Enspryng uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Enspryng, 120 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: satralizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric (engl. pre-filled syringe - PFS) sadrži
120 mg satralizumaba u 1 ml.
Satralizumab se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom
rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Bezbojna do blago žuta tečnost. Rastvor ima pH vrijednost od približno
6,0 i osmolarnost od približno 310 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Enspryng je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji s
imunosupresivnom terapijom (IST) za liječenje poremećaja iz spektra
optičkog neuromijelitisa (eng. neuromyelitis optica spectrum disorders,
NMOSD) kod odraslih i adolescentnih pacijenata starijih od 12 godina
koji su seropozitivni na antitijela (IgG) na akvaporin 4 (eng.
anti-aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG) (pogledati dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica - NMO) ili NMOSD.
Doziranje
Lijek Enspryng se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji
sa oralnim kortikosteroidima (OKS), azatioprinom (AZA) ili
mofetilmikofenolatom (MMF) (pogledati dio 5.1). Doziranje kod
adolescentnih pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa tjelesnom masom ≥ 40 kg
isto je kao i kod odraslih pacijenata.
Udarne doze
Preporučena udarna doza je 120 mg, a primijenjuje se subkutanom (s.c.)
injekcijom svake dvije nedjelje tokom prve tri primjene (prva doza u 0.
nedjelji, druga doza u 2. nedjelji i treća doza u 4. nedjelji).
Doze održavanja
Preporučena doza održavanja je 120 mg s.c. injekcijom svake četiri
nedjelje.
Trajanje terapije
Lijek Enspryng je namijenjen za dugotrajno liječenje.
Odložene ili propuštene doze
Ako pacijent propusti injekciju iz bilo kog razloga osim porasta
vrijednosti enzima jetre, treba je primijeniti kao što je opisano u
Tabeli 1.
Tabela 1: Preporučeno doziranje u slučaju odloženih ili propuštenih doza
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Primjena poslednje | Preporučeno doziranje u slučaju odloženih |
| doze | ili propuštenih doza |
+=======================+==============================================+
| Propuštena udarna | Preporučenu dozu treba primijeniti što je |
| doza ili manje od 8 | prije moguće, bez čekanja do sljedeće |
| nedelja tokom perioda | planirane doze. |
| održavanja | |
| | Period udarne terapije |
| | |
| | Ako je druga udarna doza odložena ili |
| | propuštena, treba je primijeniti što je |
| | prije moguće, a treću, tj. poslednju udarnu |
| | dozu, 2 nedjelje nakon toga. |
| | |
| | Ako je treća udarna doza odložena ili |
| | propuštena, treba je primijeniti što je |
| | prije moguće, a prvu dozu održavanja 4 |
| | nedjelje nakon toga. |
| | |
| | Period održavanja |
| | |
| | Nakon primjene odložene ili propuštene doze |
| | raspored doziranja treba ponovo uspostaviti |
| | tako da se doza primjenjuje svake 4 |
| | nedjelje. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| 8 nedjelja do manje | Preporučenu dozu treba primijeniti u 0* i 2. |
| od 12 nedjelja | nedjelji, a zatim svake 4 nedjelje nakon |
| | toga. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| 12 nedjelja ili više | Preporučenu dozu treba primijeniti u 0*, 2 i |
| | 4. nedjelji, a zatim svake 4 nedjelje nakon |
| | toga. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
* „0. nedjelja” odnosi se na vrijeme prve primjene nakon propuštene
doze.
Savjeti o prilagođavanju doze kod odstupanja od referentnih vrijednosti
enzima jetre
Ako su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat
transaminaze (AST) > 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) i praćene
bilo kakvim povišenim vrijednostima bilirubina, liječenje se mora
obustaviti, a ponovno uvođenje lijeka se ne preporučuje.
Ako su vrijednosti ALT ili AST > 5 puta iznad GGN, ali nijesu praćene
povišenim vrijednostima bilirubina, liječenje treba obustaviti. Lijek se
može ponovo uvesti u dozi od 120 mg s.c. injekcijom svake četiri
nedjelje nakon što se nivoi ALT i AST vrate u normalan raspon i izvrši
procjena koristi i rizika liječenja za konkretnog pacijenta. Ako se
donese odluka o ponovnom uvođenju lijeka, parametri jetre zahtijevaju
pažljivo praćenje, pa se u slučaju bilo kakvih naknadnih povišenih
vrijednosti ALT/AST i/ili bilirubina, liječenje mora obustaviti, a
ponovno uvođenje lijeka se ne preporučuje (pogledati dijelove 4.4 i
4.8).
Tabela 2: Preporučena doza za ponovno uvođenje lijeka nakon povišenih
vrijednosti transaminaza jetre
-----------------------------------------------------------------------
Primjena poslednje Preporučena doza za ponovno uvođenje lijeka
doze
-------------------- --------------------------------------------------
Manje od 12 nedjelja Lijek treba ponovo uvesti primjenom preporučene
doze svake 4 nedjelje.
12 nedelja ili više Lijek treba ponovo uvesti primjenom preporučene
doze u 0*, 2 i 4. nedjelji, a zatim svake 4
nedjelje nakon toga.
-----------------------------------------------------------------------
* „0. nedjelja” odnosi se na vrijeme prve primjene nakon ponovnog
uvođenja lijeka.
Savjeti o prilagođavanju doze kod neutropenije
Ako broj neutrofila padne ispod 1,0 x 10⁹/L i to se potvrdi ponovljenim
testiranjem, liječenje treba prekinuti sve dok broj neutrofila ne bude >
1,0 x 10⁹/L.
Savjeti o prilagođavanju doze kod smanjenog broja trombocita
Ako broj trombocita padne ispod 75 x 10⁹/L i to se potvrdi ponovljenim
testiranjem, liječenje treba prekinuti sve dok broj trombocita ne bude ≥
75 x 10⁹/L.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod adolescentnih pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa tjelesnom
masom ≥ 40 kg isto je kao i kod odraslih pacijenata (pogledati dijelove
5.1 i 5.2). Bezbjednost i efikasnost satralizumaba kod djece sa
tjelesnom masom < 40 kg nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Starije osobe
Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (pogledati
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbjednost i efikasnost satralizumaba nijesu formalno ispitivane kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa blago
oštećenom funkcijom bubrega ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze
(pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost satralizumaba kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre nijesu ispitivani. Nema dostupnih podataka (pogledati dio
5.2).
Tokom liječenja satralizumabom uočene su povišene vrijednosti enzima
jetre (pogledati dijelove 4.4 i 4.8). Informacije o prilagođavanju doze
pogledati u prethodno navedenom odjeljku "Savjeti za prilagođavanje doze
kod odstupanja vrijednosti enzima jetre".
Način primjene
Satralizumab 120 mg primjenjuje se u obliku s.c. injekcije napunjenim
injekcionim špricem s pojedinačnom dozom. Potrebno je primijeniti
cjelokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica (1 ml).
Preporučena mjesta primjene injekcije su abdomen i butine. Mjesta
primjene injekcije treba mijenjati, a injekcije se nikad ne smiju
primijeniti u mladeže, ožiljke ili područja na kojima je koža osjetljiva
na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.
Detaljna uputstva za primjenu satralizumaba navedena su na kraju
uputstva o lijeku.
Primjena od strane pacijenta i/ili njegovatelja
Prva injekcija se mora primijeniti pod nadzorom kvalifikovanog
zdravstvenog radnika.
Sve druge doze odrasli pacijent/njegovatelj može primijeniti kod kuće,
nakon odgovarajuće obuke o pripremi i primjeni injekcije, ako nadležni
ljekar utvrdi da je to prikladno i ako je odrasli pacijent/njegovatelj
savladao tehniku ubrizgavanja.
Pacijenti/njegovatelji treba odmah da potraže ljekarsku pomoć ako kod
pacijenta dođe do pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija i treba
da provjere sa svojim zdravstvenim radnikom da li mogu da nastave sa
liječenjem ili ne.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Infekcije
Kod pacijenata koji imaju aktivnu infekciju, primjenu satralizumaba
treba odložiti sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (pogledati dio
4.2).
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata liječenih satralizumabom
radi pravovrijemenog otkrivanja i dijagnoze infekcije. Ako kod
pacijenata dođe do pojave bilo kakve ozbiljne ili oportunističke
infekcije, potrebno je odložiti liječenje i uvesti odgovarajuću terapiju
uz dodatno praćenje. Pacijentima treba reći da u slučaju pojave znakova
i simptoma infekcija odmah potraže ljekarsku pomoć kako bi olakšali
pravovremenu dijagnozu infekcija. Pacijentima treba dati karticu s
upozorenjima za pacijenta.
Vakcinacije
Žive i žive atenuisane vakcine ne smiju se primijeniti istovremeno sa
satralizumabom jer nije ustanovljena klinička bezbjednost. Interval
između primjene živih vakcina i početka liječenja satralizumabom treba
da bude u skladu s važećim smjernicama za vakcinaciju kod primjene
imunomodulatornih ili imunosupresivnih ljekova.
Nema dostupnih podataka o dejstvu vakcinacije kod pacijenata koji
primaju satralizumab. Preporučuje se da prije početka liječenja
satralizumabom svi pacijenti prime sve vakcine predviđene važećim
smjernicama za vakcinaciju.
Enzimi jetre
Kod liječenja satralizumabom uočene su blago i umjereno povišene
vrijednosti transaminaza jetre, koje su u većini slučajeva bile <5 puta
GGN (pogledati dio 4.8).
Nivoe ALT i AST treba kontrolisati svake četiri nedjelje tokom prva tri
mjeseca liječenja, zatim svaka tri mjeseca tokom perioda od godinu dana,
a nakon toga prema kliničkim indikacijama.
Kod pacijenata kod kojih su vrijednosti ALT ili AST > 5 puta iznad GGN,
liječenje satralizumabom treba obustaviti (pogledati dio 4.2).
Broj neutrofila
Nakon liječenja satralizumabom zabilježeni su slučajevi smanjenja broja
neutrofila (pogledati dio 4.8). Broj neutrofila treba kontrolisati 4–8
nedjelja nakon početka liječenja, a poslije toga prema kliničkim
indikacijama. Za preporuke za privrijemeni prekid primjene pogledati dio
4.2.
4.5 Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Populacione farmakokinetičke analize nijesu ukazale ni na kakav uticaj
azatioprina (AZA), oralnih kortikosteroida (OKS) ili mofetilmikofenolata
(MMF) na klirens satralizumaba.
I ispitivanja in vitro i ispitivanja in vivo pokazala su da citokini kao
što je IL-6 vrše supresiju ekspresije određenih enzima jetre CYP450
(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).
Stoga je kod pacijenata koji istovremeno primaju i supstrate CYP450 3A4,
1A2, 2C9 ili 2C19, posebno one s uskim terapijskim indeksom (kao što su
varfarin, karbamazepin, fenitoin i teofilin), potrebno primjeniti oprez
pri uvođenju ili obustavljanju liječenja satralizumabom i, po potrebi,
prilagoditi dozu.
S obzirom na produžen terminalni poluživot satralizumaba, njegovo
dejstvo može potrajati još nekoliko nedjelja nakon završetka liječenja.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvu satralizumaba na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na smanjenu plodnost ni
mužjaka ni ženki (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni satralizumaba kod trudnica. Studije na
majmunima ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne
toksičnosti (pogledati dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka
Enspryng tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se satralizumab izlučuje u humano majčino mlijeko.
Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko tokom prvih
nekoliko dana nakon porođaja, a ubrzo nakon toga njegove koncentracije
padaju na nizak nivo; stoga se ne može isključiti rizik za odojče tokom
tog kratkog perioda. Nakon toga se primjena lijeka Enspryng tokom
perioda dojenja može razmotriti samo ako je to klinički potrebno.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Enspryng nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su: glavobolja (19,2%),
artralgija (13,5%), smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (13,5%),
hiperlipidemija (13,5%) i reakcije na injekciju (12,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 sažeto su prikazane neželjene reakcije povezane s primjenom
satralizumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s IST koje su prijavljene
u kliničkim ispitivanjima.
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 3) navedene su prema
klasi sistema organa MedDRA. Neželjene reakcije prikazane su prema broju
neželjenih reakcija na 100 pacijent-godina i učestalosti. Odgovarajuća
kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju definisana je na
sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10000).
Tabela 3: Neželjene reakcije
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost |
+:===========================:+:===================:+:===================:+
| | Veoma često | Često |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | | Hipofibrinogenemija |
| sistema | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Hiperlipidemija | |
| ishrane | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | Insomnija |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Migrena |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srčani poremećaji | | Bradikardija |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni poremećaji | | Hipertenzija |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | Alergijski rinitis |
| medijastinalni poremećaji | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastritis |
| poremećaji | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | | Osip, |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Artralgija | Ukočenost mišića i |
| sistema i vezivnog tkiva | | kostiju |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i stanja | Reakcije povezane | Periferni edem |
| na mjestu primjene | sa injekcijom | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Ispitivanja | Smanjen broj | Smanjen broj |
| | bijelih krvnih | neutrofila |
| | zrnaca | |
| | | smanjen broj |
| | | trombocita, |
| | | |
| | | porast |
| | | transaminaza, |
| | | |
| | | povišen nivo |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | povećanje tjelesne |
| | | mase |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije povezane sa injekcijom
Reakcije na injekciju prijavljene kod pacijenata liječenih
satralizumabom bile su pretežno blage do umjerene težine i u većini su
se slučajeva javile u roku od 24 sata od injekcije. Najčešće prijavljeni
sistemski simptomi bili su dijareja i glavobolja. Najčešće prijavljene
lokalne reakcije na mjestu davanja injekcije bili su naleti toplote,
eritem, pruritus, osip i bol.
Tjelesna masa
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja povećanje tjelesne mase za ≥
15% u odnosu na početnu vrijednost uočeno je kod 3,8% pacijenata koji su
primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u
poređenju s 2,7% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST).
Odstupanja u laboratorijskim rezultatima
Neutrofili
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja smanjenje broja neutrofila
uočeno je kod 31,7% pacijenata koji su primali satralizumab (u
monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju s 21,6% onih koji su
primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjenje broja neutrofila u
većini je slučajeva bilo prolazno ili povremeno.
Pad broja neutrofila ispod 1 x 10⁹/L uočen je kod 9,6% pacijenata koji
su primali satralizumab u odnosu na 5,4% onih koji su primali placebo
(ili placebo plus IST).
Trombociti
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja smanjenje broja trombocita
(ispod 150 × 10⁹/L) uočeno je kod 24,0% pacijenata koji su primali
satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju sa
9,5% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjen broj
trombocita nije bio povezan sa događajima krvarenja.
U većini slučajeva je smanjenje broja trombocita bilo prolazno i njihova
vrijednost nije pala ispod 75 × 10⁹/L.
Enzimi jetre
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja povišene vrijednosti ALT ili
AST uočene su kod 27,9%, odnosno 18,3% pacijenta koji su primali
satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju sa
12,2% odnosno 13,5% onih koji su primali placebo ili placebo plus IST. U
većini slučajeva se radilo o povećanju < 3 puta GGN koje su bile
prolazne i povukle su se bez prekidanja liječenja satralizumabom.
Povišene vrijednosti ALT odnosno AST > 3 puta GGN zabilježene su kod
2,9% odnosno 1,9% pacijenata liječenih satralizumabom (u monoterapiji
ili u kombinaciji s IST). Te povišene vrijednosti nijesu bile povezane
sa porastom vrijednosti ukupnog bilirubina.
Kod jednog pacijenta (1%) koji je primao satralizumab u kombinaciji sa
IST, 4 nedelje nakon početka liječenja, zabilježene su vrijednosti ALT >
5 puta GGN, koje su se normalizovale nakon prekida liječenja, pa tom
pacijentu nije ponovo uveden satralizumab (pogledati dijelove 4.2 i
4.4).
Parametri lipida
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja kod 10,6% pacijenata koji su
primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) i 1,4%
onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST) zabilježene su
povišene vrijednosti ukupnog holesterola iznad 7,75 mmol/l; povišene
vrijednosti triglicerida iznad 3,42 mmol/l zabilježene su kod 20,2%
pacijenta koji su primali satralizumab, u poređenju sa 10,8% onih koji
su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost satralizumaba ispitivani su kod 9 djece uzrasta
≥ 12 godina. Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih
reakcija kod djece od navršenih 12 godina biti iste kao i kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo posmatrati, liječiti ga
simptomatski i po potrebi, uvesti suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC19
Mehanizam dejstva
Satralizumab je rekombinantno humanizovano imunoglobulinsko G2 (IgG2)
monoklonsko antitijelo(mAB) koje se vezuje za rastvorljive i membranski
vezane humane receptore IL-6 (IL-6R) i tako sprečava nishodnu
signalizaciju putem ovih receptora.
Nivoi IL-6 su povišeni u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu pacijenata s
NMO i NMOSD tokom perioda u kojima je bolest aktivna. Različite funkcije
IL-6 povezane su s patogenezom NMO i NMOSD, uključujući aktivaciju
B-ćelija, diferencijaciju B-ćelija do plazmablasta i proizvodnju
patoloških autoantitijela, kao što su antitijela na AQP4, proteinski
vodeni kanal koji se prvenstveno eksprimira na astrocitima u CNS,
aktivaciju i diferencijaciju Th17 ćelija, inhibiciju regulatornih
T-ćelija i promjene propusnosti krvno-moždane barijere.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkim ispitivanjima satralizumaba kod NMO i NMOSD uočene su
snižene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), fibrinogena i
komplementa (C3, C4 i CH50).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost satralizumaba ocjenjivane su u dva pivotalna
klinička ispitivanja faze III na pacijentima s NMOSD (koji je
dijagnostikovan kao NMO uz seropozitivan ili seronegativan nalaz na
AQP4-IgG [prema Vingerčukovim kriterijumima iz 2006.] ili NMOSD uz
seropozitivan nalaz na AQP4-IgG [prema Vingerčukovim kriterijumima iz
2007]).
U ispitivanje BN40898 bili su uključeni odrasli i adolescentni pacijenti
s NMOSD starosti od 12 do 74 godine koji su primali stabilan IST i koji
su imali najmanje 2 relapsa tokom poslednje 2 godine prije skrininga
(pri čemu je najmanje jedan relaps nastupio u roku od 12 mjeseci prije
skrininga) i rezultat 0 - 6,5 na proširenoj skali za ocjenu nivoa
invaliditeta (eng. expanded disability status scale, EDSS), dok su u
ispitivanje BN40900 bili uključeni odrasli pacijenti starosti od 18 do
74 godine koji nijesu primali IST kao osnovnu terapiju i koji su imali
najmanje 1 relaps, ili prvi napad u roku od 12 mjeseci prije skrininga i
rezultat EDSS 0 - 6,5.
U oba ispitivanja je bilo uključeno približno 30% pacijenata sa NMO koji
su bili seronegativni na AQP4-IgG.
Efikasnost je u oba ispitivanja ocjenjivana na osnovu vrijemena do prvog
relapsa prema ocjeni Nezavisnog odbora za ocjenu kliničkih parametara
praćenja (Clinical Endpoint Committee, CEC), pri čemu je relaps
definisan kao unaprijed određeno pogoršanje rezultata EDSS i rezultata
na skali za ocjenu funkcionalnih sistema (eng. Functional System Score,
FSS), a ocjenjivan je u roku od 7 dana nakon što je pacijent prijavio
simptome (potvrđen relaps).
Studija BN40898 (poznata i kao SA-307JG ili SAkuraSky)
Ispitivanje BN40898 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu dejstva
satralizumaba u kombinaciji sa stabilnim IST (oralni kortikosteroid
(OCs) u dozi do 15 mg dnevno [doza ekvivalentna dozi prednizolona], AZA
u dozi do 3 mg/kg dnevno ili MMF u dozi do 3000 mg dnevno; adolescenti
su primali kombinaciju AZA i OCs ili MMF i OCs). U dvostruko slijepi
period ispitivanja bila su uključena 83 pacijenta seropozitivna ili
seronegativna na AQP4-IgG (76 odraslih i 7 adolescenata). Pacijenti su
prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba ili placeba u
odgovarajućem obliku primali s.c. injekcijom u područje abdomena ili
butine svake 2 nedjelje tokom prve 4 nedjelje, a zatim su terapiju
primali svake 4 nedjelje.
Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedeni su
u Tabeli 4.
Tabela 4: Dizajn studije i osnovne karakteristike pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40898
+:------------------------------------+-------------------------------------+
| Naziv studije | Studija BN40898 |
| | |
| | (pacijenti seropozitivni na |
| | AQP4-IgG: N=55; ITT*: N=83) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dizajn studije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Studijska populacija | Adolescentni i odrasli pacijenti s |
| | NMO ili NMOSD koji su primali |
| | stabilan IST |
| | |
| | Starost 12–74 godine, ≥ 2 relapsa u |
| | poslednje 2 godine prije skrininga |
| | (uz najmanje jedan relaps u roku od |
| | 12 mjeseci pre skrininga), rezultat |
| | EDSS 0–6,5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje ispitivanja za ocjenu | Na osnovu događaja** (26 potvrđenih |
| efikasnosti | relapsa) |
| | |
| | Medijana trajanja praćenja: 139,4 |
| | nedelje za satralizumab, 40,2 |
| | nedjelje za placebo (u populaciji |
| | ITT: 115,1 nedjelja, odnosno 42,5 |
| | nedjelja) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijske grupe, u randomizaciji | Grupa A: satralizumab 120 mg SC |
| 1:1 | |
| | Grupa B: placebo |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Osnovne karakteristike | Satralizumab + | Placebo + IST |
| pacijenata seropozitivnih na | IST (n=27) | (n=28) |
| AQP4-IgG | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Dijagnoza, n (%): | 19 (70,4) | 14 (50,0) |
| | | |
| NMO | 8 (29,6) | 14 (50,0) |
| | | |
| NMOSD | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Srednja starost u godinama | 44,4 (15,7) | 43,4 (12,9) |
| (SD) | | |
| | (13–73) | (14–65) |
| (Min–Max) | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Starije osobe (≥ 65 godina | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
| starosti) n (%) | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Adolescenti (≥ 12 do < | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
| 18 godina), n (%) | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Raspodjela po polu, | 0 / 27 (100) | 0 / 28 (100) |
| | | |
| n (%) muškarci/ n (%) žene | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Imunosupresivna terapija | 14 (51,9) | 13 (46,4) |
| (IST), n (%): | | |
| | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
| Oralni kortikosteroidi (OCs) | | |
| | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
| Azatioprin (AZA) | | |
| | 0 | 0 |
| Mofetilmikofenolat (MMF) | | |
| | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
| AZA + OCs *** | | |
| | | |
| MMF + OCs *** | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
* Populacija predviđena za liječenje (eng. Intention-To-Treat (ITT))
** Pacijenti koji su primili terapiju za brzo otklanjanje simptoma bez
potvrđenog relapsa mogli su da budu uključeni u otvoreni produžetak
ispitivanja i bili su cenzurisani iz primarne analize efikasnosti
*** Kombinacija dozvoljena za adolescentne pacijente
Studija BN40900 (poznata i kao SA-309JG ili SAkuraStar)
Ispitivanje BN40900 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu dejstva
satralizumaba u monoterapiji u poređenju sa placebom. Ispitivanje je
obuhvatilo 95 odraslih pacijenata seropozitivnih ili seronegativnih na
AQP4-IgG. Pacijenti su prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba
ili placeba u odgovarajućem obliku primali s.c. injekcijom u područje
abdomena ili butine svake 2 nedelje tokom prve 4 nedjelje, a zatim su
terapiju primali svake 4 nedjelje.
Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedeni su
u Tabeli 5.
Tabela 5: Dizajn studije i osnovne karakteristike pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40900
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Naziv studije | Studija BN40900 |
| | |
| | (pacijenti seropozitivni na AQP4-IgG: N=64; ITT*: |
| | N=95) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Dizajn studije |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Studijska populacija | Odrasli pacijenti sa NMO ili NMOSD |
| | |
| | Starost 18–74 godine, ≥ 1 relapsa ili prvi napad |
| | u poslednjih 12 mjeseci prije skrininga, rezultat |
| | EDSS 0–6,5. Pacijenti su prethodno primali |
| | terapiju za prevenciju relapsa NMOSD ili nijesu |
| | bili prethodno liječeni |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Trajanje ispitivanja za | Na osnovu događaja (44 potvrđena relapsa ili 1,5 |
| ocjenu efikasnosti | godina nakon datuma randomizacije poslednjeg |
| | uključenog pacijenta, šta god nastupi ranije) |
| | |
| | Medijana trajanja praćenja: 96,7 nedjelja za |
| | satralizumab, 60,1 nedjelja za placebo (za |
| | populaciju ITT: 95,4 nedjelje, odnosno 60,5 |
| | nedjelja) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Terapijske grupe, u | Monoterapija: |
| randomizaciji 2:1 | |
| | Grupa A: satralizumab 120 mg SC |
| | |
| | Grupa B: placebo |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osnovne karakteristike | Satralizumab (n=41) | Placebo (n=23) |
| pacijenata seropozitivnih na | | |
| AQP4-IgG | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijagnoza, n (%): | 26 (63,4) | 15 (65,2) |
| | | |
| NMO | 15 (36,6) | 8 (34,8) |
| | | |
| NMOSD | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja starost u godinama | 46,0 (12,0) | 40,1 (11,5) |
| (SD) | | |
| | (22–70) | (20–56) |
| (Min–Max) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Starije osobe (≥ 65 godina | 1 (2,4) | 0 |
| starosti) n (%) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Raspodjela po polu, | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
| | | |
| n (%) muškarci/ n (%) žene | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Populacija predviđena za liječenje (eng. Intention-To-Treat (ITT))
Primarna efikasnost
Kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG relativan rizik od potvrđenog
relapsa u studiji BN40898 smanjen je za 79% (stopa rizika (eng. hazard
ratio, HR) [95% CI]: 0,21 [0,06 - 0,75]) i za 74% (HR [95% CI]: 0,26
[0,11–0,63]) u ispitivanju BN40900 (pogledati Slike 1 i 2). Na osnovu
objedinjenih podataka iz ispitivanja BN40898 i BN40900, liječenje
satralizumabom u kombinaciji sa IST, ili bez njega, smanjilo je ukupan
rizik za 75% (HR [95% CI]; 0,25 (0,12–0,50]) kod pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG. Do 48. nedjelje 85,7% pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u kombinaciji sa
IST, ili u monoterapiji, nije doživjelo potvrđen relaps, u poređenju sa
58,7% pacijenata koji su primali placebo. Do 96. nedjelje 81,4%
pacijenta seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u
kombinaciji sa IST ili u monoterapiji nije doživjelo potvrđen relaps, u
poređenju sa 47,2% pacijenta koji su primali placebo. Efikasnost nije
bila značajna kod pacijenata seronegativnih na AQP4-IgG.
Slika 1: Ispitivanje BN40898 – vrijeme do prvog potvrđenog relapsa tokom
dvostruko slijepog perioda kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
[]
Slika 2: Ispitivanje BN40900 – vrijeme do prvog potvrđenog relapsa tokom
dvostruko slijepog perioda kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
[]
Liječenje satralizumabom kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
smanjilo je godišnju stopu potvrđenih relapsa za 88% (odnos stopa (en.
rate ratio = RR) = 0,122; 95% CI: 0,027–0,546; p=0,0039) u ispitivanju
BN40898 i za 90% (RR = 0,096; 95% CI: 0,020–0,473; p=0,0086) u
ispitivanju BN40900, u poređenju sa placebom.
U poređenju s pacijentima koji su primali placebo, potreba za primjenom
terapije za brzo otklanjanje simptoma (npr. kortikosteroida,
intravenskog imunoglobulina i/ili afereze [uključujući plazmaferezu ili
izmjenu plazme]) kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG koji su
primali satralizumab smanjena je za 61% (odnos verovatnoća (eng. odds
ratio = OR) = 0,3930; 95% CI: 0,1343–1,1502; p=0,0883) u ispitivanju
BN40898 i za 74% (OR = 0,2617; 95% CI: 0,0862–0,7943; p=0,0180) u
ispitivanju BN40900.
Liječenje satralizumabom je kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
smanjilo rizik od teškog relapsa definisanog kao povećanje EDSS za ≥ 2
boda u odnosu na prethodnu ocjenu, za 85% (vrijeme do potvrđenog teškog
relapsa tokom dvostruko slijepog perioda; HR=0,15; 95% CI: 0,02–1,25;
p=0,0441) u ispitivanju BN40898 i za 79% (HR=0,21; 95% CI: 0,05–0,91;
p=0,0231) u ispitivanju BN40900, u poređenju sa placebom.
Ključne sekundarni parametri praćenja
U ispitivanjima BN40898 i BN40900 nije postignuta promjena rezultata za
bol i umor od početne vrijednosti do 24. nedjelje.
Otvoreni produžetak ispitivanja
Analize dugoročnijih podataka koje su obuhvatile otvoreni produžetak
ispitivanja (na osnovu podataka o relapsima liječenim terapijom za brzo
otklanjanje simptoma) pokazale su da 58% pacijenata seropozitivnih na
AQP4-IgG koji su primali satralizumab kao dodatnu terapiju i 73%
pacijenta koji su satralizumab primali u monoterapiji nije doživjelo
relaps ni nakon 120 nedjelja liječenja.
Imunogenost
U ispitivanjima faze III BN40898 (satralizumab u kombinaciji sa IST) i
BN40900 (satralizumab u monoterapiji) antitijela na lijek
(anti-drug-antibodies - ADAs) uočena su kod 41% odnosno 71% pacijenta
koji su primali satralizumab tokom dvostruko slijepog perioda
ispitivanja. Sposobnost antitijela na lijek da neutrališu vezivanje
satralizumaba nije poznata.
Izloženost lijeku bila je manja kod pacijenata pozitivnih na antitijela
na lijek; međutim, antitijela na lijek nijesu imala uticaja na
bezbjednost, kao ni jasnog uticaja na efikasnost ili farmakodinamske
markere koji ukazuju na target vezivanje.
Liječenje satralizumabom dovelo je do sličnog smanjenja rizika od
potvrđenog relapsa u oba ispitivanja faze III, bez obzira na različite
stope antitijela na lijek u tim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepi period ispitivanja BN40898 bilo je uključeno 7
adolescentnih pacijenata. Srednja vrijednost starosti tih pacijenata
bila je 15,4 godine, a medijana tjelesne mase 79,6 kg. Većina pacijenata
bila je ženskog pola (n=6). Četiri pacijenta bili su bjelci, 2 pacijenta
crnci/Afroamerikanci, a 1 pacijent bio je Azijat. Pri skriningu su tri
(42,9%) adolescentna pacijenta bila seropozitivna na AQP4-IgG (2 u grupi
koja je primala placebo i 1 u grupi liječenoj satralizumabom). Tokom
dvostruko slijepog perioda ispitivanja potvrđen relaps zabilježen je kod
1 od 3 pacijenta u grupi koja je primala placebo i kod 1 od 4
adolescenta u grupi koja je primala satralizumab. Zbog male veličine
uzorka u ovoj podgrupi nije izračunata stopa rizika za primarni
parametar praćenja, i to vrijeme do prvog potvrđenog relapsa. U otvoreni
period ispitivanja uključena su dva dodatna adolescentna pacijenta.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu za predaju rezultata
studija sa lijekom Enspryng u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji i prevenciji NMOSD (informacije o upotrebi kod
pedijatrijskih pacijenata pogledajte u odeljku 4.2).
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika satralizumaba opisana je i kod zdravih dobrovoljaca
japanskog prijekla i kod zdravih dobrovoljaca bijele rase, kao i kod
pacijenata sa NMO i NMOSD. Farmakokinetika kod pacijenata sa NMO i NMOSD
koji su primali preporučenu dozu lijeka opisana je primjenom metoda
populacione farmakokinetičke analize na osnovu baze podataka
prikupljenih za 154 pacijenta.
Kriva koncentracija-vrijeme satralizumaba kod pacijenata sa NMO ili
NMOSD tačno je opisana primjenom populacionog dvoprostornog
farmakokinetičkog modela sa paralelnom linearnom eliminacijom
posredovanom target mestom (Michaelis-Menten-ovom) i resorpcijom prvog
reda nakon s.c. primjene. Parametri klirensa i volumena distribucije
satralizumaba alometrijski se povećavaju u zavisnosti od tjelesne mase
(primjenom funkcije sa fiksnim koeficijentom od 0,75 za klirens i 1 za
volumen). Pokazalo se da je tjelesna masa značajna kovarijabla, pa se
tako kod pacijenata sa tjelesnom masom od 123 kg (97,5. percentil
raspodjele tjelesne mase) klirens povećao za 71,3%, a Vc za 105% u
odnosu na pacijenta sa tjelesnom masom od 60 kg.
Vrijednosti C_(min), C_(max) i AUC postigle su stanje dinamičke
ravnoteže nakon perioda udarne terapije (8 nedelja), a iznosile su
(srednja vrijednost [± SD]): C_(min): 19,7 (12,2) mcg/mL, C_(max): 31,5
(14,9) mcg/mL i AUC: 737 (386) mcg. ml/dnevno.
Resorpcija
Konstanta brzine resorpcije satralizumaba iznosila je 0,0104 ml/h, što
odgovara poluvremenu resorpcije od približno 3 dana (66 sati) kod
primjene preporučene doze (pogledati dio 4.2). Bioraspoloživost lijeka
bila je visoka (85,4%).
Distribucija
Distribucija satralizumaba je dvofazna. Centralni volumen distribucije
iznosio je 3,46 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 2,07 L.
Klirens između odeljaka iznosio je 14 ml/h.
Biotransformacija
Metabolizam satralizumaba nije direktno ispitivan jer se monoklonska
antitijela prvenstveno eliminišu katabolizmom.
Eliminacija
Ukupan klirens satralizumaba zavisi od koncentracije. Procjenjuje se da
linearni klirens (koji je odgovoran za približno polovinu ukupnog
klirensa u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene preporučene doze kod
pacijenata sa NMO i NMOSD) iznosi 2,50 ml/h. Prema objedinjenim podacima
iz ispitivanja faze III, posledično terminalno t_(1/2) iznosi približno
30 dana (raspon 22 - 37 dana).
Posebne populacije
Populacione farmakokinetičke analize odraslih pacijenata sa NMO ili
NMOSD pokazale su da starost, pol i rasa nijesu značajno uticale na
farmakokinetiku satralizumaba. Iako je tjelesna masa uticala na
farmakokinetiku satralizumaba, ne preporučuje se prilagođavanje doze ni
u jednoj od navedenih demografskih grupa.
Pedijatrijska populacija
Podaci prikupljeni od 8 adolescentnih pacijenata [uzrasta od 13 do 17
godina] liječenih prema režimu doziranja za odrasle pacijente pokazuju
da se populacioni farmakokinetički parametri satralizumaba kod tih
pacijenata ne razlikuju značajno od parametara kod odraslih. Stoga nije
potrebno prilagođavati dozu.
Stariji pacijenti
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja farmakokinetike satralizumaba kod
pacijenata starosti ≥ 65 godina. Međutim, u klinička ispitivanja BN40898
i BN40900 bili su uključeni pacijenti sa NMO ili NMOSD starosti od 65 do
74 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno formalno ispitivanje uticaja oštećenja funkcije bubrega
na farmakokinetiku satralizumaba. Međutim, u ispitivanja faze III bili
su uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina ≥ 50 ml/min i <80 ml/min). Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, oštećenje funkcije bubrega ne utiče na
farmakokinetiku satralizumaba, što je u skladu sa poznatim mehanizmom
klirensa satralizumaba. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedeno formalno ispitivanje uticaja oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetiku satralizumaba (pogledati dio 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne
i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka
kod ljudi.
Kancerogenost
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti na glodarima kojima bi se
ustanovio kancerogeni potencijal satralizumaba. U 6-mesečnom ispitivanju
hronične toksičnosti sprovedenom na makaki majmunima nijesu uočene
proliferativne lezije.
Genotoksičnost
Nijesu sprovedene studije kojima bi se ustanovio mutageni potencijal
satralizumaba. Ne očekuje se da antitijela imaju uticaja na DNK.
Reproduktivna toksičnost
Prenatalna i postnatalna izloženost skotnih ženki majmuna i njihovih
mladunaca satralizumabu nije imala štetnih uticaja na majku, razvoj
ploda, ishod trudnoće, ili na preživljavanje mladunaca i njihov razvoj,
uključujući sposobnost učenja.
Koncentracije satralizumaba u majčinom mlijeku bile su vrlo niske (<0,9%
odgovarajućih nivoa u majčinoj plazmi).
Plodnost
Kod hronične primjene satralizumaba kod majmuna nijesu zabilježeni
uticaji na reproduktivne organe mužjaka ili ženki.
Sindrom oslobađanja citokina
Na osnovu in vitro ispitivanja na uzorcima ljudske krvi, rizik od
oslobađanja proupalnih citokina kod primjene satralizumaba smatra se
niskim u smislu incidence i povećanja citokina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Asparaginska kiselina
Arginin
Poloksamer 188
Voda za injekciju
6.2 Inkompatibilnost
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
2 godine
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8 °C).
Ne zamrzavati. Ne koristiti špric ako je bio zamrznut.
Špric uvijek čuvati na suvom mjestu.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju
radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Špric se u neotvorenom spoljašnjem pakovanju može čuvati izvan frižidera
na temperaturi ispod 30 °C tokom jednokratnog perioda od najviše 8 dana.
Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u
frižider, već se mora ili upotrijebiti ili baciti.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: 1 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (od
polimera) s pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika, tvrdim zaštitnim
poklopcem za iglu, sačinjenim od hlorisane butil gume i polipropilena i
čepom klipa od hlorisane butil gume. Napunjen injekcioni špric ima
naljepnicu i automatski zaštitni poklopac za iglu, polugu klipa i
izdužene ivice za prste.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nakon što se izvadi iz frižidera, kutiju zatvorenu zaštitnom naljepnicom
treba otvoriti, a napunjeni injekcioni špric pažljivo izvaditi iz kutije
držeći ga za cijev. Važno je sačekati 30 minuta da napunjeni injekcioni
špric dostigne sobnu temperaturu prije početka primjene lijeka.
Lijek se ne smije upotrijebiti ako je tečnost mutna, ako je došlo do
promjene boje, ako sadrži vidljive čestice, ili ako bilo koji dio
napunjenog šprica izgleda oštećeno.
Injekcija se mora primijeniti odmah nakon skidanja zatvarača, a
najkasnije u roku 5 minuta, kako se lijek ne bi osušio i zapušio iglu.
Ako se napunjen injekcioni špric ne upotrijebi u roku od 5 minuta od
skidanja zatvarača, mora se baciti u neprobojnu posudu i upotrijebiti
novi napunjeni injekcioni špric.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann–La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2869 - 5918
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
[]Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Enspryng, 120 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: satralizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric (engl. pre-filled syringe - PFS) sadrži
120 mg satralizumaba u 1 ml.
Satralizumab se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka tehnologijom
rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Bezbojna do blago žuta tečnost. Rastvor ima pH vrijednost od približno
6,0 i osmolarnost od približno 310 mOsm/kg.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Enspryng je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji s
imunosupresivnom terapijom (IST) za liječenje poremećaja iz spektra
optičkog neuromijelitisa (eng. neuromyelitis optica spectrum disorders,
NMOSD) kod odraslih i adolescentnih pacijenata starijih od 12 godina
koji su seropozitivni na antitijela (IgG) na akvaporin 4 (eng.
anti-aquaporin-4 IgG, AQP4-IgG) (pogledati dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
optičkog neuromijelitisa (engl. neuromyelitis optica - NMO) ili NMOSD.
Doziranje
Lijek Enspryng se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji
sa oralnim kortikosteroidima (OKS), azatioprinom (AZA) ili
mofetilmikofenolatom (MMF) (pogledati dio 5.1). Doziranje kod
adolescentnih pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa tjelesnom masom ≥ 40 kg
isto je kao i kod odraslih pacijenata.
Udarne doze
Preporučena udarna doza je 120 mg, a primijenjuje se subkutanom (s.c.)
injekcijom svake dvije nedjelje tokom prve tri primjene (prva doza u 0.
nedjelji, druga doza u 2. nedjelji i treća doza u 4. nedjelji).
Doze održavanja
Preporučena doza održavanja je 120 mg s.c. injekcijom svake četiri
nedjelje.
Trajanje terapije
Lijek Enspryng je namijenjen za dugotrajno liječenje.
Odložene ili propuštene doze
Ako pacijent propusti injekciju iz bilo kog razloga osim porasta
vrijednosti enzima jetre, treba je primijeniti kao što je opisano u
Tabeli 1.
Tabela 1: Preporučeno doziranje u slučaju odloženih ili propuštenih doza
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Primjena poslednje | Preporučeno doziranje u slučaju odloženih |
| doze | ili propuštenih doza |
+=======================+==============================================+
| Propuštena udarna | Preporučenu dozu treba primijeniti što je |
| doza ili manje od 8 | prije moguće, bez čekanja do sljedeće |
| nedelja tokom perioda | planirane doze. |
| održavanja | |
| | Period udarne terapije |
| | |
| | Ako je druga udarna doza odložena ili |
| | propuštena, treba je primijeniti što je |
| | prije moguće, a treću, tj. poslednju udarnu |
| | dozu, 2 nedjelje nakon toga. |
| | |
| | Ako je treća udarna doza odložena ili |
| | propuštena, treba je primijeniti što je |
| | prije moguće, a prvu dozu održavanja 4 |
| | nedjelje nakon toga. |
| | |
| | Period održavanja |
| | |
| | Nakon primjene odložene ili propuštene doze |
| | raspored doziranja treba ponovo uspostaviti |
| | tako da se doza primjenjuje svake 4 |
| | nedjelje. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| 8 nedjelja do manje | Preporučenu dozu treba primijeniti u 0* i 2. |
| od 12 nedjelja | nedjelji, a zatim svake 4 nedjelje nakon |
| | toga. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| 12 nedjelja ili više | Preporučenu dozu treba primijeniti u 0*, 2 i |
| | 4. nedjelji, a zatim svake 4 nedjelje nakon |
| | toga. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
* „0. nedjelja” odnosi se na vrijeme prve primjene nakon propuštene
doze.
Savjeti o prilagođavanju doze kod odstupanja od referentnih vrijednosti
enzima jetre
Ako su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat
transaminaze (AST) > 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) i praćene
bilo kakvim povišenim vrijednostima bilirubina, liječenje se mora
obustaviti, a ponovno uvođenje lijeka se ne preporučuje.
Ako su vrijednosti ALT ili AST > 5 puta iznad GGN, ali nijesu praćene
povišenim vrijednostima bilirubina, liječenje treba obustaviti. Lijek se
može ponovo uvesti u dozi od 120 mg s.c. injekcijom svake četiri
nedjelje nakon što se nivoi ALT i AST vrate u normalan raspon i izvrši
procjena koristi i rizika liječenja za konkretnog pacijenta. Ako se
donese odluka o ponovnom uvođenju lijeka, parametri jetre zahtijevaju
pažljivo praćenje, pa se u slučaju bilo kakvih naknadnih povišenih
vrijednosti ALT/AST i/ili bilirubina, liječenje mora obustaviti, a
ponovno uvođenje lijeka se ne preporučuje (pogledati dijelove 4.4 i
4.8).
Tabela 2: Preporučena doza za ponovno uvođenje lijeka nakon povišenih
vrijednosti transaminaza jetre
-----------------------------------------------------------------------
Primjena poslednje Preporučena doza za ponovno uvođenje lijeka
doze
-------------------- --------------------------------------------------
Manje od 12 nedjelja Lijek treba ponovo uvesti primjenom preporučene
doze svake 4 nedjelje.
12 nedelja ili više Lijek treba ponovo uvesti primjenom preporučene
doze u 0*, 2 i 4. nedjelji, a zatim svake 4
nedjelje nakon toga.
-----------------------------------------------------------------------
* „0. nedjelja” odnosi se na vrijeme prve primjene nakon ponovnog
uvođenja lijeka.
Savjeti o prilagođavanju doze kod neutropenije
Ako broj neutrofila padne ispod 1,0 x 10⁹/L i to se potvrdi ponovljenim
testiranjem, liječenje treba prekinuti sve dok broj neutrofila ne bude >
1,0 x 10⁹/L.
Savjeti o prilagođavanju doze kod smanjenog broja trombocita
Ako broj trombocita padne ispod 75 x 10⁹/L i to se potvrdi ponovljenim
testiranjem, liječenje treba prekinuti sve dok broj trombocita ne bude ≥
75 x 10⁹/L.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Doziranje kod adolescentnih pacijenata uzrasta ≥ 12 godina sa tjelesnom
masom ≥ 40 kg isto je kao i kod odraslih pacijenata (pogledati dijelove
5.1 i 5.2). Bezbjednost i efikasnost satralizumaba kod djece sa
tjelesnom masom < 40 kg nijesu još ustanovljene. Nema dostupnih
podataka.
Starije osobe
Nije potrebno podešavanje doze za pacijente ≥ 65 godina (pogledati
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbjednost i efikasnost satralizumaba nijesu formalno ispitivane kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa blago
oštećenom funkcijom bubrega ne preporučuje se nikakvo podešavanje doze
(pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost satralizumaba kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre nijesu ispitivani. Nema dostupnih podataka (pogledati dio
5.2).
Tokom liječenja satralizumabom uočene su povišene vrijednosti enzima
jetre (pogledati dijelove 4.4 i 4.8). Informacije o prilagođavanju doze
pogledati u prethodno navedenom odjeljku "Savjeti za prilagođavanje doze
kod odstupanja vrijednosti enzima jetre".
Način primjene
Satralizumab 120 mg primjenjuje se u obliku s.c. injekcije napunjenim
injekcionim špricem s pojedinačnom dozom. Potrebno je primijeniti
cjelokupan sadržaj napunjenog injekcionog šprica (1 ml).
Preporučena mjesta primjene injekcije su abdomen i butine. Mjesta
primjene injekcije treba mijenjati, a injekcije se nikad ne smiju
primijeniti u mladeže, ožiljke ili područja na kojima je koža osjetljiva
na dodir, prekrivena modricama, crvena, tvrda ili oštećena.
Detaljna uputstva za primjenu satralizumaba navedena su na kraju
uputstva o lijeku.
Primjena od strane pacijenta i/ili njegovatelja
Prva injekcija se mora primijeniti pod nadzorom kvalifikovanog
zdravstvenog radnika.
Sve druge doze odrasli pacijent/njegovatelj može primijeniti kod kuće,
nakon odgovarajuće obuke o pripremi i primjeni injekcije, ako nadležni
ljekar utvrdi da je to prikladno i ako je odrasli pacijent/njegovatelj
savladao tehniku ubrizgavanja.
Pacijenti/njegovatelji treba odmah da potraže ljekarsku pomoć ako kod
pacijenta dođe do pojave simptoma ozbiljnih alergijskih reakcija i treba
da provjere sa svojim zdravstvenim radnikom da li mogu da nastave sa
liječenjem ili ne.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno
zabilježiti naziv i broj serije primijenjenog lijeka.
Infekcije
Kod pacijenata koji imaju aktivnu infekciju, primjenu satralizumaba
treba odložiti sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (pogledati dio
4.2).
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata liječenih satralizumabom
radi pravovrijemenog otkrivanja i dijagnoze infekcije. Ako kod
pacijenata dođe do pojave bilo kakve ozbiljne ili oportunističke
infekcije, potrebno je odložiti liječenje i uvesti odgovarajuću terapiju
uz dodatno praćenje. Pacijentima treba reći da u slučaju pojave znakova
i simptoma infekcija odmah potraže ljekarsku pomoć kako bi olakšali
pravovremenu dijagnozu infekcija. Pacijentima treba dati karticu s
upozorenjima za pacijenta.
Vakcinacije
Žive i žive atenuisane vakcine ne smiju se primijeniti istovremeno sa
satralizumabom jer nije ustanovljena klinička bezbjednost. Interval
između primjene živih vakcina i početka liječenja satralizumabom treba
da bude u skladu s važećim smjernicama za vakcinaciju kod primjene
imunomodulatornih ili imunosupresivnih ljekova.
Nema dostupnih podataka o dejstvu vakcinacije kod pacijenata koji
primaju satralizumab. Preporučuje se da prije početka liječenja
satralizumabom svi pacijenti prime sve vakcine predviđene važećim
smjernicama za vakcinaciju.
Enzimi jetre
Kod liječenja satralizumabom uočene su blago i umjereno povišene
vrijednosti transaminaza jetre, koje su u većini slučajeva bile <5 puta
GGN (pogledati dio 4.8).
Nivoe ALT i AST treba kontrolisati svake četiri nedjelje tokom prva tri
mjeseca liječenja, zatim svaka tri mjeseca tokom perioda od godinu dana,
a nakon toga prema kliničkim indikacijama.
Kod pacijenata kod kojih su vrijednosti ALT ili AST > 5 puta iznad GGN,
liječenje satralizumabom treba obustaviti (pogledati dio 4.2).
Broj neutrofila
Nakon liječenja satralizumabom zabilježeni su slučajevi smanjenja broja
neutrofila (pogledati dio 4.8). Broj neutrofila treba kontrolisati 4–8
nedjelja nakon početka liječenja, a poslije toga prema kliničkim
indikacijama. Za preporuke za privrijemeni prekid primjene pogledati dio
4.2.
4.5 Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.
Populacione farmakokinetičke analize nijesu ukazale ni na kakav uticaj
azatioprina (AZA), oralnih kortikosteroida (OKS) ili mofetilmikofenolata
(MMF) na klirens satralizumaba.
I ispitivanja in vitro i ispitivanja in vivo pokazala su da citokini kao
što je IL-6 vrše supresiju ekspresije određenih enzima jetre CYP450
(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).
Stoga je kod pacijenata koji istovremeno primaju i supstrate CYP450 3A4,
1A2, 2C9 ili 2C19, posebno one s uskim terapijskim indeksom (kao što su
varfarin, karbamazepin, fenitoin i teofilin), potrebno primjeniti oprez
pri uvođenju ili obustavljanju liječenja satralizumabom i, po potrebi,
prilagoditi dozu.
S obzirom na produžen terminalni poluživot satralizumaba, njegovo
dejstvo može potrajati još nekoliko nedjelja nakon završetka liječenja.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvu satralizumaba na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na smanjenu plodnost ni
mužjaka ni ženki (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni satralizumaba kod trudnica. Studije na
majmunima ne ukazuju na štetna dejstva u pogledu reproduktivne
toksičnosti (pogledati dio 5.3).
Kao mjera predostrožnosti savjetuje se izbjegavanje primjene lijeka
Enspryng tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se satralizumab izlučuje u humano majčino mlijeko.
Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko tokom prvih
nekoliko dana nakon porođaja, a ubrzo nakon toga njegove koncentracije
padaju na nizak nivo; stoga se ne može isključiti rizik za odojče tokom
tog kratkog perioda. Nakon toga se primjena lijeka Enspryng tokom
perioda dojenja može razmotriti samo ako je to klinički potrebno.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Enspryng nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su: glavobolja (19,2%),
artralgija (13,5%), smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (13,5%),
hiperlipidemija (13,5%) i reakcije na injekciju (12,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 3 sažeto su prikazane neželjene reakcije povezane s primjenom
satralizumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s IST koje su prijavljene
u kliničkim ispitivanjima.
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 3) navedene su prema
klasi sistema organa MedDRA. Neželjene reakcije prikazane su prema broju
neželjenih reakcija na 100 pacijent-godina i učestalosti. Odgovarajuća
kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju definisana je na
sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma
rijetko (< 1/10000).
Tabela 3: Neželjene reakcije
+-----------------------------+-------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost |
+:===========================:+:===================:+:===================:+
| | Veoma često | Često |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog | | Hipofibrinogenemija |
| sistema | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Hiperlipidemija | |
| ishrane | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | | Insomnija |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Migrena |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Srčani poremećaji | | Bradikardija |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Vaskularni poremećaji | | Hipertenzija |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | Alergijski rinitis |
| medijastinalni poremećaji | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastritis |
| poremećaji | | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | | Osip, |
| potkožnog tkiva | | |
| | | pruritus |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Artralgija | Ukočenost mišića i |
| sistema i vezivnog tkiva | | kostiju |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i stanja | Reakcije povezane | Periferni edem |
| na mjestu primjene | sa injekcijom | |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
| Ispitivanja | Smanjen broj | Smanjen broj |
| | bijelih krvnih | neutrofila |
| | zrnaca | |
| | | smanjen broj |
| | | trombocita, |
| | | |
| | | porast |
| | | transaminaza, |
| | | |
| | | povišen nivo |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | povećanje tjelesne |
| | | mase |
+-----------------------------+---------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije povezane sa injekcijom
Reakcije na injekciju prijavljene kod pacijenata liječenih
satralizumabom bile su pretežno blage do umjerene težine i u većini su
se slučajeva javile u roku od 24 sata od injekcije. Najčešće prijavljeni
sistemski simptomi bili su dijareja i glavobolja. Najčešće prijavljene
lokalne reakcije na mjestu davanja injekcije bili su naleti toplote,
eritem, pruritus, osip i bol.
Tjelesna masa
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja povećanje tjelesne mase za ≥
15% u odnosu na početnu vrijednost uočeno je kod 3,8% pacijenata koji su
primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u
poređenju s 2,7% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST).
Odstupanja u laboratorijskim rezultatima
Neutrofili
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja smanjenje broja neutrofila
uočeno je kod 31,7% pacijenata koji su primali satralizumab (u
monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju s 21,6% onih koji su
primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjenje broja neutrofila u
većini je slučajeva bilo prolazno ili povremeno.
Pad broja neutrofila ispod 1 x 10⁹/L uočen je kod 9,6% pacijenata koji
su primali satralizumab u odnosu na 5,4% onih koji su primali placebo
(ili placebo plus IST).
Trombociti
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja smanjenje broja trombocita
(ispod 150 × 10⁹/L) uočeno je kod 24,0% pacijenata koji su primali
satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju sa
9,5% onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST). Smanjen broj
trombocita nije bio povezan sa događajima krvarenja.
U većini slučajeva je smanjenje broja trombocita bilo prolazno i njihova
vrijednost nije pala ispod 75 × 10⁹/L.
Enzimi jetre
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja povišene vrijednosti ALT ili
AST uočene su kod 27,9%, odnosno 18,3% pacijenta koji su primali
satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) u poređenju sa
12,2% odnosno 13,5% onih koji su primali placebo ili placebo plus IST. U
većini slučajeva se radilo o povećanju < 3 puta GGN koje su bile
prolazne i povukle su se bez prekidanja liječenja satralizumabom.
Povišene vrijednosti ALT odnosno AST > 3 puta GGN zabilježene su kod
2,9% odnosno 1,9% pacijenata liječenih satralizumabom (u monoterapiji
ili u kombinaciji s IST). Te povišene vrijednosti nijesu bile povezane
sa porastom vrijednosti ukupnog bilirubina.
Kod jednog pacijenta (1%) koji je primao satralizumab u kombinaciji sa
IST, 4 nedelje nakon početka liječenja, zabilježene su vrijednosti ALT >
5 puta GGN, koje su se normalizovale nakon prekida liječenja, pa tom
pacijentu nije ponovo uveden satralizumab (pogledati dijelove 4.2 i
4.4).
Parametri lipida
Tokom dvostruko slijepog perioda liječenja kod 10,6% pacijenata koji su
primali satralizumab (u monoterapiji ili u kombinaciji sa IST) i 1,4%
onih koji su primali placebo (ili placebo plus IST) zabilježene su
povišene vrijednosti ukupnog holesterola iznad 7,75 mmol/l; povišene
vrijednosti triglicerida iznad 3,42 mmol/l zabilježene su kod 20,2%
pacijenta koji su primali satralizumab, u poređenju sa 10,8% onih koji
su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost satralizumaba ispitivani su kod 9 djece uzrasta
≥ 12 godina. Očekuje se da će učestalost, vrsta i težina neželjenih
reakcija kod djece od navršenih 12 godina biti iste kao i kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo posmatrati, liječiti ga
simptomatski i po potrebi, uvesti suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC kod: L04AC19
Mehanizam dejstva
Satralizumab je rekombinantno humanizovano imunoglobulinsko G2 (IgG2)
monoklonsko antitijelo(mAB) koje se vezuje za rastvorljive i membranski
vezane humane receptore IL-6 (IL-6R) i tako sprečava nishodnu
signalizaciju putem ovih receptora.
Nivoi IL-6 su povišeni u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu pacijenata s
NMO i NMOSD tokom perioda u kojima je bolest aktivna. Različite funkcije
IL-6 povezane su s patogenezom NMO i NMOSD, uključujući aktivaciju
B-ćelija, diferencijaciju B-ćelija do plazmablasta i proizvodnju
patoloških autoantitijela, kao što su antitijela na AQP4, proteinski
vodeni kanal koji se prvenstveno eksprimira na astrocitima u CNS,
aktivaciju i diferencijaciju Th17 ćelija, inhibiciju regulatornih
T-ćelija i promjene propusnosti krvno-moždane barijere.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkim ispitivanjima satralizumaba kod NMO i NMOSD uočene su
snižene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), fibrinogena i
komplementa (C3, C4 i CH50).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost satralizumaba ocjenjivane su u dva pivotalna
klinička ispitivanja faze III na pacijentima s NMOSD (koji je
dijagnostikovan kao NMO uz seropozitivan ili seronegativan nalaz na
AQP4-IgG [prema Vingerčukovim kriterijumima iz 2006.] ili NMOSD uz
seropozitivan nalaz na AQP4-IgG [prema Vingerčukovim kriterijumima iz
2007]).
U ispitivanje BN40898 bili su uključeni odrasli i adolescentni pacijenti
s NMOSD starosti od 12 do 74 godine koji su primali stabilan IST i koji
su imali najmanje 2 relapsa tokom poslednje 2 godine prije skrininga
(pri čemu je najmanje jedan relaps nastupio u roku od 12 mjeseci prije
skrininga) i rezultat 0 - 6,5 na proširenoj skali za ocjenu nivoa
invaliditeta (eng. expanded disability status scale, EDSS), dok su u
ispitivanje BN40900 bili uključeni odrasli pacijenti starosti od 18 do
74 godine koji nijesu primali IST kao osnovnu terapiju i koji su imali
najmanje 1 relaps, ili prvi napad u roku od 12 mjeseci prije skrininga i
rezultat EDSS 0 - 6,5.
U oba ispitivanja je bilo uključeno približno 30% pacijenata sa NMO koji
su bili seronegativni na AQP4-IgG.
Efikasnost je u oba ispitivanja ocjenjivana na osnovu vrijemena do prvog
relapsa prema ocjeni Nezavisnog odbora za ocjenu kliničkih parametara
praćenja (Clinical Endpoint Committee, CEC), pri čemu je relaps
definisan kao unaprijed određeno pogoršanje rezultata EDSS i rezultata
na skali za ocjenu funkcionalnih sistema (eng. Functional System Score,
FSS), a ocjenjivan je u roku od 7 dana nakon što je pacijent prijavio
simptome (potvrđen relaps).
Studija BN40898 (poznata i kao SA-307JG ili SAkuraSky)
Ispitivanje BN40898 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu dejstva
satralizumaba u kombinaciji sa stabilnim IST (oralni kortikosteroid
(OCs) u dozi do 15 mg dnevno [doza ekvivalentna dozi prednizolona], AZA
u dozi do 3 mg/kg dnevno ili MMF u dozi do 3000 mg dnevno; adolescenti
su primali kombinaciju AZA i OCs ili MMF i OCs). U dvostruko slijepi
period ispitivanja bila su uključena 83 pacijenta seropozitivna ili
seronegativna na AQP4-IgG (76 odraslih i 7 adolescenata). Pacijenti su
prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba ili placeba u
odgovarajućem obliku primali s.c. injekcijom u područje abdomena ili
butine svake 2 nedjelje tokom prve 4 nedjelje, a zatim su terapiju
primali svake 4 nedjelje.
Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedeni su
u Tabeli 4.
Tabela 4: Dizajn studije i osnovne karakteristike pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40898
+:------------------------------------+-------------------------------------+
| Naziv studije | Studija BN40898 |
| | |
| | (pacijenti seropozitivni na |
| | AQP4-IgG: N=55; ITT*: N=83) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dizajn studije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Studijska populacija | Adolescentni i odrasli pacijenti s |
| | NMO ili NMOSD koji su primali |
| | stabilan IST |
| | |
| | Starost 12–74 godine, ≥ 2 relapsa u |
| | poslednje 2 godine prije skrininga |
| | (uz najmanje jedan relaps u roku od |
| | 12 mjeseci pre skrininga), rezultat |
| | EDSS 0–6,5 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje ispitivanja za ocjenu | Na osnovu događaja** (26 potvrđenih |
| efikasnosti | relapsa) |
| | |
| | Medijana trajanja praćenja: 139,4 |
| | nedelje za satralizumab, 40,2 |
| | nedjelje za placebo (u populaciji |
| | ITT: 115,1 nedjelja, odnosno 42,5 |
| | nedjelja) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Terapijske grupe, u randomizaciji | Grupa A: satralizumab 120 mg SC |
| 1:1 | |
| | Grupa B: placebo |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Osnovne karakteristike | Satralizumab + | Placebo + IST |
| pacijenata seropozitivnih na | IST (n=27) | (n=28) |
| AQP4-IgG | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Dijagnoza, n (%): | 19 (70,4) | 14 (50,0) |
| | | |
| NMO | 8 (29,6) | 14 (50,0) |
| | | |
| NMOSD | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Srednja starost u godinama | 44,4 (15,7) | 43,4 (12,9) |
| (SD) | | |
| | (13–73) | (14–65) |
| (Min–Max) | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Starije osobe (≥ 65 godina | 3 (11,1) | 1 (3,6) |
| starosti) n (%) | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Adolescenti (≥ 12 do < | 1 (3,7) | 2 (7,1) |
| 18 godina), n (%) | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Raspodjela po polu, | 0 / 27 (100) | 0 / 28 (100) |
| | | |
| n (%) muškarci/ n (%) žene | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
| Imunosupresivna terapija | 14 (51,9) | 13 (46,4) |
| (IST), n (%): | | |
| | 11 (40,7) | 11 (39,3) |
| Oralni kortikosteroidi (OCs) | | |
| | 1 (3,7) | 3 (10,7) |
| Azatioprin (AZA) | | |
| | 0 | 0 |
| Mofetilmikofenolat (MMF) | | |
| | 1 (3,7) | 1 (3,6) |
| AZA + OCs *** | | |
| | | |
| MMF + OCs *** | | |
+-------------------------------+-------------------+------------------+
* Populacija predviđena za liječenje (eng. Intention-To-Treat (ITT))
** Pacijenti koji su primili terapiju za brzo otklanjanje simptoma bez
potvrđenog relapsa mogli su da budu uključeni u otvoreni produžetak
ispitivanja i bili su cenzurisani iz primarne analize efikasnosti
*** Kombinacija dozvoljena za adolescentne pacijente
Studija BN40900 (poznata i kao SA-309JG ili SAkuraStar)
Ispitivanje BN40900 bilo je randomizovano, multicentrično, dvostruko
slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu dejstva
satralizumaba u monoterapiji u poređenju sa placebom. Ispitivanje je
obuhvatilo 95 odraslih pacijenata seropozitivnih ili seronegativnih na
AQP4-IgG. Pacijenti su prve 3 pojedinačne doze od 120 mg satralizumaba
ili placeba u odgovarajućem obliku primali s.c. injekcijom u područje
abdomena ili butine svake 2 nedelje tokom prve 4 nedjelje, a zatim su
terapiju primali svake 4 nedjelje.
Dizajn studije i osnovne karakteristike studijske populacije navedeni su
u Tabeli 5.
Tabela 5: Dizajn studije i osnovne karakteristike pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG u ispitivanju BN40900
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Naziv studije | Studija BN40900 |
| | |
| | (pacijenti seropozitivni na AQP4-IgG: N=64; ITT*: |
| | N=95) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Dizajn studije |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Studijska populacija | Odrasli pacijenti sa NMO ili NMOSD |
| | |
| | Starost 18–74 godine, ≥ 1 relapsa ili prvi napad |
| | u poslednjih 12 mjeseci prije skrininga, rezultat |
| | EDSS 0–6,5. Pacijenti su prethodno primali |
| | terapiju za prevenciju relapsa NMOSD ili nijesu |
| | bili prethodno liječeni |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Trajanje ispitivanja za | Na osnovu događaja (44 potvrđena relapsa ili 1,5 |
| ocjenu efikasnosti | godina nakon datuma randomizacije poslednjeg |
| | uključenog pacijenta, šta god nastupi ranije) |
| | |
| | Medijana trajanja praćenja: 96,7 nedjelja za |
| | satralizumab, 60,1 nedjelja za placebo (za |
| | populaciju ITT: 95,4 nedjelje, odnosno 60,5 |
| | nedjelja) |
+------------------------------+---------------------------------------------------+
| Terapijske grupe, u | Monoterapija: |
| randomizaciji 2:1 | |
| | Grupa A: satralizumab 120 mg SC |
| | |
| | Grupa B: placebo |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osnovne karakteristike | Satralizumab (n=41) | Placebo (n=23) |
| pacijenata seropozitivnih na | | |
| AQP4-IgG | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijagnoza, n (%): | 26 (63,4) | 15 (65,2) |
| | | |
| NMO | 15 (36,6) | 8 (34,8) |
| | | |
| NMOSD | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednja starost u godinama | 46,0 (12,0) | 40,1 (11,5) |
| (SD) | | |
| | (22–70) | (20–56) |
| (Min–Max) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Starije osobe (≥ 65 godina | 1 (2,4) | 0 |
| starosti) n (%) | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Raspodjela po polu, | 10 (24,4) / 31 (75,6) | 1 (4,3) / 22 (95,7) |
| | | |
| n (%) muškarci/ n (%) žene | | |
+------------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Populacija predviđena za liječenje (eng. Intention-To-Treat (ITT))
Primarna efikasnost
Kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG relativan rizik od potvrđenog
relapsa u studiji BN40898 smanjen je za 79% (stopa rizika (eng. hazard
ratio, HR) [95% CI]: 0,21 [0,06 - 0,75]) i za 74% (HR [95% CI]: 0,26
[0,11–0,63]) u ispitivanju BN40900 (pogledati Slike 1 i 2). Na osnovu
objedinjenih podataka iz ispitivanja BN40898 i BN40900, liječenje
satralizumabom u kombinaciji sa IST, ili bez njega, smanjilo je ukupan
rizik za 75% (HR [95% CI]; 0,25 (0,12–0,50]) kod pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG. Do 48. nedjelje 85,7% pacijenata
seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u kombinaciji sa
IST, ili u monoterapiji, nije doživjelo potvrđen relaps, u poređenju sa
58,7% pacijenata koji su primali placebo. Do 96. nedjelje 81,4%
pacijenta seropozitivnih na AQP4-IgG koji su primali satralizumab u
kombinaciji sa IST ili u monoterapiji nije doživjelo potvrđen relaps, u
poređenju sa 47,2% pacijenta koji su primali placebo. Efikasnost nije
bila značajna kod pacijenata seronegativnih na AQP4-IgG.
Slika 1: Ispitivanje BN40898 – vrijeme do prvog potvrđenog relapsa tokom
dvostruko slijepog perioda kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
[]
Slika 2: Ispitivanje BN40900 – vrijeme do prvog potvrđenog relapsa tokom
dvostruko slijepog perioda kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
[]
Liječenje satralizumabom kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
smanjilo je godišnju stopu potvrđenih relapsa za 88% (odnos stopa (en.
rate ratio = RR) = 0,122; 95% CI: 0,027–0,546; p=0,0039) u ispitivanju
BN40898 i za 90% (RR = 0,096; 95% CI: 0,020–0,473; p=0,0086) u
ispitivanju BN40900, u poređenju sa placebom.
U poređenju s pacijentima koji su primali placebo, potreba za primjenom
terapije za brzo otklanjanje simptoma (npr. kortikosteroida,
intravenskog imunoglobulina i/ili afereze [uključujući plazmaferezu ili
izmjenu plazme]) kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG koji su
primali satralizumab smanjena je za 61% (odnos verovatnoća (eng. odds
ratio = OR) = 0,3930; 95% CI: 0,1343–1,1502; p=0,0883) u ispitivanju
BN40898 i za 74% (OR = 0,2617; 95% CI: 0,0862–0,7943; p=0,0180) u
ispitivanju BN40900.
Liječenje satralizumabom je kod pacijenata seropozitivnih na AQP4-IgG
smanjilo rizik od teškog relapsa definisanog kao povećanje EDSS za ≥ 2
boda u odnosu na prethodnu ocjenu, za 85% (vrijeme do potvrđenog teškog
relapsa tokom dvostruko slijepog perioda; HR=0,15; 95% CI: 0,02–1,25;
p=0,0441) u ispitivanju BN40898 i za 79% (HR=0,21; 95% CI: 0,05–0,91;
p=0,0231) u ispitivanju BN40900, u poređenju sa placebom.
Ključne sekundarni parametri praćenja
U ispitivanjima BN40898 i BN40900 nije postignuta promjena rezultata za
bol i umor od početne vrijednosti do 24. nedjelje.
Otvoreni produžetak ispitivanja
Analize dugoročnijih podataka koje su obuhvatile otvoreni produžetak
ispitivanja (na osnovu podataka o relapsima liječenim terapijom za brzo
otklanjanje simptoma) pokazale su da 58% pacijenata seropozitivnih na
AQP4-IgG koji su primali satralizumab kao dodatnu terapiju i 73%
pacijenta koji su satralizumab primali u monoterapiji nije doživjelo
relaps ni nakon 120 nedjelja liječenja.
Imunogenost
U ispitivanjima faze III BN40898 (satralizumab u kombinaciji sa IST) i
BN40900 (satralizumab u monoterapiji) antitijela na lijek
(anti-drug-antibodies - ADAs) uočena su kod 41% odnosno 71% pacijenta
koji su primali satralizumab tokom dvostruko slijepog perioda
ispitivanja. Sposobnost antitijela na lijek da neutrališu vezivanje
satralizumaba nije poznata.
Izloženost lijeku bila je manja kod pacijenata pozitivnih na antitijela
na lijek; međutim, antitijela na lijek nijesu imala uticaja na
bezbjednost, kao ni jasnog uticaja na efikasnost ili farmakodinamske
markere koji ukazuju na target vezivanje.
Liječenje satralizumabom dovelo je do sličnog smanjenja rizika od
potvrđenog relapsa u oba ispitivanja faze III, bez obzira na različite
stope antitijela na lijek u tim ispitivanjima.
Pedijatrijska populacija
U dvostruko slijepi period ispitivanja BN40898 bilo je uključeno 7
adolescentnih pacijenata. Srednja vrijednost starosti tih pacijenata
bila je 15,4 godine, a medijana tjelesne mase 79,6 kg. Većina pacijenata
bila je ženskog pola (n=6). Četiri pacijenta bili su bjelci, 2 pacijenta
crnci/Afroamerikanci, a 1 pacijent bio je Azijat. Pri skriningu su tri
(42,9%) adolescentna pacijenta bila seropozitivna na AQP4-IgG (2 u grupi
koja je primala placebo i 1 u grupi liječenoj satralizumabom). Tokom
dvostruko slijepog perioda ispitivanja potvrđen relaps zabilježen je kod
1 od 3 pacijenta u grupi koja je primala placebo i kod 1 od 4
adolescenta u grupi koja je primala satralizumab. Zbog male veličine
uzorka u ovoj podgrupi nije izračunata stopa rizika za primarni
parametar praćenja, i to vrijeme do prvog potvrđenog relapsa. U otvoreni
period ispitivanja uključena su dva dodatna adolescentna pacijenta.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu za predaju rezultata
studija sa lijekom Enspryng u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji i prevenciji NMOSD (informacije o upotrebi kod
pedijatrijskih pacijenata pogledajte u odeljku 4.2).
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika satralizumaba opisana je i kod zdravih dobrovoljaca
japanskog prijekla i kod zdravih dobrovoljaca bijele rase, kao i kod
pacijenata sa NMO i NMOSD. Farmakokinetika kod pacijenata sa NMO i NMOSD
koji su primali preporučenu dozu lijeka opisana je primjenom metoda
populacione farmakokinetičke analize na osnovu baze podataka
prikupljenih za 154 pacijenta.
Kriva koncentracija-vrijeme satralizumaba kod pacijenata sa NMO ili
NMOSD tačno je opisana primjenom populacionog dvoprostornog
farmakokinetičkog modela sa paralelnom linearnom eliminacijom
posredovanom target mestom (Michaelis-Menten-ovom) i resorpcijom prvog
reda nakon s.c. primjene. Parametri klirensa i volumena distribucije
satralizumaba alometrijski se povećavaju u zavisnosti od tjelesne mase
(primjenom funkcije sa fiksnim koeficijentom od 0,75 za klirens i 1 za
volumen). Pokazalo se da je tjelesna masa značajna kovarijabla, pa se
tako kod pacijenata sa tjelesnom masom od 123 kg (97,5. percentil
raspodjele tjelesne mase) klirens povećao za 71,3%, a Vc za 105% u
odnosu na pacijenta sa tjelesnom masom od 60 kg.
Vrijednosti C_(min), C_(max) i AUC postigle su stanje dinamičke
ravnoteže nakon perioda udarne terapije (8 nedelja), a iznosile su
(srednja vrijednost [± SD]): C_(min): 19,7 (12,2) mcg/mL, C_(max): 31,5
(14,9) mcg/mL i AUC: 737 (386) mcg. ml/dnevno.
Resorpcija
Konstanta brzine resorpcije satralizumaba iznosila je 0,0104 ml/h, što
odgovara poluvremenu resorpcije od približno 3 dana (66 sati) kod
primjene preporučene doze (pogledati dio 4.2). Bioraspoloživost lijeka
bila je visoka (85,4%).
Distribucija
Distribucija satralizumaba je dvofazna. Centralni volumen distribucije
iznosio je 3,46 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 2,07 L.
Klirens između odeljaka iznosio je 14 ml/h.
Biotransformacija
Metabolizam satralizumaba nije direktno ispitivan jer se monoklonska
antitijela prvenstveno eliminišu katabolizmom.
Eliminacija
Ukupan klirens satralizumaba zavisi od koncentracije. Procjenjuje se da
linearni klirens (koji je odgovoran za približno polovinu ukupnog
klirensa u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene preporučene doze kod
pacijenata sa NMO i NMOSD) iznosi 2,50 ml/h. Prema objedinjenim podacima
iz ispitivanja faze III, posledično terminalno t_(1/2) iznosi približno
30 dana (raspon 22 - 37 dana).
Posebne populacije
Populacione farmakokinetičke analize odraslih pacijenata sa NMO ili
NMOSD pokazale su da starost, pol i rasa nijesu značajno uticale na
farmakokinetiku satralizumaba. Iako je tjelesna masa uticala na
farmakokinetiku satralizumaba, ne preporučuje se prilagođavanje doze ni
u jednoj od navedenih demografskih grupa.
Pedijatrijska populacija
Podaci prikupljeni od 8 adolescentnih pacijenata [uzrasta od 13 do 17
godina] liječenih prema režimu doziranja za odrasle pacijente pokazuju
da se populacioni farmakokinetički parametri satralizumaba kod tih
pacijenata ne razlikuju značajno od parametara kod odraslih. Stoga nije
potrebno prilagođavati dozu.
Stariji pacijenti
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja farmakokinetike satralizumaba kod
pacijenata starosti ≥ 65 godina. Međutim, u klinička ispitivanja BN40898
i BN40900 bili su uključeni pacijenti sa NMO ili NMOSD starosti od 65 do
74 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije sprovedeno formalno ispitivanje uticaja oštećenja funkcije bubrega
na farmakokinetiku satralizumaba. Međutim, u ispitivanja faze III bili
su uključeni pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina ≥ 50 ml/min i <80 ml/min). Prema populacionoj
farmakokinetičkoj analizi, oštećenje funkcije bubrega ne utiče na
farmakokinetiku satralizumaba, što je u skladu sa poznatim mehanizmom
klirensa satralizumaba. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu.
Oštećenje funkcije jetre
Nije sprovedeno formalno ispitivanje uticaja oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetiku satralizumaba (pogledati dio 4.2).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne
i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka
kod ljudi.
Kancerogenost
Nijesu sprovedene studije kancerogenosti na glodarima kojima bi se
ustanovio kancerogeni potencijal satralizumaba. U 6-mesečnom ispitivanju
hronične toksičnosti sprovedenom na makaki majmunima nijesu uočene
proliferativne lezije.
Genotoksičnost
Nijesu sprovedene studije kojima bi se ustanovio mutageni potencijal
satralizumaba. Ne očekuje se da antitijela imaju uticaja na DNK.
Reproduktivna toksičnost
Prenatalna i postnatalna izloženost skotnih ženki majmuna i njihovih
mladunaca satralizumabu nije imala štetnih uticaja na majku, razvoj
ploda, ishod trudnoće, ili na preživljavanje mladunaca i njihov razvoj,
uključujući sposobnost učenja.
Koncentracije satralizumaba u majčinom mlijeku bile su vrlo niske (<0,9%
odgovarajućih nivoa u majčinoj plazmi).
Plodnost
Kod hronične primjene satralizumaba kod majmuna nijesu zabilježeni
uticaji na reproduktivne organe mužjaka ili ženki.
Sindrom oslobađanja citokina
Na osnovu in vitro ispitivanja na uzorcima ljudske krvi, rizik od
oslobađanja proupalnih citokina kod primjene satralizumaba smatra se
niskim u smislu incidence i povećanja citokina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Histidin
Asparaginska kiselina
Arginin
Poloksamer 188
Voda za injekciju
6.2 Inkompatibilnost
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3 Rok upotrebe
2 godine
6.4 Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8 °C).
Ne zamrzavati. Ne koristiti špric ako je bio zamrznut.
Špric uvijek čuvati na suvom mjestu.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju
radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Špric se u neotvorenom spoljašnjem pakovanju može čuvati izvan frižidera
na temperaturi ispod 30 °C tokom jednokratnog perioda od najviše 8 dana.
Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi lijek se ne smije vratiti u
frižider, već se mora ili upotrijebiti ili baciti.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: 1 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (od
polimera) s pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika, tvrdim zaštitnim
poklopcem za iglu, sačinjenim od hlorisane butil gume i polipropilena i
čepom klipa od hlorisane butil gume. Napunjen injekcioni špric ima
naljepnicu i automatski zaštitni poklopac za iglu, polugu klipa i
izdužene ivice za prste.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nakon što se izvadi iz frižidera, kutiju zatvorenu zaštitnom naljepnicom
treba otvoriti, a napunjeni injekcioni špric pažljivo izvaditi iz kutije
držeći ga za cijev. Važno je sačekati 30 minuta da napunjeni injekcioni
špric dostigne sobnu temperaturu prije početka primjene lijeka.
Lijek se ne smije upotrijebiti ako je tečnost mutna, ako je došlo do
promjene boje, ako sadrži vidljive čestice, ili ako bilo koji dio
napunjenog šprica izgleda oštećeno.
Injekcija se mora primijeniti odmah nakon skidanja zatvarača, a
najkasnije u roku 5 minuta, kako se lijek ne bi osušio i zapušio iglu.
Ako se napunjen injekcioni špric ne upotrijebi u roku od 5 minuta od
skidanja zatvarača, mora se baciti u neprobojnu posudu i upotrijebiti
novi napunjeni injekcioni špric.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann–La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2869 - 5918
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine