Epilev uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ∆ Epilev^(®), film tablete, 500 mg, blister, 6x10 tableta |
| |
| ∆ Epilev^(®), film tablete, 1000 mg, blister, 6x10 tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PharmaSwiss d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Batajnički drum 5A |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, |
| | |
| | dio stranog društva u Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
∆ Epilev^(®), film tablete, 500 mg i 1000 mg
INN: levetiracetam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Epilev^(®), film-tablete, 500 mg: jedna film tableta sadrži 500 mg
levetiracetama.
Epilev^(®), film-tablete, 1000 mg: jedna film tableta sadrži 1000 mg
levetiracetama.
Pomoćne supstance su navedene u poglavlju 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Epilev, film tablete, 500 mg: Film tablete, izduženog oblika, žute boje
sa podionom crtom sa obje strane i oznakom "Lev 500" na jednoj strani;
oznaka "Lev 500" je utisnuta na jednoj strani tablete, tako da je sa
jedne strane podione crte utisnuto "Lev" a sa druge "500".
Epilev, film tablete, 1000 mg: Film tablete, izduženog oblika, bijele
boje sa podionom crtom na obje strane; oznaka „Lev 1000“ je utisnuta na
jednoj strani tablete, tako da je sa jedne strane podione crte utisnuto
"Lev" a sa druge "1000".
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilev je indikovan kao monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa
ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih pacijenata i adolescenata
starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.
Epilev je indikovan kao dodatna terapija:
- u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije
kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi starije od mjesec dana sa
epilepsijom;
- u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih
od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom;
- u liječenju primarnih generaliziranih tonično-kloničnih napada kod
odraslih i djece starije od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom
epilepsijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Monoterapija kod odraslih i adolescenata starijih od 16 godina
Preporučena početna doza iznosi 250 mg dva puta dnevno. Nakon dvije
nedjelje, dozu treba povećati na početnu terapijsku dozu od 500 mg dva
puta dnevno. Doza se može dalje povećavati svake dvije
nedjelje za 250 mg dva puta dnevno, u zavisnosti od kliničkog odgovora
pacijenta. Maksimalna doza iznosi 1500 mg dva puta dnevno.
Dodatna terapija kod odraslih (≥18 godina) i adolescentata (12 do 17
godina) sa tjelesnom masom 50kg i više
Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta dnevno. Ova doza se može
primijeniti prvog dana liječenja. U zavisnosti od kliničkog odgovora i
podnošljivosti, dnevna doza se može povećavati do 1500 mg dva puta
dnevno. Doza se može mijenjati tako da se povećava ili smanjuje za 500
mg dva puta dnevno svake dvije do četiri nedjelje.
Prekid terapije
Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postupni
prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg:
smanjenje za 500 mg dva puta na dnevno svake dvije do četiri nedjelje;
kod odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase
manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta
dnevno svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci):
smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije
nedjelje).
Posebne grupe pacijenata
Starije osobe (65 godina i stariji)
Kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti u tekstu
"Pacijenti sa oštećenjem bubrega") preporučuje se prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Dnevna doza se određuje individualno na osnovu funkcije bubrega.
U slučaju odraslih pacijenata, dozu treba prilagoditi prema priloženoj
tabeli.
Za korišćenje tabele doziranja, prethodno je potrebna procjena klirensa
kreatinina pacijenta (CLcr) u ml/min. CLcr u ml/min se može procijeniti
na osnovu serumskog kreatinina (mg/dl), kod odraslih i adolescenata sa
tjelesnom masom od 50 kg i višom, uz primjenu sljedeće formule:
CLcr (ml/min) ₌ [140-starost (godine) x težina (kg) (x 0,85 za žene)
72 x serumski kreatinin (mg/dl)
Zatim se CLcr podešava u odnosu na tjelesnu površinu (BSA – Body Surface
Area) na sljedeći način:
CLcr (ml/min/1.73 m2) = CLcr (ml/min) x 1.73
BSA pacijenta (m²)
Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
tjelesnom masom 50 kg i većom i oštećenom bubrežnom funkcijom:
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Grupa | Klirens | Doziranje i učestalost |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/ | |
| | 1,73m²) | |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Normalna | >80 | 500 do 1500 mg dva puta |
| | | dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Blago | 50-79 | 500 do 1000 mg dva puta |
| | | dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Umjereno | 30-49 | 250 do 750 mg dva |
| | | |
| | | puta dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Teško | <30 | 250 do 500 mg dva puta dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Pacijenti sa | - | 500 do1000 mg jednom |
| bolešću bubrega u | | dnevno⁽²⁾ |
| terminalnoj fazi | | |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| koji su na | | |
| dijalizi⁽¹⁾ | | |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
⁽¹⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
750 mg.
⁽²⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.
Za djecu sa oštećenjem bubrega potrebno je podesiti dozu levetiracetama
na osnovu funkcije bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan sa
funkcijom bubrega. Ova preporuka je zasnovana na rezultatima studije
sprovedene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem bubrega.
CLcr (ml/min/1.73m²) se može procijeniti na osnovu određivanja serumskog
kreatinina (mg/dl), kod adolescenata, djece i odojčadi, uz primjenu
sljedeće formule (Schwartz-ova formula):
CLcr (ml/min/1.73 m2) = visina (cm) x ks
serumski kreatinin (mg/dl)
ks= 0,45 kod djece rođene u terminu do kraja prve godine života ; ks=
0,55 kod djece od jedne do 13 godina starosti i adolescentkinja; ks= 0,7
kod muških adolescenata
Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, djece i adolescenata sa tjelesnom
masom manjom od 50kg sa oštećenom funkcijom bubrega:
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Grupa | Klirens | Doziranje i učestalost (1) |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/ | |
| | 1,73m²) | |
| | +------------------+------------------+
| | | Odojčad od 1 do | Odojčad od 6 do |
| | | 6 mjeseci | 23 mjeseci, |
| | | | djeca i |
| | | | adolescenti |
| | | | tjelesne mase |
| | | | manje od 50kg |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Normalna | >80 | 7 - 21 mg/kg | 10-30 mg/kg |
| | | (0,07 to 0,21 | (0,10-0,30 |
| | | ml/kg) dva puta | ml/kg) dva puta |
| | | dnevno | dnevno |
| | | | |
| | | dnnodndnevno | |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Blago | 50-79 | 7 - 14 mg/kg | 10-20 mg/kg |
| | | (0,07 to 0,14 | (0,10 do |
| | | ml/kg) dva puta | |
| | | dnevno | 0,20 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Umjereno | 30-49 | 3,5 – 10,5 mg/kg | 5-15 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do | do |
| | | | |
| | | 0,105 ml/kg) dva | 0,15 ml/kg) dva |
| | | puta dnevno | puta dnevno |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Teško | <30 | 3,5 – 7 mg/kg | 5-10 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do 0,07 | do |
| | | ml/kg) dva puta | |
| | | dnevno | 0,10 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Pacijenti sa | - | 7 - 14 mg/kg | 10-20 mg/kg |
| bolešću bubrega u | | (0,07 do 0,14 | (0,10 do |
| terminalnoj fazi | | ml/kg) dva puta | |
| | | dnevno ⁽²⁾ ⁽⁴⁾ | 0,20 mL/kg) |
| koji su na | | | jednom dnevno |
| dijalizi⁽¹⁾ | | | ⁽³⁾ ⁽⁵⁾ |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
⁽¹⁾ Za doze lijeka manje od 250 mg, za doze nedjeljive sa 250 mg,
odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem
većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete,
treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.
⁽²⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
⁽³⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
15 mg/kg (0,15 ml/kg)..
⁽⁴⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035
do 0,07 ml/kg).
⁽⁵⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05
do 0,10 ml/kg).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, na
osnovu vrijednosti klirensa kreatinina se može potcijeniti ozbiljnost
bubrežne insuficijencije. Stoga se, kada je klirens kreatinina < 60
ml/min/1,73m², preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%.
Pedijatrijska populacija
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i
jačinu lijeka, prema uzrastu, tjelesnoj masi i dozi.
Formulacija tablete nije prilagođena za primjenu kod odojčadi i djece
mlađe od 6 godina.
Najprikladniji farmaceutski oblik za primjenu u toj populaciji je oralni
rastvor levetiracetama. Pored toga, dostupne jačine tableta nisu
prikladne za početak liječenja kod djece telesne mase manje od 25 kg, za
pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete ili za primjenu
doza manjih od 250 mg. U svim gore navedenim slučajevima treba koristiti
oralni rastvor levetiracetama.
Monoterapija
Bezbjednosti i efikasnosti primjene levitiracetama kao monoterapije kod
djece i adolescenata mlađih od 16 godina još uvek nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Dodatna terapija kod djece uzrasta od 4 do 11 godina i adolescenata (12
do 17 godina) sa tjelesnom masom ispod 50 kg
Oralni rastvor levetiracetama je najprikladnija formulacija za primjenu
kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina. Kod djece od 6 godina i starije,
oralni rastvor levetiracetama treba primjenjivati za doze ispod 250mg,
doze koje nisu djeljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne
može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji
ne mogu da progutaju tablete.
Treba koristiti najnižu efikasnu dozu. Početna terapijska doza za dijete
ili adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta na dan, uz
maksimalnu dozu od 750 mg dva puta na dan.
Doziranje kod djece sa tjelesnom masom od 50 kg ili više, isto je kao i
kod odraslih.
Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 1 do manje od 6 mjeseci
Kod odojčadi treba započeti liječenje oralnim rastvorom levetiracetama.
Formulacija tablete nije prilagođena za primjenu kod pacijenata ovog
uzrasta.
Početna terapijska doza je 7 mg/kg tjelesne mase dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može
povećavati do 21 mg/kg dva puta dnevno. Promjene doze, svakih dvije
nedjelje, ne treba da prelaze povećanja ili smanjenja za više od 7 mg/kg
dva puta dnevno. Treba koristiti najnižu efikasnu dozu.
Preporuke doziranja za odojčad starosti od 1 mjeseca do manje od 6
mjeseci:
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| Tjelesna masa | Početna doza: | Maksimalna doza: |
| | | |
| | 7 mg/kg dva puta | 21 mg/kg dva puta dnevno |
| | dnevno | |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| 4 kg | 28 mg (0.3 ml) dva | 84 mg (0.85 ml) dva puta |
| | puta dnevno | dnevno |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| 5 kg | 35 mg (0.35 ml) dva | 105 mg (1.05 ml) dva puta |
| | puta dnevno | dnevno |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| 7 kg | 49 mg (0.5 ml) dva | 147 mg (1.5 ml) dva puta |
| | puta dnevno | dnevno |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
Način primjene
Film tablete treba uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom
tečnosti, nezavisno od obroka. Dnevna doza se primjenjuje u obliku dvije
jednako podijeljene doze.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, ili na
neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u poglavlju 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bubrežna insuficijencija
Pri primjeni levetiracetama kod pacijenata sa oštećenjem bubrega može
biti potrebno podešavanje doze. Kod pacijenata sa teško oštećenom
funkcijom jetre preporučuje se da se, prije određivanja doze, utvrdi
funkcija bubrega (vidjeti poglavlje 4.2).
Suicid
Kod pacijenata koji su liječeni antiepilepticima (uključujući
levetiracetam), zabilježeni su slučajevi samoubistva, pokušaja
samoubistva, kao i suicidalne ideje i ponašanje. Meta-analiza podataka
iz
randomizovanih, placebo-kontrolisanih studija primjene antiepileptika je
pokazala blago povišen rizik za pojavu suicidalnih misli i ponašanja.
Mehanizam ovog rizika nije poznat.
Zbog toga, kod pacijenata treba pažljivo pratiti znakove depresije i/ili
suicidalnog razmišljanja i ponašanja i propisati adekvatnu terapiju.
Pacijentima (i njihovim starateljima) treba savjetovati da potraže
ljekarski savjet ako se pojave znaci depresije i/ili suicidalne ideje
ili ponašanja.
Pedijatrijska populacija
Formulacija tablete nije prilagođena za primjenu kod odojčadi i djece
mlađe od 6 godina.
Raspoloživi podaci koji se odnose na djecu, ne ukazuju da postoji uticaj
na rast i pubertet. Ipak, dugoročni uticaji na učenje, inteligenciju,
rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivni potencijal, kod djece
ostaju nepoznati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antiepileptici
Podaci iz kliničkih studija kod odraslih ukazuju na to da levetiracetam
nije uticao na serumske koncentracije postojećih antiepileptika
(fenitoina, karbamazepina, valproinske kiseline, fenobarbitona,
lamotrigina, gabapentina i primidona), kao i da ovi antiepileptici nisu
uticali na farmakokinetiku levetiracetama.
Kao i kod odraslih, kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali
levetiracetam u dozi do 60 mg/kg/dan, nema dokaza o klinički značajnim
interakcijama lijeka.
Retrospektivno utvrđivanje farmakokinetičkih interakcija kod djece i
adolescenata sa epilepsijom (4 do 17 godina starosti) je potvrdilo da
dodatna terapija sa oralno primijenjenim levetiracetamom nije uticala na
ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primjenjivanih
karbamazepina i valproata. Međutim, podaci ukazuju da je klirens
levetiracetama 20% viši kod djece koja su uzimala antiepileptike iz
grupe induktora enzima. Prilagođavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Pokazalo se da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator bubrežne
tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens primarnog metabolita, ali
ne levetiracetama. Uprkos tome, koncentracija tog metabolita ostaje
niska.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je
smanjenje klirensa metotreksata,
što uzrokuje povišenu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi, do
potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i
levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na
istovremenoj terapiji sa ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi i ostale farmakokinetičke interakcije
Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva (etinil-estradiola i levonorgestrela); endokrini
parametri nisu modifikovani (luteinizirajući hormon i
progesteron). Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije uticao na
farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostaje
nepromijenjeno. Istovremena primjena sa digoksinom,oralnim
kontraceptivima i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku
levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana ne utiče na stepen resorpcije levetiracetama, ali utiče na blago
smanjenje brzine resorpcije.
Nisu dostupni podaci o interakciji levetiracetama sa alkoholom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postmarketinški podaci prikupljeni iz nekoliko prospektivnih registara
trudnica dokumentovali su ishode kod preko 1000 žena izloženih
monoterapiji levetiracetamom tokom prvog tromjesečja trudnoće. U
cjelini, ti podaci ne nagovještavaju značajan porast rizika za veće
kongenitalne malformacije, iako se teratogeni rizik ne može u potpunosti
isključiti. Terapija kombinacijama antiepileptika je povezana sa većim
rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija, te stoga treba
razmotriti mogućnost liječenja monoterapijom. Studije na životinjama
pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Ne
preporučuje se primjena u trudnoći i kod žena u germinativnom periodu
koje ne koriste oralne kontraceptive, osim ako to nije klinički
neophodno.
Kao i kod drugih antiepileptika, fiziološke promjene koje nastaju tokom
trudnoće mogu da utiču na koncentraciju levetiracetama. Tokom trudnoće
je primijećeno smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi. Ovo
smanjenje je izraženije u trećem trimestru (do 60% u odnosu na početnu
vrijednost prije trudnoće). Treba obezbijediti odgovarajuće kliničko
praćenje trudnica koje primaju levetiracetam. Prekid liječenja
antiepilepticima može dovesti do pogoršanja bolesti, što može biti
štetno i za majku i plod.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u mlijeko dojilja. Stoga se dojenje ne
preporučuje.
Međutim, ukoliko je liječenje levetiracetamom tokom dojenja neophodno,
treba dobro procijeniti odnos koristi i rizika liječenja u odnosu na
važnost dojenja.
Fertilitet
U studijama na životinjama nije primijećen uticaj na fertilitet (vidjeti
poglavlje 5.3). Kako nema dostupnih kliničkih podataka, nije poznat
potencijalni rizik kod ljudi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Levetiracetam malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama.
Zbog mogućih individualnih razlika u osjetljivosti, kod nekih pacijenata
može doći do pojave somnolencije ili drugih simptoma povezanih sa
centralnim nervnim sistemom, posebno na početku terapije ili nakon
povećanja doze. Kod ovih pacijenata se preporučuje oprez pri obavljanju
radnji za koje je potrebna kvalifikacija, npr. upravljanje vozilima i
rad na mašinama. Pacijentima se savjetuje da ne voze i ne rukuju
mašinama dok se ne utvrdi da lijek ne utiče negativno na njihovu
sposobnost obavljanja ovih djelatnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis,
somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica.
Profil neželjenih reakcija prikazan ispod bazira se na analizi podataka
sakupljenih iz placebo-konrolisanih kliničkih ispitivanja za sve
ispitivane indikacije, u kojima je levetiracetamom liječeno ukupno 3416
pacijenata. Ovi podaci su dopunjeni podacima iz odgovarajućih otvorenih
produženih studija o upotrebi levetiracetama kao i postmarketinškim
iskustvom. Bezbjednosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim
starosnim grupama (odraslih i pedijatrijskih pacijenata) i svim
odobrenim indikacijama za liječenje epilepsije.
Spisak neželjenih reakcija u tabelarnom prikazu
Neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama (odrasli,
adolescenti, djeca i odojčad > 1 mjeseca) i iz postmarketinškog
iskustva, navedene su u sljedećoj tabeli prema klasifikaciji sistema
organa i po učestalosti ispoljavanja. Učestalost je definisana na
sljedeći način: veoma često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno
(>1/1 000, <1/100); rijetko (>1/10 000, <1/1 000) i veoma rijetko (<1/10
000).
+--------------------+:---------------:+:---------------:+:-----------------:+:----------------:+
| MedDRA | Kategorija učestalosti |
| | |
| organski sistem | |
| +-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Infekcije i | nazofaringitis | | | infekcija |
| infestacije | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | | trombocitopenija, | pancitopenija, |
| nivou krvi i | | | | neutropenija, |
| limfnog sistema | | | leukopenija | |
| | | | | agranulocitoza |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | reakcija na |
| | | | | lijek sa |
| sistema | | | | |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | |
| | | | | sistemskim |
| | | | | |
| | | | | simptomima |
| | | | | |
| | | | | (DRESS) |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
| | | | | |
| | | | | (uključujući |
| | | | | |
| | | | | angioedem i |
| | | | | |
| | | | | anafilaksu) |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | gubitak tjelesne | hiponatrijemija |
| metabolizma i | | | mase, porast | |
| ishrane | | | tjelesne mase | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | depresija, | pokušaj | samoubistvo, |
| poremećaji | | | | |
| | | netrpeljivost/ | samoubistva, | poremećaj |
| | | | | ličnosti, |
| | | agresivnost, | suicidne ideje, | |
| | | | | poremećaj |
| | | anksioznost, | psihički | mišljenja |
| | | | | |
| | | nesanica, | poremećaji, | |
| | | | | |
| | | nervoza/ | poremećaj | |
| | | | | |
| | | razdražljivost | ponašanja, | |
| | | | | |
| | | | halucinacije, | |
| | | | | |
| | | | ljutitost, stanje | |
| | | | | |
| | | | zbunjenosti, | |
| | | | | |
| | | | napad panike, | |
| | | | | |
| | | | emocionalna | |
| | | | | |
| | | | nestabilnost/ | |
| | | | | |
| | | | promjene | |
| | | | | |
| | | | raspoloženja, | |
| | | | | |
| | | | agitacija | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | pospanost, | konvulzije, | amnezija, | horeoatetoza, |
| sistema | | | | |
| | glavobolja | poremećaj | poremećaji | diskinezija, |
| | | | | |
| | | ravnoteže, | pamćenja, | hiperkinezija |
| | | | | |
| | | ošamućenost, | poremećaj | |
| | | | | |
| | | letargija, | koordinacije/ | |
| | | tremor | | |
| | | | ataksija, | |
| | | | | |
| | | | parestezija, | |
| | | | | |
| | | | smetnje u | |
| | | | | |
| | | | koncentraciji | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | | diplopija, | |
| nivou oka | | | | |
| | | | zamagljen vid | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | vrtoglavica | | |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Respiratorni, | | kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | | pankreatitis |
| poremećaji | | | | |
| | | dijareja, | | |
| | | | | |
| | | dispepsija, | | |
| | | | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | | | |
| | | nauzeja | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | abnormalni | otkazivanje |
| poremećaji | | | | |
| | | | testovi funkcije | funkcije jetre, |
| | | | | |
| | | | jetre | hepatitis |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | osip | alopecija, ekcem, | toksična |
| nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | pruritus | epidermalna |
| | | | | |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | |
| | | | | sindrom |
| | | | | Stevens-Johnson, |
| | | | | |
| | | | | multiformni |
| | | | | |
| | | | | eritem |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | | mišićna slabost, | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | mijalgija | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija/umor | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Povrede, trovanja | | | povreda | |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rizik od anoreksije veći je ako se levetiracetam uzima istovremeno sa
topiramatom.
U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je
levetiracetam ukinut.
U nekim slučajevima pancitopenije utvrđena je supresija koštane srži.
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do 4 godine, ukupno 190 pacijenata
bilo je liječeno levetiracetamom u otvorenim produženim placebo
-kontrolisanim studijama. Od ukupnog broja, 60 pacijenata je bilo
liječeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Kod
pacijenata starosti 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata bilo je liječeno
levetiracetamom u otvorenim produženim placebom-kontrolisanim studijama.
Od ukupnog broja, 233 pacijenta su bila liječena levetiracetamom u
placebom-kontrolisanim studijama. U obje starosne grupe pedijatrijskih
pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom primjene
levetiracetama.
Pored toga, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u
ispitivanju bezbjednosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet. Nisu
utvrđeni novi problemi u vezi sa bezbjednošću primjene levetiracetama
kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.
Profil neželjenih događaja levetiracetama je, uopšteno gledano, sličan u
svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija za liječenje
epilepsije. Rezultati koji su se odnosili na bezbjednost kod
pedijatrijskih pacijenata u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama
slagali su se sa bezbjednosnim profilom levetiracetama kod odraslih,
osim bihejvioralnih i psihijatrijskih neželjenih događaja, koji su se
češće javljali kod djece nego kod odraslih. Kod djece i adolescenata
uzrasta od 4 do 16 godina, češće je bilo prijavljeno povraćanje (veoma
često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često,
2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresivnost (često,
8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) nego
u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan sigurnosni profil. Kod
odojčadi i djece starosti od 1 mjeseca do manje od 4 godine, češće su
bili prijavljeni razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaji
koordinacije (često, 3,3%) nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu
na ukupan bezbjednosni profil.
Dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija bezbjednosti kod
pedijatrijskih pacijenata, čiji je dizajn zasnovan na neinferiornosti,
je sprovedena sa ciljem da se procijene kognitivni i neuropsihološki
uticaji levetiracetama kod djece sa parcijalnim napadima, starosti 4 do
16 godina. Došlo se do zaključka da se levetiracetam ne razlikuje (nije
inferioran) od placeba po pitanju uticaja na izmjenu skora Leiter-R za
pažnju i pamćenje, i skrinig složenog pamćenja u populaciji iz protokola
u odnosu na početak studije. Rezultati ispitivanja ponašanja i
emocionalnih funkcija ukazuju da je kod pacijenata liječenih
levetiracetamom došlo do pogoršanja agresivnog ponašanja, što je
primijećeno na osnovu mjerenja standardizovanim i sistematičnim
metodama, uz pomoć validiranih instrumenata (CBCL – Achenbach Child
Behavior Checklist). Međutim, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj
terapiji levetiracetamom u studiji praćenja nije došlo do pogoršanja
ponašanja i emocionalnog funkcionisanja; konkretno, određeni parametri
agresivnog ponašanja nijesu se pogoršali u odnosu na početak.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
U slučaju predoziranja levetiracetamom zapažene su somnolencija,
agitacija, agresivnost, smanjeni stepen svijesti, respiratorna depresija
i koma.
Liječenje predoziranja
Nakon akutnog predoziranja, želudac treba isprazniti gastrolavažom ili
izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za levetiracetam.
Liječenje predoziranja je najčešće simptomatsko, a može uključivati i
hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60 % za levetiracetam
i 74 % za primarni metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC kod: N03AX14
Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer
α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), koji hemijski nije sličan sa
postojećim antiepileptičkim aktivnim supstancama.
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja levetiracetama nije još uvijek potpuno razjašnjen.
Eksperimenti in vitro i in vivo ukazuju na to da levetiracetam ne
mijenja osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.
In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na intraneuronske
nivoe Ca2+ djelimičnom inhibicijom struja Ca2+ N-tipa i smanjenim
oslobađanjem Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Uz to, on parcijalno
reverzibilno utiče na struje koje regulišu GABA i glicin indukovane
cinkom i beta-karbolinima. Štaviše, in vitro studije su pokazale da se
levetiracetam vezuje za specifično mjesto u tkivu mozga glodara. To
mjesto vezivanja je protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se
vjeruje da je uključen u fuziju vezikule i egzocitozu neurotransmitera.
Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različiti afinitet vezivanja za
protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom
njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod
miševa. Ovaj nalaz navodi na zaključak da interakcija između
levetiracetama i proteina 2A u sinaptičkoj vezikuli vjerovatno doprinosi
antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.
Farmakodinamski uticaji
Levetiracetam indukuje zaštitu od napada na širokom opsegu životinjskih
modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez
prokonvulzivnog efekta. Primarni metabolit je neaktivan.
Kod ljudi je djelovanje i kod parcijalnih i kod generalizovanih
epileptičnih stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni
odgovor) potvrdilo da levetiracetam ima farmakološki profil širokog
spektra.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napada, sa ili bez sekundarne
generalizacije kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi uzrasta od 1
mjeseca koji pate od epilepsije
Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane studije sa dozama od 1000 mg, 2000 mg, ili
3000 mg/dan, primijenjenih u 2 podijeljene doze, pri čemu je liječenje
trajalo do 18 nedjelja. U zbirnoj analizi, procenat pacijenata koji su
postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne nedjelje od 50% ili
više u odnosu na početnu vrijednost, pri stabilnoj dozi lijeka (12/14
nedjelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su primali 1000 mg,
31,6% kod
pacijenata koji su primali 2000 mg i 41,3% kod pacijenata koji su
primali 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod pacijenata na placebu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost
levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji koja je obuhvatila 198 pacijenata liječenih 14 nedjelja. U ovoj
studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan
(uz doziranje dva puta dnevno). Ukupno 44,6% pacijenata liječenih
levetiracetamom i 19,6% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je
50% ili veće smanjenje broja parcijalnih napada nedjeljno u odnosu na
početnu vrijednost. Uz nastavljeno, dugotrajno liječenje, 11,4%
pacijenata nije imalo napade najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez
napada najmanje 1 godinu.
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do 4 godine),
efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a
liječenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana
dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50
mg/kg titrirana na osnovu uzrasta. U studiji su korišćene doze od 20
mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 do 6
mjeseci, i doze od 25 mg/kg koje su
titrirane do 50 mg/kg kod odojčadi i djece uzrasta od 6 mjeseci do 4
godine. Ukupna dnevna doza je primjenjivana dva puta dnevno.
Za primarnu mjeru efikasnosti uzet je procenat osoba koje su pozitivno
odgovorile na terapiju (procenat pacijenata sa smanjenjem ≥ 50%
prosječnih dnevnih parcijalnih napada u odnosu na početak), koji je
ocjenjivan uz pomoć slijepog centralnog čitača korišćenjem 48-časovnog
video EEG-a. Analiza efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata koji su
imali najmanje 24-časovni video EEG na početku i u toku perioda
evaluacije. Procenat osoba koje su odgovorile na terapiju iznosio je
43,6% pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali
placebo. Rezultati su bili usaglašeni u
svim starosnim grupama. Uz nastavak dugotrajnog liječenja, 8,6%
pacijenata nije imalo napade najmanje 6 mjeseci, a 7,8% najmanje godinu
dana.
U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bilo je uključeno samo
35 odojčadi mlađe od 1 godine sa parcijalnim napadima. Među njima je
samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne
generalizacije kod pacijenata starijih od 16 godina sa
novodijagnostikovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko
slijepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost
u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), kod 576
pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novo ili nedavno
dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo pacijenti
sa parcijalnim napadima koji se javljaju bez provociranja napada, ili
samo sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su
randomizovani da primaju karbamazepin CR 400 - 1200 mg/dan, ili
levetiracetam 1000 - 3000 mg/dan, a liječenje je trajalo do 121 nedjelju
u zavisnosti od odgovora.
Kod 73,0% pacijenata liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata
liječenih karbamazepinom CR postignut je period od 6 mjeseci bez napada;
izračunata apsolutna razlika između dva oblika liječenja bila je 0,2%
(95% CI: -7,8 8,2). Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12
mjeseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5%
ispitanika koji su primali karbamazepin CR).
U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička
terapija mogla je biti povučena kod ograničenog broja pacijenata koji su
pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih
pacijenata od 69).
Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i
adolescenata starosti 12 godina i više sa juvenilnom miokloničnom
epilepsijom
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedjelja, kod pacijenata uzrasta
12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske generalizovane
epilepsije sa miokloničnim napadima kod različitih sindroma. Većina
pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju. U toj studiji
primjenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2 podijeljene
doze. Ukupno 58,3% pacijenata liječenih levetiracetamom, a 23,3%
pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je redukciju broja nedjeljnih
miokloničnih napada od najmanje 50%. Uz nastavljeno dugoročno liječenje,
28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6 mjeseci, a
21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.
Dodatna terapija u liječenju primarnih generalizovanih tonično-kloničnih
napada kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih, sa
idiopatskom generalizovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama je utvrđivana u 24-nedjeljnoj dvostruko
slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je uključivala odrasle
pacijente, adolescente i ograničen broj djece, koji su bolovali od
idiopatske generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim
tonično-kloničnim napadima (PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna
mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, infantilna apsans
epilepsija, ili epilepsija sa grand mal napadima na provokaciju). U ovoj
studiji, doza
levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, ili 60
mg/kg/dan za djecu, primjenjivana u 2 podijeljene doze.
Kod 72,2% pacijenata liječenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji
su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada
nedjeljno za 50% i više. Uz nastavljeno dugoročno liječenje, 47,4%
pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 mjeseci, a
31,5% najmanje 1 godinu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstancija.
Farmakokinetički profil je linearan, uz malu varijabilnost kod
pojedinačnih ispitanika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primjene
ne dolazi do promjene klirensa.
Vremenski nezavisan farmakokinetički profil levetiracetama je potvrđen
poslije primjene 1500 mg dva puta dnevno putem intravenske infuzije
tokom 4 dana. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u zavisnosti od
pola, rase ili dnevnog ritma, koja bi bila od značaja. Farmakokinetički
profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom je
uporediv.
Zbog njegove potpune i linearne repsorpcije može se predvidjeti nivo u
plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg tjelesne mase.
Stoga nije potrebno pratiti nivo levetiracetama u plazmi.
Kod odraslih i djece pokazana je značajna korelacija između
koncentracija u pljuvačci i plazmi (odnos koncentracija pljuvačka/plazma
kretao se od 1 do 1,7 za oralnu formulaciju u obliku tableta 4 sati
nakon uzimanja doze).
Farmakokinetički profil je opisan poslije oralne primjene. Pojedinačna
doza od 1500 mg levetiracetama razblažena sa 100 ml kompatibilnog
rastvarača i primijenjena putem intravenske infuzije u trajanju od 15
minuta bioekvivalentna je sa 1500 mg oralno primijenjenog
levetiracetama, u obliku tri tablete od 500 mg.
Procjenjivana je intravenska primjena doza do 4000 mg razblaženih u 100
ml 0,9% natrijum hlorida infuzijom tokom 15 minuta i doza do 2500 mg
razblaženih u 100 ml 0,9% natrijum hlorida infuzijom u toku 5 minuta.
Farmakokinetički i bezbjedonosni profili nisu prepoznali bilo kakva
bezbjednosna pitanja.
Odrasli i adolescenti
Resorpcija: Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primjene.
Oralna apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100%.
Maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) postiže se 1,3 sata nakon
doziranja. Ravnotežno stanje postiže se nakon dva dana režima doziranja
od dva puta dnevno.
Maksimalne koncentracije (C_(max)) su najčešće 31 µg/ml nakon
jednokratne doze od 1000 mg, odnosno 43 µg/ml nakon ponovljene doze od
1000 mg dva puta dnevno.
Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se pod uticajem hrane.
Distribucija: Nema podataka o raspodjeli u tkivima kod ljudi.
Levetiracetam i njegov primarni metabolit ne vezuju se u značajnoj mjeri
za proteine plazme (<10 %).
Volumen distribucije levetiracetama je oko 0,5 do 0,7 l/kg, vrijednost
koja je blizu ukupnog volumena vode u tijelu.
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max) ) posmatrane kod 17
ispitanika poslije jedne doze od 1500 mg primijenjene u vidu intravenske
infuzije u trajanju od 15 minuta su bile 51 ± 19 ug / mL (aritmetička ±
standardna devijacija).
Biotransformacija: Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj
mjeri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza
acetamid-grupe. Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija
posredovanjem izoformi jetrinih citohroma P₄₅₀. Hidroliza acetamid-grupe
može se mjeriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije.
Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan.
Identifikovana su i dva rjeđa metabolita. Jedan je dobijen
hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem
pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo
0,6% doze.
In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera za levetiracetam i
njegov primarni metabolit.
In vitro se pokazalo da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne
inhibiraju glavne izoforme humanog citohroma jetre P₄₅₀ (CYP3A4, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferazu (UGT1A1 i UGT1A6)
niti djelovanje epoksid hidroksilaze. Uz to, levetiracetam ne utiče
negativno na in vitro glukuronidaciju valproinske kiseline.
Na kulturi hepatocita čoveka, levetiracetam nije imao uticaja na CYP1A2,
SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju enzima
CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji sa oralnim
kontraceptivima, digoksinom i varfarinom ukazuju da se in vivo ne
očekuje značajna indukcija enzima. Stoga je malo vjerovatna interakcija
levetiracetama sa drugim supstancijama.
Eliminacija: Poluvrijeme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati
i ne varira u zavisnosti od doze, načina primjene ili ponovljene
primjene. Srednji ukupan klirens iz organizma je 0,96 ml/min/kg.
Glavni put izlučivanja je urin, i na taj način se izluči oko 95% doze
(oko 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se izlučuje
samo 0,3% doze.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita
putem urina iznosi 66% odnosno 24% doze, tokom prvih 48 sati.
Bubrežni klirens levetiracetama je 0,6 ml/min/kg, a ucb L057
4,2ml/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje
glomerularnom filtracijom nakon koje slijedi tubularna reapsorpcija, a
da se primarni metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i
tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa
klirensom kreatinina.
Stariji pacijenti
Kod starijih osoba se poluvrijeme eliminacije povećava za oko 40% (10 do
11 sati). To je povezano sa smanjenjem bubrežne funkcije u toj
populaciji (vidjeti poglavlje 4.2).
Oštećenje bubrega
Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog primarnog metabolita
je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod pacijenata sa
umjerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje podešavanje dnevne
doze održavanja levetiracetama u skladu sa klirensom kreatinina (vidjeti
poglavlje 4.2).
Kod odraslih ispitanika sa anurijom u posljednjem stadijumu bubrežne
bolesti, poluvrijeme eliminacije je približno 25 sati tokom perioda
između dijaliza, odnosno 3,1 sat u periodu dijalize.
Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-satne
dijalize.
Oštećenje jetre
Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre nije zapažena
značajna modifikacija klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je
kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50 %
zbog istovremenog oštećenja bubrega (vidjeti poglavlje 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod djece sa
epilepsijom (6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama je
6,0 sati. Prividni klirens u odnosu na tjelesnu masu je oko 30 % veći
nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.
Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod djece sa
epilepsijom (4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije
levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi primijećene su 0,5 do
1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine
ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvrijeme
eliminacije je približno 5 sati. Prividni tjelesni klirens je 1,1
ml/min/kg.
Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)
Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralnog rastvora
kod djece sa epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), došlo je do brze
resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su nađene
približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na
to da je poluvrijeme eliminacije kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2
h), a prividni tjelesni klirens brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih
(0,96 ml/min/kg).
U farmakokinetičkoj analizi ove populacije sprovedenoj kod pacijenata
uzrasta od 1 mjeseca do 16 godina, tjelesna masa je bila u značajnoj
korelaciji sa prividnim klirensom (klirens se uvećavao sa povećanjem
tjelesne mase) i prividnim volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj
na oba ova parametra. Ovaj efekat je primijećen kod mlađe odojčadi, i
povlačio se sa uzrastom, da bi postao skoro neprimjetan sa 4 godine
starosti.
U obije populacione farmakokinetičke analize, primijećeno je oko 20%
povećanja klirensa levetiracetama kada je primijenjen istovremeno sa
antiepilepticima koji indukuju enzime.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci pokazuju da na osnovu uobičajenih ispitivanja
farmakologije bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenosti za ljude
nema posebnih opasnosti.
Neželjena djelovanja koja nijesu primijećena u kliničkim ispitivanjima,
ali su uočena kod pacova i, u manjoj mjeri, kod miševa, na nivou
izloženosti sličnom nivou izloženosti kod čovjeka, i koji bi eventualno
mogli biti relevantni za kliničku upotrebu, su promjene na jetri, što
ukazuje na adaptivan odgovor, kao što su povećana težina i hipertrofija
centralnog režnja, infiltracija masnih ćelija i povišena vrijednost
enzima jetre u plazmi.
Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih
djelovanja na fertilitet i reprodukciju muških i ženskih roditelja i
potomaka prve generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x6 MRHD na osnovu
izloženosti ili mg/m²).
Dvije studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primjenom
doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg dnevno. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u
samo jednoj od dvije studije došlo je do pojave blagog smanjenja
tjelesne mase fetusa udruženog sa beznačajnim povećanjem varijacija
manjih skeletalnih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona
niti povećane incidence malformacija.
NOAEL (nivo pri kome nisu primijećene neželjene reakcije) bio je 3600
mg/kg dnevno kod gravidnih ženki pacova (x 12 MRHD na osnovu izloženosti
ili mg/m²) i 1200 mg/kg dnevno kod fetusa.
Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod zečeva
primjenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800
mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu tjelesnu masu
fetusa, uz povećanu incidencu kardiovaskularnih/skeletalnih anomalija
kod fetusa.
NOAEL je iznosio <200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg dnevno kod
fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m²).
Studija peri- i post-natalnog razvoja je izvedena kod pacova primjenom
doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800mg/kg dnevno kod
F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do
prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m²).
Studije na mladunicima pacova i pasa pokazuju da nije došlo do
ispoljavanja neželjenih djelovanja u odnosu na standarde u razvoju ili
sazrijevanju kod primjene doza do 1800 mg/kg dnevno (x 6 – 17 MRHD na
osnovu mg/m²).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Epilev, film tablete, 500 mg:
kukuruzni skrob
povidon
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
boja Opadry II 85F32004 Yellow, sadrži:
polivinilalkohol
titan dioksid
makrogol/PEG 3350
talk
gvožđe (III) oksid, žuti
Epilev, film tablete, 1000 mg:
kukuruzni skrob
povidon
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
boja Opadry II 85F18422 White, sadrži:
polivinilalkohol
titan dioksid
makrogol/PEG 3350
talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Epilev, film tablete, 60 x 500 mg: 6 blistera (PVC/Alu) sa po 10 film
tableta u kartonskoj kutiji.
Epilev, film tablete, 60 x 1000 mg: 6 blistera (PVC/Alu) sa po 10 film
tableta u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
∆ Epilev®, film tablete, 500 mg, blister, 6x10 tableta: 2030/15/505 -
5332
∆ Epilev®, film tablete, 1000 mg, blister, 6x10 tableta: 2030/15/506 –
5333
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
∆ Epilev®, film tablete, 500 mg, blister, 6x10 tableta: 03.12.2015.
godine
∆ Epilev®, film tablete, 1000 mg, blister, 6x10 tableta: 03.12.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ∆ Epilev^(®), film tablete, 500 mg, blister, 6x10 tableta |
| |
| ∆ Epilev^(®), film tablete, 1000 mg, blister, 6x10 tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | PharmaSwiss d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Batajnički drum 5A |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, |
| | |
| | dio stranog društva u Podgorici |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
∆ Epilev^(®), film tablete, 500 mg i 1000 mg
INN: levetiracetam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Epilev^(®), film-tablete, 500 mg: jedna film tableta sadrži 500 mg
levetiracetama.
Epilev^(®), film-tablete, 1000 mg: jedna film tableta sadrži 1000 mg
levetiracetama.
Pomoćne supstance su navedene u poglavlju 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Epilev, film tablete, 500 mg: Film tablete, izduženog oblika, žute boje
sa podionom crtom sa obje strane i oznakom "Lev 500" na jednoj strani;
oznaka "Lev 500" je utisnuta na jednoj strani tablete, tako da je sa
jedne strane podione crte utisnuto "Lev" a sa druge "500".
Epilev, film tablete, 1000 mg: Film tablete, izduženog oblika, bijele
boje sa podionom crtom na obje strane; oznaka „Lev 1000“ je utisnuta na
jednoj strani tablete, tako da je sa jedne strane podione crte utisnuto
"Lev" a sa druge "1000".
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilev je indikovan kao monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa
ili bez sekundarne generalizacije kod odraslih pacijenata i adolescenata
starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.
Epilev je indikovan kao dodatna terapija:
- u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije
kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi starije od mjesec dana sa
epilepsijom;
- u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih
od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom;
- u liječenju primarnih generaliziranih tonično-kloničnih napada kod
odraslih i djece starije od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom
epilepsijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Monoterapija kod odraslih i adolescenata starijih od 16 godina
Preporučena početna doza iznosi 250 mg dva puta dnevno. Nakon dvije
nedjelje, dozu treba povećati na početnu terapijsku dozu od 500 mg dva
puta dnevno. Doza se može dalje povećavati svake dvije
nedjelje za 250 mg dva puta dnevno, u zavisnosti od kliničkog odgovora
pacijenta. Maksimalna doza iznosi 1500 mg dva puta dnevno.
Dodatna terapija kod odraslih (≥18 godina) i adolescentata (12 do 17
godina) sa tjelesnom masom 50kg i više
Početna terapijska doza iznosi 500 mg dva puta dnevno. Ova doza se može
primijeniti prvog dana liječenja. U zavisnosti od kliničkog odgovora i
podnošljivosti, dnevna doza se može povećavati do 1500 mg dva puta
dnevno. Doza se može mijenjati tako da se povećava ili smanjuje za 500
mg dva puta dnevno svake dvije do četiri nedjelje.
Prekid terapije
Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postupni
prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg:
smanjenje za 500 mg dva puta na dnevno svake dvije do četiri nedjelje;
kod odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase
manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta
dnevno svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci):
smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije
nedjelje).
Posebne grupe pacijenata
Starije osobe (65 godina i stariji)
Kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti u tekstu
"Pacijenti sa oštećenjem bubrega") preporučuje se prilagođavanje doze.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Dnevna doza se određuje individualno na osnovu funkcije bubrega.
U slučaju odraslih pacijenata, dozu treba prilagoditi prema priloženoj
tabeli.
Za korišćenje tabele doziranja, prethodno je potrebna procjena klirensa
kreatinina pacijenta (CLcr) u ml/min. CLcr u ml/min se može procijeniti
na osnovu serumskog kreatinina (mg/dl), kod odraslih i adolescenata sa
tjelesnom masom od 50 kg i višom, uz primjenu sljedeće formule:
CLcr (ml/min) ₌ [140-starost (godine) x težina (kg) (x 0,85 za žene)
72 x serumski kreatinin (mg/dl)
Zatim se CLcr podešava u odnosu na tjelesnu površinu (BSA – Body Surface
Area) na sljedeći način:
CLcr (ml/min/1.73 m2) = CLcr (ml/min) x 1.73
BSA pacijenta (m²)
Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
tjelesnom masom 50 kg i većom i oštećenom bubrežnom funkcijom:
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Grupa | Klirens | Doziranje i učestalost |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/ | |
| | 1,73m²) | |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Normalna | >80 | 500 do 1500 mg dva puta |
| | | dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Blago | 50-79 | 500 do 1000 mg dva puta |
| | | dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Umjereno | 30-49 | 250 do 750 mg dva |
| | | |
| | | puta dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Teško | <30 | 250 do 500 mg dva puta dnevno |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| Pacijenti sa | - | 500 do1000 mg jednom |
| bolešću bubrega u | | dnevno⁽²⁾ |
| terminalnoj fazi | | |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
| koji su na | | |
| dijalizi⁽¹⁾ | | |
+---------------------+----------------+-------------------------------+
⁽¹⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
750 mg.
⁽²⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.
Za djecu sa oštećenjem bubrega potrebno je podesiti dozu levetiracetama
na osnovu funkcije bubrega, jer je klirens levetiracetama povezan sa
funkcijom bubrega. Ova preporuka je zasnovana na rezultatima studije
sprovedene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem bubrega.
CLcr (ml/min/1.73m²) se može procijeniti na osnovu određivanja serumskog
kreatinina (mg/dl), kod adolescenata, djece i odojčadi, uz primjenu
sljedeće formule (Schwartz-ova formula):
CLcr (ml/min/1.73 m2) = visina (cm) x ks
serumski kreatinin (mg/dl)
ks= 0,45 kod djece rođene u terminu do kraja prve godine života ; ks=
0,55 kod djece od jedne do 13 godina starosti i adolescentkinja; ks= 0,7
kod muških adolescenata
Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, djece i adolescenata sa tjelesnom
masom manjom od 50kg sa oštećenom funkcijom bubrega:
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Grupa | Klirens | Doziranje i učestalost (1) |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/ | |
| | 1,73m²) | |
| | +------------------+------------------+
| | | Odojčad od 1 do | Odojčad od 6 do |
| | | 6 mjeseci | 23 mjeseci, |
| | | | djeca i |
| | | | adolescenti |
| | | | tjelesne mase |
| | | | manje od 50kg |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Normalna | >80 | 7 - 21 mg/kg | 10-30 mg/kg |
| | | (0,07 to 0,21 | (0,10-0,30 |
| | | ml/kg) dva puta | ml/kg) dva puta |
| | | dnevno | dnevno |
| | | | |
| | | dnnodndnevno | |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Blago | 50-79 | 7 - 14 mg/kg | 10-20 mg/kg |
| | | (0,07 to 0,14 | (0,10 do |
| | | ml/kg) dva puta | |
| | | dnevno | 0,20 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Umjereno | 30-49 | 3,5 – 10,5 mg/kg | 5-15 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do | do |
| | | | |
| | | 0,105 ml/kg) dva | 0,15 ml/kg) dva |
| | | puta dnevno | puta dnevno |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Teško | <30 | 3,5 – 7 mg/kg | 5-10 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do 0,07 | do |
| | | ml/kg) dva puta | |
| | | dnevno | 0,10 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
| Pacijenti sa | - | 7 - 14 mg/kg | 10-20 mg/kg |
| bolešću bubrega u | | (0,07 do 0,14 | (0,10 do |
| terminalnoj fazi | | ml/kg) dva puta | |
| | | dnevno ⁽²⁾ ⁽⁴⁾ | 0,20 mL/kg) |
| koji su na | | | jednom dnevno |
| dijalizi⁽¹⁾ | | | ⁽³⁾ ⁽⁵⁾ |
+--------------------+---------------+------------------+------------------+
⁽¹⁾ Za doze lijeka manje od 250 mg, za doze nedjeljive sa 250 mg,
odnosno kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem
većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete,
treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.
⁽²⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
⁽³⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
15 mg/kg (0,15 ml/kg)..
⁽⁴⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035
do 0,07 ml/kg).
⁽⁵⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05
do 0,10 ml/kg).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, na
osnovu vrijednosti klirensa kreatinina se može potcijeniti ozbiljnost
bubrežne insuficijencije. Stoga se, kada je klirens kreatinina < 60
ml/min/1,73m², preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%.
Pedijatrijska populacija
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i
jačinu lijeka, prema uzrastu, tjelesnoj masi i dozi.
Formulacija tablete nije prilagođena za primjenu kod odojčadi i djece
mlađe od 6 godina.
Najprikladniji farmaceutski oblik za primjenu u toj populaciji je oralni
rastvor levetiracetama. Pored toga, dostupne jačine tableta nisu
prikladne za početak liječenja kod djece telesne mase manje od 25 kg, za
pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete ili za primjenu
doza manjih od 250 mg. U svim gore navedenim slučajevima treba koristiti
oralni rastvor levetiracetama.
Monoterapija
Bezbjednosti i efikasnosti primjene levitiracetama kao monoterapije kod
djece i adolescenata mlađih od 16 godina još uvek nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Dodatna terapija kod djece uzrasta od 4 do 11 godina i adolescenata (12
do 17 godina) sa tjelesnom masom ispod 50 kg
Oralni rastvor levetiracetama je najprikladnija formulacija za primjenu
kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina. Kod djece od 6 godina i starije,
oralni rastvor levetiracetama treba primjenjivati za doze ispod 250mg,
doze koje nisu djeljive sa 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje ne
može biti postignuto uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji
ne mogu da progutaju tablete.
Treba koristiti najnižu efikasnu dozu. Početna terapijska doza za dijete
ili adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta na dan, uz
maksimalnu dozu od 750 mg dva puta na dan.
Doziranje kod djece sa tjelesnom masom od 50 kg ili više, isto je kao i
kod odraslih.
Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta od 1 do manje od 6 mjeseci
Kod odojčadi treba započeti liječenje oralnim rastvorom levetiracetama.
Formulacija tablete nije prilagođena za primjenu kod pacijenata ovog
uzrasta.
Početna terapijska doza je 7 mg/kg tjelesne mase dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može
povećavati do 21 mg/kg dva puta dnevno. Promjene doze, svakih dvije
nedjelje, ne treba da prelaze povećanja ili smanjenja za više od 7 mg/kg
dva puta dnevno. Treba koristiti najnižu efikasnu dozu.
Preporuke doziranja za odojčad starosti od 1 mjeseca do manje od 6
mjeseci:
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| Tjelesna masa | Početna doza: | Maksimalna doza: |
| | | |
| | 7 mg/kg dva puta | 21 mg/kg dva puta dnevno |
| | dnevno | |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| 4 kg | 28 mg (0.3 ml) dva | 84 mg (0.85 ml) dva puta |
| | puta dnevno | dnevno |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| 5 kg | 35 mg (0.35 ml) dva | 105 mg (1.05 ml) dva puta |
| | puta dnevno | dnevno |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
| 7 kg | 49 mg (0.5 ml) dva | 147 mg (1.5 ml) dva puta |
| | puta dnevno | dnevno |
+---------------+-----------------------+------------------------------+
Način primjene
Film tablete treba uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom
tečnosti, nezavisno od obroka. Dnevna doza se primjenjuje u obliku dvije
jednako podijeljene doze.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, ili na
neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u poglavlju 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Bubrežna insuficijencija
Pri primjeni levetiracetama kod pacijenata sa oštećenjem bubrega može
biti potrebno podešavanje doze. Kod pacijenata sa teško oštećenom
funkcijom jetre preporučuje se da se, prije određivanja doze, utvrdi
funkcija bubrega (vidjeti poglavlje 4.2).
Suicid
Kod pacijenata koji su liječeni antiepilepticima (uključujući
levetiracetam), zabilježeni su slučajevi samoubistva, pokušaja
samoubistva, kao i suicidalne ideje i ponašanje. Meta-analiza podataka
iz
randomizovanih, placebo-kontrolisanih studija primjene antiepileptika je
pokazala blago povišen rizik za pojavu suicidalnih misli i ponašanja.
Mehanizam ovog rizika nije poznat.
Zbog toga, kod pacijenata treba pažljivo pratiti znakove depresije i/ili
suicidalnog razmišljanja i ponašanja i propisati adekvatnu terapiju.
Pacijentima (i njihovim starateljima) treba savjetovati da potraže
ljekarski savjet ako se pojave znaci depresije i/ili suicidalne ideje
ili ponašanja.
Pedijatrijska populacija
Formulacija tablete nije prilagođena za primjenu kod odojčadi i djece
mlađe od 6 godina.
Raspoloživi podaci koji se odnose na djecu, ne ukazuju da postoji uticaj
na rast i pubertet. Ipak, dugoročni uticaji na učenje, inteligenciju,
rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivni potencijal, kod djece
ostaju nepoznati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antiepileptici
Podaci iz kliničkih studija kod odraslih ukazuju na to da levetiracetam
nije uticao na serumske koncentracije postojećih antiepileptika
(fenitoina, karbamazepina, valproinske kiseline, fenobarbitona,
lamotrigina, gabapentina i primidona), kao i da ovi antiepileptici nisu
uticali na farmakokinetiku levetiracetama.
Kao i kod odraslih, kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali
levetiracetam u dozi do 60 mg/kg/dan, nema dokaza o klinički značajnim
interakcijama lijeka.
Retrospektivno utvrđivanje farmakokinetičkih interakcija kod djece i
adolescenata sa epilepsijom (4 do 17 godina starosti) je potvrdilo da
dodatna terapija sa oralno primijenjenim levetiracetamom nije uticala na
ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primjenjivanih
karbamazepina i valproata. Međutim, podaci ukazuju da je klirens
levetiracetama 20% viši kod djece koja su uzimala antiepileptike iz
grupe induktora enzima. Prilagođavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Pokazalo se da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator bubrežne
tubularne sekrecije, inhibira bubrežni klirens primarnog metabolita, ali
ne levetiracetama. Uprkos tome, koncentracija tog metabolita ostaje
niska.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je
smanjenje klirensa metotreksata,
što uzrokuje povišenu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi, do
potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i
levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na
istovremenoj terapiji sa ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi i ostale farmakokinetičke interakcije
Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije uticao na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva (etinil-estradiola i levonorgestrela); endokrini
parametri nisu modifikovani (luteinizirajući hormon i
progesteron). Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije uticao na
farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme ostaje
nepromijenjeno. Istovremena primjena sa digoksinom,oralnim
kontraceptivima i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku
levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana ne utiče na stepen resorpcije levetiracetama, ali utiče na blago
smanjenje brzine resorpcije.
Nisu dostupni podaci o interakciji levetiracetama sa alkoholom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Postmarketinški podaci prikupljeni iz nekoliko prospektivnih registara
trudnica dokumentovali su ishode kod preko 1000 žena izloženih
monoterapiji levetiracetamom tokom prvog tromjesečja trudnoće. U
cjelini, ti podaci ne nagovještavaju značajan porast rizika za veće
kongenitalne malformacije, iako se teratogeni rizik ne može u potpunosti
isključiti. Terapija kombinacijama antiepileptika je povezana sa većim
rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija, te stoga treba
razmotriti mogućnost liječenja monoterapijom. Studije na životinjama
pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti poglavlje 5.3). Ne
preporučuje se primjena u trudnoći i kod žena u germinativnom periodu
koje ne koriste oralne kontraceptive, osim ako to nije klinički
neophodno.
Kao i kod drugih antiepileptika, fiziološke promjene koje nastaju tokom
trudnoće mogu da utiču na koncentraciju levetiracetama. Tokom trudnoće
je primijećeno smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi. Ovo
smanjenje je izraženije u trećem trimestru (do 60% u odnosu na početnu
vrijednost prije trudnoće). Treba obezbijediti odgovarajuće kliničko
praćenje trudnica koje primaju levetiracetam. Prekid liječenja
antiepilepticima može dovesti do pogoršanja bolesti, što može biti
štetno i za majku i plod.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u mlijeko dojilja. Stoga se dojenje ne
preporučuje.
Međutim, ukoliko je liječenje levetiracetamom tokom dojenja neophodno,
treba dobro procijeniti odnos koristi i rizika liječenja u odnosu na
važnost dojenja.
Fertilitet
U studijama na životinjama nije primijećen uticaj na fertilitet (vidjeti
poglavlje 5.3). Kako nema dostupnih kliničkih podataka, nije poznat
potencijalni rizik kod ljudi.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Levetiracetam malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama.
Zbog mogućih individualnih razlika u osjetljivosti, kod nekih pacijenata
može doći do pojave somnolencije ili drugih simptoma povezanih sa
centralnim nervnim sistemom, posebno na početku terapije ili nakon
povećanja doze. Kod ovih pacijenata se preporučuje oprez pri obavljanju
radnji za koje je potrebna kvalifikacija, npr. upravljanje vozilima i
rad na mašinama. Pacijentima se savjetuje da ne voze i ne rukuju
mašinama dok se ne utvrdi da lijek ne utiče negativno na njihovu
sposobnost obavljanja ovih djelatnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis,
somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica.
Profil neželjenih reakcija prikazan ispod bazira se na analizi podataka
sakupljenih iz placebo-konrolisanih kliničkih ispitivanja za sve
ispitivane indikacije, u kojima je levetiracetamom liječeno ukupno 3416
pacijenata. Ovi podaci su dopunjeni podacima iz odgovarajućih otvorenih
produženih studija o upotrebi levetiracetama kao i postmarketinškim
iskustvom. Bezbjednosni profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim
starosnim grupama (odraslih i pedijatrijskih pacijenata) i svim
odobrenim indikacijama za liječenje epilepsije.
Spisak neželjenih reakcija u tabelarnom prikazu
Neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama (odrasli,
adolescenti, djeca i odojčad > 1 mjeseca) i iz postmarketinškog
iskustva, navedene su u sljedećoj tabeli prema klasifikaciji sistema
organa i po učestalosti ispoljavanja. Učestalost je definisana na
sljedeći način: veoma često (>1/10); često (>1/100, <1/10); povremeno
(>1/1 000, <1/100); rijetko (>1/10 000, <1/1 000) i veoma rijetko (<1/10
000).
+--------------------+:---------------:+:---------------:+:-----------------:+:----------------:+
| MedDRA | Kategorija učestalosti |
| | |
| organski sistem | |
| +-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Infekcije i | nazofaringitis | | | infekcija |
| infestacije | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | | trombocitopenija, | pancitopenija, |
| nivou krvi i | | | | neutropenija, |
| limfnog sistema | | | leukopenija | |
| | | | | agranulocitoza |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | reakcija na |
| | | | | lijek sa |
| sistema | | | | |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | |
| | | | | sistemskim |
| | | | | |
| | | | | simptomima |
| | | | | |
| | | | | (DRESS) |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
| | | | | |
| | | | | (uključujući |
| | | | | |
| | | | | angioedem i |
| | | | | |
| | | | | anafilaksu) |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | gubitak tjelesne | hiponatrijemija |
| metabolizma i | | | mase, porast | |
| ishrane | | | tjelesne mase | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | depresija, | pokušaj | samoubistvo, |
| poremećaji | | | | |
| | | netrpeljivost/ | samoubistva, | poremećaj |
| | | | | ličnosti, |
| | | agresivnost, | suicidne ideje, | |
| | | | | poremećaj |
| | | anksioznost, | psihički | mišljenja |
| | | | | |
| | | nesanica, | poremećaji, | |
| | | | | |
| | | nervoza/ | poremećaj | |
| | | | | |
| | | razdražljivost | ponašanja, | |
| | | | | |
| | | | halucinacije, | |
| | | | | |
| | | | ljutitost, stanje | |
| | | | | |
| | | | zbunjenosti, | |
| | | | | |
| | | | napad panike, | |
| | | | | |
| | | | emocionalna | |
| | | | | |
| | | | nestabilnost/ | |
| | | | | |
| | | | promjene | |
| | | | | |
| | | | raspoloženja, | |
| | | | | |
| | | | agitacija | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | pospanost, | konvulzije, | amnezija, | horeoatetoza, |
| sistema | | | | |
| | glavobolja | poremećaj | poremećaji | diskinezija, |
| | | | | |
| | | ravnoteže, | pamćenja, | hiperkinezija |
| | | | | |
| | | ošamućenost, | poremećaj | |
| | | | | |
| | | letargija, | koordinacije/ | |
| | | tremor | | |
| | | | ataksija, | |
| | | | | |
| | | | parestezija, | |
| | | | | |
| | | | smetnje u | |
| | | | | |
| | | | koncentraciji | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | | diplopija, | |
| nivou oka | | | | |
| | | | zamagljen vid | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | vrtoglavica | | |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Respiratorni, | | kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | | pankreatitis |
| poremećaji | | | | |
| | | dijareja, | | |
| | | | | |
| | | dispepsija, | | |
| | | | | |
| | | povraćanje, | | |
| | | | | |
| | | nauzeja | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | abnormalni | otkazivanje |
| poremećaji | | | | |
| | | | testovi funkcije | funkcije jetre, |
| | | | | |
| | | | jetre | hepatitis |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji na | | osip | alopecija, ekcem, | toksična |
| nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | pruritus | epidermalna |
| | | | | |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | |
| | | | | sindrom |
| | | | | Stevens-Johnson, |
| | | | | |
| | | | | multiformni |
| | | | | |
| | | | | eritem |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | | mišićna slabost, | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | mijalgija | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija/umor | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
| Povrede, trovanja | | | povreda | |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-------------------+------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rizik od anoreksije veći je ako se levetiracetam uzima istovremeno sa
topiramatom.
U nekoliko slučajeva alopecije utvrđen je oporavak nakon što je
levetiracetam ukinut.
U nekim slučajevima pancitopenije utvrđena je supresija koštane srži.
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do 4 godine, ukupno 190 pacijenata
bilo je liječeno levetiracetamom u otvorenim produženim placebo
-kontrolisanim studijama. Od ukupnog broja, 60 pacijenata je bilo
liječeno levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Kod
pacijenata starosti 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata bilo je liječeno
levetiracetamom u otvorenim produženim placebom-kontrolisanim studijama.
Od ukupnog broja, 233 pacijenta su bila liječena levetiracetamom u
placebom-kontrolisanim studijama. U obje starosne grupe pedijatrijskih
pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom primjene
levetiracetama.
Pored toga, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u
ispitivanju bezbjednosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet. Nisu
utvrđeni novi problemi u vezi sa bezbjednošću primjene levetiracetama
kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.
Profil neželjenih događaja levetiracetama je, uopšteno gledano, sličan u
svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija za liječenje
epilepsije. Rezultati koji su se odnosili na bezbjednost kod
pedijatrijskih pacijenata u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama
slagali su se sa bezbjednosnim profilom levetiracetama kod odraslih,
osim bihejvioralnih i psihijatrijskih neželjenih događaja, koji su se
češće javljali kod djece nego kod odraslih. Kod djece i adolescenata
uzrasta od 4 do 16 godina, češće je bilo prijavljeno povraćanje (veoma
često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često,
2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresivnost (često,
8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) nego
u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan sigurnosni profil. Kod
odojčadi i djece starosti od 1 mjeseca do manje od 4 godine, češće su
bili prijavljeni razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaji
koordinacije (često, 3,3%) nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu
na ukupan bezbjednosni profil.
Dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija bezbjednosti kod
pedijatrijskih pacijenata, čiji je dizajn zasnovan na neinferiornosti,
je sprovedena sa ciljem da se procijene kognitivni i neuropsihološki
uticaji levetiracetama kod djece sa parcijalnim napadima, starosti 4 do
16 godina. Došlo se do zaključka da se levetiracetam ne razlikuje (nije
inferioran) od placeba po pitanju uticaja na izmjenu skora Leiter-R za
pažnju i pamćenje, i skrinig složenog pamćenja u populaciji iz protokola
u odnosu na početak studije. Rezultati ispitivanja ponašanja i
emocionalnih funkcija ukazuju da je kod pacijenata liječenih
levetiracetamom došlo do pogoršanja agresivnog ponašanja, što je
primijećeno na osnovu mjerenja standardizovanim i sistematičnim
metodama, uz pomoć validiranih instrumenata (CBCL – Achenbach Child
Behavior Checklist). Međutim, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj
terapiji levetiracetamom u studiji praćenja nije došlo do pogoršanja
ponašanja i emocionalnog funkcionisanja; konkretno, određeni parametri
agresivnog ponašanja nijesu se pogoršali u odnosu na početak.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
U slučaju predoziranja levetiracetamom zapažene su somnolencija,
agitacija, agresivnost, smanjeni stepen svijesti, respiratorna depresija
i koma.
Liječenje predoziranja
Nakon akutnog predoziranja, želudac treba isprazniti gastrolavažom ili
izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za levetiracetam.
Liječenje predoziranja je najčešće simptomatsko, a može uključivati i
hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60 % za levetiracetam
i 74 % za primarni metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC kod: N03AX14
Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer
α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), koji hemijski nije sličan sa
postojećim antiepileptičkim aktivnim supstancama.
Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja levetiracetama nije još uvijek potpuno razjašnjen.
Eksperimenti in vitro i in vivo ukazuju na to da levetiracetam ne
mijenja osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.
In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na intraneuronske
nivoe Ca2+ djelimičnom inhibicijom struja Ca2+ N-tipa i smanjenim
oslobađanjem Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Uz to, on parcijalno
reverzibilno utiče na struje koje regulišu GABA i glicin indukovane
cinkom i beta-karbolinima. Štaviše, in vitro studije su pokazale da se
levetiracetam vezuje za specifično mjesto u tkivu mozga glodara. To
mjesto vezivanja je protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se
vjeruje da je uključen u fuziju vezikule i egzocitozu neurotransmitera.
Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različiti afinitet vezivanja za
protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom
njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod
miševa. Ovaj nalaz navodi na zaključak da interakcija između
levetiracetama i proteina 2A u sinaptičkoj vezikuli vjerovatno doprinosi
antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.
Farmakodinamski uticaji
Levetiracetam indukuje zaštitu od napada na širokom opsegu životinjskih
modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez
prokonvulzivnog efekta. Primarni metabolit je neaktivan.
Kod ljudi je djelovanje i kod parcijalnih i kod generalizovanih
epileptičnih stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni
odgovor) potvrdilo da levetiracetam ima farmakološki profil širokog
spektra.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napada, sa ili bez sekundarne
generalizacije kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi uzrasta od 1
mjeseca koji pate od epilepsije
Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko
slijepe, placebo kontrolisane studije sa dozama od 1000 mg, 2000 mg, ili
3000 mg/dan, primijenjenih u 2 podijeljene doze, pri čemu je liječenje
trajalo do 18 nedjelja. U zbirnoj analizi, procenat pacijenata koji su
postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne nedjelje od 50% ili
više u odnosu na početnu vrijednost, pri stabilnoj dozi lijeka (12/14
nedjelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su primali 1000 mg,
31,6% kod
pacijenata koji su primali 2000 mg i 41,3% kod pacijenata koji su
primali 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod pacijenata na placebu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost
levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji koja je obuhvatila 198 pacijenata liječenih 14 nedjelja. U ovoj
studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan
(uz doziranje dva puta dnevno). Ukupno 44,6% pacijenata liječenih
levetiracetamom i 19,6% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je
50% ili veće smanjenje broja parcijalnih napada nedjeljno u odnosu na
početnu vrijednost. Uz nastavljeno, dugotrajno liječenje, 11,4%
pacijenata nije imalo napade najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez
napada najmanje 1 godinu.
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do 4 godine),
efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a
liječenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana
dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50
mg/kg titrirana na osnovu uzrasta. U studiji su korišćene doze od 20
mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 do 6
mjeseci, i doze od 25 mg/kg koje su
titrirane do 50 mg/kg kod odojčadi i djece uzrasta od 6 mjeseci do 4
godine. Ukupna dnevna doza je primjenjivana dva puta dnevno.
Za primarnu mjeru efikasnosti uzet je procenat osoba koje su pozitivno
odgovorile na terapiju (procenat pacijenata sa smanjenjem ≥ 50%
prosječnih dnevnih parcijalnih napada u odnosu na početak), koji je
ocjenjivan uz pomoć slijepog centralnog čitača korišćenjem 48-časovnog
video EEG-a. Analiza efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata koji su
imali najmanje 24-časovni video EEG na početku i u toku perioda
evaluacije. Procenat osoba koje su odgovorile na terapiju iznosio je
43,6% pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali
placebo. Rezultati su bili usaglašeni u
svim starosnim grupama. Uz nastavak dugotrajnog liječenja, 8,6%
pacijenata nije imalo napade najmanje 6 mjeseci, a 7,8% najmanje godinu
dana.
U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima bilo je uključeno samo
35 odojčadi mlađe od 1 godine sa parcijalnim napadima. Među njima je
samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne
generalizacije kod pacijenata starijih od 16 godina sa
novodijagnostikovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko
slijepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost
u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), kod 576
pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novo ili nedavno
dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo pacijenti
sa parcijalnim napadima koji se javljaju bez provociranja napada, ili
samo sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su
randomizovani da primaju karbamazepin CR 400 - 1200 mg/dan, ili
levetiracetam 1000 - 3000 mg/dan, a liječenje je trajalo do 121 nedjelju
u zavisnosti od odgovora.
Kod 73,0% pacijenata liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata
liječenih karbamazepinom CR postignut je period od 6 mjeseci bez napada;
izračunata apsolutna razlika između dva oblika liječenja bila je 0,2%
(95% CI: -7,8 8,2). Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12
mjeseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5%
ispitanika koji su primali karbamazepin CR).
U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička
terapija mogla je biti povučena kod ograničenog broja pacijenata koji su
pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih
pacijenata od 69).
Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i
adolescenata starosti 12 godina i više sa juvenilnom miokloničnom
epilepsijom
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedjelja, kod pacijenata uzrasta
12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske generalizovane
epilepsije sa miokloničnim napadima kod različitih sindroma. Većina
pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju. U toj studiji
primjenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2 podijeljene
doze. Ukupno 58,3% pacijenata liječenih levetiracetamom, a 23,3%
pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je redukciju broja nedjeljnih
miokloničnih napada od najmanje 50%. Uz nastavljeno dugoročno liječenje,
28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6 mjeseci, a
21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.
Dodatna terapija u liječenju primarnih generalizovanih tonično-kloničnih
napada kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih, sa
idiopatskom generalizovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama je utvrđivana u 24-nedjeljnoj dvostruko
slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je uključivala odrasle
pacijente, adolescente i ograničen broj djece, koji su bolovali od
idiopatske generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim
tonično-kloničnim napadima (PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna
mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, infantilna apsans
epilepsija, ili epilepsija sa grand mal napadima na provokaciju). U ovoj
studiji, doza
levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, ili 60
mg/kg/dan za djecu, primjenjivana u 2 podijeljene doze.
Kod 72,2% pacijenata liječenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji
su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada
nedjeljno za 50% i više. Uz nastavljeno dugoročno liječenje, 47,4%
pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 mjeseci, a
31,5% najmanje 1 godinu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstancija.
Farmakokinetički profil je linearan, uz malu varijabilnost kod
pojedinačnih ispitanika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primjene
ne dolazi do promjene klirensa.
Vremenski nezavisan farmakokinetički profil levetiracetama je potvrđen
poslije primjene 1500 mg dva puta dnevno putem intravenske infuzije
tokom 4 dana. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u zavisnosti od
pola, rase ili dnevnog ritma, koja bi bila od značaja. Farmakokinetički
profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom je
uporediv.
Zbog njegove potpune i linearne repsorpcije može se predvidjeti nivo u
plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg tjelesne mase.
Stoga nije potrebno pratiti nivo levetiracetama u plazmi.
Kod odraslih i djece pokazana je značajna korelacija između
koncentracija u pljuvačci i plazmi (odnos koncentracija pljuvačka/plazma
kretao se od 1 do 1,7 za oralnu formulaciju u obliku tableta 4 sati
nakon uzimanja doze).
Farmakokinetički profil je opisan poslije oralne primjene. Pojedinačna
doza od 1500 mg levetiracetama razblažena sa 100 ml kompatibilnog
rastvarača i primijenjena putem intravenske infuzije u trajanju od 15
minuta bioekvivalentna je sa 1500 mg oralno primijenjenog
levetiracetama, u obliku tri tablete od 500 mg.
Procjenjivana je intravenska primjena doza do 4000 mg razblaženih u 100
ml 0,9% natrijum hlorida infuzijom tokom 15 minuta i doza do 2500 mg
razblaženih u 100 ml 0,9% natrijum hlorida infuzijom u toku 5 minuta.
Farmakokinetički i bezbjedonosni profili nisu prepoznali bilo kakva
bezbjednosna pitanja.
Odrasli i adolescenti
Resorpcija: Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primjene.
Oralna apsolutna bioraspoloživost je gotovo 100%.
Maksimalna koncentracija u plazmi (C_(max)) postiže se 1,3 sata nakon
doziranja. Ravnotežno stanje postiže se nakon dva dana režima doziranja
od dva puta dnevno.
Maksimalne koncentracije (C_(max)) su najčešće 31 µg/ml nakon
jednokratne doze od 1000 mg, odnosno 43 µg/ml nakon ponovljene doze od
1000 mg dva puta dnevno.
Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se pod uticajem hrane.
Distribucija: Nema podataka o raspodjeli u tkivima kod ljudi.
Levetiracetam i njegov primarni metabolit ne vezuju se u značajnoj mjeri
za proteine plazme (<10 %).
Volumen distribucije levetiracetama je oko 0,5 do 0,7 l/kg, vrijednost
koja je blizu ukupnog volumena vode u tijelu.
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max) ) posmatrane kod 17
ispitanika poslije jedne doze od 1500 mg primijenjene u vidu intravenske
infuzije u trajanju od 15 minuta su bile 51 ± 19 ug / mL (aritmetička ±
standardna devijacija).
Biotransformacija: Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj
mjeri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza
acetamid-grupe. Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija
posredovanjem izoformi jetrinih citohroma P₄₅₀. Hidroliza acetamid-grupe
može se mjeriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije.
Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan.
Identifikovana su i dva rjeđa metabolita. Jedan je dobijen
hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem
pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo
0,6% doze.
In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera za levetiracetam i
njegov primarni metabolit.
In vitro se pokazalo da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne
inhibiraju glavne izoforme humanog citohroma jetre P₄₅₀ (CYP3A4, 2A6,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil transferazu (UGT1A1 i UGT1A6)
niti djelovanje epoksid hidroksilaze. Uz to, levetiracetam ne utiče
negativno na in vitro glukuronidaciju valproinske kiseline.
Na kulturi hepatocita čoveka, levetiracetam nije imao uticaja na CYP1A2,
SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju enzima
CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakciji sa oralnim
kontraceptivima, digoksinom i varfarinom ukazuju da se in vivo ne
očekuje značajna indukcija enzima. Stoga je malo vjerovatna interakcija
levetiracetama sa drugim supstancijama.
Eliminacija: Poluvrijeme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati
i ne varira u zavisnosti od doze, načina primjene ili ponovljene
primjene. Srednji ukupan klirens iz organizma je 0,96 ml/min/kg.
Glavni put izlučivanja je urin, i na taj način se izluči oko 95% doze
(oko 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se izlučuje
samo 0,3% doze.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita
putem urina iznosi 66% odnosno 24% doze, tokom prvih 48 sati.
Bubrežni klirens levetiracetama je 0,6 ml/min/kg, a ucb L057
4,2ml/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje
glomerularnom filtracijom nakon koje slijedi tubularna reapsorpcija, a
da se primarni metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i
tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa
klirensom kreatinina.
Stariji pacijenti
Kod starijih osoba se poluvrijeme eliminacije povećava za oko 40% (10 do
11 sati). To je povezano sa smanjenjem bubrežne funkcije u toj
populaciji (vidjeti poglavlje 4.2).
Oštećenje bubrega
Prividni tjelesni klirens levetiracetama i njegovog primarnog metabolita
je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod pacijenata sa
umjerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje podešavanje dnevne
doze održavanja levetiracetama u skladu sa klirensom kreatinina (vidjeti
poglavlje 4.2).
Kod odraslih ispitanika sa anurijom u posljednjem stadijumu bubrežne
bolesti, poluvrijeme eliminacije je približno 25 sati tokom perioda
između dijaliza, odnosno 3,1 sat u periodu dijalize.
Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-satne
dijalize.
Oštećenje jetre
Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre nije zapažena
značajna modifikacija klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je
kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50 %
zbog istovremenog oštećenja bubrega (vidjeti poglavlje 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod djece sa
epilepsijom (6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama je
6,0 sati. Prividni klirens u odnosu na tjelesnu masu je oko 30 % veći
nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.
Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod djece sa
epilepsijom (4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije
levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi primijećene su 0,5 do
1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine
ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvrijeme
eliminacije je približno 5 sati. Prividni tjelesni klirens je 1,1
ml/min/kg.
Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)
Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralnog rastvora
kod djece sa epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), došlo je do brze
resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su nađene
približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na
to da je poluvrijeme eliminacije kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2
h), a prividni tjelesni klirens brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih
(0,96 ml/min/kg).
U farmakokinetičkoj analizi ove populacije sprovedenoj kod pacijenata
uzrasta od 1 mjeseca do 16 godina, tjelesna masa je bila u značajnoj
korelaciji sa prividnim klirensom (klirens se uvećavao sa povećanjem
tjelesne mase) i prividnim volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj
na oba ova parametra. Ovaj efekat je primijećen kod mlađe odojčadi, i
povlačio se sa uzrastom, da bi postao skoro neprimjetan sa 4 godine
starosti.
U obije populacione farmakokinetičke analize, primijećeno je oko 20%
povećanja klirensa levetiracetama kada je primijenjen istovremeno sa
antiepilepticima koji indukuju enzime.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci pokazuju da na osnovu uobičajenih ispitivanja
farmakologije bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenosti za ljude
nema posebnih opasnosti.
Neželjena djelovanja koja nijesu primijećena u kliničkim ispitivanjima,
ali su uočena kod pacova i, u manjoj mjeri, kod miševa, na nivou
izloženosti sličnom nivou izloženosti kod čovjeka, i koji bi eventualno
mogli biti relevantni za kliničku upotrebu, su promjene na jetri, što
ukazuje na adaptivan odgovor, kao što su povećana težina i hipertrofija
centralnog režnja, infiltracija masnih ćelija i povišena vrijednost
enzima jetre u plazmi.
Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih
djelovanja na fertilitet i reprodukciju muških i ženskih roditelja i
potomaka prve generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x6 MRHD na osnovu
izloženosti ili mg/m²).
Dvije studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primjenom
doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg dnevno. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u
samo jednoj od dvije studije došlo je do pojave blagog smanjenja
tjelesne mase fetusa udruženog sa beznačajnim povećanjem varijacija
manjih skeletalnih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona
niti povećane incidence malformacija.
NOAEL (nivo pri kome nisu primijećene neželjene reakcije) bio je 3600
mg/kg dnevno kod gravidnih ženki pacova (x 12 MRHD na osnovu izloženosti
ili mg/m²) i 1200 mg/kg dnevno kod fetusa.
Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod zečeva
primjenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800
mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu tjelesnu masu
fetusa, uz povećanu incidencu kardiovaskularnih/skeletalnih anomalija
kod fetusa.
NOAEL je iznosio <200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg dnevno kod
fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m²).
Studija peri- i post-natalnog razvoja je izvedena kod pacova primjenom
doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800mg/kg dnevno kod
F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do
prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m²).
Studije na mladunicima pacova i pasa pokazuju da nije došlo do
ispoljavanja neželjenih djelovanja u odnosu na standarde u razvoju ili
sazrijevanju kod primjene doza do 1800 mg/kg dnevno (x 6 – 17 MRHD na
osnovu mg/m²).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Epilev, film tablete, 500 mg:
kukuruzni skrob
povidon
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
boja Opadry II 85F32004 Yellow, sadrži:
polivinilalkohol
titan dioksid
makrogol/PEG 3350
talk
gvožđe (III) oksid, žuti
Epilev, film tablete, 1000 mg:
kukuruzni skrob
povidon
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
boja Opadry II 85F18422 White, sadrži:
polivinilalkohol
titan dioksid
makrogol/PEG 3350
talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne zahtijevaju se posebni uslovi čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Epilev, film tablete, 60 x 500 mg: 6 blistera (PVC/Alu) sa po 10 film
tableta u kartonskoj kutiji.
Epilev, film tablete, 60 x 1000 mg: 6 blistera (PVC/Alu) sa po 10 film
tableta u kartonskoj kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek ili ostatak lijeka se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
∆ Epilev®, film tablete, 500 mg, blister, 6x10 tableta: 2030/15/505 -
5332
∆ Epilev®, film tablete, 1000 mg, blister, 6x10 tableta: 2030/15/506 –
5333
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
∆ Epilev®, film tablete, 500 mg, blister, 6x10 tableta: 03.12.2015.
godine
∆ Epilev®, film tablete, 1000 mg, blister, 6x10 tableta: 03.12.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine