Epclusa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg,
bočica, plastična, 28 film tableta
Proizvođač: Gilead Sciences Ireland UC
Adresa: IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska
Podnosilac zahtjeva: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava, vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Epclusa^(®) 400 mg + 100 mg film tablete
INN: sofosbuvir, velpatasvir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 100 mg velpatasvira.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ružičaste film tablete, u obliku dijamanta, dimenzije 20 mm x 10 mm; sa
jedne strane utisnuta oznaka “GSI”, a sa druge strane “7916”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Epclusa je indikovan za liječenje hronične infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) kod odraslih (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Epclusa treba da započne i prati ljekar sa iskustvom u
liječenju pacijenata sa infekcijom HCV-om.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Epclusa je jedna tableta, oralno, jednom dnevno
sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).
Tabela 1: Preporučena terapija i trajanje kod svih HCV genotipova
+---------------------------+------------------------------------------+
| Populacija pacijenata^(a) | Liječenje i trajanje |
+===========================+==========================================+
| Pacijenti bez ciroze i | Epclusa tokom 12 nedjelja |
| pacijenti sa | |
| kompenzovanom cirozom | Za pacijente inficirane genotipom 3 sa |
| | kompenzovanom cirozom može se razmotriti |
| | dodavanje ribavirina (vidjeti odjeljak |
| | 5.1.) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Pacijenti sa | Epclusa + ribavirin tokom 12 nedjelja |
| dekompenzovanom cirozom | |
+---------------------------+------------------------------------------+
a. Uključuje pacijente koji su istovremeno zaraženi virusom humane
imunodeficijencije (HIV) i pacijente sa rekurentnim HCV-om, poslije
transplantacije jetre (vidjeti odjeljak 4.4.).
Kada se primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitati takođe
Sažetak karakteristika lijeka koji sadrži ribavirin.
Sljedeća doza je preporučena kada je ribavirin podijeljen u dvije dnevne
doze i kada se uzima sa hranom:
Tabela 2: Smjernice za doziranje ribavirina kad se primjenjuje sa
lijekom Epclusa kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
+------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijent | Doza lijeka Ribavirin |
+========================+=============================================+
| Ciroza | 1000 mg dnevno za pacijente čija je |
| ChildPughTurcotte | tjelesna težina < 75 kg i 1200 mg za one |
| (CPT) stadijuma B | čija je tjelesna težina ≥ 75 kg |
| prije transplantacije | |
+------------------------+---------------------------------------------+
| Ciroza CPT stadijuma C | Početna doza od 600 mg koja se može |
| prije transplantacije | titrirati do najviše 1000/1200 mg (1000 mg |
| | za pacijente tjelesne težine < 75 kg i |
| Ciroza CPT stadijuma B | 1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ |
| ili C poslije | 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se početna |
| transplantacije | doza ne podnosi dobro, dozu je potrebno |
| | smanjiti kako je klinički indikovano na |
| | osnovu nivoa hemoglobina. |
+------------------------+---------------------------------------------+
Ako se ribavirin koristi kod pacijenata zaraženih genotipom 3 sa
kompenzovanom cirozom (prije ili poslije transplantacije), preporučena
doza ribavirina je 1000/1200 mg (1000 mg za pacijente tjelesne
težine < 75 kg i1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ 75 kg).
Za modifikacije doze ribavirina, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka
koji sadrži ribavirin.
Pacijente treba uputiti da uzmu dodatnu tabletu lijeka Epclusa ako
povraćanje nastupi u roku od 3 sata nakon uzimanja doze. Ako povraćanje
nastupi nakon više od 3 sata od uzimanja doze, nije potrebno uzeti
dodatnu dozu lijeka Epclusa (vidjeti odjeljak 5.1).
Ako se propusti uzimanje doze lijeka Epclusa, a još nije proteklo 18
sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu
tabletu što prije, a zatim da uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
Ako je proteklo više od 18 sati, onda pacijente treba uputiti da
pričekaju i uzmu sljedeću dozu lijeka Epclusa u uobičajeno vrijeme.
Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu lijeka Epclusa.
Pacijenti kod kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila
neuspješna
Mogu se razmotriti Epclusa + ribavirin tokom 24 nedjelje (vidjeti
odjeljak 4.4).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost i efikasnost lijeka
Epclusa nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
(procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73
m²), ili sa završnim stadijumom bolesti bubrega koji zahtijeva
hemodijalizu (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum A, B ili C)
(vidjeti odjeljak 5.2). Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa
procijenjeni su kod pacijenata sa cirozom jetre CPT stadijuma B, ali
nije kod pacijenata sa cirozom CPT stadijuma C (vidjeti odjeljke 4.4,
4.8 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnosti lijeka Epclusa kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Pacijente treba uputiti da tabletu progutaju cijelu sa hranom ili bez
nje (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se
žvakanje ili drobljenje film tablete.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Primjena sa jakim induktorima P-gp-a i jakim induktorima CYP-a
Ljekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) ili jaki induktori
citohroma P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum
perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena
primjena će značajno smanjiti koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira
u plazmi i tako može dovesti do gubitka efikasnosti lijeka Epclusa
(vidjeti odjeljak 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Epclusa se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima
koji sadrže sofosbuvir.
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada je
sofosbuvir primijenjen u kombinaciji sa drugim antiviroticima koji
djeluju direktno (DAA), primijenjen istovremeno sa amjodaronom sa ili
bez drugih ljekova koji usporavaju srčanu frekvenciju. Mehanizam nije
ustanovljen.
Istovremena primjena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog
razvoja sofosbuvira uz direktno djelujuće antivirusne ljekove. Slučajevi
su potencijalno opasni po život, zato se amjodaron smije primjenjivati
samo kod pacijenata koji primaju lijek Epclusa u slučajevima kada se
drugi alternativni antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.
Ako se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se
da se pacijenti pažljivo prate na početku uzimanja lijeka Epclusa.
Pacijente kojima je utvrđen visok rizik od bradiaritmije treba
kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom
okruženju.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti
odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona
unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započeće terapiju lijekom
Epclusa.
Sve pacijente koji primaju lijek Epclusa u kombinaciji sa amjodaronom sa
ili bez drugih ljekova koji usporavaju frekvenciju srca treba takođe
upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka, pa im treba
savjetovati da hitno potraže savjet ljekara ako ih osjete.
Pacijenti kod kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila
neuspješna
Nema kliničkih podataka koji bi podržali efikasnost
sofosbuvira/velpatasvira za liječenje pacijenata kod kojih je liječenje
režimom koji sadrži drugi inhibitor NS5A bilo neuspješno. Međutim, na
osnovu varijanti NS5A povezanih sa rezistencijom koje se obično
primjećuju kod pacijenata kod kojih je terapija drugim režimom koji
sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna, in vitro farmakologije
velpatasvira, i ishoda liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom kod
pacijenata koji nijesu bili liječeni inhibitorom NS5A sa početnim
varijantama NS5A povezanima sa rezistencijom uključenih u ispitivanja
ASTRAL, liječenje lijekom Epclusa + RBV tokom 24 nedjelje može se
razmatrati za pacijente kod kojih je terapija režimom koji sadrži
inhibitor NS5A bila neuspješna i za koje se smatra da su izloženi
velikom riziku od kliničke progresije bolesti i koji nemaju
alternativnih opcija liječenja.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost lijeka Epclusa nije
procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji
zahtijeva hemodijalizu. Kada se lijek Epclusa koristi u kombinaciji sa
ribavirinom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za
pacijente sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti odjeljak 5.2).
Primjena sa umjerenim induktorima P-gp-a ili umjerenim induktorima CYP-a
Ljekovi koji su umjereni induktori P-gp-a ili umjereni induktori CYP-a
(npr. okskarbazepin, modafinil ili efavirenz) mogu smanjiti
koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi, što dovodi do
smanjenog terapijskog efekta lijeka Epclusa. Istovremena primjena takvih
ljekova sa lijekom Epclusa se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).
Upotreba sa određenim antiretrovirusnim režimima za HIV
Pokazalo se da lijek Epclusa povećava izloženost tenofoviru, naročito
kada se koristi zajedno sa režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovir
disoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili
kobicistat). Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata uz lijek Epclusa
i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti
moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primjenom lijeka
Epclusa i tablete sa fiksnom kombinacijom doza
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarata ili
tenofovir disoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim
inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito
kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente
koji primaju lijek Epclusa istovremeno sa
elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir disoproksil
fumaratom ili sa tenofovir disoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom
HIV proteaze treba pratiti radi neželjenih dejstava povezanih sa
tenofovirom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za tenofovir
disoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat, ili
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat radi
preporuka o praćenju bubrega.
Koinfekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)
Slučajevi ponovne aktivacije virusa hepatitis B (HBV), od kojih su neki
bili smrtonosni, zabilježeni su tokom ili nakon liječenja antivirotikom
koji direktno djeluje. Potrebno je sprovesti HBV skrining kod svih
pacijenata prije početka liječenja. HBV-om/HCV-om koinficirani pacijenti
izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, te ih je stoga potrebno
pratiti i liječiti u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.
Ciroza CPT stadijuma C
Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata
sa cirozom CPT stadijuma C (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Pacijenti sa transplantiranom jetrom
Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa u liječenju infekcije HCV-om kod
pacijenata kod kojih je transplantirana jetra nijesu procijenjene.
Liječenje lijekom Epclusa u skladu sa preporučenim doziranjem (vidjeti
odjeljak 4.2) treba da se sprovodi prema procjeni mogućih koristi i
rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom na to da lijek Epclusa sadrži sofosbuvir i velpatasvir, sve
interakcije koje su bile utvrđene za ove dvije aktivne supstance
zasebno, mogu nastati i sa lijekom Epclusa.
Mogućnost uticaja lijeka Epclusa na druge ljekove
Velpatasvir je inhibitor prenosnika lijeka P-gp-a, proteina rezistencije
karcinoma dojke (BCRP), polipeptida za prenos organskih anjona (OATP)
1B1 i OATP1B3. Istovremena primjena lijeka Epclusa sa ljekovima koji su
supstrati ovih prenosnika može povećati izloženost takvih ljekova.
Vidjeti tabelu 3 za primjere interakcija sa osjetljivim supstratima
P-gp-a (digoksin), BCRP-a (rosuvastatin) i OATP-a (pravastatin).
Mogućnost uticaja drugih ljekova na lijek Epclusa
Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati prenosnika ljekova P-gp-a i
BCRP-a. Velpatasvir je takođe supstrat prenosnika lijeka OATP1B.
In vitro, opažena je spora metabolička izmjena velpatasvira putem
CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Ljekovi koji su jaki induktori P-gp-a ili jaki
induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin,
kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu smanjiti
koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovesti do
smanjenog terapijskog efekta sofosbuvira/velpatasvira. Primjena takvih
ljekova sa lijekom Epclusa je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Ljekovi koji su umjereni induktori P-gp-a ili umjereni induktori CYP-a
(npr. okskarbazepin, modafinil ili efavirenz) mogu da smanje
koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovedu do
smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se
istovremena primjena takvih ljekova sa lijekom Epclusa (vidjeti odjeljak
4.4). Istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP
može povećati koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi.
Ljekovi koji inhibiraju OATP, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu povećati
koncentraciju velpatasvira u plazmi. Ne očekuju se klinički značajne
interakcije lijeka sa lijekom Epclusa posredovane inhibitorima P-gp-a,
BCRP-a, OATP-a ili CYP450; lijek Epclusa može se istovremeno
primjenjivati sa inhibitorima P-gp-a, BCRP-a, OATP-a i CYP-a.
Pacijenti koji se liječe sa antagonistima vitamina K
S obzirom na to da se funkcija jetre može promijeniti tokom liječenja
lijekom Epclusa, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti INR
(International Normalised Ratio).
Interakcije lijeka Epclusa sa drugim ljekovima
U tabeli 3 je prikazan spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički
značajnih interakcija ljekova (gdje je 90% interval pouzdanosti [CI]
odnosa geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio
unutar "↔", protezao se iznad "↑", ili ispod "↓" unaprijed određenih
granica interakcije). Opisane interakcije ljekova temelje se na
ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/velpatasvirom, ili sa
velpatasvirom i sofosbuvirom kao zasebno primijenjenim ljekovima, ili su
predviđene interakcije ljekova koje mogu nastati sa
sofosbuvirom/velpatasvirom. Tabela nije sveobuhvatna.
Tabela 3: Interakcije lijeka Epclusa sa drugim ljekovima
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Lijek prema terapijskim | Efekti na nivoe lijeka. | Preporuka za istovremenu |
| oblastima/mogući mehanizam | | primjenu sa lijekom Epclusa |
| interakcije | Srednji odnos (90% interval pouzdanosti)^(a,b) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Aktivna | C_(max) | AUC | C_(min) | |
| | supstanca | | | | |
+================================+================+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============================+
| LJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| | | Rastvorljivost velpatasvira |
| | | smanjuje se sa povećanjem pH. |
| | | Očekuje se da će ljekovi koji |
| | | povećavaju pH želuca smanjiti |
| | | koncentraciju velpatasvira. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Antacidi |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| npr. aluminijum ili magnezijum | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se odvojena |
| hidroksid, kalcijum karbonat | | primjena antacida i lijeka |
| | Očekuje se. | Epclusa u razmaku od 4 sata. |
| (Povećanje pH želuca) | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Antagonisti H₂-receptora |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Famotidin | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | Antagonisti H₂ receptora se |
| | | | | | mogu primijeniti u isto |
| (jedna doza od | | | | | vrijeme sa lijekom Epclusa |
| 40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | ili sa vremenskim razmakom u |
| (jedna doza od 400/100 mg)^(c) | | | | | dozi koja ne prelazi doze |
| | | | | | uporedive sa dozom famotidina |
| Famotidin primijenjen | | | | | od 40 mg dva puta dnevno. |
| istovremeno sa lijekom | | | | | |
| Epclusa^(d) | | | | | |
| | | | | | |
| Cimetidin^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Nizatidin^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Ranitidin^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,80 (0,70, 0,91) | 0,81 (0,71, 0,91) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Famotidin | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| (jedna doza od | | 0,77 (0,68, 0,87) | 0,80 (0,73, 0,88) | | |
| 40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | |
| (jedna doza od 400/100 mg)^(c) | | | | | |
| | | | | | |
| Famotidin primijenjen 12 sati | | | | | |
| prije lijeka Epclusa^(d) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Omeprazol | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | Ne preporučuje se istovremena |
| | | | | | primjena sa inhibitorom |
| (20 mg jednom | | 0,66 (0,55, 0,78) | 0,71 (0,60, 0,83) | | protonske pumpe. Ako se |
| dnevno)/sofosbuvir/ | | | | | smatra da je istovremena |
| velpatasvir (jedna doza od | | | | | primjena neophodna, lijek |
| 400/ 100 mg natašte)^(c) | | | | | Epclusa treba primijeniti sa |
| | | | | | hranom i uzeti 4 sata prije |
| Omeprazol primijenjen u isto | | | | | inhibitora protonske pumpe |
| vrijeme sa lijekom Epclusa^(d) | | | | | pri maksimalnim dozama |
| | | | | | uporedivim sa dozom |
| Lansoprazol^(e) | | | | | omeprazola od 20 mg. |
| | | | | | |
| Rabeprazol^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Pantoprazol^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Esomeprazol^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,63 (0,50, 0,78) | 0,64 (0,52, 0,79) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Omeprazol | Sofosbuvir | ↓ | ↔ | | |
| | | | | | |
| (20 mg jednom | | 0,79 (0,68, 0,92) | | | |
| dnevno)/sofosbuvir/ | | | | | |
| velpatasvir (jedna doza od | | | | | |
| 400/100 mg nakon jela)^(c) | | | | | |
| | | | | | |
| Omeprazol primijenjen 4 sata | | | | | |
| nakon lijeka Epclusa^(d) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,67 (0,58, 0,78) | 0,74 (0,63, 0,86) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIARITMICI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Amjodaron | Interakcija nije ispitana. | Upotrebljavati samo ako nije |
| | | dostupno ni jedno drugo |
| | Uticaj na koncentracije amjodarona, velpatasvira i sofosbuvira nije poznat. | zamjensko liječenje. |
| | | Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje ako se ovaj lijek |
| | | primjenjuje sa lijekom |
| | | Epclusa (vidjeti odjeljke 4.4 |
| | | i 4.8). |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Digoksin | Interakcije ispitana samo sa velpatasvirom. | Istovremena primjena lijeka |
| | | Epclusa sa digoksinom može |
| | Očekuje se: | povećati koncentraciju |
| | | digoksina. Potreban je oprez |
| | ↔ Sofosbuvir | i preporučuje se praćenje |
| | | terapijskih koncentracija |
| | | digoksina kad se primijenjuje |
| | | istovremeno sa lijekom |
| | | Epclusa. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Digoksin (jedna doza od | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan | |
| 0,25 mg)^(f)/ velpatasvir | | |
| (jedna doza od 100 mg) | Očekuje se: | |
| | | |
| (Inhibicija P-gp-a) | ↔ Velpatasvir | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | Digoksin | 1,9 (1,7, 2,1) | 1,3 (1,1, 1,6) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se kliničko |
| | | praćenje, kojim se traže |
| (Inhibicija P-gp-a) | Očekuje se: | znakovi krvarenja i anemije, |
| | | kada se dabigatran eteksilat |
| | ↑ Dabigatran | primjenjuje istovremeno sa |
| | | lijekom Epclusa. Pomoću |
| | ↔ Sofosbuvir | testova koagulacije mogu se |
| | | prepoznati pacijenti sa |
| | ↔ Velpatasvir | povećanim rizikom od |
| | | krvarenja zbog povećane |
| | | izloženosti dabigatranu. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije ispitana | Preporučeno je pažljivo |
| | | praćenje INR-a sa svim |
| | | antagonistima vitamina K. To |
| | | se radi zbog promjena u |
| | | funkciji jetre tokom |
| | | liječenja lijekom Epclusa. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ANTIKONVULZANTI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Karbamazepin | Interakcija nije ispitana. | Lijek Epclusa je |
| | | kontraindikovan sa |
| Fenitoin | Očekuje se: | karbamazepinom, |
| | | fenobarbitalom i fenitoinom, |
| Fenobarbital | ↓ Sofosbuvir | jakim induktorima P-gp-a i |
| | | CYP-a (vidjeti odjeljak 4.3). |
| (Indukcija P-gp-a i | ↓ Velpatasvir | |
| | | |
| CYP-a) | | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Okskarbazepin | Interakcija nije ispitana. | Očekuje se da će istovremena |
| | | primjena lijeka Epclusa sa |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | Očekuje se: | okskarbazepinom smanjiti |
| | | koncentraciju sofosbuvira i |
| | ↓ Sofosbuvir | velpatasvira i tako dovesti |
| | | do smanjenog terapijskog |
| | ↓ Velpatasvir | učinka lijeka Epclusa. Ne |
| | | preporučuje se istovremena |
| | | primjena (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4). |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Ketokonazol | Interakcija ispitana samo sa velpatasvirom. | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | doze lijeka Epclusa ili |
| | Očekuje se: | ketokonazola. |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Ketokonazol (200 mg dva puta | Uticaj na izloženost ketokonazolu nije ispitan. | |
| dnevno)/velpatasvir (jedna | | |
| doza od 100 mg)^(d) | Očekuje se: | |
| | | |
| (Inhibicija P-gp-a i CYP-a) | ↔ Ketokonazol | |
| | | |
| Itraconazol^(e) | | |
| | | |
| Voriconazol^(e) | | |
| | | |
| Posakonazol^(e) | | |
| | | |
| Isavukonazol^(e) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | Velpatasvir | 1,3 (1,0, 1,6) | 1,7 (1,4, 2,2) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom | Uticaj na izloženost rifampicinu nije ispitan. | Lijek Epclusa je |
| dnevno)/sofosbuvir (jedna doza | | kontraindikovan sa |
| od 400 mg)^(d) | Očekuje se: | rifampicinom, jakim |
| | | induktorom P-gp-a i CYP-a |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | ↔ Rifampicin | (vidjeti odjeljak 4.3). |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | Sofosbuvir | 0,23 (0,19, 0,29) | 0,28 (0,24, 0,32) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Rifampicin (600 mg jednom | Uticaj na izloženost rifampicinu nije ispitan. | |
| dnevno)/velpatasvir (jedna | | |
| doza od 100 mg) | Očekuje se: | |
| | | |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | ↔ Rifampicin | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | Velpatasvir | 0,29 (0,23, 0,37) | 0,18 (0,15, 0,22) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Rifabutin | Interakcija nije ispitana. | Lijek Epclusa je |
| | | kontraindikovan sa |
| Rifapentin | Očekuje se: | rifabutinom, jakim |
| | | induktorima P-gp-a i CYP-a |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | ↓ Sofosbuvir | (vidjeti odjeljak |
| | | 4.3).Očekuje se da će |
| | ↓ Velpatasvir | istovremena primjena lijeka |
| | | Epclusa sa rifapentinom |
| | | smanjiti koncentraciju |
| | | sofosbuvira i velpatasvira i |
| | | tako dovesti do smanjenog |
| | | terapijskog učinka lijeka |
| | | Epclusa. Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+--------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tenofovir disoproksil fumarat | Pokazalo se da lijek Epclusa povećava izloženost tenofoviru (inhibicija P-gp-a). Povećanje izloženosti tenofiviru (AUC i C_(max)) iznosilo je |
| | otprilike 40-80% tokom istovremenog liječenja lijekom Epclusa i tenofovir disoproksil fumaratom/emtricitabinom u sklopu različitih režima za |
| | HIV. |
| | |
| | Pacijente koji istovremeno primaju tenofovir disoproksil fumarat i lijek Epclusa treba pratiti radi neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir |
| | disoproksil fumaratom. Preporuke o praćenju bubrežne funkcije pogledati u Sažetku karakteristika lijeka za ljekove koji sadrže tenofovir |
| | disoproksil fumarat (vidjeti odjeljak 4.4). |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Efavirenz/ emtricitabin/ | Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | Očekuje se da će istovremena |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | | primjena lijeka Epclusa sa |
| | | | | | efavirenzom/emtricitabinom/ |
| (600/ 200/ 300 mg jednom | | | | | tenofovir disoproksil |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | fumaratom smanjiti |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | koncentracije velpatasvira. |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | Istovremena primjena lijeka |
| | | | | | Epclusa sa režimima koji |
| | | | | | sadrže efavirenz se ne |
| | | | | | preporučuje (vidjeti odjeljak |
| | | | | | 4.4). |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↑ | ↔ | | |
| | | | | | |
| | | 1,4 (1,1, 1,7) | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | ↓ | |
| | | | | | |
| | | 0,53 (0,43, 0,64) | 0,47 (0,39, 0,57) | 0,43 (0,36, 0,52) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Emtricitabin/ rilpivirin/ | Rilpivirin | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| | | | | | emtricitabina/rilpivirina/ |
| (200/ 25/ 300 mg jednom | | | | | tenofovir disoproksil |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | fumarata. |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI HIV PROTEAZE |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Atazanavir pojačan ritonavirom | Atazanavir | ↔ | ↔ | ↑ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (300/100 mg jednom dnevno) + | | | | | doze lijeka Epclusa, |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | 1,4 (1,2, 1,6) | atazanavira (pojačanog |
| disoproksil fumarat | | | | | ritonavirom) ili |
| (200/300 mg jednom | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | disoproksil fumarata. |
| (400/100 mg jednom | | | | | |
| dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Ritonavir | ↔ | | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 1,3 (1,5, 1,4) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↑ | ↑ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | 1,6 (1,4, 1,7) | 2,4 (2,2, 2,6) | 4,0 (3,6, 4,5) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Darunavir pojačan ritonavirom | Darunavir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (800/100 mg jednom dnevno) + | | | | | doze lijeka Epclusa, |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | | darunavira (pojačanog |
| disoproksil fumarat | | | | | ritonavirom) ili |
| (200/300 mg jednom | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | disoproksil fumarata. |
| (400/100 mg jednom | | | | | |
| dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,62 (0,54, 0,71) | 0,72 (0,66, 0,80) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↔ | ↔ | |
| | | | | | |
| | | 0,76 (0,65, 0,89) | | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Lopinavir pojačan ritonavirom | Lopinavir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (4x200 mg/50 mg jednom | | | | | doze lijeka Epclusa, |
| dnevno) + emtricitabin/ | | | | | lopinavira (pojačanog |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | | ritonavirom) ili |
| (200/300 mg jednom | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | disoproksil fumarata. |
| (400/100 mg jednom | | | | | |
| dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,59 (0,49 0,71) | 0,7 (0,6, 0,8) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | 0,70 (0,59, 0,83) | | 1,6 (1,4, 1,9) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI INTEGRAZE |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Raltegravir (400 mg dva puta | Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ | Nije potrebno prilagođavanje |
| dnevno)^(g) + emtricitabin/ | | | | | doze lijeka |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | 0,79 (0,42, 1,5) | Epclusa,raltegravira ili |
| (200 / 300 mg jednom dnevno)/ | | | | | emtricitabina/ |
| sofosbuvir/ velpatasvir (400/ | | | | | tenofovirdisoproksilfumarata. |
| 100 mg jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Elvitegravir/ kobicistat/ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| alafenamid fumarat | | | | | elvitegravira/ kobicistata/ |
| | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| (150/ 150/ 200/ 10 mg jednom | | | | | alafenamid fumarata. |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Kobicistat | ↔ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 2,0 (1,7, 2,5) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Tenofovir | ↔ | ↔ | | |
| | alafenamid | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | | 1,4 (1,2, 1,5) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↑ | ↑ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | 1,3 (1,2, 1,5) | 1,5 (1,4, 1,7) | 1,6 (1,4, 1,8) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Elvitegravir/ kobicistat/ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| disoproksil fumarat | | | | | elvitegravira/ kobicistata/ |
| | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| (150/ 150/ 200/ 300 mg jednom | | | | | disoproksil fumarata. |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Kobicistat | ↔ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 1,7 (1,5, 1,9) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 1,4 (1,2, 1,5) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dolutegravir (50 mg/jednom | Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (400/100 mg jednom dnevno) | | | | | dolutegravira. |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| BILJNI SUPLEMENTI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Kantarion | Interakcija nije ispitana. | Lijek Epclusa je |
| | | kontraindikovan sa |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | Očekuje se: | kantarionom, jakim induktorom |
| | | P-gp-a i CYP-a (vidjeti |
| | ↓ Sofosbuvir | odjeljak 4.3). |
| | | |
| | ↓ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rosuvastatin | Interakcija ispitana samo sa velpatasvirom | Istovremena primjena lijeka |
| | | Epclusa sa rosuvastatinom |
| | Očekuje se: | povećava koncentraciju |
| | | rosuvastatina, što je |
| | ↔ Sofosbuvir | povezano sa povećanim rizikom |
| | | od miopatije, uključujući |
| | | rabdomiolizu. Rosuvastatin se |
| | | u dozi koja ne premašuje |
| | | 10 mg može primjenjivati sa |
| | | lijekom Epclusa. |
+--------------------------------+--------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| Rosuvastatin (jedna doza od | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| 10 mg)/velpatasvir (100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | Rosuvastatin | 2,6 (2,3, 2,9) | 2,7 (2,5, 2,9) | | |
| | | | | | |
| (Inhibicija OATP1B i BCRP-a) | | | | | |
| +--------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Pravastatin | Interakcija ispitana samo sa velpatasvirom | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | doze lijeka Epclusa ili |
| | Očekuje se: | pravastatina. |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Pravastatin (jedna doza od | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| 40 mg)/velpatasvir (100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | Pravastatin | 1,3 (1,1, 1,5) | 1,4 (1,2, 1,5) | | |
| | | | | | |
| (Inhibicija OATP1B) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan. | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Drugi statini | Očekuje se: | Ne mogu se isključiti |
| | | interakcije sa drugim |
| | ↑ Statini | inhibitorima HMGCoA |
| | | reduktaze. Kad se primjenjuje |
| | | sa lijekom Epclusa, treba |
| | | pažljivo pratiti neželjena |
| | | dejstva statina pa, prema |
| | | potrebi, treba razmotriti |
| | | smanjenu dozu statina. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| OPIOIDNI ANALGETICI |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Metadon | R-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (terapija održavanja metadonom | | | | | metadona. |
| [30 do 130 mg na | | | | | |
| dan])/sofosbuvir (400 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | S-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | | 1,3 (1,0, 1,7) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Metadon | Interakcija ispitana samo sa sofosbuvirom | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Ciklosporin | Ciklosporin | ↔ | ↔ | | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (jedna doza od | | | | | ciklosporina. |
| 600 mg)/sofosbuvir (jedna doza | | | | | |
| od 400 mg)^(f) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | 2,5 (1,9, 3,5) | 4,5 (3,3, 6,3) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Ciklosporin | Ciklosporin | ↔ | ↓ | | |
| | | | | | |
| (jedna doza od 600 mg )^(f)/ | | | 0,88 (0,78, 1,0) | | |
| velpatasvir (jedna doza od | | | | | |
| 100 mg)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | 1,6 (1,2, 2,0) | 2,0 (1,5, 2,7) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Takrolimus | Takrolimus | ↓ | ↑ | | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (jedna doza od 5 mg)^(f)/ | | 0,73 (0,59, 0,90) | 1,1 (0,84, 1,4) | | takrolimusa. |
| sofosbuvir (jedna doza od | | | | | |
| 400 mg)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↓ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | 0,97 (0,65, 1,4) | 1,1 (0,81, 1,6) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Takrolimus | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan. | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Norgestimat/etinil estradiol | Norelgestromin | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (norgestimat | | | | | doze oralnih kontraceptiva. |
| 0,180 mg/0,215 mg/ | | | | | |
| 0,25 mg/etinil estradiol | | | | | |
| 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Norgestrel | ↔ | ↑ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | 1,2 (0,98, 1,5) | 1,2 (1,0, 1,5) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Etinil | ↔ | ↔ | ↔ | |
| | estradiol | | | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Norgestimat/etinil estradiol | Norelgestromin | ↔ | ↔ | ↔ | |
| (norgestimat | | | | | |
| 0,180 mg/0,215 mg/ | | | | | |
| 0,25 mg/etinil estradiol | | | | | |
| 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Etinil | ↑ | ↔ | ↓ | |
| | estradiol | | | | |
| | | 1,4 (1,2, 1,7) | | 0,83 (0,65, 1,1) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
a. Srednja vrijednost odnosa (90% CI) farmakokinetičkih parametara
ljekova istovremeno primijenjenih sa jednim ispitivanim lijekom ili u
kombinaciji sa oba ispitivana lijeka. Bez efekta = 1,00.
b. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su na zdravim dobrovoljcima.
c. Primjenjuje se kao lijek Epclusa.
d. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70% - 143%.
e. Ovo su ljekovi iz klase u kojoj se mogu predvidjeti slične
interakcije.
f. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80% - 125%.
g. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 50% - 200%.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka, ili su podaci o primjeni sofosbuvira, velpatasvira ili
lijeka Epclusa kod trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Sofosbuvir
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan
uticaj na reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3.).
Nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti
sofosbuviru kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj
kliničkoj dozi (vidjeti odjeljak 5.3).
Velpatasvir
Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu sa štetnim efektom na
reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3)
Kao mjera opreza, lijek Epclusa se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se sofosbuvir, njegovi metaboliti ili velpatasvir
izlučuju u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se
velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Zato, lijek Epclusa
ne bi trebalo primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Epclusa na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte sofosbuvira ili
velpatasvira na plodnost.
Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Epclusa, pogledati
Sažetak karakteristika lijeka ribavirina radi detaljnih preporuka u
pogledu trudnoće, kontracepcije i dojenja.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Epclusa ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Procjena bezbjednosti primjene lijeka Epclusa zasnovana je na
objedinjenim podacima iz kliničkog ispitivanja Faze 3 pacijenata sa
infekcijom HCV-a genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 (sa ili bez kompenzovane
ciroze) uključujući 1035 pacijenata koji su primali lijek Epclusa tokom
12 nedjelja.
Procenat pacijenata koji su trajno prekinuli liječenje zbog neželjenih
događaja iznosio je 0,2%, a procenat pacijenata kod kojih se javio bilo
koji teški neželjeni događaj iznosio je 3,2% za pacijente koji su
primali lijek Epclusa 12 nedjelja. U kliničkim ispitivanjima,
glavobolja, umor i mučnina su bili najčešći (incidencija ≥ 10%)
neželjeni događaji nastali kod pacijenata liječenih 12 nedjelja lijekom
Epclusa. Ovi i drugi neželjeni događaji prijavljeni su sa sličnom
učestalošću kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa
pacijentima liječenim lijekom Epclusa.
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom
Bezbjednosni profil lijeka Epclusa procijenjen je u otvorenom
ispitivanju u kojem su pacijenti sa cirozom CPT stadijuma B primali
lijek Epclusa tokom 12 nedjelja (n = 90), lijek Epclusa + RBV
12 nedjelja (n = 87) ili lijek Epclusa 24 nedjelje (n = 90). Zapaženi
neželjeni događaji bili su konzistentni sa očekivanim kliničkim
posljedicama bolesti dekompenzovane jetre, ili poznatim profilom
toksičnosti ribavirina za pacijente koji su primali lijek Epclusa u
kombinaciji sa ribavirinom.
Od 87 pacijenata koji su liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom
12 nedjelja, smanjenja hemoglobina na manje od 10 g/dl, odnosno 8,5
g/dl, tokom liječenja zapažena su kod 23%, odnosno 7% pacijenata.
Liječenje ribavirinom prekinuto je kod 15% pacijenata koji su liječeni
lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja zbog neželjenih događaja.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se
sofosbuvir u kombinaciji sa drugim antivirotikom koji djeluje direktno,
primjenjivao istovremeno sa amjodaronom i/ili ljekovima koji smanjuju
srčanu frekvenciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju
na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
faks: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najviše zabilježene doze sofosbuvira i velpatasvira bile su jedna doza
od 1200 mg i jedna doza od 500 mg, respektivno. U tim ispitivanjima na
zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata opaženih pri ovim
nivoima doze, a neželjeni događaji su imali sličnu učestalost i težinu
kao i oni zabilježeni u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših
doza/izloženosti nijesu poznata.
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Epclusa. U
slučaju predoziranja, pacijent se mora nadzirati zbog znakova
toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Epclusa sastoji se od opštih
suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova kao i
posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijalizom se može efikasno
odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS‑331007, uz odnos
ekstrakcije od 53%. Hemodijaliza najvjerovatnije neće dovesti do
značajnog uklanjanja velpatasvira, jer je velpatasvir u visokom procentu
vezan za proteine plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lijek direktnog dejstva
ATC kod: J05AP55
Mehanizam djelovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK
polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je
nukleotidni prolijek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje
farmakološki aktivan uridin analogni trifosfat (GS-461203), koji se može
ugraditi u RNK HCV pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator
lanca. GS‑461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni
humanih DNK i RNK polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK
polimeraze.
Velpatasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na NS5A protein HCV-a, koji je
neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a.
In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrštene rezistencije
pokazuju da je velpatasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.
Antivirusno djelovanje
Vrijednosti 50% efektivne koncentracije (EC₅₀) sofosbuvira i
velpatasvira protiv replikona pune dužine ili himeričnih replikona koji
kodiraju sekvence NS5B i NS5A iz laboratorijskih sojeva navedene su u
tabeli 4. Vrijednosti EC₅₀ sofosbuvira i velpatasvira u odnosu na
kliničke izolate navedene su u tabeli 5.
Tabela 4: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira u odnosu na replikone
pune dužine ili himerične laboratorijske replikone
------------------------------------------------------------------------
Genotip replikona Sofosbuvir EC₅₀, nM^(a) Velpatasvir EC₅₀, nM^(a)
------------------ ------------------------- ---------------------------
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005‑0,016^(c)
2b 15^(b) 0,002‑0,006^(c)
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d ND 0,004
5a 15^(b) 0,021‑0,054^(d)
6a 14^(b) 0,006‑0,009
6e ND 0,130^(d)
------------------------------------------------------------------------
ND = nije dostupno
a. Srednja vrijednost iz višestrukih eksperimenata istog laboratorijskog
replikona.
b. Stabilni himerični replikoni 1b koji nose NS5B gene iz genotipova 2b,
5a ili 6a upotrijebljeni su za ispitivanje.
c. Podaci iz raznih sojeva replikona NS5A pune dužine ili himeričnih
replikona NS5A koji nose gene NS5A pune dužine koji sadrže polimorfizme
L31 ili M31.
d. Podaci iz himeričnih replikona NS5A koji nose aminokiseline NS5A
9-184.
Tabela 5: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira protiv prolaznih
replikona koji sadrže NS5A i NS5B iz kliničkih izolata
+-----------+---------------------------------+---------------------------------+
| Genotip | Replikoni koji sadrže NS5B iz | Replikoni koji sadrže NS5A iz |
| replikona | kliničkih izolata | kliničkih izolata |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Broj kliničkih | Medijana | Broj kliničkih | Medijana |
| | izolata | sofosbuvira | izolata | velpatasvira |
| | | EC₅₀, nM | | EC₅₀, nM |
| | | (opsjeg) | | (opsjeg) |
+===========+================+================+================+================+
| 1a | 67 | 62 (29‑128) | 23 | 0,019 |
| | | | | (0,011‑0,078) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1b | 29 | 102 (45‑170) | 34 | 0,012 |
| | | | | (0,005‑0,500) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2a | 15 | 29 (14‑81) | 8 | 0,011 |
| | | | | (0,006‑0,364) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2b | ND | ND | 16 | 0,002 |
| | | | | (0,0003‑0,007) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 3a | 106 | 81 (24‑181) | 38 | 0,005 |
| | | | | (0,002‑1,871) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002 |
| | | | | (0,001‑0,004) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007 |
| | | | | (0,004‑0,011) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003 |
| | | | | (0,002‑0,006) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005 |
| | | | | (0,001‑0,019) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007 |
| | | | | (0,0005‑0,113) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024 |
| | | | | (0,005‑0,433)) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
ND = nije dostupno
Prisutnost 40% humanog seruma nije imala efekta na anti-HCV aktivnost
sofosbuvira, ali je smanjila anti-HCV aktivnost velpatasvira za 13 puta
protiv replikona HCV-a genotipa 1a.
Procjena sofosbuvira u kombinaciji sa velpatasvirom nije pokazala
nikakav antagonistički efekat u smanjenju koncentracija HCV RNK u
ćelijama replikona.
Rezistencija
U ćelijskoj kulturi
Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u
ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a
i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom
supstitucijom S282T u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona.
Ciljana mutageneza supstitucije S282T u replikonima genotipova 1 do 6
dovela je do smanjene osjetljivosti na sofosbuvir za 2 do18 puta i
smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89% do 99% u poređenju sa
odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima, sposobnost
aktivnog trifosfata sofosbuvira (GS‑461203) da inhibira rekombinantne
polimeraze NS5B iz genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji eksprimiraju
supstituciju S282T bila je smanjena u poređenju sa njegovom sposobnošću
da inhibira divlji tip rekombinantne polimeraze NS5B, na šta ukazuje
povećanje u 50% inhibitornoj koncentraciji (IC₅₀) za 8,5 do 24 puta.
In vitro odabir replikona HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na
velpatasvir sproveden je u ćelijskoj kulturi za više genotipova,
uključujući 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Odabrane su varijante na
mjestima povezanim sa rezistencijom NS5A 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i
93. Varijante povezane sa rezistencijom (RAVs) odabrane u dva ili više
genotipova bile su F28S, L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze poznatih
RAV-ova NS5A pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjene
osjetljivosti velpatasvitra za > 100 puta bile M28G, A92K i Y93H/N/R/W u
genotipu 1a, A92K u genotipu 1b, C92T i Y93H/N u genotipu 2b, Y93H u
genotipu 3, i L31V i P32A/L/Q/R u genotipu 6. Nikakve pojedinačne
supstitucije ispitane u genotipovima 2a, 4a ili 5a nijesu dovele do
smanjene osjetljivosti velpatasvira za > 100 puta. Kombinacija ovih
varijanti često je pokazala veće smanjenje osjetljivosti na velpatasvir
nego samo jedan RAV.
U kliničkim ispitivanjima
Ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom
cirozom
U objedinjenoj analizi pacijenata bez ciroze ili sa kompenzovanom
cirozom koji su primali lijek Epclusa tokom 12 nedjelja u tri
ispitivanja faze III, 12 pacijenata (dva sa genotipom 1 i 10 sa
genotipom 3) se kvalifikovalo za analizu rezistencije zbog virološkog
neuspjeha. Jedan dodatni pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 3 na
početku ispitivanja, bio je reinficiran infekcijom HCV-om genotipa 1a u
momentu virološkog neuspjeha, pa je isključen iz virološke analize.
Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4, 5 ili 6 nije imao
virološki neuspjeh.
Od dva pacijenta sa genotipom 1 kod kojih je došlo do virološkog
neuspjeha, jedan pacijent je imao virus sa pojavom NS5A RAV-a Y93N, dok
je drugi imao virus sa pojavom NS5A RAV-a L31I/V i Y93H u momentu
virološkog neuspjeha. Oba pacijenta su imala virus na početku
ispitivanja koji je nosio NS5A RAV-ove. Kod ova dva pacijenta nijesu
uočene varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne
inhibitore (NI) pri neuspjehu.
Od 10 pacijenata sa genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog
neuspjeha, Y93H je uočen kod svih 10 pacijenata pri neuspjehu (šest je
imalo pojavu Y93H nakon liječenja, a četiri pacijenta su imala Y93H na
početku liječenja i poslije liječenja). Kod ovih 10 pacijenata nijesu
opažene varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne
inhibitore pri neuspjehu.
Ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
U jednom ispitivanju faze III kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
koji su primali lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, tri pacijenta
(jedan sa genotipom 1 i dva sa genotipom 3) kvalifikovala su se za
analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Nijedan pacijent sa
infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 4 iz grupe koja je primala lijek
Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja nije imao virološki neuspjeh.
Jedan pacijent sa virološkim neuspjehom sa HCV-om genotipa 1 nije imao
NS5A ili NS5B RAV-ove pri neuspjehu.
Od dva pacijenta sa genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog
neuspjeha, jedan je imao pojavu NS5A RAV-a Y93H u momentu neuspjeha.
Drugi pacijent je imao virus sa Y93H na početku ispitivanja i u momentu
virološkog neuspjeha i takođe je razvio niske nivoe (< 5%) varijante
NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore N142T i E237G u
momentu neuspjeha. Farmakokinetički podaci pacijenata bili su
konzistentni sa nepridržavanjem liječenja.
U ovom ispitivanju su dva pacijenta liječena lijekom Epclusa tokom 12
ili 24 nedjelje bez ribavirina imala pojavu NS5B S282T pri niskim
nivoima (< 5%) uz L159F.
Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod
liječenja
Ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom
cirozom
Sprovedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih
početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja kod pacijenata bez ciroze ili
sa kompenzovanom cirozom u tri klinička ispitivanja faze III (ASTRAL-1,
ASTRAL-2 i ASTRAL-3). Od 1035 pacijenata liječenih
sofosbuvirom/velpatasvirom u tri klinička ispitivanja faze III, 1023
pacijenta su bila uključena u analizu NS5A RAV-ova; sedam pacijenata je
bilo isključeno jer nijesu postigli održivi virološki odgovor (SVR12)
niti su imali virološki neuspjeh, a pet dodatnih pacijenata je
isključeno zbog neuspjeha sekvencioniranja NS5A gena. U objedinjenim
analizama ispitivanja faze III, virus kod 380/1023 pacijenata (37%) je
imao početne NS5A RAV-ove. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4
i 6 imali su veću prevalenciju NS5A RAV-ova (70%, 63% odnosno 52%) u
poređenju sa pacijentima sa infekcijom HCV-om genotipa 1 (23%), genotipa
3 (16%) i genotipa 5 (18%).
Početni RAV-ovi nijesu uticali na stope SVR12 kod pacijenata inficiranih
HCV-om genotipa 1, 2 4, 5 i 6, što je sažeto prikazano u tabeli 6.
Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 3 sa početnim NS5A RAV-om Y93H
imali su nižu stopu SVR12 od pacijenata bez Y93H poslije liječenja
lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja, što je sažeto prikazano u tabeli 7. U
ispitivanju ASTRAL-3, Y93H RAV utvrđen je na početku kod 9% pacijenata
liječenih lijekom Epclusa.
Tabela 6: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a prema
genotipu HCV-a (ispitivanja ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 i ASTRAL‑3)
+------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Genotip 1 | Genotip 3 | Genotipovi 2, 4, | Ukupno |
| | | | 5 ili 6 | |
+============+==================+==================+==================+==================+
| Sa bilo | 97% (73/75) | 88% (38/43) | 100% (262/262) | 98% (373/380) |
| kojim | | | | |
| početnim | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ovima | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Bez | 100% (251/251) | 97% (225/231) | 100% (161/161) | 99% (637/643) |
| početnih | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ova | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
Tabela 7: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog Y93H, 1% granične
vrijednosti (populacijski niz za analizu rezistencije) ASTRAL 3
+--------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Svih subjekata | Sa cirozom | Bez ciroze |
| | | | |
| | (n = 274) | (n = 80) | (n = 197) |
+====================+===================+===================+===================+
| Ukupno | 95,3% (263/274) | 91,3% (73/80) | 97,9% (190/194) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | 92,9% do 98,0% | 82,8% do 96,4% | 92,8% do 98,6% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SVR sa Y93H | 84,0% (21/25) | 50,0% (2/4) | 90,5% (19/21) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | 63,9% do 95,5% | 6,8% do 93,2% | 69,6% do 98,8% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SVR bez Y93H | 96,4% (242/249) | 93,4% (71/76) | 98,8% (171/173) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | 94,3% do 98,9% | 85,3% do 97,8% | 95,9% do 99,9% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Varijanta NS5B S282T povezana sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore
nije opažena u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u
ispitivanjima faze III. SVR12 je postignut kod svih 77 pacijenata koji
su na početku imali varijante NS5B povezane sa rezistencijom na
nukleozidne inhibitore, uključujući N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I,
L320F/I/V, V321A/I i S282G+V321I.
Ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (CPT stadijum B)
Sprovedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih
početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja kod pacijenata sa
dekompenzovanom cirozom u jednom ispitivanju faze III (ASTRAL‑4). Od 87
pacijenata liječenih lijekom Epclusa + RBV, 85 pacijenata je bilo
uključeno u analizu NS5A RAV-ova; dva pacijenta su bila isključena jer
nijesu postigli SVR12 niti virološki neuspjeh. Među pacijentima koji su
liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, 29% (25/85) pacijenata
je imalo početni virus sa NS5A RAV-om: 29% (19/66), 75% (3/4), 15%
(2/13) i 50% (1/2) za pacijente sa HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4,
respektivno.
SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a u grupi koja je
primala lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja u ovom ispitivanju
prikazan je u tabeli 8.
Tabela 8: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a prema
genotipu HCV-a (ispitivanje ASTRAL‑4)
+------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa + RBV 12 nedjelja |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Genotip 1 | Genotip 3 | Genotipovi 2 ili | Ukupno |
| | | | 4 | |
+============+==================+==================+==================+==================+
| Sa bilo | 100% (19/19) | 50% (1/2) | 100% (4/4) | 96% (24/25) |
| kojim | | | | |
| početnim | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ovima | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Bez | 98% (46/47) | 91% (10/11) | 100% (2/2) | 98% (58/60) |
| početnih | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ova | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
Jedan pacijent zaražen HCV-om genotipa 3 koji je imao početne NS5A
RAV-ove i nije postigao SVR12 imao je NS5A supstituciju Y93H na početku;
farmakokinetički podaci ovog pacijenta su bili konzistentni sa
nepridržavanjem liječenja.
Tri pacijenta u grupi koja je primala lijek Epclusa + RBV tokom 12
nedjelja na početku su imali varijante NS5B povezane sa rezistencijom na
nukleozidne inhibitore (N142T i L159F), i sva tri pacijenta su postigla
SVR12.
Unakrsna rezistencija
In vitro podaci ukazuju da je većina NS5A RAV-ova koji dovode do
rezistencije na ledipasvir i daklatasvir ostala osjetljiva na
velpatasvir. Velpatasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije
S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve
supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na velpatasvir bile
potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i velpatasvir su bili
potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge
antivirusne ljekove koji djeluju direktno sa različitim mehanizmima
djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori
proteaze. Efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata kod
kojih je prethodno liječenje drugim režimom koji uključuje inhibitor
NS5A bilo neuspješno.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Epclusa procijenjena je u tri ispitivanja faze III kod
pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa ili bez kompenzovane
ciroze, u jednom ispitivanju faze III kod pacijenata sa infekcijom
HCV-om genotipa 1 do 6 sa dekompenzovanom cirozom, i u jednom
ispitivanju faze III kod pacijenata koinficiranih sa HCV/HIV-1 sa
infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6, kao što je sažeto prikazano u tabeli
9.
Tabela 9: Ispitivanja sprovedena sa lijekom Epclusa kod pacijenata sa
infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 i 6
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| Ispitivanje | Populacija | Studijske grupe |
| | | |
| | | (Broj liječenih pacijenata) |
+=============+=======================+====================================+
| ASTRAL‑1 | Genotip 1, 2, 4, 5 i | Epclusa 12 nedjelja (624) |
| | 6 | |
| | | Placebo 12 nedjelja (116) |
| | TN i TE, bez ciroze | |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑2 | Genotip 2 | Epclusa 12 nedjelja (134) |
| | | |
| | TN i TE, bez ciroze | SOF+RBV 12 nedjelja (132) |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑3 | Genotip 3 | Epclusa 12 nedjelja (277) |
| | | |
| | TN i TE, bez ciroze | SOF+RBV 24 nedjelje (275) |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑4 | Genotip 1, 2, 3, 4, 5 | Epclusa 12 nedjelja (90) |
| | i 6 | |
| | | Epclusa + RBV 12 nedjelja (87) |
| | TN i TE, sa | |
| | dekompenzovanom | Epclusa 24 nedjelje (90) |
| | cirozom CPT stadijuma | |
| | B | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑5 | Genotip 1, 2, 3, 4, 5 | Epclusa 12 nedjelja (106) |
| | i 6 | |
| | | |
| | TN i TE, bez ciroze | |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom, sa | |
| | koinfekcijom | |
| | HCV/HIV-1 | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
TN = pacijenti koji prethodno nisu liječeni; TE = prethodno liječeni
pacijenti (uključujući one kod kojih režim baziran na peginterferonu
alfa + ribavirin sa ili bez inhibitora HCV proteaze nije bio uspješan)
Doza ribavirina zavisila je od tjelesne težine (1000 mg na dan
primijenjeno u dvije podijeljene doze za pacijente tjelesne
težine < 75 kg, i 1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ 75 kg) i
primijenjena je u dvije podijeljene doze kad se primjenjivao u
kombinaciji sa sofosbuvirom u ispitivanjima ASTRAL‑2 i ASTRAL‑3 ili u
kombinaciji sa lijekom Epclusa u ispitivanju ASTRAL‑4. Podešavanja doze
ribavirina su sprovedena u skladu sa informacijama o propisivanju
ribavirina. Vrijednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja
bile su mjerene pomoću testa COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija
2.0) sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 15 IU/ml. Stalni
virološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manje od LLOQ u 12
nedjelja nakon prestanka liječenja, bio je primarni ishod za utvrđivanje
stope izliječenja HCV-a.
Klinička ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa
kompenzovanom cirozom
Odrasli inficirani HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 – ASTRAL‑1 (studija
1138)
ASTRAL‑1 je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje za procjenu 12-nedjeljnog liječenja lijekom Epclusa u
poređenju sa 12 nedjelja primanja placeba kod pacijenata inficiranih
HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6. Pacijenti inficirani HCV-om genotipa
1, 2, 4 ili 6 randomizirani su u odnosu 5:1 za liječenje lijekom Epclusa
tokom 12 nedjelja ili primanje placeba tokom 12 nedjelja. Pacijenti
inficirani HCV-om genotipa 5 bili su uključeni u grupu sa lijekom
Epclusa. Randomizacija je stratifikovana prema genotipu HCV-a (1, 2, 4,
6 i neutvrđen) i prisustvu ili odsustvu ciroze.
Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene
su između grupe sa lijekom Epclusa i grupe sa placebom. Od 740 liječenih
pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 56 godina (raspon: 18 do
82); 60% pacijenata su bili muškarci; 79% bijele rase, 9% crne rase; 21%
pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m²;
udio pacijenata sa genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 HCV-a bio je 53%, 17%,
19%, 5% odnosno 7%; 69% su imali ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 74%
pacijenata je imalo početne nivoe HCV RNK od najmanje 800.000 IJ/ml; 19%
je imalo kompenzovanu cirozu; i 32% je prethodno liječeno.
U tabeli 10 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑1 prema genotipu
HCV-a. Nijedan pacijent u grupi sa placebom nije postigao SVR12.
Tabela 10: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑1 prema genotipu HCV-a
+---------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| | |
| | (n = 624) |
| +---------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Ukupno | GT1 | GT2 | GT4 | GT5 | GT6 |
| | | | | | | |
| | (svi GT) | | (n = 104) | (n = 116) | (n = 35) | (n = 41) |
| | | | | | | |
| | (n = 624) | | | | | |
| | +---------------+---------------+---------------+ | | | |
| | | GT1a | GT1b | Ukupno | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (n = 210) | (n = 118) | (n = 328) | | | | |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| SVR12 | 99% | 98% | 99% | 98% | 100% | 100% | 97% | 100% |
| | | | | | | | | |
| | (618/624) | (206/210) | (117/118) | (323/328) | (104/104) | (116/116) | (34/35) | (41/41) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR12 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Virološki | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| neuspjeh uz | | | | | | | | |
| liječenje | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Relaps^(a) | < 1% | < 1% | 1% | 1% | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| | | | | | | | | |
| | (2/623) | (1/209) | (1/118) | (2/327) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ostalo^(b) | 1% | 1% | 0/118 | 1% | 0/104 | 0/116 | 3% | 0/41 |
| | | | | | | | | |
| | (4/624) | (3/210) | | (3/328) | | | (1/35) | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
GT = genotip
a. Djelilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Odrasli inficirani HCV-om genotipa 2 – ASTRAL‑2 (ispitivanje 1139)
ASTRAL‑2 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje u kome se
procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 12
nedjelja liječenja SOF+RBV kod pacijenata koji su imali infekciju HCV-om
genotipa 2. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 za liječenje lijekom
Epclusa tokom 12 nedjelja ili SOF+RBV tokom 12 nedjelja. Randomizacija
je stratifikovana prema prisustvu ili odsustvu ciroze i prema prethodnom
liječenju (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni naspram prethodno
liječenih pacijenata).
Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene
su između dvije terapijske grupe. Od 266 liječenih pacijenata, medijana
starosne dobi iznosila je 58 godina (raspon: 23 do 81); 59% pacijenata
su bili muškarci; 88% bijele rase, 7% crne rase; 33% pacijenata je imalo
početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m²; 62% je imalo ne-CC
IL28B alele (CT ili TT); 80% pacijenata je imalo početne nivoe HCV RNK
od najmanje 800.000 IJ/ml; 14% je imalo kompenzovanu cirozu; i 15% je
prethodno liječeno.
U tabeli 11 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑2.
Tabela 11: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑2 (genotip 2 HCV-a)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 | SOF+RBV |
| | nedjelja | |
| | | 12 nedjelja |
| | (n = 134) | |
| | | (n = 132) |
+=========================+=========================+=========================+
| SVR12 | 99% (133/134) | 94% (124/132) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR12 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virološki neuspjeh uz | 0/134 | 0/132 |
| liječenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relaps^(a) | 0/133 | 5% (6/132) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ostalo^(b) | 1% (1/134) | 2% (2/132) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Djelilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja je pokazalo statističku
superiornost (p = 0,018) nad liječenjem sa SOF + RBV tokom 12 nedjelja
(razlika u liječenju +5,2%; 95% interval pouzdanosti: +0,2% do +10,3%).
Odrasli inficirani HCV-om genotipa 3 – ASTRAL‑3 (ispitivanje 1140)
ASTRAL‑3 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje u kome se
procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 24
nedjelje liječenja SOF+RBV kod pacijenata koji su imali infekciju HCV-om
genotipa 3. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 za liječenje lijekom
Epclusa tokom 12 nedjelja ili SOF+RBV tokom 24 nedjelje. Randomizacija
je bila stratifikovana prema prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom
liječenju (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni naspram prethodno
liječenih pacijenata).
Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene
su između dvije terapijske grupe. Od 552 liječena pacijenta, medijana
starosne dobi iznosila je 52 godine (opseg: 19 do 76); 62% pacijenata je
bilo muškog pola; 89% su bili bijele rase, 9% su bili azijati; 1% su
bili crne rase; 20% pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od
najmanje 30 kg/m²; 61% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 70%
pacijenata je imalo početne koncentraciju HCV RNK od najmanje 800.000
IJ/ml; 30% je imalo kompenzovanu cirozu; i 26% je prethodno bilo
liječeno.
U tabeli 12 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑3.
Tabela 12: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑3 (genotip 3 HCV-a)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 | SOF+RBV |
| | nedjelja | |
| | | 24 nedjelje |
| | (n = 277) | |
| | | (n = 275) |
+=========================+=========================+=========================+
| SVR12 | 95% (264/277) | 80% (221/275) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR12 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virološki neuspjeh uz | 0/277 | < 1% (1/275) |
| liječenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relaps^(a) | 4% (11/276) | 14% (38/272) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ostalo^(b) | 1% (2/277) | 5% (15/275) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i nijesu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja pokazalo je statističku
superiornost (p < 0,001) u poređenju sa liječenjem SOF + RBV tokom 24
nedjelje (razlika u liječenju +14,8%; 95% interval pouzdanosti: +9,6% do
+20,0%).
SVR12 za odabrane podgrupe je prikazan u tabeli 13.
Tabela 13: SVR12 za izabrane podgrupe u ispitivanju ASTRAL‑3 (genotip 3
HCV-a)
+------------+-----------------------------+---------------------------------+
| | Lijek Epclusa | SOF+RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 24 nedjelje^(a) |
+============+==============+==============+================+================+
| SVR12 | Pacijenti | Prethodno | Pacijenti koji | Prethodno |
| | koji | liječeni | prethodno nisu | liječeni |
| | prethodno | pacijenti | bili liječeni | pacijenti |
| | nisu bili | | | |
| | liječeni | (n = 71) | (n = 201) | (n = 69) |
| | | | | |
| | (n = 206) | | | |
+------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Bez ciroze | 98% | 91% (31/34) | 90% (141/156) | 71% (22/31) |
| | (160/163) | | | |
+------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Sa cirozom | 93% (40/43) | 89% (33/37) | 73% (33/45) | 58% (22/38) |
+------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
a. Pet pacijenata kod kojih je nedostajao status ciroze u grupi sa
SOF+RBV tokom 24 nedjelje bili su isključeni iz analize ove podgrupe.
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom– ASTRAL‑4
(ispitivanje 1137)
ASTRAL‑4 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje kod pacijenata sa
infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i cirozom CPT stadijuma
B. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1:1 za liječenje lijekom
Epclusa tokom 12 nedjelja, Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, ili lijekom
Epclusa tokom 24 nedjelje. Randomizacija je stratifikovana prema
genotipu HCV-a (1, 2, 3, 4, 5, 6 i neodređeno).
Demografske i polazne karakteristike su uravnotežene između terapijskih
grupa. Od 267 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je
59 godina (opseg: 40 do 73); 70% pacijenata su bili muškarci; 90% su
bili bijele rase; 6% su bili crne rase; 42% je imalo početni indeks
tjelesne mase od najmanje 30 kg/m². Udio pacijenata sa genotipom 1, 2,
3, 4 ili 6 HCV-a bio je 78%, 4%, 15%, 3%, odnosno < 1% (1 pacijent),
respektivno. Nije bio uključen nijedan pacijent sa infekcijom genotipom
5 HCV-a. 76% pacijenata je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 56%
pacijenata je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK od najmanje 800.000
IJ/ml, 55% je bilo prethodno liječeno; 90% i 95% pacijenata je imalo
cirozu CPT stadijuma B, odnosno rezultat modela za završni stadijum
bolesti bubrega (MELD) ≤ 15 na početku ispitivanja, respektivno.
U tabeli 14 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑4 prema genotipu
HCV-a.
Tabela 14: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑4 prema genotipu HCV-a
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| | Lijek Epclusa | Lijek Epclusa + | Lijek Epclusa |
| | | RBV | |
| | 12 nedjelja | | 24 nedjelje |
| | | 12 nedjelja | |
| | (n = 90) | | (n = 90) |
| | | (n = 87) | |
+==========+================+===================+=====================+
| Ukupni | 83% (75/90) | 94% (82/87) | 86% (77/90) |
| SVR12 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 88% (60/68) | 96% (65/68) | 92% (65/71) |
| 1 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 88% (44/50) | 94% (51/54) | 93% (51/55) |
| 1a | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 89% (16/18) | 100% (14/14) | 88% (14/16) |
| 1b | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 50% (7/14) | 85% (11/13) | 50% (6/12) |
| 3 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 100% (8/8)^(a) | 100% (6/6)^(b) | 86% (6/7)^(c) |
| 2, 4 i 6 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
a. n = 4 za genotip 2 i n = 4 za genotip 4
b. n = 4 za genotip 2 i n = 2 za genotip 4
c. n = 4 za genotip 2, n = 2 za genotip 4 i n = 1 za genotip 6.
U tabeli 15 su predstavljeni virološki odgovori za pacijente sa
infekcijom HCV-om genotipa 1 ili 3 u ispitivanju ASTRAL‑4.
Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 ili 6 nije imao
virološki neuspjeh.
Tabela 15: Virološki odgovor za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa
1 i 3 u ispitivanju ASTRAL‑4.
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| | Lijek Epclusa | Lijek Epclusa + RBV | Lijek Epclusa |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelje |
+====================+====================+======================+====================+
| Virološki neuspjeh (relaps i neuspjeh za vrijeme liječenja) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 1^(a) | 7% (5/68) | 1% (1/68) | 4% (3/71) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 1a | 6% (3/50) | 2% (1/54) | 4% (2/55) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 1b | 11% (2/18) | 0% (0/14) | 6% (1/16) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 3 | 43% (6/14) | 15% (2^(b)/13) | 42% (5^(c)/12) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Ostalo^(d) | 5% (4/82) | 2% (2/81) | 5% (4/83) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
a. Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 1 nije imao virološki
neuspjeh tokom liječenja.
b. Jedan pacijent je imao virološki neuspjeh tokom liječenja;
farmakokinetički podaci ovog pacijenta su konzistentni sa
nepridržavanjem liječenja.
c. Jedan pacijent je imao virološki neuspjeh tokom liječenja.
d. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i nijesu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Promjene parametara pronađene u sistemu bodovanja po CPT-u kod
pacijenata koji su postigli SVR12 u ispitivanju ASTRAL-4 (sva tri
režima) prikazane su u tabeli 16.
Tabela 16: Promjene parametara bodovanja po CPT-u od početnih
vrijednosti do 12. i 24. nedjelje nakon liječenja kod pacijenata koji su
postigli SVR12, ASTRAL-4
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Albumin | Bilirubin | INR | Ascites | Encefalopatij |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 12. nedjelja nakon tretmana (N=236), % (n/N) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smanjen | 34,5% | 17,9% | 2,2% | 7,9% | 5,2% |
| rezultat | (79/229) | (41/229) | (5/229) | (18/229) | (12/229) |
| (Poboljšanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema promjene | 60,3% | 76,4% | 96,5% | 89,1% | 91,3% |
| | (138/229) | (175/229) | (221/229) | (204/229) | (209/229) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Povećan | 5,2% | 5,7% | 1,3% | 3,1% | 3,5% |
| rezultat | (12/229) | (13/229) | (3/229) | (7/229) | (8/229) |
| (Pogoršanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema procjene | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 24. nedjelja nakon tretmana (N=236), % (n/N) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smanjen | 39,4% | 16,4% | 2,3% | 15,0% | 9,4% |
| rezultat | (84/213) | (35/213) | (5/213) | (32/213) | (20/213) |
| (Poboljšanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema promjene | 54,0% | 80,8% | 94,8% | 81,2% | 88,3% |
| | (115/213) | (172/213) | (202/213) | (173/213) | (188/213) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Povećan | 6,6% | 2,8% | 2,8% | 3,8% | 2,3% |
| rezultat | (14/213) | (6/213) | (6/213) | (8/213) | (5/213) |
| (Pogoršanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema procjene | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Napomena: Početna učestalost ascitesa je bila: 20% nema, 77%
blago/umjerenih, 3% teških
Početna učestalost encefalopatije je bila: 38% nema, 62% stepena 1-2.
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa koinfekcijom HCV/HIV-1 – ASTRAL‑5
(ispitivanje 1202)
Ispitivanje ASTRAL‑5 je procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom
Epclusa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji
su istovremeno inficirani i HIV-1 (HCV-om genotipa 5 i 6 je dozvoljeno,
ali nisu uključeni takvi pacijenti). Pacijenti su bili na stabilnom
HIV-1 antiretrovirusnom liječenju koje je uključivalo
emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili abakavir/lamivudin
primijenjen sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom (atazanavir,
darunavir ili lopinavir), rilpivirin, raltegravir ili
emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat/elvitegravir/kobicistat.
Od 106 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 57
godina (opseg: 25 do 72); 86% pacijenata su bili muškarci; 51% su bili
bijele rase; 45% su bili crne rase; 22% je imalo početni indeks tjelesne
mase ≥ 30 kg/m²; 19 pacijenata (18%) je imalo kompenzovanu cirozu, a 29%
su prethodno liječeni. Ukupna srednja vrijednost broja CD4+ je bila 598
ćelija/μL (raspon: 183−1513 ćelija/μL).
U tabeli 17 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑5 prema genotipu
HCV-a.
Tabela 17: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑5 prema genotipu HCV-a
+--------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| | |
| | (n = 106) |
| +--------------+--------------------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ukupno | GT1 | GT2 | GT3 | GT4 |
| | | | | | |
| | (svi GT) | | (n = 11) | (n = 12) | (n = 5) |
| | | | | | |
| | (n = 106) | | | | |
| | +--------------+--------------+--------------+ | | |
| | | GT1a | GT1b | Ukupno | | | |
| | | | | | | | |
| | | (n = 66) | (n = 12) | (n = 78) | | | |
+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+
| SVR12 | 95% | 95% | 92% | 95% | 100% | 92% | 100% |
| | | | | | | | |
| | (101/106) | (63/66) | (11/12) | (74/78) | (11/11) | (11/12) | (5/5) |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Virološki | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| neuspjeh uz | | | | | | | |
| liječenje | | | | | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Relaps^(a) | 2% | 3% | 0/11 | 3% | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| | | | | | | | |
| | (2/103) | (2/65) | | (2/76) | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ostalo^(b) | 3% | 2% | 8% | 3% | 0/11 | 8% | 0/5 |
| | | | | | | | |
| | (3/106) | (1/66) | (1/12) | (2/78) | | (1/12) | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
GT = genotip
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i niijsu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
SVR12 je postignut kod 19/19 pacijenata sa cirozom. Nijedan pacijent
nije imao HIV-1 konverziju (rebound) tokom ispitivanja, i broj CD4+ je
bio stabilan tokom liječenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Epclusa u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju hroničnog hepatitisa C (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
Klinička ispitivanja lijeka Epclusa uključivala su 156 pacijenata u
starosnoj dobi od 65 godina i više (12% ukupnog broja pacijenata u
kliničkim ispitivanjima faze III). Stope odgovora opažene za pacijente u
starosnoj dobi ≥ 65 godina su bile slične onima kod pacijenata u
starosnoj dobi < 65 godina u svim terapijskim grupama.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetički podaci sofosbuvira, GS‑331007 i velpatasvira
procijenjeni su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa
hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primjene lijeka Epclusa,
sofosbuvir se brzo resorbovao i najveća medijana koncentracije u plazmi
opažena je 1 sat nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije
GS‑331007 u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze. Medijana
maksimalne koncentracije velpatasvira registrovana je 3 sata nakon
uzimanja doze.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod pacijenata inficiranih
HCV-om, srednji AUC₀₋₂₄ u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir (n =
982), GS‑331007 (n = 1.428) i velpatasvir (n = 1.425) bili su 1.260,
13.970 odnosno 2.970 ng•h/ml. C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže za
sofosbuvir, GS‑331007 i velpatasvir iznosio je 566, 868 odnosno
259 ng/ml. AUC₀₋₂₄ i C_(max) sofosbuvira i GS‑331007 bili su slični kod
zdravih odraslih ispitanika i pacijenata inficiranih HCV-om. U odnosu na
one kod zdravih ispitanika (n = 331), AUC₀₋₂₄ i C_(max) velpatasvira kod
pacijenata inficiranih HCV-om iznosile su 37% manje odnosno 41% manje.
Uticaj hrane
U odnosu na uslove primjene natašte, primjena jedne doze lijeka Epclusa
sa obrokom sa umjerenim udjelom masti (~600 kcal, 30% masti) ili obrokom
sa visokim udjelom masti (~800 kcal, 50% masti) rezultiralo je
povećanjem AUC_(0-inf) velpatasvira od 34% odnosno 21%, i povećanjem
C_(max) velpatasvira od 31% odnosno 5%. Obrok sa umjerenim ili visokim
udjelom masti povećao je AUC_(0-inf) sofosbuvira za 60% odnosno 78%, ali
nije značajno uticao na C_(max) sofosbuvira. Obrok sa umjerenim ili
visokim udjelom masti nije izmijenio AUC_(0-inf) GS‑331007, ali je doveo
do smanjenja njegovog C_(max) od 25% odnosno 37%. Stope odgovora u
ispitivanjima faze III bile su slične kod pacijenata inficiranih HCV-om
koji su primali lijek Epclusa sa hranom ili bez nje. Lijek Epclusa se
može primjenjivati bez obzira na hranu.
Distribucija
Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine humane plazme i
vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u opsegu od 1 μg/ml do 20
μg/ml. Vezivanje GS‑331007 za proteine u humanoj plazmi je bilo
minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira kod zdravih
ispitanika, odnos [¹⁴C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je
približno 0,7.
Velpatasvir je > 99,5% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne
zavisi od koncentracije lijeka u rasponu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml.
Nakon jedne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira kod zdravih ispitanika,
odnos [¹⁴C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u
rasponu između 0,52 i 0,67.
Biotransformacija
Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri, pri čemu nastaje farmakološki
aktivan nukleozidni analog trifosfat GS‑461203. Put metaboličke
aktivacije uključuje sekvencijalnu hidrolizu karboksilnog estera koju
kataliziraju humani katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i
cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže
nukleotide (HINT1), za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze
pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja
nukleozidnog metabolita GS‑331007 koji se ne može efikasno ponovno
fosforilisati i nema djelovanje protiv HCV-a in vitro. Sofosbuvir i
GS-331007 nijesu supstrati ili inhibitori enzima UGT1A1 ili CYP3A4,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Nakon jedne oralne
doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, udio GS‑331007 u ukupnoj sistemskoj
izloženosti iznosio je > 90%.
Velpatasvir je supstrat CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom
izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira, većina (> 98%)
radioaktivnosti u plazmi bila je ishodišni lijek. Monohidroksilirani i
desmetilirani velpatasvir bili su metaboliti prepoznati u humanoj
plazmi. Nepromijenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u fecesu.
Eliminacija
Nakon jedne oralne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, srednja vrijednost
ukupno otkrivene [¹⁴C]-radioaktivnosti bila je veća od 92% i sastojala
se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu, i 2,5% u
izdahnutom vazduhu. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je
GS‑331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci
pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS‑331007. Nakon
primjene lijeka Epclusa, medijana terminalnog poluvremena eliminacije
sofosbuvira iznosila je 0,5 sati, a GS‑331007 25 sati.
Nakon jedne oralne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira, srednja vrijednost
ukupno otkrivene [¹⁴C]-radioaktivnosti bila je 95% i sastojala se od
približno 94% one otkrivene u fecesu i 0,4% u urinu. Nepromijenjeni
velpatasvir je bio glavni oblik u fecesu sa srednjim udjelom od 77%
primijenjene doze, nakon čega slijedi monohidroksilirani velpatasvir
(5,9%) i desmetilirani velpatasvir (3,0%). Ovi podaci ukazuju na to da
je izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio glavni put eliminacije
velpatasvira. Nakon primjene lijeka Epclusa, medijana terminalnog
poluvremena eliminacije velpatasvira iznosila je približno 15 sati.
Linearnost/nelinearnost
AUC velpatasvira povećava se gotovo proporcionalno dozi u opsjegu doza
od 25 do 150 mg. AUC sofosbuvira i GS‑331007 bili su gotovo
proporcionalni dozi u opsjegu doza od 200 mg do 1200 mg.
In vitro potencijal interakcija lijek-lijek sofosbuvira/velpatasvira
Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati transportera ljekova P-gp-a i
BCRP-a, dok GS‑331007 to nije. Velpatasvir je također supstrat OATP1B.
In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira putem CYP2B6,
CYP2C8 i CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor transportera lijeka P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i
OATP1B3 i njegova uključenost u interakcije lijeka sa ovim prenosnicima
primarno je ograničena procesom resorpcije. Pri klinički relevantnoj
koncentraciji plazme, velpatasvir nije inhibitor hepatičkih
transportera: pumpi za izlučivanje žučnih soli (BSEP), natrijum
tauroholat kotransportera proteina (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ili
transporteraorganskih katjona (OCT) 1, bubrežnih transportera OCT2,
OAT1, OAT3, proteina 2 povezanog sa rezistencijom na više ljekova (MRP2)
ili proteina ekstruzije više ljekova i toksina (MATE) 1 ili enzima CYP
ili uridin glukuronosiltransferaze (UGT) 1A1.
Sofosbuvir i GS‑331007 nijesu inhibitori prenosnika ljekova P-gp-a,
BCRP-a, MRP2, BSEP-a, OATP1B1, OATP1B3, i OCT1. GS-331007 nije inhibitor
OAT1, OCT2 i MATE1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i pol
Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici
sofosbuvira, GS‑331007 ili velpatasvira kojima bi uzrok bili rasa ili
pol.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om
pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 82 godina),
starost nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru,
GS‑331007 ili velpatasviru.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod pacijenata sa
negativnim HCV sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umjerenim
(eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²), teškim oštećenjem bubrega
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti
bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od
400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega
(eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 61%, 107%
odnosno 171% viša kod blagog, umjerenog odnosno teškog oštećenja
funkcije bubrega, dok je AUC_(0-inf) GS‑331007 bila 55%, 88% odnosno
451% viša. Kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega,
AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 28% viša kada je doza sofosbuvira data 1
sat prije hemodijalize, u poređenju sa 60% višim vrijednostima kada je
doza sofosbuvira data 1 sat nakon hemodijalize. AUC_(0-inf) GS‑331007
kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kod kojih je
primijenjen sofosbuvir 1 sat prije odnosno 1 sat nakon hemodijalize bila
je najmanje za 10 puta odnosno za 20 puta viša. GS‑331007 se efikasno
odstranjuje hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%.
Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 sata hemodijalize
uklonjeno je 18% primijenjene doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema
Cockcroft-Gault-u) nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira. U odnosu na
ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom, AUC_(inf) velpatasvira bila
je 50% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti
odjeljak 4.2).
Oštećenje jetre
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja
400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa umjerenim i
teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum B i C). U odnosu na pacijente sa
normalnom funkcijom jetre, AUC₀₋₂₄ sofosbuvira bila je 126% odnosno 143%
viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC₀₋₂₄
GS‑331007 bila 18% odnosno 9% viša, respektivno. Analiza populacijske
farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om ukazuje na to da
ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički
relevantni uticaj na izloženost sofosbuviru i GS‑331007.
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg
velpatasvira kod HCV- negativnih pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem jetre (CPT stadijum B i C). U poređenju sa ispitanicima sa
normalnom funkcijom jetre, ukupna izloženost velpatasviru u plazmi
(AUC_(inf)) bila je slična kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre. Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata
inficiranih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenzovanu
cirozu) nije imala klinički relevantni uticaj na izloženost velpatasviru
(vidjeti odjeljak 4.2).
Tjelesna težina
Tjelesna težina nije imala klinički značajan uticaj na izloženost
sofosbuviru ili velpatasviru prema analizi populacione farmakokinetike.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sofosbuvira, GS‑331007 i velpatasvira kod pedijatrijskih
pacijenata nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sofosbuvir
Izloženost sofosubviru u ispitivanjima na glodarima nije otkrivena,
vjerovatno zbog visoke aktivnosti esteraze, pa je umjesto toga za
procjenu granica izloženosti upotrijebljen glavni metabolit GS-331007.
Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili
in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije
na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test
kod miševa. Nijesu bili opaženi teratogeni efekti sofosbuvira u
ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima. Nije
bilo štetnih efekata sofosbuvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj
potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova.
Sofosbuvir nije bio kancerogen u dvogodišnjim ispitivanjima
kancerogenosti na miševima i pacovima pri izloženosti GS‑331007 do 15
odnosno 9 puta većoj od ljudske izloženosti.
Velpatasvir
Velpatasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili
in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije
na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test
kod pacova.
Velpatasvir nije bio kancerogen u šestomjesečnoj studiji kancerogenosti
kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod
pacova pri izloženostima najmanje 50 odnosno pet puta većima od ljudske
izloženosti.
Velpatasvir nije imao neželjena dejstva na parenje i plodnost. Nijesu
opažena teratogena dejstva u ispitivanjima razvojne toksičnosti sa
velpatasvirom na miševima i pacovima pri izloženostima AUC približno 31
odnosno 6 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj
dozi. Međutim, moguće teratogeno dejstvo pokazano je kod kunića, pri
čemu je povećanje ukupnih visceralnih malformacija primijećeno u
izloženim životinjama pri izloženosti AUC do najviše 0,7 puta većim od
ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Značaj tog otkrića
za ljude nije poznat. Nije bilo neželjenih dejstava velpatasvira na
ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog
i postnatalnog razvoja kod pacova pri AUC izloženostima približno 5 puta
većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Kopovidon
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film obloga:
Polivinil alkohol
Titan dioksid
Polietilen glikol
Talk
Gvožđe oksid, crveni
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Tablete Epclusa se isporučuju u boci od polietilena visoke gustine
(HDPE), sa polipropilenskim zatvaračem bezbjednim za djecu, koja sadrži
28 film tableta sa poliesterskom vaticom.
Dostupna je sljedeće veličina pakovanja: kutija koja sadrži 1 bocu sa 28
film tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal potrebno je odložiti
u skladu sa nacionalnim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 2030/18/403 - 4350
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine
Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg,
bočica, plastična, 28 film tableta
Proizvođač: Gilead Sciences Ireland UC
Adresa: IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska
Podnosilac zahtjeva: Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Adresa: Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava, vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Epclusa^(®) 400 mg + 100 mg film tablete
INN: sofosbuvir, velpatasvir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 100 mg velpatasvira.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Ružičaste film tablete, u obliku dijamanta, dimenzije 20 mm x 10 mm; sa
jedne strane utisnuta oznaka “GSI”, a sa druge strane “7916”.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Epclusa je indikovan za liječenje hronične infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) kod odraslih (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Epclusa treba da započne i prati ljekar sa iskustvom u
liječenju pacijenata sa infekcijom HCV-om.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Epclusa je jedna tableta, oralno, jednom dnevno
sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak 5.2).
Tabela 1: Preporučena terapija i trajanje kod svih HCV genotipova
+---------------------------+------------------------------------------+
| Populacija pacijenata^(a) | Liječenje i trajanje |
+===========================+==========================================+
| Pacijenti bez ciroze i | Epclusa tokom 12 nedjelja |
| pacijenti sa | |
| kompenzovanom cirozom | Za pacijente inficirane genotipom 3 sa |
| | kompenzovanom cirozom može se razmotriti |
| | dodavanje ribavirina (vidjeti odjeljak |
| | 5.1.) |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Pacijenti sa | Epclusa + ribavirin tokom 12 nedjelja |
| dekompenzovanom cirozom | |
+---------------------------+------------------------------------------+
a. Uključuje pacijente koji su istovremeno zaraženi virusom humane
imunodeficijencije (HIV) i pacijente sa rekurentnim HCV-om, poslije
transplantacije jetre (vidjeti odjeljak 4.4.).
Kada se primjenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitati takođe
Sažetak karakteristika lijeka koji sadrži ribavirin.
Sljedeća doza je preporučena kada je ribavirin podijeljen u dvije dnevne
doze i kada se uzima sa hranom:
Tabela 2: Smjernice za doziranje ribavirina kad se primjenjuje sa
lijekom Epclusa kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
+------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijent | Doza lijeka Ribavirin |
+========================+=============================================+
| Ciroza | 1000 mg dnevno za pacijente čija je |
| ChildPughTurcotte | tjelesna težina < 75 kg i 1200 mg za one |
| (CPT) stadijuma B | čija je tjelesna težina ≥ 75 kg |
| prije transplantacije | |
+------------------------+---------------------------------------------+
| Ciroza CPT stadijuma C | Početna doza od 600 mg koja se može |
| prije transplantacije | titrirati do najviše 1000/1200 mg (1000 mg |
| | za pacijente tjelesne težine < 75 kg i |
| Ciroza CPT stadijuma B | 1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ |
| ili C poslije | 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se početna |
| transplantacije | doza ne podnosi dobro, dozu je potrebno |
| | smanjiti kako je klinički indikovano na |
| | osnovu nivoa hemoglobina. |
+------------------------+---------------------------------------------+
Ako se ribavirin koristi kod pacijenata zaraženih genotipom 3 sa
kompenzovanom cirozom (prije ili poslije transplantacije), preporučena
doza ribavirina je 1000/1200 mg (1000 mg za pacijente tjelesne
težine < 75 kg i1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ 75 kg).
Za modifikacije doze ribavirina, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka
koji sadrži ribavirin.
Pacijente treba uputiti da uzmu dodatnu tabletu lijeka Epclusa ako
povraćanje nastupi u roku od 3 sata nakon uzimanja doze. Ako povraćanje
nastupi nakon više od 3 sata od uzimanja doze, nije potrebno uzeti
dodatnu dozu lijeka Epclusa (vidjeti odjeljak 5.1).
Ako se propusti uzimanje doze lijeka Epclusa, a još nije proteklo 18
sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu
tabletu što prije, a zatim da uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
Ako je proteklo više od 18 sati, onda pacijente treba uputiti da
pričekaju i uzmu sljedeću dozu lijeka Epclusa u uobičajeno vrijeme.
Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu lijeka Epclusa.
Pacijenti kod kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila
neuspješna
Mogu se razmotriti Epclusa + ribavirin tokom 24 nedjelje (vidjeti
odjeljak 4.4).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost i efikasnost lijeka
Epclusa nije procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
(procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73
m²), ili sa završnim stadijumom bolesti bubrega koji zahtijeva
hemodijalizu (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum A, B ili C)
(vidjeti odjeljak 5.2). Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa
procijenjeni su kod pacijenata sa cirozom jetre CPT stadijuma B, ali
nije kod pacijenata sa cirozom CPT stadijuma C (vidjeti odjeljke 4.4,
4.8 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnosti lijeka Epclusa kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Pacijente treba uputiti da tabletu progutaju cijelu sa hranom ili bez
nje (vidjeti odjeljak 5.2). Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se
žvakanje ili drobljenje film tablete.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
Primjena sa jakim induktorima P-gp-a i jakim induktorima CYP-a
Ljekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) ili jaki induktori
citohroma P450 (CYP) (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum
perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena
primjena će značajno smanjiti koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira
u plazmi i tako može dovesti do gubitka efikasnosti lijeka Epclusa
(vidjeti odjeljak 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Epclusa se ne smije primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima
koji sadrže sofosbuvir.
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabilježeni su kada je
sofosbuvir primijenjen u kombinaciji sa drugim antiviroticima koji
djeluju direktno (DAA), primijenjen istovremeno sa amjodaronom sa ili
bez drugih ljekova koji usporavaju srčanu frekvenciju. Mehanizam nije
ustanovljen.
Istovremena primjena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog
razvoja sofosbuvira uz direktno djelujuće antivirusne ljekove. Slučajevi
su potencijalno opasni po život, zato se amjodaron smije primjenjivati
samo kod pacijenata koji primaju lijek Epclusa u slučajevima kada se
drugi alternativni antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.
Ako se istovremena primjena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se
da se pacijenti pažljivo prate na početku uzimanja lijeka Epclusa.
Pacijente kojima je utvrđen visok rizik od bradiaritmije treba
kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom
okruženju.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti
odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona
unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započeće terapiju lijekom
Epclusa.
Sve pacijente koji primaju lijek Epclusa u kombinaciji sa amjodaronom sa
ili bez drugih ljekova koji usporavaju frekvenciju srca treba takođe
upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka, pa im treba
savjetovati da hitno potraže savjet ljekara ako ih osjete.
Pacijenti kod kojih je prethodna terapija režimom koji sadrži NS5A bila
neuspješna
Nema kliničkih podataka koji bi podržali efikasnost
sofosbuvira/velpatasvira za liječenje pacijenata kod kojih je liječenje
režimom koji sadrži drugi inhibitor NS5A bilo neuspješno. Međutim, na
osnovu varijanti NS5A povezanih sa rezistencijom koje se obično
primjećuju kod pacijenata kod kojih je terapija drugim režimom koji
sadrži inhibitor NS5A bila neuspješna, in vitro farmakologije
velpatasvira, i ishoda liječenja sofosbuvirom/velpatasvirom kod
pacijenata koji nijesu bili liječeni inhibitorom NS5A sa početnim
varijantama NS5A povezanima sa rezistencijom uključenih u ispitivanja
ASTRAL, liječenje lijekom Epclusa + RBV tokom 24 nedjelje može se
razmatrati za pacijente kod kojih je terapija režimom koji sadrži
inhibitor NS5A bila neuspješna i za koje se smatra da su izloženi
velikom riziku od kliničke progresije bolesti i koji nemaju
alternativnih opcija liječenja.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Epclusa kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. Bezbjednost lijeka Epclusa nije
procijenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ili završnim stadijumom bolesti bubrega koji
zahtijeva hemodijalizu. Kada se lijek Epclusa koristi u kombinaciji sa
ribavirinom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ribavirin za
pacijente sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti odjeljak 5.2).
Primjena sa umjerenim induktorima P-gp-a ili umjerenim induktorima CYP-a
Ljekovi koji su umjereni induktori P-gp-a ili umjereni induktori CYP-a
(npr. okskarbazepin, modafinil ili efavirenz) mogu smanjiti
koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi, što dovodi do
smanjenog terapijskog efekta lijeka Epclusa. Istovremena primjena takvih
ljekova sa lijekom Epclusa se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).
Upotreba sa određenim antiretrovirusnim režimima za HIV
Pokazalo se da lijek Epclusa povećava izloženost tenofoviru, naročito
kada se koristi zajedno sa režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovir
disoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili
kobicistat). Bezbjednost tenofovir disoproksil fumarata uz lijek Epclusa
i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti
moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primjenom lijeka
Epclusa i tablete sa fiksnom kombinacijom doza
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarata ili
tenofovir disoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim
inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito
kod pacijenata sa povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente
koji primaju lijek Epclusa istovremeno sa
elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir disoproksil
fumaratom ili sa tenofovir disoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom
HIV proteaze treba pratiti radi neželjenih dejstava povezanih sa
tenofovirom. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za tenofovir
disoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat, ili
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat radi
preporuka o praćenju bubrega.
Koinfekcija HCV-om/HBV-om (virusom hepatitisa B)
Slučajevi ponovne aktivacije virusa hepatitis B (HBV), od kojih su neki
bili smrtonosni, zabilježeni su tokom ili nakon liječenja antivirotikom
koji direktno djeluje. Potrebno je sprovesti HBV skrining kod svih
pacijenata prije početka liječenja. HBV-om/HCV-om koinficirani pacijenti
izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a, te ih je stoga potrebno
pratiti i liječiti u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.
Ciroza CPT stadijuma C
Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata
sa cirozom CPT stadijuma C (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Pacijenti sa transplantiranom jetrom
Bezbjednost i efikasnost lijeka Epclusa u liječenju infekcije HCV-om kod
pacijenata kod kojih je transplantirana jetra nijesu procijenjene.
Liječenje lijekom Epclusa u skladu sa preporučenim doziranjem (vidjeti
odjeljak 4.2) treba da se sprovodi prema procjeni mogućih koristi i
rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
S obzirom na to da lijek Epclusa sadrži sofosbuvir i velpatasvir, sve
interakcije koje su bile utvrđene za ove dvije aktivne supstance
zasebno, mogu nastati i sa lijekom Epclusa.
Mogućnost uticaja lijeka Epclusa na druge ljekove
Velpatasvir je inhibitor prenosnika lijeka P-gp-a, proteina rezistencije
karcinoma dojke (BCRP), polipeptida za prenos organskih anjona (OATP)
1B1 i OATP1B3. Istovremena primjena lijeka Epclusa sa ljekovima koji su
supstrati ovih prenosnika može povećati izloženost takvih ljekova.
Vidjeti tabelu 3 za primjere interakcija sa osjetljivim supstratima
P-gp-a (digoksin), BCRP-a (rosuvastatin) i OATP-a (pravastatin).
Mogućnost uticaja drugih ljekova na lijek Epclusa
Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati prenosnika ljekova P-gp-a i
BCRP-a. Velpatasvir je takođe supstrat prenosnika lijeka OATP1B.
In vitro, opažena je spora metabolička izmjena velpatasvira putem
CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Ljekovi koji su jaki induktori P-gp-a ili jaki
induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, rifabutin,
kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu smanjiti
koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovesti do
smanjenog terapijskog efekta sofosbuvira/velpatasvira. Primjena takvih
ljekova sa lijekom Epclusa je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).
Ljekovi koji su umjereni induktori P-gp-a ili umjereni induktori CYP-a
(npr. okskarbazepin, modafinil ili efavirenz) mogu da smanje
koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako dovedu do
smanjenog terapijskog učinka lijeka Epclusa. Ne preporučuje se
istovremena primjena takvih ljekova sa lijekom Epclusa (vidjeti odjeljak
4.4). Istovremena primjena sa ljekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP
može povećati koncentracije sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi.
Ljekovi koji inhibiraju OATP, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu povećati
koncentraciju velpatasvira u plazmi. Ne očekuju se klinički značajne
interakcije lijeka sa lijekom Epclusa posredovane inhibitorima P-gp-a,
BCRP-a, OATP-a ili CYP450; lijek Epclusa može se istovremeno
primjenjivati sa inhibitorima P-gp-a, BCRP-a, OATP-a i CYP-a.
Pacijenti koji se liječe sa antagonistima vitamina K
S obzirom na to da se funkcija jetre može promijeniti tokom liječenja
lijekom Epclusa, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti INR
(International Normalised Ratio).
Interakcije lijeka Epclusa sa drugim ljekovima
U tabeli 3 je prikazan spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički
značajnih interakcija ljekova (gdje je 90% interval pouzdanosti [CI]
odnosa geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio
unutar "↔", protezao se iznad "↑", ili ispod "↓" unaprijed određenih
granica interakcije). Opisane interakcije ljekova temelje se na
ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/velpatasvirom, ili sa
velpatasvirom i sofosbuvirom kao zasebno primijenjenim ljekovima, ili su
predviđene interakcije ljekova koje mogu nastati sa
sofosbuvirom/velpatasvirom. Tabela nije sveobuhvatna.
Tabela 3: Interakcije lijeka Epclusa sa drugim ljekovima
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Lijek prema terapijskim | Efekti na nivoe lijeka. | Preporuka za istovremenu |
| oblastima/mogući mehanizam | | primjenu sa lijekom Epclusa |
| interakcije | Srednji odnos (90% interval pouzdanosti)^(a,b) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Aktivna | C_(max) | AUC | C_(min) | |
| | supstanca | | | | |
+================================+================+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============================+
| LJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| | | Rastvorljivost velpatasvira |
| | | smanjuje se sa povećanjem pH. |
| | | Očekuje se da će ljekovi koji |
| | | povećavaju pH želuca smanjiti |
| | | koncentraciju velpatasvira. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Antacidi |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| npr. aluminijum ili magnezijum | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se odvojena |
| hidroksid, kalcijum karbonat | | primjena antacida i lijeka |
| | Očekuje se. | Epclusa u razmaku od 4 sata. |
| (Povećanje pH želuca) | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
| | | |
| | ↓ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Antagonisti H₂-receptora |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Famotidin | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | Antagonisti H₂ receptora se |
| | | | | | mogu primijeniti u isto |
| (jedna doza od | | | | | vrijeme sa lijekom Epclusa |
| 40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | ili sa vremenskim razmakom u |
| (jedna doza od 400/100 mg)^(c) | | | | | dozi koja ne prelazi doze |
| | | | | | uporedive sa dozom famotidina |
| Famotidin primijenjen | | | | | od 40 mg dva puta dnevno. |
| istovremeno sa lijekom | | | | | |
| Epclusa^(d) | | | | | |
| | | | | | |
| Cimetidin^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Nizatidin^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Ranitidin^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,80 (0,70, 0,91) | 0,81 (0,71, 0,91) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Famotidin | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| (jedna doza od | | 0,77 (0,68, 0,87) | 0,80 (0,73, 0,88) | | |
| 40 mg)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | |
| (jedna doza od 400/100 mg)^(c) | | | | | |
| | | | | | |
| Famotidin primijenjen 12 sati | | | | | |
| prije lijeka Epclusa^(d) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Omeprazol | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | Ne preporučuje se istovremena |
| | | | | | primjena sa inhibitorom |
| (20 mg jednom | | 0,66 (0,55, 0,78) | 0,71 (0,60, 0,83) | | protonske pumpe. Ako se |
| dnevno)/sofosbuvir/ | | | | | smatra da je istovremena |
| velpatasvir (jedna doza od | | | | | primjena neophodna, lijek |
| 400/ 100 mg natašte)^(c) | | | | | Epclusa treba primijeniti sa |
| | | | | | hranom i uzeti 4 sata prije |
| Omeprazol primijenjen u isto | | | | | inhibitora protonske pumpe |
| vrijeme sa lijekom Epclusa^(d) | | | | | pri maksimalnim dozama |
| | | | | | uporedivim sa dozom |
| Lansoprazol^(e) | | | | | omeprazola od 20 mg. |
| | | | | | |
| Rabeprazol^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Pantoprazol^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| Esomeprazol^(e) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,63 (0,50, 0,78) | 0,64 (0,52, 0,79) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Omeprazol | Sofosbuvir | ↓ | ↔ | | |
| | | | | | |
| (20 mg jednom | | 0,79 (0,68, 0,92) | | | |
| dnevno)/sofosbuvir/ | | | | | |
| velpatasvir (jedna doza od | | | | | |
| 400/100 mg nakon jela)^(c) | | | | | |
| | | | | | |
| Omeprazol primijenjen 4 sata | | | | | |
| nakon lijeka Epclusa^(d) | | | | | |
| | | | | | |
| (Povećanje pH želuca) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,67 (0,58, 0,78) | 0,74 (0,63, 0,86) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIARITMICI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Amjodaron | Interakcija nije ispitana. | Upotrebljavati samo ako nije |
| | | dostupno ni jedno drugo |
| | Uticaj na koncentracije amjodarona, velpatasvira i sofosbuvira nije poznat. | zamjensko liječenje. |
| | | Preporučuje se pažljivo |
| | | praćenje ako se ovaj lijek |
| | | primjenjuje sa lijekom |
| | | Epclusa (vidjeti odjeljke 4.4 |
| | | i 4.8). |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Digoksin | Interakcije ispitana samo sa velpatasvirom. | Istovremena primjena lijeka |
| | | Epclusa sa digoksinom može |
| | Očekuje se: | povećati koncentraciju |
| | | digoksina. Potreban je oprez |
| | ↔ Sofosbuvir | i preporučuje se praćenje |
| | | terapijskih koncentracija |
| | | digoksina kad se primijenjuje |
| | | istovremeno sa lijekom |
| | | Epclusa. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Digoksin (jedna doza od | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan | |
| 0,25 mg)^(f)/ velpatasvir | | |
| (jedna doza od 100 mg) | Očekuje se: | |
| | | |
| (Inhibicija P-gp-a) | ↔ Velpatasvir | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | Digoksin | 1,9 (1,7, 2,1) | 1,3 (1,1, 1,6) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Dabigatran eteksilat | Interakcija nije ispitana. | Preporučuje se kliničko |
| | | praćenje, kojim se traže |
| (Inhibicija P-gp-a) | Očekuje se: | znakovi krvarenja i anemije, |
| | | kada se dabigatran eteksilat |
| | ↑ Dabigatran | primjenjuje istovremeno sa |
| | | lijekom Epclusa. Pomoću |
| | ↔ Sofosbuvir | testova koagulacije mogu se |
| | | prepoznati pacijenti sa |
| | ↔ Velpatasvir | povećanim rizikom od |
| | | krvarenja zbog povećane |
| | | izloženosti dabigatranu. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije ispitana | Preporučeno je pažljivo |
| | | praćenje INR-a sa svim |
| | | antagonistima vitamina K. To |
| | | se radi zbog promjena u |
| | | funkciji jetre tokom |
| | | liječenja lijekom Epclusa. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ANTIKONVULZANTI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Karbamazepin | Interakcija nije ispitana. | Lijek Epclusa je |
| | | kontraindikovan sa |
| Fenitoin | Očekuje se: | karbamazepinom, |
| | | fenobarbitalom i fenitoinom, |
| Fenobarbital | ↓ Sofosbuvir | jakim induktorima P-gp-a i |
| | | CYP-a (vidjeti odjeljak 4.3). |
| (Indukcija P-gp-a i | ↓ Velpatasvir | |
| | | |
| CYP-a) | | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Okskarbazepin | Interakcija nije ispitana. | Očekuje se da će istovremena |
| | | primjena lijeka Epclusa sa |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | Očekuje se: | okskarbazepinom smanjiti |
| | | koncentraciju sofosbuvira i |
| | ↓ Sofosbuvir | velpatasvira i tako dovesti |
| | | do smanjenog terapijskog |
| | ↓ Velpatasvir | učinka lijeka Epclusa. Ne |
| | | preporučuje se istovremena |
| | | primjena (vidjeti odjeljak |
| | | 4.4). |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOTICI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Ketokonazol | Interakcija ispitana samo sa velpatasvirom. | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | doze lijeka Epclusa ili |
| | Očekuje se: | ketokonazola. |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| Ketokonazol (200 mg dva puta | Uticaj na izloženost ketokonazolu nije ispitan. | |
| dnevno)/velpatasvir (jedna | | |
| doza od 100 mg)^(d) | Očekuje se: | |
| | | |
| (Inhibicija P-gp-a i CYP-a) | ↔ Ketokonazol | |
| | | |
| Itraconazol^(e) | | |
| | | |
| Voriconazol^(e) | | |
| | | |
| Posakonazol^(e) | | |
| | | |
| Isavukonazol^(e) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | Velpatasvir | 1,3 (1,0, 1,6) | 1,7 (1,4, 2,2) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rifampicin (600 mg jednom | Uticaj na izloženost rifampicinu nije ispitan. | Lijek Epclusa je |
| dnevno)/sofosbuvir (jedna doza | | kontraindikovan sa |
| od 400 mg)^(d) | Očekuje se: | rifampicinom, jakim |
| | | induktorom P-gp-a i CYP-a |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | ↔ Rifampicin | (vidjeti odjeljak 4.3). |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | Sofosbuvir | 0,23 (0,19, 0,29) | 0,28 (0,24, 0,32) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Rifampicin (600 mg jednom | Uticaj na izloženost rifampicinu nije ispitan. | |
| dnevno)/velpatasvir (jedna | | |
| doza od 100 mg) | Očekuje se: | |
| | | |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | ↔ Rifampicin | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Opaženo: | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | Velpatasvir | 0,29 (0,23, 0,37) | 0,18 (0,15, 0,22) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Rifabutin | Interakcija nije ispitana. | Lijek Epclusa je |
| | | kontraindikovan sa |
| Rifapentin | Očekuje se: | rifabutinom, jakim |
| | | induktorima P-gp-a i CYP-a |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | ↓ Sofosbuvir | (vidjeti odjeljak |
| | | 4.3).Očekuje se da će |
| | ↓ Velpatasvir | istovremena primjena lijeka |
| | | Epclusa sa rifapentinom |
| | | smanjiti koncentraciju |
| | | sofosbuvira i velpatasvira i |
| | | tako dovesti do smanjenog |
| | | terapijskog učinka lijeka |
| | | Epclusa. Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
+--------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tenofovir disoproksil fumarat | Pokazalo se da lijek Epclusa povećava izloženost tenofoviru (inhibicija P-gp-a). Povećanje izloženosti tenofiviru (AUC i C_(max)) iznosilo je |
| | otprilike 40-80% tokom istovremenog liječenja lijekom Epclusa i tenofovir disoproksil fumaratom/emtricitabinom u sklopu različitih režima za |
| | HIV. |
| | |
| | Pacijente koji istovremeno primaju tenofovir disoproksil fumarat i lijek Epclusa treba pratiti radi neželjenih reakcija povezanih sa tenofovir |
| | disoproksil fumaratom. Preporuke o praćenju bubrežne funkcije pogledati u Sažetku karakteristika lijeka za ljekove koji sadrže tenofovir |
| | disoproksil fumarat (vidjeti odjeljak 4.4). |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Efavirenz/ emtricitabin/ | Efavirenz | ↔ | ↔ | ↔ | Očekuje se da će istovremena |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | | primjena lijeka Epclusa sa |
| | | | | | efavirenzom/emtricitabinom/ |
| (600/ 200/ 300 mg jednom | | | | | tenofovir disoproksil |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | fumaratom smanjiti |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | koncentracije velpatasvira. |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | Istovremena primjena lijeka |
| | | | | | Epclusa sa režimima koji |
| | | | | | sadrže efavirenz se ne |
| | | | | | preporučuje (vidjeti odjeljak |
| | | | | | 4.4). |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↑ | ↔ | | |
| | | | | | |
| | | 1,4 (1,1, 1,7) | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↓ | ↓ | |
| | | | | | |
| | | 0,53 (0,43, 0,64) | 0,47 (0,39, 0,57) | 0,43 (0,36, 0,52) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Emtricitabin/ rilpivirin/ | Rilpivirin | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| | | | | | emtricitabina/rilpivirina/ |
| (200/ 25/ 300 mg jednom | | | | | tenofovir disoproksil |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | fumarata. |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI HIV PROTEAZE |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Atazanavir pojačan ritonavirom | Atazanavir | ↔ | ↔ | ↑ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (300/100 mg jednom dnevno) + | | | | | doze lijeka Epclusa, |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | 1,4 (1,2, 1,6) | atazanavira (pojačanog |
| disoproksil fumarat | | | | | ritonavirom) ili |
| (200/300 mg jednom | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | disoproksil fumarata. |
| (400/100 mg jednom | | | | | |
| dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Ritonavir | ↔ | | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 1,3 (1,5, 1,4) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↑ | ↑ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | 1,6 (1,4, 1,7) | 2,4 (2,2, 2,6) | 4,0 (3,6, 4,5) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Darunavir pojačan ritonavirom | Darunavir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (800/100 mg jednom dnevno) + | | | | | doze lijeka Epclusa, |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | | darunavira (pojačanog |
| disoproksil fumarat | | | | | ritonavirom) ili |
| (200/300 mg jednom | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | disoproksil fumarata. |
| (400/100 mg jednom | | | | | |
| dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,62 (0,54, 0,71) | 0,72 (0,66, 0,80) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↔ | ↔ | |
| | | | | | |
| | | 0,76 (0,65, 0,89) | | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Lopinavir pojačan ritonavirom | Lopinavir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (4x200 mg/50 mg jednom | | | | | doze lijeka Epclusa, |
| dnevno) + emtricitabin/ | | | | | lopinavira (pojačanog |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | | ritonavirom) ili |
| (200/300 mg jednom | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | disoproksil fumarata. |
| (400/100 mg jednom | | | | | |
| dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Ritonavir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↓ | ↓ | | |
| | | | | | |
| | | 0,59 (0,49 0,71) | 0,7 (0,6, 0,8) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↓ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | 0,70 (0,59, 0,83) | | 1,6 (1,4, 1,9) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| ANTIVIRUSNI LJEKOVI ZA HIV: INHIBITORI INTEGRAZE |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Raltegravir (400 mg dva puta | Raltegravir | ↔ | ↔ | ↓ | Nije potrebno prilagođavanje |
| dnevno)^(g) + emtricitabin/ | | | | | doze lijeka |
| tenofovir disoproksil fumarat | | | | 0,79 (0,42, 1,5) | Epclusa,raltegravira ili |
| (200 / 300 mg jednom dnevno)/ | | | | | emtricitabina/ |
| sofosbuvir/ velpatasvir (400/ | | | | | tenofovirdisoproksilfumarata. |
| 100 mg jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Elvitegravir/ kobicistat/ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| alafenamid fumarat | | | | | elvitegravira/ kobicistata/ |
| | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| (150/ 150/ 200/ 10 mg jednom | | | | | alafenamid fumarata. |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Kobicistat | ↔ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 2,0 (1,7, 2,5) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Tenofovir | ↔ | ↔ | | |
| | alafenamid | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | | 1,4 (1,2, 1,5) | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↑ | ↑ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | 1,3 (1,2, 1,5) | 1,5 (1,4, 1,7) | 1,6 (1,4, 1,8) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Elvitegravir/ kobicistat/ | Elvitegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| emtricitabin/ tenofovir | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| disoproksil fumarat | | | | | elvitegravira/ kobicistata/ |
| | | | | | emtricitabina/ tenofovir |
| (150/ 150/ 200/ 300 mg jednom | | | | | disoproksil fumarata. |
| dnevno)/ sofosbuvir/ | | | | | |
| velpatasvir (400/ 100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(c, d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Kobicistat | ↔ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 1,7 (1,5, 1,9) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | | 1,4 (1,2, 1,5) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Dolutegravir (50 mg/jednom | Dolutegravir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| dnevno)/sofosbuvir/velpatasvir | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (400/100 mg jednom dnevno) | | | | | dolutegravira. |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↔ | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| BILJNI SUPLEMENTI |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Kantarion | Interakcija nije ispitana. | Lijek Epclusa je |
| | | kontraindikovan sa |
| (Indukcija P-gp-a i CYP-a) | Očekuje se: | kantarionom, jakim induktorom |
| | | P-gp-a i CYP-a (vidjeti |
| | ↓ Sofosbuvir | odjeljak 4.3). |
| | | |
| | ↓ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Rosuvastatin | Interakcija ispitana samo sa velpatasvirom | Istovremena primjena lijeka |
| | | Epclusa sa rosuvastatinom |
| | Očekuje se: | povećava koncentraciju |
| | | rosuvastatina, što je |
| | ↔ Sofosbuvir | povezano sa povećanim rizikom |
| | | od miopatije, uključujući |
| | | rabdomiolizu. Rosuvastatin se |
| | | u dozi koja ne premašuje |
| | | 10 mg može primjenjivati sa |
| | | lijekom Epclusa. |
+--------------------------------+--------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| Rosuvastatin (jedna doza od | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| 10 mg)/velpatasvir (100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | Rosuvastatin | 2,6 (2,3, 2,9) | 2,7 (2,5, 2,9) | | |
| | | | | | |
| (Inhibicija OATP1B i BCRP-a) | | | | | |
| +--------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Pravastatin | Interakcija ispitana samo sa velpatasvirom | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | doze lijeka Epclusa ili |
| | Očekuje se: | pravastatina. |
| | | |
| | ↔ Sofosbuvir | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Pravastatin (jedna doza od | Opaženo: | ↑ | ↑ | | |
| 40 mg)/velpatasvir (100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | Pravastatin | 1,3 (1,1, 1,5) | 1,4 (1,2, 1,5) | | |
| | | | | | |
| (Inhibicija OATP1B) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan. | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| Drugi statini | Očekuje se: | Ne mogu se isključiti |
| | | interakcije sa drugim |
| | ↑ Statini | inhibitorima HMGCoA |
| | | reduktaze. Kad se primjenjuje |
| | | sa lijekom Epclusa, treba |
| | | pažljivo pratiti neželjena |
| | | dejstva statina pa, prema |
| | | potrebi, treba razmotriti |
| | | smanjenu dozu statina. |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| OPIOIDNI ANALGETICI |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Metadon | R-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (terapija održavanja metadonom | | | | | metadona. |
| [30 do 130 mg na | | | | | |
| dan])/sofosbuvir (400 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | S-metadon | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↔ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | | 1,3 (1,0, 1,7) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Metadon | Interakcija ispitana samo sa sofosbuvirom | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Ciklosporin | Ciklosporin | ↔ | ↔ | | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (jedna doza od | | | | | ciklosporina. |
| 600 mg)/sofosbuvir (jedna doza | | | | | |
| od 400 mg)^(f) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | 2,5 (1,9, 3,5) | 4,5 (3,3, 6,3) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Ciklosporin | Ciklosporin | ↔ | ↓ | | |
| | | | | | |
| (jedna doza od 600 mg )^(f)/ | | | 0,88 (0,78, 1,0) | | |
| velpatasvir (jedna doza od | | | | | |
| 100 mg)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Velpatasvir | ↑ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | 1,6 (1,2, 2,0) | 2,0 (1,5, 2,7) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Takrolimus | Takrolimus | ↓ | ↑ | | Nije potrebno prilagođavanje |
| | | | | | doze lijeka Epclusa ili |
| (jedna doza od 5 mg)^(f)/ | | 0,73 (0,59, 0,90) | 1,1 (0,84, 1,4) | | takrolimusa. |
| sofosbuvir (jedna doza od | | | | | |
| 400 mg)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Sofosbuvir | ↓ | ↑ | | |
| | | | | | |
| | | 0,97 (0,65, 1,4) | 1,1 (0,81, 1,6) | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Takrolimus | Uticaj na izloženost velpatasviru nije ispitan. | |
| | | |
| | Očekuje se: | |
| | | |
| | ↔ Velpatasvir | |
+--------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------+
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
| Norgestimat/etinil estradiol | Norelgestromin | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno prilagođavanje |
| (norgestimat | | | | | doze oralnih kontraceptiva. |
| 0,180 mg/0,215 mg/ | | | | | |
| 0,25 mg/etinil estradiol | | | | | |
| 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Norgestrel | ↔ | ↑ | ↑ | |
| | | | | | |
| | | | 1,2 (0,98, 1,5) | 1,2 (1,0, 1,5) | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Etinil | ↔ | ↔ | ↔ | |
| | estradiol | | | | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| Norgestimat/etinil estradiol | Norelgestromin | ↔ | ↔ | ↔ | |
| (norgestimat | | | | | |
| 0,180 mg/0,215 mg/ | | | | | |
| 0,25 mg/etinil estradiol | | | | | |
| 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg | | | | | |
| jednom dnevno)^(d) | | | | | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Norgestrel | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+ |
| | Etinil | ↑ | ↔ | ↓ | |
| | estradiol | | | | |
| | | 1,4 (1,2, 1,7) | | 0,83 (0,65, 1,1) | |
+--------------------------------+----------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+-------------------------------+
a. Srednja vrijednost odnosa (90% CI) farmakokinetičkih parametara
ljekova istovremeno primijenjenih sa jednim ispitivanim lijekom ili u
kombinaciji sa oba ispitivana lijeka. Bez efekta = 1,00.
b. Sva ispitivanja interakcija sprovedena su na zdravim dobrovoljcima.
c. Primjenjuje se kao lijek Epclusa.
d. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 70% - 143%.
e. Ovo su ljekovi iz klase u kojoj se mogu predvidjeti slične
interakcije.
f. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80% - 125%.
g. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija 50% - 200%.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka, ili su podaci o primjeni sofosbuvira, velpatasvira ili
lijeka Epclusa kod trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).
Sofosbuvir
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan
uticaj na reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3.).
Nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti
sofosbuviru kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj
kliničkoj dozi (vidjeti odjeljak 5.3).
Velpatasvir
Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu sa štetnim efektom na
reprodukciju (vidjeti odjeljak 5.3)
Kao mjera opreza, lijek Epclusa se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se sofosbuvir, njegovi metaboliti ili velpatasvir
izlučuju u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se
velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Zato, lijek Epclusa
ne bi trebalo primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju lijeka Epclusa na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte sofosbuvira ili
velpatasvira na plodnost.
Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno sa lijekom Epclusa, pogledati
Sažetak karakteristika lijeka ribavirina radi detaljnih preporuka u
pogledu trudnoće, kontracepcije i dojenja.
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Epclusa ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Procjena bezbjednosti primjene lijeka Epclusa zasnovana je na
objedinjenim podacima iz kliničkog ispitivanja Faze 3 pacijenata sa
infekcijom HCV-a genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 (sa ili bez kompenzovane
ciroze) uključujući 1035 pacijenata koji su primali lijek Epclusa tokom
12 nedjelja.
Procenat pacijenata koji su trajno prekinuli liječenje zbog neželjenih
događaja iznosio je 0,2%, a procenat pacijenata kod kojih se javio bilo
koji teški neželjeni događaj iznosio je 3,2% za pacijente koji su
primali lijek Epclusa 12 nedjelja. U kliničkim ispitivanjima,
glavobolja, umor i mučnina su bili najčešći (incidencija ≥ 10%)
neželjeni događaji nastali kod pacijenata liječenih 12 nedjelja lijekom
Epclusa. Ovi i drugi neželjeni događaji prijavljeni su sa sličnom
učestalošću kod pacijenata koji su primali placebo u poređenju sa
pacijentima liječenim lijekom Epclusa.
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom
Bezbjednosni profil lijeka Epclusa procijenjen je u otvorenom
ispitivanju u kojem su pacijenti sa cirozom CPT stadijuma B primali
lijek Epclusa tokom 12 nedjelja (n = 90), lijek Epclusa + RBV
12 nedjelja (n = 87) ili lijek Epclusa 24 nedjelje (n = 90). Zapaženi
neželjeni događaji bili su konzistentni sa očekivanim kliničkim
posljedicama bolesti dekompenzovane jetre, ili poznatim profilom
toksičnosti ribavirina za pacijente koji su primali lijek Epclusa u
kombinaciji sa ribavirinom.
Od 87 pacijenata koji su liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom
12 nedjelja, smanjenja hemoglobina na manje od 10 g/dl, odnosno 8,5
g/dl, tokom liječenja zapažena su kod 23%, odnosno 7% pacijenata.
Liječenje ribavirinom prekinuto je kod 15% pacijenata koji su liječeni
lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja zbog neželjenih događaja.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada se
sofosbuvir u kombinaciji sa drugim antivirotikom koji djeluje direktno,
primjenjivao istovremeno sa amjodaronom i/ili ljekovima koji smanjuju
srčanu frekvenciju (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju
na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
faks: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Najviše zabilježene doze sofosbuvira i velpatasvira bile su jedna doza
od 1200 mg i jedna doza od 500 mg, respektivno. U tim ispitivanjima na
zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata opaženih pri ovim
nivoima doze, a neželjeni događaji su imali sličnu učestalost i težinu
kao i oni zabilježeni u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših
doza/izloženosti nijesu poznata.
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Epclusa. U
slučaju predoziranja, pacijent se mora nadzirati zbog znakova
toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Epclusa sastoji se od opštih
suportivnih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova kao i
posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijalizom se može efikasno
odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS‑331007, uz odnos
ekstrakcije od 53%. Hemodijaliza najvjerovatnije neće dovesti do
značajnog uklanjanja velpatasvira, jer je velpatasvir u visokom procentu
vezan za proteine plazme.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lijek direktnog dejstva
ATC kod: J05AP55
Mehanizam djelovanja
Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK
polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je
nukleotidni prolijek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje
farmakološki aktivan uridin analogni trifosfat (GS-461203), koji se može
ugraditi u RNK HCV pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator
lanca. GS‑461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni
humanih DNK i RNK polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK
polimeraze.
Velpatasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na NS5A protein HCV-a, koji je
neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a.
In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrštene rezistencije
pokazuju da je velpatasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.
Antivirusno djelovanje
Vrijednosti 50% efektivne koncentracije (EC₅₀) sofosbuvira i
velpatasvira protiv replikona pune dužine ili himeričnih replikona koji
kodiraju sekvence NS5B i NS5A iz laboratorijskih sojeva navedene su u
tabeli 4. Vrijednosti EC₅₀ sofosbuvira i velpatasvira u odnosu na
kliničke izolate navedene su u tabeli 5.
Tabela 4: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira u odnosu na replikone
pune dužine ili himerične laboratorijske replikone
------------------------------------------------------------------------
Genotip replikona Sofosbuvir EC₅₀, nM^(a) Velpatasvir EC₅₀, nM^(a)
------------------ ------------------------- ---------------------------
1a 40 0,014
1b 110 0,016
2a 50 0,005‑0,016^(c)
2b 15^(b) 0,002‑0,006^(c)
3a 50 0,004
4a 40 0,009
4d ND 0,004
5a 15^(b) 0,021‑0,054^(d)
6a 14^(b) 0,006‑0,009
6e ND 0,130^(d)
------------------------------------------------------------------------
ND = nije dostupno
a. Srednja vrijednost iz višestrukih eksperimenata istog laboratorijskog
replikona.
b. Stabilni himerični replikoni 1b koji nose NS5B gene iz genotipova 2b,
5a ili 6a upotrijebljeni su za ispitivanje.
c. Podaci iz raznih sojeva replikona NS5A pune dužine ili himeričnih
replikona NS5A koji nose gene NS5A pune dužine koji sadrže polimorfizme
L31 ili M31.
d. Podaci iz himeričnih replikona NS5A koji nose aminokiseline NS5A
9-184.
Tabela 5: Djelovanje sofosbuvira i velpatasvira protiv prolaznih
replikona koji sadrže NS5A i NS5B iz kliničkih izolata
+-----------+---------------------------------+---------------------------------+
| Genotip | Replikoni koji sadrže NS5B iz | Replikoni koji sadrže NS5A iz |
| replikona | kliničkih izolata | kliničkih izolata |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Broj kliničkih | Medijana | Broj kliničkih | Medijana |
| | izolata | sofosbuvira | izolata | velpatasvira |
| | | EC₅₀, nM | | EC₅₀, nM |
| | | (opsjeg) | | (opsjeg) |
+===========+================+================+================+================+
| 1a | 67 | 62 (29‑128) | 23 | 0,019 |
| | | | | (0,011‑0,078) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 1b | 29 | 102 (45‑170) | 34 | 0,012 |
| | | | | (0,005‑0,500) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2a | 15 | 29 (14‑81) | 8 | 0,011 |
| | | | | (0,006‑0,364) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 2b | ND | ND | 16 | 0,002 |
| | | | | (0,0003‑0,007) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 3a | 106 | 81 (24‑181) | 38 | 0,005 |
| | | | | (0,002‑1,871) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4a | ND | ND | 5 | 0,002 |
| | | | | (0,001‑0,004) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4d | ND | ND | 10 | 0,007 |
| | | | | (0,004‑0,011) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 4r | ND | ND | 7 | 0,003 |
| | | | | (0,002‑0,006) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 5a | ND | ND | 42 | 0,005 |
| | | | | (0,001‑0,019) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6a | ND | ND | 26 | 0,007 |
| | | | | (0,0005‑0,113) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 6e | ND | ND | 15 | 0,024 |
| | | | | (0,005‑0,433)) |
+-----------+----------------+----------------+----------------+----------------+
ND = nije dostupno
Prisutnost 40% humanog seruma nije imala efekta na anti-HCV aktivnost
sofosbuvira, ali je smanjila anti-HCV aktivnost velpatasvira za 13 puta
protiv replikona HCV-a genotipa 1a.
Procjena sofosbuvira u kombinaciji sa velpatasvirom nije pokazala
nikakav antagonistički efekat u smanjenju koncentracija HCV RNK u
ćelijama replikona.
Rezistencija
U ćelijskoj kulturi
Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u
ćelijskoj kulturi za više genotipova, uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a
i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom
supstitucijom S282T u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona.
Ciljana mutageneza supstitucije S282T u replikonima genotipova 1 do 6
dovela je do smanjene osjetljivosti na sofosbuvir za 2 do18 puta i
smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89% do 99% u poređenju sa
odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima, sposobnost
aktivnog trifosfata sofosbuvira (GS‑461203) da inhibira rekombinantne
polimeraze NS5B iz genotipova 1b, 2a, 3a i 4a koji eksprimiraju
supstituciju S282T bila je smanjena u poređenju sa njegovom sposobnošću
da inhibira divlji tip rekombinantne polimeraze NS5B, na šta ukazuje
povećanje u 50% inhibitornoj koncentraciji (IC₅₀) za 8,5 do 24 puta.
In vitro odabir replikona HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na
velpatasvir sproveden je u ćelijskoj kulturi za više genotipova,
uključujući 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Odabrane su varijante na
mjestima povezanim sa rezistencijom NS5A 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i
93. Varijante povezane sa rezistencijom (RAVs) odabrane u dva ili više
genotipova bile su F28S, L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze poznatih
RAV-ova NS5A pokazale su da su supstitucije koje su dovele do smanjene
osjetljivosti velpatasvitra za > 100 puta bile M28G, A92K i Y93H/N/R/W u
genotipu 1a, A92K u genotipu 1b, C92T i Y93H/N u genotipu 2b, Y93H u
genotipu 3, i L31V i P32A/L/Q/R u genotipu 6. Nikakve pojedinačne
supstitucije ispitane u genotipovima 2a, 4a ili 5a nijesu dovele do
smanjene osjetljivosti velpatasvira za > 100 puta. Kombinacija ovih
varijanti često je pokazala veće smanjenje osjetljivosti na velpatasvir
nego samo jedan RAV.
U kliničkim ispitivanjima
Ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom
cirozom
U objedinjenoj analizi pacijenata bez ciroze ili sa kompenzovanom
cirozom koji su primali lijek Epclusa tokom 12 nedjelja u tri
ispitivanja faze III, 12 pacijenata (dva sa genotipom 1 i 10 sa
genotipom 3) se kvalifikovalo za analizu rezistencije zbog virološkog
neuspjeha. Jedan dodatni pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 3 na
početku ispitivanja, bio je reinficiran infekcijom HCV-om genotipa 1a u
momentu virološkog neuspjeha, pa je isključen iz virološke analize.
Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4, 5 ili 6 nije imao
virološki neuspjeh.
Od dva pacijenta sa genotipom 1 kod kojih je došlo do virološkog
neuspjeha, jedan pacijent je imao virus sa pojavom NS5A RAV-a Y93N, dok
je drugi imao virus sa pojavom NS5A RAV-a L31I/V i Y93H u momentu
virološkog neuspjeha. Oba pacijenta su imala virus na početku
ispitivanja koji je nosio NS5A RAV-ove. Kod ova dva pacijenta nijesu
uočene varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne
inhibitore (NI) pri neuspjehu.
Od 10 pacijenata sa genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog
neuspjeha, Y93H je uočen kod svih 10 pacijenata pri neuspjehu (šest je
imalo pojavu Y93H nakon liječenja, a četiri pacijenta su imala Y93H na
početku liječenja i poslije liječenja). Kod ovih 10 pacijenata nijesu
opažene varijante NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne
inhibitore pri neuspjehu.
Ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
U jednom ispitivanju faze III kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom
koji su primali lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, tri pacijenta
(jedan sa genotipom 1 i dva sa genotipom 3) kvalifikovala su se za
analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha. Nijedan pacijent sa
infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 4 iz grupe koja je primala lijek
Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja nije imao virološki neuspjeh.
Jedan pacijent sa virološkim neuspjehom sa HCV-om genotipa 1 nije imao
NS5A ili NS5B RAV-ove pri neuspjehu.
Od dva pacijenta sa genotipom 3 kod kojih je došlo do virološkog
neuspjeha, jedan je imao pojavu NS5A RAV-a Y93H u momentu neuspjeha.
Drugi pacijent je imao virus sa Y93H na početku ispitivanja i u momentu
virološkog neuspjeha i takođe je razvio niske nivoe (< 5%) varijante
NS5B povezane sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore N142T i E237G u
momentu neuspjeha. Farmakokinetički podaci pacijenata bili su
konzistentni sa nepridržavanjem liječenja.
U ovom ispitivanju su dva pacijenta liječena lijekom Epclusa tokom 12
ili 24 nedjelje bez ribavirina imala pojavu NS5B S282T pri niskim
nivoima (< 5%) uz L159F.
Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod
liječenja
Ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa kompenzovanom
cirozom
Sprovedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih
početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja kod pacijenata bez ciroze ili
sa kompenzovanom cirozom u tri klinička ispitivanja faze III (ASTRAL-1,
ASTRAL-2 i ASTRAL-3). Od 1035 pacijenata liječenih
sofosbuvirom/velpatasvirom u tri klinička ispitivanja faze III, 1023
pacijenta su bila uključena u analizu NS5A RAV-ova; sedam pacijenata je
bilo isključeno jer nijesu postigli održivi virološki odgovor (SVR12)
niti su imali virološki neuspjeh, a pet dodatnih pacijenata je
isključeno zbog neuspjeha sekvencioniranja NS5A gena. U objedinjenim
analizama ispitivanja faze III, virus kod 380/1023 pacijenata (37%) je
imao početne NS5A RAV-ove. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4
i 6 imali su veću prevalenciju NS5A RAV-ova (70%, 63% odnosno 52%) u
poređenju sa pacijentima sa infekcijom HCV-om genotipa 1 (23%), genotipa
3 (16%) i genotipa 5 (18%).
Početni RAV-ovi nijesu uticali na stope SVR12 kod pacijenata inficiranih
HCV-om genotipa 1, 2 4, 5 i 6, što je sažeto prikazano u tabeli 6.
Pacijenti inficirani HCV-om genotipa 3 sa početnim NS5A RAV-om Y93H
imali su nižu stopu SVR12 od pacijenata bez Y93H poslije liječenja
lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja, što je sažeto prikazano u tabeli 7. U
ispitivanju ASTRAL-3, Y93H RAV utvrđen je na početku kod 9% pacijenata
liječenih lijekom Epclusa.
Tabela 6: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a prema
genotipu HCV-a (ispitivanja ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 i ASTRAL‑3)
+------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Genotip 1 | Genotip 3 | Genotipovi 2, 4, | Ukupno |
| | | | 5 ili 6 | |
+============+==================+==================+==================+==================+
| Sa bilo | 97% (73/75) | 88% (38/43) | 100% (262/262) | 98% (373/380) |
| kojim | | | | |
| početnim | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ovima | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Bez | 100% (251/251) | 97% (225/231) | 100% (161/161) | 99% (637/643) |
| početnih | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ova | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
Tabela 7: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog Y93H, 1% granične
vrijednosti (populacijski niz za analizu rezistencije) ASTRAL 3
+--------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Svih subjekata | Sa cirozom | Bez ciroze |
| | | | |
| | (n = 274) | (n = 80) | (n = 197) |
+====================+===================+===================+===================+
| Ukupno | 95,3% (263/274) | 91,3% (73/80) | 97,9% (190/194) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | 92,9% do 98,0% | 82,8% do 96,4% | 92,8% do 98,6% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SVR sa Y93H | 84,0% (21/25) | 50,0% (2/4) | 90,5% (19/21) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | 63,9% do 95,5% | 6,8% do 93,2% | 69,6% do 98,8% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| SVR bez Y93H | 96,4% (242/249) | 93,4% (71/76) | 98,8% (171/173) |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 95% CI | 94,3% do 98,9% | 85,3% do 97,8% | 95,9% do 99,9% |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Varijanta NS5B S282T povezana sa rezistencijom na nukleozidne inhibitore
nije opažena u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u
ispitivanjima faze III. SVR12 je postignut kod svih 77 pacijenata koji
su na početku imali varijante NS5B povezane sa rezistencijom na
nukleozidne inhibitore, uključujući N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I,
L320F/I/V, V321A/I i S282G+V321I.
Ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (CPT stadijum B)
Sprovedene su analize kako bi se ispitala povezanost između postojećih
početnih NS5A RAV-ova i ishoda liječenja kod pacijenata sa
dekompenzovanom cirozom u jednom ispitivanju faze III (ASTRAL‑4). Od 87
pacijenata liječenih lijekom Epclusa + RBV, 85 pacijenata je bilo
uključeno u analizu NS5A RAV-ova; dva pacijenta su bila isključena jer
nijesu postigli SVR12 niti virološki neuspjeh. Među pacijentima koji su
liječeni lijekom Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, 29% (25/85) pacijenata
je imalo početni virus sa NS5A RAV-om: 29% (19/66), 75% (3/4), 15%
(2/13) i 50% (1/2) za pacijente sa HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4,
respektivno.
SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a u grupi koja je
primala lijek Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja u ovom ispitivanju
prikazan je u tabeli 8.
Tabela 8: SVR12 kod pacijenata sa ili bez početnog NS5A RAV-a prema
genotipu HCV-a (ispitivanje ASTRAL‑4)
+------------+---------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa + RBV 12 nedjelja |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Genotip 1 | Genotip 3 | Genotipovi 2 ili | Ukupno |
| | | | 4 | |
+============+==================+==================+==================+==================+
| Sa bilo | 100% (19/19) | 50% (1/2) | 100% (4/4) | 96% (24/25) |
| kojim | | | | |
| početnim | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ovima | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Bez | 98% (46/47) | 91% (10/11) | 100% (2/2) | 98% (58/60) |
| početnih | | | | |
| NS5A | | | | |
| RAV-ova | | | | |
+------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
Jedan pacijent zaražen HCV-om genotipa 3 koji je imao početne NS5A
RAV-ove i nije postigao SVR12 imao je NS5A supstituciju Y93H na početku;
farmakokinetički podaci ovog pacijenta su bili konzistentni sa
nepridržavanjem liječenja.
Tri pacijenta u grupi koja je primala lijek Epclusa + RBV tokom 12
nedjelja na početku su imali varijante NS5B povezane sa rezistencijom na
nukleozidne inhibitore (N142T i L159F), i sva tri pacijenta su postigla
SVR12.
Unakrsna rezistencija
In vitro podaci ukazuju da je većina NS5A RAV-ova koji dovode do
rezistencije na ledipasvir i daklatasvir ostala osjetljiva na
velpatasvir. Velpatasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije
S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve
supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na velpatasvir bile
potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i velpatasvir su bili
potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge
antivirusne ljekove koji djeluju direktno sa različitim mehanizmima
djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori
proteaze. Efikasnost lijeka Epclusa nije procijenjena kod pacijenata kod
kojih je prethodno liječenje drugim režimom koji uključuje inhibitor
NS5A bilo neuspješno.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost lijeka Epclusa procijenjena je u tri ispitivanja faze III kod
pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa ili bez kompenzovane
ciroze, u jednom ispitivanju faze III kod pacijenata sa infekcijom
HCV-om genotipa 1 do 6 sa dekompenzovanom cirozom, i u jednom
ispitivanju faze III kod pacijenata koinficiranih sa HCV/HIV-1 sa
infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6, kao što je sažeto prikazano u tabeli
9.
Tabela 9: Ispitivanja sprovedena sa lijekom Epclusa kod pacijenata sa
infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 i 6
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| Ispitivanje | Populacija | Studijske grupe |
| | | |
| | | (Broj liječenih pacijenata) |
+=============+=======================+====================================+
| ASTRAL‑1 | Genotip 1, 2, 4, 5 i | Epclusa 12 nedjelja (624) |
| | 6 | |
| | | Placebo 12 nedjelja (116) |
| | TN i TE, bez ciroze | |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑2 | Genotip 2 | Epclusa 12 nedjelja (134) |
| | | |
| | TN i TE, bez ciroze | SOF+RBV 12 nedjelja (132) |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑3 | Genotip 3 | Epclusa 12 nedjelja (277) |
| | | |
| | TN i TE, bez ciroze | SOF+RBV 24 nedjelje (275) |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑4 | Genotip 1, 2, 3, 4, 5 | Epclusa 12 nedjelja (90) |
| | i 6 | |
| | | Epclusa + RBV 12 nedjelja (87) |
| | TN i TE, sa | |
| | dekompenzovanom | Epclusa 24 nedjelje (90) |
| | cirozom CPT stadijuma | |
| | B | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
| ASTRAL‑5 | Genotip 1, 2, 3, 4, 5 | Epclusa 12 nedjelja (106) |
| | i 6 | |
| | | |
| | TN i TE, bez ciroze | |
| | ili sa kompenzovanom | |
| | cirozom, sa | |
| | koinfekcijom | |
| | HCV/HIV-1 | |
+-------------+-----------------------+------------------------------------+
TN = pacijenti koji prethodno nisu liječeni; TE = prethodno liječeni
pacijenti (uključujući one kod kojih režim baziran na peginterferonu
alfa + ribavirin sa ili bez inhibitora HCV proteaze nije bio uspješan)
Doza ribavirina zavisila je od tjelesne težine (1000 mg na dan
primijenjeno u dvije podijeljene doze za pacijente tjelesne
težine < 75 kg, i 1200 mg za pacijente tjelesne težine ≥ 75 kg) i
primijenjena je u dvije podijeljene doze kad se primjenjivao u
kombinaciji sa sofosbuvirom u ispitivanjima ASTRAL‑2 i ASTRAL‑3 ili u
kombinaciji sa lijekom Epclusa u ispitivanju ASTRAL‑4. Podešavanja doze
ribavirina su sprovedena u skladu sa informacijama o propisivanju
ribavirina. Vrijednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja
bile su mjerene pomoću testa COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija
2.0) sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 15 IU/ml. Stalni
virološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manje od LLOQ u 12
nedjelja nakon prestanka liječenja, bio je primarni ishod za utvrđivanje
stope izliječenja HCV-a.
Klinička ispitivanja kod pacijenata bez ciroze i pacijenata sa
kompenzovanom cirozom
Odrasli inficirani HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 i 6 – ASTRAL‑1 (studija
1138)
ASTRAL‑1 je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano
ispitivanje za procjenu 12-nedjeljnog liječenja lijekom Epclusa u
poređenju sa 12 nedjelja primanja placeba kod pacijenata inficiranih
HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6. Pacijenti inficirani HCV-om genotipa
1, 2, 4 ili 6 randomizirani su u odnosu 5:1 za liječenje lijekom Epclusa
tokom 12 nedjelja ili primanje placeba tokom 12 nedjelja. Pacijenti
inficirani HCV-om genotipa 5 bili su uključeni u grupu sa lijekom
Epclusa. Randomizacija je stratifikovana prema genotipu HCV-a (1, 2, 4,
6 i neutvrđen) i prisustvu ili odsustvu ciroze.
Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene
su između grupe sa lijekom Epclusa i grupe sa placebom. Od 740 liječenih
pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 56 godina (raspon: 18 do
82); 60% pacijenata su bili muškarci; 79% bijele rase, 9% crne rase; 21%
pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m²;
udio pacijenata sa genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 HCV-a bio je 53%, 17%,
19%, 5% odnosno 7%; 69% su imali ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 74%
pacijenata je imalo početne nivoe HCV RNK od najmanje 800.000 IJ/ml; 19%
je imalo kompenzovanu cirozu; i 32% je prethodno liječeno.
U tabeli 10 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑1 prema genotipu
HCV-a. Nijedan pacijent u grupi sa placebom nije postigao SVR12.
Tabela 10: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑1 prema genotipu HCV-a
+---------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| | |
| | (n = 624) |
| +---------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Ukupno | GT1 | GT2 | GT4 | GT5 | GT6 |
| | | | | | | |
| | (svi GT) | | (n = 104) | (n = 116) | (n = 35) | (n = 41) |
| | | | | | | |
| | (n = 624) | | | | | |
| | +---------------+---------------+---------------+ | | | |
| | | GT1a | GT1b | Ukupno | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | (n = 210) | (n = 118) | (n = 328) | | | | |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| SVR12 | 99% | 98% | 99% | 98% | 100% | 100% | 97% | 100% |
| | | | | | | | | |
| | (618/624) | (206/210) | (117/118) | (323/328) | (104/104) | (116/116) | (34/35) | (41/41) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR12 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Virološki | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| neuspjeh uz | | | | | | | | |
| liječenje | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Relaps^(a) | < 1% | < 1% | 1% | 1% | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| | | | | | | | | |
| | (2/623) | (1/209) | (1/118) | (2/327) | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ostalo^(b) | 1% | 1% | 0/118 | 1% | 0/104 | 0/116 | 3% | 0/41 |
| | | | | | | | | |
| | (4/624) | (3/210) | | (3/328) | | | (1/35) | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
GT = genotip
a. Djelilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Odrasli inficirani HCV-om genotipa 2 – ASTRAL‑2 (ispitivanje 1139)
ASTRAL‑2 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje u kome se
procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 12
nedjelja liječenja SOF+RBV kod pacijenata koji su imali infekciju HCV-om
genotipa 2. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 za liječenje lijekom
Epclusa tokom 12 nedjelja ili SOF+RBV tokom 12 nedjelja. Randomizacija
je stratifikovana prema prisustvu ili odsustvu ciroze i prema prethodnom
liječenju (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni naspram prethodno
liječenih pacijenata).
Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene
su između dvije terapijske grupe. Od 266 liječenih pacijenata, medijana
starosne dobi iznosila je 58 godina (raspon: 23 do 81); 59% pacijenata
su bili muškarci; 88% bijele rase, 7% crne rase; 33% pacijenata je imalo
početni indeks tjelesne mase od najmanje 30 kg/m²; 62% je imalo ne-CC
IL28B alele (CT ili TT); 80% pacijenata je imalo početne nivoe HCV RNK
od najmanje 800.000 IJ/ml; 14% je imalo kompenzovanu cirozu; i 15% je
prethodno liječeno.
U tabeli 11 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑2.
Tabela 11: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑2 (genotip 2 HCV-a)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 | SOF+RBV |
| | nedjelja | |
| | | 12 nedjelja |
| | (n = 134) | |
| | | (n = 132) |
+=========================+=========================+=========================+
| SVR12 | 99% (133/134) | 94% (124/132) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR12 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virološki neuspjeh uz | 0/134 | 0/132 |
| liječenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relaps^(a) | 0/133 | 5% (6/132) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ostalo^(b) | 1% (1/134) | 2% (2/132) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Djelilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja je pokazalo statističku
superiornost (p = 0,018) nad liječenjem sa SOF + RBV tokom 12 nedjelja
(razlika u liječenju +5,2%; 95% interval pouzdanosti: +0,2% do +10,3%).
Odrasli inficirani HCV-om genotipa 3 – ASTRAL‑3 (ispitivanje 1140)
ASTRAL‑3 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje u kome se
procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom Epclusa u poređenju sa 24
nedjelje liječenja SOF+RBV kod pacijenata koji su imali infekciju HCV-om
genotipa 3. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1 za liječenje lijekom
Epclusa tokom 12 nedjelja ili SOF+RBV tokom 24 nedjelje. Randomizacija
je bila stratifikovana prema prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom
liječenju (pacijenti koji prethodno nijesu liječeni naspram prethodno
liječenih pacijenata).
Demografska slika i karakteristike na početku ispitivanja uravnotežene
su između dvije terapijske grupe. Od 552 liječena pacijenta, medijana
starosne dobi iznosila je 52 godine (opseg: 19 do 76); 62% pacijenata je
bilo muškog pola; 89% su bili bijele rase, 9% su bili azijati; 1% su
bili crne rase; 20% pacijenata je imalo početni indeks tjelesne mase od
najmanje 30 kg/m²; 61% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 70%
pacijenata je imalo početne koncentraciju HCV RNK od najmanje 800.000
IJ/ml; 30% je imalo kompenzovanu cirozu; i 26% je prethodno bilo
liječeno.
U tabeli 12 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑3.
Tabela 12: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑3 (genotip 3 HCV-a)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 | SOF+RBV |
| | nedjelja | |
| | | 24 nedjelje |
| | (n = 277) | |
| | | (n = 275) |
+=========================+=========================+=========================+
| SVR12 | 95% (264/277) | 80% (221/275) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR12 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virološki neuspjeh uz | 0/277 | < 1% (1/275) |
| liječenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relaps^(a) | 4% (11/276) | 14% (38/272) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ostalo^(b) | 1% (2/277) | 5% (15/275) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i nijesu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Liječenje lijekom Epclusa tokom 12 nedjelja pokazalo je statističku
superiornost (p < 0,001) u poređenju sa liječenjem SOF + RBV tokom 24
nedjelje (razlika u liječenju +14,8%; 95% interval pouzdanosti: +9,6% do
+20,0%).
SVR12 za odabrane podgrupe je prikazan u tabeli 13.
Tabela 13: SVR12 za izabrane podgrupe u ispitivanju ASTRAL‑3 (genotip 3
HCV-a)
+------------+-----------------------------+---------------------------------+
| | Lijek Epclusa | SOF+RBV |
| | | |
| | 12 nedjelja | 24 nedjelje^(a) |
+============+==============+==============+================+================+
| SVR12 | Pacijenti | Prethodno | Pacijenti koji | Prethodno |
| | koji | liječeni | prethodno nisu | liječeni |
| | prethodno | pacijenti | bili liječeni | pacijenti |
| | nisu bili | | | |
| | liječeni | (n = 71) | (n = 201) | (n = 69) |
| | | | | |
| | (n = 206) | | | |
+------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Bez ciroze | 98% | 91% (31/34) | 90% (141/156) | 71% (22/31) |
| | (160/163) | | | |
+------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
| Sa cirozom | 93% (40/43) | 89% (33/37) | 73% (33/45) | 58% (22/38) |
+------------+--------------+--------------+----------------+----------------+
a. Pet pacijenata kod kojih je nedostajao status ciroze u grupi sa
SOF+RBV tokom 24 nedjelje bili su isključeni iz analize ove podgrupe.
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom– ASTRAL‑4
(ispitivanje 1137)
ASTRAL‑4 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje kod pacijenata sa
infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i cirozom CPT stadijuma
B. Pacijenti su randomizirani u odnosu 1:1:1 za liječenje lijekom
Epclusa tokom 12 nedjelja, Epclusa + RBV tokom 12 nedjelja, ili lijekom
Epclusa tokom 24 nedjelje. Randomizacija je stratifikovana prema
genotipu HCV-a (1, 2, 3, 4, 5, 6 i neodređeno).
Demografske i polazne karakteristike su uravnotežene između terapijskih
grupa. Od 267 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je
59 godina (opseg: 40 do 73); 70% pacijenata su bili muškarci; 90% su
bili bijele rase; 6% su bili crne rase; 42% je imalo početni indeks
tjelesne mase od najmanje 30 kg/m². Udio pacijenata sa genotipom 1, 2,
3, 4 ili 6 HCV-a bio je 78%, 4%, 15%, 3%, odnosno < 1% (1 pacijent),
respektivno. Nije bio uključen nijedan pacijent sa infekcijom genotipom
5 HCV-a. 76% pacijenata je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 56%
pacijenata je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK od najmanje 800.000
IJ/ml, 55% je bilo prethodno liječeno; 90% i 95% pacijenata je imalo
cirozu CPT stadijuma B, odnosno rezultat modela za završni stadijum
bolesti bubrega (MELD) ≤ 15 na početku ispitivanja, respektivno.
U tabeli 14 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑4 prema genotipu
HCV-a.
Tabela 14: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑4 prema genotipu HCV-a
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| | Lijek Epclusa | Lijek Epclusa + | Lijek Epclusa |
| | | RBV | |
| | 12 nedjelja | | 24 nedjelje |
| | | 12 nedjelja | |
| | (n = 90) | | (n = 90) |
| | | (n = 87) | |
+==========+================+===================+=====================+
| Ukupni | 83% (75/90) | 94% (82/87) | 86% (77/90) |
| SVR12 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 88% (60/68) | 96% (65/68) | 92% (65/71) |
| 1 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 88% (44/50) | 94% (51/54) | 93% (51/55) |
| 1a | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 89% (16/18) | 100% (14/14) | 88% (14/16) |
| 1b | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 50% (7/14) | 85% (11/13) | 50% (6/12) |
| 3 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
| Genotip | 100% (8/8)^(a) | 100% (6/6)^(b) | 86% (6/7)^(c) |
| 2, 4 i 6 | | | |
+----------+----------------+-------------------+---------------------+
a. n = 4 za genotip 2 i n = 4 za genotip 4
b. n = 4 za genotip 2 i n = 2 za genotip 4
c. n = 4 za genotip 2, n = 2 za genotip 4 i n = 1 za genotip 6.
U tabeli 15 su predstavljeni virološki odgovori za pacijente sa
infekcijom HCV-om genotipa 1 ili 3 u ispitivanju ASTRAL‑4.
Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 ili 6 nije imao
virološki neuspjeh.
Tabela 15: Virološki odgovor za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa
1 i 3 u ispitivanju ASTRAL‑4.
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| | Lijek Epclusa | Lijek Epclusa + RBV | Lijek Epclusa |
| | 12 nedjelja | 12 nedjelja | 24 nedjelje |
+====================+====================+======================+====================+
| Virološki neuspjeh (relaps i neuspjeh za vrijeme liječenja) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 1^(a) | 7% (5/68) | 1% (1/68) | 4% (3/71) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 1a | 6% (3/50) | 2% (1/54) | 4% (2/55) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 1b | 11% (2/18) | 0% (0/14) | 6% (1/16) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Genotip 3 | 43% (6/14) | 15% (2^(b)/13) | 42% (5^(c)/12) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
| Ostalo^(d) | 5% (4/82) | 2% (2/81) | 5% (4/83) |
+--------------------+--------------------+----------------------+--------------------+
a. Nijedan pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 1 nije imao virološki
neuspjeh tokom liječenja.
b. Jedan pacijent je imao virološki neuspjeh tokom liječenja;
farmakokinetički podaci ovog pacijenta su konzistentni sa
nepridržavanjem liječenja.
c. Jedan pacijent je imao virološki neuspjeh tokom liječenja.
d. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i nijesu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
Promjene parametara pronađene u sistemu bodovanja po CPT-u kod
pacijenata koji su postigli SVR12 u ispitivanju ASTRAL-4 (sva tri
režima) prikazane su u tabeli 16.
Tabela 16: Promjene parametara bodovanja po CPT-u od početnih
vrijednosti do 12. i 24. nedjelje nakon liječenja kod pacijenata koji su
postigli SVR12, ASTRAL-4
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Albumin | Bilirubin | INR | Ascites | Encefalopatij |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 12. nedjelja nakon tretmana (N=236), % (n/N) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smanjen | 34,5% | 17,9% | 2,2% | 7,9% | 5,2% |
| rezultat | (79/229) | (41/229) | (5/229) | (18/229) | (12/229) |
| (Poboljšanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema promjene | 60,3% | 76,4% | 96,5% | 89,1% | 91,3% |
| | (138/229) | (175/229) | (221/229) | (204/229) | (209/229) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Povećan | 5,2% | 5,7% | 1,3% | 3,1% | 3,5% |
| rezultat | (12/229) | (13/229) | (3/229) | (7/229) | (8/229) |
| (Pogoršanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema procjene | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 24. nedjelja nakon tretmana (N=236), % (n/N) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smanjen | 39,4% | 16,4% | 2,3% | 15,0% | 9,4% |
| rezultat | (84/213) | (35/213) | (5/213) | (32/213) | (20/213) |
| (Poboljšanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema promjene | 54,0% | 80,8% | 94,8% | 81,2% | 88,3% |
| | (115/213) | (172/213) | (202/213) | (173/213) | (188/213) |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Povećan | 6,6% | 2,8% | 2,8% | 3,8% | 2,3% |
| rezultat | (14/213) | (6/213) | (6/213) | (8/213) | (5/213) |
| (Pogoršanje) | | | | | |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Nema procjene | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
+-----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Napomena: Početna učestalost ascitesa je bila: 20% nema, 77%
blago/umjerenih, 3% teških
Početna učestalost encefalopatije je bila: 38% nema, 62% stepena 1-2.
Klinička ispitivanja kod pacijenata sa koinfekcijom HCV/HIV-1 – ASTRAL‑5
(ispitivanje 1202)
Ispitivanje ASTRAL‑5 je procjenjivalo 12 nedjelja liječenja lijekom
Epclusa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji
su istovremeno inficirani i HIV-1 (HCV-om genotipa 5 i 6 je dozvoljeno,
ali nisu uključeni takvi pacijenti). Pacijenti su bili na stabilnom
HIV-1 antiretrovirusnom liječenju koje je uključivalo
emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat ili abakavir/lamivudin
primijenjen sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom (atazanavir,
darunavir ili lopinavir), rilpivirin, raltegravir ili
emtricitabin/tenofovir disoproksil fumarat/elvitegravir/kobicistat.
Od 106 liječenih pacijenata, medijana starosne dobi iznosila je 57
godina (opseg: 25 do 72); 86% pacijenata su bili muškarci; 51% su bili
bijele rase; 45% su bili crne rase; 22% je imalo početni indeks tjelesne
mase ≥ 30 kg/m²; 19 pacijenata (18%) je imalo kompenzovanu cirozu, a 29%
su prethodno liječeni. Ukupna srednja vrijednost broja CD4+ je bila 598
ćelija/μL (raspon: 183−1513 ćelija/μL).
U tabeli 17 je predstavljen SVR12 za ispitivanje ASTRAL‑5 prema genotipu
HCV-a.
Tabela 17: SVR12 u ispitivanju ASTRAL‑5 prema genotipu HCV-a
+--------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Lijek Epclusa 12 nedjelja |
| | |
| | (n = 106) |
| +--------------+--------------------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ukupno | GT1 | GT2 | GT3 | GT4 |
| | | | | | |
| | (svi GT) | | (n = 11) | (n = 12) | (n = 5) |
| | | | | | |
| | (n = 106) | | | | |
| | +--------------+--------------+--------------+ | | |
| | | GT1a | GT1b | Ukupno | | | |
| | | | | | | | |
| | | (n = 66) | (n = 12) | (n = 78) | | | |
+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+==============+
| SVR12 | 95% | 95% | 92% | 95% | 100% | 92% | 100% |
| | | | | | | | |
| | (101/106) | (63/66) | (11/12) | (74/78) | (11/11) | (11/12) | (5/5) |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ishod kod pacijenata bez SVR |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Virološki | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| neuspjeh uz | | | | | | | |
| liječenje | | | | | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Relaps^(a) | 2% | 3% | 0/11 | 3% | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| | | | | | | | |
| | (2/103) | (2/65) | | (2/76) | | | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Ostalo^(b) | 3% | 2% | 8% | 3% | 0/11 | 8% | 0/5 |
| | | | | | | | |
| | (3/106) | (1/66) | (1/12) | (2/78) | | (1/12) | |
+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
GT = genotip
a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom
posljednjem pregledu za vrijeme trajanja liječenja.
b. Ostalo uključuje pacijente koji nijesu postigli SVR12 i niijsu
zadovoljili kriterijume virološkog neuspjeha.
SVR12 je postignut kod 19/19 pacijenata sa cirozom. Nijedan pacijent
nije imao HIV-1 konverziju (rebound) tokom ispitivanja, i broj CD4+ je
bio stabilan tokom liječenja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Epclusa u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju hroničnog hepatitisa C (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
Klinička ispitivanja lijeka Epclusa uključivala su 156 pacijenata u
starosnoj dobi od 65 godina i više (12% ukupnog broja pacijenata u
kliničkim ispitivanjima faze III). Stope odgovora opažene za pacijente u
starosnoj dobi ≥ 65 godina su bile slične onima kod pacijenata u
starosnoj dobi < 65 godina u svim terapijskim grupama.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetički podaci sofosbuvira, GS‑331007 i velpatasvira
procijenjeni su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa
hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primjene lijeka Epclusa,
sofosbuvir se brzo resorbovao i najveća medijana koncentracije u plazmi
opažena je 1 sat nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije
GS‑331007 u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze. Medijana
maksimalne koncentracije velpatasvira registrovana je 3 sata nakon
uzimanja doze.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod pacijenata inficiranih
HCV-om, srednji AUC₀₋₂₄ u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir (n =
982), GS‑331007 (n = 1.428) i velpatasvir (n = 1.425) bili su 1.260,
13.970 odnosno 2.970 ng•h/ml. C_(max) u stanju dinamičke ravnoteže za
sofosbuvir, GS‑331007 i velpatasvir iznosio je 566, 868 odnosno
259 ng/ml. AUC₀₋₂₄ i C_(max) sofosbuvira i GS‑331007 bili su slični kod
zdravih odraslih ispitanika i pacijenata inficiranih HCV-om. U odnosu na
one kod zdravih ispitanika (n = 331), AUC₀₋₂₄ i C_(max) velpatasvira kod
pacijenata inficiranih HCV-om iznosile su 37% manje odnosno 41% manje.
Uticaj hrane
U odnosu na uslove primjene natašte, primjena jedne doze lijeka Epclusa
sa obrokom sa umjerenim udjelom masti (~600 kcal, 30% masti) ili obrokom
sa visokim udjelom masti (~800 kcal, 50% masti) rezultiralo je
povećanjem AUC_(0-inf) velpatasvira od 34% odnosno 21%, i povećanjem
C_(max) velpatasvira od 31% odnosno 5%. Obrok sa umjerenim ili visokim
udjelom masti povećao je AUC_(0-inf) sofosbuvira za 60% odnosno 78%, ali
nije značajno uticao na C_(max) sofosbuvira. Obrok sa umjerenim ili
visokim udjelom masti nije izmijenio AUC_(0-inf) GS‑331007, ali je doveo
do smanjenja njegovog C_(max) od 25% odnosno 37%. Stope odgovora u
ispitivanjima faze III bile su slične kod pacijenata inficiranih HCV-om
koji su primali lijek Epclusa sa hranom ili bez nje. Lijek Epclusa se
može primjenjivati bez obzira na hranu.
Distribucija
Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine humane plazme i
vezivanje ne zavisi od koncentracije lijeka u opsegu od 1 μg/ml do 20
μg/ml. Vezivanje GS‑331007 za proteine u humanoj plazmi je bilo
minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira kod zdravih
ispitanika, odnos [¹⁴C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je
približno 0,7.
Velpatasvir je > 99,5% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne
zavisi od koncentracije lijeka u rasponu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml.
Nakon jedne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira kod zdravih ispitanika,
odnos [¹⁴C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u
rasponu između 0,52 i 0,67.
Biotransformacija
Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri, pri čemu nastaje farmakološki
aktivan nukleozidni analog trifosfat GS‑461203. Put metaboličke
aktivacije uključuje sekvencijalnu hidrolizu karboksilnog estera koju
kataliziraju humani katepsin A (CatA) ili karboksilesteraza 1 (CES1) i
cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže
nukleotide (HINT1), za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze
pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja
nukleozidnog metabolita GS‑331007 koji se ne može efikasno ponovno
fosforilisati i nema djelovanje protiv HCV-a in vitro. Sofosbuvir i
GS-331007 nijesu supstrati ili inhibitori enzima UGT1A1 ili CYP3A4,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6. Nakon jedne oralne
doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, udio GS‑331007 u ukupnoj sistemskoj
izloženosti iznosio je > 90%.
Velpatasvir je supstrat CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom
izmjenom. Nakon jedne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira, većina (> 98%)
radioaktivnosti u plazmi bila je ishodišni lijek. Monohidroksilirani i
desmetilirani velpatasvir bili su metaboliti prepoznati u humanoj
plazmi. Nepromijenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u fecesu.
Eliminacija
Nakon jedne oralne doze od 400 mg [¹⁴C]-sofosbuvira, srednja vrijednost
ukupno otkrivene [¹⁴C]-radioaktivnosti bila je veća od 92% i sastojala
se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu, i 2,5% u
izdahnutom vazduhu. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je
GS‑331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci
pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS‑331007. Nakon
primjene lijeka Epclusa, medijana terminalnog poluvremena eliminacije
sofosbuvira iznosila je 0,5 sati, a GS‑331007 25 sati.
Nakon jedne oralne doze od 100 mg [¹⁴C]-velpatasvira, srednja vrijednost
ukupno otkrivene [¹⁴C]-radioaktivnosti bila je 95% i sastojala se od
približno 94% one otkrivene u fecesu i 0,4% u urinu. Nepromijenjeni
velpatasvir je bio glavni oblik u fecesu sa srednjim udjelom od 77%
primijenjene doze, nakon čega slijedi monohidroksilirani velpatasvir
(5,9%) i desmetilirani velpatasvir (3,0%). Ovi podaci ukazuju na to da
je izlučivanje ishodišnog lijeka putem žuči bio glavni put eliminacije
velpatasvira. Nakon primjene lijeka Epclusa, medijana terminalnog
poluvremena eliminacije velpatasvira iznosila je približno 15 sati.
Linearnost/nelinearnost
AUC velpatasvira povećava se gotovo proporcionalno dozi u opsjegu doza
od 25 do 150 mg. AUC sofosbuvira i GS‑331007 bili su gotovo
proporcionalni dozi u opsjegu doza od 200 mg do 1200 mg.
In vitro potencijal interakcija lijek-lijek sofosbuvira/velpatasvira
Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati transportera ljekova P-gp-a i
BCRP-a, dok GS‑331007 to nije. Velpatasvir je također supstrat OATP1B.
In vitro je opažena spora metabolička izmjena velpatasvira putem CYP2B6,
CYP2C8 i CYP3A4.
Velpatasvir je inhibitor transportera lijeka P-gp-a, BCRP-a, OATP1B1 i
OATP1B3 i njegova uključenost u interakcije lijeka sa ovim prenosnicima
primarno je ograničena procesom resorpcije. Pri klinički relevantnoj
koncentraciji plazme, velpatasvir nije inhibitor hepatičkih
transportera: pumpi za izlučivanje žučnih soli (BSEP), natrijum
tauroholat kotransportera proteina (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ili
transporteraorganskih katjona (OCT) 1, bubrežnih transportera OCT2,
OAT1, OAT3, proteina 2 povezanog sa rezistencijom na više ljekova (MRP2)
ili proteina ekstruzije više ljekova i toksina (MATE) 1 ili enzima CYP
ili uridin glukuronosiltransferaze (UGT) 1A1.
Sofosbuvir i GS‑331007 nijesu inhibitori prenosnika ljekova P-gp-a,
BCRP-a, MRP2, BSEP-a, OATP1B1, OATP1B3, i OCT1. GS-331007 nije inhibitor
OAT1, OCT2 i MATE1.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Rasa i pol
Nisu utvrđene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetici
sofosbuvira, GS‑331007 ili velpatasvira kojima bi uzrok bili rasa ili
pol.
Starije osobe
Analiza populacijske farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om
pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 82 godina),
starost nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru,
GS‑331007 ili velpatasviru.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod pacijenata sa
negativnim HCV sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umjerenim
(eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²), teškim oštećenjem bubrega
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti
bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od
400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega
(eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 61%, 107%
odnosno 171% viša kod blagog, umjerenog odnosno teškog oštećenja
funkcije bubrega, dok je AUC_(0-inf) GS‑331007 bila 55%, 88% odnosno
451% viša. Kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega,
AUC_(0-inf) sofosbuvira bila je 28% viša kada je doza sofosbuvira data 1
sat prije hemodijalize, u poređenju sa 60% višim vrijednostima kada je
doza sofosbuvira data 1 sat nakon hemodijalize. AUC_(0-inf) GS‑331007
kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kod kojih je
primijenjen sofosbuvir 1 sat prije odnosno 1 sat nakon hemodijalize bila
je najmanje za 10 puta odnosno za 20 puta viša. GS‑331007 se efikasno
odstranjuje hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%.
Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 sata hemodijalize
uklonjeno je 18% primijenjene doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana kod HCV-negativnih
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema
Cockcroft-Gault-u) nakon jedne doze od 100 mg velpatasvira. U odnosu na
ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom, AUC_(inf) velpatasvira bila
je 50% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti
odjeljak 4.2).
Oštećenje jetre
Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja
400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa umjerenim i
teškim oštećenjem jetre (CPT stadijum B i C). U odnosu na pacijente sa
normalnom funkcijom jetre, AUC₀₋₂₄ sofosbuvira bila je 126% odnosno 143%
viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC₀₋₂₄
GS‑331007 bila 18% odnosno 9% viša, respektivno. Analiza populacijske
farmakokinetike kod pacijenata inficiranih HCV-om ukazuje na to da
ciroza (uključujući dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički
relevantni uticaj na izloženost sofosbuviru i GS‑331007.
Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon jedne doze od 100 mg
velpatasvira kod HCV- negativnih pacijenata sa umjerenim i teškim
oštećenjem jetre (CPT stadijum B i C). U poređenju sa ispitanicima sa
normalnom funkcijom jetre, ukupna izloženost velpatasviru u plazmi
(AUC_(inf)) bila je slična kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre. Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata
inficiranih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenzovanu
cirozu) nije imala klinički relevantni uticaj na izloženost velpatasviru
(vidjeti odjeljak 4.2).
Tjelesna težina
Tjelesna težina nije imala klinički značajan uticaj na izloženost
sofosbuviru ili velpatasviru prema analizi populacione farmakokinetike.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sofosbuvira, GS‑331007 i velpatasvira kod pedijatrijskih
pacijenata nije ustanovljena (vidjeti odjeljak 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sofosbuvir
Izloženost sofosubviru u ispitivanjima na glodarima nije otkrivena,
vjerovatno zbog visoke aktivnosti esteraze, pa je umjesto toga za
procjenu granica izloženosti upotrijebljen glavni metabolit GS-331007.
Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili
in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije
na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test
kod miševa. Nijesu bili opaženi teratogeni efekti sofosbuvira u
ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima. Nije
bilo štetnih efekata sofosbuvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj
potomstva u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova.
Sofosbuvir nije bio kancerogen u dvogodišnjim ispitivanjima
kancerogenosti na miševima i pacovima pri izloženosti GS‑331007 do 15
odnosno 9 puta većoj od ljudske izloženosti.
Velpatasvir
Velpatasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili
in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije
na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test
kod pacova.
Velpatasvir nije bio kancerogen u šestomjesečnoj studiji kancerogenosti
kod rasH2 transgenskih miševa i dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod
pacova pri izloženostima najmanje 50 odnosno pet puta većima od ljudske
izloženosti.
Velpatasvir nije imao neželjena dejstva na parenje i plodnost. Nijesu
opažena teratogena dejstva u ispitivanjima razvojne toksičnosti sa
velpatasvirom na miševima i pacovima pri izloženostima AUC približno 31
odnosno 6 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj
dozi. Međutim, moguće teratogeno dejstvo pokazano je kod kunića, pri
čemu je povećanje ukupnih visceralnih malformacija primijećeno u
izloženim životinjama pri izloženosti AUC do najviše 0,7 puta većim od
ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi. Značaj tog otkrića
za ljude nije poznat. Nije bilo neželjenih dejstava velpatasvira na
ponašanje, reprodukciju ili razvoj potomstva u ispitivanjima prenatalnog
i postnatalnog razvoja kod pacova pri AUC izloženostima približno 5 puta
većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj kliničkoj dozi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Kopovidon
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Magnezijum stearat
Film obloga:
Polivinil alkohol
Titan dioksid
Polietilen glikol
Talk
Gvožđe oksid, crveni
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Tablete Epclusa se isporučuju u boci od polietilena visoke gustine
(HDPE), sa polipropilenskim zatvaračem bezbjednim za djecu, koja sadrži
28 film tableta sa poliesterskom vaticom.
Dostupna je sljedeće veličina pakovanja: kutija koja sadrži 1 bocu sa 28
film tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal potrebno je odložiti
u skladu sa nacionalnim propisima.
6.7 Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 2030/18/403 - 4350
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Epclusa, film tableta, 400 mg + 100 mg, bočica, plastična, 28 film
tableta: 10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine