Epica uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Epica^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Epica^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Epica^(®), 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Epica, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg pregabalina.
Epica, 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Epica, 150 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za listu svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Epica, 50 mg, kapsule, tvrde
Tvrde želatinske kapsule, veličine 3, bijelog tijela i bijele kape, sa
oznakom „PGB 50” na tijelu kapsule i crnom trakom.
Epica, 75 mg, kapsule, tvrde
Tvrde želatinske kapsule, veličine 4, bijelog tijela i narandžaste kape,
sa oznakom „PGB 75” na tijelu kapsule.
Epica, 150 mg, kapsule, tvrde
Tvrde želatinske kapsule, veličine 2, bijelog tijela i bijele kape, sa
oznakom „PGB 150” na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Epica je indikovan u terapiji perifernog i centralnog neuropatskog
bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Epica se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Epica je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dnevna doza se kreće od 150 mg do 600 mg, podijeljena u dvije ili tri
pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od 3 do 7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana. Maksimalna
doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Epica se primjenjuje u doznom opsegu od 150 do 600 mg dnevno,
podijeljen u dvije ili tri pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem treba
redovno procjenjivati.
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenata kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje nezavisno od indikacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan klirensu kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2),
smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora
biti individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina (CLcr),
kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
CL_(cr) (ml/min) = [] (x 0,85 za žene)
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
sata). Za pacijente na hemodijalizi, dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Kao dodatak na dnevnu dozu,
dodatnu dozu treba dati odmah nakon četvoročasovnog postupka
hemodijalize (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu bubrežne funkcije
+-----------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(*) | Režim doziranja |
| (CL_(cr)) | | |
| | | |
| (ml/min) | | |
| +-------------------+---------------------------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | | | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| ≥60 | 150 | 600 | BID ili TID |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥30 – <60 | 75 | 300 | BID ili TID |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥15 – <30 | 25-50 | 150 | 1 ili BID |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| <15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Dopunska doza poslije hemodijalize (mg) |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna |
| | | | doza⁺ |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
TID = podijeljeno u 3 doze
BID = podijeljeno u 2 doze
*Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Epica kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci
koji su trenutno dostupni su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati nikakve preporuke o doziranju.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
usljed oslabljene funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Epica se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Lijek Epica je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom koji dobijaju na tjelesnoj masi tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Ima podataka dobijenih iz postmarketinškog praćenja pregabalina o pojavi
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i slabljenje
mentalnih sposobnosti
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu slučajnih povreda (padova) kod starije populacije.
U postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i slabljenja mentalnih sposobnosti. Zbog toga, pacijente treba
savjetovati da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim
dejstvima lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim kliničkim studijama, pojava zamućenog vida prijavljena
je češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente
koji su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojave promjena na očnom
dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
odjeljak 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je takođe pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije i prekid terapije
pregabalinom pokazao je da je ova neželjena reakcija u nekim slučajevima
reverzibilna.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičnih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom, uočeni
su simptomi obustave (engl. withdrawal symptoms) kod određenih
pacijenata. Pomenuti su sljedeći neželjeni događaji: nesanica,
glavobolja, mučnina, uznemirenost, dijareja, simptomi nalik gripu,
nervoza, depresija, bol, konvulzije, pojačano znojenje i vrtoglavica,
koji ukazuju na postojanje fizičke zavisnosti. Pacijent treba da bude
informisan o ovome na početku liječenja.
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prekida terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja sa pregabalinom, podaci
ukazuju da učestalost i težina simptoma obustave terapije mogu biti
povezani sa dozom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju pregabalina bilo je prijava kongestivne
srčane insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin.
Ove reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba koristiti sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Terapija centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede kičmene
moždine
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, učestalost neželjenih reakcija uopšte, neželjenih
reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost je povećana. To
se može pripisati aditivnom dejstvu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog stanja. To
treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina kod ovog stanja.
Respiratorna depresija
Postoje izvještaji o ozbiljnoj respiratornoj depresiji povezanoj sa
uzimanjem pregabalina. Pacijenti sa oštećenom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjem, oštećenjem bubrega,
istovremenom primjenom CNS depresora i starije osobe mogu biti izloženi
većem riziku od pojave ovog ozbiljnog neželjenog dejstva. Kod ovih
pacijenata će vjerovatno biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
odjeljak 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima za nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci
ne isključuju mogućnost za povećani rizik i kod primjene pregabalina.
Zbog toga treba da se prati pojava znakova suicidalnih ideja i ponašanja
kod pacijenata i da se razmotri primjena odgovarajuće terapije.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja ili
ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog izvještavanja prijavljeni su događaji povezani
sa smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje pojave konstipacije (posebno kod žena i starijih osoba).
Istovremena primjena sa opioidima
Neophodan je oprez kod propisivanja pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od depresije CNS-a (vidjeti odjeljak 4.5). U studiji
slučajeva i kontrola (engl. case-control study) kod pacijenata koji su
primjenjivali opioide, pacijenti koji su uzimali pregabalin istovremeno
sa opioidom bili su izloženi povećanom riziku od smrtnog ishoda
povezanog sa opioidom u poređenju sa pacijentima koji su uzimali samo
opioid (prilagođeni odnos vjerovatnoća 1,68 [95% CI; 1,19 – 2,36]). Taj
povećani rizik je zapažen kod niskih doza pregabalina (≤ 300 mg,
prilagođeni odnos vjerovatnoća 1.52 [95% CI, 1.04 – 2.22]) i uočen je
trend većeg rizika kod većih doza pregabalina (> 300 mg, prilagođeni
odnos vjerovatnoća 2.51 [95% CI 1.24 – 5.06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe i
zavisnosti. Pacijente sa podacima o zloupotrebi lijeka u istoriji
bolesti treba sa oprezom pratiti i nadgledati pojavu simptoma pogrešne
upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti pregabalina (prijavljeni su razvoj
tolerancije, povećanje doze, kompulzivne potrebe za lijekom).
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da precipitiraju encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija
Primjena lijeka Epica u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
značajna urođena oštećenja kod nerođenog djeteta. Pregabalin se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno ne
prevazilazi mogući rizik za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju
koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.6).
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs)
Rijetko su prijavljivane ozbiljne kožne neželjene reakcije (eng. Severe
cutaneous adverse reactions - SCARs) povezane sa primjenom pregabalina u
terapiji, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa
smrtnim ishodom. U trenutku propisivanja lijeka, pacijente je potrebno
savjetovati o znacima i simptomima i pažljivo pratiti pojavu kožnih
reakcija. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije,
primjenu pregabalina treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu
terapiju (ukoliko je potrebno).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (<2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibiše metabolizam ljekova in vitro,
a ne vezuju se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gore navedenim, u in vivo studijama nijesu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena primjena pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne mijenja farmakokinetiku obje
supstance u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama. Ima podataka
iz postmarketinškog praćenja o pojavi respiratorne insuficijencije i
kome kod pacijenata koji su istovremeno uzimali pregabalin i druge
depresore centralnog nervnog sistema (CNS). Izgleda da pregabalin ima
aditivno dejstvo na oštećenje kognitivnih i grubih motornih funkcija
izazvanih oksikodonom.
Interakcije kod starijih
Nijesu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala uticaj pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
dozama pregabalina od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nije
uočen uticaj na pokretljivost spermatozoida.
Jedna studija plodnosti na ženkama pacova pokazala je neželjena dejstva
na reprodukciju. Studije plodnosti na mužjacima pacova pokazale su
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti odjeljak 5.3).
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pošto je mogući rizik kod ljudi nepoznat, žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti odjeljak 4.4).
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova (vidjeti dio 5.2).
Pregabalin može proći kroz placentu kod ljudi.
Ozbiljne urođene malformacije
Podaci iz nordijske opservacijske studije koja je obuhvatila više od
2700 trudnoća izloženih pregabalinu u prvom trimestru, pokazali su veću
prevalenciju ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom
populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženoj pregabalinu u poređenju
sa populacijom koja nije bila izložena (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom populacijom
izloženoj pregabalinu u prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u
poređenju sa neizloženom populacijom (prilagođeni odnos prevalencije i
95%-tni interval pouzdanosti: 1,14 (0,96 - 1,35)), i u poređenju sa
populacijom izloženoj lamotriginu (1,29 (1,01 – 1,65)) ili duloksetinu
(1,39 (1,07 – 1,82)).
Analize specifičnih malformacija pokazale su veći rizik za nastanak
malformacija nervnog sistema, oka, orofacijalnih rascjepa, urinarnih
malformacija i genitalnih malformacija, mada su brojčani podaci bili
mali i procjene neprecizne.
Lijek Epica ne smije se primjenjivati u trudnoći, osim ukoliko je to
neophodno (korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za
fetus).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenče/odojče nije poznato. Potrebno je donijeti
odluku da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Epica može da ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Epica može da izazove
vrtoglavicu i pospanost te samim tim može da utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijentima se savjetuje da
ne upravljaju vozilima, rukuju složenim mašinama, niti da se bave
potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se ne utvrdi da li ovaj lijek
utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove radnje.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bile su vrtoglavica i pospanost.
U Tabeli 2. u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija na CNS i naročito pospanosti (vidjeti odjeljak 4.4).
Dodatne neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet
u Tabeli u nastavku su navedene kurzivom.
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije |
+=====================================+=================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Nazofaringitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Neutropenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Preosjetljivost |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Angioedem, alergijska reakcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Povećanje apetita |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Anoreksija, hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Euforično raspoloženje, konfuzija, |
| | iritabilnost, dezorijentacija, nesanica, |
| | smanjen libido |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, |
| | depresija, depresivno raspoloženje, euforično |
| | raspoloženje, agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće sa izražavanjem, |
| | neuobičajeni snovi, pojačan libido, |
| | anorgazmija, apatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Dezinhibicija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često | Vrtoglavica, pospanost, glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, |
| | dizartrija, amnezija, poremećaj pamćenja, |
| | poremećaj pažnje, parestezija, hipoestezija, |
| | sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, |
| | psihomotorna hiperaktivnost, diskinezija, |
| | posturalna vrtoglavica, intencioni tremor, |
| | nistagmus, kognitivni poremećaji, slabljenje |
| | mentalnih sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporeflijeksija, hiperestezije, osjećaj |
| | žarenja, ageuzija, osjećaj slabosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Konvulzije, parosmija, hipokinezija, |
| | disgrafija, parkinsonizam |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Zamućen vid, diplopija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, |
| | oticanje oka, suženje vidnog polja, smanjena |
| | oštrina vida, bol u oku, astenopija, fotopsija, |
| | suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, |
| | izmijenjena dubina vidne percepcije, midrijaza, |
| | strabizam, vizuelna svjetlina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Vertigo |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Hiperakuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog |
| | stepena, sinusna bradikardija, kongestivna |
| | srčana insuficijencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, |
| | sinusna aritmija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, |
| | naleti crvenila, hladnoća ekstremiteta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Dispneja, epistaksa, kašalj, nazalna |
| | kongestija, rinitis, hrkanje, suvoća nosne |
| | sluzokože |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Plućni edem, stezanje u grlu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Nepoznato | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, |
| | flatulencija, distenzija abdomena, suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano |
| | lučenje pljuvačke, hipoestezija oralne |
| | sluzokože |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Povećane vrijednosti enzima jetre* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Žutica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, hepatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Papularni osip, urtikarija, hiperhidroza, |
| | pruritus |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Stevens Johnson-ov sindrom, hladan znoj, |
| | toksična epidermalna nekroliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, |
| | bol u ekstremitetima, cervikalni spazam |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Oticanje zglobova, mijalgija, trzaji mišića, |
| | bol u vratu, ukočenost mišića |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Rabdomioliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Urinarna inkontinencija, dizurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija |
| | urina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Erektilna disfunkcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, |
| | dismenoreja, bolovi u dojkama |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Amenoreja, iscjedak iz dojke, uvećanje dojki, |
| | ginekomastija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Periferni edem, edem, nepravilan hod, padovi, |
| | osjećaj pijanstva, neuobičajeni osećaji, zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Generalizovani edem, edem lica, stezanje u |
| | grudima, bol, pireksija, žeđ, drhtavica, |
| | astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze u |
| | krvi, povećana koncentracija glukoze u krvi, |
| | smanjen broj trombocita, povećane vrijednosti |
| | kreatinina u krvi, smanjena koncentracija |
| | kalijuma u krvi, smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
*Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST).
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom opisani su
simptomi obustave primjene lijeka (withdrawal symptoms) kod nekih
pacijenata. Sljedeće reakcije su pomenute: nesanica, glavobolja,
mučnina, anksioznost, uznemirenost, dijareja, sindrom sličan gripu,
konvulzije, nervoza, depresija, bol, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
ukazuju na fizičku zavisnost. Pacijent treba da bude informisan o tome
na početku terapije.
U vezi sa prekidom dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju da
su učestalost i težina simptoma obustave lijeka dozno zavisni.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina zabilježen kod 5 pedijatrijskih studija
kod pacijenata sa parcijalnim konvulzijama, sa ili bez sekundarne
generalizacije (12-nedjeljna studija efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; 14-dnevna studija
efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do mlađih
od 4 godine, n=175; studija farmakokinetike i podnošljivosti, n=65 i
dvije jednogodišnje otvorene studije praćenja bezbjednosti, n=54 i
n=431) bio je sličan onom koji je uočen kod studija bezbjednosti kod
odraslih pacijenata sa epilepsijom. Najčešći neželjeni događaji uočeni u
12-nedjeljnoj studiji liječenja pregabalinom su bili somnolencija,
pireksija, infekcija gornjeg respiratornog trakta, povećan apetit,
povećanje tjelesne mase i nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji
uočeni u 14-nedjeljnoj studiji liječenja pregabalinom su bili
somnolencija, infekcija gornjeg respiratornog trakta i pireksija
(vidjeti odjeljke 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju somnolenciju, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljeni i epileptični napadi.
U rijetkim slučajevima, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može da uključi hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti
odjeljak 4.2 Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, ostali antiepileptici.
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
(GABA) [(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α₂-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan kroz 10 kontrolisanih kliničkih studija u kojima
je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja ili tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su
slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata na placebu imalo je
poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente koji nijesu
osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33% pacijenata
liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata na placebu. Za pacijente
koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su odgovorili na terapiju
je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i 16% u grupi koja je
primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je ispitivalo centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Dodatna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, u kojima je ukupna dnevna doza lijeka bila podijeljena u
dvije ili tri dnevne doze. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti
za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dodatne terapije za epilepsiju
kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i adolescenata nijesu
ustanovljene. Neželjeni događaji zapaženi u ispitivanju farmakokinetike
i podnošljivosti koje je uključivalo pacijente uzrasta od 3 mjeseca do
16 godina (n=65) sa parcijalnim napadima bili su slični onima zapaženim
kod odraslih. Rezultati dvanaestonedjeljnog placebo kontrolisanog
ispitivanja koje je sprovedeno sa 295 pedijatrijskih pacijena uzrasta od
4 do 16 godina i četrnaestonedjeljnog placebo kontrolisanog ispitivanja
koje je sprovedeno sa 175 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca
do mlađih od 4 godine radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
pregabalina kao dodatne terapije za liječenje parcijalnih napada i dva
jednogodišnja otvorena ispitivanja bezbjednosti sa 54 i 431
pedijatrijska pacijenta uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina sa epilepsijom
ukazuju da su neželjeni događaji pireksija i infekcije gornjih disajnih
puteva zabilježeni češće nego u ispitivanjima sa odraslim pacijentima sa
epilepsijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
U dvanaestonedjeljnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su primali pregabalin u dozi od
2,5 mg/kg na dan (maksimalno 150 mg na dan), pregabalin 10 mg/kg na dan
(maksimalno 600 mg na dan) ili placebo. Najmanje 50%-tno smanjenje
parcijalnih napada od početka ispitivanja je zabilježeno kod 40,6%
ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 10 mg/kg na dan (p=0,0068
naspram placeba), 29,1% ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 2,5
mg/kg na dan (p=0,2600 naspram placeba) i 22,6% onih koji su primali
placebo.
U četrnaestodnevnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjeseca do mlađih od 4 godine) su primali
pregabalin u dozi od 7 mg/kg na dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan ili placebo. Medijana učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i pri posljednjoj posjeti je iznosila 4,7 i 3,8 za
pregabalin u dozi od 7 mg/kg na dan, 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi od
14 mg/kg na dan i 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi od
14 mg/kg na dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu
učestalost parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena
pregabalina u dozi od 7 mg/kg na dan nije dovela do poboljšanja u
poređenju sa placebom.
U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja kod
ispitanika sa primarno generalizovanim
toničko-kloničkim napadima, 219 ispitanika (uzrasta od 5 do 65 godina,
od kojih je njih 66 bilo uzrasta od 5 do 16 godina) dobijalo je
pregabalin u dozi od 5 mg/kg na dan (maksimalno 300 mg na dan), 10 mg/kg
na dan (maksimalno 600 mg na dan) ili placebo kao dodatnu terapiju.
Postotak ispitanika sa najmanje 50%-tnim smanjenjem stope primarno
generaliziranih toničko-kloničkih napada iznosio je 41,3% za pregabalin
primijenjen u dozi od 5 mg/kg na dan, 38,9% za pregabalin primijenjen u
dozi od 10 mg/kg na dan i placebo, odnosno 41,7% za placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta na dan.
Pregabalin nije pokazao neinferiornost u odnosu na lamotrigin u odnosu
na parametar efikasnosti: postizanje šestomjesečnog perioda bez napada.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih kliničkih ispitivanja, koja su
trajala 4-6 nedjelja, jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u
trajanju od 8 nedjelja i jednom dugotrajnom dvostruko slijepom
ispitivanju prevencije relapsa sa dvostruko slijepom fazom prevencije
relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma GAP-a prema skali HAM-A (engl. Hamilton Anxiety
Rating Scale) zapaženo je u toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je imalo poboljšanje za najmanje 50% prema HAM-A ukupnom skoru
od početka liječenja do kraja terapije.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije.
U kontrolisanim oftalmološkim kliničkim ispitivanjima (uključujući
testiranje oštrine vida, vidnog polja i pregled dilatiranog očnog dna)
bilo je obuhvaćeno preko 3600 pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje
oštrine vida zabilježeno je kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i
kod 4,8% pacijenata koji su primali placebo. Promjene vidnog polja
zabilježene su kod 12,4% pacijenata liječenih pregabalinom i kod 11,7%
pacijenata koji su primali placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su
kod 1,7% pacijenata liječenih pregabalinom i kod 2,1% pacijenata koji su
primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže slična je kod zdravih
dobrovoljaca, kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike
i kod pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primjeni u stanju gladovanja, i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1. sata, posle
primjene jedne ili više doza lijeka. Bioraspoloživost pregabalina posle
oralne primjene je jednaka ili veća od 90% i ne zavisi od primijenjene
doze. Poslije ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže se u roku od
24 do 48 sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se stepen
resorpcije što rezultuje u smanjenju C_(max) za oko 25-30% i odlaže
t_(max) za oko 2,5 sati. Primjena pregabalina sa hranom, međutim, nema
klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pregabalin prolazi
kroz placentu kod pacova, a takođe je prisutan i u mlijeku pacova u
laktaciji. Volumen distribucije pregabalina poslije oralne primjene
iznosi oko 0,56 l/kg kod ljudi. Pregabalin se ne vezuje za proteine
plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Poslije doze
pregabalina obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98%
radioaktivnosti otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog
pregabalina. Glavni metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina,
nađen je u urinu i predstavlja 0,9% primijenjene doze. U pretkliničkim
studijama nije bilo dokaza o racemizaciji S-enantiomera u R-enantiomer
pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iznosi 6,3 sati.
Klirens u plazmi i bubrežni klirens pregabalina su u direktnoj srazmjeri
sa klirensom kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2 Oštećenje funkcije
bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod svih pacijenata sa smanjenom
bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti odjeljak
4.2, Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u okviru opsega preporučenih
dnevnih doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike
pregabalina je mala (<20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene
jednokratne doze može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza.
Dakle, nema potrebe za rutinskim praćenjem koncentracija pregabalina u
plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Osim
toga, pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize
(nakon 4 sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u
plazmi smanjuju se za oko 50%). Zbog toga što je eliminacija putem
bubrega glavni put eliminacije, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega potrebno je smanjiti dozu i dopuniti dozu odmah nakon
hemodijalize, ukoliko je to neophodno (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Ne postoje specifične farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno
metaboliše i pretežno se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se
da oštećenje funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije
pregabalina u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina procijenjena je kod pedijatrijskih
pacijenata sa epilepsijom (uzrasne grupe: od 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6
godina, od 7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) pri rasponu doza od 2,5,
5, 10 i 15 mg/kg/dan u ispitivanju farmakokinetike i podnošljivosti
primjene.
Nakon oralne primjene pregabalina kod pedijatrijskih pacijenata natašte,
vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi bilo je generalno slično u
svim uzrasnim grupama, a nastupilo je 0,5 do 2 sata nakon primjene doze.
Parametri C_(max) i PIK pregabalina povećavali su se linearno sa
povećanjem doze unutar svake uzrasne grupe. PIK je bio manji za 30% kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg zbog povećanog
klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente u odnosu na
pacijente sa tjelesnom masom ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina bilo je u prosjeku 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina, a 4 do 6 sati
kod pacijenata uzrasta 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla oralnog klirensa pregabalina,
tjelesna masa bila je značajna kovarijabla prividnog oralnog volumena
distribucije pregabalina, a ti odnosi su bili slični kod pedijatrijskih
i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1).
Starije osobe
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno podudara se sa smanjenjem klirensa
kreatinina do koga dolazi sa starenjem. Smanjenje doza pregabalina može
biti neophodno kod starijih pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija
kompromitovana usljed starosti (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina u dozi od 150 mg svakih 12 sati (dnevna doza
od 300 mg) ispitana je kod 10 žena u periodu dojenja najmanje 12
nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali do neznatan uticaj na
farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao u majčino mlijeko u
srednjim koncentracijama stanja dinamičke ravnoteže koje su iznosile oko
76% onih u majčinoj plazmi. Procijenjena doza koju bi odojče dobijalo iz
mlijeka (uzimajući u obzir srednju konzumaciju mlijeka od oko 150
ml/kg/dan) žene koja prima 300 mg/dan ili maksimalnu dozu od 600 mg/dan
iznosila bi 0,31 odnosno 0,62 mg/kg/dan. Te procijenjene doze iznose oko
7% ukupne dnevne majčine doze na osnovu mg/kg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim studijama bezbjednosti na životinjama, pregabalin se
dobro podnosio u klinički relevantnim dozama. U studijama toksičnosti
ponavljanih doza kod pacova i majmuna uočeni su efekti na CNS,
uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je zapažen i
porast učestalosti atrofije retine kod starih albino pacova poslije
dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥5 puta u
odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ili
kunića. Fetalna toksičnost kod pacova i kunića desila se samo kod
izlaganja znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U
studijama prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao
poremećaje u razvoju mladunaca pacova pri dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
dozama koje značajno prevazilaze terapijsku izloženost. Neželjena
dejstva na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su
reverzibilna i javljala su se tek pri dozama koje značajno prevazilaze
terapijsku izloženost ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ova dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Karcinogeni potencijal pregabalina ispitivan je u dvogodišnjim studijama
sprovedenim na pacovima i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod
pacova pri izloženosti do 24 puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi
pri maksimalnim preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod
miševa, nije nađena povećana učestalost tumora pri izloženosti sličnoj
kao kod srednje izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast
učestalosti hemangiosarkoma pri izloženosti velikim dozama. Stvaranje
negenotoksičnih tumora indukovano pregabalinom kod miševa obuhvata
promjene na trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija
endotela. Ni u kratkotrajnim ni u ograničenim dugotrajnim studijama
ovakve promjene trombocita nijesu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi.
Nema dokaza koji ukazuju na posljedični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su klinički dokazi promjena u
CNS-u u smislu hiperaktivnosti i izvjesnih promjena u rastu (prolazne
supresije porasta tjelesne mase). Zapaženi su i efekti na menstrualni
ciklus pri dozama koje su 5 puta veće od terapijskih doza kod ljudi.
Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je kod mladih pacova nakon
1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta veće u odnosu na
terapijsku izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja, to
dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Epica, 50 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj (punjenje) kapsule:
Manitol
Prerađeni skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob (StarCap 1500^(®))
Talk
Omotač kapsule:
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Boja za štampu:
Šelak
Etanol, bezvodni
Izopropil alkohol
Butil alkohol
Propilen glikol
Rastvor amonijaka
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Voda, prečišćena
Epica, 75 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj (punjenje) kapsule:
Manitol
Prerađeni skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob (StarCap 1500^(®))
Talk
Omotač kapsule:
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Želatin
Voda, prečišćena
Boja za štampu:
Šelak
Etanol, bezvodni
Izopropil alkohol
Butil alkohol
Propilen glikol
Rastvor amonijaka
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Voda, prečišćena.
Epica, 150 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj (punjenje) kapsule:
Manitol
Prerađeni skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob (StarCap 1500^(®))
Talk
Omotač kapsule:
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Boja za štampu:
Šelak
Etanol, bezvodni
Izopropil alkohol
Butil alkohol
Propilen glikol
Rastvor amonijaka
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 (dvije) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Epica, 50 mg, kapsule, tvrde: čuvati na temperaturi do 25°C.
Epica, 75 mg, kapsule, tvrde: čuvati na temperaturi do 30°C.
Epica, 150 mg, kapsule, tvrde: čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Epica, kapsule, tvrde, 90 x 50 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 90 (9 x 10) kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Epica, kapsule, tvrde, 60 x 75 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 60 (6 x 10) kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Epica, kapsule, tvrde, 60 x 150 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 60 (6 x 10) kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Epica, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 90 (9x10) kapsula: 2030/22/1549 -
6381
Epica, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 60 (6x10) kapsula: 2030/22/1550 -
6382
Epica, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 60 x (6x10) kapsula:
2030/22/1551 - 6383
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
19.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Epica^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
Epica^(®), 75 mg, kapsula, tvrda
Epica^(®), 150 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Epica, 50 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg pregabalina.
Epica, 75 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Epica, 150 mg, kapsula, tvrda
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Za listu svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Epica, 50 mg, kapsule, tvrde
Tvrde želatinske kapsule, veličine 3, bijelog tijela i bijele kape, sa
oznakom „PGB 50” na tijelu kapsule i crnom trakom.
Epica, 75 mg, kapsule, tvrde
Tvrde želatinske kapsule, veličine 4, bijelog tijela i narandžaste kape,
sa oznakom „PGB 75” na tijelu kapsule.
Epica, 150 mg, kapsule, tvrde
Tvrde želatinske kapsule, veličine 2, bijelog tijela i bijele kape, sa
oznakom „PGB 150” na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Epica je indikovan u terapiji perifernog i centralnog neuropatskog
bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Epica se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Epica je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dnevna doza se kreće od 150 mg do 600 mg, podijeljena u dvije ili tri
pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od 3 do 7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljenom u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana. Maksimalna
doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj (GAP)
Lijek Epica se primjenjuje u doznom opsegu od 150 do 600 mg dnevno,
podijeljen u dvije ili tri pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem treba
redovno procjenjivati.
Terapija pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenata kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećavati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje nezavisno od indikacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan klirensu kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2),
smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora
biti individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina (CLcr),
kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
CL_(cr) (ml/min) = [] (x 0,85 za žene)
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
sata). Za pacijente na hemodijalizi, dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Kao dodatak na dnevnu dozu,
dodatnu dozu treba dati odmah nakon četvoročasovnog postupka
hemodijalize (vidjeti Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu bubrežne funkcije
+-----------------------+-----------------------------------------------------------+-------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(*) | Režim doziranja |
| (CL_(cr)) | | |
| | | |
| (ml/min) | | |
| +-------------------+---------------------------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | | | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| ≥60 | 150 | 600 | BID ili TID |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥30 – <60 | 75 | 300 | BID ili TID |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| ≥15 – <30 | 25-50 | 150 | 1 ili BID |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| <15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+-----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| Dopunska doza poslije hemodijalize (mg) |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna |
| | | | doza⁺ |
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
TID = podijeljeno u 3 doze
BID = podijeljeno u 2 doze
*Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Epica kod djece mlađe od 12
godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci
koji su trenutno dostupni su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati nikakve preporuke o doziranju.
Starije osobe
Kod starijih pacijenata može biti potrebno smanjenje doze pregabalina
usljed oslabljene funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Epica se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Lijek Epica je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom koji dobijaju na tjelesnoj masi tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Ima podataka dobijenih iz postmarketinškog praćenja pregabalina o pojavi
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i slabljenje
mentalnih sposobnosti
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu slučajnih povreda (padova) kod starije populacije.
U postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i slabljenja mentalnih sposobnosti. Zbog toga, pacijente treba
savjetovati da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim
dejstvima lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim kliničkim studijama, pojava zamućenog vida prijavljena
je češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente
koji su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojave promjena na očnom
dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
odjeljak 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je takođe pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije i prekid terapije
pregabalinom pokazao je da je ova neželjena reakcija u nekim slučajevima
reverzibilna.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičnih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom, uočeni
su simptomi obustave (engl. withdrawal symptoms) kod određenih
pacijenata. Pomenuti su sljedeći neželjeni događaji: nesanica,
glavobolja, mučnina, uznemirenost, dijareja, simptomi nalik gripu,
nervoza, depresija, bol, konvulzije, pojačano znojenje i vrtoglavica,
koji ukazuju na postojanje fizičke zavisnosti. Pacijent treba da bude
informisan o ovome na početku liječenja.
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prekida terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja sa pregabalinom, podaci
ukazuju da učestalost i težina simptoma obustave terapije mogu biti
povezani sa dozom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju pregabalina bilo je prijava kongestivne
srčane insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin.
Ove reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba koristiti sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Terapija centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede kičmene
moždine
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, učestalost neželjenih reakcija uopšte, neželjenih
reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost je povećana. To
se može pripisati aditivnom dejstvu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog stanja. To
treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina kod ovog stanja.
Respiratorna depresija
Postoje izvještaji o ozbiljnoj respiratornoj depresiji povezanoj sa
uzimanjem pregabalina. Pacijenti sa oštećenom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim oboljenjem, oštećenjem bubrega,
istovremenom primjenom CNS depresora i starije osobe mogu biti izloženi
većem riziku od pojave ovog ozbiljnog neželjenog dejstva. Kod ovih
pacijenata će vjerovatno biti potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
odjeljak 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima za nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci
ne isključuju mogućnost za povećani rizik i kod primjene pregabalina.
Zbog toga treba da se prati pojava znakova suicidalnih ideja i ponašanja
kod pacijenata i da se razmotri primjena odgovarajuće terapije.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja ili
ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog izvještavanja prijavljeni su događaji povezani
sa smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprečavanje pojave konstipacije (posebno kod žena i starijih osoba).
Istovremena primjena sa opioidima
Neophodan je oprez kod propisivanja pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od depresije CNS-a (vidjeti odjeljak 4.5). U studiji
slučajeva i kontrola (engl. case-control study) kod pacijenata koji su
primjenjivali opioide, pacijenti koji su uzimali pregabalin istovremeno
sa opioidom bili su izloženi povećanom riziku od smrtnog ishoda
povezanog sa opioidom u poređenju sa pacijentima koji su uzimali samo
opioid (prilagođeni odnos vjerovatnoća 1,68 [95% CI; 1,19 – 2,36]). Taj
povećani rizik je zapažen kod niskih doza pregabalina (≤ 300 mg,
prilagođeni odnos vjerovatnoća 1.52 [95% CI, 1.04 – 2.22]) i uočen je
trend većeg rizika kod većih doza pregabalina (> 300 mg, prilagođeni
odnos vjerovatnoća 2.51 [95% CI 1.24 – 5.06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Prijavljeni su slučajevi pogrešne upotrebe lijeka, zloupotrebe i
zavisnosti. Pacijente sa podacima o zloupotrebi lijeka u istoriji
bolesti treba sa oprezom pratiti i nadgledati pojavu simptoma pogrešne
upotrebe, zloupotrebe ili zavisnosti pregabalina (prijavljeni su razvoj
tolerancije, povećanje doze, kompulzivne potrebe za lijekom).
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da precipitiraju encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija
Primjena lijeka Epica u prvom trimestru trudnoće može uzrokovati
značajna urođena oštećenja kod nerođenog djeteta. Pregabalin se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno ne
prevazilazi mogući rizik za plod. Žene u reproduktivnom periodu moraju
koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.6).
Ozbiljne kožne neželjene reakcije (SCARs)
Rijetko su prijavljivane ozbiljne kožne neželjene reakcije (eng. Severe
cutaneous adverse reactions - SCARs) povezane sa primjenom pregabalina u
terapiji, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu
epidermalnu nekrolizu (TEN), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa
smrtnim ishodom. U trenutku propisivanja lijeka, pacijente je potrebno
savjetovati o znacima i simptomima i pažljivo pratiti pojavu kožnih
reakcija. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije,
primjenu pregabalina treba odmah obustaviti i razmotriti alternativnu
terapiju (ukoliko je potrebno).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (<2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibiše metabolizam ljekova in vitro,
a ne vezuju se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gore navedenim, u in vivo studijama nijesu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena primjena pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne mijenja farmakokinetiku obje
supstance u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji djeluju na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama. Ima podataka
iz postmarketinškog praćenja o pojavi respiratorne insuficijencije i
kome kod pacijenata koji su istovremeno uzimali pregabalin i druge
depresore centralnog nervnog sistema (CNS). Izgleda da pregabalin ima
aditivno dejstvo na oštećenje kognitivnih i grubih motornih funkcija
izazvanih oksikodonom.
Interakcije kod starijih
Nijesu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o uticaju pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala uticaj pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
dozama pregabalina od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nije
uočen uticaj na pokretljivost spermatozoida.
Jedna studija plodnosti na ženkama pacova pokazala je neželjena dejstva
na reprodukciju. Studije plodnosti na mužjacima pacova pokazale su
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti odjeljak 5.3).
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena
Pošto je mogući rizik kod ljudi nepoznat, žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti odjeljak 4.4).
Trudnoća
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova (vidjeti dio 5.2).
Pregabalin može proći kroz placentu kod ljudi.
Ozbiljne urođene malformacije
Podaci iz nordijske opservacijske studije koja je obuhvatila više od
2700 trudnoća izloženih pregabalinu u prvom trimestru, pokazali su veću
prevalenciju ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom
populacijom (živom ili mrtvorođenom) izloženoj pregabalinu u poređenju
sa populacijom koja nije bila izložena (5,9% u odnosu na 4,1%).
Rizik od ozbiljnih urođenih malformacija među pedijatrijskom populacijom
izloženoj pregabalinu u prvom trimestru trudnoće bio je nešto veći u
poređenju sa neizloženom populacijom (prilagođeni odnos prevalencije i
95%-tni interval pouzdanosti: 1,14 (0,96 - 1,35)), i u poređenju sa
populacijom izloženoj lamotriginu (1,29 (1,01 – 1,65)) ili duloksetinu
(1,39 (1,07 – 1,82)).
Analize specifičnih malformacija pokazale su veći rizik za nastanak
malformacija nervnog sistema, oka, orofacijalnih rascjepa, urinarnih
malformacija i genitalnih malformacija, mada su brojčani podaci bili
mali i procjene neprecizne.
Lijek Epica ne smije se primjenjivati u trudnoći, osim ukoliko je to
neophodno (korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za
fetus).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 5.2). Dejstvo
pregabalina na novorođenče/odojče nije poznato. Potrebno je donijeti
odluku da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Epica može da ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Epica može da izazove
vrtoglavicu i pospanost te samim tim može da utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijentima se savjetuje da
ne upravljaju vozilima, rukuju složenim mašinama, niti da se bave
potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se ne utvrdi da li ovaj lijek
utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove radnje.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bile su vrtoglavica i pospanost.
U Tabeli 2. u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar
svake grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućem
stepenu ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod terapije centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija na CNS i naročito pospanosti (vidjeti odjeljak 4.4).
Dodatne neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet
u Tabeli u nastavku su navedene kurzivom.
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije |
+=====================================+=================================================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Nazofaringitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Neutropenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Preosjetljivost |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Angioedem, alergijska reakcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Povećanje apetita |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Anoreksija, hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Euforično raspoloženje, konfuzija, |
| | iritabilnost, dezorijentacija, nesanica, |
| | smanjen libido |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Halucinacije, napad panike, nemir, agitacija, |
| | depresija, depresivno raspoloženje, euforično |
| | raspoloženje, agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće sa izražavanjem, |
| | neuobičajeni snovi, pojačan libido, |
| | anorgazmija, apatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Dezinhibicija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često | Vrtoglavica, pospanost, glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, |
| | dizartrija, amnezija, poremećaj pamćenja, |
| | poremećaj pažnje, parestezija, hipoestezija, |
| | sedacija, poremećaj ravnoteže, letargija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak svijesti, |
| | psihomotorna hiperaktivnost, diskinezija, |
| | posturalna vrtoglavica, intencioni tremor, |
| | nistagmus, kognitivni poremećaji, slabljenje |
| | mentalnih sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporeflijeksija, hiperestezije, osjećaj |
| | žarenja, ageuzija, osjećaj slabosti |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Konvulzije, parosmija, hipokinezija, |
| | disgrafija, parkinsonizam |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Zamućen vid, diplopija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, |
| | oticanje oka, suženje vidnog polja, smanjena |
| | oštrina vida, bol u oku, astenopija, fotopsija, |
| | suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, |
| | izmijenjena dubina vidne percepcije, midrijaza, |
| | strabizam, vizuelna svjetlina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Vertigo |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Hiperakuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog |
| | stepena, sinusna bradikardija, kongestivna |
| | srčana insuficijencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, |
| | sinusna aritmija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, |
| | naleti crvenila, hladnoća ekstremiteta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Dispneja, epistaksa, kašalj, nazalna |
| | kongestija, rinitis, hrkanje, suvoća nosne |
| | sluzokože |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Plućni edem, stezanje u grlu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Nepoznato | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, |
| | flatulencija, distenzija abdomena, suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano |
| | lučenje pljuvačke, hipoestezija oralne |
| | sluzokože |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Povećane vrijednosti enzima jetre* |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Žutica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, hepatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Papularni osip, urtikarija, hiperhidroza, |
| | pruritus |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Stevens Johnson-ov sindrom, hladan znoj, |
| | toksična epidermalna nekroliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, |
| | bol u ekstremitetima, cervikalni spazam |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Oticanje zglobova, mijalgija, trzaji mišića, |
| | bol u vratu, ukočenost mišića |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Rabdomioliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Urinarna inkontinencija, dizurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija |
| | urina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Erektilna disfunkcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, |
| | dismenoreja, bolovi u dojkama |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Amenoreja, iscjedak iz dojke, uvećanje dojki, |
| | ginekomastija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Periferni edem, edem, nepravilan hod, padovi, |
| | osjećaj pijanstva, neuobičajeni osećaji, zamor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Generalizovani edem, edem lica, stezanje u |
| | grudima, bol, pireksija, žeđ, drhtavica, |
| | astenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često | Povećanje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno | Povećane vrijednosti kreatin fosfokinaze u |
| | krvi, povećana koncentracija glukoze u krvi, |
| | smanjen broj trombocita, povećane vrijednosti |
| | kreatinina u krvi, smanjena koncentracija |
| | kalijuma u krvi, smanjenje tjelesne mase |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
*Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST).
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom opisani su
simptomi obustave primjene lijeka (withdrawal symptoms) kod nekih
pacijenata. Sljedeće reakcije su pomenute: nesanica, glavobolja,
mučnina, anksioznost, uznemirenost, dijareja, sindrom sličan gripu,
konvulzije, nervoza, depresija, bol, hiperhidroza i vrtoglavica, koji
ukazuju na fizičku zavisnost. Pacijent treba da bude informisan o tome
na početku terapije.
U vezi sa prekidom dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju da
su učestalost i težina simptoma obustave lijeka dozno zavisni.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina zabilježen kod 5 pedijatrijskih studija
kod pacijenata sa parcijalnim konvulzijama, sa ili bez sekundarne
generalizacije (12-nedjeljna studija efikasnosti i bezbjednosti kod
pacijenata uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; 14-dnevna studija
efikasnosti i bezbjednosti kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do mlađih
od 4 godine, n=175; studija farmakokinetike i podnošljivosti, n=65 i
dvije jednogodišnje otvorene studije praćenja bezbjednosti, n=54 i
n=431) bio je sličan onom koji je uočen kod studija bezbjednosti kod
odraslih pacijenata sa epilepsijom. Najčešći neželjeni događaji uočeni u
12-nedjeljnoj studiji liječenja pregabalinom su bili somnolencija,
pireksija, infekcija gornjeg respiratornog trakta, povećan apetit,
povećanje tjelesne mase i nazofaringitis. Najčešći neželjeni događaji
uočeni u 14-nedjeljnoj studiji liječenja pregabalinom su bili
somnolencija, infekcija gornjeg respiratornog trakta i pireksija
(vidjeti odjeljke 4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju somnolenciju, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljeni i epileptični napadi.
U rijetkim slučajevima, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može da uključi hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti
odjeljak 4.2 Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, ostali antiepileptici.
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
(GABA) [(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α₂-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan kroz 10 kontrolisanih kliničkih studija u kojima
je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja ili tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su
slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata na placebu imalo je
poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente koji nijesu
osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33% pacijenata
liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata na placebu. Za pacijente
koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su odgovorili na terapiju
je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i 16% u grupi koja je
primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je ispitivalo centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Dodatna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, u kojima je ukupna dnevna doza lijeka bila podijeljena u
dvije ili tri dnevne doze. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti
za režime doziranja dva puta ili tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dodatne terapije za epilepsiju
kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i adolescenata nijesu
ustanovljene. Neželjeni događaji zapaženi u ispitivanju farmakokinetike
i podnošljivosti koje je uključivalo pacijente uzrasta od 3 mjeseca do
16 godina (n=65) sa parcijalnim napadima bili su slični onima zapaženim
kod odraslih. Rezultati dvanaestonedjeljnog placebo kontrolisanog
ispitivanja koje je sprovedeno sa 295 pedijatrijskih pacijena uzrasta od
4 do 16 godina i četrnaestonedjeljnog placebo kontrolisanog ispitivanja
koje je sprovedeno sa 175 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca
do mlađih od 4 godine radi procjene efikasnosti i bezbjednosti
pregabalina kao dodatne terapije za liječenje parcijalnih napada i dva
jednogodišnja otvorena ispitivanja bezbjednosti sa 54 i 431
pedijatrijska pacijenta uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina sa epilepsijom
ukazuju da su neželjeni događaji pireksija i infekcije gornjih disajnih
puteva zabilježeni češće nego u ispitivanjima sa odraslim pacijentima sa
epilepsijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
U dvanaestonedjeljnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su primali pregabalin u dozi od
2,5 mg/kg na dan (maksimalno 150 mg na dan), pregabalin 10 mg/kg na dan
(maksimalno 600 mg na dan) ili placebo. Najmanje 50%-tno smanjenje
parcijalnih napada od početka ispitivanja je zabilježeno kod 40,6%
ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 10 mg/kg na dan (p=0,0068
naspram placeba), 29,1% ispitanika liječenih pregabalinom u dozi od 2,5
mg/kg na dan (p=0,2600 naspram placeba) i 22,6% onih koji su primali
placebo.
U četrnaestodnevnom placebo kontrolisanom ispitivanju, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjeseca do mlađih od 4 godine) su primali
pregabalin u dozi od 7 mg/kg na dan, pregabalin u dozi od 14 mg/kg na
dan ili placebo. Medijana učestalosti napada tokom 24 sata na početku
ispitivanja i pri posljednjoj posjeti je iznosila 4,7 i 3,8 za
pregabalin u dozi od 7 mg/kg na dan, 5,4 i 1,4 za pregabalin u dozi od
14 mg/kg na dan i 2,9 i 2,3 za placebo. Primjena pregabalina u dozi od
14 mg/kg na dan značajno je smanjila logaritamski transformisanu
učestalost parcijalnih napada u odnosu na placebo (p=0,0223); primjena
pregabalina u dozi od 7 mg/kg na dan nije dovela do poboljšanja u
poređenju sa placebom.
U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja kod
ispitanika sa primarno generalizovanim
toničko-kloničkim napadima, 219 ispitanika (uzrasta od 5 do 65 godina,
od kojih je njih 66 bilo uzrasta od 5 do 16 godina) dobijalo je
pregabalin u dozi od 5 mg/kg na dan (maksimalno 300 mg na dan), 10 mg/kg
na dan (maksimalno 600 mg na dan) ili placebo kao dodatnu terapiju.
Postotak ispitanika sa najmanje 50%-tnim smanjenjem stope primarno
generaliziranih toničko-kloničkih napada iznosio je 41,3% za pregabalin
primijenjen u dozi od 5 mg/kg na dan, 38,9% za pregabalin primijenjen u
dozi od 10 mg/kg na dan i placebo, odnosno 41,7% za placebo.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta na dan.
Pregabalin nije pokazao neinferiornost u odnosu na lamotrigin u odnosu
na parametar efikasnosti: postizanje šestomjesečnog perioda bez napada.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih kliničkih ispitivanja, koja su
trajala 4-6 nedjelja, jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u
trajanju od 8 nedjelja i jednom dugotrajnom dvostruko slijepom
ispitivanju prevencije relapsa sa dvostruko slijepom fazom prevencije
relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma GAP-a prema skali HAM-A (engl. Hamilton Anxiety
Rating Scale) zapaženo je u toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je imalo poboljšanje za najmanje 50% prema HAM-A ukupnom skoru
od početka liječenja do kraja terapije.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije.
U kontrolisanim oftalmološkim kliničkim ispitivanjima (uključujući
testiranje oštrine vida, vidnog polja i pregled dilatiranog očnog dna)
bilo je obuhvaćeno preko 3600 pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje
oštrine vida zabilježeno je kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i
kod 4,8% pacijenata koji su primali placebo. Promjene vidnog polja
zabilježene su kod 12,4% pacijenata liječenih pregabalinom i kod 11,7%
pacijenata koji su primali placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su
kod 1,7% pacijenata liječenih pregabalinom i kod 2,1% pacijenata koji su
primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže slična je kod zdravih
dobrovoljaca, kod pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike
i kod pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primjeni u stanju gladovanja, i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1. sata, posle
primjene jedne ili više doza lijeka. Bioraspoloživost pregabalina posle
oralne primjene je jednaka ili veća od 90% i ne zavisi od primijenjene
doze. Poslije ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže se u roku od
24 do 48 sati. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se stepen
resorpcije što rezultuje u smanjenju C_(max) za oko 25-30% i odlaže
t_(max) za oko 2,5 sati. Primjena pregabalina sa hranom, međutim, nema
klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pregabalin prolazi
kroz placentu kod pacova, a takođe je prisutan i u mlijeku pacova u
laktaciji. Volumen distribucije pregabalina poslije oralne primjene
iznosi oko 0,56 l/kg kod ljudi. Pregabalin se ne vezuje za proteine
plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Poslije doze
pregabalina obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98%
radioaktivnosti otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog
pregabalina. Glavni metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina,
nađen je u urinu i predstavlja 0,9% primijenjene doze. U pretkliničkim
studijama nije bilo dokaza o racemizaciji S-enantiomera u R-enantiomer
pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije iznosi 6,3 sati.
Klirens u plazmi i bubrežni klirens pregabalina su u direktnoj srazmjeri
sa klirensom kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2 Oštećenje funkcije
bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod svih pacijenata sa smanjenom
bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti odjeljak
4.2, Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u okviru opsega preporučenih
dnevnih doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike
pregabalina je mala (<20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene
jednokratne doze može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza.
Dakle, nema potrebe za rutinskim praćenjem koncentracija pregabalina u
plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Osim
toga, pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize
(nakon 4 sata hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u
plazmi smanjuju se za oko 50%). Zbog toga što je eliminacija putem
bubrega glavni put eliminacije, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega potrebno je smanjiti dozu i dopuniti dozu odmah nakon
hemodijalize, ukoliko je to neophodno (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Ne postoje specifične farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno
metaboliše i pretežno se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se
da oštećenje funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije
pregabalina u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina procijenjena je kod pedijatrijskih
pacijenata sa epilepsijom (uzrasne grupe: od 1 do 23 mjeseca, od 2 do 6
godina, od 7 do 11 godina i od 12 do 16 godina) pri rasponu doza od 2,5,
5, 10 i 15 mg/kg/dan u ispitivanju farmakokinetike i podnošljivosti
primjene.
Nakon oralne primjene pregabalina kod pedijatrijskih pacijenata natašte,
vrijeme do maksimalne koncentracije u plazmi bilo je generalno slično u
svim uzrasnim grupama, a nastupilo je 0,5 do 2 sata nakon primjene doze.
Parametri C_(max) i PIK pregabalina povećavali su se linearno sa
povećanjem doze unutar svake uzrasne grupe. PIK je bio manji za 30% kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg zbog povećanog
klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente u odnosu na
pacijente sa tjelesnom masom ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina bilo je u prosjeku 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina, a 4 do 6 sati
kod pacijenata uzrasta 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla oralnog klirensa pregabalina,
tjelesna masa bila je značajna kovarijabla prividnog oralnog volumena
distribucije pregabalina, a ti odnosi su bili slični kod pedijatrijskih
i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1).
Starije osobe
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno podudara se sa smanjenjem klirensa
kreatinina do koga dolazi sa starenjem. Smanjenje doza pregabalina može
biti neophodno kod starijih pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija
kompromitovana usljed starosti (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina u dozi od 150 mg svakih 12 sati (dnevna doza
od 300 mg) ispitana je kod 10 žena u periodu dojenja najmanje 12
nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali do neznatan uticaj na
farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao u majčino mlijeko u
srednjim koncentracijama stanja dinamičke ravnoteže koje su iznosile oko
76% onih u majčinoj plazmi. Procijenjena doza koju bi odojče dobijalo iz
mlijeka (uzimajući u obzir srednju konzumaciju mlijeka od oko 150
ml/kg/dan) žene koja prima 300 mg/dan ili maksimalnu dozu od 600 mg/dan
iznosila bi 0,31 odnosno 0,62 mg/kg/dan. Te procijenjene doze iznose oko
7% ukupne dnevne majčine doze na osnovu mg/kg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim studijama bezbjednosti na životinjama, pregabalin se
dobro podnosio u klinički relevantnim dozama. U studijama toksičnosti
ponavljanih doza kod pacova i majmuna uočeni su efekti na CNS,
uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je zapažen i
porast učestalosti atrofije retine kod starih albino pacova poslije
dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥5 puta u
odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ili
kunića. Fetalna toksičnost kod pacova i kunića desila se samo kod
izlaganja znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U
studijama prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao
poremećaje u razvoju mladunaca pacova pri dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na plodnost mužjaka i ženki pacova zapažena su tek pri
dozama koje značajno prevazilaze terapijsku izloženost. Neželjena
dejstva na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su
reverzibilna i javljala su se tek pri dozama koje značajno prevazilaze
terapijsku izloženost ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ova dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata niza in vitro i in vivo testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Karcinogeni potencijal pregabalina ispitivan je u dvogodišnjim studijama
sprovedenim na pacovima i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod
pacova pri izloženosti do 24 puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi
pri maksimalnim preporučenim kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod
miševa, nije nađena povećana učestalost tumora pri izloženosti sličnoj
kao kod srednje izloženosti kod ljudi, mada je zapažen porast
učestalosti hemangiosarkoma pri izloženosti velikim dozama. Stvaranje
negenotoksičnih tumora indukovano pregabalinom kod miševa obuhvata
promjene na trombocitima i sa tim udruženu proliferaciju ćelija
endotela. Ni u kratkotrajnim ni u ograničenim dugotrajnim studijama
ovakve promjene trombocita nijesu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi.
Nema dokaza koji ukazuju na posljedični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su klinički dokazi promjena u
CNS-u u smislu hiperaktivnosti i izvjesnih promjena u rastu (prolazne
supresije porasta tjelesne mase). Zapaženi su i efekti na menstrualni
ciklus pri dozama koje su 5 puta veće od terapijskih doza kod ljudi.
Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je kod mladih pacova nakon
1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta veće u odnosu na
terapijsku izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon izlaganja, to
dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Epica, 50 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj (punjenje) kapsule:
Manitol
Prerađeni skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob (StarCap 1500^(®))
Talk
Omotač kapsule:
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Boja za štampu:
Šelak
Etanol, bezvodni
Izopropil alkohol
Butil alkohol
Propilen glikol
Rastvor amonijaka
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Voda, prečišćena
Epica, 75 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj (punjenje) kapsule:
Manitol
Prerađeni skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob (StarCap 1500^(®))
Talk
Omotač kapsule:
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Želatin
Voda, prečišćena
Boja za štampu:
Šelak
Etanol, bezvodni
Izopropil alkohol
Butil alkohol
Propilen glikol
Rastvor amonijaka
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Voda, prečišćena.
Epica, 150 mg, kapsule, tvrde
Sadržaj (punjenje) kapsule:
Manitol
Prerađeni skrob, preželatinizovani kukuruzni skrob (StarCap 1500^(®))
Talk
Omotač kapsule:
Tijelo kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Kapa kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
Voda, prečišćena
Boja za štampu:
Šelak
Etanol, bezvodni
Izopropil alkohol
Butil alkohol
Propilen glikol
Rastvor amonijaka
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Kalijum hidroksid
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 (dvije) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Epica, 50 mg, kapsule, tvrde: čuvati na temperaturi do 25°C.
Epica, 75 mg, kapsule, tvrde: čuvati na temperaturi do 30°C.
Epica, 150 mg, kapsule, tvrde: čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Epica, kapsule, tvrde, 90 x 50 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 90 (9 x 10) kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Epica, kapsule, tvrde, 60 x 75 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 60 (6 x 10) kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Epica, kapsule, tvrde, 60 x 150 mg
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/aluminijumski blister sa 10 kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 60 (6 x 10) kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o.
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Epica, kapsula, tvrda, 50 mg, blister, 90 (9x10) kapsula: 2030/22/1549 -
6381
Epica, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 60 (6x10) kapsula: 2030/22/1550 -
6382
Epica, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 60 x (6x10) kapsula:
2030/22/1551 - 6383
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
19.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine