Enzalutamid uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Enzalutamid STADA, 40 mg, film tableta

Enzalutamid STADA, 80 mg, film tableta

INN: enzalutamid

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Enzalutamid STADA, 40 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 40 mg enzalutamida.

Enzalutamid STADA, 80 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 80 mg enzalutamida.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Enzalutamid STADA, 40 mg, film tableta:

Žute, okrugle, film tablete, promjera 10.1 mm ± 5%, koje na jednoj
strani imaju utisnutu oznaku „40“.

Enzalutamid STADA, 80 mg, film tableta:

Žute, ovalne, film tablete, dimenzija 17.1 mm x 9.1 mm ± 5%, koje na
jednoj strani imaju utisnutu oznaku „80“.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Enzalutamid STADA je indikovan:

- kao monoterapija ili u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena
za liječenje odraslih muškaraca sa nemetastatskim hormonski
osjetljivim kancerom prostate (engl. non-metastatic hormone-sensitive
prostate cancer, nmHSPC) sa velikim rizikom biohemijskog relapsa
(engl. biochemical recurrent, BCR) koji nijesu kandidati za „salvage“
radioterapiju (pogledati dio 5.1),

- u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena za liječenje odraslih
muškaraca sa metastatskim hormon senzitivnim kancerom prostate (engl.
mHSPC) u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena (pogledati dio
5.1),

- za liječenje odraslih muškaraca sa visokorizičnim nemetastatskim
karcinomom prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl.
castration-resistant prostate cancer, CRPC) (pogledati dio 5.1),

- liječenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma
prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC) koji nemaju simptome
bolesti ili su simptomi bolesti blagi nakon neuspjeha sa terapijom
deprivacije androgena i kod kojih hemioterapija još nije klinički
indikovana (pogledati dio 5.1).

- liječenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma
prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC), čija je bolest
progredirala tokom ili nakon terapije docetakselom.

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje enzalutamidom treba da započnu i nadgledaju ljekari
specijalisti koji imaju iskustva u liječenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 160 mg enzalutamida (četiri film tablete od
40 mg ili dve film tablete od 80 mg) primijenjena kao pojedinačna oralna
doza.

Farmakološka kastracija primjenom LHRH (engl. luteinising
hormone-releasing hormone) analoga treba da se nastavi tokom liječenja
pacijenata koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je
rezistentan na kastraciju ili sa metastatskim hormon-senzitivnim
karcinomom prostate, koji nijesu hirurški kastrirani.

Pacijenti sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a mogu se liječiti lijekom
Enzalutamid STADA sa ili bez analoga LHRH-a. Kod pacijenata koji primaju
lijek Enzalutamid STADA sa ili bez analoga LHRH-a liječenje se može
privremeno prekinuti ako vrijednost prostata specifičnog antigena (PSA)
nije merljiva (< 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije. Liječenje
treba nastaviti kada se vrijednost PSA poveća na ≥ 2,0 nanograma/mL kod
pacijenata prethodno podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji ili na ≥ 5,0
nanograma/mL kod pacijenata prethodno liječenih primarnom
radioterapijom. Ako je vrijednost PSA merljiva (≥ 0,2 nanograma/mL)
nakon 36 nedelja terapije, liječenje treba nastaviti (pogledati dio
5.1).

Ako pacijent propusti da uzme lijek Enzalutamid STADA u uobičajeno
vreme, propisanu dozu treba da uzme što je moguće bliže uobičajenom
vremenu primjene. Ako pacijent propusti da uzme dozu tokom celog dana,
liječenje treba nastaviti sledećeg dana primjenom uobičajene dnevne
doze. Ako pacijent razvije toksičnost stepena ≥ 3 ili nepodnošljivu
neželjenu reakciju, primjenu lijeka treba obustaviti tokom jedne
nedjelje ili dok se simptomi ne poboljšaju do stepena ≤ 2, i tada
terapiju nastaviti sa istom ili manjom dozom (120 mg ili 80 mg) ukoliko
je to opravdano.

Istovremena primjena sa snažnim inhibitorima CYP2C8

Istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 treba izbjegavati
ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primijenjen snažan
inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom
dnevno. Ako se istovremena primjena snažnog inhibitora CYP2C8 prekine,
dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primijenjena prije
početka primjene snažnog inhibitora CYP2C8 (pogledati dio 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (pogledati
djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, B ili C).
Međutim, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je
primijećeno produženo poluvrijeme eliminacije lijeka (pogledati djelove
4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (pogledati dio 5.2). Savjetuje se oprez kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom
stadijumu oboljenja bubrega (pogledati dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primjena enzalutamida u pedijatrijskoj populaciji u
indikaciji liječenja odraslih muškaraca sa CRPC-om, mHSPC-om ili
nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a.

Način primjene

Lijek Enzalutamid STADA je namijenjen za oralnu upotrebu. Film tablete
ne treba lomiti, drobiti ili žvakati, treba ih progutati cijele sa
vodom, a mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Trudnice i žene u reproduktivnom periodu (pogledati djelove 4.6 i 6.6).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Rizik za nastanak epileptičnih napada

Primjena enzalutamida je povezana sa pojavom epileptičnih napada
(pogledati dio 4.8). Odluku o nastavku liječenja pacijenata kod kojih se
pojave epileptični napadi potrebno je donositi od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata koji su primali enzalutamid prijavljeni su rijetki
slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl.
posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pogledati dio 4.8).
PRES je rijedak, reverzibilni neurološki poremećaj koji se može
manifestovati simptomima koji se brzo razvijaju i obuhvataju epileptične
napade, glavobolju, konfuziju, slepilo i ostale vizuelne i neurološke
poremećaje, sa ili bez prisustva pridružene hipertenzije.
Dijagnostikovanje PRES zahtijeva potvrdu snimanjem mozga, poželjno
primjenom magnetne rezonance (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije
PRES preporučuje se prekid primjene enzalutamida.

Drugi primarni maligni tumori

U kliničkim studijama prijavljeni su slučajevi drugih primarnih malignih
tumora kod pacijenata liječenih enzalutamidom. U kliničkim studijama
faze III, najčešće prijavljeni događaji, kod pacijenata liječenih
enzalutamidom, koji su prijavljeni češće nego uz placebo, su bili tumor
mokraćne bešike (0,3%), adenokarcinom debelog crijeva (0,2%), tumor
prelaznih ćelija (0,2%) i maligni melanom (0,2%).

Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate svom ljekaru ukoliko
primijete znake gastrointestinalnog krvarenja, makroskopske hematurije
ili drugih simptoma kao što su dizurija ili hitna potreba za mokrenjem
nastala tokom terapije enzalutamidom.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka
efikasnosti mnogih ljekova koji se često primjenjuju (pogledati primjere
u dijelu 4.5). Zato je prije započinjanja primjene enzalutamida potrebno
napraviti pregled svih ljekova koje pacijent istovremeno uzima.
Uopšteno, treba izbjegavati istovremenu primjenu enzalutamida sa
ljekovima koji predstavljaju osjetljive supstrate mnogih metaboličkih
enzima ili transportera (pogledati dio 4.5) u slučaju kada je terapijski
učinak tih ljekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje
doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili
koncentracija u plazmi.

Istovremenu primjenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima
treba izbjegavati. Ako se lijek Enzalutamid STADA primjenjuje sa
antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin ili
acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl.
International Normalized Ratio) (pogledati dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Oprez je neophodan kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
pošto enzalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata.

Teško oštećenje funkcije jetre

Produženo poluvrijeme eliminacije lijeka je zapaženo kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre, vjerovatno zbog povećane distribucije
u tkivima. Klinički značaj ovog zapažanja ostaje nepoznat. Očekuje se
produženo vrijeme za postizanje koncentracija u stanju ravnoteže, kao i
da vrijeme za postizanje maksimalnog farmakološkog dejstva, a takođe i
vrijeme za početak i prestanak indukcije enzima (pogledati dio 4.5) mogu
biti produženi.

Nedavna kardiovaskularna bolest

U kliničkim studijama faze III nijesu bili uključeni pacijenti sa
nedavnim infarktom miokarda (u posljednjih 6 mjeseci) ili nestabilnom
anginom pektoris (u posljednja 3 mjeseca), NYHA (engl. New York Heart
Association) stadijumom III ili IV srčane insuficijencije, osim u
slučaju nalaza ejekcione frakcije lijeve komore (engl. Left Ventricular
Ejection Fraction) LVEF ≥ 45%, bradikardijom ili nekontrolisanom
hipertenzijom. Ovo treba uzeti u obzir ako je enzalutamid propisan ovim
pacijentima.

Primjena terapije deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju faktore rizika za
produženje QT intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala (pogledati dio
4.5), ljekari treba da procijene odnos koristi i rizika, uključujući i
potencijal za razvoj Torsade de pointes, prije uvođenja enzalutamida u
terapiju.

Primjena sa hemioterapijom

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene enzalutamida i
citotoksične hemioterapije nije utvrđena. Istovremena primjena
enzalutamida nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku
intravenski primijenjenog docetaksela (pogledati dio 4.5); međutim, ne
može biti isključeno povećano ispoljavanje neutropenije izazvano
docetakselom.

Teške reakcije kože

Kod primjene enzalutamida prijavljene su teške reakcije kože (engl.
severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući
Stevens-Johnson-ov sindrom, koji može biti opasan po život ili imati
smrtni ishod.

U trenutku propisivanja lijeka pacijente treba upoznati sa znakovima i
simptomima te ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija kože.

Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, treba
odmah prekinuti liječenje enzalutamidom i razmotriti odgovarajuće drugo
liječenje (prema potrebi).

Reakcije preosjetljivosti

Reakcije preosjetljivosti koje su bile zabilježene kod primjene
enzalutamida se manifestuju simptomima koji obuhvataju ali nijesu
ograničeni na osip, ili edem lica, jezika, usana i faringealni edem
(pogledati dio 4.8).

Lijek Enzalutamid STADA kao monoterapija kod pacijenata sa nmHSPC-om sa
velikim rizikom BCR-a

Rezultati EMBARK ispitivanja ukazuju na to da primjena lijeka
Enzalutamid STADA kao monoterapije i u kombinaciji sa terapijom
deprivacije androgena nijesu jednako vrijedne opcije liječenja kod
pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a (pogledati djelove 4.8
i 5.1). Lijek Enzalutamid STADA u kombinaciji sa terapijom deprivacije
androgena smatra se preferiranom opcijom liječenja osim u slučajevima u
kojima dodavanje terapije deprivacije androgena može rezultirati
neprihvatljivom toksičnošću ili rizikom.

Pomoćne supstance

Lijek Enzalutamid STADA, sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po
dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Mogućnost uticaja drugih ljekova na izloženost enzalutamidu

Inhibitori CYP2C8

CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju
njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primjene snažnog inhibitora
CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima
muškog pola, vrijednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je
C_(max) enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog
enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrijednost PIK se povećao
za 77%, dok se C_(max) smanjio za 19%. Tokom primjene enzalutamida treba
izbjegavati ili oprezno primjenjivati snažne inhibitore CYP2C8 (npr.
gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primjenjivati snažan
inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom
dnevno (pogledati dio 4.2).

Inhibitori CYP3A4

CYP3A4 igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida. Nakon oralne
primjene snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola (200 mg jednom dnevno)
zdravim ispitanicima muškog pola, vrijednost PIK enzalutamida je povećan
za 41% dok je C_(max) ostao nepromijenjen. Za ukupnu količinu slobodnog
enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrijednost PIK se povećala
za 27%, dok je C_(max) opet bila nepromenjena. Kada se enzalutamid
primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 nije potrebno
prilagođavanje doze.

Induktori CYP2C8 i CYP3A4

Nakon oralne primjene umjerenog induktora CYP2C8 i snažnog induktora
CYP3A4 rifampicin (600 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog
pola, vrijednost PIK enzalutamida i aktivnog metabolita je smanjen za
37% dok je C_(max) ostao nepromijenjen. Kada se enzalutamid primjenjuje
istovremeno sa induktorima CYP2C8 i CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje
doze.

Mogućnost uticaja enzalutamida na izloženost drugim ljekovima

Indukcija enzima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i
transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim ljekovima
koji se često primjenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera.
Smanjenje koncentracije tih ljekova u plazmi može biti značajno i može
dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji,
takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji
mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu
(UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije nekih
transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance-associated protein
2) i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid snažan induktor CYP3A4
i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa karcinomom
prostate, istovremena primjena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa
pojedinačnim oralnim dozama osjetljivih CYP supstrata, dovela je do
smanjenja vrijednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje
vrijednosti PIK S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja
vrijednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost
da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Enzalutamid (160 mg jedanput
dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku
intravenski primijenjenog docetaksela (75 mg/m² putem infuzije na svake
3 nedjelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim CRPC-om.
Vrijednost PIK docetaksela je smanjena za 12% [odnos geometrijskih
sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je C_(max) smanjen za
4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Očekivane su interakcije sa određenim ljekovima koji se eliminišu
metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko
dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne
može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili
koncentracija u plazmi, primjenu ovih ljekova treba izbjegavati ili ih
treba primjenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak
oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći kod pacijenata koji su
istovremeno liječeni induktorima enzima.

Grupe ljekova čija primjena može biti kompromitovana obuhvataju, ali
nijesu ograničene na:

- Analgetike (npr. fentanil, tramadol)

- Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)

- Antineoplastike (npr. kabazitaksel)

- Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon,
valproinska kiselina)

- Antipsihotike (npr. haloperidol)

- Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin,
klopidogrel)

- Beta blokatore (npr. bisoprolol, propranolol)

- Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin,
nifedipin, verapamil)

- Srčane glikozide (npr. digoksin)

- Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon)

- Antivirusne ljekove za liječenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir)

- Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

- Imunosupresive (npr. takrolimus)

- Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol)

- Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin,
simvastatin)

- Hormone štitaste žlijezde ( npr. levotiroksin)

Pun indukcioni potencijal enzalutamida se može ispoljiti približno 1
mjesec od početka primjene lijeka, kada se dostiže stanje ravnoteže
koncentracije enzalutamida u plazmi, mada se neka indukciona dejstva
mogu zapaziti i ranije. Kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji su
supstrati CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1 treba procijeniti
mogući gubitak farmakoloških dejstava (ili pojačano djelovanje u
slučajevima kada se stvaraju aktivni metaboliti) u toku prvog mjeseca
primjene enzalutamida i treba razmotriti odgovarajuće prilagođavanje
doze. Uzimajući u obzir dugo poluvrijeme eliminacije enzalutamida (5,8
dana, pogledati dio 5.2), djelovanje na enzime može trajati još mjesec
dana ili duže nakon prestanka primjene enzalutamida. Kod prekida
primjene enzalutamida može biti potrebno postepeno smanjivanje doze
istovremeno primijenjivanog lijeka.

Supstrati CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nije izazvao klinički značajne
promjene vrijednosti PIK ili C_(max) kofeina (supstrat CYP1A2) ili
pioglitazona (supstrat CYP2C8). Vrijednost PIK pioglitazona je povećan
za 20%, dok je C_(max) smanjen za 18%. Vrijednost PIK i C_(max) kofeina
je smanjen za 11%, odnosno 4%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada
se supstrat CYP1A2 ili CYP2C8 primjenjuje istovremeno sa enzalutamidom.

Supstrati P-glikoproteina

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid može inhibirati efluksni
transporter P-gp. Blago inhibitorno dejstvo enzalutamida, u stanju
ravnoteže, na P-gp primijećeno je u studiji na pacijentima sa kancerom
prostate, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu P-gp supstrata
digoksina pre i zajedno sa enzalutamidom (istovremena primjena najmanje
55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg enzalutamida). Vrijednost PIK
i C_(max) digoksina je povećana za 33%, odnosno 17%. Treba oprezno
primjenjivati ljekove sa uskom terapijskom širinom, koji su supstrati
P-gp (na pr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), kada se
primjenjuju istovremeno sa enzalutamidom, a može biti potrebno i
prilagođavanje njihove doze kako bi se održale optimalne koncentracije u
plazmi.

Supstrati BCRP

U stanju ravnoteže, enzalutamid nije doveo do klinički značajne promjene
u izloženosti supstratu BCRP (engl. breast cancer resistance protein)
rosuvastatinu kod pacijenata sa kancerom prostate koji su primali
pojedinačnu oralnu dozu rosuvastatina prije i zajedno sa enzalutamidom
(istovremena primjena najmanje 55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg
enzalutamida). Vrijednost PIK rosuvastatina je smanjena za 14% dok je
vrijednost C_(max) povećana za 6%. Nije indikovano prilagođavanje doze
kada se supstrat BCRP primjenjuje istovremeno sa enzalutamidom.

Supstrati MRP2, OAT3 i OCT1

Na osnovu in vitro podataka, inhibicija MRP2 (u crevima), kao i OAT3
(engl. organic anion transporter 3) i OCT1 (engl. organic cation
transporter 1) (sistemska) se ne može isključiti. Teoretski je takođe
moguća i indukcija ovih transportera, a neto uticaj je za sada nepoznat.

Ljekovi koji produžavaju QT interval

Pošto terapija deprivacije androgena može dovesti do produženja QT
interval, treba pažljivo procijeniti istovremenu primjenu enzalutamida
sa ljekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili ljekovima
koji mogu da indukuju Torsade de pointes, kao što su ljekovi klase IA
(npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol,
dofetilid, ibutilid), antiaritmici, metadon, moksifloksacin,
antipsihotici itd. (pogledati dio 4.4).

Dejstvo hrane na izloženost enzalutamidu

Hrana nema klinički značajno dejstvo na stepen izloženosti enzalutamidu.
U kliničkim ispitivanjima, enzalutamid je primjenjivan bez obzira na
uzimanje hrane.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primjeni enzalutamida kod trudnica pošto ovaj lijek nije
namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom periodu. Ovaj lijek
može imati štetan uticaj na plod ili uzrokovati potencijalni gubitak
ploda kod trudnica ako uzimaju ovaj lijek (pogledati djelove 4.3, 5.3 i
6.6).

Primjena kontracepcije kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su enzalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Ako pacijent ima polne odnose sa trudnicom, treba da koristi
kondom tokom i 3 mjeseca nakon završetka liječenja enzalutamidom. Ako
pacijent ima polne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, kondom i
dodatnu mjeru za sprječavanje neželjene trudnoće treba koristiti tokom i
3 mjeseca nakon završetka liječenja. Ispitivanja na životinjama su
pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Enzalutamid se ne primjenjuje kod žena. Enzalutamid je kontraindikovan
tokom trudnoće ili kod žena koje mogu da zatrudne (pogledati djelove
4.3, 5.3 i 6.6).

Dojenje

Enzalutamid se ne primjenjuje kod žena. Nije poznato da li se
enzalutamid izlučuje u majčino mlijeko. Enzalutamid i/ili njegovi
metaboliti se izlučuju u mlijeko pacova (pogledati dio 5.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je enzalutamid imao štetan
uticaj na reproduktivni sistem mužjaka pacova i pasa (pogledati dio
5.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lijek Enzalutamid STADA može umjereno uticati na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, jer su prijavljeni psihijatrijski i
neurološki neželjeni događaji, uključujući i epileptični napad
(pogledati dio 4.8). Pacijente treba posavjetovati o postojanju mogućeg
rizika od nastanka nekog psihijatrijskog ili neurološkog događaja
prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena
ispitivanja koja bi procijenila djelovanje enzalutamida na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su astenija/zamor, naleti vrućine,
hipertenzija, frakture i padovi. Ostale važne neželjene reakcije
obuhvataju ishemijsku bolest srca i epileptični napad.

Epileptični napadi su se javili kod 0,6% pacijenata koji su primali
enzalutamid, 0,1% pacijenata koji su primali placebo i 0,3% pacijenata
liječenih bikalutamidom.

Kod pacijenata koji su liječeni enzalutamidom prijavljeni su rijetki
slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (pogledati
dio 4.4).

Kod primjene enzalutamida prijavljen je Stevens-Johnson-ov sindrom
(pogledati dio 4.4).

Tabelarno prikazan sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zapažene tokom kliničkih ispitivanja prikazane su
prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na
sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane prema opadajućem kriterijumu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kontrolisanim kliničkih
ispitivanjima i u postmarketinškom periodu

+-------------------------------+--------------------------------------+
| MedDRA klasa sistema organa | Neželjena reakcija i učestalost |
+:==============================+:=====================================+
| Poremećaji krvi i limfnog | Povremeno: leukopenija, neutropenija |
| sistema | |
| | Nepoznato*: trombocitopenija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Nepoznato*: edem lica, edem jezika, |
| | edem usana, faringealni edem |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Često: anksioznost |
| | |
| | Povremeno: vizuelna halucinacija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često: glavobolja, poremećaj |
| | pamćenja, amnezija, poremećaj |
| | pažnje, disgeuzija, sindrom nemirnih |
| | nogu, kognitivni poremećaj |
| | |
| | Povremeno: konvulzija¥ |
| | |
| | Nepoznato*: sindrom posteriorne |
| | reverzibilne encefalopatije |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Često: ishemijska bolest srca† |
| | |
| | Nepoznato*: produženje QT intervala |
| | (pogledati djelove 4.4 i 4.5) |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često: naleti vrućine, |
| | hipertenzija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Nepoznato*: mučnina, povraćanje, |
| | dijareja |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno: povećane vrijednosti |
| | enzima jetre |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Često: suva koža, svrab |
| tkiva | |
| | Nepoznato*: multiformni eritem, |
| | Stevens-Johnson-ov sindrom, osip, |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Veoma često: frakture^(‡) |
| sistema i vezivnog tkiva | |
| | Nepoznato*: mialgija, mišićni |
| | spazmi, mišićna slabost, bol u |
| | leđima |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Često: ginekomastija, bol u |
| sistema i dojki | bradavici ^(#), osjetljivost |
| | dojke^(#) |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Veoma često: astenija, zamor |
| na mjestu primjene | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Povrede, trovanja i | Veoma često: padovi |
| proceduralne komplikacije | |
+-------------------------------+--------------------------------------+

*Spontane prijave iz post-marketinškog iskustva

¥ Kako je procijenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA
upitnika (engl. standardised MedDRA query, SMQs), izraz ,,konvulzije“
obuhvata konvulziju, grand mal konvulziju, složene parcijalne
epileptične napade, parcijalne epileptične napade i status epilepticus.
Ovo obuhvata i rijetke slučajeve epileptičnih napada sa komplikacijama
koje dovode do smrtnog ishoda.

† Kako je procijenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA
upitnika (SMQs), izraz ,,infarkt miokarda“ i ,,druga ishemijska bolest
srca“, uključuje sljedeće preferirane izraze koji su primećeni kod
najmanje dva pacijenta u randomizovanim, placebo-kontrolisanim studijama
faze III: angina pektoris, koronarna arterijska bolest, infarkt
miokarda, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna
angina, ishemija miokarda i arterioskleroza srčane arterije.

^(‡) obuhvaćeni su svi preferirani izrazi sa rječju „fraktura“ kostiju.

^(#) neželjene reakcije za enzalutamid primijenjen kao monoterapija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Epileptični napadi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, 31 pacijent (0,6%) od ukupno
5110 pacijenata liječenih dnevnom dozom enzalutamida od 160 mg je imao
epileptični napad, dok su četiri pacijenta (0,1%) koji su primali
placebo imali epileptični napad i jedan pacijent (0,3%) koji je primao
bikalutamid. Čini se da je doza važan prognostički faktor rizika za
epileptični napad, što se vidi iz pretkliničkih podataka i studija
povećanja doze. U kontrolisanim kliničkim studijama su bili isključeni
pacijenti koji su ranije imali epileptične napade ili pacijenti sa
faktorima rizika za epileptične napade.

U ispitivanju 9785-CL-0403 (UPWARD) sa jednom aktivnom grupom pacijenata
kod koga je cilj bio ocijeniti incidencu napada kod pacijenata sa
predisponirajućim faktorima za epileptične napade (gdje je 1,6%
pacijenata imalo epileptične napade u anamnezi), kod 8 od 366 (2,2%)
pacijenata liječenih enzalutamidom su se razvili epileptični napadi.
Prosečno trajanje liječenja iznosilo je 9,3 mjeseca.

Nije poznat mehanizam kojim enzalutamid može smanjiti prag za
epileptične napade, ali on može biti povezan sa podacima dobijenim iz in
vitro ispitivanja koji su pokazali da se enzalutamid i njegov aktivni
metabolit vezuju za hloridni kanal GABA receptora i mogu tako da
inhibiraju njegovu aktivnost.

Ishemijska bolest srca

U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, ishemijska
bolest srca se pojavila kod 3,5% pacijenata liječenih enzalutamidom i
terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy,
ADT) u poređenju sa 2% pacijenata liječenih placebom i terapijom
deprivacije androgena. Četrnaest pacijenata (0,4%) liječenih
enzalutamidom plus ADT i 3 pacijenta (0,1 %) liječena placebom plus ADT
su imali ishemijsku bolest srca kao neželjeni događaj koji je doveo do
smrti.

U ispitivanju EMBARK, ishemijska bolest srca javila se kod 5,4%
pacijenata liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 9% pacijenata
liječenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ni kod jednog pacijenta
liječenog enzalutamidom plus leuprolidom nije zabilježena ishemijska
bolest srca sa smrtnim ishodom, dok je u grupi liječenoj enzalutamidom
kao monoterapijom ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom zabilježena
kod jednog (0,3%) pacijenta.

Ginekomastija

U EMBARK studiji, ginekomastija (svi stepenovi) zabilježena je kod 29 od
353 pacijenata (8,2%) liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod
159 od 354 pacijenata (44,9%) liječenih enzalutamidom kao monoterapijom.
Ginekomastija 3. ili vеćeg stepena nije zabilježena ni kod jednog
pacijenata liječenog enzalutamidom plus leuprolidom, ali je zabilježena
kod 3 pacijenta (0,8%) liječena enzalutamidom kao monoterapijom.

Bol u bradavici dojke

U EMBARK studiji, bol u bradavici (svi stepenovi) zabilježen je kod 11
od 353 pacijenata (3,1%) liječenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod
54 od 354 pacijenata (15,3%) liječenih enzalutamidom kao monoterapijom.
Bol u bradavici 3. ili vеćeg stepena nije zabilježena ni kod jednog
stepenovi liječenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao
monoterapijom.

Osjetljivost dojke

U ispitivanju EMBARK, osjetljivost dojke (svi stepenovi) zabilježena je
kod 5 od 353 pacijenata (1,4%) liječenih enzalutamidom plus leuprolidom
te kod 51 od 354 pacijenata (14,4%) liječenih enzalutamidom kao
monoterapijom. Osjetljivost dojke 3. ili vеćeg stepena nije zabilježena
ni kod jednog pacijenta liječenog enzalutamidom plus leuprolidom ili
enzalutamidom kao monoterapijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Ne postoji antidot za enzalutamid. U slučaju predoziranja liječenje
enzalutamidom treba prekinuti i započeti sa opštim suportivnim merama,
uzimajući u obzir poluvrijeme eliminacije od 5,8 dana. Pacijenti mogu
imati povećan rizik za pojavu epileptičnih napada nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB04

Mehanizam dejstva

Poznato je da je karcinom prostate osjetljiv na androgene i da reaguje
na inhibiciju signalizacije putem androgenih receptora. Uprkos niskim
ili čak nemjerljivim koncentracijama androgena u serumu, signalizacija
putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti.
Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahtijeva
lokalizaciju u jedru i vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan
inhibitor signalizacije putem androgenog receptora koji blokira nekoliko
koraka na putu signalizacije putem androgenih receptora. Enzalutamid
kompetitivno inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i
posledično inhibira translokaciju aktiviranih receptora u jedru i
inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak i u
slučaju pretjerane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama
karcinoma prostate rezistentnim na antiandrogene. Liječenje primjenom
enzalutamida smanjuje rast ćelija karcinoma prostate i može indukovati
smrt ćelija karcinoma i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima
enzalutamid nije ispoljio aktivnost agoniste androgenih receptora.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkom ispitivanju faze III (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih
prethodna primjena hemioterapije docetakselom nije bila uspješna,
vrijednost PSA je smanjena za najmanje 50% u odnosu na početne
vrijednosti kod 54% pacijenata liječenih enzalutamidom u odnosu na 1,5%
pacijenata koji su primali placebo.

U drugom kliničkom ispitivanju faze III (PREVAIL) kod pacijenata koji
nijesu ranije primali hemioterapiju, pacijenti liječeni enzalutamidom su
pokazali značajno veću stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao
smanjenje ≥ 50% od početne vrijednosti) u poređenju sa pacijentima koji
su primali placebo, 78,0% naspram 3,5% (razlika = 74,5%, p < 0,0001).

U kliničkom ispitivanju faze II (TERRAIN) kod pacijenata koji nijesu
ranije primali hemioterapiju, pacijenti liječeni enzalutamidom su
pokazali značajno veću stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao
smanjenje od ≥ 50% od početne vrijednosti) u poređenju sa pacijentima
koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p <
0,0001).

U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata
prethodno liječenih abirateronom (i prednizonom) u trajanju od najmanje
24 nedelje, 22,4% ispitanika je imalo ≥ 50% smanjenje vrijednosti PSA u
odnosu na početnu vrijednost. S obzirom na prethodnu istoriju primanja
hemioterapije, rezultati udjela pacijenata sa ≥ 50% smanjenja
vrijednosti PSA bila su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nijesu
prethodno liječeni hemioterapijom, odnosno za grupu pacijenata koji su
prethodni primili hemioterapiju.

U kliničkoj studiji MDV3100-09 (STRIVE) na pacijentima sa nemetastatskim
i metastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali
daleko veću potvrđenu stopu odgovora ukupne vrijednosti PSA (definisanog
kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti) u poređenju sa
pacijentima koji su primali bikalutamid, 81,3% naspram 31,3% (razlika =
50,0%, p < 0,0001).

U kliničkoj studiji MDV3100-14 (PROSPER) na pacijentima sa
nemetastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali
daleko veću potvrđenu stopu odgovora PSA (definisanog kao smanjenje od ≥
50% od početnih vrijednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo, 76,3% naspram 2,4% (razlika = 73,9%, p < 0,0001).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u tri randomizovane, placebom
kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze III [MDV3100-– 14
(PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] kod pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom prostate kod kojih je bila neuspešna primjena
terapije deprivacije androgena [primjena LHRH analoga ili nakon
obostrane orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa
metastatskim CRPC koji prethodno nijesu primali hemioterapiju, dok je
AFFIRM studija uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji su ranije
primali docetaksel, i PROSPER studija je uključila pacijente sa
nemetastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, CRPC.
Efikasnost kod pacijenata sa mHSPC takođe je ustanovljena u jednoj
randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji
faze III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. U drugom randomizovanom, placebom
kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3 [MDV3100-13
(EMBARK)] utvrđena je efikasnost kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim
rizikom BCR-a. Svi pacijenti su nastavili da primaju LHRH analoge ili su
prethodno imali obostranu orhiektomiju, osim ako nije drugačije
navedeno.

U grupi koja je primala aktivnu terapiju, enzalutamid je primijenjen
oralno u dozi od 160 mg dnevno. U svih pet kliničkih studija (EMBARK,
ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacijenti su primali placebo u
kontrolnoj grupi, i od pacijenata se nije zahtijevalo da uzimaju
prednizon.

Promjene koncentracije PSA u serumu nijesu uvijek nezavisni prognostički
faktor kliničke koristi. Zato je za svih pet studija bila preporuka da
pacijenti nastave da uzimaju svoju terapiju dok ne budu postignuti
kriterijumi za privremeni ili trajni prekid liječenja, koji su u daljem
tekstu posebno navedeni za svaku studiju.

MDV3100-13 (EMBARK) studija (pacijenti sa nemetastatskim HSPC-om sa
velikim rizikom BCR-a)

U EMBARK studiju bilo je uključeno 1068 pacijenata sa nmHSPC-om sa
velikim rizikom BCR-a, koji su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 za
liječenje enzalutamidom primijenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom
dnevno istovremeno sa primjenom ADT-a (N = 355), otvorenu monoterapiju
enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N =
355) ili primanje placeba primijenjenog oralno jednom dnevno istovremeno
sa primjenom ADT-a (N = 358) (ADT se definisalo kao liječenje
leuprolidom). Svi pacijenti prethodno su primali definitivno liječenje
radikalnom prostatektomijom ili radioterapijom (uključujući
brahiterapiju) ili obije, sa namjerom liječenja. Pacijenti su
selektovani tako da imaju nemetastatsku bolest potvrđenu slijepom
nezavisnom središnjom ocjenom (engl. blinded independent central review,
BICR) i visoki rizik biohemijskog relapsa (koji se definiše kao vrijeme
do udvostručenja vrijednosti PSA ≤ 9 mjeseci). Pacijenti su takođe
morali imati vrijednosti PSA ≥ 1 nanograma/mL ako su prethodno
podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji (sa radioterapijom ili bez nje)
kao primarnim liječenjem za rak prostate ili vrijednosti PSA od najmanje
2 nanograma/mL iznad najmanje vrijednosti ako su prethodno primali samo
radioterapiju. Pacijenti koji su prethodno podvrgnuti prostatektomiji te
su prema procjeni ispitivača bili prikladni kandidati za „salvage“
radioterapiju isključeni su iz ispitivanja.

Pacijenti su bili podijeljeni prema vrijednosti PSA prilikom odabira (≤
10 nanograma/mL naspram > 10 nanograma/mL), vremenu do udvostručenja
vrijednosti PSA (≤ 3 mjeseca naspram > 3 mjeseca do ≤ 9 mjeseci) i
prethodnoj hormonskoj terapiji (prethodno liječenje hormonskom terapijom
naspram nepostojanje prethodnog liječenja hormonskom terapijom). Kod
pacijenata kod kojih vrijednosti PSA nijesu bile mjerljive (< 0,2
nanograma/mL) u 36. nedjelji, liječenje je privremeno prekinuto u 37.
nedjelji, a zatim ponovno započeto kada su se vrijednosti PSA povećale
na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih
prostatektomiji ili ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata bez prethodne
prostatektomije. Kod pacijenata kod kojih su vrijednosti PSA bile
mjerljive u 36. nedelji (≥ 0,2 nanograma/mL), liječenje je nastavljeno
bez prekida do ispunjenja kriterijuma za trajni prekid liječenja.
Liječenje je trajno prekinuto nakon potvrde radiografske progresije
bolesti na temelju nezavisne središnje ocjene nakon početnog lokalnog
očitavanja.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između tri
liječene grupe. Ukupna medijana starosti prilikom randomizacije iznosio
je 69 godina (raspon: 49,0 – 93,0). Većina pacijenata u ukupnoj
populaciji bili su pripadnici bijele rase (83,2%), 7,3% činili su
Azijati, a 4,4% pripadnici crne rase. Medijana vremena do udvostručenja
vrijednosti PSA iznosio je 4,9 mjeseci. Sedamdeset četiri posto
pacijenata prethodno je primalo definitivno liječenje radikalnom
prostatektomijom, 75% pacijenata prethodno je primalo radioterapiju
(uključujući brahiterapiju), a 49% pacijenata prethodno je primalo obije
terapije. Trideset dva posto pacijenata imalo je Gleason skor ≥ 8. ECOG
(engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status iznosio
je 0 u 92% pacijenata i 1 u 8% pacijenata pri uključivanju u
ispitivanje.

Mjera primarnog parametra praćenja ishoda bila je preživljavanje bez
metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) kod pacijenata
randomizovanih da primaju enzalutamid plus ADT u poređenju sa
pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT. Preživljavanje
bez metastaza definisalo se kao vrijeme od randomizacije do radiografske
progresije bolesti ili smrti u ispitivanju, zavisno o tome šta prvo
nastupi.

Mjere sekundarnog parametra praćenja ishoda, testirane na višestrukost,
koje su procjenjivane bile su vrijeme do progresije vrijednosti PSA,
vrijeme do prve primjene antineoplastične terapije i ukupno
preživljavanje. Dodatna mjera sekundarnog parametra praćenja ishoda
testirana na višestrukost bio je MFS kod pacijenata randomizovanih da
primaju monoterapiju enzalutamidom u poređenju sa pacijentima
randomizovanih da primaju placebo plus ADT.

Enzalutamid plus ADT i enzalutamid kao monoterapija je ostvario
statistički značajno poboljšanje MFS-a u poređenju sa placebom plus ADT.
Ključni rezultati efikasnosti navedeni su u Tabeli 2.

Tabela 2: Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata liječenih
enzalutamidom plus ADT-om, placebom plus ADT-om ili enzalutamidom kao
monoterapijom u studiji EMBARK (analiza podataka prikupljenih kod
pacijenata predviđenih za liječenje [engl. intent-to-treat analysis])

+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| | Enzalutamid plus | Placebo plus ADT | Enzalutamid kao |
| | ADT | | monoterapija |
| | | (N = 358) | |
| | (N = 355) | | (N = 355) |
+:=================================+:====================+:====================+:===================+
| Preživljavanje bez metastaza¹ | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj događaja (%)² | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI)³ | NR (NR, NR) | NR (85,1; NR) | NR (NR, NR) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hazard ratio u odnosu na | 0,42 (0,30; 0,61) | -- | 0,63 (0,46; |
| | | | 0,87) |
| placebo plus ADT (95% CI)⁴ | | | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| p-vrijednost za poređenje sa | p < 0,0001 | -- | p = 0,0049 |
| placebom plus ADT⁵ | | | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vrijeme do progresije vrijednosti PSA⁶ |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj događaja (%)² | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI)³ | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hazard ratio u odnosu na | 0,07 (0,03; 0,14) | -- | 0,33 (0,23; |
| | | | 0,49) |
| placebo plus ADT (95% CI)⁴ | | | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| p-vrijednost za poređenje sa | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 |
| | | | |
| placebom plus ADT⁵ | | | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Vrijeme do prve primjene nove antineoplastične terapije |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj događaja (%)⁷ | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI)³ | NR (NR, NR) | 76,2 (71,3; NR) | NR (NR, NR) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hazard ratio u odnosu na | 0,36 (0,26; 0,49) | -- | 0,54 (0,41; |
| placebo plus ADT (95% CI)⁴ | | | 0,71) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| p-vrijednost za poređenje sa | p < 0,0001 | -- | p < 0,0001 |
| | | | |
| placebom plus ADT⁵ | | | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje⁸ |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI)³ | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) | NR (NR, NR) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| Hazard ratio u odnosu na | 0,59 (0,38; 0,91) | -- | 0,78 (0,52; |
| placebo plus ADT (95% CI)⁴ | | | 1,17) |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+
| p-vrijednost za poređenje sa | p = 0,0153⁹ | -- | p = 0,2304⁹ |
| placebom plus ADT⁵ | | | |
+----------------------------------+---------------------+---------------------+--------------------+

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached)

1. Medijana vremena praćenja od 61 mjeseca.

2. Na temelju najranijeg doprinosećeg događaja (radiografska progresija
bolesti ili smrt).

3. Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru.

4. Hazard ratio temelji se na Cox-ovom regresijskom modelu
stratifikovanom prema vrijednosti PSA prilikom

odabira, vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodnoj
hormonskoj terapiji.

5. Dvostrana p-vrijednost temelji se na log-rang testu stratifikovanom
prema vrijednosti PSA prilikom odabira,

vremenu do udvostručenja vrijednosti PSA i prethodnoj hormonskoj
terapiji.

6. Na temelju progresije vrijednosti PSA u skladu sa kriterijumima PCWG2
(engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Na temelju prve primjene antineoplastične terapije za rak prostate
nakon početka ispitivanja.

8. Na temelju unaprijed planirane interim analize sa završnim datumom
prikupljanja podataka 31. januara 2023. I medijana vremena praćenja od
65 mjeseci.

9. Rezultat nije zadovoljio unaprijed određeni dvostrani stepen
značajnosti p ≤ 0,0001.

[]

Slika 1: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u liječenoj grupi koja je primala
enzalutamid plus ADT naspram liječene grupe koja je primala placebo plus
ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata
predviđenih za liječenje)

[]

Slika 2: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u liječenoj grupi koja je primala
monoterapiju enzalutamidom naspram liječene grupe koja je primala
placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod
pacijenata predviđenih za liječenje)

Nakon primjene ADT-a kao enzalutamida plus ADT-a ili placeba plus ADT-a,
vrijednosti testosterona brzo su se smanjili na kastracijske vrijednosti
i ostali su male do privremenog prekida liječenja u 37. nedjelji. Nakon
privremenog prekida liječenja, vrijednost testosterona postupno su
povećane do gotovo početnih vrijednosti. Nakon ponovnog uvođenja
liječenja, vrijednost testosterona ponovno su smanjene na kastracijske
vrijednosti. U grupi liječenoj enzalutamidom kao monoterapijom,
vrijednost testosterona povećane su nakon početka liječenja i vratile se
na početnu vrijednost nakon privremenog prekida liječenja. Ponovno su se
povećale nakon ponovnog uvođenja liječenja enzalutamidom.

9785-CL-0335 (ARCHES) studija (pacijenti sa metastatskim HSPC-om)

U ARCHES studiju je uključeno 1150 pacijenata sa mHSPC, randomizovanih u
odnosu 1:1, tako da jedna grupa pacijenata prima enzalutamid plus ADT a
druga grupa placebo plus ADT (ADH se definiše kao LHRH analog ili
bilateralna orhiektomija. Pacijenti su primali enzalutamid u dozi od 160
mg jednom dnevno (N = 574) ili placebo (N = 576).

Pacijenti sa metastatskim karcinomom prostate dokumentovanim putem
pozitivnog skenera kostiju (za bolesti kostiju) ili putem metastatskih
lezija na CT ili MR snimku (za meka tkiva) su bili uključeni. Pacijenti
čije je širenje bolesti bilo ograničeno na regionalne karlične limfne
čvorove su bili isključeni. Pacijentima je bilo dozvoljeno da prime do 6
ciklusa terapije docetakselom pri čemu bi završetak terapije bio u roku
od 2 mjeseca od prvog dana i bez dokaza o progresiji bolesti tokom ili
nakon završetka terapije docetakselom. Isključeni su bili pacijenti sa
poznatim ili sumnjom na metastaze na mozgu ili aktivnom
leptomeningealnom bolešću ili sa istorijom epileptičnih napada ili bilo
kojim faktorom koji bi mogao da izazove epileptični napad.

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih
vrijednosti, dvije grupe ispitanika koje su liječene su bile dobro
izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom randomizacije je bila
70 u obije grupe. Većina pacijenata (80,5%) u studiji su bili pripadnici
bijele rase; 13,5% su bili Azijati, a 1,4% pripadnici crne rase.
Sedamdeset osam posto (78%) pacijenata je imao ocjenu stanja prema ECOG
skoru 0, a 22% pacijenata je imalo ocjenu stanja prema ECOG skoru 1.
Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu obima bolesti i prethodne
terapije docetakselom za kancer prostate. Trideset sedam posto
pacijenata je imalo mali obim bolesti dok je 63% pacijenata imalo veliki
obim bolesti. Osamdeset dva posto pacijenata nije primalo prethodnu
terapiju docetakselom, dok je 2% prethodno primilo 1-5 ciklusa terapije
docetakselom i 16% je prethodno primilo 6 ciklusa terapije docetakselom.
Istovremena terapija docetakselom nije bila dozvoljena.

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije (engl. radiographic
progression-free survival – rPFS), zasnovano na nezavisnom centralnom
pregledu, je bio primarni parametar praćenja ishod definisan kao vrijeme
od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili
smrtnog ishoda (zbog bilo kog uzroka od početka randomizacije do 24
nedjelje nakon prekida primjene ispitivanog lijeka), zavisno od toga šta
je nastupilo ranije.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 61% relativnog
rizika od rPFS u poređenju sa placebom [HR = 0,39 (95% CI: 0,30, 0,50),
p < 0,0001]. Konzistentni rPFS rezultati su primijećeni kod pacijenata
sa velikim ili malim obimom bolesti i pacijenata sa ili bez prethodne
terapije docetakselom. Medijana vremena do pojave rPFS događaja nije
postignuta u grupi koja je primala enzalutamid, dok je u grupi koja je
primala placebo bila 19,0 mjeseci (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabela 3: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti kod pacijenata
liječenih enzalutamidom ili placebom u ARCHES studiji (analiza podataka
prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enzalutamid plus ADT | Placebo plus ADT |
| | | |
| | (N = 574) | (N = 576) |
+=========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez pojave radiografske progresije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | NR | 19,0 (16,6; 22,2) |
| CI)¹ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI)² | 0,39 (0,30; 0,50) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost² | p < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+

NR = nije dostignuto (engl. not reached).

¹ Izračunato korišćenjem Brookmeyer i Crowley metode

² Stratifikovano prema obimu bolesti (mali ili veliki) i prethodnoj
terapiji docetakselom (da ili ne)

[]

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva rPFS-a u ARCHES studiji (analiza
podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procjenjivani
u studiji uključivali su vrijeme do PSA progresije, vreme do početka
nove antineoplastične terapije, nedetektovana vrijednost PSA (smanjenje
na < 0,2 mikrograma/L) i objektivnu stopu odgovora (RECIST 1.1 na osnovu
nezavisnog pregleda). Statistički značajno poboljšanje kod pacijenata
liječenih enzalutamidom u poređenju sa placebom prikazano je kod svih
sekundarnih ishoda.

Još jedan sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije
procjenjivan u studiji bilo je opšte preživljavanje. U unaprijed
određenoj finalnoj analizi za opšte preživljavanje, sprovedenoj
posmatranjem 365 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno (34%)
smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala enzalutamid u
poređenju sa grupom koja je primala placebo [HR = 0,66, (95% CI:0,53;
0,81), p < 0,0001]. Medijana vremena za opšte preživljavanje nije
dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Procijenjena medijana vremena
praćenja za sve pacijente bila je 44,6 mjeseci (Slika 4).

[]

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva opšteg preživljavanja u ARCHES studiji
(analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

MDV3100-14 (PROSPER) studija (pacijenti sa nemetastatskim CRPC)

U PROPSER studiju je uključeno 1401 pacijent sa asimptomatskim,
visokorizičnim nemetastatskim CRPC koji su nastavili da primaju terapiju
deprivacije androgenom (ADT; definisana kao LHRH analog ili prethodna
bilateralna orhiektomija). Od pacijenata je zahtjevano da imaju PSADT ≤
10 mjeseci; PSA ≥ 2 nanograma/mL i potvrdu nemetastatske bolesti na
osnovu pregleda nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent
Central Review, BICR).

Bilo je dozvoljeno uključiti pacijente koji su imali istoriju blage do
umjerene srčane insuficijencije (NYHA stadijum I ili II) i pacijente
koji su uzimali ljekove koji se dovode u vezu sa smanjenjem praga za
nastanak epileptičnih napada. Pacijenti nijesu uključivani ukoliko su
imali prethodnu istoriju epileptičnih napada, stanje koje bi moglo
predisponirati nastanak epileptičnog napada ili koji su prethodno
primali određenu vrstu terapije za karcinom prostate (npr.
hemioterapiju, ketokonazol, abirateron acetat, aminoglutetimid i/ili
enzalutamid).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1, grupa koja je primala
enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 933) ili grupa koja je
primala placebo (N = 468). Stratifikacija pacijenata je urađena na
osnovu PSADT (engl. Prosthate Specific Antigen Doubling Time) (< 6
mjeseci ili ≥ 6 mjeseci) i upotrebe agenasa koji su ciljano djelovali na
kosti (da ili ne).

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih
vrijednosti, dvije grupe ispitanika koje su liječene su bile dobro
izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom ranadomizacije je bila
74 u grupi koja je primala enzalutamid i 73 godina starosti u grupi koja
je primala placebo. Većina pacijenata (približno 71%) u studiji su bili
pripadnici bijele rase; 16% su bili Azijati, a 2% pripadnici crne rase.
Osamdeset jedan posto (81%) pacijenata je imao ocjenu stanja prema ECOG
skoru 0, a 19% pacijenata je imalo ocjenu stanja prema ECOG skoru 1.

Preživljavanje bez pojave metastaza (engl. Metastasis-free survival,
MFS) je bio primarni parametar praćenja ishoda definisan kao vrijeme od
randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog
ishoda u roku od 112 dana od prestanka liječenja bez radiografskog
dokaza progresije bolesti, šta god da se desi ranije. Ključni sekundarni
parametri praćenja ishoda koji su procjenjivani u ovoj studiji su bili
vrijeme do progresije vrijednosti PSA, vrijeme do prvog liječenja novom
antineoplastičnom terapijom (TTA), opšta stopa preživljavanja (engl.
Overall Survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja ishoda su
uključivali vrijeme do prve upotrebe citotoksične hemioterapije i
preživljavanje bez hemioterapije. Vidjeti rezultate u daljem tekstu
(Tabela 4).

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 71% relativnog
rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u
poređenju sa placebom [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001].
Medijana MFS je iznosila 36,6 mjeseci (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je
primala enzalutamid prema 14,7 mjeseci (95% CI: 14,2; 15,0) u grupi koja
je primala placebo. Konzistentni MFS rezultati su takođe primijećeni kod
svih unaprijed definisanih podgrupa pacijenata, uključujući PSADT (< 6
mjeseci ili ≥ 6 mjeseci), demografski region (Severna Amerika, Evropa,
ostatak svijeta), uzrast (< 75 ili ≥ 75), prethodna upotreba agensa koji
su ciljano djelovali na kosti (da ili ne) (vidjeti Sliku 5).

Tabela 4: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti u PROSPER
studiji (analiza podataka

prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enzalutamid | Placebo |
| | | |
| | (N = 933) | (N = 468) |
+=========================+=========================+=========================+
| Primarni parametar praćenja ishoda |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez metastaza |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 36,6 (33,1; NR) | 14,7 (14,2; 15,0) |
| CI)¹ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI)² | 0,29 (0,24; 0,35) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost³ | p < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Opšte preživljavanje⁴ |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 67,0 (64,0; NR) | 56,3 (54,4; 63,0) |
| CI)¹ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI)² | 0,734 (0,608; 0,885) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost³ | p = 0,0011 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijeme do progresije nivoa PSA |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 37,2 (33,1; NR) | 3,9 (3,8; 4,0) |
| CI)¹ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI)² | 0,07 (0,05; 0,08) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost³ | p < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Vrijeme do prve upotrebe nove antineoplastične terapije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 39,6 (37,7; NR) | 17,7 (16,2; 19,7) |
| CI)¹ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI)² | 0,21 (0,17; 0,26) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost³ | p < 0,0001 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached).

¹ Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.

² Hazard Ratio (HR) se bazira na Cox-ovom regresionom modelu (sa
liječenjem kao jedinom kovarijantom) stratifikovanog prema vremenu do
udvostručenja vrijednosti PSA i prethodne ili istovremene primjene nekog
lijeka koji djeluje na kosti. HR u odnosu na placebo je < 1 u korist
enzalutamida.

³ P-vrijednost se bazira na log-rang testu stratifikovanog prema vremenu
do udvostručenja vrijednosti PSA (< 6 mjeseci, ≥ 6 mjeseci) i prethodne
ili istovremene primjene lijekova koji djeluju na kosti (da, ne).

⁴ Na osnovu unaprijed određenje privremene analize sa datumom presjeka
podataka od 15. oktobra 2019.

[]

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez metastaza u PROSPER
studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za
liječenje)

U konačnoj analizi opšteg preživljavanja, sprovedenoj posmatranjem 466
smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno poboljšanje u opštem
preživljavanju kod pacijenata koji su primali enzalutamid u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo sa 26,6% smanjenja rizika od smrti
[HR = 0,734 (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (vidjeti Sliku 5).
Medijana vremena praćenja je bila 48,6 i 47,2 mjeseca za enzalutamid i
placebo grupu, redom.

Trideset tri posto pacijenata liječenih enzalutamidom i 65% pacijenata
koji su primali placebo su primili bar jednu naknadnu antineoplastičnu
terapiju koja može da produži opšte preživljavanje.

[]

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja u PROSPER studiji
(analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u
relativnom riziku od progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti u
poređenju sa placebom [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001].
Medijana do progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti je bila 37,2
mjeseca (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu
na 3,9 mjeseci (95% CI: 3,8; 4,0) u grupi koja je primala placebo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno odlaganje vremena za prvu
primjenu nove antineoplastične terapije u poređenju sa placebom [HR =
0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medijana do prve primjene nove
antineoplastične terapije je bila 39,6 mjeseci (95% CI: 37,7, NR) u
grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 17,7 mjeseci (95% CI:
16,2; 19,7) u grupi koja je primala placebo (vidjeti Sliku 7).

[]

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve primjene nove
antineoplastične terapije u PROSPER studiji (analiza podataka
prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti koji nikada nijesu primali
hemoterapiju sa nemetastatskim/metastatskim CRPC)

U STRIVE studiju je bilo uključeno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili
metastatskim CRPC koji su imali serološki ili radiografski potvrđenu
progresiju bolesti bez obzira na primarnu terapiju deprivacije
androgena, a koji su bili randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi
od 160 mg jednom dnevno (N = 198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom
dnevno (N = 198). PFS je bio primarni parametar praćenja ishoda
definisan kao vrijeme od randomizacije do najranijeg objektivnog
radiografskog dokaza progresije bolesti, progresije bolesti prema nalazu
PSA vrijednosti ili smrtnog ishoda u studiji.

Medijana PFS je bila 19,4 mjeseci (95% CI: 16,5, nije dostignuta) u
grupi koja je primala enzalutamid prema 5,7 mjeseci (95% CI: 5,6; 8,1) u
grupi koja je primala bikalutamid [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p <
0,0001]. Dosljedna korist od enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS
je primijećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata. Za
nemetastatsku podgrupu (N = 139) ukupno 19 od 70 (27,1%) pacijenata
liječenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata liječenih
bikalutamidom je iskusilo PFS događaje (ukupno 68 događaja). Hazard
ratio je iznosio 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medijana vremena proteklog
do PFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid u
odnosu na 8,6 mjeseci u grupi koja je primala bikalutamid (vidjeti Sliku
8).

[]

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u
STRIVE studiji (analiza

podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

9785-CL-0222 (TERRAIN) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji
nikada nijesu primali hemioterapiju)

U TERRAIN studiju je bilo uključeno 375 pacijenata sa metastatskim CRPC
koji nijesu nikada primali hemioterapiju ili terapiju antiandrogenom,
koji su randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom
dnevno (N = 184) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N =
191). Medijana PFS je bila 15,7 mjeseci za pacijente na enzalutamidu
prema 5,8 mjeseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34;
0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti je bilo
definisano kao objektivni radiografski dokaz progresije bolesti prilikom
pregleda nezavisne centralne komisije, koštani događaji, započinjanje
nove antineoplastične terapije ili smrtni ishod iz bilo kojeg razloga,
šta god da od toga prvo nastane. Dosljedna prednost u pogledu PFS je
primijećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata.

MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji
prethodno nijesu primali hemioterapiju)

Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nijesu primali hemioterapiju i
koji su bili asimptomatski ili su imali blago ispoljavanje simptoma,
bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili enzalutamid u
dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845).
Bilo je dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnim oblikom
bolesti, pacijenti sa istorijom blage do umjerene insuficijencije srca
(NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali ljekove koji
smanjuju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni
pacijenti koji su u ranijoj istoriji bolesti imali epileptične napade
ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka ispoljavanju istih, kao
i pacijenti sa umjereno do jako izraženim bolovima od karcinoma
prostate. Terapija je bila primjenjivana u studiji do nastanka
progresije bolesti (radiografski dokaz progresije, koštani događaj ili
klinička progresija) i započinjanja ili citotoksične hemioterapije ili
ispitivanog lijeka, ili do ispoljavanja neprihvatljive toksičnosti.

Demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti su na
početku ispitivanja bile ujednačene između terapijskih grupa. Medijana
godina starosti je iznosila 71 godinu (u rasponu od 42-93), a raspodjela
između rasa je bila 77% pripadnika bijela rasa, 10% Azijati, 2%
pripadnika crna rasa i 11% ostale rase ili nepoznata rasna pripadnost.
Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata je imalo ECOG performans status
skor 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG performans status 1.

Procjena bola na početku ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67%
pacijenata a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% pacijenta, i određena je
na osnovu Kratkog obrasca za određivanje stepena bola (engl. Brief Pain
Inventory Short Form – najteži bol u poslednja 24 sata na skali od
0-10). Približno 45% pacijenata je imalo zahvaćenost mekih tkiva pri
uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo visceralne (pluća
i/ili jetra) metastaze.

Koprimarni ishod efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i
preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Kao dodatak
koprimarnom ishodu, kao korisno je procijenjeno i vrijeme proteklo do
započinjanja citotoksične hemioterapije, najbolji ukupni odgovor mekih
tkiva, vrijeme proteklo do prvog koštanog događaja, odgovor u odnosu na
PSA nivo (≥50% smanjenje u odnosu na početne vrijednosti), vrijeme do
progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti i vrijeme do FACT-P
ukupnog skora degradacije.

Radiografska progresija je bila procijenjena primjenom sekvencijalnih
snimanja kako je i određeno kriterijumima (za koštane lezije) Radne
grupe 2 za klinička ispitivanja karcinoma prostate (Prostate Cancer
Clinical Trial Working Group - PCWG2) i/ili na osnovu Kriterijuma ocene
odgovora solidnih tumora (za mekotkivne lezije) (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumor - RECIST v1.1). Analiza rPFS je primjenjivala
centralizovani pregled radiografske procjene progresije.

Tokom planirane interim analize ukupnog preživljavanja kada je zapaženo
540 slučajeva smrtnog ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala
statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa
primjenom placeba, uz smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 29,4%
[HR=0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza preživljavanja je
ažurirana kada je bilo zapaženo 784 slučajeva smrtnog ishoda. Rezultati
iz ove analize su bili u skladu sa onima iz interim analize (Tabela 5).
U ažuriranoj analizi 52% pacijenata koji su primali enzalutamid i 81%
pacijenata koji su primali placebo je primalo naknadnu terapiju za
metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, koja je mogla
produžiti ukupno preživljavanje.

U konačnoj analizi petogodišnjih PREVAIL podataka pokazano je
statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja (engl. overall
survival, OS) kod pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p
= 0,0008] uprkos tome što je 28% pacijenata prešlo sa placeba na
enzalutamid. Petogodišnja stopa opšteg preživljavanja je bila 26% za
enzalutamid grupu u poređenju sa 21% u placebo grupi.

Tabela 5: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili
enzalutamid ili placebo u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih
od pacijenata predviđenih za liječenje)

+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enzalutamid | Placebo |
| | | |
| | (N = 872) | (N = 845) |
+:=================================+:========================+:========================+
| Planirana interim analiza |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih ishoda (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana preživljavanja u | 32,4 (30,1; NR) | 30,2 (28,0; NR) |
| mjesecima (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| P-vrijednost¹ | p< 0,0001 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (95% CI)² | 0,71 (0,60; 0,84) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Analiza preživljavanja sa ažuriranim podacima |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih ishoda (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana preživljavanja u | 35,3 (32,2 NR) | 31,3 (28,8; 34,2) |
| mjesecima (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| P-vrijednost¹ | p=0,0002 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (95% CI)² | 0,77 (0,67, 0,88) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Petogodišnje analiza preživljavanja |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih ishoda (%) | 689 (79) | 693 (82) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana preživljavanja u | 35,5 (33,5; 38,0) | 31,.4 (28,9; 33,8) |
| mjesecima (95% CI) | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| P-vrijednost¹ | p = 0,0008 |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hazard ratio (95% CI)² | 0,835 (0,75; 0,93) |
+----------------------------------+---------------------------------------------------+

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

¹ p-vrijednost je dobijena iz nespecifičnog log-rank testa.

² Hazard Ratio je dobijen na osnovu nestratifikovanog proporcionalnog
modela rizika. Hazard ratio <1 u korist enzalutamida.

[]

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu
petogodišnje analize preživljavanja sa ažuriranim podacima u PREVAIL
studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za
liječenje)

[]

Slika 10: Petogodišnja analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama:
odnos Hazard Ratio (HR) i Interval pouzdanosti (Cl) 95% u PREVAIL
studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za
liječenje, engl. intent-to-treat analysis)

U planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje
između terapijskih grupa sa redukcijom rizika od radiografski potvrđene
progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR = 0,19 (95% CI: 0,15;
0,23), p < 0,0001]. Sto osamnaest (14%) pacijenata liječenih
enzalutamidom i 321 (40%) pacijenata koji su primali placebo je imalo
neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta (95% CI: 13,8 nije
dostignut) u grupi liječenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala
placebo je iznosila 3,9 mjeseci (95% CI: 3,7; 5,4) (Slika 11). Zapažena
je dosljedna korist u odnosu na rPFS u svim predodređenim podgrupama
pacijenata (npr. godine starosti, početni ECOG status, početne
vrijednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze, i
prisustvo visceralnog oblika bolesti pri skriningu). Planirana analiza
praćenja rPFS na osnovu procjene istraživača o radiografskoj progresiji
je pokazala statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa
smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod
[HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7
mjeseci u grupi koja je primala enzalutamid i 5,4 mjeseca u placebo
grupi.

[]

U momentu primarne analize bilo je 1633 randomizovana pacijenta.

Slika 11: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez radiografske
progresije u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od
pacijenata predviđenih za liječenje)

Kao dodatak koprimarnom ishodu efikasnosti takođe je bilo pokazano
statistički značajno poboljšanje za sljedeće unaprijed definisane
ishode.

Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije je
bila 28,0 mjeseci za pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8
mjeseci za pacijente koji su primali placebo (HR=0,35 (95% CI: 0,30;
0,40), p<0,0001).

Dio pacijenata čija se bolest mogla izmjeriti na početku i koji su imali
objektivan odgovor mekog tkiva, a primali su enzalutamid je iznosio
58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) u poređenju sa 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7)
pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom
odgovoru mekog tkiva između enzalutamid i placebo grupe bila je (53,9%
(95% CI: 48,5%; 59,1%), p<0,0001). Kompletan odgovor je zabilježen u
19,7 pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa 1,0% pacijenata
koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabilježen kod 39,1%
pacijenata liječenih enzalutamidom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su
primali placebo.

Enzalutamid značajno smanjuje rizik za nastanak prvog koštanog događaja
za 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je
definisan kao primjena radijacione terapije ili hirurške intervencije na
kosti kod karcinoma prostate, kao patološka fraktura kosti, kompresija
kičmene moždine ili kao promjena antineoplastične terapije da bi se
djelovalo na bolove u kosti. Analiza je obuhvatila 587 koštanih
događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo primjena radijacione
terapije kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine,
70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%)
je bila promjena antineoplastične terapije da bi se djelovalo na bolove
u kosti, a 22 događaja (3,7%) je bila primjena hirurške intervencije na
kosti.

Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno veći odnos
ukupnog PSA odgovora (definisano kao redukcija ≥ 50% u odnosu na početne
vrijednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0%
u odnosu na 3,5% (razlika = 74,5%, p<0,0001). Medijana vremena proteklog
do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima je bila 11,2 mjeseca za
pacijente liječene enzalutamidom i 2,8 mjeseci za pacijente koji su
primali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p<0,0001].

Liječenje primjenom enzalutamida smanjuje rizik od FACT-P degradacije za
37,5% u poređenju sa placebom (p<0,0001). Medijana vremena do FACT-P
degradacije je iznosila 11,3 mjeseca u enzalutamid grupi i 5,6 mjeseci u
placebo grupi.

CRPC2 (AFFIRM) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji su prethodno
primali hemioterapiju)

Efikasnost i bezbjednost enzalutamida primijenjenog kod pacijenta sa
metastatskim CRPC, koji su primali docetaksel i LHRH analog ili su
podvrgnuti orhiektomiji, je procijenjena u randomizovanom, placebo
kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III. Ukupno
1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili enzalutamid
oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno
(N=399). Pacijentima je bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno, da
uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg
prednizona ili njegovog ekvivalenta). Pacijenti, randomizovani u jednu
od ovih grupa, je trebalo da nastave liječenje do progresije bolesti
(što je definisano kao radiografski potvrđena progresija ili pojava
koštanog događaja) ili započinjanja novog liječenja sistemskom primjenom
antineoplastične terapije, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili
prekida učešća u ispitivanju.

U pogledu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika
bolesti, grupe su bile ravnomjerno raspoređene između terapijskih grupa.
Medijana godina starosti je iznosila 69 godina (u rasponu 41-92), a
distribucija između rasa je bila 93% pripadnika bijele rase, 4%
pripadnika crne rase, 1% su bili Azijati i 2% pripadnika drugih rasa.
Ocjena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 u 91,5% pacijenata, a 2 u
8,5% pacijenata; 28% pacijenata je imalo prosječan skor prema kratkom
upitniku o bolu ≥ 4 (prosječna ocjena najjačeg bola koji je pacijent
prijavio u prethodna 24 sata, izračunata za period od sedam dana prije
randomizacije). Većina pacijenata imala je metastaze u kostima (91%), a
23% je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na
početku ispitivanja, 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju
bolesti samo prema nalazu PSA vrijednosti, dok je 59% pacijenata imalo
radiološku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja je pedeset
jedan procenat (51%) pacijenata primalo bisfosfonate.

Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno
stanje moglo predisponirati povećanu pojavu epileptičnih napada
(pogledati dio 4.8) i koji su uzimali ljekove za koje se zna da smanjuju
prag za napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno
kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija,
nedavni infarkt miokarda ili nestabilna angina pektoris, srčana
insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart Association
(osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna
ventrikularna artimija ili AV blok (bez trajnog pejsmejkera).

Protokolom predviđena privremena (interim) analiza nakon 520 smrtnih
ishoda pokazala je statistički značajnu superiornost u ukupnom
preživljavanju pacijenata liječenih enzalutamidom u poređenju sa
placebom (Tabela 6 i Slike 12 i 13).

Tabela 6: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih enzalutamidom ili
placebom u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata
predviđenih za liječenje)

+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | Enzalutamid (N | Placebo (N = |
| | = 800) | 399) |
+=======================================+================+================+
| Smrtni ishodi (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost preživljavanja | 18,4 (17,3; | 13,6 (11,3; |
| (mjeseci) (95% CI) | NR) | 15,8) |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| p-vrijednost¹ | p < 0,0001 |
+---------------------------------------+---------------------------------+
| Hazard Ratio (95% CI)² | 0,63 (0,53; 0,75) |
+---------------------------------------+---------------------------------+

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

¹p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog na osnovu
ocjene opšteg stanja pacijenta prema ECOG-u (0-1 vs. 2) i prosječnoj
ocjeni bola (< 4 naspram. ≥ 4)

²Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela
hazarda. Hazard Ratio < 1 u korist enzalutamida.

[]

Slika 12: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji
(analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za liječenje)

[]

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain
Inventory-Short Form; PSA: prostata specifični antigen

Slika 13: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos
Hazard Ratio (HR) i 95% intervala pouzdanosti (engl. confidence
interval, CI)

Pored registrovanog produženja ukupnog preživljavanja, sekundarni
parametri efikasnosti studije (progresija bolesti prema nalazu PSA
vrijednosti, preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti,
i vrijeme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost
enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanja za
višestruko testiranje.

Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti procjenjivano
je od strane istraživača pomoću RECIST kriterijuma verzija 1.1 za meka
tkiva kao i pojave 2 ili više koštanih lezija na scintigrafiji skeleta i
iznosilo je 8,3 mjeseca kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 2,9
mjeseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR =0,40 (95% CI: 0,35,
0,47), p < 0,0001). Analiza je uključila 216 smrtnih ishoda bez dokazane
progresije bolesti i 645 dokazanih progresija bolesti, od kojih se 303
(47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na
progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva i na
koštane lezije.

Potvrđeno smanjenje PSA vrijednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno
u 54,0% odnosno 24,8% pacijenata liječenih enzalutamidom i u 1,5%
odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,0001). Medijana
vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrijednosti bila je 8,3
mjeseca kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 3,0 mjeseca kod
pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30); p <
0,0001).

Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7
mjeseci kod pacijenata liječenih enzalutamidom i 13,3 mjeseca kod
pacijenata koji su primali placebo HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84]; p <
0,0001). Koštani događaj bio je definisan kao zračna terapija ili
hirurški zahvat na kosti, patološki prelom kosti, kompresija kičmene
moždine ili promjena antineoplastične terapije zbog liječenja koštanog
bola. Analiza je uključila 448 koštanih događaja, od kojih je 277
događaja (62%) bilo zračna terapija kosti, 95 događaja (21%) bili su
kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi
kosti, 36 događaja (8%) bili su promjena antineoplastične terapije zbog
liječenja koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su hirurški zahvati na
kostima.

Studija 9785-CL-0410 (enzalutamid nakon primjene abiraterona kod
oboljelih od metastatskog karcionoma prostate rezistentnog na
kastraciju)

Ovo kliničko ispitivanje uključivalo je samo jednu grupu od 214
pacijenata sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate
rezistentnim na kastraciju koji su primali enzalutamid (160 mg jednom
dnevno) nakon najmanje 24 nedelje liječenja abirateronacetatom i
prednizonom. Medijana rPFS (engl. radiologic Progression FreeSurvival -
preživljavanje bez radiološke progresije, koje je mjera primarnog
parametra praćenja ishoda) iznosila je 8,1 mjeseci (95% CI: 6,1; 8,3).
Medijana OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50%
od početne vrijednosti) iznosila je 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6.). Za 69
pacijenata koji su ranije primali hemioterapiju, medijana rPFS iznosila
je 7,9 mjeseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2% (95% CI:
13,9; 34,9). Za 145 pacijenata koji nijesu prethodno primali
hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 mjeseci (95% CI: 5,7; 8,3). PSA
odgovor je bio 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Iako je kod nekih pacijenata odgovor na liječenje enzalutamidom nakon
abiraterona bio ograničen, razlog za to je trenutno nepoznat. Dizajn
studije nije mogao prepoznati pacijente koji će vjerovatno imati
koristi, kao ni redosljed po kome bi enzalutamid i abirateron trebalo da
budu optimalno primijenjeni.

Starije osobe

Od 5110 pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji su
primali enzalutamid, 3988 pacijent (78%) je imao 65 ili više godina, a
1703 pacijenata (33%) je imalo 75 ili više godina. Nijesu primijećene
opšte razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između ovih starijih i
mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja enzalutamida kod karcinoma prostate u svim podgrupama
pedijatrijske populacije (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj primeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom lijeku, rastvorljivost
enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida,
koji djeluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima,
resorpcija enzalutamida je bila povećana kada je on bio rastvoren u
kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procijenjena kod pacijenata sa
karcinomom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja
vrijednost poluvremena eliminacije (t_(1/2)) za enzalutamid kod
pacijenata nakon primjene pojedinačne oralne doze je 5,8 dana (u rasponu
od 2,8 do 10,2 dana), a stanje ravnoteže se postiže za oko mjesec dana.
Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se akumulira približno 8,3
puta više nego kod primjene pojedinačne doze. Dnevne promjene
koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i minimalne vrijednosti
je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno odvija metabolisanjem u
jetri uz stvaranje aktivnog metabolita koji je podjednako aktivan kao
enzalutamid i cirkuliše u približno istoj koncentraciji u plazmi kao i
enzalutamid.

Resorpcija

Resorpcija nakon oralne primjene film tableta enzalutamida je
procjenjivana kod zdravih dobrovoljaca muškog pola nakon primjene
pojedinačne doze od 160 mg enzalutamid film tableta, a za predviđanje
farmakokinetičkog profila u stanju ravnotežne korišćeno je
farmakokinetičko modeliranje i simulacija. Zasnovano na tim
predviđanjima, kao i na drugim pratećim podacima, medijana za postizanje
maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (C_(max)) je 2 sata (u
rasponu između 0,5 i 6 sati), a farmakokinetički profili enzalutamida i
njegovog aktivnog metabolita u stanju ravnoteže su slični za film
tablete i meke kapsule. Nakon oralne primjene mekih kapsula (enzalutamid
u dozi od 160 mg dnevno) kod pacijenata sa metastatskim CRPC, srednje
vrijednosti C_(max) u stanju ravnoteže za enzalutamid i njegov aktivni
metabolit su 16,6 mikrograma/mL (23% koeficijent varijacije - CV) i 12,7
mikrograma/mL (30% CV), redom.

Na osnovu ispitivanja bilansa mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida
nakon oralne upotrebe procijenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid
nije supstrat efluksnih P-gp transportera ili BCRP.

Hrana nema klinički značajni uticaj na obim resorpcije lijeka.
Enzalutamid je u kliničkim ispitivanjima primjenjivan nevezano za
uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije (V/F) enzalutamida kod
pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 L (29% CV). Volumen
distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u organizmu,
što ukazuje na intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju. Ispitivanja na
glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni metabolit mogu proći
krvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid se u količini od 97% do 98% vezuje za proteine plazme,
prvenstveno albumin. Aktivni metabolit se u količini od 95% vezuje za
proteine plazme. In vitro nije bilo istiskivanja pri vezivanju za
proteine između enzalutamida i ostalih ljekova koji imaju veliki
afinitet za vezivanje (varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u
ljudskoj plazmi: N-desmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne
kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj
mjeri putem CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju
aktivnog metabolita. In vitro se N-desmetil enzalutamid pod dejstvom
karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja
takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita
karboksilne kiseline. N-dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP
in vitro.

U uslovima kliničke primjene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4,
umjereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 i nema klinički značajno dejstvo na
CYP2C8 (pogledati dio 4.5).

Eliminacija

Srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) enzalutamida se kod
pacijenata kreće u rasponu od 0,520 do 0,564 L/h.

Nakon oralne upotrebe ¹⁴C-enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se može
izmjeriti do 77 dana nakon primjene doze: 71,0% nalazi se u mokraći
(prvenstveno u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu se enzalutamid i
aktivni metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se nalazi u stolici
(0,39% doze u obliku neizmijenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1,
OATP1B3 ili OCT1; i N-dezmetil enzalutamid nije supstrat sa P-gp ili
BCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne
inhibiraju sljedeće transportere u klinički značajnim koncentracijama:
OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili OAT1.

Linearnost

Nijesu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze, kod raspona
doza od 40 do 160 mg. Vrijednosti C_(min) enzalutamida i njegovog
aktivnog metabolita, u stanju ravnoteže kod pojedinih pacijenata, su
ostale tokom hronične terapije više od godinu dana konstantne,
pokazujući tako vremenski linearnu farmakokinetiku nakon postizanja
stanja ravnoteže.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa vrijednostima kreatinina u
serumu > 177 mikromol/L (2 mg/dL) bili su isključeni iz kliničkih
ispitivanja. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, dozu nije
potrebno prilagođavati kod pacijenata sa vrijednostima izračunatog
klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (procijenjeno na osnovu formule
Cockcroft-Gault). Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) ili u terminalnoj fazi
bubrežne insuficijencije, pa se preporučuje oprez pri primjeni kod tih
pacijenata. Primjenom intermitentne hemodijalize ili kontinuirane
ambulantne peritoneumske dijalize neće se najvjerovatnije postići
značajna eliminacija enzalutamida.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo jako izražen uticaj na ukupnu
izloženost enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim,
poluvrijeme eliminacije lijeka je udvostručeno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba
(10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je možda posljedica povećane
distribucije u tkivima.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod
ispitanika sa početnim blagim oštećenjem funkcije jetre (N=6), umjerenim
(N=8) ili teškim (N=8) oštećenjem funkcije jetre (odnosno sa Child-Pugh
stadijumom A, B ili C) kao i kod 22 odgovarajuća kontrolna ispitanika sa
očuvanom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne oralne doze enzalutamida od
160 mg, vrijednost PIK enzalutamida se povećala za 5% a C_(max) za 24%
kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, dok se vrijednost
PIK kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za
29% a C_(max) smanjio za 11%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije jetre se vrijednost PIK povećala za 5% a C_(max) smanjila za
41% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za
ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita,
vrijednost PIK se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre
povećala za 14% a C_(max) za 19%, dok se vrijednost PIK kod ispitanika
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a C_(max) se
smanjila za 17%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se
vrijednost PIK povećala za 34%, a C_(max) se smanjila za 27% u poređenju
sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 75%) bili
su pripadnici bijele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz
ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa karcinomom prostate,
nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između populacija.
Nema dovoljno podataka da bi se ocijenile moguće razlike u
farmakokinetici enzalutamida kod drugih rasa.

Starije osobe

U analizi farmakokinetike starije populacije, nije zapažen klinički
značajan uticaj godina starosti na

farmakokinetiku enzalutamida.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Primjena enzalutamida na skotnim ženkama miševa rezultovala je povećanom
incidencom embrio-fetalne smrti kao i spoljašnjim promjenama i
promjenama skeleta. Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne
toksičnosti, ali su u ispitivanjima na pacovima (4 i 26 nedjelja) i
psima (4 ,13 i 39 nedjelja) primijećene atrofija, aspermija/hipospermija
i hipertrofija/hiperplazija u organima reproduktivnog sistema, što
odgovara farmakološkom dejstvu enzalutamida. U ispitivanjima na miševima
(4 nedjelje), pacovima (4 i 26 nedjelja) i psima (4, 13 i 39 nedjelja),
promjene u reproduktivnim organima povezane sa primjenom enzalutamida
ispoljile su se kao smanjenje težine organa sa atrofijom prostate i
epididimisa. Hipertrofija i/ili hiperplazija Lajdigovih ćelija su
zapaženi kod miševa (4 nedjelje) i pasa (39 nedjelja). Dodatne promjene
u tkivima reproduktivnog sistema obuhvatale su hipertrofiju/hiperplaziju
hipofize i atrofiju semenih vezikula kod pacova i testikularnu
hipospermiju i degeneraciju semenih kanalića kod pasa. Razlike vezane za
pol su bile zapažene u mlečnim žlijezdama pacova (atrofija kod mužjaka i
lobularna hiperplazija kod ženki). Promjene u reproduktivnim organima
kod obe životinjske vrste su bile u skladu sa farmakološkim dejstvom
enzalutamida i povukle su se potpuno ili delimično nakon 8-nedjeljnog
perioda oporavka. Nije bilo drugih značajnih promjena u kliničkoj
patologiji ili patohistologiji drugih sistema organa, uključujući jetru
kod obije životinjske vrste.

Ispitivanja na gravidnim ženkama pacova su pokazala da enzalutamid i/ili
njegovi metaboliti prelaze u fetuse. Nakon oralne primjene
radiooznačenog ¹⁴C-enzalutamida 14. dana graviditeta kod ženki pacova, u
dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi),
maksimalna radioaktivnost kod fetusa je postignuta 4 sata nakon primjene
i bila je manja nego ona u plazmi majke, s odnosom tkivo/plazma 0,27.
Radioaktivnost kod fetusa se smanjila na 0,08 puta maksimalne
koncentracije nakon 72 sata od primjene.

Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji, pokazala su da se enzalutamid
i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko pacova. Nakon oralne
primjene radiooznačenog ¹⁴C-enzalutamida ženkama pacova u laktaciji u
dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi),
maksimalna radioaktivnost u mlijeku je postignuta 4 sata nakon primjene
i bila je 3,54 puta viša u odnosu na plazmu ženke. Rezultati ispitivanja
su takođe pokazali da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prenose
putem mlijeka u tkivo novookoćene mladunčadi, te se naknadno eliminišu.

Enzalutamid je bio negativan u pogledu genotoksičnosti u standardnoj
bateriji in vitro i in vivo testova. U 6- mjesečnoj studiji kod
transgenskih rasH2 miševa, enzalutamid nije pokazao kancerogeni
potencijal (odsustvo neoplastičnih nalaza) u dozama do 20 mg/kg na dan
(vrijednost PIK_(24h) ~317 mikrograma•h/mL), što je rezultiralo u
nivoima izloženosti plazme koji su slični kao nivoi kliničke izloženosti
(vrijednost PIK_(24h) ~322 mikrograma•h/mL) kod mCRPC pacijenata koji su
primali 160 mg na dan.

Dnevno doziranje enzalutamida pacovima tokom dvije godine rezultiralo je
povećanom incidencom neoplastičnih nalaza. Ovi nalazi su uključivali
benigni timom, fibroadenom mlečnih žlijezda, benigne tumore Lejdigovih
ćelija u testisima, papilom urotelijuma i karcinom mokraćne bešike kod
muškaraca; benigni tumor granuloza ćelija u jajnicima kod ženki i adenom
u pars distalis hipofize kod oba pola. Značaj timoma, adenoma hipofize i
fibroadenoma mlečnih žlijezda kao i papiloma urotelijuma i karcinoma
mokraćne bešike, kod ljudi se ne može isključiti.

Enzalutamid nije fototoksičan in vitro.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) tip A (sadrži natrijum
lauril sulfat i polisorbat 80);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum (E468);

Magnezijum stearat (E470b).

Film (obloga) tablete

Hipromeloza 2910 (E464);

Makrogol 3350 (E1521);

Titan dioksid (E171);

Gvožđe oksid, žuti (E172);

Talk (E553b).

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

24 mjeseca.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), blister:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 14
film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8
blistera sa po 14 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim
zatvaračem za djecu koja sadrži 112 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca
sa 112 film tableta i Uputstvo za lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), blister:

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7
film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8
blistera sa po 7 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim
zatvaračem za djecu koja sadrži 56 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca
sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijekom Enzalutamid STADA ne treba da rukuje niko drugi osim samog
pacijenta ili lica koja se brinu o pacijentu.

Na osnovu mehanizma dejstva i embrio-fetalne toksičnosti enzalutamida
primijećene kod miševa, lijek Enzalutamid STADA može štetno da utiče na
razvoj fetusa. Žene koje su trudne ili mogu ostati trudne ne treba da
rukuju slomljenim ili oštećenim tabletama lijeka Enzalutamid STADA bez
zaštite, npr. rukavica. Pogledati dio 5.3 Pretklinički podaci o
bezbjednosti lijeka. Film tablete ne treba žvakati, sjeći ili drobiti.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), blister: 2030/25/978 -
772

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), boca: 2030/25/979 - 773

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), blister: 2030/25/980 -
774

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), boca: 2030/25/981 - 775

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

21.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine