Enhertu uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Enhertu 100 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: trastuzumab derukstekan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 100 mg
trastuzumab derukstekana. Nakon rekonstitucije, jedna bočica sa 5 ml
rastvora sadrži 20 mg/ml trastuzumab derukstekana (vidjeti dio 6.6).
Trastuzumab derukstekan je konjugat antitijela i lijeka (ADC) koji
sadrži humanizovano anti-HER2 IgG1 monoklonsko antitijelo (mAb) sa istom
sekvencom aminokiselina kao trastuzumab, koje proizvode ćelije sisara (u
jajnicima kineskog hrčka), kovalentno vezano za DXd, koji je derivat
eksatekana i inhibitor topoizomeraze I, preko tetrapeptidnog linkera
koji se može cijepati. Približno 8 molekula derukstekana vezano je za
svaki molekul antitijela.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do žućkasto-bijeli liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rak dojke
HER2 pozitivan rak dojke
Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim HER2 pozitivnim rakom
dojke koji su primili jedan ili više protokola zasnovanih na anti-HER2
terapiji.
Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa
Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke slabo
pozitivnog HER2 statusa koji su prethodno primili hemoterapiju za
metastatsku bolest ili se kod njih bolest vratila tokom ili unutar 6
mjeseci od završene adjuvantne hemoterapije (vidjeti dio 4.2).
Rak želuca
Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim HER2 pozitivnim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja (GEJ) koji su prethodno primili režim zasnovan
na trastuzumabu.
Rak pluća
Rak pluća nemalih stanica (eng. Non-small cell lung cancer, NSCLC)
Lijek Enhertu je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
uznapredovalim NSCLC čiji tumori imaju aktivirajuću HER2 mutaciju kojima
je potrebna sistemska terapija nakon hemioterapije na bazi platine, sa
ili bez imunoterapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Enhertu mora da propiše ljekar i mora da se primjenjuje pod
nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u primjeni antitumorskih
ljekova. Da biste spriječili medicinske greške, važno je provjeriti
naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se
priprema i primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne
trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.
Enhertu se ne smije zamijeniti trastuzumabom ili trastuzumab emtanzinom.
Odabir pacijenata
HER2 pozitivan rak dojke
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom od raka dojke treba
da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao
imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2,0 na in situ
hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH)
procijenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s
oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE
nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.
Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom moraju da imaju
dokumentovan tumor slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao
imunohistohemijski nalaz IHC 1+ ili IHC 2+/ISH- procijenjen pomoću in
vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s oznakom CE. Ako in vitro
dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE nije dostupan, status
HER2 treba odrediti drugim validiranim testom (vidjeti dio 5.1).
NSCLC
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanu od uznapredovalog
NSCLC treba da imaju dijagnostikovanu aktivirajuću HER2 mutaciju
potvrđenu in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom sa oznakom CE.
Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije
dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.
Rak želuca
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom od raka želuca ili
gastroezofagealnog spoja treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan
tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2
na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji
(FISH) procijenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda
s oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom
CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.
Doziranje
Rak dojke
Preporučena doza lijeka Enhertu jeste 5,4 mg/kg, a daje se kao
intravenska infuzija jednom na svake 3 nedjelje (ciklus od 21 dana) do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Rak želuca
Preporučena doza lijeka Enhertu jeste 6,4 mg/kg, a daje se kao
intravenska infuzija jednom na svake 3 nedjelje (ciklus od 21 dana) do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako
je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka
Enhertu mogu da se primjene kao 30-minutne infuzije.
Ako pacijent razvije simptome povezane s infuzijom brzinu infuzije
lijekom Enhertu treba usporiti ili prekinuti sa infuzijom lijeka
(vidjeti dio 4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju potrebno je
trajno prekinuti primjenu lijeka Enhertu.
Premedikacija
Lijek Enhertu je emetogen (vidjeti dio 4.8), što uključuje i odloženu
mučninu i/ili povraćanje. Radi sprječavanja mučnine i povraćanja koje
izaziva hemoterapija, pacijent prije svake doze lijeka Enhertu treba da
primi premedikaciju u vidu kombinacije dva ili tri lijeka (npr.
deksametazon s antagonistom receptora 5-HT3 i/ili antagonistom receptora
NK1, kao i druge ljekove prema indikacijama).
Prilagođavanja doze
Liječenje neželjenih dejstava može zahtijevati privremeni prekid,
smanjenje doze ili potpuni prekid korišćenja lijeka Enhertu, prema
smjernicama navedenim u tabelama 1 i 2.
Doza lijeka Enhertu ne smije se ponovno povećati nakon što je bila
smanjena.
Tabela 1: Raspored smanjenja doze
+------------------------+----------------------+-----------------------------------+
| Raspored smanjenja | Rak dojke i NSCLC | Rak želuca |
| doze | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+------------+
| Preporučena početna | 5,4 mg/kg | 6,4 mg/kg | |
| doza | | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+------------+
| Prvo smanjenje doze | 4,4 mg/kg | 5,4 mg/kg |
+------------------------+----------------------+-----------------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 3,2 mg/kg | 4,4 mg/kg |
+------------------------+----------------------+-----------------------------------+
| Potreba za daljim | Prekinuti liječenje | Prekinuti liječenje |
| smanjenjem doze | | |
+========================+======================+======================+============+
Tabela 2: Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih dejstava
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Neželjeno dejstvo | Težina | Izmjena terapije |
+===================+==============+==============+============================+
| Intersticijalna | Asimptomatski | Prekinite primjenu lijeka |
| bolest pluća | ILD/pneumonitis (1. stepen) | Enhertu dok simptomi ne |
| (ILD)/pneumonitis | | budu na 0. nivoua zatim: |
| | | |
| | | - ako se simptomi povuku u |
| | | roku od 28 dana od |
| | | datuma kada se neželjeno |
| | | dejstvo javilo, zadržite |
| | | istu dozu lijeka. |
| | | |
| | | - ako se simptomi povuku |
| | | tek nakon više od 28 |
| | | dana od datuma kada se |
| | | neželjeno dejstvo |
| | | javilo, smanjite dozu |
| | | lijeka za jedan nivo |
| | | (vidjeti tabelu 1). |
| | | |
| | | - razmotrite terapiju |
| | | kortikosteroidima čim se |
| | | posumnja na |
| | | ILD/pneumonitis (vidjeti |
| | | dio 4.4). |
| +-----------------------------+----------------------------+
| | Asimptomatski | - Trajno prekinite |
| | ILD/pneumonitis (2. ili | primjenu lijeka Enhertu. |
| | viši stepen) | |
| | | - Odmah započnite terapiju |
| | | kortikosteroidima čim se |
| | | posumnja na |
| | | ILD/pneumonitis (vidjeti |
| | | dio 4.4). |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Neutropenija | 3. stepen (manje od 1,0–0,5 | - Prekinite sa primjenom |
| | x 10⁹/l) | lijeka Enhertu dok se |
| | | težina simptoma ne |
| | | smanji na 2. ili manji |
| | | stepen, a zatim zadržite |
| | | dozu. |
| +-----------------------------+----------------------------+
| | 4. stepen (manje od 0,5 x | - Prekinite sa primjenom |
| | 10⁹/l) | lijeka Enhertu dok se |
| | | težina simptoma ne |
| | | smanji na 2. ili manji |
| | | stepen. |
| | | |
| | | - Smanjite dozu za jedan |
| | | nivo (vidjeti tabelu 1). |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Febrilna | Apsolutni broj neutrofila | - Prekinite sa primjenom |
| neutropenija | manji od 1,0 x 10⁹/l i | lijeka Enhertu dok se |
| | temperatura viša od 38,3 °C | simptomi neželjenog |
| | ili temperatura koja je | dejstva skroz ne povuku. |
| | neprekidno 38 °C ili viša | |
| | duže od jednog sata. | - Smanjite dozu za jedan |
| | | nivo (vidjeti tabelu 1). |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Smanjenje | LVEF veći od 45% i | - Nastavite sa primjenom |
| ejekcione | apsolutno smanjenje od | lijeka Enhertu. |
| frakcije lijeve | početne vrijednosti 10% do | |
| komore (LVEF) | 20% | |
| +--------------+--------------+----------------------------+
| | LVEF od 40% | Apsolutno | - Nastavite sa primjenom |
| | do 45% | smanjenje od | lijeka Enhertu. |
| | | početne | |
| | | vrijednosti | - Ponovite procjenu LVEF-a |
| | | manje je od | u roku od 3 nedjelje. |
| | | 10% | |
| | +--------------+----------------------------+
| | | Apsolutno | - Prekinite primjenu |
| | | smanjenje od | lijeka Enhertu. |
| | | početne | |
| | | vrijednosti | - Ponovite procjenu LVEF-a |
| | | jeste 10% do | u roku od 3 nedjelje. |
| | | 20% | |
| | | | - Ako se LVEF ne vrati na |
| | | | vrijednost unutar 10% od |
| | | | početne vrijednosti, |
| | | | trajno prekinite sa |
| | | | primjenom lijeka |
| | | | Enhertu. |
| | | | |
| | | | - Ako se LVEF vrati na |
| | | | vrijednost unutar 10% od |
| | | | početne vrijednosti, |
| | | | nastavite liječenje |
| | | | lijekom Enhertu u istoj |
| | | | dozi. |
| +--------------+--------------+----------------------------+
| | LVEF manja od 40% ili | - Prekinite primjenu |
| | apsolutno smanjenje u | lijeka Enhertu. |
| | odnosu na početnu | |
| | vrijednost veće je od 20% | - Ponovite procjenu LVEF-a |
| | | u roku od 3 nedjelje. |
| | | |
| | | - Ako se potvrdi LVEF |
| | | manji od 40% ili |
| | | apsolutno smanjenje od |
| | | početne vrijednosti za |
| | | više od 20%, trajno |
| | | prekinite primjenu |
| | | lijeka Enhertu. |
| +-----------------------------+----------------------------+
| | Simptomatska kongestivna | - Trajno prekinite |
| | srčana insuficijencija | primjenu lijeka Enhertu. |
| | (CHF) | |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
Stepeni toksičnosti su u skladu sa verzijom 5.0 Zajedničkih
terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za
kancer (NCI-CTCAE v.5.0).
Odložena ili propuštena doza
Ako je planirana doza odložena ili propuštena, trebalo bi je primijeniti
što je prije moguće. Nemojte čekati do sljedećeg planiranog ciklusa.
Raspored primjene lijeka treba prilagoditi tako da se održi razmak od 3
nedjelje između doza. Infuziju treba davati u onoj dozi i onom brzinom
koju je pacijent dobro podnio tokom prethodne infuzije.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Enhertu kod pacijenata koji
imaju 65 i više godina. Za pacijente starije od 75 godina dostupni su
ograničeni podaci.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (klirens
kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 ml/min) ili umjerenim (CLcr ≥ 30 i < 60
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Moguća potreba za
prilagođavanjem doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti ne može se utvrditi jer
je teško oštećenje funkcije bubrega bilo kriterijum isključenja iz
kliničkih studija. Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega uočena je veća incidenca ILD-a/pneumonitisa 1. i 2. stepena, što
je dovelo do većeg broja prekida terapije. Kod pacijenata koji su na
početku ispitivanja imali umjereno oštećenje funkcije bubrega i primali
Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabilježena je veća incidenca ozbiljnih
neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima s normalnom funkcijom
bubrega. Pacijente s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava, uključujući
ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom ≤
1,5 puta od gornje granice normale (GGN) nezavisno od vrijednosti
aspartat transaminaze (AST). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod
pacijenata s ukupnim bilirubinom > 1,5 puta od GGN nezavisno od
vrijednosti AST-a ne može se utvrditi usled ograničenih podataka. Stoga
je ove pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enhertu nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Enhertu je namijenjen za intravensku primjenu. Lijek mora
rekonstituisati i razrijediti zdravstveni radnik i primijeniti ga kao
intravensku infuziju. Enhertu se ne smije primjenjivati kao brza
intravenska injekcija ili bolus injekcija.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanje lijeka prije primjene
pogledajte dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Da biste spriječili medicinske greške, važno je provjeriti naljepnice na
bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i
primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili
trastuzumab emtanzin.
Slijedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Kod lijeka Enhertu zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti
pluća (ILD) i/ili pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su smrtni
ishodi. Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave kašalj, otežano
disanje, groznicu i/ili bilo koji respiratorni simptom koji je nov ili
se pogoršava. Pacijente treba pratiti kako bi se primjetili znakovi i
simptomi ILD-a/pneumonitisa. Znakovi ILD-a/pneumonitisa moraju se odmah
ispitati. Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na ILD/pneumonitis
treba sprovesti radiografsko ispitivanje, po mogućnosti snimanje
kompjuterizovanom tomografijom (CT). Treba razmotriti konsultacije s
pulmologom. Za asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen), razmotrite
terapiju kortikosteroidima (npr. ≥ 0,5 mg/kg na dan prednizolonom ili
ekvivalentnim lijekom). Primjenu lijeka Enhertu treba prekinuti do
poboljšanja na 0. stepen, a zatim se može nastaviti s primjenom prema
uputstvima u tabeli 2 (vidjeti dio 4.2). Za simptomatski ILD (2. ili
viši stepen), odmah započnite sistemsko liječenje kortikosteroidima
(npr. ≥1 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lijekom) i
nastavite sa tom terapijom najmanje 14 dana, nakon čega slijedi
postepeno smanjenje doze tokom najmanje 4 nedjelje. Primjenu lijeka
Enhertu treba trajno prekinuti kod pacijenata kojima je dijagnostikovan
simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili višeg stepena) (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti koji su preboljeli ILD/pneumonitis ili pacijenti sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu imati povećan rizik od
razvoja ILD-a/pneumonitisa, pa ih je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti
dio 4.2).
Neutropenija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Enhertu zabilježeni su slučajevi
neutropenije, među kojima i febrilne neutropenije sa smrtnim ishodom.
Potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku prije početka terapije
lijekom Enhertu i prije svake doze, kao i kad je to klinički indikovano.
Na osnovu težine neutropenije, može biti potreban privremeni prekid ili
smanjenje doze lijeka Enhertu (vidjeti dio 4.2).
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore
Kod anti-HER2 terapija primijećeno je smanjenje ejekcione frakcije
lijeve komore (LVEF).
Prije početka primjene lijeka Enhertu i u redovnim vremenskim
intervalima tokom liječenja prema kliničkoj indikaciji, potrebno je
sprovoditi standardna ispitivanja srčane funkcije (ehokardiogram ili
ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju [engl. multigated
acquisition, MUGA]) radi procjene LVEF-a. U slučaju smanjenja LVEF-a,
liječenje je potrebno privremeno prekinuti. Primjena lijeka Enhertu mora
se trajno prekinuti ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno
smanjenje od početne vrijednosti za više od 20%. Primjena lijeka Enhertu
mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom
srčanom insuficijencijom (CHF) (vidjeti tabelu 2 u dijelu 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost
Enhertu može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod
trudnica. U izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, upotreba
antagonista receptora HER2, trastuzumaba, tokom trudnoće dovela je do
slučajeva oligohidramnija koji se manifestuju kao fatalna plućna
hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza
kod životinja i njegovog mehanizma djelovanja, i inhibitor topoizomeraze
I, DXd, koji je sastojak lijeka Enhertu, može uzrokovati embrio-fetalna
oštećenja kad se primjenjuje tokom trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Provjerite status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu prije početka
korišćenja lijeka Enhertu. Pacijentkinju treba upoznati s mogućim
rizicima za fetus. Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da
koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom liječenja i najmanje 7
mjeseci nakon što prime posljednju dozu lijeka Enhertu. Muškarcima koji
imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste
pouzdanu metodu kontracepcije tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje
4 mjeseca nakon što prime posljednju dozu lijeka Enhertu (vidjeti dio
4.6).
Pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
Za pacijente s umjerenim oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni,
dok za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre nema podataka.
Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči glavni putevi
eliminacije inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, Enhertu se mora
primjenjivati s oprezom kod pacijenata s umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena sa ritonavirom, inhibitorom prenosnika OATP1B,
CYP3A i P-gp, ili sa itrakonazolom, jakim inhibitorom prenosnika CYP3A i
P-gp, nije izazvala klinički značajno (približno 10–20%) povećanje
izloženosti trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom inhibitoru
topoizomeraze I, DXd-u. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
istovremene primjene trastuzumab derukstekana s ljekovima koji
inhibiraju CYP3A ili prenosnike OATP1B ili P-gp (vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena
Treba provjeriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu prije
početka primjene lijeka Enhertu.
Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom
liječenja lijekom Enhertu i najmanje 7 mjeseci nakon što prime
posljednju dozu.
Muškarci koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba da koriste
pouzdanu kontracepciju tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje 4
mjeseca nakon što prime posljednju dozu.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na učinak trastuzumab
derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja toksičnosti na
životinjama, Enhertu može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i
plodnost. Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan ili njegovi
metaboliti nalaze u sjemenoj tečnosti. Prije početka liječenja, muške
pacijente treba uputiti da potraže savjet o čuvanju sperme. Muški
pacijenti ne smiju da zamrzavaju ili doniraju spermu tokom perioda
liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Enhertu.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Enhertu kod trudnica. Međutim,
trastuzumab, antagonista receptora HER2, može uzrokovati oštećenja
fetusa kad se primjenjuje tokom trudnoće. U izvještajima nakon
stavljanja lijeka u promet, primjena trastuzumaba tokom trudnoće dovela
je do slučajeva oligohidramnija koji se u nekim slučajevima manifestuju
kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt.
Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma djelovanja, od
inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, koji je sastojak lijeka Enhertu, može
se očekivati da uzrokuje embrio-fetalna oštećenja kad se primjenjuje
tokom trudnoće (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se primjena lijeka Enhertu kod trudnica, a pacijentkinje
moraju da budu upoznate s mogućim rizicima za fetus prije nego što
zatrudne. Žene koje zatrudne moraju se odmah obratiti svom ljekaru. Ako
žena zatrudni tokom liječenja lijekom Enhertu ili u roku od 7 mjeseci
nakon posljednje doze lijeka Enhertu, preporučuje se pažljivo praćenje.
Dojenje
Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan izlučuje u majčino
mlijeko. Ljudski IgG izlučuje se u majčino mlijeko, a nije poznato da li
se može apsorbovati i izazvati ozbiljna neželjena dejstva kod
novorođenčeta. Stoga, žene ne smiju da doje tokom liječenja lijekom
Enhertu i 7 mjeseci nakon posljednje doze. Neophodno je donijeti odluku
da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje uzimajući u obzir
prednosti dojenja za dijete i/ili prednosti liječenja lijekom Enhertu za
majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enhertu ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijentima treba savjetovati oprez za vrijeme
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama u slučaju da tokom liječenja
lijekom Enhertu osjećaju umor, glavobolju ili vrtoglavicu (vidjeti dio
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Enhertu 5,4 mg/kg
U objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti procijenjeni su pacijenti
koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili
najmanje jednu dozu lijeka Enhertu od 5,4 mg/kg (n = 1449). Medijana
trajanja liječenja u toj populaciji bila je 9,8 mjeseci (raspon:
0,7 do 45,1 mjeseci).
Najčešća neželjena dejstva bila su mučnina (75,0%), umor (57, 3%),
povraćanje (42,1%), alopecija (37, 5%), neutropenija (35,2,6%), zatvor
(35,0%), anemija (34,4%), smanjeni apetit (33,1%), dijareja (28,8%),
povišene transaminaze (26,5%), bol u mišićima i kostima (26,2%),
trombocitopenija (24,5%) i leukopenija (23,7%).
Najčešća neželjena dejstva 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim
terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta
za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bila su neutropenija (17,0%), anemija
(9,5%), umor (8,4%), leukopenija (6,4%), mučnina (5,9%),
trombocitopenija (5,0%), limfopenija (4,8%), povišene transaminaze
(3,6%), hipokalijemija (3,8%), povraćanje (2,7%), dijareja (2,0%),
smanjen apetit (1,7%), pneumonija (1,4%) i smanjena ejekciona frakcija
(1,1%). Neželjena dejstva 5. stepena, uključujući ILD (1,0%),
zabilježena su kod 1,4% pacijenata.
Do privremenog prekida doze uslijed neželjenih dejstava došlo je kod
34,3% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva
povezane s privremenim prekidom primjene doza bila su neutropenija
(13,3%), umor (5,0%), anemija (4,7%), leukopenija (3,7%),
trombocitopenija (3,0%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (2,7%) i
ILD (2,6%). Doza je bila smanjena kod 20,6% pacijenata liječenih lijekom
Enhertu. Najčešća neželjena dejstva povezana sa smanjenjem doze bila su
mučnina (4,9%), umor (5,0%), neutropenija (3,5%) i trombocitopenija
(2,1%). Terapija je prekinuta zbog neželjena dejstva kod 13,0%
pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešće neželjeno dejstvo
povezano sa trajnim prekidom primjene bio je ILD (9,2%).
Enhertu 6,4 mg/kg
U objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti procijenjeni su pacijenti
koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili
najmanje jednu dozu lijeka Enhertu od 6,4 mg/kg (n = 669). Medijana
trajanja liječenja u toj populaciji bila je 5,7 mjeseci (raspon: od 0,7
do 41,0 mjeseci).
Najčešća neželjena dejstva bila su mučnina (72,2%), umor (58,4%),
smanjen apetit (53,5%), anemija (44,7%), neutropenija (43,5%),
povraćanje (41,0%), dijareja (35,9%), alopecija (35,4%), zatvor (32,3%),
trombocitopenija (30,8%), leukopenija (29,3%) i povišene transaminaze
(24,2%).
Najčešća neželjena dejstva 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim
terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta
za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (28,7%), anemija
(22,6%), leukopenija (13,3%), trombocitopenija (9,1%), umor (8,4%),
smanjen apetit (7,8%), limfopenija (6,9), mučnina (5,8%), povišene
transaminaze (4,3%), hipokalijemija (4,3%), pneumonija (3,1%), febrilna
neutropenija (2,8%), povraćanje (2,4%), proliv (2,2%), smanjena težina
(1,9%), povišen nivo alkalne fosfataze u krvi (1,6%), intersticijalna
bolest pluća (ILD, 1,5%), dispneja (1,2%) i smanjena ejekciona frakcija
(1,2%) i povećane vrijednosti bilirubina u krvi (1,2%). Neželjena
dejstva 5. stepena, uključujući ILD (2,1%), zabilježena su kod 2,7%
pacijenata.
Do privremenog prekida doze uslijed neželjenih dejstava došlo je kod
40,7% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva
povezana sa privremenim prekidom primjene bila su neutropenija (16,6%),
anemija (7,8%), umor (5,7%), ILD (4,8%), leukopenija (4,2%), smanjen
apetit (3,7%), pneumonija (3,6%), infekcija gornjeg respiratornog trakta
(3,4%) i trombocitopenija (3,1%). Doza je bila smanjena kod 31,1%
pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva
povezana sa smanjenjem doze bila su umor (10,6%), mučnina (6,4%),
neutropenija (6,6%), smanjen apetit (5,4%) i trombocitopenija (3,0%).
Terapija je prekinuta zbog neželjenih dejstava kod 17,6% pacijenata
liječenih lijekom Enhertu. Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa
trajnim prekidom primjene bilo je ILD (12,9%).
Među pacijentima sa rakom želuca liječenih lijekom Enhertu 6,4 mg/kg (n
= 229), njih 25.3% primilo je transfuziju u roku od 28 dana od početka
anemije ili trombocitopenije. Transfuzije su bile prvenstveno zbog
anemije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli 3 prikazane su neželjena dejstva kod pacijenata koji su u
kliničkim ispitivanjima primili najmanje jednu dozu lijeka Enhertu.
Neželjena dejstva su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa
i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma
rijetka (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva
su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjena dejstva kod pacijenata sa različitim tipovima tumora
liječenih trastuzumab derukstekanom u dozi od 5,4 mg/kg i 6,4 mg/kg
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija Sistema | 5.4 mg/kg | 6.4 mg/kg |
| organa | | |
| | Neželjeno dejstvo | Neželjeno dejstvo |
| Frekvencija kategorije | | |
+=========================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | Infekcija gornjeg | Infekcija gornjeg |
| | respiratornog | respiratornog |
| | trakta^(a) | trakta^(a) , pneumonija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | pneumonija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | anemija^(b), | anemija^(b), |
| | neutropenija^(c), | neutropenija^(c), |
| | trombocitopenija^(d), | trombocitopenija^(d), |
| | leukopenija^(e), | leukopenija^(e), |
| | limfopenija^(f) | limfopenija^(f) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | | febrilna neutropenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremeno | febrilna neutropenija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | Smanjen apetit, | Smanjen apetit, |
| | hipokalemija^(g) | hipokalemija^(g) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | dehidratacija | dehidratacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | Glavobolja^(h) | glavobolja^(h), |
| | | disgeuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | vrtoglavica, disgeuzija | vrtoglavica |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | Suvo oko, zamućen | zamućen vid^(i) |
| | vid^(i) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | intersticijalna bolest | intersticijalna bolest |
| | pluća^(j), kašalj, | pluća^(j), kašalj |
| | dispneja, epistaksa | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | | dispneja, epistaksa |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | mučnina, povraćanje, | mučnina, povraćanje, |
| | konstipacija, dijareja, | dijareja, konstipacija, |
| | bol u stomaku^(k), | bol u stomaku^(k), |
| | stomatitis^(l), | stomatitis^(l) |
| | dispepsija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | abdominalna distenzija, | Dispesija |
| | gastritis, flatulencija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | povećane vrijednosti | povećane vrijednosti |
| | transaminaza^(m) | transaminaza^(m) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | alopecija | alopecija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | osip^(n), pruritus, | osip^(n), pruritus, |
| | hiperpigmentacija kože | hiperpigmentacija kože |
| | ^(o) | ^(o) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | bol u mišićima i | bol u mišićima i |
| | kostima^(p) | kostima^(p) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | zamor^(q), pireksija | zamor^(q), pireksija, |
| | | periferni edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | periferni edem | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa, | smanjena tjelesna masa, |
| | smanjena ejekciona | smanjena ejekciona |
| | frakcija^(r) | frakcija^(r) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | povećana vrijednost | povećana vrijednost |
| | alkalne fosfataze u | alkalne fosfataze u |
| | krvi, povećana | krvi, povećana |
| | vrijednost bilirubina u | vrijednost bilirubina u |
| | krvi^(s), povećana | krvi^(s), povećana |
| | vrijednost kreatinina u | vrijednost kreatinina u |
| | krvi | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | Reakcije povezane sa | Reakcije povezane sa |
| | infuzijom^(t) | infuzijom^(t) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis,
sinusitis, rinitis, laringitis i infekcije gornjih disajnih puteva.
^(b) Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje grip, bolesti
slične gripu, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis
i infekcije gornjih disajnih puteva. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4
mg/kg, uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis,
sinusitis, rinitis i infekcije gornjih disajnih puteva.
^(c) Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.
^(d) Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.
^(e) Uključuje leukopeniju i smanjen broj bijelih krvnih zrnaca.
^(f) Uključuje limfopeniju i smanjen broj limfocita.
^(g) Uključuje hipokalemiju i smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi.
^(h) Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju i migrenu.
^(i) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje zamućen vid
i oštećenje vida. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje
samo zamućen vid.
^(j) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg intersticijalna bolest
pluća uključuje događaje koji su procenjeni kao ILD: pneumonitis (n =
88), intersticijalna bolest pluća (n = 72), organizirajuća pneumonija (n
= 6), pneumonija (n = 4), respiratorna insuficijencija (n = 5),
radijacioni pneumonitis (n = 2), alveolitis (n = 2), plućna toksičnost
(n = 2), gljivična pneumonija (n = 1), masa u plućima (n = 1), akutna
respiratorna insuficijencija(n = 1), infiltracija pluća (n = 1),
limfangitis (n = 1), plućna fibroza (n = 1), idiopatska intersticijalna
pneumonija (n = 1), poremećaj pluća (n = 1), , preosjetljivi pneumonitis
(n = 1) i sjenku na plućima (n = 1). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od
6,4 mg/kg, intersticijalna bolest pluća uključuje događaje povezane sa
intersticijalnom bolešću pluća: pneumonitis (n = 75), intersticijalna
bolest pluća (n = 39), organizirajuću pneumoniju (n = 4), respiratornu
nsuficijenciju (n = 4), sjenka na plućima (n = 2), pneumoniju (n = 1), i
radijacioni pneumonitis (n = 1).
^(k) Uključuje nelagodu u stomaku, gastrointestinalni bol, bol u
stomaku, bol u donjem i gornjem stomaku.
^(l) Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje stomatitis,
aftozni ulkus, ulceraciju u ustima, erozija oralne sluzokože i erupcija
oralne sluzokože. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje
samo stomatitis.
^(m)Uključuje povećane vrijednosti transaminaze, povećane vrijednosti
alanin aminotransferaze, povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze,
povećane vrijednosti gama glutamiltransferaze, abnormalnu funkciju
jetre, odstupanja u testovima funkcije jetre, povećane vrijednosti testa
funkcije jetre i hipertransaminazemija.
^(n) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje osip,
pustulozni osip, makulopapularni osip, papularni osip, makularni osip,
pruritični osip. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje
osip, pustulozni osip i makulopapularni osip i ospi praćen svrabom.
^(o) Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg uključuje hiperpigmentaciju
kože, promjenu boje kože i poremećaj pigmentacije. Za sve vrste tumora u
dozi od 6,4 mg/kg, uključuje hiperpigmentaciju kože i poremećaj
pigmentacije.
^(p) Uključuje bol u leđima, mijalgiju, bol u udovima, mišićno-koštani
bol, spazme mišića, bol u kostima, bol u vratu, mišićno-koštani bol u
grudima i nelagodnost u udovima.
^(q) Uključuje asteniju, zamor, malaksalost i letargiju.
^(r) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, smanjena ejekciona
frakcija uključuje laboratorijske parametre smanjenja LVEF (n = 214)
i/ili preporučene pojmove: smanjenje ejekcione frakcije (n = 52), srčana
insuficijencija (n = 3), kongestivna srčana insuficijencija (n = 1) i
disfunkcija lijeve komore (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od
6,4 mg/kg, smanjena ejekciona frakcija uključuje laboratorijske
parametre smanjenja LVEF (n = 97) i/ili preporučene pojmove: smanjenje
ejekcione frakcije (n = 10) i disfunkcija lijeve komore (n = 1).
^(s) Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje povećane
vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, povećane vrijednosti
konjugovanog bilirubina i povećane vrijednosti nekonjugovanog bilirubina
u krvi. Za sve vrste tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje povećane
vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju i povećane
vrijednosti konjugovanog bilirubina.
^(t) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, slučajevi reakcija
povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa infuzijom (n = 16)
i preosjetljivost (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg,
slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa
infuzijom (n = 6), preosetljivost (n = 1). Svi slučajevi reakcija
povezanih sa infuzijom bili su 1. i 2. stepena.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), ILD je
imalo 12,5% pacijenata. Slučajevi ILD-a većinom su bili 1. stepena
(3,2%) i 2. stepena (7,0%). Slučajevi 3. stepena zabilježeni su kod 0,8%
pacijenata, a slučajeva 4. stepena nije bilo. Događaji 5. stepena (sa
smrtnim ishodom) zabilježeni su kod 1,0% pacijenata. Medijana vremena do
prvog nastupa ovog neželjenog dejstva iznosila je 5,5 mjeseci (raspon:
od 26 dana do 31,5 mjeseca) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), ILD je
imalo 17,9% pacijenata. Slučajevi ILD-a većinom su bili 1. stepena
(4,9%) i 2. stepena (9,4%). Slučajevi 3. stepena zabilježeni su kod 1,3%
pacijenata, a slučajevi 4. stepena zabilježeni su kod 0,1%. Događaji 5.
stepena (sa smrtnim ishodom) zabilježeni su kod 2,1% pacijenata. Jedan
pacijent je ranije imao ILD koji se poslije liječenja pogoršao do ILD-a
5. stepena (sa smrtnim ishodom). Medijana vremena do prvog nastupa ovog
neželjenog dejstva iznosila je 4,2 mjeseci (raspon: od -0,5 do 21,0)
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Neutropenija
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449),
neutropenija je zabilježena kod 35,2% pacijenata, dok je 17,0% imalo
događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ovog neželjenog
dejstva iznosila je 43 dana (raspon: od 1 dana do 31,9 mjeseci), dok je
medijana trajanja prvog događaja iznosila 22 dana (raspon: od 1 dana do
17,0 mjeseci). Febrilna neutropenija zabilježena je kod 0,9% pacijenata,
a od toga je kod 0,1% pacijenata bila 5. stepena (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669),
neutropenija je zabilježena kod 43,5% pacijenata, dok je njih 28,7%
imalo događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ovog
neželjenog dejstva iznosila je 16 dana (raspon: od 1 dana do 24,8
mjeseci), dok je medijana trajanja prvog događaja iznosila 9 dana
(raspon: od 2 dana do 17,2 mjeseca). Febrilna neutropenija zabilježena
je kod 3,0% pacijenata dok je kod 0,1% pacijenata je bila 5. stepena
(vidjeti dio 4.2).
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449),
smanjenje LVEF-a je zabilježeno kod 57 pacijenata (3,9%), od kojih su
10 (0,7%) bila 1. stepena, 40 (2,8%) 2. stepena, a 7 (0,5%) 3. stepena.
Uočena učestalost smanjenja LVEF-a na osnovu laboratorijskih parametara
(ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 202/1341(15,1%) za
slučajeve 2. stepena i 12/1341 (0,9%) za slučajeve 3. stepena. Liječenje
lijekom Enhertu nije se ispitivalo kod pacijenata sa vrijednošću LVEF
manjom od 50% prije početka liječenja (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), smanjenje
LVEF-a je zabilježeno kod 12 pacijenata (1,8%), od kojih je 1 (0,1%)
bio 1. stepena, 8 (1,2%) 2. stepena, a 3 (0,4%) 3. stepena. Uočena
učestalost smanjenja LVEF-a na osnovu laboratorijskih parametara
(ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 89/597 (14,9%) za
slučajeve 2. stepena i 8/597 (1,3%) za slučajeve 3. stepena.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), reakcije
povezane sa infuzijom zabilježene su kod 18 pacijenata (1,2%) i sve su
bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nijesu zabilježeni.
Tri događaja (0,2%) reakcija povezanih sa infuzijom dovela su do
privremenog prekida primjene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog
prekida primjene.
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), reakcije
povezane sa infuzijom zabilježene su kod 7 pacijenata (1,01%) i sve su
bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nijesu zabilježeni.
Jedan događaj (0,1%) reakcije povezane sa infuzijom doveo je do
privremenog prekida primjene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog
prekida primjene.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Pri svim dozama procijenjenim u kliničkim ispitivanjima, 2,1% (47/2213)
pacijenata koji su se mogli procijeniti razvilo je antitijela na
trastuzumab derukstekan nakon liječenja lijekom Enhertu. Incidenca
neutralizujućih antitijela na trastuzumab derukstekan nastalih tokom
liječenja bila je 0,1% (2/2213). Nije bilo povezanosti između razvoja
antitijela i reakcija alergijskog tipa.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene u ovoj populaciji nije ustanovljena.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), 24,2%
imalo je 65 ili više godina, a 4,3% 75 ili više godina. Kod pacijenata
starosti 65 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4.
stepena bila je viša (50%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina
(42,7%), što je dovelo do većeg broja trajnih prekida liječenja zbog
neželjenih dejstava.
Od 669 pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg, 39,2% pacijenata
imalo je 65 ili više godina, a 7,6% 75 ili više godina. Kod pacijenata
starosti 65 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4.
stepena bila je 59,9%, a kod pacijenata mlađih od 65 godina 62,9%. Kod
pacijenata starosti 75 i više godina uočena incidenca neželjenih
dejstava 3. i 4. stepena (64,7%) bila je viša nego kod pacijenata mlađih
od 75 godina (61,5%). Kod pacijenata starosti 75 i više godina
zabilježena je viša incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava (37,3%) i
događaja sa smrtnim ishodom (7,8%) u poređenju sa pacijentima mlađim od
75 godina (20,7% odnosno 2,3%). Zbog ograničenih podataka nije moguće
odrediti bezbjednost primjene kod pacijenata starosti 75 i više godina.
Etničke razlike
U kliničkim ispitivanjima nijesu uočene relevantne razlike u izloženosti
ili efikasnosti između pacijenata različitih etničkih grupa. U poređenju
sa pacijentima koji nijesu bili Azijci, kod pacijenata Azijaca koji su
primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabilježena je viša incidenca
(razlika ≥ 10%) neutropenije (58,1% naspram 18,6%), anemije (51,1%
naspram 32,4%), leukopenije (42,7% naspram 6,9%), trombocitopenije
(40,5% naspram 15,4%) i limfopenije (17,6% naspram 7,3%). Kod 4,3%
pacijenata azijskog porekla je došlo do krvarenja u roku od 14 dana
nakon početka trombocitopenije u poređenju sa 1,6% pacijenata koji
nijesu azijskog porijekla.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najveća podnošljiva doza trastuzumab derukstekana nije utvrđena. U
kliničkim ispitivanjima nijesu testirane jednokratne doze veće od 8,0
mg/kg. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog
mogućih znakova i simptoma neželjenih dejstava i započinjanja
odgovarajućeg simptomatskog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori HER2
(receptora 2 za ljudski epidermalni faktor rasta),
ATC šifra: L01FD04
Mehanizam dejstva
Lijek Enhertu, trastuzumab derukstekan, konjugat je antitijela
usmjerenog na HER2 i lijeka. Antitijelo je humanizovani anti-HER2 IgG1
zakačen za derukstekan, inhibitor topoizomeraze I (DXd) vezan
tetrapeptidnim linkerom koji se može cijepati. Konjugat antitijelo-lijek
je stabilan u plazmi. Funkcija antitijela u lijeku je da se veže na HER2
izražen na površini određenih tumorskih ćelija. Nakon što se veže,
kompleks trastuzumab derukstekan se internalizira, a lizozomalni enzimi
unutar ćelije, koji su pojačano prisutni u ćelijama raka, cijepaju
linker. Nakon što bude oslobođen, DXd koji može proći kroz membranu
uzrokuje oštećenje DNK i apoptotičku ćelijsku smrt. DXd, derivat
eksatekana, otprilike je 10 puta potentniji od SN-38, aktivnog
metabolita irinotekana.
In vitro ispitivanja pokazuju da se antitijelo u trastuzumab
derukstekanu, koje ima istu sekvencu aminokisjelina kao i trastuzumab,
takođe vezuje za FcγRIIIa i komplement C1q. Antitijelo posreduje u
ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela (engl.
antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) u ljudskim ćelijama raka
dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2. Pored toga, antitijelo inhibira
signale putem fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) u ljudskim ćelijama
raka dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2.
Klinička efikasnost
HER2 pozitivan rak dojke
DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Breast03, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lijekom
kontrolisanoj, randomizovanoj studiji faze 3 sprovedenoj u dvije grupe
pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim ili metastatskim rakom
dojke, koji su prethodno primili terapiju trastuzumabom i taksanom zbog
metastatske bolesti ili im se bolest vratila tokom ili u roku 6 mjeseci
od završene adjuvantne terapije.
Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHK 3+ ili
pozitivan ISH test upotrijebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz
ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD-a/pneumonitisa
kojima je bilo potrebno liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom
na skriningu, pacijenti s neliječenim i simptomatskim metastazama na
mozgu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i
pacijenti prethodno liječeni konjugatom antitijela i lijeka anti-HER2 u
metastatskoj fazi. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi
primali ili Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 261) ili trastuzumab
emtanzin u dozi od 3,6 mg/kg (N = 263) putem intravenske infuzije jednom
svake tri nedjelje. Randomizacija je stratifikovana na osnovu statusa
hormonskih receptora, prethodnog liječenja pertuzumabom i visceralne
bolesti u anamnezi. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti,
smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema procjeni
slijepog nezavisnog centralnog pregleda (engl. blinded independent
central review, BICR) na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora
solidnih tumora (RECIST v1.1). Ključna sekundarna mjera ishoda za
efikasnost bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).
Sekundarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti na
osnovu procjene istraživača, stopa potvrđenog objektivnog odgovora
(engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration
of response, DOR).
Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bili su
slično raspodijeljeni u obije grupe pacijenata. Kod 524 randomizovana
pacijenta, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su:
medijana starosti od 54 godine (raspon: od 20 do 83); 65 i više godina
(20,2%); žene (99,6%); Azijati (59,9%), bjelci (27,3%), crnci ili
Afroamerikanci (3,6%); funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj
grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0
(62,8%) ili 1 (36,8%); status hormonskih receptora (pozitivan: 51,9%);
prisutna visceralna bolest (73,3%); prisustvo metastaza na mozgu na
početku (15,6%); 48,3% pacijenata primilo je jednu liniju prethodne
sistemske terapije u metastatskoj fazi. Procenat pacijenata koji
prethodno nijesu primali terapiju za liječenje metastatske bolesti
iznosi 9,5%. Procenat pacijenata koji su prethodno liječeni pertuzumabom
iznosi 61,1%.
Na unaprijed određenoj međuanalizi za PFS na osnovu 245 događaja (73%
ukupnih događaja planiranih za konačnu analizu), ispitivanje je pokazalo
statistički značajno poboljšanje PFS-a prema BICR-u kod pacijenata
randomizovanih na Enhertu u poređenju sa trastuzumab emtanzinom. Podaci
PFS prema BICR-u iz primarne analize (presjek podataka 21. maja 2021.) i
ažurirani rezultati OS, ORR i DOR od presjeka podataka 25. jula 2022.
predstavljeni su u tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast03
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Parametar efikasnosti | Enhertu | Trastuzumab |
| | | emtanzin N = 263 |
| | N = 261 | |
+==========================+=====================+====================+====================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema BICR-u^(a) | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | NR (18,5, NE) | 6,8 (5,6; 8,2) |
| CI) | | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,28 (0,22; 0,37) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | p < 0,000001^(†) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) ^(b) | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 72 (27,6) | 97 (36,9) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | NR (40,5; NE) | NR (34,0; NE) |
| CI) | | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,64 (0,47; 0,87) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | p = 0,0037 |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| PFS prema BICR-u | |
| (ažurirano) ^(b) | |
+--------------------------+---------------------+-----------------------------------------+
| Broj događaja (%) | 117 (44,8) | 171 (65,0) |
+--------------------------+---------------------+-----------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 28,8 (22,4; 37,9) | 46,8 (5,6; 8,2) |
| CI) | | |
+--------------------------+---------------------+-----------------------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,33 (0,26; 0,43) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR-u |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| n (%) | 205 (78,5) | 92 (35,0) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (73,1; 83,4) | (29,2; 41,1) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 55 (21,1) | 25 (9,5) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 150 (57,5) | 67 (25,5) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora prema BICR-u^(b) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 36,6 (20,4; NE) | 23,8 (12,6; 34,7) |
| CI) | | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procjeniti ; NR = nije
postignuto
^(†)prikazano sa 6 decimalnih mjesta
^(a) Presjek podataka 21. maj 2021
^(b) Presjek podataka 25. jul 2022. za unaprijed planiranu privremenu
analizu OS
^(c) p-vrijednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao
granicu efikasnosti od 0,013.
Slika 1: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja (presjek
podataka 25. jula 2022.)
[]
Slika 2: Kaplan-Majerov dijagram bez progresije bolesti prema BICR-u
(presjek podataka 25. jula 2022.)
[]
Slični rezultati za PFS uočeni su u unaprijed definisanim podgrupama,
uključujući prema prethodnoj terapiji pertuzumabom, statusu hormonskih
receptora i prisutnosti visceralne bolesti.
DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
Efikasnost i bezbjednost Enhertu su procijenjeni u studiji
DESTINY-Breast02, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj,
aktivno-kontrolisanoj studiji faze 3 koja je uključivala pacijente sa
neresektabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke, koji
su bili rezistentni ili refraktorni na prethodnu T-DM1 terapija.
Arhivski uzorci tumora dojke su bili potrebni da pokažu HER2 pozitivnost
definisanu kao HER2 IHC 3+ ili ISH-pozitivno. Studija je isključila
pacijente sa istorijom ILD/pneumonitisa koji su zahtijevali liječenje
steroidima ili ILD/pneumonitisom tokom skrininga, pacijente sa
neliječenim i simptomatskim metastazama na mozgu i pacijente sa
istorijom klinički značajnog srčanog oboljenja. Pacijenti su
randomizirani u odnosu 2:1 da primaju ili Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406)
intravenskom infuzijom svake tri nedjelje, ili tretman po izboru ljekara
(n = 202, trastuzumab plus kapecitabin ili lapatinib plus kapecitabin).
Randomizacija je stratifikovana prema statusu hormonskih receptora,
prethodnom liječenju pertuzumabom i istoriji visceralne bolesti.
Liječenje je primjenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja
pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) kako je procijenjeno slijepim nezavisnim centralnim
pregledom (BICR) na osnovu RECIST v1.1. Ukupno preživljavanje (OS) je
bila ključna sekundarna mjera ishoda efikasnosti. PFS zasnovan na
procjeni istraživača, potvrđenoj stopi objektivnog odgovora (ORR) i
trajanju odgovora (DOR) bili su sekundarni ciljevi.
Demografske i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između grupa
liječenja. Od 608 randomiziranih pacijenata, srednja starost je bila 54
godine (raspon od 22 do 88); žene (99,2%); Bijeli (63,2%), Azijati
(29,3%), Crni ili Afroamerikanci (2,8%); status učinka istočne
kooperativne onkološke grupe (ECOG) 0 (57,4%) ili 1 (42,4%); status
hormonskih receptora (pozitivan: 58,6%); prisustvo visceralne bolesti
(78,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (18,1%) i 4,9%
pacijenata je primilo jednu liniju prethodne sistemske terapije u
metastatskom okruženju.
Rezultati efikasnosti su sumirani u tabeli 5 i slikama 3 i 4.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast02
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Enhertu | Liječenje po izboru |
| | | ljekara |
| | N = 406 | |
| | | N = 202 |
+=========================+=========================+=========================+
| PFS prema BICR-u |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 200 (49.3) | 125 (61.9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 17.8 (14.3, 20.8) | 6.9 (5.5, 8.4) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0.36 (0.28, 0.45) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | p < 0.000001^(†) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 143 (35.2) | 86 (42.6) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 39.2 (32.7, NE) | 26.5 (21.0, NE) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0.66 (0.50, 0.86) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(a) | p = 0.0021 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS prema procjeni ispitivača |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 206 (50.7) | 152 (75.2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 16.7 (14.3, 19.6) | 5.5 (4.4, 7.0) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0.28 (0.23, 0.35) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) po BICR-u |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| n (%) | 283 (69.7) | 59 (29.2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (65.0, 74.1) | (23.0, 36.0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kompletan odgovor n (%) | 57 (14.0) | 10 (5.0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor n | 226 (55.7) | 49 (24.3) |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora po BICR-u |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 19.6 (15.9, NE) | 8.3 (5.8, 9.5) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procjeniti
^(†)prikazano sa 6 decimalnih mjesta
^(a) p-vrijednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao
granicu efikasnosti od 0,004.
Slika 3: Kaplan-Majerov dijagram bez progresije bolesti prema BICR-u
[]
Slika 4: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja
[]
DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Breast01, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2, sa jednom
grupom u koju su bile uključene pacijentkinje sa HER2 pozitivnim,
neresektabilnim i/ili metastatskim rakom dojke koje su prethodno primile
dva ili više režima na osnovu anti-HER2 terapije, koji su uključivali
trastuzumab emtanzin (100%), trastuzumab (100%) i pertuzumab (65,8%). Za
utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHK 3+ ili pozitivan
ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz ispitivanja su
isključene pacijentkinje sa već liječenim ILD-om ili s ILD-om na
skriningu, pacijentkinje sa neliječenim ili simptomatskim metastazama na
mozgu i pacijentkinje koje su u anamnezi imale klinički značajnu srčanu
bolest. Uključene pacijentkinje imale su najmanje 1 merljivu leziju
prema RECIST v1.1. Enhertu je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi
od 5,4 mg/kg jednom svake tri nedjelje do progresije bolesti, smrti,
povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera
ishoda za efikasnost bila je stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR)
prema kriterijumima RECIST v1.1 u populaciji predviđenoj za liječenje
(engl. intent-to-treat, ITT) na osnovu procjene nezavisnog centralnog
pregleda (ICR). Sekundarna mjera ishoda za efikasnost bila je trajanje
odgovora (DOR).
Kod 184 randomizovane pacijentkinje uključene u studiju
DESTINY-Breast01, početni demografski podaci i karakteristike bolesti
bili su: medijana starosti od 55 godina (raspon: od 28 do 96); 65 i više
godina (23,9%); žene (100%); bjelkinje (54,9%), Azijatkinje (38,0%),
crnkinje ili Afroamerikanke (2,2%); procjena funkcionalnog statusa ECOG
0 (55,4%) ili 1 (44,0%); status hormonskih receptora (pozitivan: 52,7%);
prisutna visceralna bolest (91,8%); prethodno liječene i stabilne
metastaze na mozgu (13,0%); medijana broja prethodnih terapija u
metastatskoj fazi: 5 (raspon: od 2 do 17); zbir prečnika ciljnih lezija
(< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).
Ranija analiza (medijana trajanja praćenja od 11,1 mjeseci [raspon: od
0,7 do 19,9 mjeseci]) pokazala je stopu potvrđenog objektivnog odgovora
od 60,9% (95% CI: 53,4; 68,0), od čega je bilo 6,0% potpunih odgovora i
54,9% djelimičnih odgovora; 36,4% pacijentkinja imalo je stabilnu
bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao
procijeniti. Medijana trajanja odgovora u to vrijeme bila je 14,8
mjeseci (95% CI: 13,8; 16,9), a odgovor je kod 81,3% pacijentkinja sa
odgovorom trajao ≥ 6 mjeseci (95% CI: 71,9; 87,8) Rezultati analize
podataka prikupljenih do novijeg datuma prestanka njihovog prikupljanja,
s medijanom trajanja praćenja od 20,5 mjeseci (raspon: od 0,7 do 31,4
mjeseca), prikazani su u tabeli 6.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast01 (analiza
skupa podataka pacijentkinja predviđenih za liječenje)
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | DESTINY-Breast01 |
| | |
| | N = 184 |
+======================================+:=============================:+
| Stopa potvrđenog objektivnog | 61,4% (54,0; 68,5) |
| odgovora (95% CI)*^(†) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 6,5% |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 54,9% |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Trajanje odgovora^(‡) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 20,8 (15,0; NR) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| % sa trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci | 81,5% (72,2; 88,0) |
| (95% CI)^(§) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
ORR 95% CI izračunat korišćenjem Kloper-Pirsonove metode
CI = interval pouzdanosti
95% CI izračunati pomoću Bukmejer-Kroulijeve metode
*Potvrđeni odgovori (pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda)
definisani su kao zabilježeni odgovor CR ili PR, potvrđen ponovljenim
snimanjem najmanje 4 nedjelje nakon kontrolnog pregleda kad je prvi put
uočen odgovor.
^(†)Od 184 pacijentkinje, 35,9% imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je
progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao procijeniti.
^(‡)Uključuje 73 pacijentkinje sa cenzurisanim podacima
^(§)Na osnovu Kaplan-Majerove procjene
NR = nije postignuto
Dosljedno antitumorsko djelovanje uočeno je u svim podgrupama unaprijed
definisanim na osnovu prethodne terapije pertuzumabom i statusa
hormonskih receptora.
Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa
DESTINY-Breast04(NCT03734029)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Breast04, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji
faze 3 u kojoj je učestvovalo 557 odraslih pacijenata s neresektabilnim
ili metastatskim rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa. Ispitivanje
je obuhvatalo 2 kohorte: 494 pacijenta sa pozitivnim hormonskim
receptorom (HR+) i 63 pacijenta sa negativnim hormonskim receptorom
(HR-). Nizak nivo ekspresije hormonskih receptora, tj. slabo pozitivan
HER2 status, definisan je kao IHC 1+ (definisano kao slabo vidljivo,
djelimično bojenje membrane kod više od 10% tumorskih ćelija) ili IHC
2+/ISH-, što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5)
sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su morali primiti
hemoterapiju zbog metastaza ili moraju imati recidiv bolesti tokom ili u
roku od 6 mjeseci od završene adjuvantne hemoterapije. Prema
kriterijumima uključenja, pacijenti koji su bili HR+ morali su primiti
najmanje jednu endokrinu terapiju, kao i da ne ispunjavaju uslove za
dalju endokrinu terapiju u vrijeme randomizacije. Pacijenti su
randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala Enhertu u dozi od 5,4
mg/kg (N = 373) intravenskom infuzijom svake tri nedjelje ili u grupu
koja je primala hemoterapiju prema izboru ljekara (N = 184, eribulin
51,1%, kapecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paklitaksel 10,3% ili
paklitaksel 8,2%). Randomizacija je stratifikovana na osnovu
imunohistohemijskog HER2 statusa uzoraka tumora (IHC 1+ ili IHC
2+/ISH-), broja prethodno primljenih hemoterapija zbog metastaza (1 ili
2) i statusa HR/prethodnog liječenja inhibitorom CDK4/6 (HR+ uz
prethodno liječenje inhibitorom CDK4/6, HR+ bez prethodnog liječenja
inhibitorom CDK4/6 ili HR-). Terapija je primjenjivana do progresije
bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Iz
ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD-a/pneumonitisa
kojima je bilo potrebno liječenje steroidima ili s ILD-om/pneumonitisom
na skriningu i klinički značajnom srčanom bolesti. Isključeni su bili i
pacijenti sa neliječenim ili simptomatskim metastazama u mozgu ili sa
procjenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.
Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti
(PFS) kod pacijenata sa HR+ rakom dojke prema procjeni BICR-a na osnovu
kriterijuma za procjenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Sekundarne
mjere ishoda bile su preživljavanje bez napredovanja bolesti prema
procjeni BICR-a na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (svi
randomizovani pacijenti HR+ i HR-), ukupno preživljavanje (OS) kod HR+
pacijenata i OS u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR),
trajanje odgovora (DOR) i ishodi prema samoprocjeni pacijenata (engl.
patient-reported outcomes, PRO) bile su sekundarne mjere ishoda.
Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike tumora bile su
slične u obije grupe pacijenata. Kod 557 randomizovanih pacijenata,
medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 81); 23,5%
bilo je starosti 65 i više godina; 99,6% bile su žene, a 0,4% muškarci;
47,9% pacijenata bili su bjelci, 40,0% Azijati, a 1,8% crnci ili
Afroamerikanci. Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0
(54,8%) ili 1 (45,2%); 57,6% imalo je status IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH-;
88,7% HR+ i 11,3% HR-; 69,8% pacijenata imalo je metastaze u jetri,
32,9% metastaze u plućima, a 5,7% metastaze u mozgu. Procenat pacijenata
koji su u (neo)adjuvantnoj terapiji primili antraciklin zbog lokalno
uznapredovalih i/ili metastaziranih tumora iznosio je 46,3% odnosno
19,4%. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 3 prethodne
linije sistemske terapije (raspon: od 1 do 9) pri čemu je 57,6%
prethodno primilo 1, a 40,9% pacijenata 2 režima hemoterapije; 3,9% bili
su pacijenti kod kojih je bolest rano napredovala (progresija bolesti uz
(neo)adjuvantnu terapiju). Kod HR+ pacijenata medijana broja prethodnih
linija endokrine terapije iznosila je 2 (raspon: od 0 do 9), a 70%
pacijenata prethodno je liječeno inhibitorom CDK4/6.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 7 i na slikama 5 i 6.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast04
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar | Kohorta HR+ | Ukupna populacija |
| efikasnosti | | |
| | | (kohorte HR+ i HR-) |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Enhertu | Hemoterapija | Enhertu | Hemoterapija |
| | | | | |
| | (N = 331) | (N = 163) | (N = 373) | (N = 184) |
+==================+==================+==================+==================+==================+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj događaja | 126 (38,1) | 73 (44,8) | 149 (39,9) | 90 (48,9) |
| (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 23,9 (20,8; | 17,5 (15,2; | 23,4 (20,0; | 16,8 (14,5; |
| mjeseci (95% CI) | 24,8) | 22,4) | 24,8) | 20,0) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa rizika | 0,64 (0,48; 0,86) | 0,64 (0,49; 0,84) |
| (95% CI) | | |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0028 | 0,001 |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR-u |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj događaja | 211 (63,7) | 110 (67,5) | 243 (65,1) | 127 (69,0) |
| (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 10,1 (9,5; 11,5) | 5,4 (4,4; 7,1) | 9,9 (9,0; 11,3) | 5,1 (4,2; 6,8) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa rizika | 0,51 (0,40; 0,64) | 0,50 (0,40; 0,63) |
| (95% CI) | | |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora prema BICR-u* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| n (%) | 175 (52,6) | 27 (16,3) | 195 (52,3) | 30 (16,3) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 95% CI | 47,0; 58,0 | 11,0; 22,8 | 47,1; 57,4 | 11,3; 22,5 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Potpuni odgovor | 12 (3,6) | 1 (0,6) | 13 (3,5) | 2 (1,1) |
| n (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Djelimičan | 164 (49,2) | 26 (15,7) | 183 (49,1) | 28 (15,2) |
| odgovor n (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje odgovora prema BICR-u* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 10,7 (8,5; 13,7) | 6,8 (6,5; 9,9) | 10,7 (8,5; 13,2) | 6,8 (6,0; 9,9) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
CI = interval pouzdanosti
*Na osnovu podataka iz elektronske test-liste ispitanika iz kohorte HR+:
N = 333 u grupi koja je primala Enhertu i N = 166 u grupi na
hemoterapiji.
U svim unaprijed definisanim podgrupama pacijenata uočena je
konzistentna korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja
bez progresije bolesti, uključujući podgrupe prema HR statusu,
prethodnom liječenju inhibitorom CDK4/6, broju prethodnih hemoterapija i
statusu IHC 1+ i IHC 2+/ISH-. U podgrupi HR-, kod pacijenata
randomizovanih na Enhertu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je
18,2 mjeseca (95% CI: 13,6; nije se moglo procjeniti) u poređenju sa 8,3
mjeseca (95% CI: 5,6; 20,6) kod pacijenata randomizovanih na
hemoterapiju sa stopom rizika od 0,48 (95% CI: 0,24; 0,95). Medijana
preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 8,5 mjeseci (95% CI:
4,3; 11,7) kod pacijenata randomizovanih na Enhertu, a 2,9 mjeseci (95%
CI: 1,4; 5,1) kod pacijenata randomizovanih na hemoterapiju sa stopom
rizika od 0,46 (95% CI: 0,24; 0,89).
U ažuriranoj opisnoj analizi sa medijanom praćenja od 32 mjeseca,
poboljšanja ukupnog preživljavanja su bila u skladu sa primarnom
analizom. HR u ukupnoj populaciji je bio 0,69 (95% CI: 0,55; 0,86) sa
medijanom ukupnog preživljavanja od 22.9 mjeseca (95% CI: 21,2; 24,5)
kod pacijenata liječenih lijekom Enhertu u poređenju sa medijanom
preživljavanja od 16,8 mjeseci (95%: 14,1; 19,5) kod pacijenata na
hemioterapiji. Kaplan-Majerova kriva za ažuriranu analizu ukupnog
preživljavanja je prikazana na Slici 5.
Slika 5: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja (ukupna
populacija) (ažurirana analiza)
[]
Slika 6: Kaplan-Majerov dijagram preživljavanja bez progresije bolesti
prema BICR-u (ukupna populacija)
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
NSCLC
DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Lung02, radnomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze 2, na
dva nivoa doze. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa
HER2 pozitivnim, metastatskim NSCLC koji su prethodno bili na bar jednom
režimu hemioterapije na bazi platine.
Identifikacija aktivirajuće HER2 (ERBB2) mutacije u tumorskom tkivu je
prethodno prospektivno utvrđena ispitivanjem u lokalnoj laboratoriji
koristeći validirane testove kao što su sledeća generacija
sekvencioniranja, lančana reakcija polimeraze ili masena spektrometrija.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju lijek
Enhertu u dozi od 5,4mg/kg ili 6,4 mg/kg na svake 3 nedelje.
Randomizacija je stratifikovana prethodnim tretmanom anti-programirane
ćelijske smrti receptor-1 (PD-1) i/ili anti-programirane ćelijske smrti
ligandom 1 (PD-L1) (da u odnosu na ne). Terapija je primjenjivana do
progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive
toksičnosti.
Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa istorijom intersticijalne
bolesti pluća/ penumonitisom koji je zahtijevao liječenje steroidima ili
istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom prilikom
skrininga i pacijenti sa anamnezom klinički značajne bolesti srca.
Iz ispitivanja su takođe isključeni i pacijenti sa neliječenim i
simptomatskim metastazama na mozgu ili funkcionalnim statusom ECOG >1.
Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog
odgovora (ORR) prema procjeni slijepim nezavisnim centralnim pregledom
(engl. blinend independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma
RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR).
Kod 102 pacijenta, pri dozi od 5,4 mg/kg, uključenih u ispitivanje
DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti
bile su: medijana starosti 59,4 godina (raspon: od 31 do 84); 63,7%
pacijenata bile su žene; 63,7% azijati, 22,5% bijele ili druge rase
(13,7%). Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (28,4%) ili 1
(71,6%); 97,1% pacijenata imalo je mutaciju na domenu ERBB2 kinaze, a
2,9% na ekstraceluloranom domenu; 96,1% pacijenata je imalo HER2
mutaciju na egzonu 19 ili 20; 34,3% je imalo stabilne metastaze na
mozgu; 46,1% su bili bivši pušači, nijedan pacijent nije bio aktivan
pušač; 21,6% je imalo prethodnu resekciju pluća. U metastatskom
okruženju, 32,4% je imalo više od 2 prethodne sistemske terapije, 100%
pacijenata je primalo terapiju na bazi platine, 73,5% pacijenata je
primalo anti-PD-1/PD-L1 terapiju i 50,0% pacijenata je prethodno primalo
kombinaciju terapije na bazi platine i anti-PD-1/PD-L1 terapiju.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 8. Medijana trajanja
praćenja bila je 11,5 mjeseci (prekid podataka: 23. decembar 2022.).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Lung02
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | DESTINY-Lung02 |
| | |
| | 5.4 mg/kg |
| | |
| | N = 102 |
+==========================================+=====================================+
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| n (%) | 50 (49.0) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI)* | (39.0, 59.1) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 1 (1.0) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 49 (48.0) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mediajana, mjeseci (95% CI) ^(†) | 16.8 (6.4, NE) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
*95% CI računato korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode
CI = interval pouzdanosti, NE = nije procjenjivano
^(†)95% CI računato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-ove metode
Rak želuca
DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Gastric02, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom
grupom ispitanika, sprovedenoj u Evropi i Sjedinjenim Američkim
Državama. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa HER2 pozitivnim,
lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabilježena progresija uz
prethodnu terapiju režimom zasnovanim na trastuzumabu. Pacijenti su
morali imati HER2 pozitivan status tumora definisan kao IHK 3+ ili IHK
2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja
su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD-a/pneumonitisa koji je
zahtijevao liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom na
skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i
pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu. Enhertu je primjenjivan
intravenskom infuzijom u dozi od 6,4 mg/kg jednom svake tri nedjelje do
progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive
toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa
potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni nezavisnim
centralnim pregledom (engl. independent central review, ICR) na osnovu
kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda su bile trajanje
odgovora (DOR) i ukupno preživljavanje (OS).
Kod 79 randomizovanih pacijenata uključenih u ispitivanje
DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti
bile su: medijana starosti od 61 godinu (raspon: od 20 do 78); 72%
pacijenata bili su muškarci; 87% bili su bjelci, 5,0% Azijati, a 1,0%
crnci ili Afroamerikanci. Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0
(37%) ili 1 (63%); 34% pacijenata imalo je adenokarcinom želuca, a 66%
adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 86% bilo je IHK 3+, 13% IHK
2+/ISH-pozitivno, a 63% pacijenata imalo je metastaze u jetri.
Rezultati efikasnosti za stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje
odgovora (DOR) su prikazani u tabeli 8.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Gastric02 (potpuni
skup podataka za analizu*)
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | DESTINY-Gastric02 |
| | |
| | N = 79 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Datum prestanka prikupljanja podataka: 8. novembar 2021. |
+=====================================+:===================================:+
| Stopa potvrđenog objektivnog | 41,8 (30,8; 53,4) |
| odgovora^(†) | |
| | |
| % (95% CI)^(‡) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 4 (5,1) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 29 (36,7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora | 8,1 (5,9; NE) |
| | |
| Medijana^(§), mjeseci (95% CI)^(¶) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
NE = ne može se procijeniti
*Uključuje sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu lijeka
Enhertu
^(†)Prema procjeni nezavisnog centralnog pregleda
^(‡)Izračunato korišćenjem Kloper-Pirsonove metode
^(§)Na osnovu Kaplan-Majerove procjene
^(¶)Izračunato korišćenjem Brukmejer-Kroulijeve metode
DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Gastric01, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji
faze 2, sprovedenoj u Japanu i Južnoj Koreji. U ovo potporno ispitivanje
bili su uključeni odrasli pacijenti s HER2 pozitivnim, lokalno
uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabilježena progresija uz najmanje
dva ili više prethodna režima koji su uključivali trastuzumab,
fluoropirimidin i platinu. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1
u grupu koja je primala Enhertu (N = 126) i grupu koja je primala
hemoterapiju prema izboru ljekara: ili irinotekan (N = 55) ili
paklitaksel (N = 7). Uzorci tumora su morali imati HER2 pozitivan status
definisan kao IHK 3+ ili IHK 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj
laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom
ILD-a/pneumonitisa koji je zahtijevao liječenje steroidima ili sa
ILD-om/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički
značajne srčane bolesti i pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu.
Terapija je primjenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja
pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za
efikasnost je bila stopa nepotvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema
procjeni ICR na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda
bile su ukupno preživljavanje (OS), preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS), trajanje odgovora (DOR) i stopa potvrđenog objektivnog
odgovora (ORR).
Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bile su
slične u obije grupe pacijenata. Kod 188 pacijenata, medijana starosti
je bila 66 godina (u rasponu od 28 do 82); 76% su bili muškarci; a 100%
Azijati. Pacijenti su imali funkcionalni status 0 (49%) ili 1 (51%)
prema ECOG; 87% je imalo adenokarcinom želuca, a 13% je imalo GEJ
adenokarcinom; 76% pacijenata imalo je IHC 3+, a 23% IHC
2+/ISH-pozitivnost; 54% pacijenata imalo je metastaze na jetri, 29%
metastaze na plućima; zbir prečnika ciljnih lezija bio je < 5 cm kod
47%, ≥ 5 do < 10 cm kod 30%, ≥ 10 cm kod 17%; 55% pacijenata prethodno
je primilo dva, a 45% tri ili više režima za liječenje lokalno
uznapredovalog ili metastatskog raka.
Rezultati efikasnosti (datum presjeka podataka: 03. jun 2020) za Enhertu
(n = 126) naspram hemoterapije prema izboru ljekara (n = 62) bili su
stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) 39,7% (95% CI: 31,1; 48,8)
naspram 11,3% (95% CI: 4,7; 21,9). Stopa potpunog odgovora iznosila je
7,9% naspram 0%, a stopa djelimičnog odgovora iznosila je 31,7% naspram
11,3%. Dodatni rezultati efikasnosti za Enhertu naspram hemoterapije
prema izboru ljekara bili su medijana trajanja odgovora (DOR) od 12,5
mjeseca (95% CI: 5,6; NP) naspram 3,9 mjeseci (95% CI: 3,0;
4,9).Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) bilo je 5,6 mjeseci
(95% CI: 4,3; 6,9) naspram 3,5 mjeseci (95% CI: 2,0; 4,3; HR = 0,47 [95%
CI: 0,31; 0,71]).
Analiza ukupnog preživljavanja (OS), za koju je unaprijed određeno da će
se sprovesti kad broj smrtnih slučajeva bude 133, pokazala je porast
preživljavanja uz liječenje lijekom Enhertu u poređenju sa grupom
liječenom prema izboru ljekara (stopa rizika = 0,60). Medijana ukupnog
preživljavanja (OS) iznosila je 12,5 mjeseci (95% CI: 10,3, 15,2) u
grupi koja je primala Enhertu i 8,9 mjeseci (95% CI: 6,4, 10,4) u grupi
liječenoj prema izboru ljekara.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije za rak dojke,
NSCLC i rak želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Ovaj lijek je odobren po šemi takozvanog uslovnog odobrenja. To znači da
se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku
najmanje jednom
godišnje i ovaj tekst sažetka karakteristika lijeka će biti ažuriran po
potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Trastuzumab derukstekan primjenjuje se intravenski. Nijesu sprovedena
ispitivanja drugih puteva primjene.
Distribucija
Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, procjena volumena
distribucije centralnog prostora (Vc) trastuzumab derukstekana iznosila
je 2,68 l, a inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, 28,0 l.
In vitro, srednja vrijednost vezivanja DXd-a za proteine ljudske plazme
iznosila je približno 97%.
In vitro, odnos koncentracije DXd-a u krvi i plazmi iznosio je približno
0,6.
Biotransformacija
Lizozomalni enzimi u ćeliji cijepaju trastuzumab derukstekan i oslobađa
se DXd.
Očekuje se da će se humanizovano monoklonsko antitijelo HER2 IgG1
razgraditi u male peptide i aminokisjeline kataboličkim putevima na isti
način kao i endogeni IgG.
In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre pokazuju da
se DXd metabolizira oksidativnim putevima uglavnom preko CYP3A4.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa
metastatskim HER2 pozitivnim, HER2 slabo pozitivnim rakom dojke ili HER2
mutiranim NSCLC, klirens trastuzumab derukstekana na osnovu analize
populacijske farmakokinetike iznosio je 0,4 l na dan, a klirens DXd-a
18,4 l/h. Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, klirens trastuzumab
derukstekana bio je 20% viši nego kod pacijenata sa metastatskim HER2
pozitivnim rakom dojke. U 3. ciklusu, prividno poluvrijeme eliminacije
(t_(1/2)) trastuzumab derukstekana i oslobođenog DXd-a bilo je približno
7 dana. Uočena je umjerena akumulacija trastuzumab derukstekana
(približno 35% u 3. ciklusu u odnosu na 1. ciklus).
Nakon intravenske primjene DXd-a pacovima, glavni put izlučivanja bio je
fecesom putem žuči. DXd je bio najzastupljenija komponenta u mokraći,
fecesu i žuči. Nakon jedne intravenske primjene trastuzumab derukstekana
(6,4 mg/kg) majmunima, oslobođeni DXd u neizmijenjenom obliku bio je
najzastupljenija komponenta u mokraći i fecesu. Izlučivanje DXd-a nije
ispitano kod ljudi.
In vitro interakcije
Uticaj lijeka Enhertu na farmakokinetiku drugih ljekova
In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira glavne enzime CYP450
uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. In vitro ispitivanja
pokazuju da DXd ne inhibira prenosnike OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1,
OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ili BSEP.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Enhertu
In vitro, DXd je bio supstrat prenosnika P-gp, OATP1B1, OATP1B3,
MATE2-K, MRP1 i BCRP.
Ne očekuje se klinički značajna interakcija s ljekovima koji su
inhibitori prenosnika MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ili BCRP (vidjeti dio
4.5).
Linearnost/nelinearnost
Izloženost trastuzumab derukstekanu i oslobođenom DXd-u nakon
intravenske primjene povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od
3,2 mg/kg do 8,0 mg/kg (približno 0,6 do 1,5 puta preporučena doza) uz
malu do umjerenu varijabilnost među ispitanicima. Na osnovu analize
populacijske farmakokinetike, varijabilnost eliminacijskog klirensa
trastuzumab derukstekana i DXd-a među ispitanicima iznosila je približno
24% odnosno 28%, dok je za centralni volumen distribucije iznosila 16%
odnosno 55%. Kod pojedinog pacijenta varijabilnost AUC vrijednosti
(površina ispod krive odnosa koncentracije u serumu i vremena)
trastuzumab derukstekana i DXd-a iznosila je približno 8% odnosno 14%.
Posebne populacije
Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, starost (20–96 godina),
rasa, etnička pripadnost, pol i tjelesna težina nijesu imali klinički
značajan uticaj na izloženost trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom
DXd-u.
Stariji pacijenti
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da starost (raspon: od
20 do 96 godina) nije uticala na farmakokinetiku trastuzumab
derukstekana.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj oštećenja funkcije
bubrega. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike koja uključuje
pacijente s blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 ml/min) ili
umjerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
(procijenjene pomoću Kokroft-Golove formule), blago ili umjereno
oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku oslobođenog
DXd-a u poređenju sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj oštećenja funkcije
jetre. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, uticaj promjena
na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa ukupnim
bilirubinom ≤ 1,5 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a, nije klinički
značajan. Ograničeni su podaci za pacijente sa ukupnim bilirubinom > 1,5
do 3 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a, da bi se mogli izvesti
zaključci, i nema dostupnih podataka za pacijente s ukupnim
bilirubinom > 3 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a (vidjeti djelove 4.2
i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike trastuzumab derukstekana
kod djece i adolescenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nakon primjene trastuzumab derukstekana, kod životinja su primjećene
toksičnosti na limfnim i krvotvornim organima, crijevima, bubrezima,
plućima, testisima i koži pri nivou izloženosti inhibitoru topoizomeraze
I (DXd) nižem od kliničke izloženosti u plazmi. Kod tih životinja je
nivo izloženosti konjugatu antitijela i lijeka bio sličan ili veći od
nivoa kliničke izloženosti u plazmi.
DXd je bio klastogen i u in vivo mikronukleusnom testu na koštanoj srži
pacova i u in vitro testu hromozomskih aberacija na plućima kineskog
hrčka, a nije bio mutagen u in vitro testu povratnih mutacija na
bakterijama.
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti trastuzumab derukstekana.
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj trastuzumab
derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja opšte
toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan može oštetiti mušku
reproduktivnu funkciju i plodnost.
Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti
trastuzumab derukstekana kod životinja. Na osnovu rezultata ispitivanja
opšte toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan i DXd bili su
toksični za ćelije koje se brzo dijele (limfni/krvotvorni organi,
crijeva ili testisi), a DXd je bio genotoksičan, što upućuje na to da
ima embriotoksični i teratogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Saharoza,
- L-histidin;
- L-histidin hidrohlorid monohidrat;
- polisorbat 80.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Za rekonstituciju ili razblaživanje se ne smije koristiti rastvor za
infuziju natrijum hlorida zato što može uzrokovati stvaranje čestica.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica: 4 godine.
Rekonstituisani rastvor
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 24
sata na temperaturi između 2 °C i 8 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi skladištenja lijeka
prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično nijesu duži od 24 sata
na 2 °C – 8 °C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.
Razblažen rastvor
Preporuka je da se razblaženi rastvor odmah upotrijebi. Ako se ne
upotrijebi odmah, rekonstituisani rastvor razblažen u kesi za infuziju
koja sadrži 5% rastvor glukoze može se čuvati na sobnoj temperaturi (≤
30 ºC) do 4 sata ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24
sata, zaštićen od svjetlosti. Vrijeme čuvanja računa se od trenutka
rekonstitucije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 ºC).
Ne zamrzavati.
Za uputstva o uslovima čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja
lijeka pogledajte dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Enhertu se isporučuje u bočici od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1
zapremine 10 ml koja je zatvorena čepom od butil gume laminirane
fluornom smolom i žutim flip-off poklopcem od polipropilena sa
aluminijumskim prstenom.
Jedna kutija sadrži 1 bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Da biste spriječili medicinske greške, provjerite naljepnice na bočicama
kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje
Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab
emtanzin.
Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih
ljekova. U sljedećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba
primijeniti aseptične tehnike.
Rekonstitucija
- Rekonstituišite lijek neposredno prije razblaživanja.
- Za punu dozu lijeka može biti potrebno više od jedne bočice.
Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog
rastvora lijeka Enhertu i potreban broj bočica lijeka Enhertu (vidjeti
dio 4.2).
- Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću
sterilnog šprica polako ubrizgati 5 ml vode za injekciju da biste
dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/ml.
- Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne
rastvori. Ne mućkajte.
- Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte rekonstituisane bočice lijeka
Enhertu u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata od
rekonstitucije, zaštićene od svjetlosti. Ne zamrzavajte.
- Rekonstituisani proizvod ne sadrži konzervans i namijenjen je
isključivo za jednokratnu upotrebu.
Razblaživanje
- Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu lijeka pomoću
sterilnog šprica. Provjerite da li rekonstituisani rastvor sadrži
čestice i da li je promijenio boju. Rastvor mora da bude bistar i
bezbojan do svijetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži
vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promijenio boju.
- Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog lijeka Enhertu u kesi
za infuziju koja sadrži 100 ml 5% rastvora glukoze. Nemojte da
koristite rastvor natrijum hlorida (vidjeti dio 6.2). Preporučuje se
kesa za infuziju od polivinil hlorida ili poliolefina (kopolimer
etilena i polipropilena).
- Pažljivim okretanjem kese za infuziju dobro promiješajte rastvor. Ne
mućkajte.
- Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
- Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte ga na sobnoj temperaturi do 4
sata, uključujući i vrijeme pripreme i trajanje infuzije, ili u
frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićenog od
svjetlosti. Ne zamrzavajte.
- Odbacite svu neupotrijebljenu količinu lijeka koja je ostala u bočici.
Primjena
- Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC do 8
ºC), preporučuje se da se prije primjene temperatura rastvora
izjednači sa sobnom temperaturom, pri čemu rastvor treba da bude
zaštićen od svjetlosti.
- Primijenite lijek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz
infuzijsku liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili
polisulfona (PS) promjera 0,20 ili 0,22 mikrona.
- Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju.
Ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka
Enhertu mogu da se primijene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da
primjenjujete lijek kao brzu intravensku ili bolus injekciju (vidjeti
dio 4.2).
- Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
- Nemojte da miješate lijek Enhertu sa drugim ljekovima ili da
primjenjujete druge ljekove kroz istu intravensku liniju.
Odlaganje
Neupotrijebljen lijek ili otpadni materijal odlaže se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/494 - 5252
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Enhertu 100 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: trastuzumab derukstekan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica praška za koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 100 mg
trastuzumab derukstekana. Nakon rekonstitucije, jedna bočica sa 5 ml
rastvora sadrži 20 mg/ml trastuzumab derukstekana (vidjeti dio 6.6).
Trastuzumab derukstekan je konjugat antitijela i lijeka (ADC) koji
sadrži humanizovano anti-HER2 IgG1 monoklonsko antitijelo (mAb) sa istom
sekvencom aminokiselina kao trastuzumab, koje proizvode ćelije sisara (u
jajnicima kineskog hrčka), kovalentno vezano za DXd, koji je derivat
eksatekana i inhibitor topoizomeraze I, preko tetrapeptidnog linkera
koji se može cijepati. Približno 8 molekula derukstekana vezano je za
svaki molekul antitijela.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli do žućkasto-bijeli liofilizovani prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Rak dojke
HER2 pozitivan rak dojke
Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim HER2 pozitivnim rakom
dojke koji su primili jedan ili više protokola zasnovanih na anti-HER2
terapiji.
Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa
Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa neresektabilnim ili metastatskim rakom dojke slabo
pozitivnog HER2 statusa koji su prethodno primili hemoterapiju za
metastatsku bolest ili se kod njih bolest vratila tokom ili unutar 6
mjeseci od završene adjuvantne hemoterapije (vidjeti dio 4.2).
Rak želuca
Lijek Enhertu je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa uznapredovalim HER2 pozitivnim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja (GEJ) koji su prethodno primili režim zasnovan
na trastuzumabu.
Rak pluća
Rak pluća nemalih stanica (eng. Non-small cell lung cancer, NSCLC)
Lijek Enhertu je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa
uznapredovalim NSCLC čiji tumori imaju aktivirajuću HER2 mutaciju kojima
je potrebna sistemska terapija nakon hemioterapije na bazi platine, sa
ili bez imunoterapije.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Enhertu mora da propiše ljekar i mora da se primjenjuje pod
nadzorom zdravstvenog radnika s iskustvom u primjeni antitumorskih
ljekova. Da biste spriječili medicinske greške, važno je provjeriti
naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se
priprema i primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne
trastuzumab ili trastuzumab emtanzin.
Enhertu se ne smije zamijeniti trastuzumabom ili trastuzumab emtanzinom.
Odabir pacijenata
HER2 pozitivan rak dojke
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom od raka dojke treba
da imaju dokumentovan HER2 pozitivan tumor, definisan kao
imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2,0 na in situ
hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji (FISH)
procijenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s
oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE
nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.
Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom moraju da imaju
dokumentovan tumor slabo pozitivnog HER2 statusa, definisan kao
imunohistohemijski nalaz IHC 1+ ili IHC 2+/ISH- procijenjen pomoću in
vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda s oznakom CE. Ako in vitro
dijagnostički medicinski proizvod s oznakom CE nije dostupan, status
HER2 treba odrediti drugim validiranim testom (vidjeti dio 5.1).
NSCLC
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanu od uznapredovalog
NSCLC treba da imaju dijagnostikovanu aktivirajuću HER2 mutaciju
potvrđenu in vitro dijagnostičkim medicinskim proizvodom sa oznakom CE.
Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod sa oznakom CE nije
dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.
Rak želuca
Pacijenti koji se liječe trastuzumab derukstekanom od raka želuca ili
gastroezofagealnog spoja treba da imaju dokumentovan HER2 pozitivan
tumor, definisan kao imunohistohemijski nalaz (IHC) od 3+ ili odnos ≥ 2
na in situ hibridizaciji (ISH) ili fluorescentnoj in situ hibridizaciji
(FISH) procijenjeno pomoću in vitro dijagnostičkog medicinskog proizvoda
s oznakom CE. Ako in vitro dijagnostički medicinski proizvod s oznakom
CE nije dostupan, status HER2 treba odrediti drugim validiranim testom.
Doziranje
Rak dojke
Preporučena doza lijeka Enhertu jeste 5,4 mg/kg, a daje se kao
intravenska infuzija jednom na svake 3 nedjelje (ciklus od 21 dana) do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Rak želuca
Preporučena doza lijeka Enhertu jeste 6,4 mg/kg, a daje se kao
intravenska infuzija jednom na svake 3 nedjelje (ciklus od 21 dana) do
progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ako
je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka
Enhertu mogu da se primjene kao 30-minutne infuzije.
Ako pacijent razvije simptome povezane s infuzijom brzinu infuzije
lijekom Enhertu treba usporiti ili prekinuti sa infuzijom lijeka
(vidjeti dio 4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju potrebno je
trajno prekinuti primjenu lijeka Enhertu.
Premedikacija
Lijek Enhertu je emetogen (vidjeti dio 4.8), što uključuje i odloženu
mučninu i/ili povraćanje. Radi sprječavanja mučnine i povraćanja koje
izaziva hemoterapija, pacijent prije svake doze lijeka Enhertu treba da
primi premedikaciju u vidu kombinacije dva ili tri lijeka (npr.
deksametazon s antagonistom receptora 5-HT3 i/ili antagonistom receptora
NK1, kao i druge ljekove prema indikacijama).
Prilagođavanja doze
Liječenje neželjenih dejstava može zahtijevati privremeni prekid,
smanjenje doze ili potpuni prekid korišćenja lijeka Enhertu, prema
smjernicama navedenim u tabelama 1 i 2.
Doza lijeka Enhertu ne smije se ponovno povećati nakon što je bila
smanjena.
Tabela 1: Raspored smanjenja doze
+------------------------+----------------------+-----------------------------------+
| Raspored smanjenja | Rak dojke i NSCLC | Rak želuca |
| doze | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+------------+
| Preporučena početna | 5,4 mg/kg | 6,4 mg/kg | |
| doza | | | |
+------------------------+----------------------+----------------------+------------+
| Prvo smanjenje doze | 4,4 mg/kg | 5,4 mg/kg |
+------------------------+----------------------+-----------------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 3,2 mg/kg | 4,4 mg/kg |
+------------------------+----------------------+-----------------------------------+
| Potreba za daljim | Prekinuti liječenje | Prekinuti liječenje |
| smanjenjem doze | | |
+========================+======================+======================+============+
Tabela 2: Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih dejstava
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Neželjeno dejstvo | Težina | Izmjena terapije |
+===================+==============+==============+============================+
| Intersticijalna | Asimptomatski | Prekinite primjenu lijeka |
| bolest pluća | ILD/pneumonitis (1. stepen) | Enhertu dok simptomi ne |
| (ILD)/pneumonitis | | budu na 0. nivoua zatim: |
| | | |
| | | - ako se simptomi povuku u |
| | | roku od 28 dana od |
| | | datuma kada se neželjeno |
| | | dejstvo javilo, zadržite |
| | | istu dozu lijeka. |
| | | |
| | | - ako se simptomi povuku |
| | | tek nakon više od 28 |
| | | dana od datuma kada se |
| | | neželjeno dejstvo |
| | | javilo, smanjite dozu |
| | | lijeka za jedan nivo |
| | | (vidjeti tabelu 1). |
| | | |
| | | - razmotrite terapiju |
| | | kortikosteroidima čim se |
| | | posumnja na |
| | | ILD/pneumonitis (vidjeti |
| | | dio 4.4). |
| +-----------------------------+----------------------------+
| | Asimptomatski | - Trajno prekinite |
| | ILD/pneumonitis (2. ili | primjenu lijeka Enhertu. |
| | viši stepen) | |
| | | - Odmah započnite terapiju |
| | | kortikosteroidima čim se |
| | | posumnja na |
| | | ILD/pneumonitis (vidjeti |
| | | dio 4.4). |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Neutropenija | 3. stepen (manje od 1,0–0,5 | - Prekinite sa primjenom |
| | x 10⁹/l) | lijeka Enhertu dok se |
| | | težina simptoma ne |
| | | smanji na 2. ili manji |
| | | stepen, a zatim zadržite |
| | | dozu. |
| +-----------------------------+----------------------------+
| | 4. stepen (manje od 0,5 x | - Prekinite sa primjenom |
| | 10⁹/l) | lijeka Enhertu dok se |
| | | težina simptoma ne |
| | | smanji na 2. ili manji |
| | | stepen. |
| | | |
| | | - Smanjite dozu za jedan |
| | | nivo (vidjeti tabelu 1). |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Febrilna | Apsolutni broj neutrofila | - Prekinite sa primjenom |
| neutropenija | manji od 1,0 x 10⁹/l i | lijeka Enhertu dok se |
| | temperatura viša od 38,3 °C | simptomi neželjenog |
| | ili temperatura koja je | dejstva skroz ne povuku. |
| | neprekidno 38 °C ili viša | |
| | duže od jednog sata. | - Smanjite dozu za jedan |
| | | nivo (vidjeti tabelu 1). |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
| Smanjenje | LVEF veći od 45% i | - Nastavite sa primjenom |
| ejekcione | apsolutno smanjenje od | lijeka Enhertu. |
| frakcije lijeve | početne vrijednosti 10% do | |
| komore (LVEF) | 20% | |
| +--------------+--------------+----------------------------+
| | LVEF od 40% | Apsolutno | - Nastavite sa primjenom |
| | do 45% | smanjenje od | lijeka Enhertu. |
| | | početne | |
| | | vrijednosti | - Ponovite procjenu LVEF-a |
| | | manje je od | u roku od 3 nedjelje. |
| | | 10% | |
| | +--------------+----------------------------+
| | | Apsolutno | - Prekinite primjenu |
| | | smanjenje od | lijeka Enhertu. |
| | | početne | |
| | | vrijednosti | - Ponovite procjenu LVEF-a |
| | | jeste 10% do | u roku od 3 nedjelje. |
| | | 20% | |
| | | | - Ako se LVEF ne vrati na |
| | | | vrijednost unutar 10% od |
| | | | početne vrijednosti, |
| | | | trajno prekinite sa |
| | | | primjenom lijeka |
| | | | Enhertu. |
| | | | |
| | | | - Ako se LVEF vrati na |
| | | | vrijednost unutar 10% od |
| | | | početne vrijednosti, |
| | | | nastavite liječenje |
| | | | lijekom Enhertu u istoj |
| | | | dozi. |
| +--------------+--------------+----------------------------+
| | LVEF manja od 40% ili | - Prekinite primjenu |
| | apsolutno smanjenje u | lijeka Enhertu. |
| | odnosu na početnu | |
| | vrijednost veće je od 20% | - Ponovite procjenu LVEF-a |
| | | u roku od 3 nedjelje. |
| | | |
| | | - Ako se potvrdi LVEF |
| | | manji od 40% ili |
| | | apsolutno smanjenje od |
| | | početne vrijednosti za |
| | | više od 20%, trajno |
| | | prekinite primjenu |
| | | lijeka Enhertu. |
| +-----------------------------+----------------------------+
| | Simptomatska kongestivna | - Trajno prekinite |
| | srčana insuficijencija | primjenu lijeka Enhertu. |
| | (CHF) | |
+-------------------+-----------------------------+----------------------------+
Stepeni toksičnosti su u skladu sa verzijom 5.0 Zajedničkih
terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za
kancer (NCI-CTCAE v.5.0).
Odložena ili propuštena doza
Ako je planirana doza odložena ili propuštena, trebalo bi je primijeniti
što je prije moguće. Nemojte čekati do sljedećeg planiranog ciklusa.
Raspored primjene lijeka treba prilagoditi tako da se održi razmak od 3
nedjelje između doza. Infuziju treba davati u onoj dozi i onom brzinom
koju je pacijent dobro podnio tokom prethodne infuzije.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Enhertu kod pacijenata koji
imaju 65 i više godina. Za pacijente starije od 75 godina dostupni su
ograničeni podaci.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim (klirens
kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 ml/min) ili umjerenim (CLcr ≥ 30 i < 60
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Moguća potreba za
prilagođavanjem doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili završnim stadijumom bubrežne bolesti ne može se utvrditi jer
je teško oštećenje funkcije bubrega bilo kriterijum isključenja iz
kliničkih studija. Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega uočena je veća incidenca ILD-a/pneumonitisa 1. i 2. stepena, što
je dovelo do većeg broja prekida terapije. Kod pacijenata koji su na
početku ispitivanja imali umjereno oštećenje funkcije bubrega i primali
Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabilježena je veća incidenca ozbiljnih
neželjenih dejstava u poređenju sa pacijentima s normalnom funkcijom
bubrega. Pacijente s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava, uključujući
ILD/pneumonitis (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s ukupnim bilirubinom ≤
1,5 puta od gornje granice normale (GGN) nezavisno od vrijednosti
aspartat transaminaze (AST). Moguća potreba za prilagođavanjem doze kod
pacijenata s ukupnim bilirubinom > 1,5 puta od GGN nezavisno od
vrijednosti AST-a ne može se utvrditi usled ograničenih podataka. Stoga
je ove pacijente potrebno pažljivo pratiti (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enhertu nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Enhertu je namijenjen za intravensku primjenu. Lijek mora
rekonstituisati i razrijediti zdravstveni radnik i primijeniti ga kao
intravensku infuziju. Enhertu se ne smije primjenjivati kao brza
intravenska injekcija ili bolus injekcija.
Za uputstva o rekonstituciji i razblaživanje lijeka prije primjene
pogledajte dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Da biste spriječili medicinske greške, važno je provjeriti naljepnice na
bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i
primjenjuje Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili
trastuzumab emtanzin.
Slijedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Kod lijeka Enhertu zabilježeni su slučajevi intersticijalne bolesti
pluća (ILD) i/ili pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su smrtni
ishodi. Pacijentima treba savjetovati da odmah prijave kašalj, otežano
disanje, groznicu i/ili bilo koji respiratorni simptom koji je nov ili
se pogoršava. Pacijente treba pratiti kako bi se primjetili znakovi i
simptomi ILD-a/pneumonitisa. Znakovi ILD-a/pneumonitisa moraju se odmah
ispitati. Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na ILD/pneumonitis
treba sprovesti radiografsko ispitivanje, po mogućnosti snimanje
kompjuterizovanom tomografijom (CT). Treba razmotriti konsultacije s
pulmologom. Za asimptomatski ILD/pneumonitis (1. stepen), razmotrite
terapiju kortikosteroidima (npr. ≥ 0,5 mg/kg na dan prednizolonom ili
ekvivalentnim lijekom). Primjenu lijeka Enhertu treba prekinuti do
poboljšanja na 0. stepen, a zatim se može nastaviti s primjenom prema
uputstvima u tabeli 2 (vidjeti dio 4.2). Za simptomatski ILD (2. ili
viši stepen), odmah započnite sistemsko liječenje kortikosteroidima
(npr. ≥1 mg/kg na dan prednizolonom ili ekvivalentnim lijekom) i
nastavite sa tom terapijom najmanje 14 dana, nakon čega slijedi
postepeno smanjenje doze tokom najmanje 4 nedjelje. Primjenu lijeka
Enhertu treba trajno prekinuti kod pacijenata kojima je dijagnostikovan
simptomatski ILD/pneumonitis (2. ili višeg stepena) (vidjeti dio 4.2).
Pacijenti koji su preboljeli ILD/pneumonitis ili pacijenti sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega mogu imati povećan rizik od
razvoja ILD-a/pneumonitisa, pa ih je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti
dio 4.2).
Neutropenija
U kliničkim ispitivanjima lijeka Enhertu zabilježeni su slučajevi
neutropenije, među kojima i febrilne neutropenije sa smrtnim ishodom.
Potrebno je odrediti kompletnu krvnu sliku prije početka terapije
lijekom Enhertu i prije svake doze, kao i kad je to klinički indikovano.
Na osnovu težine neutropenije, može biti potreban privremeni prekid ili
smanjenje doze lijeka Enhertu (vidjeti dio 4.2).
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore
Kod anti-HER2 terapija primijećeno je smanjenje ejekcione frakcije
lijeve komore (LVEF).
Prije početka primjene lijeka Enhertu i u redovnim vremenskim
intervalima tokom liječenja prema kliničkoj indikaciji, potrebno je
sprovoditi standardna ispitivanja srčane funkcije (ehokardiogram ili
ekvilibrijsku radionuklidnu ventrikulografiju [engl. multigated
acquisition, MUGA]) radi procjene LVEF-a. U slučaju smanjenja LVEF-a,
liječenje je potrebno privremeno prekinuti. Primjena lijeka Enhertu mora
se trajno prekinuti ako se potvrdi LVEF manji od 40% ili apsolutno
smanjenje od početne vrijednosti za više od 20%. Primjena lijeka Enhertu
mora se trajno prekinuti kod pacijenata sa simptomatskom kongestivnom
srčanom insuficijencijom (CHF) (vidjeti tabelu 2 u dijelu 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost
Enhertu može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje kod
trudnica. U izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, upotreba
antagonista receptora HER2, trastuzumaba, tokom trudnoće dovela je do
slučajeva oligohidramnija koji se manifestuju kao fatalna plućna
hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt. Na osnovu nalaza
kod životinja i njegovog mehanizma djelovanja, i inhibitor topoizomeraze
I, DXd, koji je sastojak lijeka Enhertu, može uzrokovati embrio-fetalna
oštećenja kad se primjenjuje tokom trudnoće (vidjeti dio 4.6).
Provjerite status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu prije početka
korišćenja lijeka Enhertu. Pacijentkinju treba upoznati s mogućim
rizicima za fetus. Ženama u reproduktivnom dobu treba savjetovati da
koriste pouzdanu metodu kontracepcije tokom liječenja i najmanje 7
mjeseci nakon što prime posljednju dozu lijeka Enhertu. Muškarcima koji
imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba savjetovati da koriste
pouzdanu metodu kontracepcije tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje
4 mjeseca nakon što prime posljednju dozu lijeka Enhertu (vidjeti dio
4.6).
Pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre
Za pacijente s umjerenim oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni,
dok za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre nema podataka.
Budući da su metabolizam i izlučivanje putem žuči glavni putevi
eliminacije inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, Enhertu se mora
primjenjivati s oprezom kod pacijenata s umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena sa ritonavirom, inhibitorom prenosnika OATP1B,
CYP3A i P-gp, ili sa itrakonazolom, jakim inhibitorom prenosnika CYP3A i
P-gp, nije izazvala klinički značajno (približno 10–20%) povećanje
izloženosti trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom inhibitoru
topoizomeraze I, DXd-u. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
istovremene primjene trastuzumab derukstekana s ljekovima koji
inhibiraju CYP3A ili prenosnike OATP1B ili P-gp (vidjeti dio 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena
Treba provjeriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom dobu prije
početka primjene lijeka Enhertu.
Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste pouzdanu kontracepciju tokom
liječenja lijekom Enhertu i najmanje 7 mjeseci nakon što prime
posljednju dozu.
Muškarci koji imaju partnerke u reproduktivnom dobu treba da koriste
pouzdanu kontracepciju tokom liječenja lijekom Enhertu i najmanje 4
mjeseca nakon što prime posljednju dozu.
Plodnost
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na učinak trastuzumab
derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja toksičnosti na
životinjama, Enhertu može oštetiti mušku reproduktivnu funkciju i
plodnost. Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan ili njegovi
metaboliti nalaze u sjemenoj tečnosti. Prije početka liječenja, muške
pacijente treba uputiti da potraže savjet o čuvanju sperme. Muški
pacijenti ne smiju da zamrzavaju ili doniraju spermu tokom perioda
liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Enhertu.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka Enhertu kod trudnica. Međutim,
trastuzumab, antagonista receptora HER2, može uzrokovati oštećenja
fetusa kad se primjenjuje tokom trudnoće. U izvještajima nakon
stavljanja lijeka u promet, primjena trastuzumaba tokom trudnoće dovela
je do slučajeva oligohidramnija koji se u nekim slučajevima manifestuju
kao fatalna plućna hipoplazija, abnormalnosti skeleta i neonatalna smrt.
Na osnovu nalaza kod životinja i njegovog mehanizma djelovanja, od
inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, koji je sastojak lijeka Enhertu, može
se očekivati da uzrokuje embrio-fetalna oštećenja kad se primjenjuje
tokom trudnoće (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se primjena lijeka Enhertu kod trudnica, a pacijentkinje
moraju da budu upoznate s mogućim rizicima za fetus prije nego što
zatrudne. Žene koje zatrudne moraju se odmah obratiti svom ljekaru. Ako
žena zatrudni tokom liječenja lijekom Enhertu ili u roku od 7 mjeseci
nakon posljednje doze lijeka Enhertu, preporučuje se pažljivo praćenje.
Dojenje
Nije poznato da li se trastuzumab derukstekan izlučuje u majčino
mlijeko. Ljudski IgG izlučuje se u majčino mlijeko, a nije poznato da li
se može apsorbovati i izazvati ozbiljna neželjena dejstva kod
novorođenčeta. Stoga, žene ne smiju da doje tokom liječenja lijekom
Enhertu i 7 mjeseci nakon posljednje doze. Neophodno je donijeti odluku
da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje uzimajući u obzir
prednosti dojenja za dijete i/ili prednosti liječenja lijekom Enhertu za
majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enhertu ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama. Pacijentima treba savjetovati oprez za vrijeme
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama u slučaju da tokom liječenja
lijekom Enhertu osjećaju umor, glavobolju ili vrtoglavicu (vidjeti dio
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Enhertu 5,4 mg/kg
U objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti procijenjeni su pacijenti
koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili
najmanje jednu dozu lijeka Enhertu od 5,4 mg/kg (n = 1449). Medijana
trajanja liječenja u toj populaciji bila je 9,8 mjeseci (raspon:
0,7 do 45,1 mjeseci).
Najčešća neželjena dejstva bila su mučnina (75,0%), umor (57, 3%),
povraćanje (42,1%), alopecija (37, 5%), neutropenija (35,2,6%), zatvor
(35,0%), anemija (34,4%), smanjeni apetit (33,1%), dijareja (28,8%),
povišene transaminaze (26,5%), bol u mišićima i kostima (26,2%),
trombocitopenija (24,5%) i leukopenija (23,7%).
Najčešća neželjena dejstva 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim
terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta
za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bila su neutropenija (17,0%), anemija
(9,5%), umor (8,4%), leukopenija (6,4%), mučnina (5,9%),
trombocitopenija (5,0%), limfopenija (4,8%), povišene transaminaze
(3,6%), hipokalijemija (3,8%), povraćanje (2,7%), dijareja (2,0%),
smanjen apetit (1,7%), pneumonija (1,4%) i smanjena ejekciona frakcija
(1,1%). Neželjena dejstva 5. stepena, uključujući ILD (1,0%),
zabilježena su kod 1,4% pacijenata.
Do privremenog prekida doze uslijed neželjenih dejstava došlo je kod
34,3% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva
povezane s privremenim prekidom primjene doza bila su neutropenija
(13,3%), umor (5,0%), anemija (4,7%), leukopenija (3,7%),
trombocitopenija (3,0%), infekcija gornjeg respiratornog trakta (2,7%) i
ILD (2,6%). Doza je bila smanjena kod 20,6% pacijenata liječenih lijekom
Enhertu. Najčešća neželjena dejstva povezana sa smanjenjem doze bila su
mučnina (4,9%), umor (5,0%), neutropenija (3,5%) i trombocitopenija
(2,1%). Terapija je prekinuta zbog neželjena dejstva kod 13,0%
pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešće neželjeno dejstvo
povezano sa trajnim prekidom primjene bio je ILD (9,2%).
Enhertu 6,4 mg/kg
U objedinjenoj populaciji za ocjenu sigurnosti procijenjeni su pacijenti
koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova tumora primili
najmanje jednu dozu lijeka Enhertu od 6,4 mg/kg (n = 669). Medijana
trajanja liječenja u toj populaciji bila je 5,7 mjeseci (raspon: od 0,7
do 41,0 mjeseci).
Najčešća neželjena dejstva bila su mučnina (72,2%), umor (58,4%),
smanjen apetit (53,5%), anemija (44,7%), neutropenija (43,5%),
povraćanje (41,0%), dijareja (35,9%), alopecija (35,4%), zatvor (32,3%),
trombocitopenija (30,8%), leukopenija (29,3%) i povišene transaminaze
(24,2%).
Najčešća neželjena dejstva 3. ili 4. stepena prema Zajedničkim
terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta
za kancer (NCI-CTCAE v.5.0) bile su neutropenija (28,7%), anemija
(22,6%), leukopenija (13,3%), trombocitopenija (9,1%), umor (8,4%),
smanjen apetit (7,8%), limfopenija (6,9), mučnina (5,8%), povišene
transaminaze (4,3%), hipokalijemija (4,3%), pneumonija (3,1%), febrilna
neutropenija (2,8%), povraćanje (2,4%), proliv (2,2%), smanjena težina
(1,9%), povišen nivo alkalne fosfataze u krvi (1,6%), intersticijalna
bolest pluća (ILD, 1,5%), dispneja (1,2%) i smanjena ejekciona frakcija
(1,2%) i povećane vrijednosti bilirubina u krvi (1,2%). Neželjena
dejstva 5. stepena, uključujući ILD (2,1%), zabilježena su kod 2,7%
pacijenata.
Do privremenog prekida doze uslijed neželjenih dejstava došlo je kod
40,7% pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva
povezana sa privremenim prekidom primjene bila su neutropenija (16,6%),
anemija (7,8%), umor (5,7%), ILD (4,8%), leukopenija (4,2%), smanjen
apetit (3,7%), pneumonija (3,6%), infekcija gornjeg respiratornog trakta
(3,4%) i trombocitopenija (3,1%). Doza je bila smanjena kod 31,1%
pacijenata liječenih lijekom Enhertu. Najčešća neželjena dejstva
povezana sa smanjenjem doze bila su umor (10,6%), mučnina (6,4%),
neutropenija (6,6%), smanjen apetit (5,4%) i trombocitopenija (3,0%).
Terapija je prekinuta zbog neželjenih dejstava kod 17,6% pacijenata
liječenih lijekom Enhertu. Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa
trajnim prekidom primjene bilo je ILD (12,9%).
Među pacijentima sa rakom želuca liječenih lijekom Enhertu 6,4 mg/kg (n
= 229), njih 25.3% primilo je transfuziju u roku od 28 dana od početka
anemije ili trombocitopenije. Transfuzije su bile prvenstveno zbog
anemije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli 3 prikazane su neželjena dejstva kod pacijenata koji su u
kliničkim ispitivanjima primili najmanje jednu dozu lijeka Enhertu.
Neželjena dejstva su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa
i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definišu se na
sljedeći način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10),
povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma
rijetka (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva
su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 3: Neželjena dejstva kod pacijenata sa različitim tipovima tumora
liječenih trastuzumab derukstekanom u dozi od 5,4 mg/kg i 6,4 mg/kg
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija Sistema | 5.4 mg/kg | 6.4 mg/kg |
| organa | | |
| | Neželjeno dejstvo | Neželjeno dejstvo |
| Frekvencija kategorije | | |
+=========================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | Infekcija gornjeg | Infekcija gornjeg |
| | respiratornog | respiratornog |
| | trakta^(a) | trakta^(a) , pneumonija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | pneumonija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | anemija^(b), | anemija^(b), |
| | neutropenija^(c), | neutropenija^(c), |
| | trombocitopenija^(d), | trombocitopenija^(d), |
| | leukopenija^(e), | leukopenija^(e), |
| | limfopenija^(f) | limfopenija^(f) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | | febrilna neutropenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povremeno | febrilna neutropenija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | Smanjen apetit, | Smanjen apetit, |
| | hipokalemija^(g) | hipokalemija^(g) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | dehidratacija | dehidratacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | Glavobolja^(h) | glavobolja^(h), |
| | | disgeuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | vrtoglavica, disgeuzija | vrtoglavica |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | Suvo oko, zamućen | zamućen vid^(i) |
| | vid^(i) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | intersticijalna bolest | intersticijalna bolest |
| | pluća^(j), kašalj, | pluća^(j), kašalj |
| | dispneja, epistaksa | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | | dispneja, epistaksa |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | mučnina, povraćanje, | mučnina, povraćanje, |
| | konstipacija, dijareja, | dijareja, konstipacija, |
| | bol u stomaku^(k), | bol u stomaku^(k), |
| | stomatitis^(l), | stomatitis^(l) |
| | dispepsija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | abdominalna distenzija, | Dispesija |
| | gastritis, flatulencija | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | povećane vrijednosti | povećane vrijednosti |
| | transaminaza^(m) | transaminaza^(m) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | alopecija | alopecija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | osip^(n), pruritus, | osip^(n), pruritus, |
| | hiperpigmentacija kože | hiperpigmentacija kože |
| | ^(o) | ^(o) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | bol u mišićima i | bol u mišićima i |
| | kostima^(p) | kostima^(p) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | zamor^(q), pireksija | zamor^(q), pireksija, |
| | | periferni edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | periferni edem | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Veoma često | smanjena tjelesna masa, | smanjena tjelesna masa, |
| | smanjena ejekciona | smanjena ejekciona |
| | frakcija^(r) | frakcija^(r) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | povećana vrijednost | povećana vrijednost |
| | alkalne fosfataze u | alkalne fosfataze u |
| | krvi, povećana | krvi, povećana |
| | vrijednost bilirubina u | vrijednost bilirubina u |
| | krvi^(s), povećana | krvi^(s), povećana |
| | vrijednost kreatinina u | vrijednost kreatinina u |
| | krvi | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Često | Reakcije povezane sa | Reakcije povezane sa |
| | infuzijom^(t) | infuzijom^(t) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis,
sinusitis, rinitis, laringitis i infekcije gornjih disajnih puteva.
^(b) Za sve tipove tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje grip, bolesti
slične gripu, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis
i infekcije gornjih disajnih puteva. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4
mg/kg, uključuje grip, bolesti slične gripu, nazofaringitis, faringitis,
sinusitis, rinitis i infekcije gornjih disajnih puteva.
^(c) Uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila.
^(d) Uključuje trombocitopeniju i smanjen broj trombocita.
^(e) Uključuje leukopeniju i smanjen broj bijelih krvnih zrnaca.
^(f) Uključuje limfopeniju i smanjen broj limfocita.
^(g) Uključuje hipokalemiju i smanjenu koncentraciju kalijuma u krvi.
^(h) Uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju i migrenu.
^(i) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje zamućen vid
i oštećenje vida. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje
samo zamućen vid.
^(j) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg intersticijalna bolest
pluća uključuje događaje koji su procenjeni kao ILD: pneumonitis (n =
88), intersticijalna bolest pluća (n = 72), organizirajuća pneumonija (n
= 6), pneumonija (n = 4), respiratorna insuficijencija (n = 5),
radijacioni pneumonitis (n = 2), alveolitis (n = 2), plućna toksičnost
(n = 2), gljivična pneumonija (n = 1), masa u plućima (n = 1), akutna
respiratorna insuficijencija(n = 1), infiltracija pluća (n = 1),
limfangitis (n = 1), plućna fibroza (n = 1), idiopatska intersticijalna
pneumonija (n = 1), poremećaj pluća (n = 1), , preosjetljivi pneumonitis
(n = 1) i sjenku na plućima (n = 1). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od
6,4 mg/kg, intersticijalna bolest pluća uključuje događaje povezane sa
intersticijalnom bolešću pluća: pneumonitis (n = 75), intersticijalna
bolest pluća (n = 39), organizirajuću pneumoniju (n = 4), respiratornu
nsuficijenciju (n = 4), sjenka na plućima (n = 2), pneumoniju (n = 1), i
radijacioni pneumonitis (n = 1).
^(k) Uključuje nelagodu u stomaku, gastrointestinalni bol, bol u
stomaku, bol u donjem i gornjem stomaku.
^(l) Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje stomatitis,
aftozni ulkus, ulceraciju u ustima, erozija oralne sluzokože i erupcija
oralne sluzokože. Za sve tipove tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje
samo stomatitis.
^(m)Uključuje povećane vrijednosti transaminaze, povećane vrijednosti
alanin aminotransferaze, povećane vrijednosti aspartat aminotransferaze,
povećane vrijednosti gama glutamiltransferaze, abnormalnu funkciju
jetre, odstupanja u testovima funkcije jetre, povećane vrijednosti testa
funkcije jetre i hipertransaminazemija.
^(n) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg uključuje osip,
pustulozni osip, makulopapularni osip, papularni osip, makularni osip,
pruritični osip. Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg uključuje
osip, pustulozni osip i makulopapularni osip i ospi praćen svrabom.
^(o) Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg uključuje hiperpigmentaciju
kože, promjenu boje kože i poremećaj pigmentacije. Za sve vrste tumora u
dozi od 6,4 mg/kg, uključuje hiperpigmentaciju kože i poremećaj
pigmentacije.
^(p) Uključuje bol u leđima, mijalgiju, bol u udovima, mišićno-koštani
bol, spazme mišića, bol u kostima, bol u vratu, mišićno-koštani bol u
grudima i nelagodnost u udovima.
^(q) Uključuje asteniju, zamor, malaksalost i letargiju.
^(r) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, smanjena ejekciona
frakcija uključuje laboratorijske parametre smanjenja LVEF (n = 214)
i/ili preporučene pojmove: smanjenje ejekcione frakcije (n = 52), srčana
insuficijencija (n = 3), kongestivna srčana insuficijencija (n = 1) i
disfunkcija lijeve komore (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od
6,4 mg/kg, smanjena ejekciona frakcija uključuje laboratorijske
parametre smanjenja LVEF (n = 97) i/ili preporučene pojmove: smanjenje
ejekcione frakcije (n = 10) i disfunkcija lijeve komore (n = 1).
^(s) Za sve vrste tumora u dozi od 5,4 mg/kg, uključuje povećane
vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju, povećane vrijednosti
konjugovanog bilirubina i povećane vrijednosti nekonjugovanog bilirubina
u krvi. Za sve vrste tumora u dozi od 6,4 mg/kg, uključuje povećane
vrijednosti bilirubina u krvi, hiperbilirubinemiju i povećane
vrijednosti konjugovanog bilirubina.
^(t) Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 5,4 mg/kg, slučajevi reakcija
povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa infuzijom (n = 16)
i preosjetljivost (n = 2). Kod svih vrsta tumora, pri dozi od 6,4 mg/kg,
slučajevi reakcija povezanih sa infuzijom uključuju reakciju povezanu sa
infuzijom (n = 6), preosetljivost (n = 1). Svi slučajevi reakcija
povezanih sa infuzijom bili su 1. i 2. stepena.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), ILD je
imalo 12,5% pacijenata. Slučajevi ILD-a većinom su bili 1. stepena
(3,2%) i 2. stepena (7,0%). Slučajevi 3. stepena zabilježeni su kod 0,8%
pacijenata, a slučajeva 4. stepena nije bilo. Događaji 5. stepena (sa
smrtnim ishodom) zabilježeni su kod 1,0% pacijenata. Medijana vremena do
prvog nastupa ovog neželjenog dejstva iznosila je 5,5 mjeseci (raspon:
od 26 dana do 31,5 mjeseca) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), ILD je
imalo 17,9% pacijenata. Slučajevi ILD-a većinom su bili 1. stepena
(4,9%) i 2. stepena (9,4%). Slučajevi 3. stepena zabilježeni su kod 1,3%
pacijenata, a slučajevi 4. stepena zabilježeni su kod 0,1%. Događaji 5.
stepena (sa smrtnim ishodom) zabilježeni su kod 2,1% pacijenata. Jedan
pacijent je ranije imao ILD koji se poslije liječenja pogoršao do ILD-a
5. stepena (sa smrtnim ishodom). Medijana vremena do prvog nastupa ovog
neželjenog dejstva iznosila je 4,2 mjeseci (raspon: od -0,5 do 21,0)
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Neutropenija
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449),
neutropenija je zabilježena kod 35,2% pacijenata, dok je 17,0% imalo
događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ovog neželjenog
dejstva iznosila je 43 dana (raspon: od 1 dana do 31,9 mjeseci), dok je
medijana trajanja prvog događaja iznosila 22 dana (raspon: od 1 dana do
17,0 mjeseci). Febrilna neutropenija zabilježena je kod 0,9% pacijenata,
a od toga je kod 0,1% pacijenata bila 5. stepena (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669),
neutropenija je zabilježena kod 43,5% pacijenata, dok je njih 28,7%
imalo događaje 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave ovog
neželjenog dejstva iznosila je 16 dana (raspon: od 1 dana do 24,8
mjeseci), dok je medijana trajanja prvog događaja iznosila 9 dana
(raspon: od 2 dana do 17,2 mjeseca). Febrilna neutropenija zabilježena
je kod 3,0% pacijenata dok je kod 0,1% pacijenata je bila 5. stepena
(vidjeti dio 4.2).
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449),
smanjenje LVEF-a je zabilježeno kod 57 pacijenata (3,9%), od kojih su
10 (0,7%) bila 1. stepena, 40 (2,8%) 2. stepena, a 7 (0,5%) 3. stepena.
Uočena učestalost smanjenja LVEF-a na osnovu laboratorijskih parametara
(ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 202/1341(15,1%) za
slučajeve 2. stepena i 12/1341 (0,9%) za slučajeve 3. stepena. Liječenje
lijekom Enhertu nije se ispitivalo kod pacijenata sa vrijednošću LVEF
manjom od 50% prije početka liječenja (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), smanjenje
LVEF-a je zabilježeno kod 12 pacijenata (1,8%), od kojih je 1 (0,1%)
bio 1. stepena, 8 (1,2%) 2. stepena, a 3 (0,4%) 3. stepena. Uočena
učestalost smanjenja LVEF-a na osnovu laboratorijskih parametara
(ehokardiogram ili MUGA skeniranje) iznosila je 89/597 (14,9%) za
slučajeve 2. stepena i 8/597 (1,3%) za slučajeve 3. stepena.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), reakcije
povezane sa infuzijom zabilježene su kod 18 pacijenata (1,2%) i sve su
bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nijesu zabilježeni.
Tri događaja (0,2%) reakcija povezanih sa infuzijom dovela su do
privremenog prekida primjene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog
prekida primjene.
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg (n = 669), reakcije
povezane sa infuzijom zabilježene su kod 7 pacijenata (1,01%) i sve su
bile težine 1. ili 2. stepena. Događaji 3. stepena nijesu zabilježeni.
Jedan događaj (0,1%) reakcije povezane sa infuzijom doveo je do
privremenog prekida primjene, ali nijedan događaj nije doveo do potpunog
prekida primjene.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Pri svim dozama procijenjenim u kliničkim ispitivanjima, 2,1% (47/2213)
pacijenata koji su se mogli procijeniti razvilo je antitijela na
trastuzumab derukstekan nakon liječenja lijekom Enhertu. Incidenca
neutralizujućih antitijela na trastuzumab derukstekan nastalih tokom
liječenja bila je 0,1% (2/2213). Nije bilo povezanosti između razvoja
antitijela i reakcija alergijskog tipa.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene u ovoj populaciji nije ustanovljena.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (n = 1449), 24,2%
imalo je 65 ili više godina, a 4,3% 75 ili više godina. Kod pacijenata
starosti 65 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4.
stepena bila je viša (50%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina
(42,7%), što je dovelo do većeg broja trajnih prekida liječenja zbog
neželjenih dejstava.
Od 669 pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima različitih tipova
tumora liječeni lijekom Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg, 39,2% pacijenata
imalo je 65 ili više godina, a 7,6% 75 ili više godina. Kod pacijenata
starosti 65 i više godina uočena incidenca neželjenih dejstava 3. i 4.
stepena bila je 59,9%, a kod pacijenata mlađih od 65 godina 62,9%. Kod
pacijenata starosti 75 i više godina uočena incidenca neželjenih
dejstava 3. i 4. stepena (64,7%) bila je viša nego kod pacijenata mlađih
od 75 godina (61,5%). Kod pacijenata starosti 75 i više godina
zabilježena je viša incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava (37,3%) i
događaja sa smrtnim ishodom (7,8%) u poređenju sa pacijentima mlađim od
75 godina (20,7% odnosno 2,3%). Zbog ograničenih podataka nije moguće
odrediti bezbjednost primjene kod pacijenata starosti 75 i više godina.
Etničke razlike
U kliničkim ispitivanjima nijesu uočene relevantne razlike u izloženosti
ili efikasnosti između pacijenata različitih etničkih grupa. U poređenju
sa pacijentima koji nijesu bili Azijci, kod pacijenata Azijaca koji su
primali Enhertu u dozi od 6,4 mg/kg zabilježena je viša incidenca
(razlika ≥ 10%) neutropenije (58,1% naspram 18,6%), anemije (51,1%
naspram 32,4%), leukopenije (42,7% naspram 6,9%), trombocitopenije
(40,5% naspram 15,4%) i limfopenije (17,6% naspram 7,3%). Kod 4,3%
pacijenata azijskog porekla je došlo do krvarenja u roku od 14 dana
nakon početka trombocitopenije u poređenju sa 1,6% pacijenata koji
nijesu azijskog porijekla.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Najveća podnošljiva doza trastuzumab derukstekana nije utvrđena. U
kliničkim ispitivanjima nijesu testirane jednokratne doze veće od 8,0
mg/kg. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog
mogućih znakova i simptoma neželjenih dejstava i započinjanja
odgovarajućeg simptomatskog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori HER2
(receptora 2 za ljudski epidermalni faktor rasta),
ATC šifra: L01FD04
Mehanizam dejstva
Lijek Enhertu, trastuzumab derukstekan, konjugat je antitijela
usmjerenog na HER2 i lijeka. Antitijelo je humanizovani anti-HER2 IgG1
zakačen za derukstekan, inhibitor topoizomeraze I (DXd) vezan
tetrapeptidnim linkerom koji se može cijepati. Konjugat antitijelo-lijek
je stabilan u plazmi. Funkcija antitijela u lijeku je da se veže na HER2
izražen na površini određenih tumorskih ćelija. Nakon što se veže,
kompleks trastuzumab derukstekan se internalizira, a lizozomalni enzimi
unutar ćelije, koji su pojačano prisutni u ćelijama raka, cijepaju
linker. Nakon što bude oslobođen, DXd koji može proći kroz membranu
uzrokuje oštećenje DNK i apoptotičku ćelijsku smrt. DXd, derivat
eksatekana, otprilike je 10 puta potentniji od SN-38, aktivnog
metabolita irinotekana.
In vitro ispitivanja pokazuju da se antitijelo u trastuzumab
derukstekanu, koje ima istu sekvencu aminokisjelina kao i trastuzumab,
takođe vezuje za FcγRIIIa i komplement C1q. Antitijelo posreduje u
ćelijskoj citotoksičnosti zavisnoj od antitijela (engl.
antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) u ljudskim ćelijama raka
dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2. Pored toga, antitijelo inhibira
signale putem fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) u ljudskim ćelijama
raka dojke sa prekomjernom ekspresijom HER2.
Klinička efikasnost
HER2 pozitivan rak dojke
DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Breast03, multicentričnoj, otvorenoj, aktivnim lijekom
kontrolisanoj, randomizovanoj studiji faze 3 sprovedenoj u dvije grupe
pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim ili metastatskim rakom
dojke, koji su prethodno primili terapiju trastuzumabom i taksanom zbog
metastatske bolesti ili im se bolest vratila tokom ili u roku 6 mjeseci
od završene adjuvantne terapije.
Za utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHK 3+ ili
pozitivan ISH test upotrijebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz
ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD-a/pneumonitisa
kojima je bilo potrebno liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom
na skriningu, pacijenti s neliječenim i simptomatskim metastazama na
mozgu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i
pacijenti prethodno liječeni konjugatom antitijela i lijeka anti-HER2 u
metastatskoj fazi. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi
primali ili Enhertu u dozi od 5,4 mg/kg (N = 261) ili trastuzumab
emtanzin u dozi od 3,6 mg/kg (N = 263) putem intravenske infuzije jednom
svake tri nedjelje. Randomizacija je stratifikovana na osnovu statusa
hormonskih receptora, prethodnog liječenja pertuzumabom i visceralne
bolesti u anamnezi. Terapija je primjenjivana do progresije bolesti,
smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarna mjera ishoda za efikasnost bila je preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema procjeni
slijepog nezavisnog centralnog pregleda (engl. blinded independent
central review, BICR) na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora
solidnih tumora (RECIST v1.1). Ključna sekundarna mjera ishoda za
efikasnost bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).
Sekundarne mjere ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti na
osnovu procjene istraživača, stopa potvrđenog objektivnog odgovora
(engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration
of response, DOR).
Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bili su
slično raspodijeljeni u obije grupe pacijenata. Kod 524 randomizovana
pacijenta, početni demografski podaci i karakteristike bolesti bili su:
medijana starosti od 54 godine (raspon: od 20 do 83); 65 i više godina
(20,2%); žene (99,6%); Azijati (59,9%), bjelci (27,3%), crnci ili
Afroamerikanci (3,6%); funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj
grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0
(62,8%) ili 1 (36,8%); status hormonskih receptora (pozitivan: 51,9%);
prisutna visceralna bolest (73,3%); prisustvo metastaza na mozgu na
početku (15,6%); 48,3% pacijenata primilo je jednu liniju prethodne
sistemske terapije u metastatskoj fazi. Procenat pacijenata koji
prethodno nijesu primali terapiju za liječenje metastatske bolesti
iznosi 9,5%. Procenat pacijenata koji su prethodno liječeni pertuzumabom
iznosi 61,1%.
Na unaprijed određenoj međuanalizi za PFS na osnovu 245 događaja (73%
ukupnih događaja planiranih za konačnu analizu), ispitivanje je pokazalo
statistički značajno poboljšanje PFS-a prema BICR-u kod pacijenata
randomizovanih na Enhertu u poređenju sa trastuzumab emtanzinom. Podaci
PFS prema BICR-u iz primarne analize (presjek podataka 21. maja 2021.) i
ažurirani rezultati OS, ORR i DOR od presjeka podataka 25. jula 2022.
predstavljeni su u tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast03
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Parametar efikasnosti | Enhertu | Trastuzumab |
| | | emtanzin N = 263 |
| | N = 261 | |
+==========================+=====================+====================+====================+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema BICR-u^(a) | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | NR (18,5, NE) | 6,8 (5,6; 8,2) |
| CI) | | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,28 (0,22; 0,37) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost | p < 0,000001^(†) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) ^(b) | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Broj događaja (%) | 72 (27,6) | 97 (36,9) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | NR (40,5; NE) | NR (34,0; NE) |
| CI) | | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,64 (0,47; 0,87) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(c) | p = 0,0037 |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| PFS prema BICR-u | |
| (ažurirano) ^(b) | |
+--------------------------+---------------------+-----------------------------------------+
| Broj događaja (%) | 117 (44,8) | 171 (65,0) |
+--------------------------+---------------------+-----------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 28,8 (22,4; 37,9) | 46,8 (5,6; 8,2) |
| CI) | | |
+--------------------------+---------------------+-----------------------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,33 (0,26; 0,43) |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------+
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR-u |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| n (%) | 205 (78,5) | 92 (35,0) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| 95% CI | (73,1; 83,4) | (29,2; 41,1) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 55 (21,1) | 25 (9,5) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 150 (57,5) | 67 (25,5) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora prema BICR-u^(b) |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 36,6 (20,4; NE) | 23,8 (12,6; 34,7) |
| CI) | | |
+--------------------------+------------------------------------------+--------------------+
CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procjeniti ; NR = nije
postignuto
^(†)prikazano sa 6 decimalnih mjesta
^(a) Presjek podataka 21. maj 2021
^(b) Presjek podataka 25. jul 2022. za unaprijed planiranu privremenu
analizu OS
^(c) p-vrijednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao
granicu efikasnosti od 0,013.
Slika 1: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja (presjek
podataka 25. jula 2022.)
[]
Slika 2: Kaplan-Majerov dijagram bez progresije bolesti prema BICR-u
(presjek podataka 25. jula 2022.)
[]
Slični rezultati za PFS uočeni su u unaprijed definisanim podgrupama,
uključujući prema prethodnoj terapiji pertuzumabom, statusu hormonskih
receptora i prisutnosti visceralne bolesti.
DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
Efikasnost i bezbjednost Enhertu su procijenjeni u studiji
DESTINY-Breast02, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj,
aktivno-kontrolisanoj studiji faze 3 koja je uključivala pacijente sa
neresektabilnim ili metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke, koji
su bili rezistentni ili refraktorni na prethodnu T-DM1 terapija.
Arhivski uzorci tumora dojke su bili potrebni da pokažu HER2 pozitivnost
definisanu kao HER2 IHC 3+ ili ISH-pozitivno. Studija je isključila
pacijente sa istorijom ILD/pneumonitisa koji su zahtijevali liječenje
steroidima ili ILD/pneumonitisom tokom skrininga, pacijente sa
neliječenim i simptomatskim metastazama na mozgu i pacijente sa
istorijom klinički značajnog srčanog oboljenja. Pacijenti su
randomizirani u odnosu 2:1 da primaju ili Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406)
intravenskom infuzijom svake tri nedjelje, ili tretman po izboru ljekara
(n = 202, trastuzumab plus kapecitabin ili lapatinib plus kapecitabin).
Randomizacija je stratifikovana prema statusu hormonskih receptora,
prethodnom liječenju pertuzumabom i istoriji visceralne bolesti.
Liječenje je primjenjivano do progresije bolesti, smrti, povlačenja
pristanka ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarna mjera ishoda efikasnosti bila je preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS) kako je procijenjeno slijepim nezavisnim centralnim
pregledom (BICR) na osnovu RECIST v1.1. Ukupno preživljavanje (OS) je
bila ključna sekundarna mjera ishoda efikasnosti. PFS zasnovan na
procjeni istraživača, potvrđenoj stopi objektivnog odgovora (ORR) i
trajanju odgovora (DOR) bili su sekundarni ciljevi.
Demografske i osnovne karakteristike bolesti bile su slične između grupa
liječenja. Od 608 randomiziranih pacijenata, srednja starost je bila 54
godine (raspon od 22 do 88); žene (99,2%); Bijeli (63,2%), Azijati
(29,3%), Crni ili Afroamerikanci (2,8%); status učinka istočne
kooperativne onkološke grupe (ECOG) 0 (57,4%) ili 1 (42,4%); status
hormonskih receptora (pozitivan: 58,6%); prisustvo visceralne bolesti
(78,3%); prisustvo metastaza u mozgu na početku (18,1%) i 4,9%
pacijenata je primilo jednu liniju prethodne sistemske terapije u
metastatskom okruženju.
Rezultati efikasnosti su sumirani u tabeli 5 i slikama 3 i 4.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast02
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Enhertu | Liječenje po izboru |
| | | ljekara |
| | N = 406 | |
| | | N = 202 |
+=========================+=========================+=========================+
| PFS prema BICR-u |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 200 (49.3) | 125 (61.9) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 17.8 (14.3, 20.8) | 6.9 (5.5, 8.4) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0.36 (0.28, 0.45) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost | p < 0.000001^(†) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje (OS) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 143 (35.2) | 86 (42.6) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 39.2 (32.7, NE) | 26.5 (21.0, NE) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0.66 (0.50, 0.86) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(a) | p = 0.0021 |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| PFS prema procjeni ispitivača |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj događaja (%) | 206 (50.7) | 152 (75.2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 16.7 (14.3, 19.6) | 5.5 (4.4, 7.0) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0.28 (0.23, 0.35) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) po BICR-u |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| n (%) | 283 (69.7) | 59 (29.2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95% CI | (65.0, 74.1) | (23.0, 36.0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kompletan odgovor n (%) | 57 (14.0) | 10 (5.0) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Djelimičan odgovor n | 226 (55.7) | 49 (24.3) |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora po BICR-u |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% | 19.6 (15.9, NE) | 8.3 (5.8, 9.5) |
| CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
CI = interval pouzdanosti; NE = ne može se procjeniti
^(†)prikazano sa 6 decimalnih mjesta
^(a) p-vrijednost je zasnovana na stratifikovanom log-rank testu; prešao
granicu efikasnosti od 0,004.
Slika 3: Kaplan-Majerov dijagram bez progresije bolesti prema BICR-u
[]
Slika 4: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja
[]
DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Breast01, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2, sa jednom
grupom u koju su bile uključene pacijentkinje sa HER2 pozitivnim,
neresektabilnim i/ili metastatskim rakom dojke koje su prethodno primile
dva ili više režima na osnovu anti-HER2 terapije, koji su uključivali
trastuzumab emtanzin (100%), trastuzumab (100%) i pertuzumab (65,8%). Za
utvrđivanje HER2 pozitivnosti definisane kao HER2 IHK 3+ ili pozitivan
ISH test upotrebljeni su arhivski uzorci tumora dojke. Iz ispitivanja su
isključene pacijentkinje sa već liječenim ILD-om ili s ILD-om na
skriningu, pacijentkinje sa neliječenim ili simptomatskim metastazama na
mozgu i pacijentkinje koje su u anamnezi imale klinički značajnu srčanu
bolest. Uključene pacijentkinje imale su najmanje 1 merljivu leziju
prema RECIST v1.1. Enhertu je primjenjivan intravenskom infuzijom u dozi
od 5,4 mg/kg jednom svake tri nedjelje do progresije bolesti, smrti,
povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera
ishoda za efikasnost bila je stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR)
prema kriterijumima RECIST v1.1 u populaciji predviđenoj za liječenje
(engl. intent-to-treat, ITT) na osnovu procjene nezavisnog centralnog
pregleda (ICR). Sekundarna mjera ishoda za efikasnost bila je trajanje
odgovora (DOR).
Kod 184 randomizovane pacijentkinje uključene u studiju
DESTINY-Breast01, početni demografski podaci i karakteristike bolesti
bili su: medijana starosti od 55 godina (raspon: od 28 do 96); 65 i više
godina (23,9%); žene (100%); bjelkinje (54,9%), Azijatkinje (38,0%),
crnkinje ili Afroamerikanke (2,2%); procjena funkcionalnog statusa ECOG
0 (55,4%) ili 1 (44,0%); status hormonskih receptora (pozitivan: 52,7%);
prisutna visceralna bolest (91,8%); prethodno liječene i stabilne
metastaze na mozgu (13,0%); medijana broja prethodnih terapija u
metastatskoj fazi: 5 (raspon: od 2 do 17); zbir prečnika ciljnih lezija
(< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).
Ranija analiza (medijana trajanja praćenja od 11,1 mjeseci [raspon: od
0,7 do 19,9 mjeseci]) pokazala je stopu potvrđenog objektivnog odgovora
od 60,9% (95% CI: 53,4; 68,0), od čega je bilo 6,0% potpunih odgovora i
54,9% djelimičnih odgovora; 36,4% pacijentkinja imalo je stabilnu
bolest, 1,6% imalo je progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao
procijeniti. Medijana trajanja odgovora u to vrijeme bila je 14,8
mjeseci (95% CI: 13,8; 16,9), a odgovor je kod 81,3% pacijentkinja sa
odgovorom trajao ≥ 6 mjeseci (95% CI: 71,9; 87,8) Rezultati analize
podataka prikupljenih do novijeg datuma prestanka njihovog prikupljanja,
s medijanom trajanja praćenja od 20,5 mjeseci (raspon: od 0,7 do 31,4
mjeseca), prikazani su u tabeli 6.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast01 (analiza
skupa podataka pacijentkinja predviđenih za liječenje)
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | DESTINY-Breast01 |
| | |
| | N = 184 |
+======================================+:=============================:+
| Stopa potvrđenog objektivnog | 61,4% (54,0; 68,5) |
| odgovora (95% CI)*^(†) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Potpuni odgovor (CR) | 6,5% |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) | 54,9% |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Trajanje odgovora^(‡) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 20,8 (15,0; NR) |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| % sa trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci | 81,5% (72,2; 88,0) |
| (95% CI)^(§) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
ORR 95% CI izračunat korišćenjem Kloper-Pirsonove metode
CI = interval pouzdanosti
95% CI izračunati pomoću Bukmejer-Kroulijeve metode
*Potvrđeni odgovori (pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda)
definisani su kao zabilježeni odgovor CR ili PR, potvrđen ponovljenim
snimanjem najmanje 4 nedjelje nakon kontrolnog pregleda kad je prvi put
uočen odgovor.
^(†)Od 184 pacijentkinje, 35,9% imalo je stabilnu bolest, 1,6% imalo je
progresivnu bolest, a 1,1% se nije mogao procijeniti.
^(‡)Uključuje 73 pacijentkinje sa cenzurisanim podacima
^(§)Na osnovu Kaplan-Majerove procjene
NR = nije postignuto
Dosljedno antitumorsko djelovanje uočeno je u svim podgrupama unaprijed
definisanim na osnovu prethodne terapije pertuzumabom i statusa
hormonskih receptora.
Rak dojke slabo pozitivnog HER2 statusa
DESTINY-Breast04(NCT03734029)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Breast04, randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji
faze 3 u kojoj je učestvovalo 557 odraslih pacijenata s neresektabilnim
ili metastatskim rakom dojke slabo pozitivnog HER2 statusa. Ispitivanje
je obuhvatalo 2 kohorte: 494 pacijenta sa pozitivnim hormonskim
receptorom (HR+) i 63 pacijenta sa negativnim hormonskim receptorom
(HR-). Nizak nivo ekspresije hormonskih receptora, tj. slabo pozitivan
HER2 status, definisan je kao IHC 1+ (definisano kao slabo vidljivo,
djelimično bojenje membrane kod više od 10% tumorskih ćelija) ili IHC
2+/ISH-, što je određeno testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5)
sprovedenim u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su morali primiti
hemoterapiju zbog metastaza ili moraju imati recidiv bolesti tokom ili u
roku od 6 mjeseci od završene adjuvantne hemoterapije. Prema
kriterijumima uključenja, pacijenti koji su bili HR+ morali su primiti
najmanje jednu endokrinu terapiju, kao i da ne ispunjavaju uslove za
dalju endokrinu terapiju u vrijeme randomizacije. Pacijenti su
randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala Enhertu u dozi od 5,4
mg/kg (N = 373) intravenskom infuzijom svake tri nedjelje ili u grupu
koja je primala hemoterapiju prema izboru ljekara (N = 184, eribulin
51,1%, kapecitabin 20,1%, gemcitabin 10,3%, nab-paklitaksel 10,3% ili
paklitaksel 8,2%). Randomizacija je stratifikovana na osnovu
imunohistohemijskog HER2 statusa uzoraka tumora (IHC 1+ ili IHC
2+/ISH-), broja prethodno primljenih hemoterapija zbog metastaza (1 ili
2) i statusa HR/prethodnog liječenja inhibitorom CDK4/6 (HR+ uz
prethodno liječenje inhibitorom CDK4/6, HR+ bez prethodnog liječenja
inhibitorom CDK4/6 ili HR-). Terapija je primjenjivana do progresije
bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Iz
ispitivanja su isključeni pacijenti sa anamnezom ILD-a/pneumonitisa
kojima je bilo potrebno liječenje steroidima ili s ILD-om/pneumonitisom
na skriningu i klinički značajnom srčanom bolesti. Isključeni su bili i
pacijenti sa neliječenim ili simptomatskim metastazama u mozgu ili sa
procjenom funkcionalnog statusa ECOG > 1.
Primarna mjera ishoda bila je preživljavanje bez napredovanja bolesti
(PFS) kod pacijenata sa HR+ rakom dojke prema procjeni BICR-a na osnovu
kriterijuma za procjenu odgovora solidnih tumora RECIST v1.1. Sekundarne
mjere ishoda bile su preživljavanje bez napredovanja bolesti prema
procjeni BICR-a na osnovu RECIST v1.1 u ukupnoj populaciji (svi
randomizovani pacijenti HR+ i HR-), ukupno preživljavanje (OS) kod HR+
pacijenata i OS u ukupnoj populaciji. Stopa objektivnog odgovora (ORR),
trajanje odgovora (DOR) i ishodi prema samoprocjeni pacijenata (engl.
patient-reported outcomes, PRO) bile su sekundarne mjere ishoda.
Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike tumora bile su
slične u obije grupe pacijenata. Kod 557 randomizovanih pacijenata,
medijana starosti iznosila je 57 godina (raspon: od 28 do 81); 23,5%
bilo je starosti 65 i više godina; 99,6% bile su žene, a 0,4% muškarci;
47,9% pacijenata bili su bjelci, 40,0% Azijati, a 1,8% crnci ili
Afroamerikanci. Pacijenti su na početku imali funkcionalni status ECOG 0
(54,8%) ili 1 (45,2%); 57,6% imalo je status IHC 1+, 42,4% IHC 2+/ISH-;
88,7% HR+ i 11,3% HR-; 69,8% pacijenata imalo je metastaze u jetri,
32,9% metastaze u plućima, a 5,7% metastaze u mozgu. Procenat pacijenata
koji su u (neo)adjuvantnoj terapiji primili antraciklin zbog lokalno
uznapredovalih i/ili metastaziranih tumora iznosio je 46,3% odnosno
19,4%. U slučaju metastaza, pacijenti su primili medijanu od 3 prethodne
linije sistemske terapije (raspon: od 1 do 9) pri čemu je 57,6%
prethodno primilo 1, a 40,9% pacijenata 2 režima hemoterapije; 3,9% bili
su pacijenti kod kojih je bolest rano napredovala (progresija bolesti uz
(neo)adjuvantnu terapiju). Kod HR+ pacijenata medijana broja prethodnih
linija endokrine terapije iznosila je 2 (raspon: od 0 do 9), a 70%
pacijenata prethodno je liječeno inhibitorom CDK4/6.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 7 i na slikama 5 i 6.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Breast04
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar | Kohorta HR+ | Ukupna populacija |
| efikasnosti | | |
| | | (kohorte HR+ i HR-) |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Enhertu | Hemoterapija | Enhertu | Hemoterapija |
| | | | | |
| | (N = 331) | (N = 163) | (N = 373) | (N = 184) |
+==================+==================+==================+==================+==================+
| Ukupno preživljavanje |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj događaja | 126 (38,1) | 73 (44,8) | 149 (39,9) | 90 (48,9) |
| (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 23,9 (20,8; | 17,5 (15,2; | 23,4 (20,0; | 16,8 (14,5; |
| mjeseci (95% CI) | 24,8) | 22,4) | 24,8) | 20,0) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa rizika | 0,64 (0,48; 0,86) | 0,64 (0,49; 0,84) |
| (95% CI) | | |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,0028 | 0,001 |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema BICR-u |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj događaja | 211 (63,7) | 110 (67,5) | 243 (65,1) | 127 (69,0) |
| (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 10,1 (9,5; 11,5) | 5,4 (4,4; 7,1) | 9,9 (9,0; 11,3) | 5,1 (4,2; 6,8) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa rizika | 0,51 (0,40; 0,64) | 0,50 (0,40; 0,63) |
| (95% CI) | | |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 |
+------------------+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora prema BICR-u* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| n (%) | 175 (52,6) | 27 (16,3) | 195 (52,3) | 30 (16,3) |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| 95% CI | 47,0; 58,0 | 11,0; 22,8 | 47,1; 57,4 | 11,3; 22,5 |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Potpuni odgovor | 12 (3,6) | 1 (0,6) | 13 (3,5) | 2 (1,1) |
| n (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Djelimičan | 164 (49,2) | 26 (15,7) | 183 (49,1) | 28 (15,2) |
| odgovor n (%) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Trajanje odgovora prema BICR-u* |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana, | 10,7 (8,5; 13,7) | 6,8 (6,5; 9,9) | 10,7 (8,5; 13,2) | 6,8 (6,0; 9,9) |
| mjeseci (95% CI) | | | | |
+------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
CI = interval pouzdanosti
*Na osnovu podataka iz elektronske test-liste ispitanika iz kohorte HR+:
N = 333 u grupi koja je primala Enhertu i N = 166 u grupi na
hemoterapiji.
U svim unaprijed definisanim podgrupama pacijenata uočena je
konzistentna korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja
bez progresije bolesti, uključujući podgrupe prema HR statusu,
prethodnom liječenju inhibitorom CDK4/6, broju prethodnih hemoterapija i
statusu IHC 1+ i IHC 2+/ISH-. U podgrupi HR-, kod pacijenata
randomizovanih na Enhertu, medijana ukupnog preživljavanja iznosila je
18,2 mjeseca (95% CI: 13,6; nije se moglo procjeniti) u poređenju sa 8,3
mjeseca (95% CI: 5,6; 20,6) kod pacijenata randomizovanih na
hemoterapiju sa stopom rizika od 0,48 (95% CI: 0,24; 0,95). Medijana
preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 8,5 mjeseci (95% CI:
4,3; 11,7) kod pacijenata randomizovanih na Enhertu, a 2,9 mjeseci (95%
CI: 1,4; 5,1) kod pacijenata randomizovanih na hemoterapiju sa stopom
rizika od 0,46 (95% CI: 0,24; 0,89).
U ažuriranoj opisnoj analizi sa medijanom praćenja od 32 mjeseca,
poboljšanja ukupnog preživljavanja su bila u skladu sa primarnom
analizom. HR u ukupnoj populaciji je bio 0,69 (95% CI: 0,55; 0,86) sa
medijanom ukupnog preživljavanja od 22.9 mjeseca (95% CI: 21,2; 24,5)
kod pacijenata liječenih lijekom Enhertu u poređenju sa medijanom
preživljavanja od 16,8 mjeseci (95%: 14,1; 19,5) kod pacijenata na
hemioterapiji. Kaplan-Majerova kriva za ažuriranu analizu ukupnog
preživljavanja je prikazana na Slici 5.
Slika 5: Kaplan-Majerov dijagram ukupnog preživljavanja (ukupna
populacija) (ažurirana analiza)
[]
Slika 6: Kaplan-Majerov dijagram preživljavanja bez progresije bolesti
prema BICR-u (ukupna populacija)
[Dijagram, linijski dijagram Automatski generisan opis]
NSCLC
DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Lung02, radnomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze 2, na
dva nivoa doze. U ispitivanje su bili uključeni odrasli pacijenti sa
HER2 pozitivnim, metastatskim NSCLC koji su prethodno bili na bar jednom
režimu hemioterapije na bazi platine.
Identifikacija aktivirajuće HER2 (ERBB2) mutacije u tumorskom tkivu je
prethodno prospektivno utvrđena ispitivanjem u lokalnoj laboratoriji
koristeći validirane testove kao što su sledeća generacija
sekvencioniranja, lančana reakcija polimeraze ili masena spektrometrija.
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 tako da primaju lijek
Enhertu u dozi od 5,4mg/kg ili 6,4 mg/kg na svake 3 nedelje.
Randomizacija je stratifikovana prethodnim tretmanom anti-programirane
ćelijske smrti receptor-1 (PD-1) i/ili anti-programirane ćelijske smrti
ligandom 1 (PD-L1) (da u odnosu na ne). Terapija je primjenjivana do
progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive
toksičnosti.
Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa istorijom intersticijalne
bolesti pluća/ penumonitisom koji je zahtijevao liječenje steroidima ili
istorijom intersticijalne bolesti pluća/ penumonitisom prilikom
skrininga i pacijenti sa anamnezom klinički značajne bolesti srca.
Iz ispitivanja su takođe isključeni i pacijenti sa neliječenim i
simptomatskim metastazama na mozgu ili funkcionalnim statusom ECOG >1.
Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa potvrđenog objektivnog
odgovora (ORR) prema procjeni slijepim nezavisnim centralnim pregledom
(engl. blinend independent central review, BICR) na osnovu kriterijuma
RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda su bile trajanje odgovora (DOR).
Kod 102 pacijenta, pri dozi od 5,4 mg/kg, uključenih u ispitivanje
DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti
bile su: medijana starosti 59,4 godina (raspon: od 31 do 84); 63,7%
pacijenata bile su žene; 63,7% azijati, 22,5% bijele ili druge rase
(13,7%). Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0 (28,4%) ili 1
(71,6%); 97,1% pacijenata imalo je mutaciju na domenu ERBB2 kinaze, a
2,9% na ekstraceluloranom domenu; 96,1% pacijenata je imalo HER2
mutaciju na egzonu 19 ili 20; 34,3% je imalo stabilne metastaze na
mozgu; 46,1% su bili bivši pušači, nijedan pacijent nije bio aktivan
pušač; 21,6% je imalo prethodnu resekciju pluća. U metastatskom
okruženju, 32,4% je imalo više od 2 prethodne sistemske terapije, 100%
pacijenata je primalo terapiju na bazi platine, 73,5% pacijenata je
primalo anti-PD-1/PD-L1 terapiju i 50,0% pacijenata je prethodno primalo
kombinaciju terapije na bazi platine i anti-PD-1/PD-L1 terapiju.
Rezultati efikasnosti su prikazani u tabeli 8. Medijana trajanja
praćenja bila je 11,5 mjeseci (prekid podataka: 23. decembar 2022.).
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Lung02
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | DESTINY-Lung02 |
| | |
| | 5.4 mg/kg |
| | |
| | N = 102 |
+==========================================+=====================================+
| Stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema BICR |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| n (%) | 50 (49.0) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI)* | (39.0, 59.1) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 1 (1.0) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 49 (48.0) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mediajana, mjeseci (95% CI) ^(†) | 16.8 (6.4, NE) |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
*95% CI računato korišćenjem Clopper-Pearson-ove metode
CI = interval pouzdanosti, NE = nije procjenjivano
^(†)95% CI računato korišćenjem Brookmeyer-Crowley-ove metode
Rak želuca
DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Gastric02, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 2 sa jednom
grupom ispitanika, sprovedenoj u Evropi i Sjedinjenim Američkim
Državama. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa HER2 pozitivnim,
lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabilježena progresija uz
prethodnu terapiju režimom zasnovanim na trastuzumabu. Pacijenti su
morali imati HER2 pozitivan status tumora definisan kao IHK 3+ ili IHK
2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj laboratoriji. Iz ispitivanja
su bili isključeni pacijenti s anamnezom ILD-a/pneumonitisa koji je
zahtijevao liječenje steroidima ili sa ILD-om/pneumonitisom na
skriningu, pacijenti s anamnezom klinički značajne srčane bolesti i
pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu. Enhertu je primjenjivan
intravenskom infuzijom u dozi od 6,4 mg/kg jednom svake tri nedjelje do
progresije bolesti, smrti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive
toksičnosti. Primarna mjera ishoda za efikasnost je bila stopa
potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema procjeni nezavisnim
centralnim pregledom (engl. independent central review, ICR) na osnovu
kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda su bile trajanje
odgovora (DOR) i ukupno preživljavanje (OS).
Kod 79 randomizovanih pacijenata uključenih u ispitivanje
DESTINY-Gastric02, demografski podaci i početne karakteristike bolesti
bile su: medijana starosti od 61 godinu (raspon: od 20 do 78); 72%
pacijenata bili su muškarci; 87% bili su bjelci, 5,0% Azijati, a 1,0%
crnci ili Afroamerikanci. Pacijenti su imali funkcionalni status ECOG 0
(37%) ili 1 (63%); 34% pacijenata imalo je adenokarcinom želuca, a 66%
adenokarcinom gastroezofagealnog spoja; 86% bilo je IHK 3+, 13% IHK
2+/ISH-pozitivno, a 63% pacijenata imalo je metastaze u jetri.
Rezultati efikasnosti za stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje
odgovora (DOR) su prikazani u tabeli 8.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u studiji DESTINY-Gastric02 (potpuni
skup podataka za analizu*)
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | DESTINY-Gastric02 |
| | |
| | N = 79 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Datum prestanka prikupljanja podataka: 8. novembar 2021. |
+=====================================+:===================================:+
| Stopa potvrđenog objektivnog | 41,8 (30,8; 53,4) |
| odgovora^(†) | |
| | |
| % (95% CI)^(‡) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor n (%) | 4 (5,1) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor n (%) | 29 (36,7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora | 8,1 (5,9; NE) |
| | |
| Medijana^(§), mjeseci (95% CI)^(¶) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
NE = ne može se procijeniti
*Uključuje sve pacijente koji su primili najmanje jednu dozu lijeka
Enhertu
^(†)Prema procjeni nezavisnog centralnog pregleda
^(‡)Izračunato korišćenjem Kloper-Pirsonove metode
^(§)Na osnovu Kaplan-Majerove procjene
^(¶)Izračunato korišćenjem Brukmejer-Kroulijeve metode
DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
Efikasnost i bezbjednost lijeka Enhertu ispitani su u studiji
DESTINY-Gastric01, multicentričnoj, otvorenoj, randomizovanoj studiji
faze 2, sprovedenoj u Japanu i Južnoj Koreji. U ovo potporno ispitivanje
bili su uključeni odrasli pacijenti s HER2 pozitivnim, lokalno
uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili
gastroezofagealnog spoja kod kojih je zabilježena progresija uz najmanje
dva ili više prethodna režima koji su uključivali trastuzumab,
fluoropirimidin i platinu. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1
u grupu koja je primala Enhertu (N = 126) i grupu koja je primala
hemoterapiju prema izboru ljekara: ili irinotekan (N = 55) ili
paklitaksel (N = 7). Uzorci tumora su morali imati HER2 pozitivan status
definisan kao IHK 3+ ili IHK 2+/ISH-pozitivnost, potvrđen u centralnoj
laboratoriji. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti s anamnezom
ILD-a/pneumonitisa koji je zahtijevao liječenje steroidima ili sa
ILD-om/pneumonitisom na skriningu, pacijenti s anamnezom klinički
značajne srčane bolesti i pacijenti s aktivnim metastazama u mozgu.
Terapija je primjenjivana do progresije bolesti, smrti, povlačenja
pristanka ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda za
efikasnost je bila stopa nepotvrđenog objektivnog odgovora (ORR) prema
procjeni ICR na osnovu kriterijuma RECIST v1.1. Sekundarne mjere ishoda
bile su ukupno preživljavanje (OS), preživljavanje bez progresije
bolesti (PFS), trajanje odgovora (DOR) i stopa potvrđenog objektivnog
odgovora (ORR).
Demografski podaci pacijenata i početne karakteristike bolesti bile su
slične u obije grupe pacijenata. Kod 188 pacijenata, medijana starosti
je bila 66 godina (u rasponu od 28 do 82); 76% su bili muškarci; a 100%
Azijati. Pacijenti su imali funkcionalni status 0 (49%) ili 1 (51%)
prema ECOG; 87% je imalo adenokarcinom želuca, a 13% je imalo GEJ
adenokarcinom; 76% pacijenata imalo je IHC 3+, a 23% IHC
2+/ISH-pozitivnost; 54% pacijenata imalo je metastaze na jetri, 29%
metastaze na plućima; zbir prečnika ciljnih lezija bio je < 5 cm kod
47%, ≥ 5 do < 10 cm kod 30%, ≥ 10 cm kod 17%; 55% pacijenata prethodno
je primilo dva, a 45% tri ili više režima za liječenje lokalno
uznapredovalog ili metastatskog raka.
Rezultati efikasnosti (datum presjeka podataka: 03. jun 2020) za Enhertu
(n = 126) naspram hemoterapije prema izboru ljekara (n = 62) bili su
stopa potvrđenog objektivnog odgovora (ORR) 39,7% (95% CI: 31,1; 48,8)
naspram 11,3% (95% CI: 4,7; 21,9). Stopa potpunog odgovora iznosila je
7,9% naspram 0%, a stopa djelimičnog odgovora iznosila je 31,7% naspram
11,3%. Dodatni rezultati efikasnosti za Enhertu naspram hemoterapije
prema izboru ljekara bili su medijana trajanja odgovora (DOR) od 12,5
mjeseca (95% CI: 5,6; NP) naspram 3,9 mjeseci (95% CI: 3,0;
4,9).Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) bilo je 5,6 mjeseci
(95% CI: 4,3; 6,9) naspram 3,5 mjeseci (95% CI: 2,0; 4,3; HR = 0,47 [95%
CI: 0,31; 0,71]).
Analiza ukupnog preživljavanja (OS), za koju je unaprijed određeno da će
se sprovesti kad broj smrtnih slučajeva bude 133, pokazala je porast
preživljavanja uz liječenje lijekom Enhertu u poređenju sa grupom
liječenom prema izboru ljekara (stopa rizika = 0,60). Medijana ukupnog
preživljavanja (OS) iznosila je 12,5 mjeseci (95% CI: 10,3, 15,2) u
grupi koja je primala Enhertu i 8,9 mjeseci (95% CI: 6,4, 10,4) u grupi
liječenoj prema izboru ljekara.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije za rak dojke,
NSCLC i rak želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
Ovaj lijek je odobren po šemi takozvanog uslovnog odobrenja. To znači da
se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Evropska agencija za ljekove pregledaće nove informacije o ovom lijeku
najmanje jednom
godišnje i ovaj tekst sažetka karakteristika lijeka će biti ažuriran po
potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Trastuzumab derukstekan primjenjuje se intravenski. Nijesu sprovedena
ispitivanja drugih puteva primjene.
Distribucija
Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, procjena volumena
distribucije centralnog prostora (Vc) trastuzumab derukstekana iznosila
je 2,68 l, a inhibitora topoizomeraze I, DXd-a, 28,0 l.
In vitro, srednja vrijednost vezivanja DXd-a za proteine ljudske plazme
iznosila je približno 97%.
In vitro, odnos koncentracije DXd-a u krvi i plazmi iznosio je približno
0,6.
Biotransformacija
Lizozomalni enzimi u ćeliji cijepaju trastuzumab derukstekan i oslobađa
se DXd.
Očekuje se da će se humanizovano monoklonsko antitijelo HER2 IgG1
razgraditi u male peptide i aminokisjeline kataboličkim putevima na isti
način kao i endogeni IgG.
In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre pokazuju da
se DXd metabolizira oksidativnim putevima uglavnom preko CYP3A4.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa
metastatskim HER2 pozitivnim, HER2 slabo pozitivnim rakom dojke ili HER2
mutiranim NSCLC, klirens trastuzumab derukstekana na osnovu analize
populacijske farmakokinetike iznosio je 0,4 l na dan, a klirens DXd-a
18,4 l/h. Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, klirens trastuzumab
derukstekana bio je 20% viši nego kod pacijenata sa metastatskim HER2
pozitivnim rakom dojke. U 3. ciklusu, prividno poluvrijeme eliminacije
(t_(1/2)) trastuzumab derukstekana i oslobođenog DXd-a bilo je približno
7 dana. Uočena je umjerena akumulacija trastuzumab derukstekana
(približno 35% u 3. ciklusu u odnosu na 1. ciklus).
Nakon intravenske primjene DXd-a pacovima, glavni put izlučivanja bio je
fecesom putem žuči. DXd je bio najzastupljenija komponenta u mokraći,
fecesu i žuči. Nakon jedne intravenske primjene trastuzumab derukstekana
(6,4 mg/kg) majmunima, oslobođeni DXd u neizmijenjenom obliku bio je
najzastupljenija komponenta u mokraći i fecesu. Izlučivanje DXd-a nije
ispitano kod ljudi.
In vitro interakcije
Uticaj lijeka Enhertu na farmakokinetiku drugih ljekova
In vitro ispitivanja pokazuju da DXd ne inhibira glavne enzime CYP450
uključujući CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. In vitro ispitivanja
pokazuju da DXd ne inhibira prenosnike OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1,
OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ili BSEP.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku lijeka Enhertu
In vitro, DXd je bio supstrat prenosnika P-gp, OATP1B1, OATP1B3,
MATE2-K, MRP1 i BCRP.
Ne očekuje se klinički značajna interakcija s ljekovima koji su
inhibitori prenosnika MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ili BCRP (vidjeti dio
4.5).
Linearnost/nelinearnost
Izloženost trastuzumab derukstekanu i oslobođenom DXd-u nakon
intravenske primjene povećala se proporcionalno dozi u rasponu doza od
3,2 mg/kg do 8,0 mg/kg (približno 0,6 do 1,5 puta preporučena doza) uz
malu do umjerenu varijabilnost među ispitanicima. Na osnovu analize
populacijske farmakokinetike, varijabilnost eliminacijskog klirensa
trastuzumab derukstekana i DXd-a među ispitanicima iznosila je približno
24% odnosno 28%, dok je za centralni volumen distribucije iznosila 16%
odnosno 55%. Kod pojedinog pacijenta varijabilnost AUC vrijednosti
(površina ispod krive odnosa koncentracije u serumu i vremena)
trastuzumab derukstekana i DXd-a iznosila je približno 8% odnosno 14%.
Posebne populacije
Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, starost (20–96 godina),
rasa, etnička pripadnost, pol i tjelesna težina nijesu imali klinički
značajan uticaj na izloženost trastuzumab derukstekanu ili oslobođenom
DXd-u.
Stariji pacijenti
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da starost (raspon: od
20 do 96 godina) nije uticala na farmakokinetiku trastuzumab
derukstekana.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj oštećenja funkcije
bubrega. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike koja uključuje
pacijente s blagim (klirens kreatinina [CLcr] ≥ 60 i < 90 ml/min) ili
umjerenim (CLcr ≥ 30 i < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
(procijenjene pomoću Kokroft-Golove formule), blago ili umjereno
oštećenje funkcije bubrega nije uticalo na farmakokinetiku oslobođenog
DXd-a u poređenju sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr ≥ 90 ml/min).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj oštećenja funkcije
jetre. Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, uticaj promjena
na farmakokinetiku trastuzumab derukstekana kod pacijenata sa ukupnim
bilirubinom ≤ 1,5 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a, nije klinički
značajan. Ograničeni su podaci za pacijente sa ukupnim bilirubinom > 1,5
do 3 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a, da bi se mogli izvesti
zaključci, i nema dostupnih podataka za pacijente s ukupnim
bilirubinom > 3 puta GGN, nezavisno od nivoa AST-a (vidjeti djelove 4.2
i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja farmakokinetike trastuzumab derukstekana
kod djece i adolescenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nakon primjene trastuzumab derukstekana, kod životinja su primjećene
toksičnosti na limfnim i krvotvornim organima, crijevima, bubrezima,
plućima, testisima i koži pri nivou izloženosti inhibitoru topoizomeraze
I (DXd) nižem od kliničke izloženosti u plazmi. Kod tih životinja je
nivo izloženosti konjugatu antitijela i lijeka bio sličan ili veći od
nivoa kliničke izloženosti u plazmi.
DXd je bio klastogen i u in vivo mikronukleusnom testu na koštanoj srži
pacova i u in vitro testu hromozomskih aberacija na plućima kineskog
hrčka, a nije bio mutagen u in vitro testu povratnih mutacija na
bakterijama.
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti trastuzumab derukstekana.
Nijesu sprovedena ispitivanja usmjerena na uticaj trastuzumab
derukstekana na plodnost. Na osnovu rezultata ispitivanja opšte
toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan može oštetiti mušku
reproduktivnu funkciju i plodnost.
Nijesu sprovedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti
trastuzumab derukstekana kod životinja. Na osnovu rezultata ispitivanja
opšte toksičnosti kod životinja, trastuzumab derukstekan i DXd bili su
toksični za ćelije koje se brzo dijele (limfni/krvotvorni organi,
crijeva ili testisi), a DXd je bio genotoksičan, što upućuje na to da
ima embriotoksični i teratogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Saharoza,
- L-histidin;
- L-histidin hidrohlorid monohidrat;
- polisorbat 80.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Za rekonstituciju ili razblaživanje se ne smije koristiti rastvor za
infuziju natrijum hlorida zato što može uzrokovati stvaranje čestica.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica: 4 godine.
Rekonstituisani rastvor
Hemijska i fizička stabilnost pri upotrebi pokazana je u periodu do 24
sata na temperaturi između 2 °C i 8 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi skladištenja lijeka
prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično nijesu duži od 24 sata
na 2 °C – 8 °C, osim ako je rekonstitucija sprovedena u kontrolisanim i
validiranim aseptičnim uslovima.
Razblažen rastvor
Preporuka je da se razblaženi rastvor odmah upotrijebi. Ako se ne
upotrijebi odmah, rekonstituisani rastvor razblažen u kesi za infuziju
koja sadrži 5% rastvor glukoze može se čuvati na sobnoj temperaturi (≤
30 ºC) do 4 sata ili u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24
sata, zaštićen od svjetlosti. Vrijeme čuvanja računa se od trenutka
rekonstitucije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 ºC).
Ne zamrzavati.
Za uputstva o uslovima čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja
lijeka pogledajte dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Enhertu se isporučuje u bočici od smeđeg borosilikatnog stakla tipa 1
zapremine 10 ml koja je zatvorena čepom od butil gume laminirane
fluornom smolom i žutim flip-off poklopcem od polipropilena sa
aluminijumskim prstenom.
Jedna kutija sadrži 1 bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Da biste spriječili medicinske greške, provjerite naljepnice na bočicama
kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje
Enhertu (trastuzumab derukstekan), a ne trastuzumab ili trastuzumab
emtanzin.
Treba koristiti odgovarajuće postupke za pripremu hemioterapijskih
ljekova. U sljedećim postupcima rekonstitucije i razblaživanja treba
primijeniti aseptične tehnike.
Rekonstitucija
- Rekonstituišite lijek neposredno prije razblaživanja.
- Za punu dozu lijeka može biti potrebno više od jedne bočice.
Izračunajte dozu (mg), ukupnu potrebnu zapreminu rekonstituisanog
rastvora lijeka Enhertu i potreban broj bočica lijeka Enhertu (vidjeti
dio 4.2).
- Rekonstituišite svaku bočicu od 100 mg tako što ćete u bočicu pomoću
sterilnog šprica polako ubrizgati 5 ml vode za injekciju da biste
dobili konačnu koncentraciju od 20 mg/ml.
- Lagano vrtite bočicu kružnim pokretima dok se sadržaj potpuno ne
rastvori. Ne mućkajte.
- Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte rekonstituisane bočice lijeka
Enhertu u frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata od
rekonstitucije, zaštićene od svjetlosti. Ne zamrzavajte.
- Rekonstituisani proizvod ne sadrži konzervans i namijenjen je
isključivo za jednokratnu upotrebu.
Razblaživanje
- Iz bočice (ili bočica) izvucite izračunatu količinu lijeka pomoću
sterilnog šprica. Provjerite da li rekonstituisani rastvor sadrži
čestice i da li je promijenio boju. Rastvor mora da bude bistar i
bezbojan do svijetložut. Nemojte da koristite rastvor ako sadrži
vidljive čestice, ako je zamućen ili ako je promijenio boju.
- Razblažite izračunatu zapreminu rekonstituisanog lijeka Enhertu u kesi
za infuziju koja sadrži 100 ml 5% rastvora glukoze. Nemojte da
koristite rastvor natrijum hlorida (vidjeti dio 6.2). Preporučuje se
kesa za infuziju od polivinil hlorida ili poliolefina (kopolimer
etilena i polipropilena).
- Pažljivim okretanjem kese za infuziju dobro promiješajte rastvor. Ne
mućkajte.
- Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
- Ako lijek ne iskoristite odmah, čuvajte ga na sobnoj temperaturi do 4
sata, uključujući i vrijeme pripreme i trajanje infuzije, ili u
frižideru na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC do 24 sata, zaštićenog od
svjetlosti. Ne zamrzavajte.
- Odbacite svu neupotrijebljenu količinu lijeka koja je ostala u bočici.
Primjena
- Ako je pripremljeni rastvor za infuziju čuvan u frižideru (2 ºC do 8
ºC), preporučuje se da se prije primjene temperatura rastvora
izjednači sa sobnom temperaturom, pri čemu rastvor treba da bude
zaštićen od svjetlosti.
- Primijenite lijek Enhertu kao intravensku infuziju samo kroz
infuzijsku liniju sa linijskim filterom od polietersulfona (PES) ili
polisulfona (PS) promjera 0,20 ili 0,22 mikrona.
- Početnu dozu treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju.
Ako je pacijent dobro podnio prethodnu infuziju, sljedeće doze lijeka
Enhertu mogu da se primijene kao 30-minutne infuzije. Nemojte da
primjenjujete lijek kao brzu intravensku ili bolus injekciju (vidjeti
dio 4.2).
- Pokrijte kesu za infuziju radi zaštite od svjetlosti.
- Nemojte da miješate lijek Enhertu sa drugim ljekovima ili da
primjenjujete druge ljekove kroz istu intravensku liniju.
Odlaganje
Neupotrijebljen lijek ili otpadni materijal odlaže se u skladu sa
lokalnim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/494 - 5252
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine