Enoxaparin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Enoxaparin Ledraxen, 2000 i.j./0.2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Enoxaparin Ledraxen, 4000 i.j./0.4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Enoxaparin Ledraxen, 6000 i.j./0.6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Enoxaparin Ledraxen, 8000 i.j. /0.8 ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu
INN: enoksaparin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni injekcioni špric:
2,000 i.j./0.2 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 2,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 20 mg) u 0.2ml vode za injekcije.
4,000 i.j./0.4 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 4,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 40 mg) u 0.4ml vode za injekcije.
6,000 i.j./0.6 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 6,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 60 mg) u 0.6ml vode za injekcije.
8,000 i.j./0.8 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 8,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 80 mg) u 0.8ml vode za injekcije.
Enoksaparin natrijum je biološka supstanca dobijena alkalnom
depolimerizacijom heparin benzil estra dobijenog iz svinjske
intestinalne mukoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bezbojna ili svijetložuta providna tečnost, pH rastvora je između 5.5 i
7.5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enoxaparin Ledraxen je kod odraslih osoba indikovan za:
- Profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju
ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku
hirurgiju.
- Profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod medikamentozno
liječenih pacijenata sa akutnom bolešću (uključujući srčanu
insuficijenciju, respiratornu insuficijenciju, teške infekcije ili
reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti u situacijama povećanog
rizika od razvoja venske tromboembolije.
- Terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), izuzev
PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju ili
operaciju.
- Produženu terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
i prevenciji njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od
karcinoma.
- Prevenciju formiranja krvnih ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji
za vrijeme hemodijalize.
- Akutni koronarni sindrom:
- terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije
ST segmenta (NSTEMI), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
- terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI),
uključujući i pacijente koji će se liječiti medikamentozno ili će
naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog rizika
Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procijenjen
upotrebom validiranog modela stratifikacije rizika.
- Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od venske tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j (20 mg.) jednom
dnevno subkutanom injekcijom. Kod pacijenata koji se operišu,
incijalna doza od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazala se
kao efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.
- Kod pacijenata umjerenog rizika terapija enoksaparin natrijumom treba
da traje minimum 7-10 dana bez obzira na stanje pacijenta (npr.
pokretljivost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema
značajno smanjenu pokretljivost.
- Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma, koja se daje subkutnom
injekcijom, je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno uz inicijalnu dozu koja
se primjenjuje približno 12 sati prije operacije. Ukoliko postoji
potreba za početkom profilaktičke primjene ranije od 12 h prije
operacije (npr. pacijent visokog rizika koga očekuje ortopedska
operacija), posljednju injekciju enoksaparin natrijuma treba dati
najkasnije 12 h prije operacije i nastaviti sa primjenom 12 h nakon
operacije.
- Za pacijente koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama
preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedjelja.
- Za pacijenate sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije
(VTE), a koji će biti podvrgnuti onkološkim operacijama u predjelu
abdomena i pelvisa, preporučuje se produžena tromboprofilaksa u
trajanju do 4 nedjelje.
Profilaksa venske tromboembolije kod medikamentozno liječenih pacijenata
Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno putem subkutane injekcije. Terapija enoksaparin natrijumom se
propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana bez obzira na stepen
oporavka (npr. pokretljivost). Nije utvrđena korist od terapije u
trajanju dužem od 14 dana.
Terapija DVT i PE
Enoksaparin natrijum se može davati subkutano bilo kao pojedinačna
injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija
od 100 i.j./kg (1mg /kg).
Odgovarajući režim primjene treba da bude odabran od strane ljekara i
zasnovan na individualnoj procjeni, uključujući procjenu
tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim primjene
pojedinačne injekcije od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) treba primjenjivati kod
pacijenata sa niskim rizikom od ponovne pojave venske tromboembolije
(VTE). Režim primjene dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1mg
/kg) treba primijeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni
pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekurentnom VTE
ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).
Terapija enoksaprain natrijumom se obično propisuje na srednji period od
10 dana. Terapiju oralnim antikoagulansom treba započeti u odgovarajućem
momentu (vidjeti „Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne
antikoagulanse “na kraju dijela 4.2).
U produženoj terapiji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) i prevenciji njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od
karcinoma, ljekari moraju pažljivo procijeniti individualne rizike od
tromboembolije i krvarenja kod pacijenata.
Preporučena doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) primjenjuje se dva puta na dan
subkutanom injekcijom, tokom 5 do 10 dana nakon čega slijedi doza od 150
i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno subkutanom injekcijom u trajanju do 6
mjeseci. Nakon 6 mjeseci terapije potrebno je ponovno procijeniti korist
kontinuiranog liječenja antikoagulansima.
Prevencija formiranja krvnih ugruška tokom hemodijalize
Preporučuje se doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na
50 i.j./kg (0,5mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 0,75 mg/kg (75
i.j./kg) za pojedinačni vaskularni pristup.
Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum se uvodi arterijskom linijom na
početku dijalize. Primijenjena doza je obično dovoljna za proceduru u
trajanju do 4 sata. Ako se jave fibrinski prstenovi, kao što je moguće u
procedurama koje traju duže nego uobičajeno, može se primijeniti dodatna
doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1mg/kg).
Nema dostupnih podataka o pacijenatima kod kojih se enoksaparin natrijum
primjenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupka hemodijalize.
Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabilne angine i NSTEMI i terapija
akutnog STEMI
- Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI preporučena je doza enoksaparin
natrijuma od 100 i.j./kg (1mg/kg) na svakih 12 sati putem subkutane
injekcije, u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapija
enoksaparin natrijumom treba održavati tokom najmanje 2 dana i
nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je
od 2 do 8 dana.
Primjena acetilsalicilne kiseline se preporučuje kod svih pacijenata bez
kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod
pacijenata koji je do tada nijesu koristili) i doza održavanja od 75 do
325 mg jednom dnevno dugotrajno, bez obzira na terapijsku strategiju.
- U terapiji akutnog STEMI preporučena doza enoksaparin natrijuma je
jedna i.v. bolus injekcija od 3000 i.j (30 mg) plus 100 i.j./kg (1
mg/kg) subkutano, a nakon toga 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano na
svakih 12 sati (maksimalno 10 000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dvije
s.c. doze). Potrebna je istovremena primjena odgovarajuće
antitrombocitne terapije, kao što je terapija oralnom acetilsalicilnom
kiselinom (75 mg do 325 mg), ukoliko nije kontraindikovano.
Preporučeno trajanje terapije enoksaparin natrijumom je 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana.
Kada se daje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin-specifičnim ili
fibrin nespecifičnim), enoksaparin natrijum treba primijeniti u
periodu između 15 minuta prije i 30 minuta poslije početka
fibrinolitičke terapije.
- Za doziranje pacijenata > 75 godina starosti, vidjeti dio “Starije
osobe”.
- Za pacijente koji se podvrgavaju PCI: ukoliko je posljednja s.c.
injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena manje od 8 sati prije
balon dilatacije, nije potrebna primjena dodatnih doza. Ukoliko je
posljednja s.c. injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8
sati prije balon dilatacije, potrebno je primijeniti i.v. bolus dozu
od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene enoksaparin natrijuma nije utvrđena u
pedijatrijskoj populaciji.
Starije osobe
Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih osoba, osim u slučaju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti u
nastavku „oštećenje funkcije bubrega“ i dio 4.4).
Kod pacijenata starijih od > 75 godina, prilikom terapije akutnog
infarkta miokarda sa elevacijom ST- segmenta, ne treba primjenjivati
inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparin natrijuma. Početi primjenu
sa 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. na svakih 12 sati (maksimum 7500 i.j (75
mg) po dozi za prve dvije s.c. doze, a nakon toga 75 i.j./kg (0,75
mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod pacijenata starije
životne dobi sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti u nastavku
„oštećenjem funkcije bubrega“ i dio 4.4.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su ograničeni podaci u vezi primjene kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), tako da treba
pristupiti oprezno (vidjeti dio 4.4).
Oštećena funkcija bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- Teška bubrežna insuficijencija
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom
stadijumu renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog
nedostatka podataka za ovu populaciju van prevencije tromboze u
ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Tabela doziranja kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina [15-30] ml/min):
+------------------------------+---------------------------------------+
| Indikacija | Režim doziranja |
+==============================+=======================================+
| Profilaksa venske | 2000 i.j. (20 mg) s.c. jednom |
| tromboembolijske bolesti | dnevno |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija DVT i PE | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| | s.c. jednom dnevno |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Produžena terapija DVT i | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| PE kod pacijenata sa | s.c. jednom dnevno |
| aktivnom malignom bolešću | |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija nestabilne angine | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| i NSTEMI | s.c. jednom dnevno |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija akutnog STEMI | 1 x 3 000 i.j. (30 mg) i.v bolus |
| (pacijenti mlađi od 75) | plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne |
| | mase s.c. i zatim 100 i.j./kg (1 |
| | mg/kg) tjelesne mase s.c. svaka 24 |
| | sata |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija akutnog STEMI | Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 |
| (pacijenti starijii od 75) | i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| | s.c. i zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) |
| | tjelesne mase s.c. svaka 24 sata |
+------------------------------+---------------------------------------+
Preporučena prilagođavanja doze se ne odnose na primjenu kod
hemodijalize.
- Umjerena i blaga insuficijencija bubrega
Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko
praćenje.
Način primjene
Lijek Enoxaparin Ledraxen se ne smije davati intramuskularno.
Enoksaparin natrijum se primjenjuje subkutanom injekcijom u prevenciji
venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiji DVT i PE,
produženoj terapiji DVT i PE kod pacijenata sa aktivnom malignom
bolešću, terapiji nestabilne angine i NSTEMI.
- Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus
injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.
- Kod prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize, primjena se vrši kroz arterijsku liniju dijaliznog kola.
Napunjeni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu
upotrebu.
- Metoda subkutane injekcije:
Poželjno je primijeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju.
Enoksaparin natrijum se primjenjuje dubokom subkutanom injekcijom.
Kako ne bi došlo do gubitka lijeka kod upotrebe napunjenih injekcionih
špriceva, nemojte prije davanja injekcije uklanjati mjehuriće vazduha iz
šprica. Kada količinu lijeka koja će se injicirati morate prilagoditi
prema tjelesnoj masi pacijenta, upotrijebite graduisani napunjeni
injekcioni špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška prije
injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu
neće biti moguće prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju
treba zaokružiti na sljedeću najbližu oznaku.
Primjena treba da bude naizmjenično u lijevi i desni anterolateralni ili
posterolateralni dio zida abdomena.
Iglu treba uvesti cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se
nježno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve
vrijeme dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mjesto gdje je
data injekcija nakon primjene.
Sigurnosni sistem se aktivira na kraju injekcije.
U slučaju da pacijent samostalno primjenjuje lijek, treba ga
posavjetovati da prati uputstva iz Uputstva za lijek koje se nalazi u
pakovanju lijeka.
- Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutni STEMI)
Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus
injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.
Za primjenu i.v. injekcije može biti upotrijebljen napunjeni injekcioni
špric.
Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz vensku liniju. Ne treba ga
miješati niti primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima. Da bi se
izbjegla mogućnost miješanja enoksaparin natrijuma i drugih ljekova,
odabrani venski pristup treba isprati dovoljnom količinom fiziološkog
rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon primjene i.v. bolusa
enoksaparin natrijuma. Enoksaparin natrijum je bezbjedno primijeniti sa
normalnim fiziološkim rastvorom (0.9%) ili 5% rastvorom dekstroze u
vodi.
- Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)
Za incijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), korišćenjem napunjenog
graduisanog šprica enoksaparin natrijuma, odbacuje se višak kako bi
ostalo samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može
se zatim primijeniti direktnim ubrizgavanjem u vensku liniju.
- Dodatna bolusna doza za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena
prije više od 8 sati prije balon dilatacije:
Za pacijente koji su podvrgnuti PCI, dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg
(0,3mg/kg) se daje ako je posljednja s.c. doza primijenjena prije više
od 8 sati prije naduvavanja balona.
Da bi se osigurala tačnost primjene male zapremine koja treba da se
ubrizga, preporučuje se da se lijek rastvori do 300 i.j./ml (3 mg/ml).
Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./ml (3 mg/ml), koristeći
napunjeni injekcioni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma,
preporučuje se korišćenje kese za infuziju od 50 ml (bilo sa fiziološkim
rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na sljedeći način:
Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite tečnost.
Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j.
(60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u kesi za
infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu
razblaženog rastvora pomoću šprica kojim se uvodi u vensku liniju.
Nakon što je razblaživanje završeno, količina koju treba ubrizgati se
može izračunati korišćenjem sljedeće formule [zapremina razblaženog
rastvora (ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele
u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno prije
upotrebe.
Zapremina koju treba ubrizgati putem venske linije nakon završenog
razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ml.
+------------+---------------------------+--------------------------------------+
| Tjelesna | Potrebna doza | Zapremina lijeka koju treba |
| masa | | primijeniti nakon razblaživanja do |
| | 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) | koncentracije od 300 i.j (3mg) /ml |
+:==========:+:===========:+============:+:====================================:+
| (kg) | i.j. | mg | (ml) |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 45 | 1350 | 13,5 | 4,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 50 | 1500 | 15 | 5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 55 | 1650 | 16,5 | 5,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 60 | 1800 | 18 | 6 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 65 | 1950 | 19,5 | 6,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 70 | 2100 | 21 | 7 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 75 | 2250 | 22,5 | 7,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 80 | 2400 | 24 | 8 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 85 | 2550 | 25,5 | 8,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 90 | 2700 | 27 | 9 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 95 | 2850 | 28,5 | 9,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 100 | 3000 | 30 | 10 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 105 | 3150 | 31,5 | 10.5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 110 | 3300 | 33 | 11 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 115 | 3450 | 34,5 | 11,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 120 | 3600 | 36 | 12 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 125 | 3750 | 37,5 | 12,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 130 | 3900 | 39 | 13 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 135 | 4050 | 40,5 | 13,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 140 | 4200 | 42 | 14 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 145 | 4350 | 43,5 | 14,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 150 | 4500 | 45 | 15 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
- Injekcija u arterijsku liniju:
Injekcija se primjenjuje preko arterijske linije dijaliznog kola u cilju
prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK)
Kliničko praćenje i laboratorijske analize (protrombinsko vrijeme
iskazano kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. international
normalized ratio, INR) moraju biti intenzivirani u cilju praćenja
dejstva antagonista vitamina K (AVK).
Kako postoji vremenski interval prije nego što AVK dostigne svoje
maksimalno dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti u
konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno da bi se INR održao u
okviru željenih terapijskih granica za datu indikaciju u dvije uzastopne
analize.
Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa AVK, primjenu AVK treba
obustaviti i prvu dozu enoksaparin natrijuma primijeniti kada se INR
spusti ispod terapijskih granica.
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse
(DOAK)
Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijum obustaviti
njegovu primjenu, a primjenu DOAK započeti 0 do 2 sata prije sljedeće
predviđene doze enoksaparin natrijuma, u skladu sa informacijama iz
Sažetka karakteristika lijeka DOAK.
Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa DOAK, prvu dozu
enoksaparin natrijuma treba primijeniti u vrijeme kada bi pacijent
trebao da uzme sljedeću dozu DOAK.
Primjena kod spiralne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju u okviru
epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije,
preporučuje se pažljiv neurološki monitoring zbog postojanja rizika od
pojave neuroaksijalnih hematoma (vidjeti dio 4.4)
- Pri dozama koje se koriste za profilaksu
- Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 12 sati između
posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim dozama i
postavljanja igle ili katetera.
- Kod tehnika kontinuirane primjene, takođe mora proći najmanje 12 sati
prije uklanjanje katetera.
- Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između [15-30] ml/min
razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili
njegovog uklanjanja na najmanje 24 sata.
- Inicijalna primjena 2000 i.j. (20 mg) enoksaparin natrijuma 2 sata
uoči operacije nije kompatibilna sa neuroaksijalnom anestezijom.
- Pri dozama koje se koriste za terapiju
- Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 24 sata između
posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama ili
postavljanja igle ili katetera (vidjeti takođe dio 4.3).
- Kod tehnika kontinuirane primjene, takođe mora proći najmanje 12 sati
prije uklanjanje katetera.
- Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između [15-30] ml/min
razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili
njegovog uklanjanja na najmanje 48 sati.
- Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg)
dva puta na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da
preskoče primanje druge dnevne doze da bi se obezbijedio dovoljno dug
vremenski interval do postavljanja ili uklanjanja katetera.
Nivo anti-Xa se i dalje može detektovati u ovoj tački, a sva ova
odlaganja nijesu garancija da će se spriječiti pojava neuroaksijalnog
hematoma.
Isto tako nemojte razmatrati primjenu enoksaparin natrijuma najmanje 4
sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera.
Odlaganje mora biti zasnovano na procjeni odnosa koristi i rizika,
uzimajući u obzir rizik od pojave tromboze i rizik od krvarenja u
kontekstu primijenjene procedure i faktora rizika vezanih za pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- Preosjetljivošću na enoksaparin natrijum; heparin ili njegove
derivate, uključujući ostale niskomolekulske heparine ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Imunološki posredovane heparin-indukovane trombocitopenije (HIT) u
anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih
antitijela (vidjeti takođe dio 4.4);
- Aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima sa visokim rizikom
od krvarenja, uključujući i nedavni hemoragijski moždani udar,
gastrointestinalni ulkus, prisustva maligne neoplazme sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavne oftalmološke operacije, operacije mozga
ili kičme, postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete,
arterijsko-venske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
- Spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom
kada je enoksaparin natrijum korišćen u terapijske svrhe u prethodna
24 sata (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
- Uopšteno
Enoksaparin natrijum i drugi niskomolekulski heparini ne mogu se
međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu) pošto se razlikuju po svom
proizvodnom procesu, molekulskim masama, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa
aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti.
Ovo ima za posljedicu razlike u farmakokinetici i povezanim biološkim
aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost i interakcije trombocita).
Posebna pažnja i pridržavanje uputstva za korišćenje koje je specifično
za svaki pojedinačni medicinski proizvod su stoga neophodni.
- HIT u anamnezi (˃100 dana)
Upotreba enoksaparin natrijuma je kontraindikovana kod pacijenata sa
imunološki posredovanom heparin-indukovanom trombocitopenijom (HIT) u
anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela
(vidjeti dio 4.3). Cirkulišuća antitijela mogu da perzistiraju i
nekoliko godina.
Enoksaparin natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata
koji u anamnezi (˃ 100 dana) imaju heparinom indukovanu trombocitopenija
(HIT) bez cirkulišućih antitijela. Odluka o upotrebi enoksaparin
natrijuma u ovakvim slučajevima mora biti donijeta nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika i nakon uzimanja u obzir neheparinskih
terapijskih rješenja (npr. danaparoid natrijum ili lepirudin).
- Praćenje broja trombocita
Liječenje pacijenata sa brojem trombocita ispod 80 g/l koji boluju od
karcinoma jedino je moguće razmotriti od slučaja do slučaja i zbog toga
se preporučuje pažljivo praćenje.
Postoji rizik od pojave antitijelima posredovane heparinom indukovane
trombocitopenije (HIT) koja se takođe javlja i kod niskomolekulskih
heparina. Trombocitopenija, ako do nje dođe, obično se javlja između 5.
i 21. dana od početka terapije.
Rizik od pojave HIT-a je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom
nakon operacija srca i kod pacijenata sa malignitetima.
Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita utvrdi prije započinjanja
terapije enoksaparin natrijumom i dalje redovno tokom trajanja
liječenja.
Ako se pojave klinički simptomi koji ukazuju na HIT (nove epizode
arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna lezija na koži
na mjestu davanja injekcije, u koliko se pojavi bilo kakva alergijska
ili anafilaktoidna reakcija) treba odrediti broj trombocita. Pacijenti
treba da budu svjesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom
slučaju treba da o tome obavijeste Vašeg ljekara.
U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do
50% početne vrijednosti, terapija se mora prekinuti odmah i mora se
započeti druga terapija koja nije na bazi heparina).
- Hemoragija
Kao i kod drugih antikoagulanasa, hemoragija se može javiti na bilo kom
mjestu. Ako do hemoragije dođe, treba pronaći njeno porijeklo i
primijeniti odgovarajuću terapiju.
Enoksaparin natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju,
treba koristiti sa velikom predostrožnošću u uslovima povećanog
potencijala za pojavu hemoragije, kao što su:
- portemećaj hemostaza,
- peptički ulkus u anamnezi,
- nedavni ishemijski moždani udar,
- teška arterijska hipertenzija,
- nedavna dijabetička retinopatija,
- oftalmološka ili neurohirurška operacija,
- istovremena upotreba ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti dio
4.5.).
- Laboratorijske analize
U dozama koje se koriste u prevenciji venske tromboembolije, enoksaparin
natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja i testove koagulacije,
niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za
trombocite.
Pri većim dozama, može se javiti produženje aPTT-a (aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme) i ACT-a (aktivirano vrijeme
zgrušavanja). Produženje aPTTa i ACTa nije linearno povezano sa porastom
antitrombotičke aktivnosti enoksaparin natrijuma i stoga nije pogodno i
pouzdano za praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.
- Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija
Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smiju se
izvoditi unutar 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim
dozama (vidjeti takođe dio 4.3).
Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih prilikom
istovremene upotrebe enoksaparin natrijuma i spinalne/epiduralne
anestezije ili spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne ili
permanentne paralize. Ovo se rijetko dešava kada su u pitanju doze
enoksaparin natrijuma od 4000 i.j. (40 mg) dnevno ili manje. Rizik je
veći kod upotrebe postoperativnih epiduralnih katetera, istovremene
upotrebe dodatnih ljekova koji utiču na hemostazu kao što su NSAIL, kod
traumatske ili ponavljane spinalne ili epiduralne punkcije ili kod
pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u anamnezi.
Da bi se umanjio potencijalni rizik od krvarenja koji se povezuje sa
paralelnom upotrebom enoksaparin natrijuma i epiduralne ili spinalne
anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir
farmakokinetički profil lijeka (vidjeti dio 5.2.). Uvođenje i
odstranjivanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje
obaviti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin natrijuma nisko;
ipak tačno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog
dejstva kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Kod pacijenata kod kojih je
klirens kreatinina 15-30 ml/minut, potrebno je dodatno razmatranje, jer
će se eliminacija enoksaparina još više produžiti (vidjeti dio 4.2).
Ukoliko ljekar odluči da primjenjuje antikoagulanse uz
epiduralnu/spinalnu anesteziju ili lumbalnu punkciju, strog nadzor mora
biti primijenjen da bi se uočili bilo kakvi znaci i simptomi neuroloških
oštećenja kao što je bol po središnjoj liniji leđa, senzorni i motorni
deficiti (utrnulost ili slabost u donjim udovima), disfunkcija crijeva
i/ili mokraćne bešike. Pacijente treba uputiti da obavijeste ljekara
odmah ukoliko iskuse neke od gore navedenih znakova i simptoma. Ako se
sumnja na simptome i znakove spinalnog hematoma, treba hitno postaviti
dijagnozu i inicirati terapiju, uključujući dekompresiju kičmene moždine
iako ovaj vid terapije možda ne dovede do sprječavanja ili povlačenja
neuroloških sekvela.
- Nekroza kože/kutani vaskulitis
Nekroza kože i kutani vaskulitis su prijavljivani sa drugim
niskomolekulskim heparinima, pa njihova pojava vodi do brzog ukidanja
terapije.
- Prekutana koronarna revaskularizacija
Da bi se minimalizovao rizik od hemoragije tokom koronarne angioplastike
u liječenju nestabilne angine, NSTEMI ili akutnog STEMI, preporučuje se
strogo pridržavanje propisanih intervala između injekcija lijeka
Enoxaparin Ledraxena. Nakon PCI potrebno je na mjestu vaskularne
punkcije obezbijediti hemostazu. Ukoliko se koristi vaskularna kopča,
ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metoda manuelne
kompresije, omotač treba ukloniti 6 sati nakon posljednje s.c./i.v. doze
enoksaparin natrijuma. Ako se terapija enoksaparin natrijumom nastavlja,
sljedeća doza se može dati tek 6 do 8 sati nakon skidanja omotača.
Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti zbog moguće pojave
znakova krvarenja ili nastanka hematoma.
- Akutni infektivni endokarditis
Upotreba heparina se obično ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim
infektivnim endokarditisom zbog rizika od pojave cerebralne hemoragije.
Ako se upotreba smatra apsolutno neophodnom, odluku o tome treba
donijeti tek nakon pažljive procjene individualne koristi i rizika.
- Mehanički vještački srčani zalisci
Upotreba enoksaparin natrijuma nije adekvatno ispitana u
tromboprofilaksi kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima. Registrovani su izolovani slučajevi tromboze vještačkog
srčanog zaliska kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima, koji su primali enoksaparin natrijuma kao profilaksu
tromboembolijskih događaja. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu
bolest i nedovoljne kliničke podatke, ograničavaju mogućnost procjene
ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni su kod trudnica kod
kojih je tromboza dovela do smrti i majke i ploda.
- Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima:
Upotreba enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije dovoljno ispitana. U
kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1mg/kg) dva
puta dnevno) u cilju smanjivanja rizika od tromboembolijskih događaja,
kod 2 od 8 žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska
i do fatalnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom
postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi izolovani slučajevi
pojave tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima,
koje su primale enoksaparin natrijum u profilaksi tromboembolije.
Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima mogu imati povećan
rizik od pojave tromboembolije.
- Starije osobe
Nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod starijih lica koja su
primala lijek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti (posebno
pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu biti pod povećanim rizikom
od pojave hemoragijskih komplikacija kod terapijskog raspona doziranja.
Savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a treba razmotriti i redukciju
doza kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog STEMI
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
- Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana
izloženost enoksaparin natrijumu što povećava rizik od krvarenja. Kod
ovih pacijenata se savjetuje pažljiv klinički nadzor, a potrebno je
razmotriti i primjenu biološkog monitoringa utvrđivanjem anti-Xa
aktivnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)
Primjena enoksaparin natrijuma se ne preporučuje kod pacijenata u
terminalnoj fazi renalne bolesti (klirens kreatinina <15 ml/min) zbog
nedostatka podataka za ovu populaciju van primjene u prevenciji tromboze
u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Kako je izloženost enoksaparin natrijumu značajno povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-30 ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapeutske i
profilaktičke raspone doza (vidjeti dio 4.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega.
- Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin natrijum treba
primjenjivati oprezno zbog povećanog potencijala krvarenja.
Prilagođavanje doza zasnovano na praćenju nivoa anti-Xa je nepouzdano
kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio
5.2).
- Mala tjelesna masa
Primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod
profilaktičkih doza (neprilagođenim prema tjelesnoj masi) kod žena sa
manjom tjelesnom masom (< 45 kg) i muškaraca sa manjom tjelesnom masom
(< 57 kg), koja može dovesti do većeg rizika od krvarenja. Stoga se
savjetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
- Gojazni pacijenti
Gojazni pacijenti su izloženi većem riziku od tromboembolije.
Bezbjednost i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata
(BMI >30 kg/m2) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko
prilagođavanja doze. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju
na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.
- Hiperkalijemija
Heparin može da suprimira lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde
što dovodi do hiperkalijemije (vidjeti dio 4.8), posebno kod pacijenata
kao što su oni koji imaju dijabetes meltus, hroničnu renalnu
insuficijenciju, prethodno postojeću metaboličku acidozu ili uzimaju
ljekove koji štede kalijum (vidjeti dio 4.5). Vrijednost kalijuma u
plazmi treba određivati redovno, posebno kod pacijenata pod rizikom.
- Sljedljivost
Niskomolekulski heparini su biološki proizvodi. Da bi se unaprijedila
mogućnost praćenja njihove upotrebe, zdravstvenim radnicima se
preporučuje da upišu zaštićeno ime i broj serije primijenjenog
niskomolekulskog heparina u karton pacijenta.
- Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što znači
da je praktično bez natrijuma.
- Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Prijavljeni su slučajevi akutne generalizovane egzantematozne pustuloze
(AGEP), nepoznate učestalosti, povezani sa primjenom enoksaparina. U
vrijeme propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti pacijente o
znakovima i simptomima, kao i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ako se
pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je
odmah prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti alternativno
liječenje (u skladu sa potrebama).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena se ne preporučuje:
- Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4)
Preporučuje se da se primjena ljekova koji utiču na hemostazu obustavi
prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom osim ako njihova
upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbjeći,
enoksaparin natrijum treba koristiti pažljivo uz pažljivo kliničko i
laboratorijsko praćenje kada je prikladno. Ovdje spadaju sljedeći
ljekovi:
- Sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim
dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
- Ostali trombolitički ljekovi (npr. alteplaza, reteplaza,
streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti dio
4.2).
Istovremena primjena uz oprez:
Sljedeći ljekovi mogu biti primijenjeni uz oprez istovremeno sa
enoksaparin natrijumom:
- Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
- Inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicilnu
kiselinu upotrijebljeni u antiagregacionim dozama
(kardioprotektivnim), klopidogrel, tiklopidin i antagonisti
glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma
zbog rizika od pojave krvarenja.
- Dekstran 40.
- Sistemski glukokortikoidi.
- Ljekovi koji štede kalijum:
Ljekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovog nivoa u
plazmi mogu biti primijenjeni istovremeno uz enoksaparin natrijum ali
uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje dokazi da enoksaparin natrijum prelazi placentalnu barijeru
kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema raspoloživih
informacija što se tiče prvog trimestra.
Ispitivanja na životinjama nijesu dala dokaz da enoksaparin natrijum
posjeduje fetotoksični i teratogeni potencijal (vidjeti dio 5.3). Podaci
dobijeni iz ispitivanja na životinjama su pokazali da je prolaz
enoksaparin natrijuma kroz placentu minimalan.
Ovaj lijek se ne smije koristiti tokom trudnoće samo ako ljekar ustanovi
da postoji jasna potreba.
Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti zbog
mogućnosti krvarenja i prevelike antikoagulantne aktivnosti i treba da
budu upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sve u svemu, podaci
ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od krvarenja,
trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabilježen kod žena
koje nijesu u drugom stanju, izuzev rizika primijećenog kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije
enoksaparin natrijumom prije njene primjene (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nepromijenjen enoksaparin natrijum izlučuje u
humano mlijeko. Kod pacova u laktaciji, koncentracija enoksaparina ili
njegovih metabolita u mlijeku je veoma niska. Oralna resorpcija
enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna. Lijek Enoxaparin Ledraxen se
može koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dejstvo na fertilitet
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enoksaparin natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
vožnje ili upravljanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Enoksaparin natrijum je procijenjivan na više od 15 000 pacijenata koji
su ga dobijali tokom kliničkih ispitivanja. Ovo uključuje 1776 slučajeva
profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili abdominalnog
hirurškog zahvata kod pacijenata pod rizikom od pojave tromboembolijskih
komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod
akutno oboljelih internističkih pacijenata sa značajno smanjenom
pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva
terapije nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q-zupca i
10176 slučajeva terapije akutnog STEMI.
Režim primjene enoksaparin natrijuma primijenjen tokom ovih kliničkih
ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin
natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno u profilaksi
duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno oboljelih
medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno smanjenom
pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE pacijenti su dobijali
enoksaparin natrijum ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili
150 i.j./kg (1,5 mg/kg) s.c. jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima
vezanim za terapiju nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q
zupca doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, a u
kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI režim doziranja
enoksaparin natrijuma uključivao je primjenu i.v. bolusne doze od 3000
i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. na svakih 12 sati.
U kliničkim ispitivanjima, hemoragije, trombocitopenija i trombocitoza
su bile najčešće prijavljivane reakcije (vidjeti dio 4.4 i „Opis
odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku).
Bezbjednosni profil enoksaparina za produženo liječenje DVT-a i PE-a kod
pacijenata sa aktivnom malignom bolešću sličan je bezbjednosnom profilu
enoksaparina za liječenje DVT-a i PE-a.
Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
povezana sa primjenom enoksaparina (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i
prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva
prijavljena u postmarketinškom periodu), predstavljena su po klasama
sistema organa i po opadajućoj učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000
do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake klase sistema
organa neželjena dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
- Često: krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija,
trombocitoza
- Rijetko: eozinofilija*, slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa
trombozom; u nekim slučajevima tromboza je dovela do infarkta organa
ili ishemije ekstremiteta (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji imunog sistema
- Često: alergijska reakcija
- Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*
Poremećaji nervnog sistema
- Često: glavobolja*
Vaskularni poremećaji
- Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije
su imale za posljedicu neurološke povrede različitog stepena,
uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (vidjeti dio 4.4)
Hepatobilijarni poremećaji
- Veoma često: povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom transaminaze
˃ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti)
- Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*
- Rijetko: holestatsko oštećenje jetre*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- Često: urtikarija, svrab, eritem
- Povremeno: bulozni dermatitis
- Rijetko: alopecija*, kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično
javlja na mjestu davanja injekcije (ovom fenomenu obično prethode
pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltrirani i bolni).
Noduli na mjestu davanja injekcije*(inflamatorni noduli koji ne
predstavljaju cistično nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon
nekoliko dana i ne predstavljaju razlog za prekid terapije
- Nepoznato: Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva
- Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
- Često: hematom na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja
injekcije, ostale reakcije na mjestu davanja injekcije (kao što su
edem, hemoragija, preosjetljivost, zapaljenje, pojava mase, bol ili
reakcija)
- Povremeno: Lokalna iritacija, nekroza kože na mjestu primjene
injekcije
Ispitivanja
- Rijetko: hiperkalijemija* (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hemoragija
Uključuju ozbiljne hemoragije prijavljene kod najviše 4,2% pacijenata
(hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod.
Kod hirurških pacijenata, hemoragijske komplikacije koje su smatrane
ozbiljnim: (1) ako je hemoragija izazvala značajan klinički događaj ili
(2) ako je praćena smanjenjem vrijednosti hemoglobina ≥ 2 g/dl ili
transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi. Retroperitonealne i
intrakranijalne hemoragije se uvijek smatraju ozbiljnim.
Kao i kod ostalih antikoagulanasa, do hemoragije može doći u prisustvu
udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju,
invazivne procedure ili istovremena primjena ljekova koji utiču na
hemostazu (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
+--------------+-------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Produžena | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa DVT | terapija | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | sa ili bez PE | | nestabilnom | akutnim STEMI |
| MedDRA | | | | DVT ili PE | anginom i IM bez | |
| | | | | kod | | |
| | | | | pacijenata | Q-talasa | |
| | | | | aktivnom | | |
| | | | | malignom | | |
| | | | | bolešću | | |
+==============+===================+================+===================+============+===================+===================+
| Poremećaji | Veoma često: | Često: | Veoma često: | Često^(b): | Često: | Često: |
| krvi i | | | | | | |
| limfnog | Hemoragija^(a) | Hemoragija^(a) | Hemoragija^(a) | Hemoragija | Hemoragija^(a) | Hemoragija^(a) |
| sistema: | | | | | | |
| | Rijetko: | | Povremeno: | | Rijetko: | Povremeno: |
| | Retroperitonealna | | Intrakranijalna | | Retroperitonealna | Intrakranijalna |
| | hemoragija | | hemoragija, | | hemoragija | hemoragija, |
| | | | retroperitonealna | | | Retroperitonealna |
| | | | hemoragija | | | hemoragija |
+--------------+-------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
^(a): kao što su hematomi, ekhimoze osim na mjestu uboda injekcije,
hematomi oko povreda/rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalne
hemoragije.
^(b):učestalost se temelji na retrospektivnom ispitivanju iz registra
koje uključuje 3526 pacijenata (vidjeti dio 5.1)
Trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti dio 4.4 Praćenje broja
trombocita)
+--------------+------------------+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Produžena | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa | terapija DVT-a i | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | DVT sa ili bez | PE kod | nestabilnom | akutnim STEMI |
| MedDRA | | | PE | pacijenata sa | anginom IM bez | |
| | | | | aktivnom | | |
| | | | | malignom bolešću | Q-talasa | |
+==============+==================+==================+====================+====================+====================+=====================+
| Poremećaji | Veoma često: | Povremeno: | Veoma često: | Nepoznato: | Povremeno: | Često: |
| krvi i | | Trombocitopeni | | | Trombocitopenija | |
| limfnog | Trombocitoza^(c) | ja | Trombocitoza^(c) | Trombocitopenija | | Trombocitoza^(c), |
| sistema: | | | | | | |
| | Često: | | Često: | | | Trombocitopeni ja |
| | Trombocitopenija | | Trombocitopenija | | | |
| | | | | | | Veoma rijetko: |
| | | | | | | Imuno- alergijska |
| | | | | | | trombocitopenija |
+--------------+------------------+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
^(c): Povećanje broja trombocita > 400 G/l
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene enoksaparin natrijuma kod djece nije
utvrđena (vidjeti dio 4.2)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Akcidentalno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon s.c.,
ekstrakorporalne ili i.v. primjene može dovesti do pojave hemoragijskih
komplikacija. Oralno primijenjen enoksaparin natrijum se slabo resorbuje
i čak i velike oralne doze ne bi trebale da dovedu do bilo kakvih
ozbiljnih posljedica.
Terapija
Antikoagulantna dejstva mogu se uglavnom neutralisati sporom
intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze
enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:
1mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1mg)
enoksaparin natrijuma, ukoliko je enoksaparin natrijum primijenjen u
prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j.(1 mg)
enoksaparin natrijuma može se dati, ako je od primjene enoksaparin
natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primjena druge doze
protamina; ako je od primjene enoksaparin natrijuma prošlo više od 12
sati, nema potrebe za davanjem protamina. Međutim, čak i uz visoke doze
protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nije moguće u
potpunosti neutralisati (maksimalno približno 60%). (Vidi informacije o
propisivanju protaminskih soli).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, heparinska grupa
ATC šifra: B01AB05
Farmakodinamska dejstva
Enoksaparin je niskomolekulski heparin sa srednjom molekulskom masom od
oko 4,500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna
aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je
natrijumska so.
Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin ima snažnu anti-Xa
aktivnost (oko 100 i.j./mg) i slabu anti-IIa ili antitrombinsku
aktivnost (približno 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. Ova antikoagulantna
dejstva su potpomognuta preko anti-trombina III (ATIII) što dovodi do
anti-trombotičke aktivnosti kod ljudi.
Pored anti-Xa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i
antiinflamatorna svojstva enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i
pacijenata tako i na pretkliničkim modelima.
Ona uključuju ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora,
poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora
aktivatora spoljašnjeg puta koagulacije (TFPI) kao i smanjeno
oslobađanje von Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotijela u
cirkulaciju. Poznato je da ovi faktori doprinose ukupnom
antitrombotičnom dejstvu enoksaparina.
Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin ne utiče značajno
na aPTT. Kada se upotrebljava kao terapija, aPTT može biti produženo 1,5
do 2,2 puta u odnosu na kontrolne vrijednosti pri maksimalnoj
aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija venske tromboembolije u vezi sa operacijama
- Produžena profilaksa venske tromboembolije nakon ortopedskih operacija
U dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata
koji su se podvrgli operativnoj zamjeni zgloba kuka 179 pacijenata bez
VTE je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40mg) enoksaparin natrijuma
s.c. za vrijeme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizovani
u dva režima primjene – grupa koja je dobijala enoksaparin natrijum 4000
i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89), u
trajanju od 3 nedjelje. Incidenca pojave DVT bila je značajno niža u
grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na placebo grupu.
Nije bilo prijavljenih PE, niti pojave ozbiljnih krvarenja.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enoksaparin natrijum | Placebo jednom dnevno |
| | 4000 i.j. (40 mg) | SC n (%) |
| | jednom dnevno SC | |
| | | |
| | n (%) | |
+=============================+:=======================:+========================:+
| Svi pacijenti koji su bili | 90 (100) | 89 (100) |
| na produženoj profilaksi | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni VTE | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Proksimalna DVT (%) | 5 (5,6)# | 7 (8,8) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p vrijednost u odnosu na placebo =0,008 |
| |
| #p vrijednost u odnosu na placebo =0,537 |
+---------------------------------------------------------------------------------+
U drugom dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod
pacijenata koji su se podvrgli operativnoj zamjeni zgloba kuka 262
pacijenta bez VTE je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40 mg)
enoksaparin natrijuma s.c. za vrijeme trajanja hospitalizacije. Nakon
otpusta su randomizovani u dva režima primjene – grupa koja je dobijala
enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=131) i
placebo grupa (n=131), u trajanju od 3 nedjelje. Slično prvom
ispitivanju, incidenca pojave VTE tokom produžene profilakse bila je
značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na
placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin natrijum 21 (16%) u
odnosu na placebo 45 (34,4%); p=0,001) tako i za proksimalnu DVT
(enoksaparin natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%);
p=˂0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe
na enoksaparin natrijumu i placebo grupe.
- Produžena profilaksa duboke venske tromboze nakon operacije
maligniteta
Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je četvoronedjeljni
naspram jednonedjeljnog režima profilaktičke primjene enoksaparin
natrijuma u smislu bezbjednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta
podvrgnuta elektivnoj operaciji maligniteta u pelvisu ili abdomenu.
Pacijenti su dobijali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.)
dnevno 6 do 10 dana, a potom randomizovani na enoksaparin natrijum i
placebo grupu na još 21 dan. Između 25. i 31. dana je sprovedene
bilateralna venografija ili ranije, ukoliko je došlo do pojave simptoma
venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tri mjeseca. Profilaksa
enoksaparin natrijumom u trajanju od 4 nedjelje nakon operacije
abdominalnih ili pelvičkih maligniteta, značajno je smanjila incidencu
venografski demonstriranih tromboza u poređenju sa profilaksom
primijenjivanom tokom jedne nedjelje. Stope venskog tromboembolizma na
kraju dvostruko slijepe faze bile su 12,0% (n=20) u placebo grupi i i
4,8% (n=8) u enoksaparin natrijum grupi; p=0,02. Razlika se održala i
nakon tri mjeseca (13,8% vs 5,5% (no23 vs 9), p=0,01). Nije bilo razlika
u stopi krvarenja ili drugih komplikacija tokom dvostruko slijepog i
perioda praćenja.
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod akutno oboljelih
internističkih pacijenata kod kojih se očekivala smanjena pokretljivost
U dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa,
enoksaparin natrijum u dozi 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg)
jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod
internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću tokom
akutne bolesti definisano kao distanca hoda ˂ 10 m u toku ≤ 3 dana. Ovo
ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom insuficijencijom (NYHA
klasa III ili IV); akutnom respiratornom insuficijencijom ili
komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i akutnom
infekcijom ili akutnim reumatizmom; pod uslovom da su povezani sa
najmanje jednim faktorom rizika za VTE (≥ 75 godina starosti,
malignitet, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija
i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).
Ukupno 1102 pacijenta bilo je uključeno u ispitivanje, a 1073 pacijenta
je liječeno. Terapija je trajala 6 do 14 dana (srednja dužina trajanja 7
dana). Kada je primijenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom
dnevno, enoksaparin natrijum je značajno smanjio incidence VTE u
poređenju sa placebom.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Placebo n (%) |
| | natrijum | natrijum | |
| | | | |
| | 2000 i.j. (20 | 4000 i.j. (40 | |
| | mg) | mg) | |
| | | | |
| | jednom dnevno sc | jednom dnevno sc | |
| | n (%) | n (%) | |
+====================+===================:+:==================:+====================+
| Svi | 287 (100) | 291(100) | 288 (100) |
| internistički | | | |
| pacijenti | | | |
| liječeni tokom | | | |
| akutne bolesti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni VTE (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5)* | 43 (14,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalna DVT | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = Venski tromboembolijski događaji uključujući DVT, PE i smrtne ishode za |
| čiji se uzrok smatra tromboembolija |
| |
| * p vrijednost u odnosu na placebo =0,0002 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Približno 3 mjeseca nakon uključenja u ispitivanje, incidenca VTE ostala
je značajno niža u grupi na enoksaparin natrijumu 4000 i.j. (40 mg) u
odnosu na placebo grupu. Ukupna pojava i pojava velikih krvarenja bila
je 8,6% i 1,1% u placebo grupi, odnosno 11,7% i 0,3% u enoksaparin
natrijum 2000 i.j. (20mg) grupi i 12,6% i 1,7% u enoksaparin natrijum
4000 i.j. (40 mg) grupi.
Terapija duboke venske tromboze sa ili bez plućne embolije
U multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, 900 pacijenata sa
akutnom DVT donjih ekstremiteta sa ili bez PE je randomizovano na
hospitalnu terapiju ili sa 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) enoksaparin natrijuma
s.c jednom dnevno, ili sa enoksaparin natrijumom 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. svakih 12 sati, ili i.v. bolus (5000 i.j.) praćen kontinuiranom
infuzijom (primijenjeno radi postizanja aPTT od 55 do 85s). Ukupno 900
pacijenata je randomizovano u ispitivanje i svi pacijenti su primili
terapiju. Svi pacijenti su takođe primili varfarin natrijum (doza
prilagođena prema protrombinskom vremenu da bi se postigao INR od 2 do
3), započet 72 sata od inicijalne primjene enoksaparin natrijuma ili
standardne terapije heparinom i nastavljen tokom 90 dana. Enoksaparin
natrijum ili standardna terapija heparinom je primjenjivana najmanje 5
dana ili do postizanja ciljnog INR za varfarin natrijum. Oba režima sa
enoksaparin natrijumom bila su ekvivalentna standardnoj terapiji
heparinom u redukciji rizika od rekurentne venske tromboembolije (DVT
i/ili PE). Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Heparinu aPTT |
| | natrijum | natrijum | prilagođena IV |
| | | | |
| | 150 i.j./kg (1,5 | 100 i.j./kg (1 | terapija n (%) |
| | mg/kg) jednom | mg/kg) dva puta | |
| | dnevno sc | dnevno sc n (%) | |
| | | | |
| | n (%) | | |
+====================+:==================:+:==================:+:====================:+
| Svi liječeni | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| pacijenti sa DVT | | | |
| sa ili bez PE | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Ukupni VTE (%) | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| - Samo DVT (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| - Proksimalna DVT | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| - PE (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaj (DVT i/ili PE) |
| |
| * 95% interval povjerenja za terapijske razlike za total VTE su bile: |
| |
| - - enoksaparin natrijum jednom dnevno u odnosu na heparin (-3.0 to 3.5) |
| |
| - - enoksaparin natrijum svakih 12 sati u odnosu na heparin (-4.2 to 1.7). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Velika krvarenja su se pojavila u 1,7% slučajeva u grupi 150 i.j./kg
(1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% slučajeva u grupi 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. dva puta na dan i 2,1 % slučajeva u grupi na heparinu.
Produženo liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
i sprječavanje njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od
karcinoma
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, prijavljene
stope ponovljenih VTE-a kod pacijenata liječenih enoksaparinom koji se
primjenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom 3 do 6 mjeseci izgledaju
uporedivo sa onima liječenih varfarinom.
Efikasnost u stvarnom okruženju procijenjena je u kohorti od 4451
pacijenata sa simptomatskom VTE-om koji boluju od karcinoma iz
internacionalnog registra pacijenata koji imaju VTE i druga trombotska
stanja (RIETE). 3526 pacijenata primalo je enoksaparin subkutano u
periodu 6 mjeseci, a 925 pacijenata subkutano je primalo tinzaparin ili
dalteparin. Među 3526 pacijenata koji su liječeni enoksaparinom, 891
pacijent liječen je sa 1,5 mg/kg jednom dnevno kao početno liječenje i
produženo liječenje u periodu do 6 mjeseci (samo jednom dnevno), 1854
pacijenata primali su početni režim doziranja od 1,0 mg/kg dva puta
dnevno i produženo liječenje tokom do 6 mjeseci (samo dva puta dnevno),
a 687 pacijenata primalo je 1,0 mg/kg dva puta dnevno kao početno
liječenje nakon čega je slijedilo 1,5 mg/kg jednom dnevno (prvo dva puta
dnevno, a zatim jednom dnevno) kao produženo liječenje u periodu do 6
mjeseci. Srednje trajanje liječenja do promjene režima doziranja
iznosilo je 17 dana, a medijana trajanja liječenja do promjene režima
doziranja iznosila je 8 dana. Nije bilo značajne razlike u stopi
ponavljanja VTE-a između dvije grupe liječenja (vidjeti tabelu), pri
čemu je enoksaparin zadovoljavao unaprijed određeni kriterijum
neinferiornosti od 1,5 (HR prilagođen relevantnim kovarijatama 0,817;
95% CI: 0,499-1,336). Nije bilo statistički značajne razlike između
dvije grupe liječenih s obzirom na relativne rizike od velikog
(smrtonosnog ili nesmrtonosnog) krvarenja i smrti zbog bilo kojeg uzroka
(vidjeti tabelu).
Tabela: Ishodi efikasnosti i bezbijednosti u RIETECAT studiji
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Ishod | Enoksaparin | Drugi heparini | Prilagođeni odnos |
| | | niske | hazarda |
| | n=3526 | molekulske mase | enoksaparin/drugi |
| | | | heparini niske |
| | | n=925 | molekulske mase (LMWH) |
| | | | |
| | | | [95% interval |
| | | | pouzdanosti] |
+=============+=============+=================+========================+
| Ponavljanje | 70 (2.0%) | 23 (2.5%) | 0.817, [ 0.499-1.336] |
| VTEa | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Velika | 111 (3.1%) | 18 (1.9%) | 1.522, [ 0.899-2.577] |
| krvarenja | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Manja | 87 (2.5%) | 24 (2.6%) | 0.881, [0.550-1.410] |
| krvarenja | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Ukupna | 666 (18.9%) | 157 (17.0%) | 0.974, [ 0.813-1.165] |
| smrtnost | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
U nastavku je prikazan pregled ishoda prema režimu liječenja koji je
korišćen u ispitivanju RIETECAT među ispitanicima koji su 6 mjeseci
učestvovali u ispitivanju:
Tabela: Ishodi nakon 6 mjeseci kod pacijenata koji su završili liječenje
od 6 mjeseci, prema rezličitim režimima doziranja
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------------------------------------------------+
| Ishod | | Enoksaparin | Drugi | |
| | | svi režimi | heparini | |
| N (%) | | doziranja | niske | |
| | Enoksaparin | | molekulske | |
| (95% CI) | svi režimi | | mase – | |
| | doziranja | | odobreni u | |
| | | | EU | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | Enoksaparin | Enoksaparin | Enoksaparin | Enoksaparin | Enoksaparin | |
| | | jednom | dva puta | dva puta | jednom | više od | |
| | | dnevno | dnevno | dnevno do | dnevno do | jedne | |
| | | | | jednom | dva puta | promjene | |
| | | | | dnevno | dnevno | režima | |
+===============+:=============:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| | N=1432 | N=444 | N=529 | N=406 | N=14 | N=39 | N=428 |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ponavljanje | 70 (4.9%) | 33 (7.4%) | 22 (4.2%) | 10 (2.5%) | 1 (7.1%) | 4 (10.3%) | 23 (5.4%) |
| VTEa | | | | | | | |
| | (3.8% -6.0%) | (5.0% – | (2.5% – | (0.9% | (0% – | (0.3% | (3.2%-7.5%) |
| | | 9.9%) | 5.9%) | -4.0%) | 22.6%) | –20.2%) | |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Velika | 111 (7.8%) | 31 (7.0%) | 52 (9.8%) | 21 (5.2%) | 1 (7.1%) | 6 (15.4%) | 18 (4.2%) |
| krvarenja | | | | | | | |
| (smrtonosna | (6.4% -9.1%) | (4.6% – | (7.3% – | (3.0% | (0% – | (3.5% | (2.3% |
| ili | | 9.4%) | 12.4%) | -7.3%) | 22.6%) | –27.2%) | –6.1%) |
| nesmrtonosna) | | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Klinički | 87 (6.1%) | 26 (5.9%) | 33 (6.2%) | 23 (5.7%) | 1 (7.1%) | 4 (10.3%) | 24 (5.6%) |
| značajna | | | | | | | |
| manja | (4.8% -7.3%) | (3.7% – | (4.2% – | (3.4% | (0% – | (0.3% | (3.4% |
| krvarenja | | 8.0%) | 8.3%) | -7.9%) | 22.6%) | –20.2%) | –7.8%) |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Smrt zbog | 666 (46.5%) | 175 (39.4%) | 323 (61.1%) | 146 (36.0%) | 6 (42.9%) | 16 (41.0%) | 157 (36.7%) |
| bilo kog | | | | | | | |
| uzroka | (43.9%-49.1%) | (34.9% | (56.9% – | (31.3% – | (13.2% – | (24.9% – | (32.1% – |
| | | -44.0%) | 65.2%) | 40.6%) | 72.5%) | 57.2%) | 41.3%) |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Smrt povezana | 48 (3.4%) | 7 (1.6%) | 35 (6.6%) | 5 (1.2%) | 0 (0%) | 1 (2.6%) | 11 (2.6%) |
| sa | | | | | | | |
| smrtonosnom | (2.4% -4.3%) | (0.4% – | (4.5% – | (0.2% | - | (0% – 7.8%) | (1.1% |
| plućnom | | 2.7%) | 8.7%) | -2.3%) | | | –4.1%) |
| embolijom ili | | | | | | | |
| smrtonosnim | | | | | | | |
| krvarenjem | | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
*svi su podaci s intervalom pouzdanosti od 95%
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta
U veliku multicentričnu studiju uključeno je 3171 pacijent u akutnoj
fazi nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q talasa, koji su
randomizovani da dobijaju u kombinaciji sa aspirinom (100 do 325 mg
jednom dnevno) ili enoksaparin natrijum 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano
na svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin intravenski prilagođen na
osnovu aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT).
Pacijente je bilo neophodno hospitalizovati u trajanju od najmanje 2
dana, a maksimalno 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione
procedure ili otpusta iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do
30 dana. Enoksaparin natrijum je u poređenju sa heparinom značajno
smanjio incidencu rekurentne angine, infarkta miokarda i smrti, sa
smanjenjem rizika od 19,8% do 16,6%, (uz smanjenje relativnog rizika od
16,2%) 14. dana, što je održano u toku perioda od 30 dana (od 23,3% do
19,8%; smanjenje relativnog rizika 15%).
Nije bilo značajnih razlika u velikim hemoragijama iako su krvarenja na
mjestu primjene s.c. injekcije bila učestalija.
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa akutnim infarktom
miokarda sa elevacijom ST- segmenta, koji su primali fibrinolitičku
terapiju, randomizovano je tako da primaju ili enoksaparin kao i.v.
bolus injekciju u dozi od 3000 i.j.(30 mg) plus 100 i.j./kg (1mg/kg)
subkutano, nakon čega je na svakih 12 sati s.c. primjenjivana doza od
100 i.j./kg (1,0 mg/kg) ili nefrakcionisani heparin intravenski,
prilagođen na osnovu aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena
(aPTT) u periodu od 48 sati. Svi pacijenti su, osim toga, primali i
acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranja enoksaparina
bilo je prilagođeno za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
za osobe starije od 75 godina. SC injekcije enoksaparina su
primjenjivane sve do otpusta iz bolnice ili maksimalno u toku osam dana
(u zavisnosti koje od ta dva nastupi prvo).
Tokom studije, 4716 pacijenata je podvrgnuto proceduri koronarne
angioplastike pod antitrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih
ljekova („slijepa proba “). Stoga, za pacijente na enoksaparinu, PCI je
trebalo sprovesti na enoksaparinu (bez promjene) koristeći režim
doziranja ustanovljen u prethodnim studijama, odnosno bez dodatnih doza,
ako je poslijednja s.c. doza primijenjena manje od 8 sati prije balon
dilatacije, tj. uz dodatni i.v. bolus od 0,3 mg/kg enoksaparina, ako je
posljednja s.c. doza primijenjena prije više od 8 sati u odnosu na balon
dilataciju.
Enoksaparin natrijum je u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom
značajno redukovao učestalost primarnog cilja, kao kombinovanog cilja
koji se sastoji od smrti od bilo kog uzroka ili ponovnog javljanja
infarkta miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9 % u grupi na
enoksaparinu, u poređenju sa 12,0 % u grupi na nefrakcionisanom
heparinu) uz smanjenje relativnog rizika od 17% (p<0,001).
Terapijska koristi enoksaparin natrijuma, koja je primijećena na osnovu
primarnog parametra praćenja, nastupila je nakon 48 sati, kada je
zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovnog infarkta miokarda za
35%, u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p< 0,001).
Povoljno dejstvo enoksaparin natrijuma na primaran cilj bio je dosljedan
u svim ključnim subgrupama, uključujući godine, pol, lokalizaciju
infarkta, dijabetes u anamnezi, prethodni infarkt miokarda u anamnezi,
tip primijenjenog fibrinolitika i vrijeme do početka terapije lijekom iz
studije. Postojala je značajna terapijska korist od enoksaparina, u
poređenju sa nefraksionisanim heparinom, kod pacijenta koji su
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji u roku od 30 dana nakon
randomizacije (23 % smanjenja relativnog rizika) ili koji su liječeni
internistički (15 % smanjenja relativnog rizika, P=0,27 za interakciju).
Stopa na nivou 30 dana kompozitnog cilja koji se sastoji od smrti,
ponovnog infarkta miokarda ili ICH (mjere neto kliničke koristi) je bila
značajno niža (p< 0,0001) u enoksaparin grupi (10,1%) u poređenju sa
heparin grupom (12,2%), što predstavlja 17% smanjenja relativnog rizika
u korist liječenja lijekom Enoxaparin Ledraxen. Incidenca velikih
krvarenja bila je značajno veća (p˂ 0,0001) u grupi na enoksaparin
natrijumu (2,1%) u odnosu na grupu na heparinu (1,4%). Pojavila se veća
incidenca gastrointestinalnih krvarenja (0,5%) u grupi na enoksaparinu u
odnosu na (0,1%) na grupu na heparinu, dok je incidenca intrakranijalne
hemoragije bila slična u obje grupe (0,8 % u grupi na enoksaparin
natrijumu u odnosu na 0,7% u grupi na heparinu).
Korisno dejstvo enoksaparina na primarni cilj je uočen tokom prvih 30
dana i održao se tokom 12- mjesečnog perioda praćenja.
Oštećenje funkcije jetre
Zasnovano na podacima iz literature upotreba enoksaparin natrijuma 4000
i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Pough klasa B-C)
izgleda da je bezbjedna i efikasna u prevenciji tromboze portne vene.
Treba naglasiti da literaturne studije mogu imati ograničenja. Treba
postupati oprezno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre, s
obzirom na to da ovi pacijenti imaju povećan potencijal za pojavu
krvarenja (vidjeti dio 4.4) i da ni jedno formalno ispitivanje u cilju
utvrđivanja doziranja nije sprovedeno kod pacijenata sa cirozom jetre
(Child-Pough klasa A, B niti C).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike
Farmakokinetički parametri enoksaparina proučavani su uglavnom na osnovu
vremenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri
primjeni preporučenih doza poslije pojedinačne i ponovljene subkutane
primjene, kao i poslije pojedinačne intravenske primjene.
Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti
je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.
Resorpcija
Nakon primjene subkutane injekcije, apsolutna bioraspoloživost
enoksaparin natrijuma, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je
približno 100%.
Mogu se koristiti različite doze i formulacije.
Prosječna maksimalna anti-Xa aktivnosti u plazmi je uočena 3 do 5 sati
nakon subkutane injekcije i dostiže približno 0,2, 0,4 i 1,0 i 1,3
anti-Xa i.j./ml nakon primjene pojedinačne subkutane doza od 2000 i.j.,
4000 i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg,40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg),
redom.
IV bolus doza od 3000 i.j. (30 mg) i neposredno zatim sc doze od 100 i.j
/kg (1 mg) svakih 12 sati obezbjeđuje inicijalni maksimum nivoa anti-Xa
aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i srednja izloženost odgovara 88%
nivoa u stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže
se drugog dana liječenja.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4,000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno i 150 i.j/kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca,
ravnotežna koncentracija se dostiže drugog dana, uz srednji stepen
izloženosti enoksaparinu koji je za približno 15% veći nego nakon
primjene pojedinačne doze.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 100 i.j/kg (1 mg/kg) dva
puta dnevno, stanje dinamičke ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana,
uz srednju izloženost koja je za približno 65% veća nego poslije
primjene pojedinačne doze i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa
aktivnošću od približno 1,2, odnosno 0,52 i.j anti-Xa.
Volumen injekcije i koncentracija doze u rasponu od 100 do 200 mg/ml ne
utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.
Čini se da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim
preporučenim rasponima doza. Intraindividualna i interindividualna
varijabilnost je niska.
Nakon ponovljene subkutane primjene ne dolazi do akumulacije.
Nakon subkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10
puta niža nego anti-Xa aktivnosti. Srednja maksimalna anti-IIa aktivnost
se registruje približno 3-4 sata nakon subkutane injekcije i dostiže
vrijednosti od 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j/ml nakon ponovljene primjene doze
od 100 i.j/kg (1mg/kg) dva puta dnevno odnosno 150 i.j./kg (1,5mg/kg)
jednom dnevno, redom.
Distribucija:
Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosi približno
4,3 litara i približan je volumenu krvi.
Metabolizam
Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri desulfacijom i/ili
depolimerizacijom na fragmente niže molekulske mase sa znatno
redukovanim biološkim potencijalom.
Eliminacija:
Enoksaparin natrijum je lijek niskog klirensa: srednja vrijednost
klirensa anti-Xa aktivnosti u plazmi nakon 6-satne i.v. infuzije doze od
1,5 mg/kg iznosi 0,74 l/h.
Čini se da je eliminacija enoksaparina je jednofazna. Poluvrijeme
eliminacije poslije pojedinačne subkutane doze je približno 5 sata, a
poslije ponovljenog doziranja ono iznosi približno 7 sati.
Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi približno 10%
primljene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih ili
neaktivnih produkata približno 40% doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil
enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa
mlađim ispitanicima kada je funkcija bubrega normalna. Međutim, kako je
poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji
pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin natrijuma
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre
liječenih enoksaparinom 4000 i.j (40 mg) jednom dnevno, smanjenje u
maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem ozbiljnosti
hepatičke insuficijencije (procijenjeno na osnovu Child-Pugh
kategorija). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju nivoa ATIII
sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa
hepatičkom insuficijencijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Uočeno je da postoji lineran odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i
klirensa kreatinina pri ravnotežnoj koncentraciji, što ukazuje na
smanjen klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK u stanju
dinamičke ravnoteže je blago povećana kod blage (klirens kreatinina
50-80 ml/min) i umjerene (klirens kreatinina 30-50 ml/min) bubrežne
insuficijencije nakon primjene ponovljene subkutane doze od 40 mg jednom
dnevno. Kod pacijenata sa težim oblikom bubrežne insuficijencije
(klirens kreatinina < 30 ml/min), vrijednost PIK u stanju dinamičke
ravnoteže je značajno povećana u prosjeku za 65% nakon ponovljenih
subkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno (vidjeti djelove 4.4
i 4.2).
Hemodijaliza
Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 i.j./kg (0,25 mg/kg), 50
i.j./kg (0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1 mg/kg), farmakokinetika
enoksaparin natrijuma činila se sličnom onoj u kontrolnoj grupi, ali je
vrijednost PIK bio dva puta veći nego u kontrolnoj grupi.
Tjelesna masa
Nakon ponovljene subkutane doze 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno,
prosječna vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago uvećana u stanju
dinamičke ravnoteže kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48 kg/m²)
u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nijesu gojazni, dok
plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila povećana. Klirens prilagođen
prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je pri subkutanoj
primjeni.
Kada se primjenjuje doziranje koje nije podešeno spram tjelesne mase,
ustanovljeno je da nakon pojedinačne subkutane doze od 4000 i.j. (40
mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 50% veća kod žena sa malom
tjelesnom masom (< 45kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom tjelesnom
masom (< 57 kg) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika normalne
tjelesne mase (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj
primjeni enoksaparin natrijuma i trombolitika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza
neželjenih dejstava pri primjeni 15 mg/kg/dan u 13-nedjeljnoj studiji
toksičnosti kod pacova i pasa i pri primjeni 10 mg/kg/dan u
26-nedjeljnoj s.c. i i.v. studiji toksičnosti kod pacova i majmuna.
Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in
vitro ispitivanjima, uključujući Ames test, test mutacije mišijeg
limfoma i nema klastogenu aktivnost, zasnovano na humanom in vitro testu
hromozomalne aberacije limfocita i in vivo testu hromozomske aberacije
kostne srži kod pacova.
Ispitivanja kod gravidnih ženki pacova i kunića pri s.c. dozama
enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu ukazala na to da heparin
male molekulske težine posjeduje teratogeni potencijal ili
fetotoksičnost. Utvrđeno je da enoksaparin natrijum nema uticaja na
plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova pri
primjeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
Subkutana injekcija:
Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.
Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):
Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primijeniti sa fiziološkim
rastvorom (0,9% natrijum hlorid) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi
(vidjeti dio 4.2).
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Razblažen rastvor
Razblažen rastvor treba primijeniti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C. Ne zamrzavati.
Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Odbacite bilo koji
neiskorišteni proizvod.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
2,000 i.j./0.2 ml injekcionog rastvora:
0.2 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i ljubičastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.
4,000 i.j./0.4 ml rastvora za injekciju
0.4 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i žutim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.
6,000 i.j./0.6ml rastvora za injekciju
0.6 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i narandžastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.
8,000 i.j./0.8ml rastvora za injekciju
0.8 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i braon potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva
Špricevi od 0.2 ml i 0.4ml nisu graduisani.
Špricevi od 0.6 ml i 0.8ml su graduisani.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Napunjeni špricevi su spremni za neposrednu upotrebu. Za način primjene
vidjeti dio 4.2.
Upotrijebiti samo ukoliko je rastvor bistar, bezbojan do blijedo žut.
Napunjeni špricevi su dostupni sa ili bez automatskog sigurnosnog
sistema.
Napunjeni špricevi su samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
Uputstvo za upotrebu šprica
Pravilna primjena špriceva je neophodna a kako bi se smanjio rizik od
bola i pojave modrica na mjestu injiciranja. Pažljivo slijedite
uputstvo.
Uputstvo za špriceve bez sigurnosnog sistema
- Priprema mjesta injiciranja:
Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih.
Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.
Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.
- Skinite zaštitni poklopac sa igle
Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom slučaju
uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano tapkati
tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).
[]
- Davanje injekcije:
Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu.
Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto mora
biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite
tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °)
u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje
injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne
završi davanje injekcije.
[] []
[]
- Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
Uputstvo za špriceve sa sigurnosnim sistemom
- Priprema mjesta injiciranja:
Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih.
Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.
Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.
- Prvo, savijte hvataljku za iglu u stranu, za približno 90°. Važno: ne
uklanjajte poklopac prije savijanja hvataljke.
[]
- Skinite zaštitni poklopac sa igle
Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom
slučaju, uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano
tapkati tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).
[]
- Davanje injekcije:
Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu.
Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strain stomaka. Mjesto mora
biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite
tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °)
u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje
injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne
završi davanje injekcije.
[Une image contenant dessin au trait Description générée
automatiquement]
- Osigurajte hvataljku za iglu
Jednom rukom postavite hvataljku za iglu na tvrdu, stabilnu površinu.
Važno: Ne koristite prst da biste uvukli iglu u hvataljku. Zatim
pritisnite hvataljku ka dolje. Savijajte hvataljku dok igla zvučno ne
klikne u plastični dio.
[][]
- Špric sa zaštićenom iglom odložite u najbliži kontejner za oštre
predmete.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
- Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 2000 i.j./0.2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.2 ml:
2030/22/1523 - 3077
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 4000 i.j./0.4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.4 ml:
2030/22/1524 - 3078
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 6000 i.j./0.6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.6 ml:
2030/22/1525 - 3079
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 8000 i.j./0.8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.8 ml:
2030/22/1526 - 3080
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Enoxaparin Ledraxen, 2000 i.j./0.2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Enoxaparin Ledraxen, 4000 i.j./0.4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Enoxaparin Ledraxen, 6000 i.j./0.6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Enoxaparin Ledraxen, 8000 i.j. /0.8 ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom špricu
INN: enoksaparin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Napunjeni injekcioni špric:
2,000 i.j./0.2 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 2,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 20 mg) u 0.2ml vode za injekcije.
4,000 i.j./0.4 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 4,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 40 mg) u 0.4ml vode za injekcije.
6,000 i.j./0.6 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 6,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 60 mg) u 0.6ml vode za injekcije.
8,000 i.j./0.8 ml
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 8,000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 80 mg) u 0.8ml vode za injekcije.
Enoksaparin natrijum je biološka supstanca dobijena alkalnom
depolimerizacijom heparin benzil estra dobijenog iz svinjske
intestinalne mukoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bezbojna ili svijetložuta providna tečnost, pH rastvora je između 5.5 i
7.5.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enoxaparin Ledraxen je kod odraslih osoba indikovan za:
- Profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju
ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku
hirurgiju.
- Profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod medikamentozno
liječenih pacijenata sa akutnom bolešću (uključujući srčanu
insuficijenciju, respiratornu insuficijenciju, teške infekcije ili
reumatske bolesti) i smanjene pokretljivosti u situacijama povećanog
rizika od razvoja venske tromboembolije.
- Terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), izuzev
PE koja će vjerovatno zahtijevati trombolitičku terapiju ili
operaciju.
- Produženu terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
i prevenciji njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od
karcinoma.
- Prevenciju formiranja krvnih ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji
za vrijeme hemodijalize.
- Akutni koronarni sindrom:
- terapija nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez elevacije
ST segmenta (NSTEMI), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
- terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI),
uključujući i pacijente koji će se liječiti medikamentozno ili će
naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog rizika
Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procijenjen
upotrebom validiranog modela stratifikacije rizika.
- Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od venske tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j (20 mg.) jednom
dnevno subkutanom injekcijom. Kod pacijenata koji se operišu,
incijalna doza od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazala se
kao efikasna i bezbjedna kod operacija umjerenog rizika.
- Kod pacijenata umjerenog rizika terapija enoksaparin natrijumom treba
da traje minimum 7-10 dana bez obzira na stanje pacijenta (npr.
pokretljivost). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema
značajno smanjenu pokretljivost.
- Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma, koja se daje subkutnom
injekcijom, je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno uz inicijalnu dozu koja
se primjenjuje približno 12 sati prije operacije. Ukoliko postoji
potreba za početkom profilaktičke primjene ranije od 12 h prije
operacije (npr. pacijent visokog rizika koga očekuje ortopedska
operacija), posljednju injekciju enoksaparin natrijuma treba dati
najkasnije 12 h prije operacije i nastaviti sa primjenom 12 h nakon
operacije.
- Za pacijente koji se podvrgavaju velikim ortopedskim operacijama
preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedjelja.
- Za pacijenate sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije
(VTE), a koji će biti podvrgnuti onkološkim operacijama u predjelu
abdomena i pelvisa, preporučuje se produžena tromboprofilaksa u
trajanju do 4 nedjelje.
Profilaksa venske tromboembolije kod medikamentozno liječenih pacijenata
Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno putem subkutane injekcije. Terapija enoksaparin natrijumom se
propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana bez obzira na stepen
oporavka (npr. pokretljivost). Nije utvrđena korist od terapije u
trajanju dužem od 14 dana.
Terapija DVT i PE
Enoksaparin natrijum se može davati subkutano bilo kao pojedinačna
injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija
od 100 i.j./kg (1mg /kg).
Odgovarajući režim primjene treba da bude odabran od strane ljekara i
zasnovan na individualnoj procjeni, uključujući procjenu
tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim primjene
pojedinačne injekcije od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) treba primjenjivati kod
pacijenata sa niskim rizikom od ponovne pojave venske tromboembolije
(VTE). Režim primjene dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1mg
/kg) treba primijeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni
pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekurentnom VTE
ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).
Terapija enoksaprain natrijumom se obično propisuje na srednji period od
10 dana. Terapiju oralnim antikoagulansom treba započeti u odgovarajućem
momentu (vidjeti „Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne
antikoagulanse “na kraju dijela 4.2).
U produženoj terapiji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) i prevenciji njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od
karcinoma, ljekari moraju pažljivo procijeniti individualne rizike od
tromboembolije i krvarenja kod pacijenata.
Preporučena doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg) primjenjuje se dva puta na dan
subkutanom injekcijom, tokom 5 do 10 dana nakon čega slijedi doza od 150
i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno subkutanom injekcijom u trajanju do 6
mjeseci. Nakon 6 mjeseci terapije potrebno je ponovno procijeniti korist
kontinuiranog liječenja antikoagulansima.
Prevencija formiranja krvnih ugruška tokom hemodijalize
Preporučuje se doza od 100 i.j./kg (1mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na
50 i.j./kg (0,5mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 0,75 mg/kg (75
i.j./kg) za pojedinačni vaskularni pristup.
Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum se uvodi arterijskom linijom na
početku dijalize. Primijenjena doza je obično dovoljna za proceduru u
trajanju do 4 sata. Ako se jave fibrinski prstenovi, kao što je moguće u
procedurama koje traju duže nego uobičajeno, može se primijeniti dodatna
doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1mg/kg).
Nema dostupnih podataka o pacijenatima kod kojih se enoksaparin natrijum
primjenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupka hemodijalize.
Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabilne angine i NSTEMI i terapija
akutnog STEMI
- Za terapiju nestabilne angine i NSTEMI preporučena je doza enoksaparin
natrijuma od 100 i.j./kg (1mg/kg) na svakih 12 sati putem subkutane
injekcije, u kombinaciji sa antitrombocitnom terapijom. Terapija
enoksaparin natrijumom treba održavati tokom najmanje 2 dana i
nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajeno trajanje terapije je
od 2 do 8 dana.
Primjena acetilsalicilne kiseline se preporučuje kod svih pacijenata bez
kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod
pacijenata koji je do tada nijesu koristili) i doza održavanja od 75 do
325 mg jednom dnevno dugotrajno, bez obzira na terapijsku strategiju.
- U terapiji akutnog STEMI preporučena doza enoksaparin natrijuma je
jedna i.v. bolus injekcija od 3000 i.j (30 mg) plus 100 i.j./kg (1
mg/kg) subkutano, a nakon toga 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano na
svakih 12 sati (maksimalno 10 000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dvije
s.c. doze). Potrebna je istovremena primjena odgovarajuće
antitrombocitne terapije, kao što je terapija oralnom acetilsalicilnom
kiselinom (75 mg do 325 mg), ukoliko nije kontraindikovano.
Preporučeno trajanje terapije enoksaparin natrijumom je 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice, ukoliko hospitalizacija traje manje od 8 dana.
Kada se daje u kombinaciji sa trombolitikom (fibrin-specifičnim ili
fibrin nespecifičnim), enoksaparin natrijum treba primijeniti u
periodu između 15 minuta prije i 30 minuta poslije početka
fibrinolitičke terapije.
- Za doziranje pacijenata > 75 godina starosti, vidjeti dio “Starije
osobe”.
- Za pacijente koji se podvrgavaju PCI: ukoliko je posljednja s.c.
injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena manje od 8 sati prije
balon dilatacije, nije potrebna primjena dodatnih doza. Ukoliko je
posljednja s.c. injekcija enoksaparin natrijuma primijenjena više od 8
sati prije balon dilatacije, potrebno je primijeniti i.v. bolus dozu
od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene enoksaparin natrijuma nije utvrđena u
pedijatrijskoj populaciji.
Starije osobe
Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih osoba, osim u slučaju oštećenja funkcije bubrega (vidjeti u
nastavku „oštećenje funkcije bubrega“ i dio 4.4).
Kod pacijenata starijih od > 75 godina, prilikom terapije akutnog
infarkta miokarda sa elevacijom ST- segmenta, ne treba primjenjivati
inicijalnu i.v. bolus injekciju enoksaparin natrijuma. Početi primjenu
sa 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) s.c. na svakih 12 sati (maksimum 7500 i.j (75
mg) po dozi za prve dvije s.c. doze, a nakon toga 75 i.j./kg (0,75
mg/kg) s.c. za preostale doze). Za doziranje kod pacijenata starije
životne dobi sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti u nastavku
„oštećenjem funkcije bubrega“ i dio 4.4.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su ograničeni podaci u vezi primjene kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre (vidjeti djelove 5.1 i 5.2), tako da treba
pristupiti oprezno (vidjeti dio 4.4).
Oštećena funkcija bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- Teška bubrežna insuficijencija
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom
stadijumu renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog
nedostatka podataka za ovu populaciju van prevencije tromboze u
ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Tabela doziranja kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens
kreatinina [15-30] ml/min):
+------------------------------+---------------------------------------+
| Indikacija | Režim doziranja |
+==============================+=======================================+
| Profilaksa venske | 2000 i.j. (20 mg) s.c. jednom |
| tromboembolijske bolesti | dnevno |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija DVT i PE | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| | s.c. jednom dnevno |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Produžena terapija DVT i | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| PE kod pacijenata sa | s.c. jednom dnevno |
| aktivnom malignom bolešću | |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija nestabilne angine | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| i NSTEMI | s.c. jednom dnevno |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija akutnog STEMI | 1 x 3 000 i.j. (30 mg) i.v bolus |
| (pacijenti mlađi od 75) | plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne |
| | mase s.c. i zatim 100 i.j./kg (1 |
| | mg/kg) tjelesne mase s.c. svaka 24 |
| | sata |
+------------------------------+---------------------------------------+
| Terapija akutnog STEMI | Bez inicijalnog i.v. bolusa, 100 |
| (pacijenti starijii od 75) | i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne mase |
| | s.c. i zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) |
| | tjelesne mase s.c. svaka 24 sata |
+------------------------------+---------------------------------------+
Preporučena prilagođavanja doze se ne odnose na primjenu kod
hemodijalize.
- Umjerena i blaga insuficijencija bubrega
Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko
praćenje.
Način primjene
Lijek Enoxaparin Ledraxen se ne smije davati intramuskularno.
Enoksaparin natrijum se primjenjuje subkutanom injekcijom u prevenciji
venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiji DVT i PE,
produženoj terapiji DVT i PE kod pacijenata sa aktivnom malignom
bolešću, terapiji nestabilne angine i NSTEMI.
- Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus
injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.
- Kod prevencije tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize, primjena se vrši kroz arterijsku liniju dijaliznog kola.
Napunjeni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu
upotrebu.
- Metoda subkutane injekcije:
Poželjno je primijeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju.
Enoksaparin natrijum se primjenjuje dubokom subkutanom injekcijom.
Kako ne bi došlo do gubitka lijeka kod upotrebe napunjenih injekcionih
špriceva, nemojte prije davanja injekcije uklanjati mjehuriće vazduha iz
šprica. Kada količinu lijeka koja će se injicirati morate prilagoditi
prema tjelesnoj masi pacijenta, upotrijebite graduisani napunjeni
injekcioni špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška prije
injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu
neće biti moguće prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju
treba zaokružiti na sljedeću najbližu oznaku.
Primjena treba da bude naizmjenično u lijevi i desni anterolateralni ili
posterolateralni dio zida abdomena.
Iglu treba uvesti cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se
nježno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve
vrijeme dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mjesto gdje je
data injekcija nakon primjene.
Sigurnosni sistem se aktivira na kraju injekcije.
U slučaju da pacijent samostalno primjenjuje lijek, treba ga
posavjetovati da prati uputstva iz Uputstva za lijek koje se nalazi u
pakovanju lijeka.
- Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutni STEMI)
Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti inicijalnom i.v. bolus
injekcijom neposredno praćenom s.c. injekcijom.
Za primjenu i.v. injekcije može biti upotrijebljen napunjeni injekcioni
špric.
Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz vensku liniju. Ne treba ga
miješati niti primjenjivati istovremeno sa drugim ljekovima. Da bi se
izbjegla mogućnost miješanja enoksaparin natrijuma i drugih ljekova,
odabrani venski pristup treba isprati dovoljnom količinom fiziološkog
rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon primjene i.v. bolusa
enoksaparin natrijuma. Enoksaparin natrijum je bezbjedno primijeniti sa
normalnim fiziološkim rastvorom (0.9%) ili 5% rastvorom dekstroze u
vodi.
- Inicijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg)
Za incijalni bolus od 3000 i.j. (30 mg), korišćenjem napunjenog
graduisanog šprica enoksaparin natrijuma, odbacuje se višak kako bi
ostalo samo 3000 i.j. (30 mg) u špricu. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može
se zatim primijeniti direktnim ubrizgavanjem u vensku liniju.
- Dodatna bolusna doza za PCI kada je posljednja s.c. doza primijenjena
prije više od 8 sati prije balon dilatacije:
Za pacijente koji su podvrgnuti PCI, dodatni i.v. bolus od 30 i.j./kg
(0,3mg/kg) se daje ako je posljednja s.c. doza primijenjena prije više
od 8 sati prije naduvavanja balona.
Da bi se osigurala tačnost primjene male zapremine koja treba da se
ubrizga, preporučuje se da se lijek rastvori do 300 i.j./ml (3 mg/ml).
Da bi se dobio rastvor koncentracije 300 i.j./ml (3 mg/ml), koristeći
napunjeni injekcioni špric sa 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma,
preporučuje se korišćenje kese za infuziju od 50 ml (bilo sa fiziološkim
rastvorom (0,9%) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi) na sljedeći način:
Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju špricem i odbacite tečnost.
Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j.
(60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u kesi za
infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu
razblaženog rastvora pomoću šprica kojim se uvodi u vensku liniju.
Nakon što je razblaživanje završeno, količina koju treba ubrizgati se
može izračunati korišćenjem sljedeće formule [zapremina razblaženog
rastvora (ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele
u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno prije
upotrebe.
Zapremina koju treba ubrizgati putem venske linije nakon završenog
razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ml.
+------------+---------------------------+--------------------------------------+
| Tjelesna | Potrebna doza | Zapremina lijeka koju treba |
| masa | | primijeniti nakon razblaživanja do |
| | 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) | koncentracije od 300 i.j (3mg) /ml |
+:==========:+:===========:+============:+:====================================:+
| (kg) | i.j. | mg | (ml) |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 45 | 1350 | 13,5 | 4,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 50 | 1500 | 15 | 5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 55 | 1650 | 16,5 | 5,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 60 | 1800 | 18 | 6 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 65 | 1950 | 19,5 | 6,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 70 | 2100 | 21 | 7 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 75 | 2250 | 22,5 | 7,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 80 | 2400 | 24 | 8 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 85 | 2550 | 25,5 | 8,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 90 | 2700 | 27 | 9 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 95 | 2850 | 28,5 | 9,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 100 | 3000 | 30 | 10 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 105 | 3150 | 31,5 | 10.5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 110 | 3300 | 33 | 11 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 115 | 3450 | 34,5 | 11,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 120 | 3600 | 36 | 12 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 125 | 3750 | 37,5 | 12,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 130 | 3900 | 39 | 13 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 135 | 4050 | 40,5 | 13,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 140 | 4200 | 42 | 14 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 145 | 4350 | 43,5 | 14,5 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
| 150 | 4500 | 45 | 15 |
+------------+-------------+-------------+--------------------------------------+
- Injekcija u arterijsku liniju:
Injekcija se primjenjuje preko arterijske linije dijaliznog kola u cilju
prevencije formiranja tromba u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (AVK)
Kliničko praćenje i laboratorijske analize (protrombinsko vrijeme
iskazano kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. international
normalized ratio, INR) moraju biti intenzivirani u cilju praćenja
dejstva antagonista vitamina K (AVK).
Kako postoji vremenski interval prije nego što AVK dostigne svoje
maksimalno dejstvo, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti u
konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno da bi se INR održao u
okviru željenih terapijskih granica za datu indikaciju u dvije uzastopne
analize.
Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa AVK, primjenu AVK treba
obustaviti i prvu dozu enoksaparin natrijuma primijeniti kada se INR
spusti ispod terapijskih granica.
- Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse
(DOAK)
Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijum obustaviti
njegovu primjenu, a primjenu DOAK započeti 0 do 2 sata prije sljedeće
predviđene doze enoksaparin natrijuma, u skladu sa informacijama iz
Sažetka karakteristika lijeka DOAK.
Kod pacijenata koji su trenutno na terapiji sa DOAK, prvu dozu
enoksaparin natrijuma treba primijeniti u vrijeme kada bi pacijent
trebao da uzme sljedeću dozu DOAK.
Primjena kod spiralne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju u okviru
epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije,
preporučuje se pažljiv neurološki monitoring zbog postojanja rizika od
pojave neuroaksijalnih hematoma (vidjeti dio 4.4)
- Pri dozama koje se koriste za profilaksu
- Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 12 sati između
posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim dozama i
postavljanja igle ili katetera.
- Kod tehnika kontinuirane primjene, takođe mora proći najmanje 12 sati
prije uklanjanje katetera.
- Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između [15-30] ml/min
razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili
njegovog uklanjanja na najmanje 24 sata.
- Inicijalna primjena 2000 i.j. (20 mg) enoksaparin natrijuma 2 sata
uoči operacije nije kompatibilna sa neuroaksijalnom anestezijom.
- Pri dozama koje se koriste za terapiju
- Treba napraviti interval bez uboda od najmanje 24 sata između
posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama ili
postavljanja igle ili katetera (vidjeti takođe dio 4.3).
- Kod tehnika kontinuirane primjene, takođe mora proći najmanje 12 sati
prije uklanjanje katetera.
- Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između [15-30] ml/min
razmotriti dupliranje vremena do uboda/postavljanja katetera ili
njegovog uklanjanja na najmanje 48 sati.
- Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (npr. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg)
dva puta na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da
preskoče primanje druge dnevne doze da bi se obezbijedio dovoljno dug
vremenski interval do postavljanja ili uklanjanja katetera.
Nivo anti-Xa se i dalje može detektovati u ovoj tački, a sva ova
odlaganja nijesu garancija da će se spriječiti pojava neuroaksijalnog
hematoma.
Isto tako nemojte razmatrati primjenu enoksaparin natrijuma najmanje 4
sata nakon spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera.
Odlaganje mora biti zasnovano na procjeni odnosa koristi i rizika,
uzimajući u obzir rizik od pojave tromboze i rizik od krvarenja u
kontekstu primijenjene procedure i faktora rizika vezanih za pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- Preosjetljivošću na enoksaparin natrijum; heparin ili njegove
derivate, uključujući ostale niskomolekulske heparine ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Imunološki posredovane heparin-indukovane trombocitopenije (HIT) u
anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih
antitijela (vidjeti takođe dio 4.4);
- Aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima sa visokim rizikom
od krvarenja, uključujući i nedavni hemoragijski moždani udar,
gastrointestinalni ulkus, prisustva maligne neoplazme sa visokim
rizikom od krvarenja, nedavne oftalmološke operacije, operacije mozga
ili kičme, postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete,
arterijsko-venske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike
intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
- Spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom
kada je enoksaparin natrijum korišćen u terapijske svrhe u prethodna
24 sata (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
- Uopšteno
Enoksaparin natrijum i drugi niskomolekulski heparini ne mogu se
međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu) pošto se razlikuju po svom
proizvodnom procesu, molekulskim masama, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa
aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti.
Ovo ima za posljedicu razlike u farmakokinetici i povezanim biološkim
aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost i interakcije trombocita).
Posebna pažnja i pridržavanje uputstva za korišćenje koje je specifično
za svaki pojedinačni medicinski proizvod su stoga neophodni.
- HIT u anamnezi (˃100 dana)
Upotreba enoksaparin natrijuma je kontraindikovana kod pacijenata sa
imunološki posredovanom heparin-indukovanom trombocitopenijom (HIT) u
anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela
(vidjeti dio 4.3). Cirkulišuća antitijela mogu da perzistiraju i
nekoliko godina.
Enoksaparin natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata
koji u anamnezi (˃ 100 dana) imaju heparinom indukovanu trombocitopenija
(HIT) bez cirkulišućih antitijela. Odluka o upotrebi enoksaparin
natrijuma u ovakvim slučajevima mora biti donijeta nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika i nakon uzimanja u obzir neheparinskih
terapijskih rješenja (npr. danaparoid natrijum ili lepirudin).
- Praćenje broja trombocita
Liječenje pacijenata sa brojem trombocita ispod 80 g/l koji boluju od
karcinoma jedino je moguće razmotriti od slučaja do slučaja i zbog toga
se preporučuje pažljivo praćenje.
Postoji rizik od pojave antitijelima posredovane heparinom indukovane
trombocitopenije (HIT) koja se takođe javlja i kod niskomolekulskih
heparina. Trombocitopenija, ako do nje dođe, obično se javlja između 5.
i 21. dana od početka terapije.
Rizik od pojave HIT-a je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom
nakon operacija srca i kod pacijenata sa malignitetima.
Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita utvrdi prije započinjanja
terapije enoksaparin natrijumom i dalje redovno tokom trajanja
liječenja.
Ako se pojave klinički simptomi koji ukazuju na HIT (nove epizode
arterijske i/ili venske tromboembolije, bilo koja bolna lezija na koži
na mjestu davanja injekcije, u koliko se pojavi bilo kakva alergijska
ili anafilaktoidna reakcija) treba odrediti broj trombocita. Pacijenti
treba da budu svjesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom
slučaju treba da o tome obavijeste Vašeg ljekara.
U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do
50% početne vrijednosti, terapija se mora prekinuti odmah i mora se
započeti druga terapija koja nije na bazi heparina).
- Hemoragija
Kao i kod drugih antikoagulanasa, hemoragija se može javiti na bilo kom
mjestu. Ako do hemoragije dođe, treba pronaći njeno porijeklo i
primijeniti odgovarajuću terapiju.
Enoksaparin natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju,
treba koristiti sa velikom predostrožnošću u uslovima povećanog
potencijala za pojavu hemoragije, kao što su:
- portemećaj hemostaza,
- peptički ulkus u anamnezi,
- nedavni ishemijski moždani udar,
- teška arterijska hipertenzija,
- nedavna dijabetička retinopatija,
- oftalmološka ili neurohirurška operacija,
- istovremena upotreba ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti dio
4.5.).
- Laboratorijske analize
U dozama koje se koriste u prevenciji venske tromboembolije, enoksaparin
natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja i testove koagulacije,
niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za
trombocite.
Pri većim dozama, može se javiti produženje aPTT-a (aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme) i ACT-a (aktivirano vrijeme
zgrušavanja). Produženje aPTTa i ACTa nije linearno povezano sa porastom
antitrombotičke aktivnosti enoksaparin natrijuma i stoga nije pogodno i
pouzdano za praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.
- Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija
Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smiju se
izvoditi unutar 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim
dozama (vidjeti takođe dio 4.3).
Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih prilikom
istovremene upotrebe enoksaparin natrijuma i spinalne/epiduralne
anestezije ili spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne ili
permanentne paralize. Ovo se rijetko dešava kada su u pitanju doze
enoksaparin natrijuma od 4000 i.j. (40 mg) dnevno ili manje. Rizik je
veći kod upotrebe postoperativnih epiduralnih katetera, istovremene
upotrebe dodatnih ljekova koji utiču na hemostazu kao što su NSAIL, kod
traumatske ili ponavljane spinalne ili epiduralne punkcije ili kod
pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u anamnezi.
Da bi se umanjio potencijalni rizik od krvarenja koji se povezuje sa
paralelnom upotrebom enoksaparin natrijuma i epiduralne ili spinalne
anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, treba uzeti u obzir
farmakokinetički profil lijeka (vidjeti dio 5.2.). Uvođenje i
odstranjivanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje
obaviti kada je antikoagulantno dejstvo enoksaparin natrijuma nisko;
ipak tačno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog
dejstva kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Kod pacijenata kod kojih je
klirens kreatinina 15-30 ml/minut, potrebno je dodatno razmatranje, jer
će se eliminacija enoksaparina još više produžiti (vidjeti dio 4.2).
Ukoliko ljekar odluči da primjenjuje antikoagulanse uz
epiduralnu/spinalnu anesteziju ili lumbalnu punkciju, strog nadzor mora
biti primijenjen da bi se uočili bilo kakvi znaci i simptomi neuroloških
oštećenja kao što je bol po središnjoj liniji leđa, senzorni i motorni
deficiti (utrnulost ili slabost u donjim udovima), disfunkcija crijeva
i/ili mokraćne bešike. Pacijente treba uputiti da obavijeste ljekara
odmah ukoliko iskuse neke od gore navedenih znakova i simptoma. Ako se
sumnja na simptome i znakove spinalnog hematoma, treba hitno postaviti
dijagnozu i inicirati terapiju, uključujući dekompresiju kičmene moždine
iako ovaj vid terapije možda ne dovede do sprječavanja ili povlačenja
neuroloških sekvela.
- Nekroza kože/kutani vaskulitis
Nekroza kože i kutani vaskulitis su prijavljivani sa drugim
niskomolekulskim heparinima, pa njihova pojava vodi do brzog ukidanja
terapije.
- Prekutana koronarna revaskularizacija
Da bi se minimalizovao rizik od hemoragije tokom koronarne angioplastike
u liječenju nestabilne angine, NSTEMI ili akutnog STEMI, preporučuje se
strogo pridržavanje propisanih intervala između injekcija lijeka
Enoxaparin Ledraxena. Nakon PCI potrebno je na mjestu vaskularne
punkcije obezbijediti hemostazu. Ukoliko se koristi vaskularna kopča,
ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metoda manuelne
kompresije, omotač treba ukloniti 6 sati nakon posljednje s.c./i.v. doze
enoksaparin natrijuma. Ako se terapija enoksaparin natrijumom nastavlja,
sljedeća doza se može dati tek 6 do 8 sati nakon skidanja omotača.
Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti zbog moguće pojave
znakova krvarenja ili nastanka hematoma.
- Akutni infektivni endokarditis
Upotreba heparina se obično ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim
infektivnim endokarditisom zbog rizika od pojave cerebralne hemoragije.
Ako se upotreba smatra apsolutno neophodnom, odluku o tome treba
donijeti tek nakon pažljive procjene individualne koristi i rizika.
- Mehanički vještački srčani zalisci
Upotreba enoksaparin natrijuma nije adekvatno ispitana u
tromboprofilaksi kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima. Registrovani su izolovani slučajevi tromboze vještačkog
srčanog zaliska kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima, koji su primali enoksaparin natrijuma kao profilaksu
tromboembolijskih događaja. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu
bolest i nedovoljne kliničke podatke, ograničavaju mogućnost procjene
ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni su kod trudnica kod
kojih je tromboza dovela do smrti i majke i ploda.
- Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima:
Upotreba enoksaparin natrijuma u tromboprofilaksi kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije dovoljno ispitana. U
kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1mg/kg) dva
puta dnevno) u cilju smanjivanja rizika od tromboembolijskih događaja,
kod 2 od 8 žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska
i do fatalnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom
postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi izolovani slučajevi
pojave tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima,
koje su primale enoksaparin natrijum u profilaksi tromboembolije.
Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima mogu imati povećan
rizik od pojave tromboembolije.
- Starije osobe
Nije primijećena povećana sklonost krvarenju kod starijih lica koja su
primala lijek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti (posebno
pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu biti pod povećanim rizikom
od pojave hemoragijskih komplikacija kod terapijskog raspona doziranja.
Savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a treba razmotriti i redukciju
doza kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog STEMI
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
- Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana
izloženost enoksaparin natrijumu što povećava rizik od krvarenja. Kod
ovih pacijenata se savjetuje pažljiv klinički nadzor, a potrebno je
razmotriti i primjenu biološkog monitoringa utvrđivanjem anti-Xa
aktivnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)
Primjena enoksaparin natrijuma se ne preporučuje kod pacijenata u
terminalnoj fazi renalne bolesti (klirens kreatinina <15 ml/min) zbog
nedostatka podataka za ovu populaciju van primjene u prevenciji tromboze
u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Kako je izloženost enoksaparin natrijumu značajno povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-30 ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapeutske i
profilaktičke raspone doza (vidjeti dio 4.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doza kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega.
- Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin natrijum treba
primjenjivati oprezno zbog povećanog potencijala krvarenja.
Prilagođavanje doza zasnovano na praćenju nivoa anti-Xa je nepouzdano
kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se stoga ne preporučuje (vidjeti dio
5.2).
- Mala tjelesna masa
Primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod
profilaktičkih doza (neprilagođenim prema tjelesnoj masi) kod žena sa
manjom tjelesnom masom (< 45 kg) i muškaraca sa manjom tjelesnom masom
(< 57 kg), koja može dovesti do većeg rizika od krvarenja. Stoga se
savjetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
- Gojazni pacijenti
Gojazni pacijenti su izloženi većem riziku od tromboembolije.
Bezbjednost i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata
(BMI >30 kg/m2) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko
prilagođavanja doze. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju
na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.
- Hiperkalijemija
Heparin može da suprimira lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde
što dovodi do hiperkalijemije (vidjeti dio 4.8), posebno kod pacijenata
kao što su oni koji imaju dijabetes meltus, hroničnu renalnu
insuficijenciju, prethodno postojeću metaboličku acidozu ili uzimaju
ljekove koji štede kalijum (vidjeti dio 4.5). Vrijednost kalijuma u
plazmi treba određivati redovno, posebno kod pacijenata pod rizikom.
- Sljedljivost
Niskomolekulski heparini su biološki proizvodi. Da bi se unaprijedila
mogućnost praćenja njihove upotrebe, zdravstvenim radnicima se
preporučuje da upišu zaštićeno ime i broj serije primijenjenog
niskomolekulskog heparina u karton pacijenta.
- Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što znači
da je praktično bez natrijuma.
- Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Prijavljeni su slučajevi akutne generalizovane egzantematozne pustuloze
(AGEP), nepoznate učestalosti, povezani sa primjenom enoksaparina. U
vrijeme propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti pacijente o
znakovima i simptomima, kao i pažljivo pratiti reakcije na koži. Ako se
pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je
odmah prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti alternativno
liječenje (u skladu sa potrebama).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena se ne preporučuje:
- Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4)
Preporučuje se da se primjena ljekova koji utiču na hemostazu obustavi
prije započinjanja terapije enoksaparin natrijumom osim ako njihova
upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbjeći,
enoksaparin natrijum treba koristiti pažljivo uz pažljivo kliničko i
laboratorijsko praćenje kada je prikladno. Ovdje spadaju sljedeći
ljekovi:
- Sistemski salicilati, acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornim
dozama i NSAIL, uključujući ketorolak,
- Ostali trombolitički ljekovi (npr. alteplaza, reteplaza,
streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulansi (vidjeti dio
4.2).
Istovremena primjena uz oprez:
Sljedeći ljekovi mogu biti primijenjeni uz oprez istovremeno sa
enoksaparin natrijumom:
- Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
- Inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicilnu
kiselinu upotrijebljeni u antiagregacionim dozama
(kardioprotektivnim), klopidogrel, tiklopidin i antagonisti
glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma
zbog rizika od pojave krvarenja.
- Dekstran 40.
- Sistemski glukokortikoidi.
- Ljekovi koji štede kalijum:
Ljekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovog nivoa u
plazmi mogu biti primijenjeni istovremeno uz enoksaparin natrijum ali
uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje dokazi da enoksaparin natrijum prelazi placentalnu barijeru
kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema raspoloživih
informacija što se tiče prvog trimestra.
Ispitivanja na životinjama nijesu dala dokaz da enoksaparin natrijum
posjeduje fetotoksični i teratogeni potencijal (vidjeti dio 5.3). Podaci
dobijeni iz ispitivanja na životinjama su pokazali da je prolaz
enoksaparin natrijuma kroz placentu minimalan.
Ovaj lijek se ne smije koristiti tokom trudnoće samo ako ljekar ustanovi
da postoji jasna potreba.
Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti zbog
mogućnosti krvarenja i prevelike antikoagulantne aktivnosti i treba da
budu upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sve u svemu, podaci
ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od krvarenja,
trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabilježen kod žena
koje nijesu u drugom stanju, izuzev rizika primijećenog kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije
enoksaparin natrijumom prije njene primjene (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nepromijenjen enoksaparin natrijum izlučuje u
humano mlijeko. Kod pacova u laktaciji, koncentracija enoksaparina ili
njegovih metabolita u mlijeku je veoma niska. Oralna resorpcija
enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna. Lijek Enoxaparin Ledraxen se
može koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala dejstvo na fertilitet
(vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enoksaparin natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
vožnje ili upravljanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Enoksaparin natrijum je procijenjivan na više od 15 000 pacijenata koji
su ga dobijali tokom kliničkih ispitivanja. Ovo uključuje 1776 slučajeva
profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili abdominalnog
hirurškog zahvata kod pacijenata pod rizikom od pojave tromboembolijskih
komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod
akutno oboljelih internističkih pacijenata sa značajno smanjenom
pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva
terapije nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q-zupca i
10176 slučajeva terapije akutnog STEMI.
Režim primjene enoksaparin natrijuma primijenjen tokom ovih kliničkih
ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin
natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno u profilaksi
duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno oboljelih
medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno smanjenom
pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE pacijenti su dobijali
enoksaparin natrijum ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati ili
150 i.j./kg (1,5 mg/kg) s.c. jednom dnevno. U kliničkim ispitivanjima
vezanim za terapiju nestabilne angine i akutnog infarkta miokarda bez Q
zupca doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, a u
kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI režim doziranja
enoksaparin natrijuma uključivao je primjenu i.v. bolusne doze od 3000
i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. na svakih 12 sati.
U kliničkim ispitivanjima, hemoragije, trombocitopenija i trombocitoza
su bile najčešće prijavljivane reakcije (vidjeti dio 4.4 i „Opis
odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku).
Bezbjednosni profil enoksaparina za produženo liječenje DVT-a i PE-a kod
pacijenata sa aktivnom malignom bolešću sličan je bezbjednosnom profilu
enoksaparina za liječenje DVT-a i PE-a.
Prijavljena je akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
povezana sa primjenom enoksaparina (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i
prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva
prijavljena u postmarketinškom periodu), predstavljena su po klasama
sistema organa i po opadajućoj učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000
do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake klase sistema
organa neželjena dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
- Često: krvarenje, hemoragijska anemija*, trombocitopenija,
trombocitoza
- Rijetko: eozinofilija*, slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa
trombozom; u nekim slučajevima tromboza je dovela do infarkta organa
ili ishemije ekstremiteta (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji imunog sistema
- Često: alergijska reakcija
- Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*
Poremećaji nervnog sistema
- Često: glavobolja*
Vaskularni poremećaji
- Rijetko: Spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije
su imale za posljedicu neurološke povrede različitog stepena,
uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (vidjeti dio 4.4)
Hepatobilijarni poremećaji
- Veoma često: povišene vrijednosti enzima jetre (uglavnom transaminaze
˃ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti)
- Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*
- Rijetko: holestatsko oštećenje jetre*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- Često: urtikarija, svrab, eritem
- Povremeno: bulozni dermatitis
- Rijetko: alopecija*, kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično
javlja na mjestu davanja injekcije (ovom fenomenu obično prethode
pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltrirani i bolni).
Noduli na mjestu davanja injekcije*(inflamatorni noduli koji ne
predstavljaju cistično nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon
nekoliko dana i ne predstavljaju razlog za prekid terapije
- Nepoznato: Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Poremećaji mišićno-kostnog sistema i vezivnog tkiva
- Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
- Često: hematom na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja
injekcije, ostale reakcije na mjestu davanja injekcije (kao što su
edem, hemoragija, preosjetljivost, zapaljenje, pojava mase, bol ili
reakcija)
- Povremeno: Lokalna iritacija, nekroza kože na mjestu primjene
injekcije
Ispitivanja
- Rijetko: hiperkalijemija* (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hemoragija
Uključuju ozbiljne hemoragije prijavljene kod najviše 4,2% pacijenata
(hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod.
Kod hirurških pacijenata, hemoragijske komplikacije koje su smatrane
ozbiljnim: (1) ako je hemoragija izazvala značajan klinički događaj ili
(2) ako je praćena smanjenjem vrijednosti hemoglobina ≥ 2 g/dl ili
transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi. Retroperitonealne i
intrakranijalne hemoragije se uvijek smatraju ozbiljnim.
Kao i kod ostalih antikoagulanasa, do hemoragije može doći u prisustvu
udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju,
invazivne procedure ili istovremena primjena ljekova koji utiču na
hemostazu (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
+--------------+-------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Produžena | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa DVT | terapija | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | sa ili bez PE | | nestabilnom | akutnim STEMI |
| MedDRA | | | | DVT ili PE | anginom i IM bez | |
| | | | | kod | | |
| | | | | pacijenata | Q-talasa | |
| | | | | aktivnom | | |
| | | | | malignom | | |
| | | | | bolešću | | |
+==============+===================+================+===================+============+===================+===================+
| Poremećaji | Veoma često: | Često: | Veoma često: | Često^(b): | Često: | Često: |
| krvi i | | | | | | |
| limfnog | Hemoragija^(a) | Hemoragija^(a) | Hemoragija^(a) | Hemoragija | Hemoragija^(a) | Hemoragija^(a) |
| sistema: | | | | | | |
| | Rijetko: | | Povremeno: | | Rijetko: | Povremeno: |
| | Retroperitonealna | | Intrakranijalna | | Retroperitonealna | Intrakranijalna |
| | hemoragija | | hemoragija, | | hemoragija | hemoragija, |
| | | | retroperitonealna | | | Retroperitonealna |
| | | | hemoragija | | | hemoragija |
+--------------+-------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
^(a): kao što su hematomi, ekhimoze osim na mjestu uboda injekcije,
hematomi oko povreda/rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalne
hemoragije.
^(b):učestalost se temelji na retrospektivnom ispitivanju iz registra
koje uključuje 3526 pacijenata (vidjeti dio 5.1)
Trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti dio 4.4 Praćenje broja
trombocita)
+--------------+------------------+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Klasa | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Terapija kod | Produžena | Terapija kod | Terapija kod |
| sistema | hirurških | internističkih | pacijenata sa | terapija DVT-a i | pacijenata sa | pacijenata sa |
| organa po | pacijenata | pacijenata | DVT sa ili bez | PE kod | nestabilnom | akutnim STEMI |
| MedDRA | | | PE | pacijenata sa | anginom IM bez | |
| | | | | aktivnom | | |
| | | | | malignom bolešću | Q-talasa | |
+==============+==================+==================+====================+====================+====================+=====================+
| Poremećaji | Veoma često: | Povremeno: | Veoma često: | Nepoznato: | Povremeno: | Često: |
| krvi i | | Trombocitopeni | | | Trombocitopenija | |
| limfnog | Trombocitoza^(c) | ja | Trombocitoza^(c) | Trombocitopenija | | Trombocitoza^(c), |
| sistema: | | | | | | |
| | Često: | | Često: | | | Trombocitopeni ja |
| | Trombocitopenija | | Trombocitopenija | | | |
| | | | | | | Veoma rijetko: |
| | | | | | | Imuno- alergijska |
| | | | | | | trombocitopenija |
+--------------+------------------+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
^(c): Povećanje broja trombocita > 400 G/l
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene enoksaparin natrijuma kod djece nije
utvrđena (vidjeti dio 4.2)
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Akcidentalno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon s.c.,
ekstrakorporalne ili i.v. primjene može dovesti do pojave hemoragijskih
komplikacija. Oralno primijenjen enoksaparin natrijum se slabo resorbuje
i čak i velike oralne doze ne bi trebale da dovedu do bilo kakvih
ozbiljnih posljedica.
Terapija
Antikoagulantna dejstva mogu se uglavnom neutralisati sporom
intravenskom injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od doze
enoksaparin natrijuma koja je ubrizgana:
1mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1mg)
enoksaparin natrijuma, ukoliko je enoksaparin natrijum primijenjen u
prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j.(1 mg)
enoksaparin natrijuma može se dati, ako je od primjene enoksaparin
natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primjena druge doze
protamina; ako je od primjene enoksaparin natrijuma prošlo više od 12
sati, nema potrebe za davanjem protamina. Međutim, čak i uz visoke doze
protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nije moguće u
potpunosti neutralisati (maksimalno približno 60%). (Vidi informacije o
propisivanju protaminskih soli).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, heparinska grupa
ATC šifra: B01AB05
Farmakodinamska dejstva
Enoksaparin je niskomolekulski heparin sa srednjom molekulskom masom od
oko 4,500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna
aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je
natrijumska so.
Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin ima snažnu anti-Xa
aktivnost (oko 100 i.j./mg) i slabu anti-IIa ili antitrombinsku
aktivnost (približno 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. Ova antikoagulantna
dejstva su potpomognuta preko anti-trombina III (ATIII) što dovodi do
anti-trombotičke aktivnosti kod ljudi.
Pored anti-Xa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i
antiinflamatorna svojstva enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i
pacijenata tako i na pretkliničkim modelima.
Ona uključuju ATIII zavisnu inhibiciju drugih koagulacionih faktora,
poput faktora VIIa, indukciju oslobađanja endogenog inhibitora
aktivatora spoljašnjeg puta koagulacije (TFPI) kao i smanjeno
oslobađanje von Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotijela u
cirkulaciju. Poznato je da ovi faktori doprinose ukupnom
antitrombotičnom dejstvu enoksaparina.
Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin ne utiče značajno
na aPTT. Kada se upotrebljava kao terapija, aPTT može biti produženo 1,5
do 2,2 puta u odnosu na kontrolne vrijednosti pri maksimalnoj
aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija venske tromboembolije u vezi sa operacijama
- Produžena profilaksa venske tromboembolije nakon ortopedskih operacija
U dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata
koji su se podvrgli operativnoj zamjeni zgloba kuka 179 pacijenata bez
VTE je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40mg) enoksaparin natrijuma
s.c. za vrijeme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizovani
u dva režima primjene – grupa koja je dobijala enoksaparin natrijum 4000
i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89), u
trajanju od 3 nedjelje. Incidenca pojave DVT bila je značajno niža u
grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na placebo grupu.
Nije bilo prijavljenih PE, niti pojave ozbiljnih krvarenja.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enoksaparin natrijum | Placebo jednom dnevno |
| | 4000 i.j. (40 mg) | SC n (%) |
| | jednom dnevno SC | |
| | | |
| | n (%) | |
+=============================+:=======================:+========================:+
| Svi pacijenti koji su bili | 90 (100) | 89 (100) |
| na produženoj profilaksi | | |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni VTE | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Proksimalna DVT (%) | 5 (5,6)# | 7 (8,8) |
+-----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p vrijednost u odnosu na placebo =0,008 |
| |
| #p vrijednost u odnosu na placebo =0,537 |
+---------------------------------------------------------------------------------+
U drugom dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod
pacijenata koji su se podvrgli operativnoj zamjeni zgloba kuka 262
pacijenta bez VTE je inicijalno tretirano sa 4000 i.j. (40 mg)
enoksaparin natrijuma s.c. za vrijeme trajanja hospitalizacije. Nakon
otpusta su randomizovani u dva režima primjene – grupa koja je dobijala
enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno (n=131) i
placebo grupa (n=131), u trajanju od 3 nedjelje. Slično prvom
ispitivanju, incidenca pojave VTE tokom produžene profilakse bila je
značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na
placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin natrijum 21 (16%) u
odnosu na placebo 45 (34,4%); p=0,001) tako i za proksimalnu DVT
(enoksaparin natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%);
p=˂0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe
na enoksaparin natrijumu i placebo grupe.
- Produžena profilaksa duboke venske tromboze nakon operacije
maligniteta
Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je četvoronedjeljni
naspram jednonedjeljnog režima profilaktičke primjene enoksaparin
natrijuma u smislu bezbjednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta
podvrgnuta elektivnoj operaciji maligniteta u pelvisu ili abdomenu.
Pacijenti su dobijali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.)
dnevno 6 do 10 dana, a potom randomizovani na enoksaparin natrijum i
placebo grupu na još 21 dan. Između 25. i 31. dana je sprovedene
bilateralna venografija ili ranije, ukoliko je došlo do pojave simptoma
venske tromboembolije. Pacijenti su praćeni tri mjeseca. Profilaksa
enoksaparin natrijumom u trajanju od 4 nedjelje nakon operacije
abdominalnih ili pelvičkih maligniteta, značajno je smanjila incidencu
venografski demonstriranih tromboza u poređenju sa profilaksom
primijenjivanom tokom jedne nedjelje. Stope venskog tromboembolizma na
kraju dvostruko slijepe faze bile su 12,0% (n=20) u placebo grupi i i
4,8% (n=8) u enoksaparin natrijum grupi; p=0,02. Razlika se održala i
nakon tri mjeseca (13,8% vs 5,5% (no23 vs 9), p=0,01). Nije bilo razlika
u stopi krvarenja ili drugih komplikacija tokom dvostruko slijepog i
perioda praćenja.
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod akutno oboljelih
internističkih pacijenata kod kojih se očekivala smanjena pokretljivost
U dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa,
enoksaparin natrijum u dozi 2000 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg)
jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod
internističkih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću tokom
akutne bolesti definisano kao distanca hoda ˂ 10 m u toku ≤ 3 dana. Ovo
ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom insuficijencijom (NYHA
klasa III ili IV); akutnom respiratornom insuficijencijom ili
komplikovanom hroničnom respiratornom insuficijencijom i akutnom
infekcijom ili akutnim reumatizmom; pod uslovom da su povezani sa
najmanje jednim faktorom rizika za VTE (≥ 75 godina starosti,
malignitet, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija
i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).
Ukupno 1102 pacijenta bilo je uključeno u ispitivanje, a 1073 pacijenta
je liječeno. Terapija je trajala 6 do 14 dana (srednja dužina trajanja 7
dana). Kada je primijenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom
dnevno, enoksaparin natrijum je značajno smanjio incidence VTE u
poređenju sa placebom.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Placebo n (%) |
| | natrijum | natrijum | |
| | | | |
| | 2000 i.j. (20 | 4000 i.j. (40 | |
| | mg) | mg) | |
| | | | |
| | jednom dnevno sc | jednom dnevno sc | |
| | n (%) | n (%) | |
+====================+===================:+:==================:+====================+
| Svi | 287 (100) | 291(100) | 288 (100) |
| internistički | | | |
| pacijenti | | | |
| liječeni tokom | | | |
| akutne bolesti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni VTE (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5)* | 43 (14,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Ukupna DVT (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalna DVT | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = Venski tromboembolijski događaji uključujući DVT, PE i smrtne ishode za |
| čiji se uzrok smatra tromboembolija |
| |
| * p vrijednost u odnosu na placebo =0,0002 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Približno 3 mjeseca nakon uključenja u ispitivanje, incidenca VTE ostala
je značajno niža u grupi na enoksaparin natrijumu 4000 i.j. (40 mg) u
odnosu na placebo grupu. Ukupna pojava i pojava velikih krvarenja bila
je 8,6% i 1,1% u placebo grupi, odnosno 11,7% i 0,3% u enoksaparin
natrijum 2000 i.j. (20mg) grupi i 12,6% i 1,7% u enoksaparin natrijum
4000 i.j. (40 mg) grupi.
Terapija duboke venske tromboze sa ili bez plućne embolije
U multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, 900 pacijenata sa
akutnom DVT donjih ekstremiteta sa ili bez PE je randomizovano na
hospitalnu terapiju ili sa 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) enoksaparin natrijuma
s.c jednom dnevno, ili sa enoksaparin natrijumom 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. svakih 12 sati, ili i.v. bolus (5000 i.j.) praćen kontinuiranom
infuzijom (primijenjeno radi postizanja aPTT od 55 do 85s). Ukupno 900
pacijenata je randomizovano u ispitivanje i svi pacijenti su primili
terapiju. Svi pacijenti su takođe primili varfarin natrijum (doza
prilagođena prema protrombinskom vremenu da bi se postigao INR od 2 do
3), započet 72 sata od inicijalne primjene enoksaparin natrijuma ili
standardne terapije heparinom i nastavljen tokom 90 dana. Enoksaparin
natrijum ili standardna terapija heparinom je primjenjivana najmanje 5
dana ili do postizanja ciljnog INR za varfarin natrijum. Oba režima sa
enoksaparin natrijumom bila su ekvivalentna standardnoj terapiji
heparinom u redukciji rizika od rekurentne venske tromboembolije (DVT
i/ili PE). Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Heparinu aPTT |
| | natrijum | natrijum | prilagođena IV |
| | | | |
| | 150 i.j./kg (1,5 | 100 i.j./kg (1 | terapija n (%) |
| | mg/kg) jednom | mg/kg) dva puta | |
| | dnevno sc | dnevno sc n (%) | |
| | | | |
| | n (%) | | |
+====================+:==================:+:==================:+:====================:+
| Svi liječeni | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| pacijenti sa DVT | | | |
| sa ili bez PE | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Ukupni VTE (%) | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| - Samo DVT (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| - Proksimalna DVT | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| - PE (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
+--------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaj (DVT i/ili PE) |
| |
| * 95% interval povjerenja za terapijske razlike za total VTE su bile: |
| |
| - - enoksaparin natrijum jednom dnevno u odnosu na heparin (-3.0 to 3.5) |
| |
| - - enoksaparin natrijum svakih 12 sati u odnosu na heparin (-4.2 to 1.7). |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Velika krvarenja su se pojavila u 1,7% slučajeva u grupi 150 i.j./kg
(1,5 mg/kg) jednom dnevno, 1,3% slučajeva u grupi 100 i.j./kg (1 mg/kg)
s.c. dva puta na dan i 2,1 % slučajeva u grupi na heparinu.
Produženo liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
i sprječavanje njihovog ponavljanja kod pacijenata koji boluju od
karcinoma
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, prijavljene
stope ponovljenih VTE-a kod pacijenata liječenih enoksaparinom koji se
primjenjuje jednom ili dva puta dnevno tokom 3 do 6 mjeseci izgledaju
uporedivo sa onima liječenih varfarinom.
Efikasnost u stvarnom okruženju procijenjena je u kohorti od 4451
pacijenata sa simptomatskom VTE-om koji boluju od karcinoma iz
internacionalnog registra pacijenata koji imaju VTE i druga trombotska
stanja (RIETE). 3526 pacijenata primalo je enoksaparin subkutano u
periodu 6 mjeseci, a 925 pacijenata subkutano je primalo tinzaparin ili
dalteparin. Među 3526 pacijenata koji su liječeni enoksaparinom, 891
pacijent liječen je sa 1,5 mg/kg jednom dnevno kao početno liječenje i
produženo liječenje u periodu do 6 mjeseci (samo jednom dnevno), 1854
pacijenata primali su početni režim doziranja od 1,0 mg/kg dva puta
dnevno i produženo liječenje tokom do 6 mjeseci (samo dva puta dnevno),
a 687 pacijenata primalo je 1,0 mg/kg dva puta dnevno kao početno
liječenje nakon čega je slijedilo 1,5 mg/kg jednom dnevno (prvo dva puta
dnevno, a zatim jednom dnevno) kao produženo liječenje u periodu do 6
mjeseci. Srednje trajanje liječenja do promjene režima doziranja
iznosilo je 17 dana, a medijana trajanja liječenja do promjene režima
doziranja iznosila je 8 dana. Nije bilo značajne razlike u stopi
ponavljanja VTE-a između dvije grupe liječenja (vidjeti tabelu), pri
čemu je enoksaparin zadovoljavao unaprijed određeni kriterijum
neinferiornosti od 1,5 (HR prilagođen relevantnim kovarijatama 0,817;
95% CI: 0,499-1,336). Nije bilo statistički značajne razlike između
dvije grupe liječenih s obzirom na relativne rizike od velikog
(smrtonosnog ili nesmrtonosnog) krvarenja i smrti zbog bilo kojeg uzroka
(vidjeti tabelu).
Tabela: Ishodi efikasnosti i bezbijednosti u RIETECAT studiji
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Ishod | Enoksaparin | Drugi heparini | Prilagođeni odnos |
| | | niske | hazarda |
| | n=3526 | molekulske mase | enoksaparin/drugi |
| | | | heparini niske |
| | | n=925 | molekulske mase (LMWH) |
| | | | |
| | | | [95% interval |
| | | | pouzdanosti] |
+=============+=============+=================+========================+
| Ponavljanje | 70 (2.0%) | 23 (2.5%) | 0.817, [ 0.499-1.336] |
| VTEa | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Velika | 111 (3.1%) | 18 (1.9%) | 1.522, [ 0.899-2.577] |
| krvarenja | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Manja | 87 (2.5%) | 24 (2.6%) | 0.881, [0.550-1.410] |
| krvarenja | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
| Ukupna | 666 (18.9%) | 157 (17.0%) | 0.974, [ 0.813-1.165] |
| smrtnost | | | |
+-------------+-------------+-----------------+------------------------+
U nastavku je prikazan pregled ishoda prema režimu liječenja koji je
korišćen u ispitivanju RIETECAT među ispitanicima koji su 6 mjeseci
učestvovali u ispitivanju:
Tabela: Ishodi nakon 6 mjeseci kod pacijenata koji su završili liječenje
od 6 mjeseci, prema rezličitim režimima doziranja
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------------------------------------------------+
| Ishod | | Enoksaparin | Drugi | |
| | | svi režimi | heparini | |
| N (%) | | doziranja | niske | |
| | Enoksaparin | | molekulske | |
| (95% CI) | svi režimi | | mase – | |
| | doziranja | | odobreni u | |
| | | | EU | |
| | +-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| | | Enoksaparin | Enoksaparin | Enoksaparin | Enoksaparin | Enoksaparin | |
| | | jednom | dva puta | dva puta | jednom | više od | |
| | | dnevno | dnevno | dnevno do | dnevno do | jedne | |
| | | | | jednom | dva puta | promjene | |
| | | | | dnevno | dnevno | režima | |
+===============+:=============:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+:===========:+
| | N=1432 | N=444 | N=529 | N=406 | N=14 | N=39 | N=428 |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Ponavljanje | 70 (4.9%) | 33 (7.4%) | 22 (4.2%) | 10 (2.5%) | 1 (7.1%) | 4 (10.3%) | 23 (5.4%) |
| VTEa | | | | | | | |
| | (3.8% -6.0%) | (5.0% – | (2.5% – | (0.9% | (0% – | (0.3% | (3.2%-7.5%) |
| | | 9.9%) | 5.9%) | -4.0%) | 22.6%) | –20.2%) | |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Velika | 111 (7.8%) | 31 (7.0%) | 52 (9.8%) | 21 (5.2%) | 1 (7.1%) | 6 (15.4%) | 18 (4.2%) |
| krvarenja | | | | | | | |
| (smrtonosna | (6.4% -9.1%) | (4.6% – | (7.3% – | (3.0% | (0% – | (3.5% | (2.3% |
| ili | | 9.4%) | 12.4%) | -7.3%) | 22.6%) | –27.2%) | –6.1%) |
| nesmrtonosna) | | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Klinički | 87 (6.1%) | 26 (5.9%) | 33 (6.2%) | 23 (5.7%) | 1 (7.1%) | 4 (10.3%) | 24 (5.6%) |
| značajna | | | | | | | |
| manja | (4.8% -7.3%) | (3.7% – | (4.2% – | (3.4% | (0% – | (0.3% | (3.4% |
| krvarenja | | 8.0%) | 8.3%) | -7.9%) | 22.6%) | –20.2%) | –7.8%) |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Smrt zbog | 666 (46.5%) | 175 (39.4%) | 323 (61.1%) | 146 (36.0%) | 6 (42.9%) | 16 (41.0%) | 157 (36.7%) |
| bilo kog | | | | | | | |
| uzroka | (43.9%-49.1%) | (34.9% | (56.9% – | (31.3% – | (13.2% – | (24.9% – | (32.1% – |
| | | -44.0%) | 65.2%) | 40.6%) | 72.5%) | 57.2%) | 41.3%) |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Smrt povezana | 48 (3.4%) | 7 (1.6%) | 35 (6.6%) | 5 (1.2%) | 0 (0%) | 1 (2.6%) | 11 (2.6%) |
| sa | | | | | | | |
| smrtonosnom | (2.4% -4.3%) | (0.4% – | (4.5% – | (0.2% | - | (0% – 7.8%) | (1.1% |
| plućnom | | 2.7%) | 8.7%) | -2.3%) | | | –4.1%) |
| embolijom ili | | | | | | | |
| smrtonosnim | | | | | | | |
| krvarenjem | | | | | | | |
+---------------+---------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
*svi su podaci s intervalom pouzdanosti od 95%
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta
U veliku multicentričnu studiju uključeno je 3171 pacijent u akutnoj
fazi nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q talasa, koji su
randomizovani da dobijaju u kombinaciji sa aspirinom (100 do 325 mg
jednom dnevno) ili enoksaparin natrijum 100 i.j./kg (1mg/kg) subkutano
na svakih 12 sati ili nefrakcionisani heparin intravenski prilagođen na
osnovu aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT).
Pacijente je bilo neophodno hospitalizovati u trajanju od najmanje 2
dana, a maksimalno 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione
procedure ili otpusta iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do
30 dana. Enoksaparin natrijum je u poređenju sa heparinom značajno
smanjio incidencu rekurentne angine, infarkta miokarda i smrti, sa
smanjenjem rizika od 19,8% do 16,6%, (uz smanjenje relativnog rizika od
16,2%) 14. dana, što je održano u toku perioda od 30 dana (od 23,3% do
19,8%; smanjenje relativnog rizika 15%).
Nije bilo značajnih razlika u velikim hemoragijama iako su krvarenja na
mjestu primjene s.c. injekcije bila učestalija.
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI)
U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa akutnim infarktom
miokarda sa elevacijom ST- segmenta, koji su primali fibrinolitičku
terapiju, randomizovano je tako da primaju ili enoksaparin kao i.v.
bolus injekciju u dozi od 3000 i.j.(30 mg) plus 100 i.j./kg (1mg/kg)
subkutano, nakon čega je na svakih 12 sati s.c. primjenjivana doza od
100 i.j./kg (1,0 mg/kg) ili nefrakcionisani heparin intravenski,
prilagođen na osnovu aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena
(aPTT) u periodu od 48 sati. Svi pacijenti su, osim toga, primali i
acetilsalicilnu kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranja enoksaparina
bilo je prilagođeno za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
za osobe starije od 75 godina. SC injekcije enoksaparina su
primjenjivane sve do otpusta iz bolnice ili maksimalno u toku osam dana
(u zavisnosti koje od ta dva nastupi prvo).
Tokom studije, 4716 pacijenata je podvrgnuto proceduri koronarne
angioplastike pod antitrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih
ljekova („slijepa proba “). Stoga, za pacijente na enoksaparinu, PCI je
trebalo sprovesti na enoksaparinu (bez promjene) koristeći režim
doziranja ustanovljen u prethodnim studijama, odnosno bez dodatnih doza,
ako je poslijednja s.c. doza primijenjena manje od 8 sati prije balon
dilatacije, tj. uz dodatni i.v. bolus od 0,3 mg/kg enoksaparina, ako je
posljednja s.c. doza primijenjena prije više od 8 sati u odnosu na balon
dilataciju.
Enoksaparin natrijum je u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom
značajno redukovao učestalost primarnog cilja, kao kombinovanog cilja
koji se sastoji od smrti od bilo kog uzroka ili ponovnog javljanja
infarkta miokarda u prvih 30 dana nakon randomizacije (9,9 % u grupi na
enoksaparinu, u poređenju sa 12,0 % u grupi na nefrakcionisanom
heparinu) uz smanjenje relativnog rizika od 17% (p<0,001).
Terapijska koristi enoksaparin natrijuma, koja je primijećena na osnovu
primarnog parametra praćenja, nastupila je nakon 48 sati, kada je
zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovnog infarkta miokarda za
35%, u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p< 0,001).
Povoljno dejstvo enoksaparin natrijuma na primaran cilj bio je dosljedan
u svim ključnim subgrupama, uključujući godine, pol, lokalizaciju
infarkta, dijabetes u anamnezi, prethodni infarkt miokarda u anamnezi,
tip primijenjenog fibrinolitika i vrijeme do početka terapije lijekom iz
studije. Postojala je značajna terapijska korist od enoksaparina, u
poređenju sa nefraksionisanim heparinom, kod pacijenta koji su
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji u roku od 30 dana nakon
randomizacije (23 % smanjenja relativnog rizika) ili koji su liječeni
internistički (15 % smanjenja relativnog rizika, P=0,27 za interakciju).
Stopa na nivou 30 dana kompozitnog cilja koji se sastoji od smrti,
ponovnog infarkta miokarda ili ICH (mjere neto kliničke koristi) je bila
značajno niža (p< 0,0001) u enoksaparin grupi (10,1%) u poređenju sa
heparin grupom (12,2%), što predstavlja 17% smanjenja relativnog rizika
u korist liječenja lijekom Enoxaparin Ledraxen. Incidenca velikih
krvarenja bila je značajno veća (p˂ 0,0001) u grupi na enoksaparin
natrijumu (2,1%) u odnosu na grupu na heparinu (1,4%). Pojavila se veća
incidenca gastrointestinalnih krvarenja (0,5%) u grupi na enoksaparinu u
odnosu na (0,1%) na grupu na heparinu, dok je incidenca intrakranijalne
hemoragije bila slična u obje grupe (0,8 % u grupi na enoksaparin
natrijumu u odnosu na 0,7% u grupi na heparinu).
Korisno dejstvo enoksaparina na primarni cilj je uočen tokom prvih 30
dana i održao se tokom 12- mjesečnog perioda praćenja.
Oštećenje funkcije jetre
Zasnovano na podacima iz literature upotreba enoksaparin natrijuma 4000
i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Pough klasa B-C)
izgleda da je bezbjedna i efikasna u prevenciji tromboze portne vene.
Treba naglasiti da literaturne studije mogu imati ograničenja. Treba
postupati oprezno kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre, s
obzirom na to da ovi pacijenti imaju povećan potencijal za pojavu
krvarenja (vidjeti dio 4.4) i da ni jedno formalno ispitivanje u cilju
utvrđivanja doziranja nije sprovedeno kod pacijenata sa cirozom jetre
(Child-Pough klasa A, B niti C).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike
Farmakokinetički parametri enoksaparina proučavani su uglavnom na osnovu
vremenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri
primjeni preporučenih doza poslije pojedinačne i ponovljene subkutane
primjene, kao i poslije pojedinačne intravenske primjene.
Kvantitativno određivanje anti-Xa i anti-IIa farmakokinetičke aktivnosti
je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.
Resorpcija
Nakon primjene subkutane injekcije, apsolutna bioraspoloživost
enoksaparin natrijuma, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je
približno 100%.
Mogu se koristiti različite doze i formulacije.
Prosječna maksimalna anti-Xa aktivnosti u plazmi je uočena 3 do 5 sati
nakon subkutane injekcije i dostiže približno 0,2, 0,4 i 1,0 i 1,3
anti-Xa i.j./ml nakon primjene pojedinačne subkutane doza od 2000 i.j.,
4000 i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg,40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg),
redom.
IV bolus doza od 3000 i.j. (30 mg) i neposredno zatim sc doze od 100 i.j
/kg (1 mg) svakih 12 sati obezbjeđuje inicijalni maksimum nivoa anti-Xa
aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i srednja izloženost odgovara 88%
nivoa u stanju dinamičke ravnoteže. Stanje dinamičke ravnoteže postiže
se drugog dana liječenja.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 4,000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno i 150 i.j/kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca,
ravnotežna koncentracija se dostiže drugog dana, uz srednji stepen
izloženosti enoksaparinu koji je za približno 15% veći nego nakon
primjene pojedinačne doze.
Nakon ponovljene subkutane primjene doze od 100 i.j/kg (1 mg/kg) dva
puta dnevno, stanje dinamičke ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana,
uz srednju izloženost koja je za približno 65% veća nego poslije
primjene pojedinačne doze i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa
aktivnošću od približno 1,2, odnosno 0,52 i.j anti-Xa.
Volumen injekcije i koncentracija doze u rasponu od 100 do 200 mg/ml ne
utiču na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.
Čini se da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim
preporučenim rasponima doza. Intraindividualna i interindividualna
varijabilnost je niska.
Nakon ponovljene subkutane primjene ne dolazi do akumulacije.
Nakon subkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10
puta niža nego anti-Xa aktivnosti. Srednja maksimalna anti-IIa aktivnost
se registruje približno 3-4 sata nakon subkutane injekcije i dostiže
vrijednosti od 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j/ml nakon ponovljene primjene doze
od 100 i.j/kg (1mg/kg) dva puta dnevno odnosno 150 i.j./kg (1,5mg/kg)
jednom dnevno, redom.
Distribucija:
Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosi približno
4,3 litara i približan je volumenu krvi.
Metabolizam
Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri desulfacijom i/ili
depolimerizacijom na fragmente niže molekulske mase sa znatno
redukovanim biološkim potencijalom.
Eliminacija:
Enoksaparin natrijum je lijek niskog klirensa: srednja vrijednost
klirensa anti-Xa aktivnosti u plazmi nakon 6-satne i.v. infuzije doze od
1,5 mg/kg iznosi 0,74 l/h.
Čini se da je eliminacija enoksaparina je jednofazna. Poluvrijeme
eliminacije poslije pojedinačne subkutane doze je približno 5 sata, a
poslije ponovljenog doziranja ono iznosi približno 7 sati.
Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi približno 10%
primljene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih ili
neaktivnih produkata približno 40% doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil
enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa
mlađim ispitanicima kada je funkcija bubrega normalna. Međutim, kako je
poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji
pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin natrijuma
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre
liječenih enoksaparinom 4000 i.j (40 mg) jednom dnevno, smanjenje u
maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem ozbiljnosti
hepatičke insuficijencije (procijenjeno na osnovu Child-Pugh
kategorija). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju nivoa ATIII
sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa
hepatičkom insuficijencijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Uočeno je da postoji lineran odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i
klirensa kreatinina pri ravnotežnoj koncentraciji, što ukazuje na
smanjen klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa smanjenom
funkcijom bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK u stanju
dinamičke ravnoteže je blago povećana kod blage (klirens kreatinina
50-80 ml/min) i umjerene (klirens kreatinina 30-50 ml/min) bubrežne
insuficijencije nakon primjene ponovljene subkutane doze od 40 mg jednom
dnevno. Kod pacijenata sa težim oblikom bubrežne insuficijencije
(klirens kreatinina < 30 ml/min), vrijednost PIK u stanju dinamičke
ravnoteže je značajno povećana u prosjeku za 65% nakon ponovljenih
subkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno (vidjeti djelove 4.4
i 4.2).
Hemodijaliza
Nakon pojedinačne intravenske doze od 25 i.j./kg (0,25 mg/kg), 50
i.j./kg (0,50 mg/kg) ili 100 i.j./kg (1 mg/kg), farmakokinetika
enoksaparin natrijuma činila se sličnom onoj u kontrolnoj grupi, ali je
vrijednost PIK bio dva puta veći nego u kontrolnoj grupi.
Tjelesna masa
Nakon ponovljene subkutane doze 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno,
prosječna vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago uvećana u stanju
dinamičke ravnoteže kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48 kg/m²)
u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nijesu gojazni, dok
plazmatska anti-Xa aktivnost nije bila povećana. Klirens prilagođen
prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je pri subkutanoj
primjeni.
Kada se primjenjuje doziranje koje nije podešeno spram tjelesne mase,
ustanovljeno je da nakon pojedinačne subkutane doze od 4000 i.j. (40
mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 50% veća kod žena sa malom
tjelesnom masom (< 45kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom tjelesnom
masom (< 57 kg) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika normalne
tjelesne mase (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj
primjeni enoksaparin natrijuma i trombolitika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza
neželjenih dejstava pri primjeni 15 mg/kg/dan u 13-nedjeljnoj studiji
toksičnosti kod pacova i pasa i pri primjeni 10 mg/kg/dan u
26-nedjeljnoj s.c. i i.v. studiji toksičnosti kod pacova i majmuna.
Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in
vitro ispitivanjima, uključujući Ames test, test mutacije mišijeg
limfoma i nema klastogenu aktivnost, zasnovano na humanom in vitro testu
hromozomalne aberacije limfocita i in vivo testu hromozomske aberacije
kostne srži kod pacova.
Ispitivanja kod gravidnih ženki pacova i kunića pri s.c. dozama
enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu ukazala na to da heparin
male molekulske težine posjeduje teratogeni potencijal ili
fetotoksičnost. Utvrđeno je da enoksaparin natrijum nema uticaja na
plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki pacova pri
primjeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
Subkutana injekcija:
Ne smije se miješati sa drugim ljekovima.
Intravenska (bolus) injekcija (samo kod indikacije akutnog STEMI):
Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primijeniti sa fiziološkim
rastvorom (0,9% natrijum hlorid) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi
(vidjeti dio 4.2).
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Razblažen rastvor
Razblažen rastvor treba primijeniti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C. Ne zamrzavati.
Ovaj lijek je samo za jednokratnu upotrebu. Odbacite bilo koji
neiskorišteni proizvod.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
2,000 i.j./0.2 ml injekcionog rastvora:
0.2 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i ljubičastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.
4,000 i.j./0.4 ml rastvora za injekciju
0.4 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i žutim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.
6,000 i.j./0.6ml rastvora za injekciju
0.6 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i narandžastim potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva.
8,000 i.j./0.8ml rastvora za injekciju
0.8 ml rastvora u tijelu šprica od bezbojnog stakla tip I, sa fiksiranom
iglom i zaštitnim poklopcem igle, a koje je zatvoreno hlorobutilnim
gumenim čepom i braon potisnim klipom od polistirena (sa ili bez
sigurnosnog sistema).
Pakovanje od 10 napunjenih injekcionih špriceva
Špricevi od 0.2 ml i 0.4ml nisu graduisani.
Špricevi od 0.6 ml i 0.8ml su graduisani.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Napunjeni špricevi su spremni za neposrednu upotrebu. Za način primjene
vidjeti dio 4.2.
Upotrijebiti samo ukoliko je rastvor bistar, bezbojan do blijedo žut.
Napunjeni špricevi su dostupni sa ili bez automatskog sigurnosnog
sistema.
Napunjeni špricevi su samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
Uputstvo za upotrebu šprica
Pravilna primjena špriceva je neophodna a kako bi se smanjio rizik od
bola i pojave modrica na mjestu injiciranja. Pažljivo slijedite
uputstvo.
Uputstvo za špriceve bez sigurnosnog sistema
- Priprema mjesta injiciranja:
Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih.
Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.
Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.
- Skinite zaštitni poklopac sa igle
Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom slučaju
uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano tapkati
tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).
[]
- Davanje injekcije:
Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu.
Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto mora
biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite
tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °)
u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje
injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne
završi davanje injekcije.
[] []
[]
- Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
Uputstvo za špriceve sa sigurnosnim sistemom
- Priprema mjesta injiciranja:
Prije nego što primijenite injekciju, operite ruke i osušite ih.
Pomoću tupfera očistite (bez trljanja) mjesto izabrano za injekciju.
Izaberite različito područje stomaka za svaku injekciju.
- Prvo, savijte hvataljku za iglu u stranu, za približno 90°. Važno: ne
uklanjajte poklopac prije savijanja hvataljke.
[]
- Skinite zaštitni poklopac sa igle
Postoji mogućnost da se na vrhu igle pojaviti kapljica. U ovom
slučaju, uklonite kapljicu prije injiciranja tako što ćete lagano
tapkati tijelo šprica (sa iglom okrenutom prema dolje).
[]
- Davanje injekcije:
Napunjeni injekcioni špric je spreman za neposrednu upotrebu.
Izaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strain stomaka. Mjesto mora
biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i u smjeru boka. Špric držite
tako da igla bude usmjerena prema dolje (vertikalno pod uglom od 90 °)
u kožni nabor koji se drži između palca i kažiprsta osobe koja daje
injekciju (operatera). Nabor kože treba držati sve vrijeme dok se ne
završi davanje injekcije.
[Une image contenant dessin au trait Description générée
automatiquement]
- Osigurajte hvataljku za iglu
Jednom rukom postavite hvataljku za iglu na tvrdu, stabilnu površinu.
Važno: Ne koristite prst da biste uvukli iglu u hvataljku. Zatim
pritisnite hvataljku ka dolje. Savijajte hvataljku dok igla zvučno ne
klikne u plastični dio.
[][]
- Špric sa zaštićenom iglom odložite u najbliži kontejner za oštre
predmete.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
- Špric odmah bacite u odgovarajući kontejner.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 2000 i.j./0.2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.2 ml:
2030/22/1523 - 3077
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 4000 i.j./0.4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.4 ml:
2030/22/1524 - 3078
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 6000 i.j./0.6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.6 ml:
2030/22/1525 - 3079
Enoxaparin Ledraxen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom
špricu, 8000 i.j./0.8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0.8 ml:
2030/22/1526 - 3080
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine