Entresto uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Entresto, 26 mg + 24 mg, film tableta
Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta
Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta
INN: valsartan, sakubitril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Entresto, 26 mg + 24 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 25,7 mg valsartana i 24,3 mg sakubitrila (u
obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).
Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 51,4 mg valsartana i 48,6 mg sakubitrila (u
obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).
Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 102,8 mg valsartana i 97,2 mg sakubitrila (u
obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Entresto, 26 mg + 24 mg, film tableta, je ljubičasto bijela ovalna
bikonvesna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom
„NVR“ sa jedne strane i „LZ“ sa druge strane. Približna dimenzija
tablete je 13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta, je blijedo žuta ovalna
bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom
„NVR“ sa jedne strane i „L1“ sa druge strane. Približna dimenzija
tablete je 13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta, je svijetlo ružičasta ovalna
bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom
„NVR“ sa jedne strane i „L11“ sa druge strane. Približna dimenzija
tablete je 15,1 mm x 6,0 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Insuficijencija srca kod odraslih
Lijek Entresto je indikovan za terapiju simptomatske hronične
insuficijencije srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih
pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Insuficijencija srca kod djece
Lijek Entresto je indikovan kod djece i adolescenata uzrasta od jedne
godine i starijih za terapiju simptomatske hronične insuficijencije srca
sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Opšte napomene
Lijek Entresto se ne smije primjenjivati istovremeno sa inhibitorom
angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatorom receptora
angiotenzina II (ARB). Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se
primjenjuje istovremeno sa ACE inhibitorom, on se ne smije uvesti u
terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Valsartan sadržan u lijeku Entresto više je bioraspoloživ nego valsartan
u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu (vidjeti
dio 5.2).
Ako pacijent propusti dozu lijeka Entresto, sljedeću dozu treba da uzme
prema rasporedu.
Insuficijencija srca kod odraslih
Preporučena početna doza lijeka Entresto je jedna tableta od 51 mg+49 mg
dva puta na dan, osim u dolje opisanim slučajevima. Dozu treba
udvostručiti u 2.-4. nedjelji do ciljne doze od jedne tablete od
103 mg+97 mg dva puta na dan, u zavisnosti od toga kako je pacijent
podnosi (vidjeti dio 5.1).
Ako pacijenti imaju probleme sa podnošljivosti (sistolni krvni pritisak
[STA] ≤95 mmHg, simptomatsku hipotenziju, hiperkalijemiju, disfunkciju
bubrega) preporučuje se prilagođavanje ljekova koji se istovremeno
uzimaju, privremeno postepeno sniženje doze ili prekid primjene lijeka
Entresto (vidjeti deo 4.4).
U PARADIGM-HF ispitivanju, lijek Entresto je primijenjen zajedno sa
drugim terapijama za liječenje insuficijencije srca, umesto ACE
inhibitora ili drugog ARB-a (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno
iskustvo sa pacijentima koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB
ili koji uzimaju niske doze tih lijekova, pa se preporučuje početna doza
od 26 mg+24 mg dva puta na dan i postepena titracija doze
(udvostručavanje svake 3‑4 nedjelje) kod tih pacijenata (vidjeti
„Titration“ u dijelu 5.1).
Liječenje ne smije da se započne kod pacijenata sa nivoom kalijuma u
serumu >5,4 mmol/l ili sa STA‑om <100 mmHg (vidjeti dio 4.4). Početna
doza od 26 mg+24 mg dva puta na dan treba da se razmotri kod pacijenata
sa STA‑om ≥100 do 110 mmHg.
Insuficijencija srca kod djece
U Tabeli 1 prikazana je preporučena doza za pedijatrijske pacijente.
Preporučena doza uzima se peroralno dva puta na dan. Dozu je potrebno
povećavati svake 2‑4 nedjelje do ciljne doze, u zavisnosti od toga kako
pacijent podnosi lijek.
Lijek Entresto film tablete nijesu prikladne za djecu tjelesne mase
ispod 40 kg. Za te pacijente koriste se Entresto granule.
Taela 1 Preporučena titracija doze
+-----------------------+---------------------------------------------------------------+
| Masa pacijenta | Davati dva puta na dan |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Polovina | Početna doza | Srednja doza | Ciljna doza |
| | početne doze* | | | |
+=======================+===============+===============+===============+===============+
| Pedijatrijski | 0,8 mg/kg^(#) | 1,6 mg/kg^(#) | 2,3 mg/kg^(#) | 3,1 mg/kg^(#) |
| pacijenti s manje od | | | | |
| 40 kg | | | | |
+-----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pedijatrijski | 0,8 mg/kg^(#) | 26 mg/24 mg | 51 mg/49 mg | 78 mg/72 mg |
| pacijenti od najmanje | | | | |
| 40 kg, manje od 50 kg | | | | |
+-----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pedijatrijski | 26 mg/24 mg | 51 mg/49 mg | 78 mg/72 mg | 103 mg/97 mg |
| pacijenti od najmanje | | | | |
| 50 kg | | | | |
+-----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
* Pola početne doze preporučuje se za pacijente koji prethodno nijesu
uzimali ACE inhibitor ili ARB ili su uzimali niske doze tih ljekova,
pacijente koji imaju oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina
glomerularne filtracije [eGFR, engl. estimated Glomerular Filtration
Rate] <60 ml/min/1,73 m²) i pacijente koji imaju umjereno oštećenje
funkcije jetre (vidjeti posebne populacije).
^(#)0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg i 3,1 mg/kg odnosi se na kombinovanu
količinu valsartana i sakubitrila i daje se koristeći granule.
Kod pacijenata koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili
uzimaju niske doze tih ljekova, preporučuje se pola početne doze. Kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg,
preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u
obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećati na
standardnu početnu dozu prema preporučenoj titraciji doze u Tabeli 1 i
prilagođavati svake 3‑4 nedjelje.
Na primjer, pedijatrijski pacijent tjelesne težine od 25 kg koji
prethodno nije uzimao ACE inhibitor trebalo bi da počne sa pola
standardne početne doze, što odgovara 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dva puta
na dan u obliku granula. Nakon zaokruživanja na najbliži broj punih
kapsula, to odgovara 2 kapsule od 6 mg/6 mg valsartan/sakubitrila dvaput
na dan.
*Lijek Entresto, granule nije registrovan u Crnoj Gori.
Liječenje se ne smije započinjati kod pacijenata koji imaju
koncentracije kalijuma u serumu od >5,3 mmol/l ili sistolni krvni
pritisak (SKP) <5. percentila za uzrast pacijenta. Ako pacijenti imaju
poteškoća s podnošljivošću (SKP <5. percentila za uzrast pacijenta,
simptomatska hipotenzija, hiperkalijemija, bubrežna disfunkcija),
preporučuje se prilagođavanje istovremeno primijenjenih ljekova,
privremeno postupno smanjenje doze ili obustava primjene lijeka Entresto
(vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Doza treba da bude u skladu sa bubrežnom funkcijom starijeg pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa blagim (peGFR
60‑90 ml/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega. Pola početne doze
treba razmotriti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR
30‑60 ml/min/1,73 m²). Budući da postoji vrlo ograničeno kliničko
iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR
<30 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 5.1), lijek Entresto treba
primjenjivati oprezno i preporučuje se pola početne doze. Kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg,
preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u
obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećavati prema
preporučenoj titraciji doze svake 2-4 nedjelje.
Ne postoji iskustvo kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti
bubrega, pa se primjena lijeka Entresto kod tih pacijenata ne
preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijek Entresto primjenjuje kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (stepen A prema
Child‑Pugh klasifikaciji).
Postoji ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stepen B) ili sa vrijednostima
aspartat-transaminaze (AST)/alanin-transaminaze (ALT) dvostruko višim od
gornje granice normale. Lijek Entresto treba sa oprezom primjenjivati
kod tih pacijenata pa se preporučuje pola početne doze (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od
40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva
puta na dan (koja se daje u obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu
je potrebno povećavati prema preporučenoj titraciji doze svake
2-4 nedjelje.
Lijek Entresto je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili holestazom (Child‑Pugh stepen C)
(vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Entresto kod djece uzrasta
ispod 1 godin nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u
dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Entresto se može primjenjivati uz obrok ili bez njega (vidjeti
dio 5.2). Tablete se moraju progutati uz čašu vode. Ne preporučuje se
lomljenje ili drobljenje tableta.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Istovremena primjena sa ACE inhibitorima (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Lijek Entresto se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida
terapije ACE inhibitorom.
- Angioedem u anamnestičkim podacima povezan sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorom ili ARB‑om (vidjeti dio 4.4).
- Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).
- Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata
sa diabetes mellitus-om ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
- Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza (vidjeti
dio 4.2).
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dvostruka blokada renin‑angiotenzin‑aldosteronskog sistema (RAAS)
- Kombinacija valsartan/sakubitril sa ACE inhibitorom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti
dio 4.3). Valsartan/sakubitril ne smije da se započne do 36 sati nakon
uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine
liječenje valsartan/sakubitril, terapija ACE inhibitorom ne smije da
se započne do 36 sati nakon posljednje doze valsartan/sakubitril
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).
- Kombinacija valsartan/sakubitril sa direktnim inhibitorima renina kao
što je aliskiren se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Kombinacija
valsartan/sakubitril sa lijekovima koji sadrže aliskiren je
kontraindikovana kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
- Lijek Entresto sadrži valsartan i zato se ne smije primjenjivati
zajedno sa drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Hipotenzija
Liječenje ne smije da se započne dok STA nije ≥ 100 mmHg za odrasle
pacijente ili ≥ 5. percentila SKP-a za uzrast pedijatrijskog pacijenta.
Pacijenti sa krvnim pritiskom ispod tih vrijednosti nijesu bili
ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije
zabilježeni su kod odraslih pacijenata na terapiji valsartan/sakubitril
tokom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), naročito kod pacijenata
starosti ≥65 godina, pacijenata sa oboljenjem bubrega i pacijentima sa
niskim STA‑om (<112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tokom
titracije doze valsartan/sakubitril, potrebno je rutinski pratiti krvni
pritisak. Ako dođe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postepeno
sniženje doze ili prekid primjene valsartan/sakubitril (vidjeti
dio 4.2). Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze diuretika,
istovremeno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka
hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerovatnoća da će se
simptomatska hipotenzija pojaviti kod pacijenata sa smanjenim ukupnim
volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenog unosa soli,
dijareje ili povraćanja. Potrebno je korigovati smanjenje natrijuma
i/ili smanjenje ukupnog volumena prije početka liječenja
valsartan/sakubitril, međutim, takve korektivne mjere potrebno je
pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom.
Oštećenje bubrega
U procjenu pacijenata sa insuficijencijom srca uvijek treba uključiti
procjenu bubrežne funkcije. Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega izloženi su većem riziku od razvoja hipotenzije
(vidjeti dio 4.2). Postoji veoma ograničeno iskustvo sa pacijentima sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni GFR <30 ml/min/1,73m²)
i ti pacijenti mogu da budu izloženi najvećem riziku od hipotenzije
(vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo sa pacijentima koji imaju završni
stadijum bolesti bubrega i ne preporučuje se primjena
valsartan/sakubitril kod njih.
Pogoršanje bubrežne funkcije
Primjena valsartan/sakubitril može biti povezana sa smanjenom bubrežnom
funkcijom. Ovaj rizik se može dodatno povećati zbog dehidratacije ili
istovremene primjene nesteroidnih anti-inflamatornih ljekova (NSAIL)
(vidjeti dio 4.5). Postepeno sniženje doze treba razmotriti kod
pacijenata kod kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubrežne
funkcije.
Hiperkalijemija
Liječenje ne treba započeti kod odraslih pacijenata sa nivoom kalijuma u
serumu > 5,4 mmol/l, niti kod pedijatrijskih pacijenata sa
koncentracijom > 5,3 mmol/l. Primjena valsartan/sakubitril može biti
povezana sa povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako može doći i do
hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalijuma u
serumu, naročito kod pacijenata koji imaju faktore rizika kao što su
oštećenje funkcije bubrega, diabetes mellitus ili hipoaldosteronizam ili
koji su na dijeti sa visokim sadržajem kalijuma ili koji uzimaju
antagoniste mineralokortikoida (vidjeti dio 4.2). Ako se kod pacijenata
javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagođavanje
ljekova koji se istovremeno primjenjuju, ili privremeno postepeno
sniženje doze ili trajni prekid terapije. Ako je nivo kalijuma u
serumu >5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka
Entresto.
Angioedem
Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.
Ako se pojavi angioedem, primjenu valsartan/sakubitril treba odmah
prekinuti i obezbijediti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znaci i
simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Lijek se ne smije ponovno
primijeniti. U slučajevima potvrđenog angioedema kada je oticanje
ograničeno na lice i usne, stanje se uglavnom rešavalo bez terapije,
iako su antihistaminici korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. Ako su
uključeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih
puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr.
rastvor adrenalina 1 mg/1 ml (0,3‑0,5 ml) i/ili mjere neophodne da bi se
oslobodio disajni put.
Pacijenti sa anamnestičkim podacima o angioedemu nijesu bili ispitivani.
S obzirom da su oni pod većim rizikom od pojave angioedema, preporučuje
se oprezna primjena valsartan/sakubitril kod tih pacijenata.
Valsartan/sakubitril je kontraindikovan kod pacijenata sa anamnestičkim
podacima o angioedemu povezanim sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom
ili ARB‑om ili sa nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti
dio 4.3).
Pacijenti crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema
(vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa stenozom bubrežne arterije
Valsartan/sakubitril može da poveća nivo uree u krvi i kreatinina u
serumu kod pacijenata sa obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne
arterije. Potreban je oprez kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije
i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.
Pacijenti sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom
klasifikacijom IV stepena
Potreban je oprez kada se započinje terapija valsartan/sakubitril kod
pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasifikacijom stepena IV zbog
ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.
Natriuretski peptid tipa B (BNP)
BNP nije odgovarajući biomarker insuficijencije srca kod pacijenata
liječenih valsartan/sakubitril zato što je supstrat neprilizina (vidjeti
dio 5.1).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Postoji ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stepen B) ili sa AST/ALT
vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog
raspona. Kod tih pacijenata, izloženost može da se poveća i bezbjednost
nije potvrđena. Zbog toga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene
kod tih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Valsartan/sakubitril je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
bilijarnom cirozom ili holestazom (Child‑Pugh stepen C) (vidjeti
dio 4.3).
Psihijatrijski poremećaji
Psihijatrijski događaji kao što su halucinacije, paranoja i poremećaji
spavanja, u kontekstu psihotičnih događaja, su bili povezani s primjenom
valsartan/sakubitrila. Ako pacijent uoči pojavu ovih događaja, potrebno
je razmotriti obustavu liječenja valsartan/sakubitrilom.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 103 mg/97
mg, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje dovode do kontraindikacije
ACE inhibitori
Istovremena primjena valsartan/sakubitril sa ACE inhibitorima je
kontraindikovana, jer istovremena inhibicija neprilizina (NEP) i ACE‑a
može da poveća rizik od angioedema. Primjena valsartan/sakubitril ne
smije da se započne do 36 sati nakon uzimanja poslednje doze terapije
ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije da se započne do
36 sati nakon posljednje doze valsartan/sakubitril (vidjeti djelove 4.2
i 4.3).
Aliskiren
Istovremena primjena valsartan/sakubitril i ljekova koji sadrže
aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti dio 4.3). Kombinacija valsartan/sakubitril sa direktnim
inhibitorima renina kao što je aliskiren se ne preporučuje (vidjeti
dio 4.4). Kombinacija valsartan/sakubitril sa aliskirenom je
potencijalno povezana sa višom učestalošću neželjenih reakcija kao što
su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Interakcije koje dovode do toga da se ne preporučuje istovremena
primjena
Valsartan/sakubitril sadrži valsartan i zbog toga ne smije da se
primjenjuje zajedno sa drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dio 4.4).
Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza
Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini
In vitro podaci ukazuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3
transportere. Lijek Entresto može zbog toga da poveća sistemsku
izloženost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istovremena
primjena valsartan/sakubitril je povećala C_(max) atorvastatina i
njegovih metabolita za do 2 puta i PIK za do 1,3 puta. Potreban je oprez
kada se valsartan/sakubitril primjenjuje zajedno sa statinima. Nije
primijećena klinički značajna interakcija prilikom istovremene primjene
simvastatina i lijeka Entresto.
PDE5 inhibitori uključujući sildenafil
Dodavanje pojedinačne doze sildenafila valsartan/sakubitril u
ravnotežnom stanju kod pacijenata sa hipertenzijom bilo je povezano sa
značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom
valsartan/sakubitril samog. Zbog toga je potreban oprez kada se
započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom kod
pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.
Kalijum
Istovremena primjena diuretika koji štede kalijum (triamteren,
amilorid), mineralokortikoidnih antagonista (npr. spironolakton,
eplerenon), suplemenata kalijuma, zamjena za so koje sadrže kalijum ili
drugih ljekova (kao što je heparin) može da dovede do povećanja kalijuma
u serumu i do povećanja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje
kalijuma u serumu ako se valsartan/sakubitril primjenjuje istovremeno s
tim ljekovima (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze‑2 (COX‑2)
Kod starijih pacijenata, pacijenata sa smanjenim volumenom tečnosti
(uključujući one na terapiji diureticima), ili pacijenata sa oštećenom
bubrežnom funkcijom, istovremena primjena valsartan/sakubitril i NSAIL‑a
može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije. Zbog
toga se se preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se započinje ili
modifikuje liječenje kod pacijenata na valsartan/sakubitril koji
istvremeno uzimaju NSAIL‑e (vidjeti dio 4.4).
Litijum
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima ili
antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući
valsartan/sakubitril. Zbog toga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako
se dokaže da je neophodna primjena kombinacije, preporučuje se pažljivo
praćenje nivoa litijuma u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od
toksičnosti litijuma može da se dodatno poveća.
Furosemid
Istovremena primjena valsartan/sakubitril i furosemida nije imala efekta
na farmakokinetiku valsartan/sakubitril, ali je smanjila C_(max)
furosemida za 50% i PIK za 28%. Iako nije bilo značajne promjene u
volumenu urina, izlučivanje natrijuma putem urina se smanjilo u toku
4 sata i 24 sata nakon istovremene primjene. Prosječna dnevna doza
furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu dozu do kraja
studije PARADIGM-HF kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.
Nitrati, npr. nitroglicerin
Nije bilo interakcije između valsartan/sakubitril i intravenski
primijenjenog nitroglicerina u odnosu na smanjenje krvnog pritiska.
Istovremena primjena nitroglicerina i valsartan/sakubitril bila je
povezana sa terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u
poređenju sa primjenom samo nitroglicerina. Sličan efekat na srčanu
frekvenciju može da se javi kada se valsartan/sakubitril istovremeno
primjenjuje sa sublingvalnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U
principu, nije potrebno prilagođavanje doze.
OATP i MRP2 transporteri
Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati
OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je takođe supstrat MRP2. Zbog
toga istovremena primjena valsartan/sakubitril sa inhibitorima OATP1B1,
OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr.
tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) može da poveća
sistemsku izloženost LBQ657 ili valsartanu. Potreban je oprez kod
započinjanja ili završavanja istovremene terapije sa tim ljekovima.
Metformin
Istovremena primjena valsartan/sakubitril sa metforminom smanjila je i
C_(max) i PIK metformina za 23%. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.
Stoga je potrebno ocijeniti klinički status pacijenta kada se započinje
terapija valsartan/sakubitril kod pacijenata koji primaju metformin.
Interakcije bez značaja
Nije bila uočena klinički značajna interakcija kada se
valsartan/sakubitril primjenjivao istovremeno sa digoksinom, varfarinom,
hidrohlorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili
kombinacijom levonorgestrel/etinil estradiol.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o efektu valsartan/sakubitril na plodnost kod
ljudi. Nije dokazan poremećaj fertiliteta u studijama sa lijekom na
mužjacima i ženkama pacova (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Primjena valsartan/sakubitril se ne preporučuje tokom prvog trimestra
trudnoće i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Valsartan
Nije potvrđen epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće; međutim, mali porast
rizika ne može da se isključi. S obzirom da nema kontrolisanih
epidemioloških podataka o riziku sa ARB‑ovima, za ovu grupu ljekova mogu
da postoje slični rizici. Ukoliko nastavak terapije ARB‑om nije
neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
terapiju sa alternativnim antihipertenzivima koji imaju potvrđen
bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi,
liječenje ARB‑om treba odmah prekinuti, i ako je prikladno, započeti sa
alternativnom terapijom. Poznato je da izloženost terapiji ARB‑ovima
tokom drugog i trećeg trimestra kod ljudi izaziva fetotoksičnost
(smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja
lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju,
hiperkalijemiju).
Ako je do izloženosti ARB‑ovima došlo od drugog trimestra trudnoće pa
nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale ARB‑ove treba pažljivo pratiti zbog
hipotenzije (vidjeti dio 4.3).
Sakubitril
Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Valsartan/sakubitril
Ne postoje podaci o primjeni valsartan/sakubitril kod trudnica. Studije
sa valsartan/sakubitril kod životinja su pokazale reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se valsartan/sakubitril izlučuje u majčino mlijeko.
Sastojci lijeka Entresto, valsartan i sakubitril, su se izlučivali u
mlijeko pacova u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena
tokom dojenja zbog potencijalnog rizika od neželjenih reakcija kod
dojene novorođenčadi/odojčadi. Potrebno je donijeti odluku o tome da li
se treba suzdržati od dojenja ili prekinuti primjenu
valsartan/sakubitril tokom dojenja, uzimajući u obzir važnost lijeka
Entresto za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Entresto ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Kod upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama
treba imati u vidu da povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod odraslih tokom liječenja
valsartan/sakubitril bile su hipotenzija (17,6%), hiperkalijemija
(11,6%) i oštećenje funkcije bubrega (10,1%) (vidjeti dio 4.4).
Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril
(0,5%) (vidjeti opis odabranih neželjenih reakcija).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su rangirane prema klasi sistema organa i po
učestalosti, prvo su navedena najčešća, prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥ 1/10), često ( ≥1/100,< 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000, <
1/100), rijetko (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetko ( < 1/10000). U
okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su navedene prema
opadajućoj težini.
Tabela 2. Lista neželjenih reakcija
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Kategorija |
| | | učestalosti |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Anemija | Često |
| sistema | | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Preosjetljivost | Povremeno |
+===========================+=====================+===================+
| Poremećaji metabolizma i | Hiperkalijemija* | Veoma često |
| ishrane | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Hipokalijemija | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Hipoglikemija | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Halucinacije** | Rijetko |
| +---------------------+-------------------+
| | Poremećaji spavanja | Rijetko |
| +---------------------+-------------------+
| | Paranoja | Veoma rijetko |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često |
| sistema | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Sinkopa | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Posturalna | Povremeno |
| | vrtoglavica | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često |
| labirinta | | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija* | Veoma često |
| +---------------------+-------------------+
| | Ortostatska | Često |
| | hipotenzija | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Kašalj | Često |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Često |
| poremećaji | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Mučnina | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Gastritis | Često |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Osip | Povremeno |
| +---------------------+-------------------+
| | Angioedem* | Povremeno |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i | Oštećenje funkcije | Veoma često |
| urinarnih puteva | bubrega* | |
| +---------------------+-------------------+
| | Insuficijencija | Često |
| | bubrega | |
| | (insuficijencija | |
| | bubrega, akutna | |
| | insuficijencija | |
| | bubrega) | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i stanja | Umor | Često |
| na mjestu primjene | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Astenija | Često |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
*Vidjeti opis odabranih neželjenih dejstava.
**Uključujući slušne i vizuelne halucinacije
Opis odabranih neželjenih dejstava
Angioedem
Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril. U
studiji PARADIGM-HF, angioedem je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata
liječenih valsartan/sakubitril, u poređenju sa 0,2% pacijenata liječenih
enalaprilom. Viša incidenca angioedema bila je uočena kod pacijenata
crne rase liječenih valsartan/sakubitril (2,4%) i enalaprilom (0,5%)
(vidjeti dio 4.4).
Hiperkalijemija i kalijum u serumu
U studiji PARADIGM‑HF, hiperkalijemija i koncentracije kalijuma u
serumu >5,4 mmol/l bile su prijavljene kod 11,6% i 19,7% pacijenata
liječenih valsartan/sakubitril, odnosno u 14,0% i 21,1% pacijenata
liječenih enalaprilom.
Krvni pritisak
U studiji PARADIGM‑HF, hipotenzija i klinički značajan nizak sistolini
krvni pritisak (<90 mmHg i smanjenje od početne vrijednosti za >20 mmHg)
bili su prijavljeni kod 17,6% odnosno 4,76% pacijenata liječenih
valsartan/sakubitril, u poređenju sa 11,9% odnosno 2,67% pacijenata
liječenih enalaprilom.
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji PARADIGM‑HF, oštećenje funkcije bubrega je prijavljeno kod
10,1% pacijenata liječenih valsartan/sakubitril i kod 11,5% pacijenata
liječenih enalaprilom.
Pedijatrijska populacija
U studiji PANORAMA-HF, bezbjednost valsartan/sakubitrila procjenjivana
je u randomizovanom, aktivno kontrolisanom, 52-nedjeljnom ispitivanju
kod 375 pedijatrijskih pacijenata sa insuficijencijom srca (engl. heart
failure, HF) uzrasta od 1 mjeseca do < 18 godina, u poređenju s
enalaprilom. 215 pacijenata koji su prešli u otvoreni, dugoročni
produžetak studije (PANORAMA-HF OLE) bilo je liječeno u prosjeku 2,5
godine, do najviše 4,5 godine. Bezbjednosni profil zapažen kod obje
studije bio je sličan profilu zapaženom kod odraslih pacijenata.
Bezbjednosni podaci kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do < 1 godine su
ograničeni.
Dostupni su ograničeni bezbjednosni podaci kod pedijatrijskih pacijenata
s umjerenim oštećenjem jetre ili umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Pojedinačna doza
valsartan/sakubitril od 617 mg valsartana/ 583 mg sakubitrila i
višestruke doze od 463 mg valsartana/437 mg sakubitrila (14 dana) bile
su ispitivane kod zdravih odraslih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.
Hipotenzija je najvjerovatniji simptom predoziranja zbog efekta
valsartan/sakubitril na sniženje krvnog pritiska. Potrebno je
obezbijediti simptomatsko liječenje.
Vjerovatnije je da se lijek neće eliminisati hemodijalizom zbog visokog
stepena vezivanja za proteine (vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na sistem
renin-angiotenzin; antagonisti receptora angiotenzina II, druge
kombinacije
ATC kod: C09DX04
Mehanizam djelovanja
Valsartan/sakubitril pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora
angiotenzinskog receptora neprilizina tako što simultano inhibira
neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog
metabolita prolijeka sakubitrila, i blokiranjem receptora angiotenzina
II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi
valsartan/sakubitril kod pacijenata sa insuficijencijom srca pripisuju
se povećanju količine peptida koje neprilizin razgrađuje, kao što su
natriuretski peptidi (NP), pomoću LBQ657 i simultanoj inhibiciji efekata
angiotenzina II od strane valsartana. NP‑i ostvaruju svoje efekte
aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih sa guanilil
ciklazom, što dovodi do povećane koncentracije drugog glasnika cikličnog
guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo da dovede do vazodilatacije,
natriureze i diureze, povećanja stepena glomerularne filtracije i
protoka krvi kroz bubrege, inhibicije oslobađanja renina i aldosterona,
smanjenja simpatičke aktivnosti i antihipertrofičkih i antifibrotičkih
efekata.
Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne efekte angiotenzina
II tako što selektivno blokira AT1 receptor i takođe inhibira
oslobađanje aldosterona zavisno od angiotenzina II. Ovo sprečava
održavanje aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema koji bi
doveo do vazokonstrikcije, zadržavanja natrijuma i tečnosti putem
bubrega, aktivacije ćelijskog rasta i proliferacije, i posljedičnog
maladaptivnog kardiovaskularnog remodelovanja.
Farmakodinamski efekti
Farmakodinamski efekti valsartan/sakubitril su procjenjivani nakon
primjene pojedinačnih i ponovljenih doza kod zdravih ispitanika i kod
pacijenata sa insuficijencijom srca, i u skladu su sa simultanom
inhibicijom neprilizina i blokadom RAAS‑a. U 7‑dnevnoj kontrolisanoj
studiji sa valsartanom kod pacijenata sa sniženom ejekcionom frakcijom
(HFrEF), primjena valsartan/sakubitril je dovela do početnog povećanja
natriureze, povećanja koncentracije cGMP‑a u urinu i smanjenja nivoa u
plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida
(MR‑proANP) i N‑terminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida
(NT‑proBNP) u poređenju sa valsartanom. U 21‑dnevnoj studiji kod
pacijenta sa HFrEF‑om, valsartan/sakubitril je značajno povećao ANP i
cGMP u urinu i cGMP u plazmi, a smanjio NT‑proBNP, aldosteron i
endotelin‑1 u plazmi u poređenju sa početnim vrijednostima. AT1 receptor
je takođe blokiran što je dokazano povećanom aktivnošću renina u plazmi
i koncentracijama renina u plazmi. U studiji PARADIGM‑HF,
valsartan/sakubitril je smanjio NT‑proBNP u plazmi i povećao BNP u
plazmi i cGMP u urinu u poređenju sa enalaprilom. U studiji PANORAMA-HF,
smanjeni NT‑proBNP bio je zapažen u 4. i 12. nedjelji za
valsartan/sakubitril (40,2% i 49,8%) i enalapril (18,0% i 44,9%) u
poređenju s početnim vrijednostima. Koncentracije NT‑proBNP-a su
nastavile da se smanjuju tokom trajanja ispitivanja uz smanjenje od
65,1% za valsartan/sakubitril i 61,6% za enalapril u 52. nedjelji u
poređenju s početnim vrijednostima. BNP nije odgovarajući biomarker
insuficijencije srca kod pacijenata na terapiji valsartan/sakubitril
zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije
supstrat neprilizina i zbog toga je prikladniji biomarker.
U temeljnoj kliničkoj studiji QTc intervala kod zdravih muških
ispitanika, pojedinačne doze valsartan/sakubitril od 206 mg
valsartana/194 mg sakubitrila i 617 mg valsartana/583 mg sakubitrila
nijesu imale uticaj na repolarizaciju srca.
Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens β-amiloida
(Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tečnosti (CSF). Primjena
valsartan/sakubitril 206 mg valsartana/194 mg sakubitrila jednom dnevno
tokom dvije nedjelje kod zdravih ispitanika bila je povezana sa
povećanjem Aβ1‑38 u cerebrospinalnoj tečnosti u poređenju sa placebom;
nije bilo promjena u koncentracijama Aβ1‑40 i 1‑42 u cerebrospinalnoj
tečnosti. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Doze od 26 mg+24 mg, 51 mg+49 mg i 103 mg+97 mg se u nekim publikacijama
nazivaju 50, 100 ili 200 mg.
PARADIGM‑HF
PARADIGM‑HF, pivotalna studija faze III je bila multinacionalna,
randomizovana, dvostruko slijepa studija sa 8442 pacijenta u kojoj se
upoređivao valsartan/sakubitril sa enalaprilom, gdje su oba lijeka
primjenjivana kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom
srca, NYHA klase II‑IV i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona
frakcija lijeve komore [LVEF] ≤40%, kasnije izmijenjeno u ≤35%) uz druge
terapije za insuficijenciju srca. Primarni parametar je bio
kardiovaskularna (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog insuficijencije
srca. Pacijenti koji su imali STA <100 mmHg, teško oštećenje funkcije
bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) i teško oštećenje funkcije jetre bili
su isključeni pri skriningu i zbog toga nijesu ispitivani prospektivno.
Prije učestovanja u studiji pacijenti su bili dobro liječeni standardnom
terapijom koja je uključivala ACE inhibitore/ARB‑ove (>99%), beta
blokatore (94%), mineralokortikoidne antagoniste (58%) i diuretike
(82%). Medijana trajanja praćenja je bila 27 mjeseci, a pacijenti su se
liječili do 4,3 godine.
Od pacijenata je zahtijevano da prekinu postojeću terapiju ACE
inhibitorom ili ARB‑om i da uđu u uzastopni jednostruki slijepi ulazni
period tokom koga su primali terapiju enalaprilom 10 mg dva puta dnevno,
nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje
valsartan/sakubitril 100 mg dva puta na dan, povećano na 200 mg dva puta
na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tokom ovog perioda). Zatim su bili
randomizovani u dvostruko slijepi period studije tokom koga su primali
ili valsartan/sakubitril 200 mg ili enalapril 10 mg dva puta na dan
[valsartan/sakubitril (n=4209); enalapril (n=4233)].
Srednja starost ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19% imalo je
75 godina ili više. Kod randomizacije je 70% pacijenata bilo NYHA
klase II, 24% je bilo klase III, a 0,7% je bilo klase IV. Srednja LVEF
bila je 29% i bilo je 963 (11,4%) pacijenata sa početnom LVEF >35% i
≤40%.
U grupi koja je primala valsartan/sakubitril, 76% pacijenata je ostalo
na ciljnoj dozi od 200 mg dva puta na dan na kraju studije (srednja
dnevna doza od 375 mg). U grupi koja je primala enalapril, 75%
pacijenata ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dva puta na dan na kraju
studije (srednja dnevna doza od 18,9 mg).
Valsartan/sakubitril je bio superiorniji u odnosu na enalapril,
smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog
insuficijencije srca na 21,8% u poređenju sa 26,5% kod pacijenata
liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7% za
udruženi ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca,
3,1% samo za KV smrt, i 2,8% samo za prvu hospitalizaciju zbog
insuficijencije srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20% u
odnosu na enalapril (vidjeti Tabelu 3). Ovaj efekat je bio zapažen rano
i održao se za cjelokupno vrijeme trajanja studije (vidjeti Sliku 1).
Obje komponente su doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt
predstavljala je 45% kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20%
kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril u poređenju sa pacijentima
liječenim enalaprilom (procjena rizika [HR] 0,80, p=0,0082).
Insuficijencija srca kao pumpe predstavlja 26% kardiovaskularnih smrti i
bila je smanjena za 21% kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril u
poređenju sa pacijentima liječenima enalaprilom (HR 0,79, p=0,0338).
Smanjenje rizika bilo je dosljedno zapažano u podgrupama koje su
uključivale: pol, starost, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III),
ejekcionu frakciju, bubrežnu funkciju, anamnestičke podatke o diabetes
mellitus-u ili hipertenziji, prethodnu terapiju za insuficijenciju srca
i atrijalnu fibrilaciju.
Valsartan/sakubitril je poboljšao preživljavanje uz značajno smanjenje
smrtnosti od svih uzroka od 2,8% (valsartan/sakubitril, 17%, enalapril,
19,8%). Relativno smanjenje rizika bilo je 16% u poređenju sa
enalaprilom (vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3. Efekat terapije za primarni udruženi parametar, njegove
komponente i smrtnost od svih uzroka tokom medijane praćenja od
27 mjeseci
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Valsartan/sakubitril | Enalapril | Procjena | Relativno | p‑vrijednost |
| | | | rizika | smanjenje | *** |
| | N=4187^(♯) | N=4212^(♯) | | rizika | |
| | | | (95% CI) | | |
| | n (%) | n (%) | | | |
+==================+======================+===============+===============+===============+===============+
| Primarni | 914 (21,83) | 1117 (26,52) | 0,80 (0,73, | 20% | 0,0000002 |
| udruženi | | | 0,87) | | |
| parametar | | | | | |
| kardiovaskularne | | | | | |
| smrti i | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | |
| zbog | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
| srca* | | | | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pojedinačne komponente primarnog udruženog ishoda |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kardiovaskularna | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, | 20% | 0,00004 |
| smrt** | | | 0,89) | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Prva | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, | 21% | 0,00004 |
| hospitalizacija | | | 0,89) | | |
| zbog | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
| srca | | | | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sekundarni parametar |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrtnost od svih | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, | 16% | 0,0005 |
| uzroka | | | 0,93) | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
*Primarni parametar bio je definisan kao vrijeme do prvog događaja
kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca.
**Kardiovaskularna smrt uključuje sve pacijente koji su umrli do datuma
isključivanja bez obzira na prethodnu hospitalizaciju.
***Jednostrana p‑vrijednost
^(♯) Potpuni set za analizu
Slika 1 Kaplan‑Meierova kriva za primarni udruženi parametar i
komponentu kardiovaskularne smrti
[][]
Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u PARADIGM-HF
Vrijeme od randomizacije (dani)
KM procena kumulativne stope neuspjeha (%)
KM procena kumulativne stope neuspjeha (%)
Vrijeme do pojave prve kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog
insuficijencije srca u PARADIGM-HF
Vrijeme od randomizacije (dani)
TITRATION
TITRATION je bila 12‑nedjeljna studija o bezbjednosti i podnošljivosti
sa 538 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca (NYHA klasa II–IV)
i sistolnom disfunkcijom (ejekciona frakcija lijeve komore ≤35%) koji
nikada nijesu primali terapiju ACE inhibitorom ili ARB‑om ili na
različitim dozama ACE inhibitora ili ARB‑a prije ulaska u studiju.
Pacijenti su primali početnu dozu valsartan/sakubitril od 50 mg dva puta
na dan i bili su titrirani do 100 mg dva puta na dan, zatim na ciljnu
dozu od 200 mg dva puta na dan, sa režimom doziranja od 3 nedjelje ili
od 6 nedjelja.
Više pacijenata koji nikada prije nisu primali terapiju ACE inhibitorom
ili ARB‑om ili koji su bili na terapiji niskom dozom (ekvivalentno
<10 mg enalaprila/dan) moglo je da postigne i održi dozu od
200 mg valsartan/sakubitril kada se doza titrirala prema većoj dozi
tokom 6 nedjelja (84,8%) nasuprot 3 nedjelje (73,6%). Ukupno je 76%
pacijenata postiglo i održalo ciljnu dozu valsartan/sakubitril 200 mg
dvaput na dan bez bilo kakvog prekida u doziranju ili postepeno sniženje
doze tokom 12 nedjelja.
Pedijatrijska populacija
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, studija faze 3, bila je multinacionalna, randomizovana,
dvostruko slijepa studija u kojoj su se upoređivali valsartan/sakubitril
i enalapril kod 375 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do
<18 godina sa insuficijencijom srca zbog sistemske sistolne disfunkcije
lijeve komore (LVEF ≤45% ili frakcionalno skraćenje ≤22,5%). Primarni
cilj bio je da se utvrdi da li je valsartan/sakubitril superioran u
odnosu na enalapril kod pedijatrijskih pacijenata s HF-om za vrijeme
trajanja liječenja od 52 nedjelje na osnovu mjere ishoda u vidu
globalnog ranga. Primarna mjera ishoda u vidu globalnog ranga izvedena
je rangiranjem pacijenata (od najgoreg do najboljeg ishoda) na osnovu
kliničkih događaja kao što su smrt, uvođenje mehaničkog održavanja
života, uvrštavanje na listu za hitnu transplantaciju srca, pogoršanje
HF-a, mjere funkcionalnog kapaciteta (rezultati za NYHA/ROSS) i simptomi
HF-a prema prijavama pacijenata (Skala opšteg utiska pacijenta [PGIS, od
engl. Patient Global Impression Scale]). Pacijenti sa sistemskom desnom
komorom ili jednom komorom i pacijenti s restriktivnom ili
hipertrofičnom kardiomiopatijom bili su isključeni iz ispitivanja.
Ciljna doza održavanja valsartan/sakubitrila bila je 2,3 mg/kg dva puta
na dan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine,
odnosno 3,1 mg/kg dva puta na dan kod pacijenata uzrasta od 1 do
<18 godina uz najveću dozu od 200 mg dva puta na dan. Ciljna doza
održavanja enalaprila bila je 0,15 mg/kg dva puta na dan kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine odnosno
0,2 mg/kg dva puta na dan kod pacijenata uzrasta od 1 do <18 godina uz
najveću dozu od 10 mg dva puta na dan.
U ispitivanju je 9 pacijenata bilo uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine,
61 pacijent je bio uzrasta od 1 godine do <2 godine, 85 pacijenata je
bilo uzrasta od 2 do <6 godina, a 220 pacijenata je bilo uzrasta od 6 do
<18 godina. Na početku je 15,7% pacijenata bilo NYHA/ROSS klase I, 69,3%
bilo je klase II, 14,4% bilo je klase III, a 0,5% bilo je klase IV.
Srednja vrijednost LVEF-a bila je 32%. Najčešći osnovni uzroci
insuficijencije srca bili su povezani s kardiomiopatijom (63,5%). Prije
učestvovanja u ispitivanju pacijenti su se najčešće liječili ACE
inhibitorima/ARB-ovima (93%), beta-blokatorima (70%), antagonistima
aldosterona (70%) i diureticima (84%).
Izgledi prema Mann-Whitney-u za primarnu mjeru ishoda u vidu globalnog
ranga bio je 0,907 (95% CI 0,72; 1,14), numerički u korist
valsartan/sakubitrila (vidjeti Tabelu 4). Valsartan/sakubitril i
enalapril pokazali su uporediva klinički relevantna poboljšanja
sekundarnih mjera ishoda u vidu promjene NYHA/ROSS klase i rezultata za
PGIS u odnosu na početne. U 52. nedjelji su promjene NYHA/ROSS
funkcionalne klase u odnosu na početnu bile sljedeće: poboljšana kod
37,7% odnosno 34,0%; nepromijenjena kod 50,6% odnosno 56,6%; pogoršana
kod 11,7% odnosno 9,4% pacijenata za valsartan/sakubitril odnosno
enalapril. Slično tome, promjene rezultata za PGIS u odnosu na početni
bile su: poboljšani kod 35,5% odnosno 34,8%; nepromijenjeni kod 48,0%
odnosno 47,5%; pogoršani kod 16,5% odnosno 17,7% pacijenata za
valsartan/sakubitril odnosno enalapril. NT‑proBNP je bio znatno smanjen
u odnosu na početni u obe terapijske grupe. Razmjera smanjenja
NT-proBNP-a sa lijekom Entresto bila je slična razmjeri zapaženoj kod
odraslih pacijenata sa insuficijencijom srca u studiji PARADIGM-HF.
Budući da je valsartan/sakubitril poboljšao ishode i smanjio NT-proBNP u
studiji PARADIGM-HF, smanjeni NT-proBNP uz simptomatska i funkcionalna
poboljšanja u odnosu na početak zapažena u studiji PANORAMA-HF smatrala
su se razumnom osnovom za donošenje zaključka o kliničkim koristima kod
pedijatrijskih pacijenata sa insuficijencijom srca. Bilo je premalo
pacijenata mlađih od 1 godine da bi se mogla ocijeniti efikasnost
valsartan/sakubitrila u toj uzrasnoj grupi.
Tabela 4. Efekat liječenja na primarnu mjeru ishoda u vidu globalnog
ranga u ispitivanju PANORAMA-HF
+------------------------+----------------------+--------------+----------------+
| | Valsartan/sakubitril | Enalapril | Efekat |
| | | | liječenja |
| | N=187 | N=188 | |
+========================+======================+==============+================+
| Primarna mjera ishoda | Vjerovatnoća | Vjerovatnoća | Izgledi** |
| u vidu globalnog ranga | povoljnog ishoda | povoljnog | |
| | (%)* | ishoda (%)* | (95% CI) |
| +----------------------+--------------+----------------+
| | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; |
| | | | 1,14) |
+------------------------+----------------------+--------------+----------------+
*% vjerovatnoće povoljnog ishoda ili Mann-Whitney vjerovatnoća (MWP) za
primijenjeno liječenje procijenjeno je na osnovu procenta dobitaka
poređenja parova globalnog ranga između pacijenata liječenih
valsartan/sakubitrilom naspram pacijenata liječenih enalaprilom (svaki
viši rezultat računa se kao jedan dobitak, a svaki jednaki rezultat
računa se kao pola dobitka).
**Odnos izgleda prema Mann-Whitney-u izračunat je kao procijenjeni MWP
za enalapril podijeljen s
procijenjenim MWP za sakubitril/valsartan, pri čemu su izgledi <1 bili u
korist sakubitril/valsartana, a
>1 u korist enalaprila
5.2. Farmakokinetički podaci
Valsartan koji se nalazi u valsartan/sakubitril više je bioraspoloživ
nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu;
26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u valsartan/sakubitril ekvivalentno je
40 mg, 80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim formulacijama tableta
na tržištu.
Odrasla populacija
Resorpcija
Nakon oralne primjene, valsartan/sakubitril se razdvaja na valsartan i
prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metaboliše u aktivni metabolit
LBQ657. Oni dostižu maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat,
odnosno 2 sata. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost nakon
oralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60%, odnosno 23%.
Nakon doziranja valsartan/sakubitril dva puta na dan, koncentracije
sakubitrila, LBQ657 i valsartana u ravnotežnom stanju se postižu se za
tri dana. U ravnotežnom stanju, sakubitril i valsartan se ne akumuliraju
značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena sa hranom nema
značajan klinički uticaj na sistemsku izloženost sakubitrila, LBQ657 i
valsartana. Valsartan/sakubitril se može primjenjivati sa hranom ili bez
nje.
Distribucija
Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vezuju za proteine
plazme (94‑97%). Na osnovu poređenja izloženosti plazme i
cerebrospinalne tečnosti, LBQ657 prelazi krvno‑moždanu barijeru u
ograničenoj mjeri (0,28%). Prosječni prividni volumen distribucije
valsartana i sakubitrila bio je 75 l odnosno 103 l.
Biotransformacija
Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c;
LBQ657 se dalje ne metaboliše u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno
metaboliše, s obzirom da se samo oko 20% doze vraća u obliku metabolita.
Potvrđen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi sa niskim
koncentracijama (<10%).
S obzirom da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450
enzimima minimalan, ne očekuje se da će istovremena primjena lijekova
koji utiču na CYP450 enzime imati uticaj na farmakokinetiku.
In vitro studije metabolizma ukazuju na to da je potencijal za
interakcije sa ljekovima zasnovane na CYP450 nizak budući da je
metabolizam valsartan/sakubitril putem CYP450 enzima ograničen.
Valsartan/sakubitril ne indukuje niti inhibira CYP450 enzime.
Eliminacija
Nakon oralne primjene, 52‑68% sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i
~13% valsartana i njegovih metabolita se izlučuje urinom; 37‑48%
sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86% valsartana i njegovih
metabolita izlučuje se stolicom.
Sakubitril, LBQ657 i valsartan se eliminišu iz plazme sa srednjim
poluvremenom eliminacije (T_(½)) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati,
odnosno 9,90 sati.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je približno
linearna u rasponu doza valsartan/sakubitril od 26 mg valsartana/24 mg
sakubitrila do 103 mg valsartana/97 mg sakubitrila.
Posebne populacije
Starije osobe
Izloženost LBQ657 i valsartana povećava se kod ispitanika starijih od
65 godina za 42%, odnosno 30% u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Oštećenje bubrega
Uočena je korelacija između bubrežne funkcije i sistemske izloženosti
LBQ657 kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Izloženost LBQ657 kod pacijenata sa umjerenim (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR
<60 ml/min/1,73 m²) i teškim oštećenjem funkcije bubrega
(15 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m²) bila je 1,4 puta odnosno
2,2 puta viša u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m²) koji su bili
najveća grupa pacijenata uključenih u PARADIGM-HF. Izloženost valsartanu
je bila slična kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u
poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem bubrega. Nijesu sprovedena
ispitivanja kod pacijenata koji su na dijalizi. Međutim, LBQ657 i
valsartan se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme i zbog toga je
malo vjerovatno da će se ukloniti dijalizom.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, izloženost
sakubitrilu povećala se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno
1,9 puta, i valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u poređenju sa
odgovarajućim zdravim ispitanicima. Međutim, kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre, izloženosti slobodnih koncentracija LBQ657
su se povećale za 1,47 odnosno 3,08 puta, a izloženosti slobodnih
koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u
poređenju sa odgovarajućim zdravim ispitanicima. Valsartan/sakubitril
nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom
cirozom ili holestazom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pol
Farmakokinetika valsartan/sakubitril (sakubitrila, LBQ657 i valsartana)
slična je između muških i ženskih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika valsartan/sakubitrila je ocjenjivana kod pedijatrijskih
pacijenata sa insuficijencijom srca uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine i
od 1 godine do <18 godina i ukazala je da je farmakokinetički profil
valsartan/sakubitrila kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sličan.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci (uključujući ispitivanja sa komponentama
sakubitrilom i valsartanom i/ili valsartan/sakubitril) ne ukazuju na
poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenosti i plodnosti.
Plodnost, reprodukcija i razvoj
Liječenje valsartan/sakubitril tokom organogeneze je dovelo do povećane
embriofetalne smrtnosti kod pacova pri dozama ≥51 mg valsartana/49 mg
sakubitrila /kg/dan (≤0,72 puta od najveće preporučene doze za ljude
[engl. maximum recommended human dose, MRHD] na osnovu PIK-a) i kod
kunića pri dozama ≥5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan (2
odnosno 0,03 puta MRHD‑a na osnovu PIK-a valsartana, odnosno LBQ657). On
je teratogen na osnovu niske incidence fetalne hidrocefalije, povezane
sa toksičnim dozama za majku, što je bilo uočeno kod kunića uz dozu
valsartan/sakubitril ≥5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan.
Kardiovaskularne abnormalnosti (uglavnom kardiomegalija) uočene su kod
fetusa kunića pri dozama koje nijesu toksične za majku (1,54 mg
valsartana/1,46 mg sakubitrila/kg/dan). Zapaženo je blago povećanje
dvije varijacije fetusnog skeleta (deformisana sternebra, dvostrana
osifikacija sternebre) koje je bilo uočeno kod kunića pri dozi
valsartan/sakubitril od 5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan.
Štetni embriofetalni efekti valsartan/sakubitril pripisuju se
antagonističkoj aktivnosti prema angiotenzinskom receptoru (vidjeti
dio 4.6).
Liječenje sakubitrilom tokom organogeneze dovelo je do embriofetalne
smrtnosti i embriofetalne toksičnosti (smanjena fetalna tjelesna masa i
malformacije skeleta) kod kunića pri dozama povezanim sa maternalnom
toksičnošću (500 mg/kg/dan; 5,7 puta MRHD-a na osnovu PIK-a LBQ657).
Blago generalizovana odložena osifikacija je bila zapažena pri
dozama >50 mg/kg/dan. Ovaj nalaz se ne smatra štetnim. Nisu uočeni
dokazi embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti kod pacova tretiranih
sakubitrilom. Doza pri kojoj nema uočenih štetnih dejstva u
embriofetalnom razvoju (NOAEL) za sakubitril je bila najmanje
750 mg/kg/dan kod pacova i 200 mg/kg/dan kod kunića (2,2 puta MRHD-a na
osnovu PIK-a LBQ657).
Prije i postnatalne razvojne studije kod pacova sprovedene sa visokim
dozama sakubitrila do 750 mg/kg/dan (2,2 puta MRHD‑a na osnovu PIK‑a) i
sa valsartanom u dozama do 600 mg/kg/dan (0,86 puta MRHD‑a na osnovu
PIK-a) ukazuju na to da liječenje valsartan/sakubitril tokom
organogeneze, gestacije i laktacije može da ima uticaj na razvoj i
preživljavanje potomaka.
Ostali pretklinički nalazi
Valsartan/sakubitril
Efekti valsartan/sakubitril na koncentracije β-amiloida u
cerebrospinalnoj tečnosti i moždanom tkivu procijenjeni su kod mladih
(2‑4 godine starosti) cynomolgus majmuna tretiranih valsartan/sakubitril
(26 mg valsartana/24 mg sakubitrila/kg/dan) tokom dvije nedjelje. U ovom
ispitivanju klirens β-amiloida u cerebrospinalnoj tečnosti kod
cynomolgus majmuna je bio smanjen, povećavajući nivoe β-amiloida 1‑40,
1‑42 i 1‑38 u cerebrospinalnoj tečnosti; nije bilo odgovarajućeg
povećanja nivoa β-amiloida u mozgu. Povećanja β-amiloida 1‑40 i 1‑42 u
cerebrospinalnoj tečnosti nijesu bila uočena u dvonedjeljnom ispitivanju
na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1). Uz to, u toksikološkoj
studiji kod cynomolgus majmuna tretiranih valsartan/sakubitril u dozi od
154 mg valsartana/146 mg sakubitrila/kg/dan tokom 39 nedjelja, nije bilo
dokaza o prisutnim amiloidnim plakovima u mozgu. Sadržaj amiloida nije,
međutim, bio mjeren kvantitativno u ovoj studiji.
Sakubitril
Kod juvenilnih pacova tretiranih sakubitrilom (postnatalni dani od 7. do
70.), došlo je do smanjenja razvoja kostne mase i izduženja kostiju
povezanih sa starošću uz otprilike dvostruku PIK izloženost aktivnom
metabolitu sakubitrila, LBQ657, na osnovu pedijatrijske kliničke doze
valsartan/sakubitrila od 3,1 mg/kg dva puta na dan. Mehanizam tih nalaza
kod juvenilnih pacova pa time i relevantnost za ljudsku pedijatrijsku
populaciju nijesu poznati. Ispitivanje kod odraslih pacova pokazalo je
samo minimalan prolazan inhibitorni efekat na mineralnu gustinu kostiju,
ali ne i na bilo koje druge parametre značajne za rast kostiju, što
ukazuje da ne postoji značajan efekat sakubitrila na kosti u
populacijama odraslih pacijenata u normalnim okolnostima. Međutim, blaga
prolazna interferencija sakubitrila sa ranom fazom zarastanja preloma
kod odraslih se ne može isključiti. Klinički podaci kod pedijatrijskih
pacijenata (ispitivanje PANORAMA-HF) nijesu pokazali dokaze da
valsartan/sakubitril utiče na tjelesnu masu, visinu, opseg glave i stopu
preloma. Gustina kostiju nije bila mjerena u ispitivanju. Dugoročni
podaci kod pedijatrijskih pacijenata (PANORAMA-HF OLE) nijesu pokazali
dokaze o štetnim uticajima sakubitrila/valsartana na rast (kostiju) ili
stope preloma.
Valsartan
Kod juvenilnih pacova tretiranih valsartanom (postnatalni dani od 7. do
70.), doze već od 1 mg/kg/dan proizvele su trajne ireverzibilne promjene
na bubrezima kao što su tubularna nefropatija (ponekad udružena sa
nekrozom tubularnog epitela) i dilatacija bubrežne karlice. Ove promjene
na bubrezima predstavljaju očekivani pretjerani farmakološki efekat
inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora
angiotenzina II tipa 1; takvi efekti su primijećeni ako su pacovi
tretirani tokom prvih 13 dana života. Ovaj period se poklapa sa
36 nedjelja gestacije kod ljudi, koji se ponekad produži do 44 nedjelje
nakon začeća kod ljudi. Funkcionalno sazrijevanje bubrega je proces koji
se odvija tokom prve godine života kod ljudi. Posljedično, ne može se
isključiti klinička relevantnost kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od
1 godine, dok pretklinički podaci ne ukazuju na bezbjednosni problem za
pedijatrijske pacijente starije od 1 godine.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Entresto 26 mg + 24 mg
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
krospovidon, tip A
magnezijum stearat
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač tablete
hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Entresto 51 mg + 49 mg
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
krospovidon tip A
magnezijum stearat
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač tablete
hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Entresto 103 mg + 97 mg
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
krospovidon, tip A
magnezijum stearat
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač tablete
hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje PVC/PVDC blister.
Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, sadrži 28 (2 x
14) film tableta u blisteru.
Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, sadrži 56 (4 x
14) film tableta u blisteru.
Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, sadrži 56 (4 x
14) film tableta u blisteru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica, Ul.
Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, blister, 28 (2 x 14) film
tableta: 2030/23/1809 - 32
Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, blister, 56 (4 x 14) film
tableta: 2030/23/1810 - 33
Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, blister, 56 (4 x 14) film
tableta: 2030/23/1812 - 34
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.10.2017. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 09.05.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Entresto, 26 mg + 24 mg, film tableta
Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta
Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta
INN: valsartan, sakubitril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Entresto, 26 mg + 24 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 25,7 mg valsartana i 24,3 mg sakubitrila (u
obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).
Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 51,4 mg valsartana i 48,6 mg sakubitrila (u
obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).
Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 102,8 mg valsartana i 97,2 mg sakubitrila (u
obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Entresto, 26 mg + 24 mg, film tableta, je ljubičasto bijela ovalna
bikonvesna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom
„NVR“ sa jedne strane i „LZ“ sa druge strane. Približna dimenzija
tablete je 13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta, je blijedo žuta ovalna
bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom
„NVR“ sa jedne strane i „L1“ sa druge strane. Približna dimenzija
tablete je 13,1 mm x 5,2 mm.
Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta, je svijetlo ružičasta ovalna
bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom
„NVR“ sa jedne strane i „L11“ sa druge strane. Približna dimenzija
tablete je 15,1 mm x 6,0 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Insuficijencija srca kod odraslih
Lijek Entresto je indikovan za terapiju simptomatske hronične
insuficijencije srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih
pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Insuficijencija srca kod djece
Lijek Entresto je indikovan kod djece i adolescenata uzrasta od jedne
godine i starijih za terapiju simptomatske hronične insuficijencije srca
sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Opšte napomene
Lijek Entresto se ne smije primjenjivati istovremeno sa inhibitorom
angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatorom receptora
angiotenzina II (ARB). Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se
primjenjuje istovremeno sa ACE inhibitorom, on se ne smije uvesti u
terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Valsartan sadržan u lijeku Entresto više je bioraspoloživ nego valsartan
u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu (vidjeti
dio 5.2).
Ako pacijent propusti dozu lijeka Entresto, sljedeću dozu treba da uzme
prema rasporedu.
Insuficijencija srca kod odraslih
Preporučena početna doza lijeka Entresto je jedna tableta od 51 mg+49 mg
dva puta na dan, osim u dolje opisanim slučajevima. Dozu treba
udvostručiti u 2.-4. nedjelji do ciljne doze od jedne tablete od
103 mg+97 mg dva puta na dan, u zavisnosti od toga kako je pacijent
podnosi (vidjeti dio 5.1).
Ako pacijenti imaju probleme sa podnošljivosti (sistolni krvni pritisak
[STA] ≤95 mmHg, simptomatsku hipotenziju, hiperkalijemiju, disfunkciju
bubrega) preporučuje se prilagođavanje ljekova koji se istovremeno
uzimaju, privremeno postepeno sniženje doze ili prekid primjene lijeka
Entresto (vidjeti deo 4.4).
U PARADIGM-HF ispitivanju, lijek Entresto je primijenjen zajedno sa
drugim terapijama za liječenje insuficijencije srca, umesto ACE
inhibitora ili drugog ARB-a (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno
iskustvo sa pacijentima koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB
ili koji uzimaju niske doze tih lijekova, pa se preporučuje početna doza
od 26 mg+24 mg dva puta na dan i postepena titracija doze
(udvostručavanje svake 3‑4 nedjelje) kod tih pacijenata (vidjeti
„Titration“ u dijelu 5.1).
Liječenje ne smije da se započne kod pacijenata sa nivoom kalijuma u
serumu >5,4 mmol/l ili sa STA‑om <100 mmHg (vidjeti dio 4.4). Početna
doza od 26 mg+24 mg dva puta na dan treba da se razmotri kod pacijenata
sa STA‑om ≥100 do 110 mmHg.
Insuficijencija srca kod djece
U Tabeli 1 prikazana je preporučena doza za pedijatrijske pacijente.
Preporučena doza uzima se peroralno dva puta na dan. Dozu je potrebno
povećavati svake 2‑4 nedjelje do ciljne doze, u zavisnosti od toga kako
pacijent podnosi lijek.
Lijek Entresto film tablete nijesu prikladne za djecu tjelesne mase
ispod 40 kg. Za te pacijente koriste se Entresto granule.
Taela 1 Preporučena titracija doze
+-----------------------+---------------------------------------------------------------+
| Masa pacijenta | Davati dva puta na dan |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Polovina | Početna doza | Srednja doza | Ciljna doza |
| | početne doze* | | | |
+=======================+===============+===============+===============+===============+
| Pedijatrijski | 0,8 mg/kg^(#) | 1,6 mg/kg^(#) | 2,3 mg/kg^(#) | 3,1 mg/kg^(#) |
| pacijenti s manje od | | | | |
| 40 kg | | | | |
+-----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pedijatrijski | 0,8 mg/kg^(#) | 26 mg/24 mg | 51 mg/49 mg | 78 mg/72 mg |
| pacijenti od najmanje | | | | |
| 40 kg, manje od 50 kg | | | | |
+-----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pedijatrijski | 26 mg/24 mg | 51 mg/49 mg | 78 mg/72 mg | 103 mg/97 mg |
| pacijenti od najmanje | | | | |
| 50 kg | | | | |
+-----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
* Pola početne doze preporučuje se za pacijente koji prethodno nijesu
uzimali ACE inhibitor ili ARB ili su uzimali niske doze tih ljekova,
pacijente koji imaju oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina
glomerularne filtracije [eGFR, engl. estimated Glomerular Filtration
Rate] <60 ml/min/1,73 m²) i pacijente koji imaju umjereno oštećenje
funkcije jetre (vidjeti posebne populacije).
^(#)0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg i 3,1 mg/kg odnosi se na kombinovanu
količinu valsartana i sakubitrila i daje se koristeći granule.
Kod pacijenata koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili
uzimaju niske doze tih ljekova, preporučuje se pola početne doze. Kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg,
preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u
obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećati na
standardnu početnu dozu prema preporučenoj titraciji doze u Tabeli 1 i
prilagođavati svake 3‑4 nedjelje.
Na primjer, pedijatrijski pacijent tjelesne težine od 25 kg koji
prethodno nije uzimao ACE inhibitor trebalo bi da počne sa pola
standardne početne doze, što odgovara 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dva puta
na dan u obliku granula. Nakon zaokruživanja na najbliži broj punih
kapsula, to odgovara 2 kapsule od 6 mg/6 mg valsartan/sakubitrila dvaput
na dan.
*Lijek Entresto, granule nije registrovan u Crnoj Gori.
Liječenje se ne smije započinjati kod pacijenata koji imaju
koncentracije kalijuma u serumu od >5,3 mmol/l ili sistolni krvni
pritisak (SKP) <5. percentila za uzrast pacijenta. Ako pacijenti imaju
poteškoća s podnošljivošću (SKP <5. percentila za uzrast pacijenta,
simptomatska hipotenzija, hiperkalijemija, bubrežna disfunkcija),
preporučuje se prilagođavanje istovremeno primijenjenih ljekova,
privremeno postupno smanjenje doze ili obustava primjene lijeka Entresto
(vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Doza treba da bude u skladu sa bubrežnom funkcijom starijeg pacijenta.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa blagim (peGFR
60‑90 ml/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega. Pola početne doze
treba razmotriti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR
30‑60 ml/min/1,73 m²). Budući da postoji vrlo ograničeno kliničko
iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR
<30 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dio 5.1), lijek Entresto treba
primjenjivati oprezno i preporučuje se pola početne doze. Kod
pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg,
preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u
obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećavati prema
preporučenoj titraciji doze svake 2-4 nedjelje.
Ne postoji iskustvo kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti
bubrega, pa se primjena lijeka Entresto kod tih pacijenata ne
preporučuje.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijek Entresto primjenjuje kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (stepen A prema
Child‑Pugh klasifikaciji).
Postoji ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stepen B) ili sa vrijednostima
aspartat-transaminaze (AST)/alanin-transaminaze (ALT) dvostruko višim od
gornje granice normale. Lijek Entresto treba sa oprezom primjenjivati
kod tih pacijenata pa se preporučuje pola početne doze (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od
40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva
puta na dan (koja se daje u obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu
je potrebno povećavati prema preporučenoj titraciji doze svake
2-4 nedjelje.
Lijek Entresto je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili holestazom (Child‑Pugh stepen C)
(vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Entresto kod djece uzrasta
ispod 1 godin nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u
dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek Entresto se može primjenjivati uz obrok ili bez njega (vidjeti
dio 5.2). Tablete se moraju progutati uz čašu vode. Ne preporučuje se
lomljenje ili drobljenje tableta.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Istovremena primjena sa ACE inhibitorima (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Lijek Entresto se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida
terapije ACE inhibitorom.
- Angioedem u anamnestičkim podacima povezan sa prethodnom terapijom ACE
inhibitorom ili ARB‑om (vidjeti dio 4.4).
- Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).
- Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata
sa diabetes mellitus-om ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
- Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza (vidjeti
dio 4.2).
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dvostruka blokada renin‑angiotenzin‑aldosteronskog sistema (RAAS)
- Kombinacija valsartan/sakubitril sa ACE inhibitorom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti
dio 4.3). Valsartan/sakubitril ne smije da se započne do 36 sati nakon
uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine
liječenje valsartan/sakubitril, terapija ACE inhibitorom ne smije da
se započne do 36 sati nakon posljednje doze valsartan/sakubitril
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).
- Kombinacija valsartan/sakubitril sa direktnim inhibitorima renina kao
što je aliskiren se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Kombinacija
valsartan/sakubitril sa lijekovima koji sadrže aliskiren je
kontraindikovana kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
- Lijek Entresto sadrži valsartan i zato se ne smije primjenjivati
zajedno sa drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Hipotenzija
Liječenje ne smije da se započne dok STA nije ≥ 100 mmHg za odrasle
pacijente ili ≥ 5. percentila SKP-a za uzrast pedijatrijskog pacijenta.
Pacijenti sa krvnim pritiskom ispod tih vrijednosti nijesu bili
ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije
zabilježeni su kod odraslih pacijenata na terapiji valsartan/sakubitril
tokom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), naročito kod pacijenata
starosti ≥65 godina, pacijenata sa oboljenjem bubrega i pacijentima sa
niskim STA‑om (<112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tokom
titracije doze valsartan/sakubitril, potrebno je rutinski pratiti krvni
pritisak. Ako dođe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postepeno
sniženje doze ili prekid primjene valsartan/sakubitril (vidjeti
dio 4.2). Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze diuretika,
istovremeno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka
hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerovatnoća da će se
simptomatska hipotenzija pojaviti kod pacijenata sa smanjenim ukupnim
volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenog unosa soli,
dijareje ili povraćanja. Potrebno je korigovati smanjenje natrijuma
i/ili smanjenje ukupnog volumena prije početka liječenja
valsartan/sakubitril, međutim, takve korektivne mjere potrebno je
pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom.
Oštećenje bubrega
U procjenu pacijenata sa insuficijencijom srca uvijek treba uključiti
procjenu bubrežne funkcije. Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega izloženi su većem riziku od razvoja hipotenzije
(vidjeti dio 4.2). Postoji veoma ograničeno iskustvo sa pacijentima sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni GFR <30 ml/min/1,73m²)
i ti pacijenti mogu da budu izloženi najvećem riziku od hipotenzije
(vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo sa pacijentima koji imaju završni
stadijum bolesti bubrega i ne preporučuje se primjena
valsartan/sakubitril kod njih.
Pogoršanje bubrežne funkcije
Primjena valsartan/sakubitril može biti povezana sa smanjenom bubrežnom
funkcijom. Ovaj rizik se može dodatno povećati zbog dehidratacije ili
istovremene primjene nesteroidnih anti-inflamatornih ljekova (NSAIL)
(vidjeti dio 4.5). Postepeno sniženje doze treba razmotriti kod
pacijenata kod kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubrežne
funkcije.
Hiperkalijemija
Liječenje ne treba započeti kod odraslih pacijenata sa nivoom kalijuma u
serumu > 5,4 mmol/l, niti kod pedijatrijskih pacijenata sa
koncentracijom > 5,3 mmol/l. Primjena valsartan/sakubitril može biti
povezana sa povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako može doći i do
hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalijuma u
serumu, naročito kod pacijenata koji imaju faktore rizika kao što su
oštećenje funkcije bubrega, diabetes mellitus ili hipoaldosteronizam ili
koji su na dijeti sa visokim sadržajem kalijuma ili koji uzimaju
antagoniste mineralokortikoida (vidjeti dio 4.2). Ako se kod pacijenata
javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagođavanje
ljekova koji se istovremeno primjenjuju, ili privremeno postepeno
sniženje doze ili trajni prekid terapije. Ako je nivo kalijuma u
serumu >5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka
Entresto.
Angioedem
Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.
Ako se pojavi angioedem, primjenu valsartan/sakubitril treba odmah
prekinuti i obezbijediti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znaci i
simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Lijek se ne smije ponovno
primijeniti. U slučajevima potvrđenog angioedema kada je oticanje
ograničeno na lice i usne, stanje se uglavnom rešavalo bez terapije,
iako su antihistaminici korisni u ublažavanju simptoma.
Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. Ako su
uključeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih
puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr.
rastvor adrenalina 1 mg/1 ml (0,3‑0,5 ml) i/ili mjere neophodne da bi se
oslobodio disajni put.
Pacijenti sa anamnestičkim podacima o angioedemu nijesu bili ispitivani.
S obzirom da su oni pod većim rizikom od pojave angioedema, preporučuje
se oprezna primjena valsartan/sakubitril kod tih pacijenata.
Valsartan/sakubitril je kontraindikovan kod pacijenata sa anamnestičkim
podacima o angioedemu povezanim sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom
ili ARB‑om ili sa nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti
dio 4.3).
Pacijenti crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema
(vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa stenozom bubrežne arterije
Valsartan/sakubitril može da poveća nivo uree u krvi i kreatinina u
serumu kod pacijenata sa obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne
arterije. Potreban je oprez kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije
i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.
Pacijenti sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom
klasifikacijom IV stepena
Potreban je oprez kada se započinje terapija valsartan/sakubitril kod
pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasifikacijom stepena IV zbog
ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.
Natriuretski peptid tipa B (BNP)
BNP nije odgovarajući biomarker insuficijencije srca kod pacijenata
liječenih valsartan/sakubitril zato što je supstrat neprilizina (vidjeti
dio 5.1).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Postoji ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stepen B) ili sa AST/ALT
vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog
raspona. Kod tih pacijenata, izloženost može da se poveća i bezbjednost
nije potvrđena. Zbog toga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene
kod tih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Valsartan/sakubitril je
kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre,
bilijarnom cirozom ili holestazom (Child‑Pugh stepen C) (vidjeti
dio 4.3).
Psihijatrijski poremećaji
Psihijatrijski događaji kao što su halucinacije, paranoja i poremećaji
spavanja, u kontekstu psihotičnih događaja, su bili povezani s primjenom
valsartan/sakubitrila. Ako pacijent uoči pojavu ovih događaja, potrebno
je razmotriti obustavu liječenja valsartan/sakubitrilom.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 103 mg/97
mg, tj. zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije koje dovode do kontraindikacije
ACE inhibitori
Istovremena primjena valsartan/sakubitril sa ACE inhibitorima je
kontraindikovana, jer istovremena inhibicija neprilizina (NEP) i ACE‑a
može da poveća rizik od angioedema. Primjena valsartan/sakubitril ne
smije da se započne do 36 sati nakon uzimanja poslednje doze terapije
ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije da se započne do
36 sati nakon posljednje doze valsartan/sakubitril (vidjeti djelove 4.2
i 4.3).
Aliskiren
Istovremena primjena valsartan/sakubitril i ljekova koji sadrže
aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili
kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti dio 4.3). Kombinacija valsartan/sakubitril sa direktnim
inhibitorima renina kao što je aliskiren se ne preporučuje (vidjeti
dio 4.4). Kombinacija valsartan/sakubitril sa aliskirenom je
potencijalno povezana sa višom učestalošću neželjenih reakcija kao što
su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Interakcije koje dovode do toga da se ne preporučuje istovremena
primjena
Valsartan/sakubitril sadrži valsartan i zbog toga ne smije da se
primjenjuje zajedno sa drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dio 4.4).
Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza
Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini
In vitro podaci ukazuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3
transportere. Lijek Entresto može zbog toga da poveća sistemsku
izloženost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istovremena
primjena valsartan/sakubitril je povećala C_(max) atorvastatina i
njegovih metabolita za do 2 puta i PIK za do 1,3 puta. Potreban je oprez
kada se valsartan/sakubitril primjenjuje zajedno sa statinima. Nije
primijećena klinički značajna interakcija prilikom istovremene primjene
simvastatina i lijeka Entresto.
PDE5 inhibitori uključujući sildenafil
Dodavanje pojedinačne doze sildenafila valsartan/sakubitril u
ravnotežnom stanju kod pacijenata sa hipertenzijom bilo je povezano sa
značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom
valsartan/sakubitril samog. Zbog toga je potreban oprez kada se
započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom kod
pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.
Kalijum
Istovremena primjena diuretika koji štede kalijum (triamteren,
amilorid), mineralokortikoidnih antagonista (npr. spironolakton,
eplerenon), suplemenata kalijuma, zamjena za so koje sadrže kalijum ili
drugih ljekova (kao što je heparin) može da dovede do povećanja kalijuma
u serumu i do povećanja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje
kalijuma u serumu ako se valsartan/sakubitril primjenjuje istovremeno s
tim ljekovima (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze‑2 (COX‑2)
Kod starijih pacijenata, pacijenata sa smanjenim volumenom tečnosti
(uključujući one na terapiji diureticima), ili pacijenata sa oštećenom
bubrežnom funkcijom, istovremena primjena valsartan/sakubitril i NSAIL‑a
može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije. Zbog
toga se se preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se započinje ili
modifikuje liječenje kod pacijenata na valsartan/sakubitril koji
istvremeno uzimaju NSAIL‑e (vidjeti dio 4.4).
Litijum
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i
toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima ili
antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući
valsartan/sakubitril. Zbog toga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako
se dokaže da je neophodna primjena kombinacije, preporučuje se pažljivo
praćenje nivoa litijuma u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od
toksičnosti litijuma može da se dodatno poveća.
Furosemid
Istovremena primjena valsartan/sakubitril i furosemida nije imala efekta
na farmakokinetiku valsartan/sakubitril, ali je smanjila C_(max)
furosemida za 50% i PIK za 28%. Iako nije bilo značajne promjene u
volumenu urina, izlučivanje natrijuma putem urina se smanjilo u toku
4 sata i 24 sata nakon istovremene primjene. Prosječna dnevna doza
furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu dozu do kraja
studije PARADIGM-HF kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.
Nitrati, npr. nitroglicerin
Nije bilo interakcije između valsartan/sakubitril i intravenski
primijenjenog nitroglicerina u odnosu na smanjenje krvnog pritiska.
Istovremena primjena nitroglicerina i valsartan/sakubitril bila je
povezana sa terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u
poređenju sa primjenom samo nitroglicerina. Sličan efekat na srčanu
frekvenciju može da se javi kada se valsartan/sakubitril istovremeno
primjenjuje sa sublingvalnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U
principu, nije potrebno prilagođavanje doze.
OATP i MRP2 transporteri
Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati
OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je takođe supstrat MRP2. Zbog
toga istovremena primjena valsartan/sakubitril sa inhibitorima OATP1B1,
OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr.
tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) može da poveća
sistemsku izloženost LBQ657 ili valsartanu. Potreban je oprez kod
započinjanja ili završavanja istovremene terapije sa tim ljekovima.
Metformin
Istovremena primjena valsartan/sakubitril sa metforminom smanjila je i
C_(max) i PIK metformina za 23%. Klinički značaj tih nalaza nije poznat.
Stoga je potrebno ocijeniti klinički status pacijenta kada se započinje
terapija valsartan/sakubitril kod pacijenata koji primaju metformin.
Interakcije bez značaja
Nije bila uočena klinički značajna interakcija kada se
valsartan/sakubitril primjenjivao istovremeno sa digoksinom, varfarinom,
hidrohlorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili
kombinacijom levonorgestrel/etinil estradiol.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o efektu valsartan/sakubitril na plodnost kod
ljudi. Nije dokazan poremećaj fertiliteta u studijama sa lijekom na
mužjacima i ženkama pacova (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Primjena valsartan/sakubitril se ne preporučuje tokom prvog trimestra
trudnoće i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.3).
Valsartan
Nije potvrđen epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće; međutim, mali porast
rizika ne može da se isključi. S obzirom da nema kontrolisanih
epidemioloških podataka o riziku sa ARB‑ovima, za ovu grupu ljekova mogu
da postoje slični rizici. Ukoliko nastavak terapije ARB‑om nije
neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
terapiju sa alternativnim antihipertenzivima koji imaju potvrđen
bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi,
liječenje ARB‑om treba odmah prekinuti, i ako je prikladno, započeti sa
alternativnom terapijom. Poznato je da izloženost terapiji ARB‑ovima
tokom drugog i trećeg trimestra kod ljudi izaziva fetotoksičnost
(smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja
lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju,
hiperkalijemiju).
Ako je do izloženosti ARB‑ovima došlo od drugog trimestra trudnoće pa
nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale ARB‑ove treba pažljivo pratiti zbog
hipotenzije (vidjeti dio 4.3).
Sakubitril
Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Valsartan/sakubitril
Ne postoje podaci o primjeni valsartan/sakubitril kod trudnica. Studije
sa valsartan/sakubitril kod životinja su pokazale reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se valsartan/sakubitril izlučuje u majčino mlijeko.
Sastojci lijeka Entresto, valsartan i sakubitril, su se izlučivali u
mlijeko pacova u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena
tokom dojenja zbog potencijalnog rizika od neželjenih reakcija kod
dojene novorođenčadi/odojčadi. Potrebno je donijeti odluku o tome da li
se treba suzdržati od dojenja ili prekinuti primjenu
valsartan/sakubitril tokom dojenja, uzimajući u obzir važnost lijeka
Entresto za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Entresto ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Kod upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama
treba imati u vidu da povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod odraslih tokom liječenja
valsartan/sakubitril bile su hipotenzija (17,6%), hiperkalijemija
(11,6%) i oštećenje funkcije bubrega (10,1%) (vidjeti dio 4.4).
Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril
(0,5%) (vidjeti opis odabranih neželjenih reakcija).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su rangirane prema klasi sistema organa i po
učestalosti, prvo su navedena najčešća, prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥ 1/10), često ( ≥1/100,< 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000, <
1/100), rijetko (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetko ( < 1/10000). U
okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su navedene prema
opadajućoj težini.
Tabela 2. Lista neželjenih reakcija
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Kategorija |
| | | učestalosti |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | Anemija | Često |
| sistema | | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Preosjetljivost | Povremeno |
+===========================+=====================+===================+
| Poremećaji metabolizma i | Hiperkalijemija* | Veoma često |
| ishrane | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Hipokalijemija | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Hipoglikemija | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Hiponatrijemija | Povremeno |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Halucinacije** | Rijetko |
| +---------------------+-------------------+
| | Poremećaji spavanja | Rijetko |
| +---------------------+-------------------+
| | Paranoja | Veoma rijetko |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Često |
| sistema | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Sinkopa | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Posturalna | Povremeno |
| | vrtoglavica | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo | Često |
| labirinta | | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hipotenzija* | Veoma često |
| +---------------------+-------------------+
| | Ortostatska | Često |
| | hipotenzija | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Kašalj | Često |
| medijastinalni poremećaji | | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Često |
| poremećaji | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Mučnina | Često |
| +---------------------+-------------------+
| | Gastritis | Često |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | Pruritus | Povremeno |
| potkožnog tkiva | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Osip | Povremeno |
| +---------------------+-------------------+
| | Angioedem* | Povremeno |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i | Oštećenje funkcije | Veoma često |
| urinarnih puteva | bubrega* | |
| +---------------------+-------------------+
| | Insuficijencija | Često |
| | bubrega | |
| | (insuficijencija | |
| | bubrega, akutna | |
| | insuficijencija | |
| | bubrega) | |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i stanja | Umor | Često |
| na mjestu primjene | | |
| +---------------------+-------------------+
| | Astenija | Često |
+---------------------------+---------------------+-------------------+
*Vidjeti opis odabranih neželjenih dejstava.
**Uključujući slušne i vizuelne halucinacije
Opis odabranih neželjenih dejstava
Angioedem
Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril. U
studiji PARADIGM-HF, angioedem je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata
liječenih valsartan/sakubitril, u poređenju sa 0,2% pacijenata liječenih
enalaprilom. Viša incidenca angioedema bila je uočena kod pacijenata
crne rase liječenih valsartan/sakubitril (2,4%) i enalaprilom (0,5%)
(vidjeti dio 4.4).
Hiperkalijemija i kalijum u serumu
U studiji PARADIGM‑HF, hiperkalijemija i koncentracije kalijuma u
serumu >5,4 mmol/l bile su prijavljene kod 11,6% i 19,7% pacijenata
liječenih valsartan/sakubitril, odnosno u 14,0% i 21,1% pacijenata
liječenih enalaprilom.
Krvni pritisak
U studiji PARADIGM‑HF, hipotenzija i klinički značajan nizak sistolini
krvni pritisak (<90 mmHg i smanjenje od početne vrijednosti za >20 mmHg)
bili su prijavljeni kod 17,6% odnosno 4,76% pacijenata liječenih
valsartan/sakubitril, u poređenju sa 11,9% odnosno 2,67% pacijenata
liječenih enalaprilom.
Oštećenje funkcije bubrega
U studiji PARADIGM‑HF, oštećenje funkcije bubrega je prijavljeno kod
10,1% pacijenata liječenih valsartan/sakubitril i kod 11,5% pacijenata
liječenih enalaprilom.
Pedijatrijska populacija
U studiji PANORAMA-HF, bezbjednost valsartan/sakubitrila procjenjivana
je u randomizovanom, aktivno kontrolisanom, 52-nedjeljnom ispitivanju
kod 375 pedijatrijskih pacijenata sa insuficijencijom srca (engl. heart
failure, HF) uzrasta od 1 mjeseca do < 18 godina, u poređenju s
enalaprilom. 215 pacijenata koji su prešli u otvoreni, dugoročni
produžetak studije (PANORAMA-HF OLE) bilo je liječeno u prosjeku 2,5
godine, do najviše 4,5 godine. Bezbjednosni profil zapažen kod obje
studije bio je sličan profilu zapaženom kod odraslih pacijenata.
Bezbjednosni podaci kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do < 1 godine su
ograničeni.
Dostupni su ograničeni bezbjednosni podaci kod pedijatrijskih pacijenata
s umjerenim oštećenjem jetre ili umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Pojedinačna doza
valsartan/sakubitril od 617 mg valsartana/ 583 mg sakubitrila i
višestruke doze od 463 mg valsartana/437 mg sakubitrila (14 dana) bile
su ispitivane kod zdravih odraslih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.
Hipotenzija je najvjerovatniji simptom predoziranja zbog efekta
valsartan/sakubitril na sniženje krvnog pritiska. Potrebno je
obezbijediti simptomatsko liječenje.
Vjerovatnije je da se lijek neće eliminisati hemodijalizom zbog visokog
stepena vezivanja za proteine (vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na sistem
renin-angiotenzin; antagonisti receptora angiotenzina II, druge
kombinacije
ATC kod: C09DX04
Mehanizam djelovanja
Valsartan/sakubitril pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora
angiotenzinskog receptora neprilizina tako što simultano inhibira
neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog
metabolita prolijeka sakubitrila, i blokiranjem receptora angiotenzina
II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi
valsartan/sakubitril kod pacijenata sa insuficijencijom srca pripisuju
se povećanju količine peptida koje neprilizin razgrađuje, kao što su
natriuretski peptidi (NP), pomoću LBQ657 i simultanoj inhibiciji efekata
angiotenzina II od strane valsartana. NP‑i ostvaruju svoje efekte
aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih sa guanilil
ciklazom, što dovodi do povećane koncentracije drugog glasnika cikličnog
guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo da dovede do vazodilatacije,
natriureze i diureze, povećanja stepena glomerularne filtracije i
protoka krvi kroz bubrege, inhibicije oslobađanja renina i aldosterona,
smanjenja simpatičke aktivnosti i antihipertrofičkih i antifibrotičkih
efekata.
Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne efekte angiotenzina
II tako što selektivno blokira AT1 receptor i takođe inhibira
oslobađanje aldosterona zavisno od angiotenzina II. Ovo sprečava
održavanje aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema koji bi
doveo do vazokonstrikcije, zadržavanja natrijuma i tečnosti putem
bubrega, aktivacije ćelijskog rasta i proliferacije, i posljedičnog
maladaptivnog kardiovaskularnog remodelovanja.
Farmakodinamski efekti
Farmakodinamski efekti valsartan/sakubitril su procjenjivani nakon
primjene pojedinačnih i ponovljenih doza kod zdravih ispitanika i kod
pacijenata sa insuficijencijom srca, i u skladu su sa simultanom
inhibicijom neprilizina i blokadom RAAS‑a. U 7‑dnevnoj kontrolisanoj
studiji sa valsartanom kod pacijenata sa sniženom ejekcionom frakcijom
(HFrEF), primjena valsartan/sakubitril je dovela do početnog povećanja
natriureze, povećanja koncentracije cGMP‑a u urinu i smanjenja nivoa u
plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida
(MR‑proANP) i N‑terminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida
(NT‑proBNP) u poređenju sa valsartanom. U 21‑dnevnoj studiji kod
pacijenta sa HFrEF‑om, valsartan/sakubitril je značajno povećao ANP i
cGMP u urinu i cGMP u plazmi, a smanjio NT‑proBNP, aldosteron i
endotelin‑1 u plazmi u poređenju sa početnim vrijednostima. AT1 receptor
je takođe blokiran što je dokazano povećanom aktivnošću renina u plazmi
i koncentracijama renina u plazmi. U studiji PARADIGM‑HF,
valsartan/sakubitril je smanjio NT‑proBNP u plazmi i povećao BNP u
plazmi i cGMP u urinu u poređenju sa enalaprilom. U studiji PANORAMA-HF,
smanjeni NT‑proBNP bio je zapažen u 4. i 12. nedjelji za
valsartan/sakubitril (40,2% i 49,8%) i enalapril (18,0% i 44,9%) u
poređenju s početnim vrijednostima. Koncentracije NT‑proBNP-a su
nastavile da se smanjuju tokom trajanja ispitivanja uz smanjenje od
65,1% za valsartan/sakubitril i 61,6% za enalapril u 52. nedjelji u
poređenju s početnim vrijednostima. BNP nije odgovarajući biomarker
insuficijencije srca kod pacijenata na terapiji valsartan/sakubitril
zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije
supstrat neprilizina i zbog toga je prikladniji biomarker.
U temeljnoj kliničkoj studiji QTc intervala kod zdravih muških
ispitanika, pojedinačne doze valsartan/sakubitril od 206 mg
valsartana/194 mg sakubitrila i 617 mg valsartana/583 mg sakubitrila
nijesu imale uticaj na repolarizaciju srca.
Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens β-amiloida
(Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tečnosti (CSF). Primjena
valsartan/sakubitril 206 mg valsartana/194 mg sakubitrila jednom dnevno
tokom dvije nedjelje kod zdravih ispitanika bila je povezana sa
povećanjem Aβ1‑38 u cerebrospinalnoj tečnosti u poređenju sa placebom;
nije bilo promjena u koncentracijama Aβ1‑40 i 1‑42 u cerebrospinalnoj
tečnosti. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Doze od 26 mg+24 mg, 51 mg+49 mg i 103 mg+97 mg se u nekim publikacijama
nazivaju 50, 100 ili 200 mg.
PARADIGM‑HF
PARADIGM‑HF, pivotalna studija faze III je bila multinacionalna,
randomizovana, dvostruko slijepa studija sa 8442 pacijenta u kojoj se
upoređivao valsartan/sakubitril sa enalaprilom, gdje su oba lijeka
primjenjivana kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom
srca, NYHA klase II‑IV i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona
frakcija lijeve komore [LVEF] ≤40%, kasnije izmijenjeno u ≤35%) uz druge
terapije za insuficijenciju srca. Primarni parametar je bio
kardiovaskularna (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog insuficijencije
srca. Pacijenti koji su imali STA <100 mmHg, teško oštećenje funkcije
bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) i teško oštećenje funkcije jetre bili
su isključeni pri skriningu i zbog toga nijesu ispitivani prospektivno.
Prije učestovanja u studiji pacijenti su bili dobro liječeni standardnom
terapijom koja je uključivala ACE inhibitore/ARB‑ove (>99%), beta
blokatore (94%), mineralokortikoidne antagoniste (58%) i diuretike
(82%). Medijana trajanja praćenja je bila 27 mjeseci, a pacijenti su se
liječili do 4,3 godine.
Od pacijenata je zahtijevano da prekinu postojeću terapiju ACE
inhibitorom ili ARB‑om i da uđu u uzastopni jednostruki slijepi ulazni
period tokom koga su primali terapiju enalaprilom 10 mg dva puta dnevno,
nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje
valsartan/sakubitril 100 mg dva puta na dan, povećano na 200 mg dva puta
na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tokom ovog perioda). Zatim su bili
randomizovani u dvostruko slijepi period studije tokom koga su primali
ili valsartan/sakubitril 200 mg ili enalapril 10 mg dva puta na dan
[valsartan/sakubitril (n=4209); enalapril (n=4233)].
Srednja starost ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19% imalo je
75 godina ili više. Kod randomizacije je 70% pacijenata bilo NYHA
klase II, 24% je bilo klase III, a 0,7% je bilo klase IV. Srednja LVEF
bila je 29% i bilo je 963 (11,4%) pacijenata sa početnom LVEF >35% i
≤40%.
U grupi koja je primala valsartan/sakubitril, 76% pacijenata je ostalo
na ciljnoj dozi od 200 mg dva puta na dan na kraju studije (srednja
dnevna doza od 375 mg). U grupi koja je primala enalapril, 75%
pacijenata ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dva puta na dan na kraju
studije (srednja dnevna doza od 18,9 mg).
Valsartan/sakubitril je bio superiorniji u odnosu na enalapril,
smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog
insuficijencije srca na 21,8% u poređenju sa 26,5% kod pacijenata
liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7% za
udruženi ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca,
3,1% samo za KV smrt, i 2,8% samo za prvu hospitalizaciju zbog
insuficijencije srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20% u
odnosu na enalapril (vidjeti Tabelu 3). Ovaj efekat je bio zapažen rano
i održao se za cjelokupno vrijeme trajanja studije (vidjeti Sliku 1).
Obje komponente su doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt
predstavljala je 45% kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20%
kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril u poređenju sa pacijentima
liječenim enalaprilom (procjena rizika [HR] 0,80, p=0,0082).
Insuficijencija srca kao pumpe predstavlja 26% kardiovaskularnih smrti i
bila je smanjena za 21% kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril u
poređenju sa pacijentima liječenima enalaprilom (HR 0,79, p=0,0338).
Smanjenje rizika bilo je dosljedno zapažano u podgrupama koje su
uključivale: pol, starost, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III),
ejekcionu frakciju, bubrežnu funkciju, anamnestičke podatke o diabetes
mellitus-u ili hipertenziji, prethodnu terapiju za insuficijenciju srca
i atrijalnu fibrilaciju.
Valsartan/sakubitril je poboljšao preživljavanje uz značajno smanjenje
smrtnosti od svih uzroka od 2,8% (valsartan/sakubitril, 17%, enalapril,
19,8%). Relativno smanjenje rizika bilo je 16% u poređenju sa
enalaprilom (vidjeti Tabelu 3).
Tabela 3. Efekat terapije za primarni udruženi parametar, njegove
komponente i smrtnost od svih uzroka tokom medijane praćenja od
27 mjeseci
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Valsartan/sakubitril | Enalapril | Procjena | Relativno | p‑vrijednost |
| | | | rizika | smanjenje | *** |
| | N=4187^(♯) | N=4212^(♯) | | rizika | |
| | | | (95% CI) | | |
| | n (%) | n (%) | | | |
+==================+======================+===============+===============+===============+===============+
| Primarni | 914 (21,83) | 1117 (26,52) | 0,80 (0,73, | 20% | 0,0000002 |
| udruženi | | | 0,87) | | |
| parametar | | | | | |
| kardiovaskularne | | | | | |
| smrti i | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | |
| zbog | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
| srca* | | | | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pojedinačne komponente primarnog udruženog ishoda |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Kardiovaskularna | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, | 20% | 0,00004 |
| smrt** | | | 0,89) | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Prva | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, | 21% | 0,00004 |
| hospitalizacija | | | 0,89) | | |
| zbog | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
| srca | | | | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sekundarni parametar |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrtnost od svih | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, | 16% | 0,0005 |
| uzroka | | | 0,93) | | |
+------------------+----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
*Primarni parametar bio je definisan kao vrijeme do prvog događaja
kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca.
**Kardiovaskularna smrt uključuje sve pacijente koji su umrli do datuma
isključivanja bez obzira na prethodnu hospitalizaciju.
***Jednostrana p‑vrijednost
^(♯) Potpuni set za analizu
Slika 1 Kaplan‑Meierova kriva za primarni udruženi parametar i
komponentu kardiovaskularne smrti
[][]
Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u PARADIGM-HF
Vrijeme od randomizacije (dani)
KM procena kumulativne stope neuspjeha (%)
KM procena kumulativne stope neuspjeha (%)
Vrijeme do pojave prve kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog
insuficijencije srca u PARADIGM-HF
Vrijeme od randomizacije (dani)
TITRATION
TITRATION je bila 12‑nedjeljna studija o bezbjednosti i podnošljivosti
sa 538 pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca (NYHA klasa II–IV)
i sistolnom disfunkcijom (ejekciona frakcija lijeve komore ≤35%) koji
nikada nijesu primali terapiju ACE inhibitorom ili ARB‑om ili na
različitim dozama ACE inhibitora ili ARB‑a prije ulaska u studiju.
Pacijenti su primali početnu dozu valsartan/sakubitril od 50 mg dva puta
na dan i bili su titrirani do 100 mg dva puta na dan, zatim na ciljnu
dozu od 200 mg dva puta na dan, sa režimom doziranja od 3 nedjelje ili
od 6 nedjelja.
Više pacijenata koji nikada prije nisu primali terapiju ACE inhibitorom
ili ARB‑om ili koji su bili na terapiji niskom dozom (ekvivalentno
<10 mg enalaprila/dan) moglo je da postigne i održi dozu od
200 mg valsartan/sakubitril kada se doza titrirala prema većoj dozi
tokom 6 nedjelja (84,8%) nasuprot 3 nedjelje (73,6%). Ukupno je 76%
pacijenata postiglo i održalo ciljnu dozu valsartan/sakubitril 200 mg
dvaput na dan bez bilo kakvog prekida u doziranju ili postepeno sniženje
doze tokom 12 nedjelja.
Pedijatrijska populacija
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, studija faze 3, bila je multinacionalna, randomizovana,
dvostruko slijepa studija u kojoj su se upoređivali valsartan/sakubitril
i enalapril kod 375 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do
<18 godina sa insuficijencijom srca zbog sistemske sistolne disfunkcije
lijeve komore (LVEF ≤45% ili frakcionalno skraćenje ≤22,5%). Primarni
cilj bio je da se utvrdi da li je valsartan/sakubitril superioran u
odnosu na enalapril kod pedijatrijskih pacijenata s HF-om za vrijeme
trajanja liječenja od 52 nedjelje na osnovu mjere ishoda u vidu
globalnog ranga. Primarna mjera ishoda u vidu globalnog ranga izvedena
je rangiranjem pacijenata (od najgoreg do najboljeg ishoda) na osnovu
kliničkih događaja kao što su smrt, uvođenje mehaničkog održavanja
života, uvrštavanje na listu za hitnu transplantaciju srca, pogoršanje
HF-a, mjere funkcionalnog kapaciteta (rezultati za NYHA/ROSS) i simptomi
HF-a prema prijavama pacijenata (Skala opšteg utiska pacijenta [PGIS, od
engl. Patient Global Impression Scale]). Pacijenti sa sistemskom desnom
komorom ili jednom komorom i pacijenti s restriktivnom ili
hipertrofičnom kardiomiopatijom bili su isključeni iz ispitivanja.
Ciljna doza održavanja valsartan/sakubitrila bila je 2,3 mg/kg dva puta
na dan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine,
odnosno 3,1 mg/kg dva puta na dan kod pacijenata uzrasta od 1 do
<18 godina uz najveću dozu od 200 mg dva puta na dan. Ciljna doza
održavanja enalaprila bila je 0,15 mg/kg dva puta na dan kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine odnosno
0,2 mg/kg dva puta na dan kod pacijenata uzrasta od 1 do <18 godina uz
najveću dozu od 10 mg dva puta na dan.
U ispitivanju je 9 pacijenata bilo uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine,
61 pacijent je bio uzrasta od 1 godine do <2 godine, 85 pacijenata je
bilo uzrasta od 2 do <6 godina, a 220 pacijenata je bilo uzrasta od 6 do
<18 godina. Na početku je 15,7% pacijenata bilo NYHA/ROSS klase I, 69,3%
bilo je klase II, 14,4% bilo je klase III, a 0,5% bilo je klase IV.
Srednja vrijednost LVEF-a bila je 32%. Najčešći osnovni uzroci
insuficijencije srca bili su povezani s kardiomiopatijom (63,5%). Prije
učestvovanja u ispitivanju pacijenti su se najčešće liječili ACE
inhibitorima/ARB-ovima (93%), beta-blokatorima (70%), antagonistima
aldosterona (70%) i diureticima (84%).
Izgledi prema Mann-Whitney-u za primarnu mjeru ishoda u vidu globalnog
ranga bio je 0,907 (95% CI 0,72; 1,14), numerički u korist
valsartan/sakubitrila (vidjeti Tabelu 4). Valsartan/sakubitril i
enalapril pokazali su uporediva klinički relevantna poboljšanja
sekundarnih mjera ishoda u vidu promjene NYHA/ROSS klase i rezultata za
PGIS u odnosu na početne. U 52. nedjelji su promjene NYHA/ROSS
funkcionalne klase u odnosu na početnu bile sljedeće: poboljšana kod
37,7% odnosno 34,0%; nepromijenjena kod 50,6% odnosno 56,6%; pogoršana
kod 11,7% odnosno 9,4% pacijenata za valsartan/sakubitril odnosno
enalapril. Slično tome, promjene rezultata za PGIS u odnosu na početni
bile su: poboljšani kod 35,5% odnosno 34,8%; nepromijenjeni kod 48,0%
odnosno 47,5%; pogoršani kod 16,5% odnosno 17,7% pacijenata za
valsartan/sakubitril odnosno enalapril. NT‑proBNP je bio znatno smanjen
u odnosu na početni u obe terapijske grupe. Razmjera smanjenja
NT-proBNP-a sa lijekom Entresto bila je slična razmjeri zapaženoj kod
odraslih pacijenata sa insuficijencijom srca u studiji PARADIGM-HF.
Budući da je valsartan/sakubitril poboljšao ishode i smanjio NT-proBNP u
studiji PARADIGM-HF, smanjeni NT-proBNP uz simptomatska i funkcionalna
poboljšanja u odnosu na početak zapažena u studiji PANORAMA-HF smatrala
su se razumnom osnovom za donošenje zaključka o kliničkim koristima kod
pedijatrijskih pacijenata sa insuficijencijom srca. Bilo je premalo
pacijenata mlađih od 1 godine da bi se mogla ocijeniti efikasnost
valsartan/sakubitrila u toj uzrasnoj grupi.
Tabela 4. Efekat liječenja na primarnu mjeru ishoda u vidu globalnog
ranga u ispitivanju PANORAMA-HF
+------------------------+----------------------+--------------+----------------+
| | Valsartan/sakubitril | Enalapril | Efekat |
| | | | liječenja |
| | N=187 | N=188 | |
+========================+======================+==============+================+
| Primarna mjera ishoda | Vjerovatnoća | Vjerovatnoća | Izgledi** |
| u vidu globalnog ranga | povoljnog ishoda | povoljnog | |
| | (%)* | ishoda (%)* | (95% CI) |
| +----------------------+--------------+----------------+
| | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; |
| | | | 1,14) |
+------------------------+----------------------+--------------+----------------+
*% vjerovatnoće povoljnog ishoda ili Mann-Whitney vjerovatnoća (MWP) za
primijenjeno liječenje procijenjeno je na osnovu procenta dobitaka
poređenja parova globalnog ranga između pacijenata liječenih
valsartan/sakubitrilom naspram pacijenata liječenih enalaprilom (svaki
viši rezultat računa se kao jedan dobitak, a svaki jednaki rezultat
računa se kao pola dobitka).
**Odnos izgleda prema Mann-Whitney-u izračunat je kao procijenjeni MWP
za enalapril podijeljen s
procijenjenim MWP za sakubitril/valsartan, pri čemu su izgledi <1 bili u
korist sakubitril/valsartana, a
>1 u korist enalaprila
5.2. Farmakokinetički podaci
Valsartan koji se nalazi u valsartan/sakubitril više je bioraspoloživ
nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu;
26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u valsartan/sakubitril ekvivalentno je
40 mg, 80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim formulacijama tableta
na tržištu.
Odrasla populacija
Resorpcija
Nakon oralne primjene, valsartan/sakubitril se razdvaja na valsartan i
prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metaboliše u aktivni metabolit
LBQ657. Oni dostižu maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat,
odnosno 2 sata. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost nakon
oralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60%, odnosno 23%.
Nakon doziranja valsartan/sakubitril dva puta na dan, koncentracije
sakubitrila, LBQ657 i valsartana u ravnotežnom stanju se postižu se za
tri dana. U ravnotežnom stanju, sakubitril i valsartan se ne akumuliraju
značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena sa hranom nema
značajan klinički uticaj na sistemsku izloženost sakubitrila, LBQ657 i
valsartana. Valsartan/sakubitril se može primjenjivati sa hranom ili bez
nje.
Distribucija
Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vezuju za proteine
plazme (94‑97%). Na osnovu poređenja izloženosti plazme i
cerebrospinalne tečnosti, LBQ657 prelazi krvno‑moždanu barijeru u
ograničenoj mjeri (0,28%). Prosječni prividni volumen distribucije
valsartana i sakubitrila bio je 75 l odnosno 103 l.
Biotransformacija
Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c;
LBQ657 se dalje ne metaboliše u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno
metaboliše, s obzirom da se samo oko 20% doze vraća u obliku metabolita.
Potvrđen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi sa niskim
koncentracijama (<10%).
S obzirom da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450
enzimima minimalan, ne očekuje se da će istovremena primjena lijekova
koji utiču na CYP450 enzime imati uticaj na farmakokinetiku.
In vitro studije metabolizma ukazuju na to da je potencijal za
interakcije sa ljekovima zasnovane na CYP450 nizak budući da je
metabolizam valsartan/sakubitril putem CYP450 enzima ograničen.
Valsartan/sakubitril ne indukuje niti inhibira CYP450 enzime.
Eliminacija
Nakon oralne primjene, 52‑68% sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i
~13% valsartana i njegovih metabolita se izlučuje urinom; 37‑48%
sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86% valsartana i njegovih
metabolita izlučuje se stolicom.
Sakubitril, LBQ657 i valsartan se eliminišu iz plazme sa srednjim
poluvremenom eliminacije (T_(½)) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati,
odnosno 9,90 sati.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je približno
linearna u rasponu doza valsartan/sakubitril od 26 mg valsartana/24 mg
sakubitrila do 103 mg valsartana/97 mg sakubitrila.
Posebne populacije
Starije osobe
Izloženost LBQ657 i valsartana povećava se kod ispitanika starijih od
65 godina za 42%, odnosno 30% u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Oštećenje bubrega
Uočena je korelacija između bubrežne funkcije i sistemske izloženosti
LBQ657 kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Izloženost LBQ657 kod pacijenata sa umjerenim (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR
<60 ml/min/1,73 m²) i teškim oštećenjem funkcije bubrega
(15 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m²) bila je 1,4 puta odnosno
2,2 puta viša u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega (60 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m²) koji su bili
najveća grupa pacijenata uključenih u PARADIGM-HF. Izloženost valsartanu
je bila slična kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u
poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem bubrega. Nijesu sprovedena
ispitivanja kod pacijenata koji su na dijalizi. Međutim, LBQ657 i
valsartan se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme i zbog toga je
malo vjerovatno da će se ukloniti dijalizom.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, izloženost
sakubitrilu povećala se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno
1,9 puta, i valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u poređenju sa
odgovarajućim zdravim ispitanicima. Međutim, kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem jetre, izloženosti slobodnih koncentracija LBQ657
su se povećale za 1,47 odnosno 3,08 puta, a izloženosti slobodnih
koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u
poređenju sa odgovarajućim zdravim ispitanicima. Valsartan/sakubitril
nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom
cirozom ili holestazom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Pol
Farmakokinetika valsartan/sakubitril (sakubitrila, LBQ657 i valsartana)
slična je između muških i ženskih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika valsartan/sakubitrila je ocjenjivana kod pedijatrijskih
pacijenata sa insuficijencijom srca uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine i
od 1 godine do <18 godina i ukazala je da je farmakokinetički profil
valsartan/sakubitrila kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sličan.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci (uključujući ispitivanja sa komponentama
sakubitrilom i valsartanom i/ili valsartan/sakubitril) ne ukazuju na
poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenosti i plodnosti.
Plodnost, reprodukcija i razvoj
Liječenje valsartan/sakubitril tokom organogeneze je dovelo do povećane
embriofetalne smrtnosti kod pacova pri dozama ≥51 mg valsartana/49 mg
sakubitrila /kg/dan (≤0,72 puta od najveće preporučene doze za ljude
[engl. maximum recommended human dose, MRHD] na osnovu PIK-a) i kod
kunića pri dozama ≥5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan (2
odnosno 0,03 puta MRHD‑a na osnovu PIK-a valsartana, odnosno LBQ657). On
je teratogen na osnovu niske incidence fetalne hidrocefalije, povezane
sa toksičnim dozama za majku, što je bilo uočeno kod kunića uz dozu
valsartan/sakubitril ≥5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan.
Kardiovaskularne abnormalnosti (uglavnom kardiomegalija) uočene su kod
fetusa kunića pri dozama koje nijesu toksične za majku (1,54 mg
valsartana/1,46 mg sakubitrila/kg/dan). Zapaženo je blago povećanje
dvije varijacije fetusnog skeleta (deformisana sternebra, dvostrana
osifikacija sternebre) koje je bilo uočeno kod kunića pri dozi
valsartan/sakubitril od 5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan.
Štetni embriofetalni efekti valsartan/sakubitril pripisuju se
antagonističkoj aktivnosti prema angiotenzinskom receptoru (vidjeti
dio 4.6).
Liječenje sakubitrilom tokom organogeneze dovelo je do embriofetalne
smrtnosti i embriofetalne toksičnosti (smanjena fetalna tjelesna masa i
malformacije skeleta) kod kunića pri dozama povezanim sa maternalnom
toksičnošću (500 mg/kg/dan; 5,7 puta MRHD-a na osnovu PIK-a LBQ657).
Blago generalizovana odložena osifikacija je bila zapažena pri
dozama >50 mg/kg/dan. Ovaj nalaz se ne smatra štetnim. Nisu uočeni
dokazi embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti kod pacova tretiranih
sakubitrilom. Doza pri kojoj nema uočenih štetnih dejstva u
embriofetalnom razvoju (NOAEL) za sakubitril je bila najmanje
750 mg/kg/dan kod pacova i 200 mg/kg/dan kod kunića (2,2 puta MRHD-a na
osnovu PIK-a LBQ657).
Prije i postnatalne razvojne studije kod pacova sprovedene sa visokim
dozama sakubitrila do 750 mg/kg/dan (2,2 puta MRHD‑a na osnovu PIK‑a) i
sa valsartanom u dozama do 600 mg/kg/dan (0,86 puta MRHD‑a na osnovu
PIK-a) ukazuju na to da liječenje valsartan/sakubitril tokom
organogeneze, gestacije i laktacije može da ima uticaj na razvoj i
preživljavanje potomaka.
Ostali pretklinički nalazi
Valsartan/sakubitril
Efekti valsartan/sakubitril na koncentracije β-amiloida u
cerebrospinalnoj tečnosti i moždanom tkivu procijenjeni su kod mladih
(2‑4 godine starosti) cynomolgus majmuna tretiranih valsartan/sakubitril
(26 mg valsartana/24 mg sakubitrila/kg/dan) tokom dvije nedjelje. U ovom
ispitivanju klirens β-amiloida u cerebrospinalnoj tečnosti kod
cynomolgus majmuna je bio smanjen, povećavajući nivoe β-amiloida 1‑40,
1‑42 i 1‑38 u cerebrospinalnoj tečnosti; nije bilo odgovarajućeg
povećanja nivoa β-amiloida u mozgu. Povećanja β-amiloida 1‑40 i 1‑42 u
cerebrospinalnoj tečnosti nijesu bila uočena u dvonedjeljnom ispitivanju
na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1). Uz to, u toksikološkoj
studiji kod cynomolgus majmuna tretiranih valsartan/sakubitril u dozi od
154 mg valsartana/146 mg sakubitrila/kg/dan tokom 39 nedjelja, nije bilo
dokaza o prisutnim amiloidnim plakovima u mozgu. Sadržaj amiloida nije,
međutim, bio mjeren kvantitativno u ovoj studiji.
Sakubitril
Kod juvenilnih pacova tretiranih sakubitrilom (postnatalni dani od 7. do
70.), došlo je do smanjenja razvoja kostne mase i izduženja kostiju
povezanih sa starošću uz otprilike dvostruku PIK izloženost aktivnom
metabolitu sakubitrila, LBQ657, na osnovu pedijatrijske kliničke doze
valsartan/sakubitrila od 3,1 mg/kg dva puta na dan. Mehanizam tih nalaza
kod juvenilnih pacova pa time i relevantnost za ljudsku pedijatrijsku
populaciju nijesu poznati. Ispitivanje kod odraslih pacova pokazalo je
samo minimalan prolazan inhibitorni efekat na mineralnu gustinu kostiju,
ali ne i na bilo koje druge parametre značajne za rast kostiju, što
ukazuje da ne postoji značajan efekat sakubitrila na kosti u
populacijama odraslih pacijenata u normalnim okolnostima. Međutim, blaga
prolazna interferencija sakubitrila sa ranom fazom zarastanja preloma
kod odraslih se ne može isključiti. Klinički podaci kod pedijatrijskih
pacijenata (ispitivanje PANORAMA-HF) nijesu pokazali dokaze da
valsartan/sakubitril utiče na tjelesnu masu, visinu, opseg glave i stopu
preloma. Gustina kostiju nije bila mjerena u ispitivanju. Dugoročni
podaci kod pedijatrijskih pacijenata (PANORAMA-HF OLE) nijesu pokazali
dokaze o štetnim uticajima sakubitrila/valsartana na rast (kostiju) ili
stope preloma.
Valsartan
Kod juvenilnih pacova tretiranih valsartanom (postnatalni dani od 7. do
70.), doze već od 1 mg/kg/dan proizvele su trajne ireverzibilne promjene
na bubrezima kao što su tubularna nefropatija (ponekad udružena sa
nekrozom tubularnog epitela) i dilatacija bubrežne karlice. Ove promjene
na bubrezima predstavljaju očekivani pretjerani farmakološki efekat
inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora
angiotenzina II tipa 1; takvi efekti su primijećeni ako su pacovi
tretirani tokom prvih 13 dana života. Ovaj period se poklapa sa
36 nedjelja gestacije kod ljudi, koji se ponekad produži do 44 nedjelje
nakon začeća kod ljudi. Funkcionalno sazrijevanje bubrega je proces koji
se odvija tokom prve godine života kod ljudi. Posljedično, ne može se
isključiti klinička relevantnost kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od
1 godine, dok pretklinički podaci ne ukazuju na bezbjednosni problem za
pedijatrijske pacijente starije od 1 godine.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Entresto 26 mg + 24 mg
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
krospovidon, tip A
magnezijum stearat
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač tablete
hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Entresto 51 mg + 49 mg
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
krospovidon tip A
magnezijum stearat
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač tablete
hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Entresto 103 mg + 97 mg
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna
hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana
krospovidon, tip A
magnezijum stearat
talk
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Omotač tablete
hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)
titan dioksid (E171)
makrogol 4000
talk
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Pakovanje PVC/PVDC blister.
Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, sadrži 28 (2 x
14) film tableta u blisteru.
Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, sadrži 56 (4 x
14) film tableta u blisteru.
Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, sadrži 56 (4 x
14) film tableta u blisteru.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica, Ul.
Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, blister, 28 (2 x 14) film
tableta: 2030/23/1809 - 32
Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, blister, 56 (4 x 14) film
tableta: 2030/23/1810 - 33
Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, blister, 56 (4 x 14) film
tableta: 2030/23/1812 - 34
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 11.10.2017. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 09.05.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine