Entyvio uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: vedolizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 300 mg vedolizumaba.
Nakon rekonstitucije jedan ml sadrži 60 mg vedolizumaba.
Vedolizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo IgG₁ proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.
Spisak pomoćnih supstanci vidjeti u dijelu 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do gotovo bijeli liofilizovani kolačić ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ulcerozni kolitis
Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom koji nijesu postigli
odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju
ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), kao i kod onih
koji takvu terapiju nijesu podnosili.
Crohnova bolest
Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću koji nijesu postigli odgovarajući
odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na
antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), kao i kod onih koji
takvu terapiju nijesu podnosili.
Paučitis
Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do izrazito aktivnim hroničnim paučitisom (zapaljenjem hirurški
načinjene kesice od tankog crijeva) koji su podvrgnuti proktokolektomiji
i analnoj anastomozi ilealne kesice zbog ulceroznog kolitisa, a koji
nijesu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor na terapiju
antibioticima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne i prati ljekar specijalista sa iskustvom u
postavljanju dijagnoze i liječenju ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti
ili paučitisa (vidjeti dio 4.4). Pacijenti moraju dobiti Uputstvo za
lijek.
Doziranje
Ulcerozni kolitis
Preporučeno doziranje, za vedolizumab primijenjen intravenski, je 300 mg
primijenjeno intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, kao i svakih
8 nedjelja nakon toga.
Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom treba pažljivo razmotriti
nastavak liječenja ako se do 10. nedjelje liječenja ne utvrdi korist
terapije (vidjeti dio 5.1).
Pojedini pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati korist
od povećanja učestalosti doziranja na 300 mg vedolizumaba primijenjenog
intravenski na svake 4 nedjelje.
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom moguće je
smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa
standardnom terapijom.
Ponovno liječenje
Ako je liječenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne
terapija vedolizumabom intravenskom primjenom, može se razmotriti
doziranje svake 4 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Period prekida liječenja u
kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo
uspostavljena bez vidljivog povećanja neželjenih reakcija ili reakcija
povezanih sa infuzijom tokom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti
dio 4.8).
Crohnova bolest
Preporučeno doziranje, za vedolizumab primijenjen intravenski je 300 mg
primijenjenih intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, kao i svake
8. nedjelje nakon toga.
Pacijenti sa Crohnovom bolešću kod kojih nije zabilježen terapijski
odgovor mogu imati koristi od doze intravenski primijenjenog
vedolizumaba u 10. nedjelji (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata kod kojih
je zabilježen odgovor, od 14. nedjelje liječenje treba nastaviti
primjenom doze na svakih 8 nedjelja. Terapiju kod pacijenata sa
Crohnovom bolešću, potrebno je prekinuti ako se do 14. nedjelje
liječenja ne utvrdi korist terapije (vidjeti dio 5.1).
Neki pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati koristi od
povećanja učestalosti doziranja 300 mg vedolizumaba primijenjenog
intravenski na svake 4 nedjelje.
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom, moguće je
smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa
standardnom terapijom.
Ponovno liječenje
Ako je liječenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne
terapija vedolizumabom intravenskom primjenom, može se razmotriti
doziranje svake 4. nedjelje (vidjeti dio 5.1). Period prekida liječenja
u kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo
uspostavljena bez vidljivog porasta neželjenih reakcija ili reakcija
povezanih sa infuzijom tokom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti
dio 4.8).
Paučitis
Preporučeni režim doziranja intravenskog vedolizumaba je 300 mg
intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8
nedjelja.
Liječenje vedolizumabom treba započeti paralelno sa standardnim
liječenjem antibiotikom (npr. četiri nedjelje ciprofloksacina) (vidjeti
dio 5.1).
Potrebno je razmotriti prekid liječenja ako se tokom 14 nedjelja
liječenja vedolizumabom ne uoče dokazi o koristi liječenja.
Ponovno liječenje
Nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju pacijenata sa paučitisom.
Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene vedolizumaba kod djece uzrasta od 0 do
17 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka o primjeni kod djece.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Populacione
farmakokinetičke analize nijesu pokazale uticaj uzrasta (vidjeti dio
5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Vedolizumab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se
dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju je
namijenjen isključivo za intravensku primjenu. Mora se rekonstituisati i
dodatno razblažiti prije intravenske primjene.
Lijek Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se
primjenjuje kao intravenska infuzija tokom 30 minuta. Pacijenti moraju
biti pod nadzorom tokom i nakon primjene infuzije (vidjeti dio 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u djelu 6.1.
Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze (TB), sepse, infekcije
citomegalovirusom, listerioze i oportunističkih infekcija poput
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vedolizumab primijenjen intravenski treba primijeniti u zdravstvenoj
ustanovi koja je opremljena za zbrinjavanje pacijenta ukoliko se pojave
akutne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu. Oprema za
praćenje i primjenu medicinskih suportivnih mjera treba da bude dostupna
kada se intravenski primjenjuje vedolizumab. Sve pacijente je potrebno
neprekidno nadgledati tokom svake primjene infuzije. Prilikom prve dvije
primjene infuzije, potrebno je nadgledati pacijente približno 2 sata
nakon završetka primjene radi uočavanja znakova i simptoma akutnih
reakcija preosjetljivosti. Tokom svih narednih primjena infuzija,
pacijente treba nadgledati približno 1 sat nakon završetka primjene
infuzije.
Sledljivost
Sa ciljem da se poboljša sledljivost bioloških ljekova, ime lijeka i
broj serije primjenjenog lijeka treba jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa primjenom infuzije i reakcije preosjetljivosti
U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane sa infuzijom
(RPI) i reakcije preosjetljivosti, koje su po težini u najvećem broju
slučajeva bile blage do umjerene (vidjeti dio 4.8).
Ako se pojavi teška RPI, anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna
reakcija, primjena lijeka Entyvio mora biti odmah prekinuta i započeto
odgovarajuće liječenje (npr. adrenalinom i antihistaminicima) (vidjeti
dio 4.3).
Ako se pojavi blaga do umjerena RPI, brzina primjene infuzije se može
smanjiti ili privremeno prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Nakon što se blage ili umjerene reakcije povezane sa infuzijom ublaže,
može se nastaviti sa primjenom infuzije. Ljekari treba da razmotre
premedikaciju (npr. antihistaminicima, hidrokortizonom i/ili
paracetamolom) prije sljedeće infuzije kod pacijenata sa anamnezom
blagih do umjerenih RPI na vedolizumab kako bi se smanjili njihovi
rizici (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za crijeva bez utvrđene
sistemske imunosupresivne aktivnosti (vidjeti dio 5.1).
Ljekari treba da imaju u vidu potencijalno povećan rizik od pojave
oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su crijeva odbrambena
barijera (vidjeti dio 4.8). Liječenje vedolizumabom ne smije se
započinjati kod pacijenata sa aktivnim teškim infekcijama sve dok se
infekcije ne stave pod kontrolu, a ljekari treba da razmotre odlaganje
liječenja kod pacijenata kod kojih se razvila ozbiljna infekcija dok su
na hroničnoj terapiji vedolizumabom. Potreban je oprez kad se razmatra
primjena vedolizumaba kod pacijenata sa kontrolisanom teškom hroničnom
infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Prije, tokom i
nakon liječenja pacijenti moraju biti pod pažljivim nadzorom kako bi se
uočile infekcije.
Vedolizumab je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom
(vidjeti dio 4.3). Prije početka liječenja vedolizumabom pacijente je
potrebno testirati na tuberkulozu u skladu sa zvaničnim smjernicama. Ako
je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, potrebno je prije početka
liječenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno liječenje
u skladu sa zvaničnim smjernicama. Kod pacijenata kojima se postavi
dijagnoza tuberkuloze tokom liječenja vedolizumabom, primjenu
vedolizumaba treba privremeno prekinuti sve dok se ne izliječi
tuberkulozna infekcija.
Primjene nekih antagonista integrina i nekih sistemskih imunosupresiva
povezane su sa pojavom progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) što je rijetka oportunistička infekcija uzrokovana virusom John
Cunningham (JC) i često sa smrtnim ishodom. Vezivanjem na integrin
afa₄beta₇ izražen na limfocitima u crijevima, vedolizumab postiže
imunosupresivni efekat specifično na crijevima. Iako nije uočen
sistemski imunosupresivni efekat kod zdravih ispitanika, uticaj na
sistemski imunski sistem pacijenata sa zapaljenskom bolešću crijeva
nijesu poznati.
Zdravstveni radnici moraju pratiti stanje pacijenata koji primaju
vedolizumab radi uočavanja pojave ili pogoršanja neuroloških znakova i
simptoma, i uputiti pacijenta neurologu ako se oni pojave. Ako se sumnja
na PML, potrebno je privremeno prekinuti liječenje vedolizumabom; u
slučaju potvrde, liječenje se mora trajno obustaviti.
Maligne bolesti
Rizik od malignih bolesti povećan je kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom i Crohnovom bolešću. Imunomodulatorni ljekovi mogu povećati
rizik od malignih bolesti (vidjeti dio 4.8).
Prethodna i istovremena upotreba bioloških ljekova
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni vedolizumaba kod
pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom ili rituksimabom.
Potreban je oprez kada se razmatra primjena vedolizumaba kod ovih
pacijenata.
Pacijenti prethodno izloženi natalizumabu trebalo bi da sačekaju
najmanje 12 nedjelja prije početka liječenja vedolizumabom, osim ako
kliničko stanje pacijenta ne iziskuje drugačije.
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istovremenoj primjeni
vedolizumaba sa biološkim imunosupresivima. Stoga se upotreba
vedolizumaba kod takvih pacijenata ne preporučuje.
Žive i preorane vakcine
U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca,
pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stepen zaštitnog
imunog odgovora na virus hepatitisa B kod ispitanika koji su vakcinisani
intramuskularno sa 3 doze rekombinantnog površinskog antigena hepatitisa
B. Kod ispitanika koji su izloženi vedolizumabu zabilježena je niža
stopa serokonverzije nakon primanja mrtve, peroralne vakcine protiv
kolere. Uticaj na druge peroralne i nazalne vakcine nije poznat.
Preporučuje se da se svi pacijenti adekvatno vakcinišu u skladu sa
važećim smjernicama za imunizaciju prije početka liječenja
vedolizumabom. Pacijenti koji primaju vedolizumab mogu nastaviti da
primaju nežive vakcine. Nema podataka o sekundarnom prenošenju infekcije
putem živih vakcina kod pacijenata koji primaju vedolizumab. Vakcinu
protiv gripa treba primijeniti putem injekcije u skladu sa rutinskom
kliničkom praksom. Druge žive vakcine mogu se davati istovremeno sa
vedolizumabom samo ako korist jasno prevazilazi rizik.
Indukcija remisije Crohnove bolesti
Indukcija remisije Crohnove bolesti može kod nekih pacijenata da traje
do 14 nedjelja. Razlozi za to nijesu potpuno poznati i vjerovatno su
povezani sa mehanizmom djelovanja. To se posebno mora uzeti u obzir kod
pacijenata sa izrazito aktivnom bolešću na početku koja nije prethodno
liječena TNF-alfa antagonistima. (vidjeti takođe dio 5.1).
Eksplorativne analize podgrupa iz kliničkih ispitivanja kod Crohnove
bolesti ukazuju da vedolizumab primijenjen kod pacijenata bez
istovremenog liječenja kortikosteroidima može biti manje efikasan u
indukciji remisije Crohnove bolesti u odnosu na pacijente koji već
istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istovremeno uzimanje
imunomodulatora; vidjeti dio 5.1).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Vedolizumab je ispitan kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom i
Crohnovom bolešću uz istovremenu primjenu kortikosteroida,
imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat) kao i sa
aminosalicilatima. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da
istovremena primjena takvih ljekova nije imala klinički značajan uticaj
na farmakokinetiku vedolizumaba.
Kod odraslih pacijenata sa paučitisom, vedolizumab je primjenjivan
istovremeno sa antibioticima (vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika
vedolizumaba kod pacijenata sa paučitisom nije ispitana (vidjeti dio
5.2).
Dejstvo vedolizumaba na farmakokinetiku često istovremeno primijenjenih
ljekova nije ispitan.
Vakcinacije
Žive vakcine, posebno žive peroralne vakcine, treba koristiti oprezno
kada se istovremeno primjenjuju sa vedolizumabom (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne kontraceptivne
mjere kako bi se spriječila trudnoća tokom i najmanje 18 nedjelja nakon
posljednje primjene.
Trudnoća
Podaci o primjeni vedolizumaba kod trudnica su ograničeni.
U maloj prospektivnoj opservacijskoj studiji stopa velikih urođenih mana
bila je 7,4% kod 99 žena sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolesti
liječenih vedolizumabom i 5,6% kod 76 žena s ulceroznim kolitisom ili
Kronovom bolesti liječenih drugim biološkim ljekovima (prilagođeni
relativni rizik (RR) 1,07, 95%, interval pouzdanosti (CI): 0,33, 3,52).
Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan
uticaj što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, poželjno je izbjegavati upotrebu vedolizumaba
tokom trudnoće, osim ako koristi očigledno prevazilazi potencijalni
rizik za majku i za plod.
Dojenje
Zabilježena je prisutnost vedolizumaba u majčinom mlijeku. Uticaj
vedolizumaba na odojčad i uticaj na proizvodnju mlijeka nijesu poznati.
U ispitivanju laktacije samo na mlijeku, kojim se procjenjivala
koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku dojilja s aktivnim
ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću koje su primale vedolizumab,
koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku bila je približno 0,4% do
2,2% koncentracija u majčinom serumu, dobijenih iz istorijskih
ispitivanja vedolizumaba. Procijenjena prosječna dnevna doza
vedolizumaba koju je dijete unijelo jest 0,02 mg/kg/dan, što je
približno 21% prosječne dnevne doze majke, prilagođene tjelesnoj težini.
Prilikom primjene vedolizumaba kod žena koje doje, potrebno je uzeti u
obzir korist liječenja za ženu i potencijalni rizik po odojče.
Plodnost
Nema podataka o uticaju vedolizumaba na plodnost kod ljudi. Uticaj na
plodnost mužjaka i ženki nijesu formalno procijenjeni u ispitivanjima na
životinjama (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Vedolizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama jer je kod malog broja pacijenata zapažena
vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjne reakcije su infekcije (kao što su
nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, bronhitis, grip
i sinuzitis), glavobolja, mučnina, povišena tjelesna temperatura, umor,
kašalj, artralgija.
Reakcije povezane sa primjenom infuzije (sa simptomima kao što su
dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti crvenila, osip, povišen krvni
pritisak i ubrzani srčani ritam) su takođe prijavljivani kod pacijenata
liječenih vedolizumabom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih
ispitivanja i post-marketinškom periodu i prikazan je prema
klasifikaciji sistema organa. Unutar klasifikacije sistema organa,
neželjena dejstva su navedena prema sljedećim kriterijumima učestalosti:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do
<1/100), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznato (ne moze se proceniti iz
dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva
su nabrojana u smjeru smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjena dejstva
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Klasifikacija sistema | Učestalost | Neželjeno dejstvo(a) |
| organa | | |
+:========================+=========================+====================================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | nazofaringitis |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Često | pneumonija, infekcija uzrokovana |
| | | bakterijom Clostridium |
| | | difficile, bronhitis, |
| | | gastroenteritis, infekcija |
| | | |
| | | gornjih disajnih puteva, grip, |
| | | sinuzitis, faringitis, herpes |
| | | zoster |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Povremeno | respiratorna infekcija, |
| | | |
| | | vulvovaginalna kandidijaza, |
| | | oralna kandidijaza |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Veoma rijetko | anafilaktička reakcija, |
| sistema | | anafilaktički šok |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Često | parestezija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaj oka | Povremeno | zamućen vid |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Često | bol u ždrijelu i grkljanu, |
| i medijastinalni | | nazalna kongestija, kašalj |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Nepoznato | intersticijalna bolest pluća |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | analni apsces, analna fisura, |
| poremećaji | | mučnina, dispepsija, |
| | | konstipacija, abdominalna |
| | | distenzija, flatulencija, |
| | | hemoroidi, rektalno krvarenje* |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip, pruritus, ekcem, eritem, |
| potkožnog tkiva | | noćno znojenje, akne |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Povremeno | folikulitis |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Često | mišićni spazmi, bolovi u leđima, |
| | | mišićna slabost, umor, bol u |
| | | ekstremitetima |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | pireksija |
| reakcije na | | |
| | | reakcije povezane sa infuzijom* |
| mjestu primjene | | |
| | | (astenija i nelagoda u grudnom |
| | | košu*), reakcija na mjestu |
| | | primjene infuzije (uključujući: |
| | | bol i iritacija na mjestu |
| | | infuzije) |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Povremeno | jeza, osjećaj hladnoće |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| *Prijavljeno u EARNEST ispitivanju primjene kod paučitisa |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije povezane sa infuzijom
U kontrolisanim ispitivanjima GEMINI 1 i GEMINI 2 (ulcerativni kolitis i
Kronova bolest), 4% pacijenata liječenih vedolizumabom primijenjenim
intravenski i 3% pacijenata liječenih placebom imali su neželjene
reakcije koje su ispitivači definisali kao reakcije povezane sa
infuzijom (RPI) (vidjeti dio 4.4). Nijedan individualni standardni pojam
prijavljen kao RPI nije se dogodio u stopi većoj od 1%. Većina RPI bilo
je blagog do umjerenog intenziteta, a <1% reakcija imalo je za rezultat
prekid liječenja u studiji. Uočene RPI su se povukle bez intervencija
ili uz minimalne intervencije nakon primjene infuzije. Većina reakcija
povezanih sa infuzijom dogodila se u toku prva 2 sata. Kod onih
pacijenata koji su imali reakcije povezane sa infuzijom, oni koji su
primili vedolizumab intravenski imali su više reakcija povezanih sa
infuzijom unutar prva dva sata od primjene lijeka u odnosu na pacijente
koji su primali placebo. Većina reakcija povezanih sa infuzijom nijesu
bile ozbiljne i dogodile su se tokom primjene infuzije ili unutar prvog
sata nakon završetka infuzije.
Jedna ozbiljna neželjena reakcija obilježena kao RPI prijavljena je kod
pacijenta sa Crohnovom bolešću tokom primjene druge infuzije
(prijavljeni simptomi bili su dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti
crvenila, osip, povišen krvni pritisak i ubrzani srčani ritam) ovaj
pacijent je uspješno izliječen uz prekid infuzije i liječenje
antihistaminikom i hidrokortizonom primijenjenim intravenski. Kod
pacijenata koji su primali vedolizumab intravenski u 0. i 2. nedjelji,
nakon čega je primijenjen placebo nije uočeno povećanje stope RPI nakon
ponovnog liječenja vedolizumabom primijenjenog intravenski nakon gubitka
terapijskog odgovora.
U kontrolisanoj studiji EARNEST (paučitis) primjene intravenskog
vedolizumaba, reakcije preosjetljivosti, uključujući reakcije povezane
sa infuzijom, prijavljene su kod 3 od 51 ispitanika (5,9%) u grupi koja
je primala vedolizumab i kod 2 od 51 ispitanika (3,9%) u grupi koja je
primala placebo. Pojedinačni preporučeni pojmovi uključivali su
ulceraciju u ustima, oticanje, periferni edem, nelagodu u grudnom košu,
asteniju, akutnu ozljedu bubrega, opstruktivni poremećaj disajnih puteva
i navale crvenila. Svi događaji prijavljeni su kao blagi do umjereni po
intenzitetu, nijedan se nije smatrao ozbiljnim i nijedan nije rezultovao
prekidom ispitivanja.
Infekcije
U kontrolisanim ispitivanjima intravenske primjene vedolizumaba GEMINI 1
i 2 (ulcerativni kolitis i Chronova bolest), učestalost infekcija
iznosila je 0,85 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
vedolizumabom, a 0,70 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
placebom. Prvenstveno su se javljale sljedeće infekcije: nazofaringitis,
infekcije gornjih disajnih puteva, sinuzitis i infekcije urinarnog
trakta. Većina pacijenata nastavila je liječenje vedolizumabom nakon
povlačenja infekcije.
U kontrolisanim ispitivanjima intravenske primjene vedolizumaba GEMINI 1
i 2, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 0,07 po pacijent-godini
kod pacijenata liječenih vedolizumabom, a 0,06 po pacijent-godini kod
pacijenata liječenih placebom. Tokom vremena nije bilo značajnog
povećanja učestalosti ozbiljnih infekcija.
U kontrolisanoj studiji EARNEST (paučitis) primjene intravenskog
vedolizumaba, samo kod 1 od 51 ispitanika (2.0%) u grupi koja je primala
vedolizumab je došlo do pojave ozbiljnog gastroenteritisa. Ispitanik je
hospitalizovan radi posmatranja, oporavio se od događaja i završio
studiju.
U kontrolisanim, otvorenim ispitivanjima (ulcerativni kolitis i Kronova
bolest) intravenski primijenjenog vedolizumaba kod odraslih prijavljene
su ozbiljne infekcije koje uključuju tuberkulozu, sepsu (ponekad sa
smrtnim ishodom), sepsu uzrokovanu salmonelom, meningitis uzrokovan
listerijom i kolitis uzrokovan citomegalovirusom.
U kliničkim ispitivanjima intravenski primijenjenog vedolizumaba
(ulcerativni kolitis i Kronova bolest), učestalost pojave infekcija kod
pacijenata liječenih vedolizumabom sa indeksom tjelesne mase (engl. body
mass index, BMI) od 30kg/m² i većim je bila veća nego kod pacijenata sa
BMI manjim od 30 kg/m².
U kliničkim ispitivanjima intravenski primjenjenog vedolizumaba
(ulcerativni kolitis i Kronova bolest), prijavljena je nešto veća
incidenca pojave ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih
vedolizumabom koji su prethodno bili na terapiji antagonistima TNFalfa,
u poređenju sa pacijentima koji nikada prethodno nijesu bili na terapiji
antagonistima TNFalfa.
Maligne bolesti
Uopšteno, rezultati iz kliničkog programa za sada ne ukazuju na povećani
rizik od pojave malignih bolesti izazvanih liječenjem vedolizumabom;
međutim, broj malignih bolesti bio je mali, a dugoročna izloženost
ograničena. Dugoročne procjene bezbjednosti su u toku.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima intravenski su primjenjivane doze do 10 mg/kg
(približno 2,5 puta veće od preporučene doze). U kliničkim ispitivanjima
nije uočena toksičnost koja bi zahtijevala ograničenje doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG05
Mehanizam dejstva
Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za crijeva. To je
humanizovano monoklonsko anitijelo koje se specifično vezuje na integrin
alfa₄beta₇ koji je pretežno prisutan na T helper limfocitima u
crijevima. Vezivanjem za alfa₄beta₇ na određenim limfocitima vedolizumab
inhibira adheziju tih ćelija na mukozno adresinski ćelijski adhezijski
molijekul-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularni ćelijski adhezijski
molijekul-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutan na endotelnim
ćelijama crijeva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva
gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab se ne vezuje na integrine
alfa₄beta₁ i alfa_(E)beta₇ niti inhibira njihovu funkciju.
Integrin alfa₄beta₇ je izražen na izdvojenoj podgrupi memorijskih T
helper limfocita koji pretežno migriraju u gastrointestinalni (GI) trakt
i uzrokuju inflamaciju koja je karakteristična za ulcerozni kolitis i
Kronovu bolest, oba oboljenja su hronična, zapaljenska, imunološki
posredovana stanja gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab smanjuje
gastrointestinalnu inflamaciju kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom,
Chronovom bolešću i paučitisom. Inhibirajući interakciju alfa₄beta₇ s
MAdCAM-1 vedolizumab sprječava transmigraciju crijevnih memorijskih T
helper limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod
nehumanih primata, i podstiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih
ćelija u perifernoj krvi. Mišji prekursor vedolizumaba ublažio je
inflamaciju u gastrointestinalnom traktu kod kolitičnih majmuna, vrste
pinč tamarina, koji služe kao model za ulcerozni kolitis.
Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili
pacijenata sa Crohnovom bolešću primjena vedolizumab ne dovodi do
povećanja nivoa neutrofila, bazofila, eozinofila, B-helper i
citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih T helper limfocita,
monocita ili prirodnih ćelija ubica (NK ćelije) u perifernoj krvi bez
uočene leukocitoze.
Vedolizumab nije uticao na imuni odgovor i pojavu zapaljenskih procesa u
centralnom nervnom sistemu kod eksperimentalnog autoimunog
encefalomijelitisa kod primata, model za multiplu sklerozu. Vedolizumab
nije uticao na imunske odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i
mišićima (vidjeti dio 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao
imunski odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Tokom liječenja vedolizumabom mogu se razviti antitijela na vedolizumab,
od kojih je većina neutrališuća.
Stvaranje anti-vedolizumab antitijela povezano je sa povećanim klirensom
vedolizumaba i nižim stopama kliničke remisije.
Kod ispitanika sa anti-vedolizumab antitijelima su nakon primljene
infuzije vedolizumaba, prijavljene reakcije povezane sa primjenom
infuzije.
Farmakodinamsko dejstvo
U kliničkim ispitivanjima intravenski primijenjenog vedolizumaba u
dozama od 0,2 do 10 mg/kg kod pacijenata je uočeno zasićenje receptora
alfa₄beta₇ veće od 95% na podgrupi cirkulišućih limfocita uključenih u
imuni odgovor u crijevima.
Vedolizumab nije uticao na migraciju CD4⁺ i CD8⁺ limfocita u CNS-u što
se ogleda u izostanku promjene u odnosu CD4⁺ /CD8⁺ u cerebrospinalnoj
tečnosti prije i nakon primjene vedolizumaba kod zdravih dobrovoljaca.
Ovi podaci su u skladu sa ispitivanjima kod primata kod kojih nije
zabilježen uticaj na imunski odgovor centralnog nervnog sistema.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost intravenski primijenjenog vedolizumaba u
liječenju odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim
ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12, endoskopski subskor ≥ 2)
dokazane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom
ispitivanju u kojem su ocijenjeni parametri praćenja efikasnosti u 6. i
52. nedjelji (GEMINI 1). Uključeni pacijenti nijesu postigli terapijski
odgovor na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide,
imunomodulatore i/ili antagonist TNFα infliksimab (uključujući i
pacijente bez odgovora na primarno liječenje). Bila je dopuštena
primjena istovremenih stabilnih doza oralnih aminosalicilata,
kortikosteroida i/ili imunomodulatora.
Za procjenu rezultata u 6. nedjelji, 374 pacijenta su dvostruko-slijepo
randomizovana (3:2) za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili
placeba u 0. i 2. nedjelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio
je udio pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje
ukupnog Mayo skora za ≥ 3 boda i ≥ 30% od početnih vrijednosti praćeno
dodatnim smanjenjem subskora rektalnog krvarenja od ≥ 1 boda ili
apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤ 1 boda) u 6. nedjelji.
Tabela 2. prikazuje rezultate procjene primarnih i sekundarnih
parametara efikasnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 1 u 6. nedjelji |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Ishod | Placebo | Vedolizumab IV |
| | | |
| | n=149 | n=225 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor | 26% | 47%* |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija§ | 5% | 17%† |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zaliječenje | 25% | 41%‡ |
| sluzokože^(¶) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p<0,0001 |
| |
| †p≤0,001 |
| |
| ‡p<0,05 |
| |
| §Klinička remisija: Ukupni Mayo skor ≤ 2 boda i bez individualnog |
| subskora > 1 boda |
| |
| ^(¶)Zaliječenje sluzokože: Mayo endoskopski subskor ≤ 1 boda |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Povoljni uticaj vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i zaliječenje
sluzokože uočen je i kod pacijenata koji nijesu prethodno primali
antagoniste TNFalfa kao i kod onih sa neuspješnom prethodnom terapijom
TNFα antagonistima.
U ispitivanju GEMINI 1, dvije kohorte pacijenata primile su vedolizumab
u 0. i 2. nedjelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko-slijepo
randomizovani za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a
pacijenti iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za
procjenu efikasnosti u 52. nedjelji, 373 pacijenta iz kohorte 1 i 2 koji
su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6.
nedjelji randomizovani su na dvostruko-slijepi način (1:1:1) za jedan od
sljedećih režima počevši od 6. nedjelje: vedolizumab u dozi od 300 mg
svake 8. nedjelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedjelje ili
placebo svake 4. nedjelje. Počevši od 6. nedjelje, od pacijenata koji su
primali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu
da smanjuju dozu kortikosteroida.
Primarni parametar efikasnosti bio je broj pacijenata u kliničkoj
remisiji u 52. nedjelji. Tabela 3 prikazuje rezultate primarnih i
sekundarnih parametara efikasnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 1 u 52. nedjelji |
+:===========================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Ishod | Placebo | Vedolizumab IV | Vedolizumab IV |
| | | | |
| | n = 126* | svakih 8 nedjelja | svake 4 nedjelje |
| | | | |
| | | n = 122 | n = 125 |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija | 16% | 42%† | 45%† |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajni klinički odgovor^(¶) | 24% | 57%† | 52%† |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zaliječenje sluzokože | 20% | 52%† | 56%† |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajna klinička remisija# | 9% | 20%§ | 24%‡ |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija bez | 14% | 31%§ | 45%† |
| kortikosteroida♠ | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u |
| 0. i 2. nedjelji i bili su randomizovani da primaju placebo od 6. do 52. nedjelje. |
| |
| †p<0,0001 |
| |
| ‡p<0,001 |
| |
| §p<0,05 |
| |
| ^(¶)Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u nedjeljama 6. i 52. |
| |
| #Trajna klinička remisija: klinička remisija u nedjeljama 6. i 52. |
| |
| ♠Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja |
| koristili oralne kortikosteroide i počevši od 6. nedjelje prekinuli njihovo uzimanje i |
| bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji. Broj pacijenata bio je n = 72 za placebo, |
| n = 70 za vedolizumab svakih 8 nedjelja i n = 73 za vedolizumab svakih 4 nedjelja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim
subpopulacijama. Približno jedna trećina pacijenata nije odgovorila na
prethodno liječenje antagonistom TNF-alfa. Od tih pacijenata, 37% onih
koji su primali vedolizumab svakih 8 nedjelja, 35% onih koji su primali
vedolizumab svake 4 nedjelje i 5% onih koji su primali placebo postiglo
je kliničku remisiju u 52. nedjelji. Kod pacijenata koji prethodno
nijesu postigli terapijski odgovor na liječenje antagonistom TNF-alfa
uočeno je, u grupi koja je primala vedolizumab svakih 8 nedjelja,
vedolizumab svakih 4 nedjelja odnosno placebo svakih 4 nedjelja,
poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), zalječenju
sluzokože (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i
kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).
Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor na liječenje u 6. nedjelji
nastavili su ispitivanje, pa su primali vedolizumab svake 4. nedjelje.
Klinički odgovor na osnovu djelimičnog Mayo skora postignut je u 10. i
14. nedjelji kod većeg udjela pacijenata liječenih vedolizumabom (32%
odnosno 39%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (15% odnosno
21%).
Pacijenti koji su izgubili terapijski odgovor na vedolizumab primijenjen
na svakih 8 nedjelja mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i
primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička
remisija postignuta je kod 25% pacijenata u 28. nedjelji i 52. nedjelji.
Pacijenti kod kojih je zabilježen klinički odgovor nakon primanja
vedolizumaba u 0. i u 2. nedjelji, koji su zatim randomizovani u grupu
koja je primala placebo (od 6. do 52. nedjelje) i nakon čega su izgubili
odgovor na liječenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i
primaju vedolizumab svake 4 nedjelje. Kod tih pacijenata klinička
remisija postignuta je kod 45% pacijenata do 28. nedjelje i kod 36% do
52. nedjelje.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, korist liječenja vedolizumabom
procijenjena prema djelimičnom Mayo skoru, kliničkoj remisiji i
kliničkom odgovoru bila je prisutna do 196. nedjelje.
Kvalitet života povezan sa zdravljem (, engl. Health-related quality of
life, HRQOL) procijenjen je Upitnikom o inflamatornoj (zapaljenskoj)
bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ),
instrumentom specifičnim za bolest, kao i upitnicima SF-36 i EQ-5D koji
se smatraju opštom mjerom. Eksploratorne analize pokazuju da su u 6. i
52. nedjelji prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svih podskala
IBDQ (simptomi na crijevima, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i
društvena funkcija) i svih podskala SF-36 uključujući i Sažetak fizičke
komponente (engl. physical component summary, PCS) i Sažetak mentalne
komponente (engl. mental component summary, MCS), u grupama koje su
primale vedolizumab zabilježena klinički značajna poboljšanja koja su
bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo.
Kronova bolest
Efikasnost i bezbjednost vedolizumaba primijenjenog intravenski u
liječenju odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom
bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s disease
index, CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI 2 i 3).
Uključeni pacijenti nijesu odgovorili na barem jednu standardnu
terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste
TNFα (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno liječenje). Bile
su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih kortikosteroida,
imunomodulatora i antibiotika.
Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje za procjenu parametara praćenja efikasnosti u
6. i 52. nedjelji. Pacijenti (n = 368) su dvostruko slijepo
randomizovani (3:2) za primanje 2 doze vedolizumaba od 300 mg ili
placeba u 0. i 2. nedjelji. Dva primarna parametra bila su udio
pacijenata u kliničkoj remisiji (definisan kao rezultat CDAI ≤ 150
bodova) u 6. nedjelji i udio pacijenata sa pojačanim kliničkim odgovorom
(definisan kao smanjenje od ≥ 100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na
vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. nedjelji (vidjeti tabelu 4).
U ispitivanju GEMINI 2 dvije kohorte pacijenata primile su vedolizumab u
nultoj i drugoj nedjelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko slijepo
randomizovani za primanje bilo vedolizumaba u dozi od 300 mg ili
placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su primali vedolizumab u dozi od 300
mg u ispitivanju otvorenog tipa. Za procjenu efikasnosti u 52. nedjelji,
461 pacijent iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su
postigli klinički odgovor u 6. nedjelji (definisan kao smanjenje od ≥ 70
bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka
ispitivanja) dvostruko slijepo su randomizovani (1:1:1) u jedan od
sljedećih režima počevši od 6. nedjelje: vedolizumab u dozi od 300 mg
svake 8. nedjelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedjelje ili
placebo svake 4. nedjelje. Od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide
i u 6. nedjelji su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu da
smanjuju dozu kortikosteroida. Primarni parametar efikasnosti bio je
udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji (vidjeti tabelu 5).
Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizovano, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu efikasnosti u 6. i
10. nedjelji u podgrupi pacijenata koji su definisani kao oni koji
nijesu odgovorili na barem jedno standardno liječenje i na liječenje
antagonistima TNF-alfa (uključujući pacijente koji nijesu primarno
reagovali na liječenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je takođe
uključivala pacijente koji nijesu odgovorili na barem jednu standardnu
terapiju i prije nijesu primali terapiju antagonistima TNF-alfa.
Pacijenti (n = 416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na
terapiju antagonistima TNF-alfa, su dvostruko slijepo randomizovani
(1:1) za primanje ili vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u 0, 2.
i 6. nedjelji. Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata u
kliničkoj remisiji u 6. nedjelji u subpopulaciji pacijenata koji nijesu
reagovali na antagonist TNF-alfa. Kao što je navedeno u tabeli 4, iako
primarni parametar praćenja nije ostvaren, eksplorativne analize
pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4. Rezultati efikasnosti u ispitivanjima GEMINI 2 i 3 u 6. i 10. nedjelji |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:========================+
| Ispitivanje | Placebo | Vedolizumab IV |
| | | |
| Parametar praćenja | | |
+----------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+-------------------------+
| Ispitivanje GEMINI 2 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klinička remisija, 6. nedjelja |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Ukupno | 7% (n = 148) | 15%* (n = 220) |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 4% (n = 70) | 11% (n = 105) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa | | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog liječenja | 9% (n = 76) | 17% (n = 109) |
| | | |
| TNF-alfa antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Pojačani klinički odgovor, 6. nedjelja |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Ukupno | 26% (n = 148) | 31%† (n = 220) |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 23% (n = 70) | 24% (n = 105) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa | | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog liječenja | 30% (n = 76) | 42% (n = 109) |
| | | |
| TNF-alfa antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-------------------------+
| Promjena nivoa | | | | | | |
| serumskog C- | | | | | | |
| reaktivnog proteina | | | | | | |
| u odnosu na | | | | | | |
| vrijednosti prije | | | | | | |
| ispitivanja do 6. | | | | | | |
| nedjelje, medijana | | | | | | |
| (mikrograma/ml) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-------------------------+
| Ukupno‡ | -0.5 (n = 147) | -0.9 (n = 220) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ispitivanje GEMINI 3 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klinička remisija, 6. nedjelja |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno^(‡) | 12% (n = 207) | 19% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 12% (n = 157) | 15%§ (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(¶) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 12% (n = 50) | 31% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Klinička remisija, 10. nedjelja |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno | 13% (n = 207) | 29% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 12% (n = 157) | 27% (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(¶,‡) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 16% (n = 50) | 35% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Održana klinička remisija^(#¶) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno | 8% (n = 207) | 15% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 8% (n = 157) | 12% (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(¶,‡) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 8% (n = 50) | 26% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pojačani klinički odgovor, 6. nedjelja |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno^ | 23% (n = 207) | 39% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 22% (n = 157) | 39% (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(‡) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 24% (n = 50) | 39% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) ^ | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| *p < 0,05 |
| |
| †nije statistički značajno |
| |
| ‡sekundarni parametar praćenja treba gledati kao eksploatirani putem prethodno navedenog postupka statističkog testiranja |
| |
| §nije statistički značajno, drugi ishodi stoga nijesu statistički testirani |
| |
| ¶n = 157 za placebo i n = 158 za vedolizumab |
| |
| #Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. nedjelji |
| |
| ^Eksploratorni ishod |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 2 u 52. nedjelji |
+:=========================:+:==================:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Placebo | Vedolizumab IV | Vedolizumab IV |
| | | |
| N=153* | svakih 8 nedjelja | svake 4 nedjelje N=154 |
| | | |
| | N=154 | |
+---------------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------+
| Klinička remisija | 22% | 39%† | 36%‡ |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Pojačan klinički odgovor | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Klinička remisija bez | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| kortikosteroida§ | | | |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
| Trajna klinička | 14% | 21% | 16% | |
| remisija^(¶) | | | | |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali
vedolizumab u 0. i 2. nedjelji pa su randomizovani za primanje placeba
od 6. do 52. nedjelje.
^(†)p < 0,001
^(‡)p < 0,05
^(§)Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su pri
uključivanju u ispitivanje koristili oralne kortikosteroide i koji su
počevši od 6. nedjelje prekinuli liječenje kortikosteroidima, te su bili
u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji. Brojevi pacijenata bili su n = 82
za placebo, n = 82 za vedolizumab svake 8. nedjelje i n = 80 za
vedolizumab svake 4. nedjelje
^(¶)Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥ 80% studijskih
posjeta uključujući završnu posjetu (52. nedjelja)
Eksploratorne analize ispitale su djelovanje istovremene primjene
kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije sa
vedolizumabom. Kombinovana terapija, najviše sa istovremeno
primijenjenim kortikosteroidima, pokazala se efikasnijom u indukciji
remisije u Kronovoj bolesti od samog vedolizumaba ili sa istovremeno
primijenjenim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi
remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju
GEMINI 2 u 6. nedjelji iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila
je 2%, 95%-tni interval povjerenja (engl. confidence interval, CI): -6,
10) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20%
(razlika u odnosu na placebo 14%, 95% CI : -1, 29) uz istovremenu
primjenu kortikosteroida. U 6. i 10. nedjelji ispitivanja GEMINI 3
odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu
na placebo 3%, 95% CI: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%,
95% CI: - 3, 19) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u
poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95% CI: 2, 20) i 35%
(razlika u odnosu na placebo 23%, 95% CI: 12, 33) uz istovremenu
primjenu kortikosteroida. Ovi efekti su zabilježeni bez obzira na to da
li su se istovremeno primjenjivali i imunomodulatori ili ne.
Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim
subpopulacijama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovina pacijenata
prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNFα. Od ovih
pacijenata, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedjelja, 27%
onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedjelje i 13% onih koji su
primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedjelji. Pojačani
klinički odgovor postignut je kod 29%, 38% odnosno 21% pacijenata, a
klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno
0% pacijenata.
Pacijenti kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 6. nedjelji u
ispitivanju GEMINI II zadržani su u ispitivanju i primali su vedolizumab
svake 4 nedjelje. Pojačan klinički odgovor uočen je u 10. i 14 nedjelji
kod većeg udjela kod pacijenata liječenih vedolizumabom 16% odnosno 22%,
u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije
bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između grupa u ovim
vremenskim tačkama. Analize kliničke remisije u 52. nedjelji kod
pacijenata koji nijesu postigli odgovor na terapiju u 6. nedjelji, već
su odgovor postigli u 10. ili 14. nedjelji ukazuju da bolesnici sa
Crohnovom bolešću koji ne odgovore na liječenje mogu imati koristi od
doze vedolizumaba u 10. nedjelji.
Pacijenti kod kojih je izostao odgovor na vedolizumab pri liječenju
svake 8. nedjelje u ispitivanju GEMINI 2, mogli su da uđu u otvoreni
nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih
pacijenata klinička remisija postignuta je kod 23% pacijenata u 28.
nedjelji i kod 32% pacijenata u 52. nedjelji.
Pacijenti koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba
u 0. i 2. nedjelji i zatim su randomizovani u grupu koja je primala
placebo (od 6. do 52. nedjelje) i nakon toga izgubili odgovor na
liječenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju
vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička remisija
postignuta je kod 46% pacijenata do 28. nedjelje, kao i kod 41%
pacijenata do 52. nedjelje.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički
odgovor zabilježeni su kod pacijenata do 196. nedjelje.
Eksploratorne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI 2 uočena
klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primijenjen svake 4
nedjelje i svakih 8 nedjelja i ta su poboljšanja bila značajno veća u
poređenju sa grupom koja je primala placebo od početka do 52. nedjelje
prema skalama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, kao i IBDQ
podskalama za crijevne simptome i sistemsku funkciju.
Paučitis
Efikasnost i bezbjednost primjene intravenskog vedolizumaba u liječenju
odraslih pacijenata sa hroničnim paučitisom dokazane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u
kojem se procjenjivala efikasnost u 14. i 34. nedjelji (EARNEST).
Uključeni pacijenti bili su podvrgnuti proktokolektomiji i analnoj
anastomozi ilealne kesice (engl. ileal pouch anal anastomosis, IPAA)
zbog ulceroznog kolitisa najmanje godinu dana prije randomizacije i
razvili su aktivni hronični paučitis definisan kao zavisan od
antibiotika (rekurentan) ili otporan na antibiotike, sa početnim
rezultatom modifikovanog indeksa aktivnosti paučitisa (mPDAI) ≥ 5 i
endoskopskim podrezultatom ≥ 2. Svi su pacijenti istovremeno primali
antibiotsku terapiju ciprofloksacinom od 500 mg dvaput dnevno od početka
liječenja do 4. nedjelje. Pacijenti su tokom ispitivanja primali dodatne
antibiotike prema potrebi, uključujući zbog pogoršanja paučitisa.
Pacijenti (n = 102) su randomizovani (1:1) za primanje intravenskog
vedolizumaba 300 mg ili intravenskog placeba u 0., 2. i 6. nedjelji te
svakih 8 nedjelja nakon toga, do 30. nedjelje. Primarna mjera ishoda
bila je klinička remisija (definisana kao mPDAI rezultat < 5 i smanjenje
ukupnog rezultata mPDAI za ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost) u
14. nedjelji. Tabela 6 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih mjera
ishoda u 14. nedjelji, a Tabela 7 prikazuje rezultate sekundarnih mjera
ishoda u 34. nedjelji.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti u 14. nedjelji studije EARNEST
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Vedolizumab IV | Razlika |
| | n = 51 | n = 51 | Vedolizumab-Placebo |
| | | | (95% CI) |
| | | | [postotni bodovi] |
+====================+====================+====================+=======================+
| Klinička remisija* | 9.8% | 31.4%^(†) | 21.6 (4.9, 37.5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| PDAI remisija^(‡) | 9.8% | 35.3% | 25.5 (8.0, 41.4) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Klinički | 33.3% | 62.7% | 29.4 (8.0, 47.6) |
| odgovor^(§) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| *Klinička remisija je definisana kao mPDAI skor < 5 i smanjenje ukupnog mPDAI skora |
| od ≥ 2 boda od početne vrijednosti |
| |
| ^(†)p < 0.05 |
| |
| ^(‡)PDAI remisija je definisana kao PDAI skor < 7 i smanjenje PDAI skora od ≥ 3 boda |
| od početne vrijednosti |
| |
| ^(§)Klinički odgovor je definisan kao smanjenje mPDAI skora od ≥ 2 boda od početne |
| vrijednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 7. Rezultati efikasnosti u 34. nedjelji studije EARNEST
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Vedolizumab IV | Razlika |
| | n = 51 | n = 51 | Vedolizumab-Placebo |
| | | | (95% CI) |
| | | | [postotni bodovi] |
+====================+====================+====================+=======================+
| Klinička remisija* | 17.6% | 35.3% | 17.6 (0.3, 35.1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| PDAI remisija^(‡) | 17.6% | 37.3% | 19.6 (1.9, 37.0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Klinički | 29.4% | 51.0% | 21.6 (1.9, 39.8) |
| odgovor^(§) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| *Klinička remisija je definisana kao mPDAI skor < 5 i smanjenje ukupnog mPDAI skora |
| od ≥ 2 boda od početne vrijednosti |
| |
| ^(‡)PDAI remisija je definisana kao PDAI skor < 7 i smanjenje PDAI skora od ≥ 3 boda |
| od početne vrijednosti |
| |
| ^(§)Klinički odgovor je definisan kao smanjenje mPDAI skora za ≥ 2 boda od početne |
| vrijednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Približno dvije trećine pacijenata prethodno je (za ulcerozni kolitis
ili paučitis) primilo terapiju TNFα antagonistima (33 u grupi liječenoj
vedolizumabom i 31 u grupi sa placebom). Među tim pacijentima, 33,3%
onih u grupi sa vedolizumabom postiglo je kliničku remisiju u 14.
nedjelji, u poređenju sa 9,7% u grupi sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka vedolizumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije sa ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću i paučitisom
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod djece).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitani su
kod zdravih dobrovoljaca kao i kod pacijenata sa umjereno do izrazito
aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću. Farmakokinetika
vedolizumaba nije ispitana kod pacijenata sa paučitisom, ali se očekuje
sličnost sa pacijentima sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim
kolitisom ili Crohnovom bolešću.
Kod pacijenata koji su primili 300 mg vedolizumaba kroz 30-minutnu
intravensku infuziju u 0. i 2. nedjelji, srednja vrijednost najniže
koncentracije u serumu u 6. nedjelji bila je 27,9 mikrograma/ml (SD±
15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 mikrograma/ml (SD ± 17,45) kod
Crohnove bolesti. U ispitivanjima sa intravenski primijenjenim
vedolizumabom, počevši od 6. nedjelje, pacijenti su primali 300 mg
vedolizumaba intravenski svakih 8 ili 4 nedjelje. Kod pacijenata sa
ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najmanje koncentracije u serumu
u ravnotežnom stanju bila je 11,2 mikrograma/ml (SD ± 7,24) odnosno 38,3
mikrograma/ml (SD ± 24,43), redom. Kod pacijenata sa Crohnovom bolešću,
srednja vrijednost najmanje koncentracije u serumu u ravnotežnom stanju
bila je 13,0 mikrograma/ml (SD ± 9,08) odnosno 34,8 mikrograma/ml (SD ±
22,55), redom.
Distribucija
Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je volumen distribucije
vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba za proteine
plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko antitijelo
za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.
Vedolizumab ne prolazi hemato-encefalnu barijeru nakon intravenske
primjene. Vedolizumab u dozi od 450 mg primijenjen intravenski nije
detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti zdravih ispitanika.
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize zasnovane na podacima iz
intravenske i subkutane primjene ukazuju da je klirens vedolizumaba
približno 0,162 l/dan (putem linearne eliminacije) i da je poluvrijeme
eliminacije u serumu 26 dana. Tačan put eliminacije vedolizumaba nije
poznat. Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da, iako niske
vrijednosti albumina, povećana tjelesna masa i prethodno liječenje
ljekovima antagonistima TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, opseg
njihovog uticaja se ne smatra klinički značajnim.
Linearnost
Vedolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku pri serumskim
koncentracijama većim od 1 mikrograma/ml.
Posebne grupe pacijenata
Starosna dob ne utiče na klirens vedolizumaba kod pacijenata sa
ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću na osnovu populacione
farmakokinetičke analize. Nije za očekivati da starosna dob pacijenata
sa paučitisom utiče na klirens vedolizumaba. Nijesu sprovedena formalna
ispitivanja za procjenu uticaja oštećenja funkcije bubrega ili jetre na
farmakokinetiku vedolizumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
Dugotrajna ispitivanja na životinjama sa vedolizumabom za procjenu
njegovog karcinogenog potencijala nijesu sprovedena jer farmakološki
modeli odgovora na monoklonska antitijela ne postoje. Kod vrsta koje su
farmakološki reagovale na liječenje (majmuni roda cynomolgus (makaki
majmuni)) nije bilo dokaza ćelijske hiperplazije ili sistemske
imunomodulacije koja bi mogla biti povezana sa onkogenezom u 13- i 26-
nedjeljnim toksikološkim ispitivanjima. Takođe, nijesu otkriveni efekti
vedolizumaba na brzinu proliferacije ili citotoksičnost ćelijskih linija
humanih tumora koje eksprimiraju integrin alfa₄beta₇ in vitro.
Nijesu sprovedena ispitivanja plodnosti kod životinja sa vedolizumabom.
Konačan zaključak o uticaju na reproduktivne organe mužjaka kod
ispitivanja toksičnosti ponovljene doze na makaki majmunima se ne može
donijeti. S obzirom na to da se vedolizumab ne vezuje za tkivo muških
reproduktivnih organa kod majmuna i ljudi i obzirom na intaktnu plodnost
uočenu kod mužjaka miševa sa deficitom beta7 integrina, uticaj
vedolizumaba na plodnost muškaraca se ne očekuje.
Primjena vedolizumaba kod gravidnih makaki majmuna tokom dužeg perioda
gestacije nije dokazala teratogeni uticaj, ni uticaj na prenatalni ili
postnatalni razvoj kod mladunčadi starosti do 6 mjeseci. Niske
koncentracije (<300 mikrograma/l) vedolizumaba uočene su 28. dana nakon
okota u mlijeku 3 od 11 ženki makaki majmuna koje su svake 2. nedjelje
primale 100 mg/kg vedolizumaba, ali ne kod životinja koje su primale 10
mg/kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid
L-arginin hidrohlorid
Saharoza
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:
Stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom upotrebe u bočici dokazana je
tokom 8 sati na temperaturi od 2°C do 8 °C. Stabilnost razblaženog
rastvora tokom upotrebe u 0,9% sterilnom izotoničnom rastvoru natrijum
hlorida (9 mg/ml) u kesi za infuziju dokazana je tokom 12 sati na
temperaturi od 20°C do 25°C ili 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.
Kombinovana stabilnost vedolizumaba u upotrebi u bočici i infuzionoj
kesi sa 0,9% sterilnim izotoničnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida
za injekciju iznosi ukupno 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C ili 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Vremenski interval od 24 sata može
uključivati do 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C za rekonstituisani
rastvor u bočici i do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C za
razblaženi rastvor u infuzionoj kesi, ali kesa za infuziju mora biti
smještena u frižider (na temperaturi od 2°C do 8°C) tokom preostalog
vremenskog intervala od 24 sata.
Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor u bočici ili razblaženi rastvor u
infuzionoj kesi.
+----------------------+---------------------------------------------------+
| | Uslovi čuvanja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Frižider (2°C - 8°C) | 20°C - 25°C |
+======================+:=======================:+:=======================:+
| Rekonstituisani | 8 sati | Ne čuvati¹ |
| rastvor u bočici | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razblažen rastvor u | 24 sata^(2,3) | 12 sati² |
| 0,9% rastvoru | | |
| natrijum hlorida | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
¹Za rekonstituisanje je dozvoljeno do 30 minuta.
²Navedeno vrijeme pretpostavlja da se rekonstituisani rastvor odmah
razblažuje u 0,9%-tnom (9 mg/ml) rastvoru natrijum hlorida i čuva samo u
kesi za infuziju. Sve vrijeme u kojem se rekonstituisani rastvor čuva u
bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za
infuziju.
³Taj vremenski interval može uključiti do 12 sati na temperaturi od 20°C
do 25°C.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C – 8°C). Bočicu čuvati u
spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa 1 (20 ml) u kojoj se nalazi
prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, opremljena gumenim čepom i
aluminijskom kapicom zaštićenom plastičnim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 300 mg) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za rekonstituciju i primjenu infuzije
1. Pri pripremi rastvora lijeka Entyvio za intravensku infuziju
pridržavajte se aseptične tehnike.
2. Uklonite poklopac sa bočice i obrišite čep alkoholnom vatom.
Rekonstituišite vedolizumab sa 4,8 ml sterilne vode za injekcije na
sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) upotrebom šprica sa iglom
veličine 21G-25G.
3. Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmjerite mlaz tečnosti
prema zidu bočice kako biste izbjegli prekomjerno stvaranje pjene.
4. Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti
okretati.
5. Neka bočica odstoji do 20 minuta na sobnoj temperaturi (od 20°C do
25°C) kako bi se omogućila rekonstitucija i slijeganje pjene; bočicu
za to vrijeme možete vrtjeti i provjeravati rastvaranje. Ako se
sadržaj ne rastvori u potpunosti nakon 20 minuta, pričekajte još
dodatnih 10 minuta.
6. Prije razblaživanja provjerite u rekonstituisanom rastvoru prisustvo
čestica i promjenu boje. Rastvor mora biti bistar ili opalescentan,
bezbojan do svijetložut i bez vidljivih čestica. Rekonstituisan
rastvor nekarakteristične boje ili koji sadrži čestice ne smije se
primjeniti.
7. Nakon rastvaranja, lagano preokrenite bočicu tri puta.
8. Odmah izvucite 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio
upotrebom šprica sa iglom 21G-25G.
9. Dodajte 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio u 250 ml
0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida (9mg/ml) i
lagano promiješajte kesu za infuziju (ne morate izvući 5 ml
0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum-hlorida (9mg/ml)
iz kese za infuziju prije dodavanja lijeka Entyvio). Nemojte
dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju ili
komplet za intravensku infuziju. Rastvor za infuziju primjenite
tokom 30 minuta (vidjeti dio 4.2).
Nakon rekonstitucije, rastvor za infuziju treba upotrijebiti što je
prije moguće. Ne zamrzavati. Neiskorišćeni dio rekonstituisanog rastvora
i rastvora za infuziju nemojte čuvati za ponovnu upotrebu.
Svaka bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića br. 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/241 - 599
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.09.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: vedolizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 300 mg vedolizumaba.
Nakon rekonstitucije jedan ml sadrži 60 mg vedolizumaba.
Vedolizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo IgG₁ proizvedeno u
ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom rekombinantne DNK.
Spisak pomoćnih supstanci vidjeti u dijelu 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do gotovo bijeli liofilizovani kolačić ili prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ulcerozni kolitis
Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom koji nijesu postigli
odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju
ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), kao i kod onih
koji takvu terapiju nijesu podnosili.
Crohnova bolest
Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću koji nijesu postigli odgovarajući
odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na
antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), kao i kod onih koji
takvu terapiju nijesu podnosili.
Paučitis
Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno
do izrazito aktivnim hroničnim paučitisom (zapaljenjem hirurški
načinjene kesice od tankog crijeva) koji su podvrgnuti proktokolektomiji
i analnoj anastomozi ilealne kesice zbog ulceroznog kolitisa, a koji
nijesu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor na terapiju
antibioticima.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba da započne i prati ljekar specijalista sa iskustvom u
postavljanju dijagnoze i liječenju ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti
ili paučitisa (vidjeti dio 4.4). Pacijenti moraju dobiti Uputstvo za
lijek.
Doziranje
Ulcerozni kolitis
Preporučeno doziranje, za vedolizumab primijenjen intravenski, je 300 mg
primijenjeno intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, kao i svakih
8 nedjelja nakon toga.
Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom treba pažljivo razmotriti
nastavak liječenja ako se do 10. nedjelje liječenja ne utvrdi korist
terapije (vidjeti dio 5.1).
Pojedini pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati korist
od povećanja učestalosti doziranja na 300 mg vedolizumaba primijenjenog
intravenski na svake 4 nedjelje.
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom moguće je
smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa
standardnom terapijom.
Ponovno liječenje
Ako je liječenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne
terapija vedolizumabom intravenskom primjenom, može se razmotriti
doziranje svake 4 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Period prekida liječenja u
kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo
uspostavljena bez vidljivog povećanja neželjenih reakcija ili reakcija
povezanih sa infuzijom tokom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti
dio 4.8).
Crohnova bolest
Preporučeno doziranje, za vedolizumab primijenjen intravenski je 300 mg
primijenjenih intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, kao i svake
8. nedjelje nakon toga.
Pacijenti sa Crohnovom bolešću kod kojih nije zabilježen terapijski
odgovor mogu imati koristi od doze intravenski primijenjenog
vedolizumaba u 10. nedjelji (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata kod kojih
je zabilježen odgovor, od 14. nedjelje liječenje treba nastaviti
primjenom doze na svakih 8 nedjelja. Terapiju kod pacijenata sa
Crohnovom bolešću, potrebno je prekinuti ako se do 14. nedjelje
liječenja ne utvrdi korist terapije (vidjeti dio 5.1).
Neki pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati koristi od
povećanja učestalosti doziranja 300 mg vedolizumaba primijenjenog
intravenski na svake 4 nedjelje.
Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom, moguće je
smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa
standardnom terapijom.
Ponovno liječenje
Ako je liječenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne
terapija vedolizumabom intravenskom primjenom, može se razmotriti
doziranje svake 4. nedjelje (vidjeti dio 5.1). Period prekida liječenja
u kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo
uspostavljena bez vidljivog porasta neželjenih reakcija ili reakcija
povezanih sa infuzijom tokom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti
dio 4.8).
Paučitis
Preporučeni režim doziranja intravenskog vedolizumaba je 300 mg
intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8
nedjelja.
Liječenje vedolizumabom treba započeti paralelno sa standardnim
liječenjem antibiotikom (npr. četiri nedjelje ciprofloksacina) (vidjeti
dio 5.1).
Potrebno je razmotriti prekid liječenja ako se tokom 14 nedjelja
liječenja vedolizumabom ne uoče dokazi o koristi liječenja.
Ponovno liječenje
Nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju pacijenata sa paučitisom.
Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene vedolizumaba kod djece uzrasta od 0 do
17 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka o primjeni kod djece.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Populacione
farmakokinetičke analize nijesu pokazale uticaj uzrasta (vidjeti dio
5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Vedolizumab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se
dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Lijek Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju je
namijenjen isključivo za intravensku primjenu. Mora se rekonstituisati i
dodatno razblažiti prije intravenske primjene.
Lijek Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se
primjenjuje kao intravenska infuzija tokom 30 minuta. Pacijenti moraju
biti pod nadzorom tokom i nakon primjene infuzije (vidjeti dio 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju lijeka prije primjene,
vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u djelu 6.1.
Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze (TB), sepse, infekcije
citomegalovirusom, listerioze i oportunističkih infekcija poput
progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Vedolizumab primijenjen intravenski treba primijeniti u zdravstvenoj
ustanovi koja je opremljena za zbrinjavanje pacijenta ukoliko se pojave
akutne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu. Oprema za
praćenje i primjenu medicinskih suportivnih mjera treba da bude dostupna
kada se intravenski primjenjuje vedolizumab. Sve pacijente je potrebno
neprekidno nadgledati tokom svake primjene infuzije. Prilikom prve dvije
primjene infuzije, potrebno je nadgledati pacijente približno 2 sata
nakon završetka primjene radi uočavanja znakova i simptoma akutnih
reakcija preosjetljivosti. Tokom svih narednih primjena infuzija,
pacijente treba nadgledati približno 1 sat nakon završetka primjene
infuzije.
Sledljivost
Sa ciljem da se poboljša sledljivost bioloških ljekova, ime lijeka i
broj serije primjenjenog lijeka treba jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa primjenom infuzije i reakcije preosjetljivosti
U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane sa infuzijom
(RPI) i reakcije preosjetljivosti, koje su po težini u najvećem broju
slučajeva bile blage do umjerene (vidjeti dio 4.8).
Ako se pojavi teška RPI, anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna
reakcija, primjena lijeka Entyvio mora biti odmah prekinuta i započeto
odgovarajuće liječenje (npr. adrenalinom i antihistaminicima) (vidjeti
dio 4.3).
Ako se pojavi blaga do umjerena RPI, brzina primjene infuzije se može
smanjiti ili privremeno prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Nakon što se blage ili umjerene reakcije povezane sa infuzijom ublaže,
može se nastaviti sa primjenom infuzije. Ljekari treba da razmotre
premedikaciju (npr. antihistaminicima, hidrokortizonom i/ili
paracetamolom) prije sljedeće infuzije kod pacijenata sa anamnezom
blagih do umjerenih RPI na vedolizumab kako bi se smanjili njihovi
rizici (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za crijeva bez utvrđene
sistemske imunosupresivne aktivnosti (vidjeti dio 5.1).
Ljekari treba da imaju u vidu potencijalno povećan rizik od pojave
oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su crijeva odbrambena
barijera (vidjeti dio 4.8). Liječenje vedolizumabom ne smije se
započinjati kod pacijenata sa aktivnim teškim infekcijama sve dok se
infekcije ne stave pod kontrolu, a ljekari treba da razmotre odlaganje
liječenja kod pacijenata kod kojih se razvila ozbiljna infekcija dok su
na hroničnoj terapiji vedolizumabom. Potreban je oprez kad se razmatra
primjena vedolizumaba kod pacijenata sa kontrolisanom teškom hroničnom
infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Prije, tokom i
nakon liječenja pacijenti moraju biti pod pažljivim nadzorom kako bi se
uočile infekcije.
Vedolizumab je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom
(vidjeti dio 4.3). Prije početka liječenja vedolizumabom pacijente je
potrebno testirati na tuberkulozu u skladu sa zvaničnim smjernicama. Ako
je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, potrebno je prije početka
liječenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno liječenje
u skladu sa zvaničnim smjernicama. Kod pacijenata kojima se postavi
dijagnoza tuberkuloze tokom liječenja vedolizumabom, primjenu
vedolizumaba treba privremeno prekinuti sve dok se ne izliječi
tuberkulozna infekcija.
Primjene nekih antagonista integrina i nekih sistemskih imunosupresiva
povezane su sa pojavom progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) što je rijetka oportunistička infekcija uzrokovana virusom John
Cunningham (JC) i često sa smrtnim ishodom. Vezivanjem na integrin
afa₄beta₇ izražen na limfocitima u crijevima, vedolizumab postiže
imunosupresivni efekat specifično na crijevima. Iako nije uočen
sistemski imunosupresivni efekat kod zdravih ispitanika, uticaj na
sistemski imunski sistem pacijenata sa zapaljenskom bolešću crijeva
nijesu poznati.
Zdravstveni radnici moraju pratiti stanje pacijenata koji primaju
vedolizumab radi uočavanja pojave ili pogoršanja neuroloških znakova i
simptoma, i uputiti pacijenta neurologu ako se oni pojave. Ako se sumnja
na PML, potrebno je privremeno prekinuti liječenje vedolizumabom; u
slučaju potvrde, liječenje se mora trajno obustaviti.
Maligne bolesti
Rizik od malignih bolesti povećan je kod pacijenata sa ulceroznim
kolitisom i Crohnovom bolešću. Imunomodulatorni ljekovi mogu povećati
rizik od malignih bolesti (vidjeti dio 4.8).
Prethodna i istovremena upotreba bioloških ljekova
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni vedolizumaba kod
pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom ili rituksimabom.
Potreban je oprez kada se razmatra primjena vedolizumaba kod ovih
pacijenata.
Pacijenti prethodno izloženi natalizumabu trebalo bi da sačekaju
najmanje 12 nedjelja prije početka liječenja vedolizumabom, osim ako
kliničko stanje pacijenta ne iziskuje drugačije.
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istovremenoj primjeni
vedolizumaba sa biološkim imunosupresivima. Stoga se upotreba
vedolizumaba kod takvih pacijenata ne preporučuje.
Žive i preorane vakcine
U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca,
pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stepen zaštitnog
imunog odgovora na virus hepatitisa B kod ispitanika koji su vakcinisani
intramuskularno sa 3 doze rekombinantnog površinskog antigena hepatitisa
B. Kod ispitanika koji su izloženi vedolizumabu zabilježena je niža
stopa serokonverzije nakon primanja mrtve, peroralne vakcine protiv
kolere. Uticaj na druge peroralne i nazalne vakcine nije poznat.
Preporučuje se da se svi pacijenti adekvatno vakcinišu u skladu sa
važećim smjernicama za imunizaciju prije početka liječenja
vedolizumabom. Pacijenti koji primaju vedolizumab mogu nastaviti da
primaju nežive vakcine. Nema podataka o sekundarnom prenošenju infekcije
putem živih vakcina kod pacijenata koji primaju vedolizumab. Vakcinu
protiv gripa treba primijeniti putem injekcije u skladu sa rutinskom
kliničkom praksom. Druge žive vakcine mogu se davati istovremeno sa
vedolizumabom samo ako korist jasno prevazilazi rizik.
Indukcija remisije Crohnove bolesti
Indukcija remisije Crohnove bolesti može kod nekih pacijenata da traje
do 14 nedjelja. Razlozi za to nijesu potpuno poznati i vjerovatno su
povezani sa mehanizmom djelovanja. To se posebno mora uzeti u obzir kod
pacijenata sa izrazito aktivnom bolešću na početku koja nije prethodno
liječena TNF-alfa antagonistima. (vidjeti takođe dio 5.1).
Eksplorativne analize podgrupa iz kliničkih ispitivanja kod Crohnove
bolesti ukazuju da vedolizumab primijenjen kod pacijenata bez
istovremenog liječenja kortikosteroidima može biti manje efikasan u
indukciji remisije Crohnove bolesti u odnosu na pacijente koji već
istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istovremeno uzimanje
imunomodulatora; vidjeti dio 5.1).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Vedolizumab je ispitan kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom i
Crohnovom bolešću uz istovremenu primjenu kortikosteroida,
imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat) kao i sa
aminosalicilatima. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da
istovremena primjena takvih ljekova nije imala klinički značajan uticaj
na farmakokinetiku vedolizumaba.
Kod odraslih pacijenata sa paučitisom, vedolizumab je primjenjivan
istovremeno sa antibioticima (vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika
vedolizumaba kod pacijenata sa paučitisom nije ispitana (vidjeti dio
5.2).
Dejstvo vedolizumaba na farmakokinetiku često istovremeno primijenjenih
ljekova nije ispitan.
Vakcinacije
Žive vakcine, posebno žive peroralne vakcine, treba koristiti oprezno
kada se istovremeno primjenjuju sa vedolizumabom (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne kontraceptivne
mjere kako bi se spriječila trudnoća tokom i najmanje 18 nedjelja nakon
posljednje primjene.
Trudnoća
Podaci o primjeni vedolizumaba kod trudnica su ograničeni.
U maloj prospektivnoj opservacijskoj studiji stopa velikih urođenih mana
bila je 7,4% kod 99 žena sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolesti
liječenih vedolizumabom i 5,6% kod 76 žena s ulceroznim kolitisom ili
Kronovom bolesti liječenih drugim biološkim ljekovima (prilagođeni
relativni rizik (RR) 1,07, 95%, interval pouzdanosti (CI): 0,33, 3,52).
Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan
uticaj što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti, poželjno je izbjegavati upotrebu vedolizumaba
tokom trudnoće, osim ako koristi očigledno prevazilazi potencijalni
rizik za majku i za plod.
Dojenje
Zabilježena je prisutnost vedolizumaba u majčinom mlijeku. Uticaj
vedolizumaba na odojčad i uticaj na proizvodnju mlijeka nijesu poznati.
U ispitivanju laktacije samo na mlijeku, kojim se procjenjivala
koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku dojilja s aktivnim
ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću koje su primale vedolizumab,
koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku bila je približno 0,4% do
2,2% koncentracija u majčinom serumu, dobijenih iz istorijskih
ispitivanja vedolizumaba. Procijenjena prosječna dnevna doza
vedolizumaba koju je dijete unijelo jest 0,02 mg/kg/dan, što je
približno 21% prosječne dnevne doze majke, prilagođene tjelesnoj težini.
Prilikom primjene vedolizumaba kod žena koje doje, potrebno je uzeti u
obzir korist liječenja za ženu i potencijalni rizik po odojče.
Plodnost
Nema podataka o uticaju vedolizumaba na plodnost kod ljudi. Uticaj na
plodnost mužjaka i ženki nijesu formalno procijenjeni u ispitivanjima na
životinjama (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Vedolizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama jer je kod malog broja pacijenata zapažena
vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjne reakcije su infekcije (kao što su
nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, bronhitis, grip
i sinuzitis), glavobolja, mučnina, povišena tjelesna temperatura, umor,
kašalj, artralgija.
Reakcije povezane sa primjenom infuzije (sa simptomima kao što su
dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti crvenila, osip, povišen krvni
pritisak i ubrzani srčani ritam) su takođe prijavljivani kod pacijenata
liječenih vedolizumabom.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih
ispitivanja i post-marketinškom periodu i prikazan je prema
klasifikaciji sistema organa. Unutar klasifikacije sistema organa,
neželjena dejstva su navedena prema sljedećim kriterijumima učestalosti:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do
<1/100), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznato (ne moze se proceniti iz
dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva
su nabrojana u smjeru smanjenja ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjena dejstva
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Klasifikacija sistema | Učestalost | Neželjeno dejstvo(a) |
| organa | | |
+:========================+=========================+====================================+
| Infekcije i infestacije | Veoma često | nazofaringitis |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Često | pneumonija, infekcija uzrokovana |
| | | bakterijom Clostridium |
| | | difficile, bronhitis, |
| | | gastroenteritis, infekcija |
| | | |
| | | gornjih disajnih puteva, grip, |
| | | sinuzitis, faringitis, herpes |
| | | zoster |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Povremeno | respiratorna infekcija, |
| | | |
| | | vulvovaginalna kandidijaza, |
| | | oralna kandidijaza |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji imunskog | Veoma rijetko | anafilaktička reakcija, |
| sistema | | anafilaktički šok |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Često | parestezija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaj oka | Povremeno | zamućen vid |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | hipertenzija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Često | bol u ždrijelu i grkljanu, |
| i medijastinalni | | nazalna kongestija, kašalj |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Nepoznato | intersticijalna bolest pluća |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | analni apsces, analna fisura, |
| poremećaji | | mučnina, dispepsija, |
| | | konstipacija, abdominalna |
| | | distenzija, flatulencija, |
| | | hemoroidi, rektalno krvarenje* |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip, pruritus, ekcem, eritem, |
| potkožnog tkiva | | noćno znojenje, akne |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Povremeno | folikulitis |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Često | mišićni spazmi, bolovi u leđima, |
| | | mišićna slabost, umor, bol u |
| | | ekstremitetima |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | pireksija |
| reakcije na | | |
| | | reakcije povezane sa infuzijom* |
| mjestu primjene | | |
| | | (astenija i nelagoda u grudnom |
| | | košu*), reakcija na mjestu |
| | | primjene infuzije (uključujući: |
| | | bol i iritacija na mjestu |
| | | infuzije) |
| +-------------------------+------------------------------------+
| | Povremeno | jeza, osjećaj hladnoće |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------------+
| *Prijavljeno u EARNEST ispitivanju primjene kod paučitisa |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Reakcije povezane sa infuzijom
U kontrolisanim ispitivanjima GEMINI 1 i GEMINI 2 (ulcerativni kolitis i
Kronova bolest), 4% pacijenata liječenih vedolizumabom primijenjenim
intravenski i 3% pacijenata liječenih placebom imali su neželjene
reakcije koje su ispitivači definisali kao reakcije povezane sa
infuzijom (RPI) (vidjeti dio 4.4). Nijedan individualni standardni pojam
prijavljen kao RPI nije se dogodio u stopi većoj od 1%. Većina RPI bilo
je blagog do umjerenog intenziteta, a <1% reakcija imalo je za rezultat
prekid liječenja u studiji. Uočene RPI su se povukle bez intervencija
ili uz minimalne intervencije nakon primjene infuzije. Većina reakcija
povezanih sa infuzijom dogodila se u toku prva 2 sata. Kod onih
pacijenata koji su imali reakcije povezane sa infuzijom, oni koji su
primili vedolizumab intravenski imali su više reakcija povezanih sa
infuzijom unutar prva dva sata od primjene lijeka u odnosu na pacijente
koji su primali placebo. Većina reakcija povezanih sa infuzijom nijesu
bile ozbiljne i dogodile su se tokom primjene infuzije ili unutar prvog
sata nakon završetka infuzije.
Jedna ozbiljna neželjena reakcija obilježena kao RPI prijavljena je kod
pacijenta sa Crohnovom bolešću tokom primjene druge infuzije
(prijavljeni simptomi bili su dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti
crvenila, osip, povišen krvni pritisak i ubrzani srčani ritam) ovaj
pacijent je uspješno izliječen uz prekid infuzije i liječenje
antihistaminikom i hidrokortizonom primijenjenim intravenski. Kod
pacijenata koji su primali vedolizumab intravenski u 0. i 2. nedjelji,
nakon čega je primijenjen placebo nije uočeno povećanje stope RPI nakon
ponovnog liječenja vedolizumabom primijenjenog intravenski nakon gubitka
terapijskog odgovora.
U kontrolisanoj studiji EARNEST (paučitis) primjene intravenskog
vedolizumaba, reakcije preosjetljivosti, uključujući reakcije povezane
sa infuzijom, prijavljene su kod 3 od 51 ispitanika (5,9%) u grupi koja
je primala vedolizumab i kod 2 od 51 ispitanika (3,9%) u grupi koja je
primala placebo. Pojedinačni preporučeni pojmovi uključivali su
ulceraciju u ustima, oticanje, periferni edem, nelagodu u grudnom košu,
asteniju, akutnu ozljedu bubrega, opstruktivni poremećaj disajnih puteva
i navale crvenila. Svi događaji prijavljeni su kao blagi do umjereni po
intenzitetu, nijedan se nije smatrao ozbiljnim i nijedan nije rezultovao
prekidom ispitivanja.
Infekcije
U kontrolisanim ispitivanjima intravenske primjene vedolizumaba GEMINI 1
i 2 (ulcerativni kolitis i Chronova bolest), učestalost infekcija
iznosila je 0,85 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
vedolizumabom, a 0,70 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih
placebom. Prvenstveno su se javljale sljedeće infekcije: nazofaringitis,
infekcije gornjih disajnih puteva, sinuzitis i infekcije urinarnog
trakta. Većina pacijenata nastavila je liječenje vedolizumabom nakon
povlačenja infekcije.
U kontrolisanim ispitivanjima intravenske primjene vedolizumaba GEMINI 1
i 2, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 0,07 po pacijent-godini
kod pacijenata liječenih vedolizumabom, a 0,06 po pacijent-godini kod
pacijenata liječenih placebom. Tokom vremena nije bilo značajnog
povećanja učestalosti ozbiljnih infekcija.
U kontrolisanoj studiji EARNEST (paučitis) primjene intravenskog
vedolizumaba, samo kod 1 od 51 ispitanika (2.0%) u grupi koja je primala
vedolizumab je došlo do pojave ozbiljnog gastroenteritisa. Ispitanik je
hospitalizovan radi posmatranja, oporavio se od događaja i završio
studiju.
U kontrolisanim, otvorenim ispitivanjima (ulcerativni kolitis i Kronova
bolest) intravenski primijenjenog vedolizumaba kod odraslih prijavljene
su ozbiljne infekcije koje uključuju tuberkulozu, sepsu (ponekad sa
smrtnim ishodom), sepsu uzrokovanu salmonelom, meningitis uzrokovan
listerijom i kolitis uzrokovan citomegalovirusom.
U kliničkim ispitivanjima intravenski primijenjenog vedolizumaba
(ulcerativni kolitis i Kronova bolest), učestalost pojave infekcija kod
pacijenata liječenih vedolizumabom sa indeksom tjelesne mase (engl. body
mass index, BMI) od 30kg/m² i većim je bila veća nego kod pacijenata sa
BMI manjim od 30 kg/m².
U kliničkim ispitivanjima intravenski primjenjenog vedolizumaba
(ulcerativni kolitis i Kronova bolest), prijavljena je nešto veća
incidenca pojave ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih
vedolizumabom koji su prethodno bili na terapiji antagonistima TNFalfa,
u poređenju sa pacijentima koji nikada prethodno nijesu bili na terapiji
antagonistima TNFalfa.
Maligne bolesti
Uopšteno, rezultati iz kliničkog programa za sada ne ukazuju na povećani
rizik od pojave malignih bolesti izazvanih liječenjem vedolizumabom;
međutim, broj malignih bolesti bio je mali, a dugoročna izloženost
ograničena. Dugoročne procjene bezbjednosti su u toku.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima intravenski su primjenjivane doze do 10 mg/kg
(približno 2,5 puta veće od preporučene doze). U kliničkim ispitivanjima
nije uočena toksičnost koja bi zahtijevala ograničenje doze.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; monoklonska antitijela
ATC kod: L04AG05
Mehanizam dejstva
Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za crijeva. To je
humanizovano monoklonsko anitijelo koje se specifično vezuje na integrin
alfa₄beta₇ koji je pretežno prisutan na T helper limfocitima u
crijevima. Vezivanjem za alfa₄beta₇ na određenim limfocitima vedolizumab
inhibira adheziju tih ćelija na mukozno adresinski ćelijski adhezijski
molijekul-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularni ćelijski adhezijski
molijekul-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutan na endotelnim
ćelijama crijeva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva
gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab se ne vezuje na integrine
alfa₄beta₁ i alfa_(E)beta₇ niti inhibira njihovu funkciju.
Integrin alfa₄beta₇ je izražen na izdvojenoj podgrupi memorijskih T
helper limfocita koji pretežno migriraju u gastrointestinalni (GI) trakt
i uzrokuju inflamaciju koja je karakteristična za ulcerozni kolitis i
Kronovu bolest, oba oboljenja su hronična, zapaljenska, imunološki
posredovana stanja gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab smanjuje
gastrointestinalnu inflamaciju kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom,
Chronovom bolešću i paučitisom. Inhibirajući interakciju alfa₄beta₇ s
MAdCAM-1 vedolizumab sprječava transmigraciju crijevnih memorijskih T
helper limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod
nehumanih primata, i podstiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih
ćelija u perifernoj krvi. Mišji prekursor vedolizumaba ublažio je
inflamaciju u gastrointestinalnom traktu kod kolitičnih majmuna, vrste
pinč tamarina, koji služe kao model za ulcerozni kolitis.
Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili
pacijenata sa Crohnovom bolešću primjena vedolizumab ne dovodi do
povećanja nivoa neutrofila, bazofila, eozinofila, B-helper i
citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih T helper limfocita,
monocita ili prirodnih ćelija ubica (NK ćelije) u perifernoj krvi bez
uočene leukocitoze.
Vedolizumab nije uticao na imuni odgovor i pojavu zapaljenskih procesa u
centralnom nervnom sistemu kod eksperimentalnog autoimunog
encefalomijelitisa kod primata, model za multiplu sklerozu. Vedolizumab
nije uticao na imunske odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i
mišićima (vidjeti dio 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao
imunski odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom kod zdravih
dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Tokom liječenja vedolizumabom mogu se razviti antitijela na vedolizumab,
od kojih je većina neutrališuća.
Stvaranje anti-vedolizumab antitijela povezano je sa povećanim klirensom
vedolizumaba i nižim stopama kliničke remisije.
Kod ispitanika sa anti-vedolizumab antitijelima su nakon primljene
infuzije vedolizumaba, prijavljene reakcije povezane sa primjenom
infuzije.
Farmakodinamsko dejstvo
U kliničkim ispitivanjima intravenski primijenjenog vedolizumaba u
dozama od 0,2 do 10 mg/kg kod pacijenata je uočeno zasićenje receptora
alfa₄beta₇ veće od 95% na podgrupi cirkulišućih limfocita uključenih u
imuni odgovor u crijevima.
Vedolizumab nije uticao na migraciju CD4⁺ i CD8⁺ limfocita u CNS-u što
se ogleda u izostanku promjene u odnosu CD4⁺ /CD8⁺ u cerebrospinalnoj
tečnosti prije i nakon primjene vedolizumaba kod zdravih dobrovoljaca.
Ovi podaci su u skladu sa ispitivanjima kod primata kod kojih nije
zabilježen uticaj na imunski odgovor centralnog nervnog sistema.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ulcerozni kolitis
Efikasnost i bezbjednost intravenski primijenjenog vedolizumaba u
liječenju odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim
ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12, endoskopski subskor ≥ 2)
dokazane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom
ispitivanju u kojem su ocijenjeni parametri praćenja efikasnosti u 6. i
52. nedjelji (GEMINI 1). Uključeni pacijenti nijesu postigli terapijski
odgovor na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide,
imunomodulatore i/ili antagonist TNFα infliksimab (uključujući i
pacijente bez odgovora na primarno liječenje). Bila je dopuštena
primjena istovremenih stabilnih doza oralnih aminosalicilata,
kortikosteroida i/ili imunomodulatora.
Za procjenu rezultata u 6. nedjelji, 374 pacijenta su dvostruko-slijepo
randomizovana (3:2) za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili
placeba u 0. i 2. nedjelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio
je udio pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje
ukupnog Mayo skora za ≥ 3 boda i ≥ 30% od početnih vrijednosti praćeno
dodatnim smanjenjem subskora rektalnog krvarenja od ≥ 1 boda ili
apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤ 1 boda) u 6. nedjelji.
Tabela 2. prikazuje rezultate procjene primarnih i sekundarnih
parametara efikasnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 1 u 6. nedjelji |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Ishod | Placebo | Vedolizumab IV |
| | | |
| | n=149 | n=225 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinički odgovor | 26% | 47%* |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klinička remisija§ | 5% | 17%† |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zaliječenje | 25% | 41%‡ |
| sluzokože^(¶) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p<0,0001 |
| |
| †p≤0,001 |
| |
| ‡p<0,05 |
| |
| §Klinička remisija: Ukupni Mayo skor ≤ 2 boda i bez individualnog |
| subskora > 1 boda |
| |
| ^(¶)Zaliječenje sluzokože: Mayo endoskopski subskor ≤ 1 boda |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Povoljni uticaj vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i zaliječenje
sluzokože uočen je i kod pacijenata koji nijesu prethodno primali
antagoniste TNFalfa kao i kod onih sa neuspješnom prethodnom terapijom
TNFα antagonistima.
U ispitivanju GEMINI 1, dvije kohorte pacijenata primile su vedolizumab
u 0. i 2. nedjelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko-slijepo
randomizovani za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a
pacijenti iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za
procjenu efikasnosti u 52. nedjelji, 373 pacijenta iz kohorte 1 i 2 koji
su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6.
nedjelji randomizovani su na dvostruko-slijepi način (1:1:1) za jedan od
sljedećih režima počevši od 6. nedjelje: vedolizumab u dozi od 300 mg
svake 8. nedjelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedjelje ili
placebo svake 4. nedjelje. Počevši od 6. nedjelje, od pacijenata koji su
primali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu
da smanjuju dozu kortikosteroida.
Primarni parametar efikasnosti bio je broj pacijenata u kliničkoj
remisiji u 52. nedjelji. Tabela 3 prikazuje rezultate primarnih i
sekundarnih parametara efikasnosti.
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 1 u 52. nedjelji |
+:===========================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Ishod | Placebo | Vedolizumab IV | Vedolizumab IV |
| | | | |
| | n = 126* | svakih 8 nedjelja | svake 4 nedjelje |
| | | | |
| | | n = 122 | n = 125 |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija | 16% | 42%† | 45%† |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajni klinički odgovor^(¶) | 24% | 57%† | 52%† |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zaliječenje sluzokože | 20% | 52%† | 56%† |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajna klinička remisija# | 9% | 20%§ | 24%‡ |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija bez | 14% | 31%§ | 45%† |
| kortikosteroida♠ | | | |
+-----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| *Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u |
| 0. i 2. nedjelji i bili su randomizovani da primaju placebo od 6. do 52. nedjelje. |
| |
| †p<0,0001 |
| |
| ‡p<0,001 |
| |
| §p<0,05 |
| |
| ^(¶)Trajni klinički odgovor: klinički odgovor u nedjeljama 6. i 52. |
| |
| #Trajna klinička remisija: klinička remisija u nedjeljama 6. i 52. |
| |
| ♠Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su na početku ispitivanja |
| koristili oralne kortikosteroide i počevši od 6. nedjelje prekinuli njihovo uzimanje i |
| bili su u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji. Broj pacijenata bio je n = 72 za placebo, |
| n = 70 za vedolizumab svakih 8 nedjelja i n = 73 za vedolizumab svakih 4 nedjelja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim
subpopulacijama. Približno jedna trećina pacijenata nije odgovorila na
prethodno liječenje antagonistom TNF-alfa. Od tih pacijenata, 37% onih
koji su primali vedolizumab svakih 8 nedjelja, 35% onih koji su primali
vedolizumab svake 4 nedjelje i 5% onih koji su primali placebo postiglo
je kliničku remisiju u 52. nedjelji. Kod pacijenata koji prethodno
nijesu postigli terapijski odgovor na liječenje antagonistom TNF-alfa
uočeno je, u grupi koja je primala vedolizumab svakih 8 nedjelja,
vedolizumab svakih 4 nedjelja odnosno placebo svakih 4 nedjelja,
poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), zalječenju
sluzokože (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i
kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).
Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor na liječenje u 6. nedjelji
nastavili su ispitivanje, pa su primali vedolizumab svake 4. nedjelje.
Klinički odgovor na osnovu djelimičnog Mayo skora postignut je u 10. i
14. nedjelji kod većeg udjela pacijenata liječenih vedolizumabom (32%
odnosno 39%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (15% odnosno
21%).
Pacijenti koji su izgubili terapijski odgovor na vedolizumab primijenjen
na svakih 8 nedjelja mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i
primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička
remisija postignuta je kod 25% pacijenata u 28. nedjelji i 52. nedjelji.
Pacijenti kod kojih je zabilježen klinički odgovor nakon primanja
vedolizumaba u 0. i u 2. nedjelji, koji su zatim randomizovani u grupu
koja je primala placebo (od 6. do 52. nedjelje) i nakon čega su izgubili
odgovor na liječenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i
primaju vedolizumab svake 4 nedjelje. Kod tih pacijenata klinička
remisija postignuta je kod 45% pacijenata do 28. nedjelje i kod 36% do
52. nedjelje.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, korist liječenja vedolizumabom
procijenjena prema djelimičnom Mayo skoru, kliničkoj remisiji i
kliničkom odgovoru bila je prisutna do 196. nedjelje.
Kvalitet života povezan sa zdravljem (, engl. Health-related quality of
life, HRQOL) procijenjen je Upitnikom o inflamatornoj (zapaljenskoj)
bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ),
instrumentom specifičnim za bolest, kao i upitnicima SF-36 i EQ-5D koji
se smatraju opštom mjerom. Eksploratorne analize pokazuju da su u 6. i
52. nedjelji prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svih podskala
IBDQ (simptomi na crijevima, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i
društvena funkcija) i svih podskala SF-36 uključujući i Sažetak fizičke
komponente (engl. physical component summary, PCS) i Sažetak mentalne
komponente (engl. mental component summary, MCS), u grupama koje su
primale vedolizumab zabilježena klinički značajna poboljšanja koja su
bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo.
Kronova bolest
Efikasnost i bezbjednost vedolizumaba primijenjenog intravenski u
liječenju odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom
bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s disease
index, CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI 2 i 3).
Uključeni pacijenti nijesu odgovorili na barem jednu standardnu
terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste
TNFα (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno liječenje). Bile
su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih kortikosteroida,
imunomodulatora i antibiotika.
Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo, placebom
kontrolisano ispitivanje za procjenu parametara praćenja efikasnosti u
6. i 52. nedjelji. Pacijenti (n = 368) su dvostruko slijepo
randomizovani (3:2) za primanje 2 doze vedolizumaba od 300 mg ili
placeba u 0. i 2. nedjelji. Dva primarna parametra bila su udio
pacijenata u kliničkoj remisiji (definisan kao rezultat CDAI ≤ 150
bodova) u 6. nedjelji i udio pacijenata sa pojačanim kliničkim odgovorom
(definisan kao smanjenje od ≥ 100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na
vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. nedjelji (vidjeti tabelu 4).
U ispitivanju GEMINI 2 dvije kohorte pacijenata primile su vedolizumab u
nultoj i drugoj nedjelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko slijepo
randomizovani za primanje bilo vedolizumaba u dozi od 300 mg ili
placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su primali vedolizumab u dozi od 300
mg u ispitivanju otvorenog tipa. Za procjenu efikasnosti u 52. nedjelji,
461 pacijent iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su
postigli klinički odgovor u 6. nedjelji (definisan kao smanjenje od ≥ 70
bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka
ispitivanja) dvostruko slijepo su randomizovani (1:1:1) u jedan od
sljedećih režima počevši od 6. nedjelje: vedolizumab u dozi od 300 mg
svake 8. nedjelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedjelje ili
placebo svake 4. nedjelje. Od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide
i u 6. nedjelji su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu da
smanjuju dozu kortikosteroida. Primarni parametar efikasnosti bio je
udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji (vidjeti tabelu 5).
Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizovano, dvostruko slijepo,
placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu efikasnosti u 6. i
10. nedjelji u podgrupi pacijenata koji su definisani kao oni koji
nijesu odgovorili na barem jedno standardno liječenje i na liječenje
antagonistima TNF-alfa (uključujući pacijente koji nijesu primarno
reagovali na liječenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je takođe
uključivala pacijente koji nijesu odgovorili na barem jednu standardnu
terapiju i prije nijesu primali terapiju antagonistima TNF-alfa.
Pacijenti (n = 416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na
terapiju antagonistima TNF-alfa, su dvostruko slijepo randomizovani
(1:1) za primanje ili vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u 0, 2.
i 6. nedjelji. Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata u
kliničkoj remisiji u 6. nedjelji u subpopulaciji pacijenata koji nijesu
reagovali na antagonist TNF-alfa. Kao što je navedeno u tabeli 4, iako
primarni parametar praćenja nije ostvaren, eksplorativne analize
pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 4. Rezultati efikasnosti u ispitivanjima GEMINI 2 i 3 u 6. i 10. nedjelji |
+:=====================+:================+:================+:================+:================+:================+:========================+
| Ispitivanje | Placebo | Vedolizumab IV |
| | | |
| Parametar praćenja | | |
+----------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------+-------------------------+
| Ispitivanje GEMINI 2 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klinička remisija, 6. nedjelja |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Ukupno | 7% (n = 148) | 15%* (n = 220) |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 4% (n = 70) | 11% (n = 105) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa | | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog liječenja | 9% (n = 76) | 17% (n = 109) |
| | | |
| TNF-alfa antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Pojačani klinički odgovor, 6. nedjelja |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Ukupno | 26% (n = 148) | 31%† (n = 220) |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 23% (n = 70) | 24% (n = 105) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa | | |
+----------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------+
| Bez prethodnog liječenja | 30% (n = 76) | 42% (n = 109) |
| | | |
| TNF-alfa antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-------------------------+
| Promjena nivoa | | | | | | |
| serumskog C- | | | | | | |
| reaktivnog proteina | | | | | | |
| u odnosu na | | | | | | |
| vrijednosti prije | | | | | | |
| ispitivanja do 6. | | | | | | |
| nedjelje, medijana | | | | | | |
| (mikrograma/ml) | | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-------------------------+
| Ukupno‡ | -0.5 (n = 147) | -0.9 (n = 220) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ispitivanje GEMINI 3 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klinička remisija, 6. nedjelja |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno^(‡) | 12% (n = 207) | 19% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 12% (n = 157) | 15%§ (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(¶) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 12% (n = 50) | 31% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Klinička remisija, 10. nedjelja |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno | 13% (n = 207) | 29% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 12% (n = 157) | 27% (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(¶,‡) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 16% (n = 50) | 35% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Održana klinička remisija^(#¶) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno | 8% (n = 207) | 15% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 8% (n = 157) | 12% (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(¶,‡) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 8% (n = 50) | 26% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Pojačani klinički odgovor, 6. nedjelja |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Ukupno^ | 23% (n = 207) | 39% (n = 209) |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Neuspjeh liječenja antagonistom | 22% (n = 157) | 39% (n = 158) |
| | | |
| (antagonistima) TNF-alfa^(‡) | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| Bez prethodnog liječenja TNF-alfa | 24% (n = 50) | 39% (n = 51) |
| antagonistom (antagonistima) ^ | | |
+----------------------------------------+-----------------------------------------------------+-------------------------------------------+
| *p < 0,05 |
| |
| †nije statistički značajno |
| |
| ‡sekundarni parametar praćenja treba gledati kao eksploatirani putem prethodno navedenog postupka statističkog testiranja |
| |
| §nije statistički značajno, drugi ishodi stoga nijesu statistički testirani |
| |
| ¶n = 157 za placebo i n = 158 za vedolizumab |
| |
| #Održana klinička remisija: klinička remisija u 6. i 10. nedjelji |
| |
| ^Eksploratorni ishod |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5. Rezultati efikasnosti u ispitivanju GEMINI 2 u 52. nedjelji |
+:=========================:+:==================:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Placebo | Vedolizumab IV | Vedolizumab IV |
| | | |
| N=153* | svakih 8 nedjelja | svake 4 nedjelje N=154 |
| | | |
| | N=154 | |
+---------------------------+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------------------------+
| Klinička remisija | 22% | 39%† | 36%‡ |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Pojačan klinički odgovor | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Klinička remisija bez | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| kortikosteroida§ | | | |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
| Trajna klinička | 14% | 21% | 16% | |
| remisija^(¶) | | | | |
+---------------------------+--------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+
*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali
vedolizumab u 0. i 2. nedjelji pa su randomizovani za primanje placeba
od 6. do 52. nedjelje.
^(†)p < 0,001
^(‡)p < 0,05
^(§)Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su pri
uključivanju u ispitivanje koristili oralne kortikosteroide i koji su
počevši od 6. nedjelje prekinuli liječenje kortikosteroidima, te su bili
u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji. Brojevi pacijenata bili su n = 82
za placebo, n = 82 za vedolizumab svake 8. nedjelje i n = 80 za
vedolizumab svake 4. nedjelje
^(¶)Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥ 80% studijskih
posjeta uključujući završnu posjetu (52. nedjelja)
Eksploratorne analize ispitale su djelovanje istovremene primjene
kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije sa
vedolizumabom. Kombinovana terapija, najviše sa istovremeno
primijenjenim kortikosteroidima, pokazala se efikasnijom u indukciji
remisije u Kronovoj bolesti od samog vedolizumaba ili sa istovremeno
primijenjenim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi
remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju
GEMINI 2 u 6. nedjelji iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila
je 2%, 95%-tni interval povjerenja (engl. confidence interval, CI): -6,
10) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20%
(razlika u odnosu na placebo 14%, 95% CI : -1, 29) uz istovremenu
primjenu kortikosteroida. U 6. i 10. nedjelji ispitivanja GEMINI 3
odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu
na placebo 3%, 95% CI: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%,
95% CI: - 3, 19) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u
poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95% CI: 2, 20) i 35%
(razlika u odnosu na placebo 23%, 95% CI: 12, 33) uz istovremenu
primjenu kortikosteroida. Ovi efekti su zabilježeni bez obzira na to da
li su se istovremeno primjenjivali i imunomodulatori ili ne.
Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim
subpopulacijama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovina pacijenata
prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNFα. Od ovih
pacijenata, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedjelja, 27%
onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedjelje i 13% onih koji su
primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedjelji. Pojačani
klinički odgovor postignut je kod 29%, 38% odnosno 21% pacijenata, a
klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno
0% pacijenata.
Pacijenti kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 6. nedjelji u
ispitivanju GEMINI II zadržani su u ispitivanju i primali su vedolizumab
svake 4 nedjelje. Pojačan klinički odgovor uočen je u 10. i 14 nedjelji
kod većeg udjela kod pacijenata liječenih vedolizumabom 16% odnosno 22%,
u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije
bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između grupa u ovim
vremenskim tačkama. Analize kliničke remisije u 52. nedjelji kod
pacijenata koji nijesu postigli odgovor na terapiju u 6. nedjelji, već
su odgovor postigli u 10. ili 14. nedjelji ukazuju da bolesnici sa
Crohnovom bolešću koji ne odgovore na liječenje mogu imati koristi od
doze vedolizumaba u 10. nedjelji.
Pacijenti kod kojih je izostao odgovor na vedolizumab pri liječenju
svake 8. nedjelje u ispitivanju GEMINI 2, mogli su da uđu u otvoreni
nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih
pacijenata klinička remisija postignuta je kod 23% pacijenata u 28.
nedjelji i kod 32% pacijenata u 52. nedjelji.
Pacijenti koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba
u 0. i 2. nedjelji i zatim su randomizovani u grupu koja je primala
placebo (od 6. do 52. nedjelje) i nakon toga izgubili odgovor na
liječenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju
vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička remisija
postignuta je kod 46% pacijenata do 28. nedjelje, kao i kod 41%
pacijenata do 52. nedjelje.
U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički
odgovor zabilježeni su kod pacijenata do 196. nedjelje.
Eksploratorne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI 2 uočena
klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primijenjen svake 4
nedjelje i svakih 8 nedjelja i ta su poboljšanja bila značajno veća u
poređenju sa grupom koja je primala placebo od početka do 52. nedjelje
prema skalama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, kao i IBDQ
podskalama za crijevne simptome i sistemsku funkciju.
Paučitis
Efikasnost i bezbjednost primjene intravenskog vedolizumaba u liječenju
odraslih pacijenata sa hroničnim paučitisom dokazane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u
kojem se procjenjivala efikasnost u 14. i 34. nedjelji (EARNEST).
Uključeni pacijenti bili su podvrgnuti proktokolektomiji i analnoj
anastomozi ilealne kesice (engl. ileal pouch anal anastomosis, IPAA)
zbog ulceroznog kolitisa najmanje godinu dana prije randomizacije i
razvili su aktivni hronični paučitis definisan kao zavisan od
antibiotika (rekurentan) ili otporan na antibiotike, sa početnim
rezultatom modifikovanog indeksa aktivnosti paučitisa (mPDAI) ≥ 5 i
endoskopskim podrezultatom ≥ 2. Svi su pacijenti istovremeno primali
antibiotsku terapiju ciprofloksacinom od 500 mg dvaput dnevno od početka
liječenja do 4. nedjelje. Pacijenti su tokom ispitivanja primali dodatne
antibiotike prema potrebi, uključujući zbog pogoršanja paučitisa.
Pacijenti (n = 102) su randomizovani (1:1) za primanje intravenskog
vedolizumaba 300 mg ili intravenskog placeba u 0., 2. i 6. nedjelji te
svakih 8 nedjelja nakon toga, do 30. nedjelje. Primarna mjera ishoda
bila je klinička remisija (definisana kao mPDAI rezultat < 5 i smanjenje
ukupnog rezultata mPDAI za ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost) u
14. nedjelji. Tabela 6 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih mjera
ishoda u 14. nedjelji, a Tabela 7 prikazuje rezultate sekundarnih mjera
ishoda u 34. nedjelji.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti u 14. nedjelji studije EARNEST
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Vedolizumab IV | Razlika |
| | n = 51 | n = 51 | Vedolizumab-Placebo |
| | | | (95% CI) |
| | | | [postotni bodovi] |
+====================+====================+====================+=======================+
| Klinička remisija* | 9.8% | 31.4%^(†) | 21.6 (4.9, 37.5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| PDAI remisija^(‡) | 9.8% | 35.3% | 25.5 (8.0, 41.4) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Klinički | 33.3% | 62.7% | 29.4 (8.0, 47.6) |
| odgovor^(§) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| *Klinička remisija je definisana kao mPDAI skor < 5 i smanjenje ukupnog mPDAI skora |
| od ≥ 2 boda od početne vrijednosti |
| |
| ^(†)p < 0.05 |
| |
| ^(‡)PDAI remisija je definisana kao PDAI skor < 7 i smanjenje PDAI skora od ≥ 3 boda |
| od početne vrijednosti |
| |
| ^(§)Klinički odgovor je definisan kao smanjenje mPDAI skora od ≥ 2 boda od početne |
| vrijednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 7. Rezultati efikasnosti u 34. nedjelji studije EARNEST
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Mjera ishoda | Placebo | Vedolizumab IV | Razlika |
| | n = 51 | n = 51 | Vedolizumab-Placebo |
| | | | (95% CI) |
| | | | [postotni bodovi] |
+====================+====================+====================+=======================+
| Klinička remisija* | 17.6% | 35.3% | 17.6 (0.3, 35.1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| PDAI remisija^(‡) | 17.6% | 37.3% | 19.6 (1.9, 37.0) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Klinički | 29.4% | 51.0% | 21.6 (1.9, 39.8) |
| odgovor^(§) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| *Klinička remisija je definisana kao mPDAI skor < 5 i smanjenje ukupnog mPDAI skora |
| od ≥ 2 boda od početne vrijednosti |
| |
| ^(‡)PDAI remisija je definisana kao PDAI skor < 7 i smanjenje PDAI skora od ≥ 3 boda |
| od početne vrijednosti |
| |
| ^(§)Klinički odgovor je definisan kao smanjenje mPDAI skora za ≥ 2 boda od početne |
| vrijednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Približno dvije trećine pacijenata prethodno je (za ulcerozni kolitis
ili paučitis) primilo terapiju TNFα antagonistima (33 u grupi liječenoj
vedolizumabom i 31 u grupi sa placebom). Među tim pacijentima, 33,3%
onih u grupi sa vedolizumabom postiglo je kliničku remisiju u 14.
nedjelji, u poređenju sa 9,7% u grupi sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka vedolizumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije sa ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću i paučitisom
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod djece).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitani su
kod zdravih dobrovoljaca kao i kod pacijenata sa umjereno do izrazito
aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću. Farmakokinetika
vedolizumaba nije ispitana kod pacijenata sa paučitisom, ali se očekuje
sličnost sa pacijentima sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim
kolitisom ili Crohnovom bolešću.
Kod pacijenata koji su primili 300 mg vedolizumaba kroz 30-minutnu
intravensku infuziju u 0. i 2. nedjelji, srednja vrijednost najniže
koncentracije u serumu u 6. nedjelji bila je 27,9 mikrograma/ml (SD±
15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 mikrograma/ml (SD ± 17,45) kod
Crohnove bolesti. U ispitivanjima sa intravenski primijenjenim
vedolizumabom, počevši od 6. nedjelje, pacijenti su primali 300 mg
vedolizumaba intravenski svakih 8 ili 4 nedjelje. Kod pacijenata sa
ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najmanje koncentracije u serumu
u ravnotežnom stanju bila je 11,2 mikrograma/ml (SD ± 7,24) odnosno 38,3
mikrograma/ml (SD ± 24,43), redom. Kod pacijenata sa Crohnovom bolešću,
srednja vrijednost najmanje koncentracije u serumu u ravnotežnom stanju
bila je 13,0 mikrograma/ml (SD ± 9,08) odnosno 34,8 mikrograma/ml (SD ±
22,55), redom.
Distribucija
Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je volumen distribucije
vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba za proteine
plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko antitijelo
za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.
Vedolizumab ne prolazi hemato-encefalnu barijeru nakon intravenske
primjene. Vedolizumab u dozi od 450 mg primijenjen intravenski nije
detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti zdravih ispitanika.
Eliminacija
Populacione farmakokinetičke analize zasnovane na podacima iz
intravenske i subkutane primjene ukazuju da je klirens vedolizumaba
približno 0,162 l/dan (putem linearne eliminacije) i da je poluvrijeme
eliminacije u serumu 26 dana. Tačan put eliminacije vedolizumaba nije
poznat. Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da, iako niske
vrijednosti albumina, povećana tjelesna masa i prethodno liječenje
ljekovima antagonistima TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, opseg
njihovog uticaja se ne smatra klinički značajnim.
Linearnost
Vedolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku pri serumskim
koncentracijama većim od 1 mikrograma/ml.
Posebne grupe pacijenata
Starosna dob ne utiče na klirens vedolizumaba kod pacijenata sa
ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću na osnovu populacione
farmakokinetičke analize. Nije za očekivati da starosna dob pacijenata
sa paučitisom utiče na klirens vedolizumaba. Nijesu sprovedena formalna
ispitivanja za procjenu uticaja oštećenja funkcije bubrega ili jetre na
farmakokinetiku vedolizumaba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
Dugotrajna ispitivanja na životinjama sa vedolizumabom za procjenu
njegovog karcinogenog potencijala nijesu sprovedena jer farmakološki
modeli odgovora na monoklonska antitijela ne postoje. Kod vrsta koje su
farmakološki reagovale na liječenje (majmuni roda cynomolgus (makaki
majmuni)) nije bilo dokaza ćelijske hiperplazije ili sistemske
imunomodulacije koja bi mogla biti povezana sa onkogenezom u 13- i 26-
nedjeljnim toksikološkim ispitivanjima. Takođe, nijesu otkriveni efekti
vedolizumaba na brzinu proliferacije ili citotoksičnost ćelijskih linija
humanih tumora koje eksprimiraju integrin alfa₄beta₇ in vitro.
Nijesu sprovedena ispitivanja plodnosti kod životinja sa vedolizumabom.
Konačan zaključak o uticaju na reproduktivne organe mužjaka kod
ispitivanja toksičnosti ponovljene doze na makaki majmunima se ne može
donijeti. S obzirom na to da se vedolizumab ne vezuje za tkivo muških
reproduktivnih organa kod majmuna i ljudi i obzirom na intaktnu plodnost
uočenu kod mužjaka miševa sa deficitom beta7 integrina, uticaj
vedolizumaba na plodnost muškaraca se ne očekuje.
Primjena vedolizumaba kod gravidnih makaki majmuna tokom dužeg perioda
gestacije nije dokazala teratogeni uticaj, ni uticaj na prenatalni ili
postnatalni razvoj kod mladunčadi starosti do 6 mjeseci. Niske
koncentracije (<300 mikrograma/l) vedolizumaba uočene su 28. dana nakon
okota u mlijeku 3 od 11 ženki makaki majmuna koje su svake 2. nedjelje
primale 100 mg/kg vedolizumaba, ali ne kod životinja koje su primale 10
mg/kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-histidin hidrohlorid
L-arginin hidrohlorid
Saharoza
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:
Stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom upotrebe u bočici dokazana je
tokom 8 sati na temperaturi od 2°C do 8 °C. Stabilnost razblaženog
rastvora tokom upotrebe u 0,9% sterilnom izotoničnom rastvoru natrijum
hlorida (9 mg/ml) u kesi za infuziju dokazana je tokom 12 sati na
temperaturi od 20°C do 25°C ili 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.
Kombinovana stabilnost vedolizumaba u upotrebi u bočici i infuzionoj
kesi sa 0,9% sterilnim izotoničnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida
za injekciju iznosi ukupno 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C ili 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Vremenski interval od 24 sata može
uključivati do 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C za rekonstituisani
rastvor u bočici i do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C za
razblaženi rastvor u infuzionoj kesi, ali kesa za infuziju mora biti
smještena u frižider (na temperaturi od 2°C do 8°C) tokom preostalog
vremenskog intervala od 24 sata.
Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor u bočici ili razblaženi rastvor u
infuzionoj kesi.
+----------------------+---------------------------------------------------+
| | Uslovi čuvanja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Frižider (2°C - 8°C) | 20°C - 25°C |
+======================+:=======================:+:=======================:+
| Rekonstituisani | 8 sati | Ne čuvati¹ |
| rastvor u bočici | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razblažen rastvor u | 24 sata^(2,3) | 12 sati² |
| 0,9% rastvoru | | |
| natrijum hlorida | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
¹Za rekonstituisanje je dozvoljeno do 30 minuta.
²Navedeno vrijeme pretpostavlja da se rekonstituisani rastvor odmah
razblažuje u 0,9%-tnom (9 mg/ml) rastvoru natrijum hlorida i čuva samo u
kesi za infuziju. Sve vrijeme u kojem se rekonstituisani rastvor čuva u
bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za
infuziju.
³Taj vremenski interval može uključiti do 12 sati na temperaturi od 20°C
do 25°C.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C – 8°C). Bočicu čuvati u
spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, vidjeti
dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa 1 (20 ml) u kojoj se nalazi
prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, opremljena gumenim čepom i
aluminijskom kapicom zaštićenom plastičnim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 300 mg) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo za rekonstituciju i primjenu infuzije
1. Pri pripremi rastvora lijeka Entyvio za intravensku infuziju
pridržavajte se aseptične tehnike.
2. Uklonite poklopac sa bočice i obrišite čep alkoholnom vatom.
Rekonstituišite vedolizumab sa 4,8 ml sterilne vode za injekcije na
sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) upotrebom šprica sa iglom
veličine 21G-25G.
3. Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmjerite mlaz tečnosti
prema zidu bočice kako biste izbjegli prekomjerno stvaranje pjene.
4. Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti
okretati.
5. Neka bočica odstoji do 20 minuta na sobnoj temperaturi (od 20°C do
25°C) kako bi se omogućila rekonstitucija i slijeganje pjene; bočicu
za to vrijeme možete vrtjeti i provjeravati rastvaranje. Ako se
sadržaj ne rastvori u potpunosti nakon 20 minuta, pričekajte još
dodatnih 10 minuta.
6. Prije razblaživanja provjerite u rekonstituisanom rastvoru prisustvo
čestica i promjenu boje. Rastvor mora biti bistar ili opalescentan,
bezbojan do svijetložut i bez vidljivih čestica. Rekonstituisan
rastvor nekarakteristične boje ili koji sadrži čestice ne smije se
primjeniti.
7. Nakon rastvaranja, lagano preokrenite bočicu tri puta.
8. Odmah izvucite 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio
upotrebom šprica sa iglom 21G-25G.
9. Dodajte 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio u 250 ml
0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida (9mg/ml) i
lagano promiješajte kesu za infuziju (ne morate izvući 5 ml
0,9%-tnog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum-hlorida (9mg/ml)
iz kese za infuziju prije dodavanja lijeka Entyvio). Nemojte
dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju ili
komplet za intravensku infuziju. Rastvor za infuziju primjenite
tokom 30 minuta (vidjeti dio 4.2).
Nakon rekonstitucije, rastvor za infuziju treba upotrijebiti što je
prije moguće. Ne zamrzavati. Neiskorišćeni dio rekonstituisanog rastvora
i rastvora za infuziju nemojte čuvati za ponovnu upotrebu.
Svaka bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića br. 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/241 - 599
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.09.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine