Enerzair uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Enerzair Breezhaler, 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma,
prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
INN: indakaterol, glikopironijum bromid, mometazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 63
mikrograma glikopironijum bromida što odgovara 50 mikrograma
glikopironijuma i 160 mikrograma mometazon furoata.
Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora)
sadrži 114 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 58 mikrograma
glikopironijum bromida što odgovara 46 mikrograma glikopironijuma i
136 mikrograma mometazon furoata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula sadrži 25 mg laktoze, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.
Bijeli prašak u kapsuli sa zelenom providnom kapicom i bezbojnim
providnim tijelom sa natpisom “IGM150-50-160” u crnoj boji iznad dvije
crne linije na tijelu kapsule; na kapici kapsule se nalazi logo crne
boje okružen crnom linijom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enerzair Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u
liječenju astme kod odraslih sa neadekvatnom kontrolom kombinacijom
inhalacionih dugodjelujućih beta-2 agonista i visokih doza inhalacionih
kortikosteroida koji su imali jednu ili više egzacerbacija astme u
prethodnoj godini.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.
Najveća preporučena doza je 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136
mikrograma jednom dnevno.
Terapija treba da se primjenjuje svakog dana u isto vrijeme. Može se
primijeniti u bilo koje vrijeme u toku dana. Ako se doza preskoči, treba
je uzeti što prije. Pacijente treba posavjetovati da ne uzimaju više od
jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od
65 godina ili više godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje
zahtijeva dijalizu treba biti oprezan (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga ga treba
primjenjivati kod tih pacijenata samo ako očekivana korist prevazilazi
potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enerzair Breezhaler kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 18 godina nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalatora
(vidjeti djelove 6.6) koji se dobije sa svakim novim receptom.
Pacijente treba savjetovati kako pravilno da primjenjuju lijek.
Pacijente koji ne osjete poboljšanje u disanju treba pitati da li su
gutali lijek umesto da ga inhaliraju.
Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno prije upotrebe.
Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom bez gutanja
(vidjeti djelove 4.4 i 6.6).
Za uputstvo o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dio 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pogoršavanje bolesti
Ovaj lijek ne treba koristiti za liječenje simptoma akutne astme,
uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban
kratkodjelujući bronhodilatator. Povećanje primjene kratkodjelujućih
bronhodilatatora radi olakšanja simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole,
pa pacijente treba da pregleda ljekar.
Pacijenti ne treba da obustavljaju primjenu lijeka bez nadzora ljekara,
jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.
Preporučeno je da se terapija ovim lijekom ne prekida naglo. Ako
pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa
terapijom ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana primjena
bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog
stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno
pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta
treba hitno pregledati.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene ovog
lijeka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno
angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica),
urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primjena ovog lijeka može da
dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život.
Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju.
Kardiovaskularna dejstva
Kao i drugi ljekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, i ovaj
lijek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod
nekih pacijenata, koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog
pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava,
možda će biti neophodna obustava terapije.
Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni
infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim
poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji imaju pojačano
reagovanje na beta-2 adrenergičke agoniste.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim
podatkom o infarktu miokarda u posljednjih 12 mjeseci, New York Heart
Association (NYHA) klasom III/IV slabosti lijeve srčane komore,
aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili
anamnestičkim podatkom o sindromu produženog QT intervala i pacijenti
koji su na terapiji lijekom za koji se zna da produžava QTc interval su
bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterol,
glikopironijum, mometazon furoata. Zbog toga se bezbjednosni ishodi u
ovim populacijama smatraju nepoznatim.
Iako je prijavljeno da beta-2 adrenergički agonisti dovode do
elektrokardiografskih (EKG) promjena, kao što su zaravnjenje T talasa,
produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih
zapažanja je nepoznat.
Dugodjelujući beta-2 adrenergički agonisti (LABA) ili ljekovi koji
sadrže kombinaciju sa LABA, kao što je lijek Enerzair Breezhaler, treba
da se koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim
produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji
ljekovima koji utiču na QT interval.
Hipokalijemija sa beta agonistima
Beta-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod
nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena
dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i
ne zahtijeva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom,
hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno
primijenjenim ljekovima, što može povećati osjetljivost za srčane
aritmije (vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa indakaterolom, glikopironijumom, mometazon
furoatom nisu bila uočena klinički značajna dejstva hipokalijemije pri
preporučenoj terapijskoj dozi.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta-2 adrenergičkih agonista i kortikosteroida
može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon
početka liječenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti
koncentraciju glukoze u plazmi.
Ovaj lijek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.
Antiholinergičko dejstvo vezano za glikopironijum
Kao i druge antiholinergičke ljekove, i ovaj lijek treba oprezno
upotrebljavati kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili retencijom
urina.
Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog
glaukoma uskog ugla i da, ukoliko se jave neki od ovih znakova i
simptoma, prestanu sa upotrebom lijeka i odmah se obrate svom ljekaru.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena
brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min/1,73 m²), uključujući i
one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu,
treba biti oprezan (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Prevencija orofaringealnih infekcija
Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente
treba posavjetovati da isperu usta ili grguću vodu bez gutanja ili da
operu zube nakon inhaliranja propisane doze.
Sistemska dejstva kortikosterioda
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno
ako su visoke doze propisane na duži period. Vjerovatnoća pojave tih
efekata je mnogo manja nego kod primjene oralnih kortikosterioda, i oni
mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno, kao i između različitih
kortikosteroidnih ljekova.
Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne
karakteristike, supresija nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta kod
djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta,
glaukom, i rjeđe, niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava,
uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaj spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod djece). Zbog toga je
važno da se doza inhaliranih kortikosteroida titrira na najnižu dozu sa
kojom se održava efektivna kontrola astme.
Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne
(uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primjene
kortikosterioda. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili
drugi poremećaji vida, treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi
procjene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom
ili rijetko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija,
koji su prijavljivani nakon primjene sistemskih ili lokalnih
kortikosterioda.
Ovaj lijek je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim
infekcijama.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterolom,
glikopironijumom, mometazon furoatom. Informacije o mogućim
interakcijama su zasnovane na potencijalu svake monoterapijske
komponente.
Ljekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval
Kao i druge ljekove koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, ovaj lijek
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji
inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili
ljekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo
koji efekat na QT interval može potencirati. Ljekovi za koje je
potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od
ventrikularnih aritmija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji dovode do hipokalijemije
Istovremeno liječenje ljekovima koji dovode do hipokalijemije, tj.
derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede
kalijum može da potencira mogući hipokalijemijski efekat beta-2
adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta‑adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili djeluju antagonistički na
efekat beta-2 adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lijek ne smije da
se primjenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako
za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba
dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba
primjenjivati sa oprezom.
Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbjednost
terapijskih doza lijeka Enerzair Breezhaler.
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola
(CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazon furoata (CYP3A4) povećava
sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazon furoatu do dva puta.
Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon
inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazon furoatom
nisu vjerovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti
mometazon furoatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol,
itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primjenjuju istovremeno.
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona
U kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor
transporta organskih katjona, za koga se smatra da doprinosi izlučivanju
glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK)
glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu
obima ovih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se
glikopironijum istovremeno primjenjuje sa cimetidinom ili drugim
inhibitorima transporta organskih katjona.
Drugi dugodjelujući antimuskarinski i dugodjelujući beta-2 adrenergički
agonisti
Istovremena primjena ovog lijeka sa drugim ljekovima koji sadrže
dugodjelujuće muskarinske antagoniste ili dugodjelujuće beta-2
adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može da
potencira neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Enerzair Breezhaler ili
njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola, glikopironijuma i
mometazon furoata) kod trudnica da bi se potvrdilo da li postoji rizik.
Indakaterol i glikopironijum nisu bili teratogeni kod pacova i kunića
nakon supkutane ili inhlacione primjene (vidjeti dio 5.3). U
ispitivanjima reprodukcije na gravidnim ženkama miševa, pacova i kunića,
mometazon furoat je doveo do povećanja malformacije ploda i smanjenja
preživljavanja i rasta ploda.
Kao i svi drugi ljekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste,
indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke
mišiće materice.
Zbog toga ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako
očekivana korist za pacijentkinju opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum ili mometazon furoat
izlučuju u majčino mlijeko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na
produkciju mlijeka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazon
furoatu prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol, glikopironijum i
mometazon furoat detektovani su u mlijeku pacova u periodu laktacije.
Glikopironijum je dostigao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku ženki
pacova u laktaciji, nego u krvi matične životinje nakon intravenske
primjene.
Potrebno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili da se
obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja djeteta i
korist terapije za pacijentkinju.
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na
rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedjelje su bile astma
(egzacerbacija) (41,8%), nazofaringitis (10,9%), infekcija gornjih
disajnih puteva (5,6%) i glavobolja (4,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela
1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji IRIDIUM. U
okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema
učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake
kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku
neželjenu reakciju je definisana na osnovu sljedeće konvencije: veoma
često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1 Neželjene reakcije
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
+====================================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Veoma često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Infekcija gornjih | Često |
| | disajnih puteva | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kandidijaza*¹ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Infekcija urinarnih | Često |
| | puteva*² | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Hipersenzitivnost*³ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija*⁴ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja*⁵ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Katarkta | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija*⁶ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Astma (egzacerbacija) | Veoma često |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Orofaringelani bol*⁷ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kašalj | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Disfonija | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Gastroenteritis*⁸ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Suvoća usta*⁹ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*¹⁰ | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Pruritus*¹¹ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Mišićno-koštani bol*¹² | Često |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Mišićni spazmi | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | Dizurija | Povremeno |
| sistema | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Pireksija | Često |
| mjestu | | |
| | | |
| primjene | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Ukazuje na grupisanje preporučenih pojmova: |
| |
| 1 Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza. |
| |
| 2 Asimptomatska bakteriurija, bakteriurija, cistitis, uretritis, infekcija urinarnih |
| puteva, virusna infekcija urinarnih puteva. |
| |
| 3 Izbijanje kožnih promjena zbog primjene lijeka, preosjetljivost na lijek, |
| preosjetljivost, osip, osip praćen svrabom, urtikarija. |
| |
| 4 Povećan nivo glukoze u krvi, hiperglikemija. |
| |
| 5 Glavobolja, tenziona glavobolja. |
| |
| 6 Sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija, tahikardija. |
| |
| 7 Odinofagija, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, iritacija grla. |
| |
| 8 Hronični gastritis, enteritis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinalno |
| zapaljenje. |
| |
| 9 Suvoća usta, suvoća grla. |
| |
| 10 Izbijanje kožnih promjena zbog primjene lijeka, osip, papularni osip, osip praćen |
| svrabom. |
| |
| 11 Svrab oka, svrab, svrab genitalija. |
| |
| 12 Bol u leđima, mišićno-koštani bol u grudnom košu, mišićno-koštani bol, mijalgija, |
| bol u vratu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Treba započeti opšte suportivne mjere i simptomatsku terapiju u slučaju
sumnje na predoziranje.
Predoziranje će najvjerovatnije dovesti do znakova, simptoma ili
neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih
komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine,
povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze,
hipokalijemije, hiperglikemije, povišenog intraokularnog pritiska [koji
uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju], opstipacije ili
otežanog pražnjenja, supresije funkcije ose
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).
Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje
beta-2 adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor ljekara i uz krajnji
oprez, jer primjena beta-2 adrenergičkih blokatora može da izazove
bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa
antiholinergicima uključujući trostruke kombinacije sa
kortikosteroidima.
ATC kod: R03AL12
Mehanizam dejstva
Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg beta-2
adrenergičkog agoniste (LABA), glikopironijuma, dugodjelujućeg
antagoniste muskarinskih receptora (LAMA) i mometazon furoata,
inhalacionog sintetskog kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki efekti beta-2 adrenoceptorskih agonista, uključujući
indakaterol, mogu se bar djelimično pripisati povećanim vrijednostima
cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koji uzrokuju
opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao
bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2
adrenergičkog receptora, koji djeluje pri nanomolarnoj koncentraciji. Na
izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni početak djelovanja i
dugodjelujuću aktivnost.
Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički
receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički
receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu
postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih
adrenergičkih receptora.
Glikopironijum
Glikopironijum djeluje tako što blokira bronhokonstriktorno djelovanje
acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi
disajne puteve. Glikopironijum bromid je antagonista muskarinskih
receptora visokog afiniteta. U studijama kompetitivnog vezivanja
pokazana je četiri do pet puta veća selektivnost za humane M3 i M1
receptore od one za humani M2 receptor. Ima brz početak djelovanja, što
se vidi iz zapaženih kinetičkih parametara otpuštanja/vezivanja za
receptor i početka djelovanja nakon inhalacije u kliničkim
ispitivanjima. Dugotrajno djelovanje može da se djelimično pripiše
zadržanim koncentracijama lijeka u plućima, što se prikazuje kao
produženo terminalno poluvrijeme eliminacije glikopironijuma nakon
inhalacije putem inhalatora, za razliku od poluvremena eliminacije nakon
intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).
Mometazon furoat
Mometazon furoat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za
glukokortikoidne receptore i sa lokalnim antiinflamatornim svojstvima.
In vitro, mometazon furoat inhibira otpuštanje leukotrijena iz leukocita
alergičnih pacijenata. Mometazon furoat je u ćelijskoj kulturi pokazao
visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i
TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor proizvodnje leukotrijena i
proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.
Farmakodinamsko dejstvo
Profil farmakodinamskog odgovora ovog lijeka karakteriše brz početak
djelovanja u roku od 5 minuta nakon primjene doze i postojan efekat
tokom cijelog perioda doziranja od 24 h.
Profil farmakodinamskog odgovora se dalje karakteriše povećanjem
srednjeg vršnog forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi
(engl. peak forced expiratory volume in the first second, FEV₁) na 172
mL nakon primjene indakaterola, glikopironijuma, mometazon furoata 114
mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno u poređenju sa
salmeterolom, flutikazonom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta
dnevno.
Nije zapažena tahifilaksa u odnosu na korist od lijeka Enerzair
Breezhaler za funkciju pluća tokom vremena.
QTc interval
Dejstvo ovog lijeka na QTc interval nije procijenjen u temeljnom
ispitivanju QT-a (TQT ispitivanje). Za mometazon furoat nisu poznata
svojstva produženja QTc‑a.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Poređenje lijeka Enerzair Breezhaler sa fiksnom kombinacijom LABA/IKS
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enerzair Breezhalera kod odraslih
pacijenata sa perzistentnom astmom su bile procijenjene u
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (IRIDIUM).
Ispitivanje IRIDIUM je bilo 52‑nedjeljno ispitivanje u kome je
procijenjivan lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma +
68 mikrograma jednom dnevno (N=620) i 114 mikrograma + 46 mikrograma +
136 mikrograma jednom dnevno (N=619) u poređenju sa indakaterolom,
mometazon furoatom 125 mikrograma + 127,5 mikrograma jednom dnevno
(N=617) i 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno (N=618). Treća
grupa sa aktivnom kontrolom je uključivala ispitanike liječene
salmeterolom, flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva
puta dnevno (N=618). Svi ispitanici su morali da imaju simptome astme
(ACQ-7 rezultat ≥ 1,5) i da budu na terapiji održavanja za astmu
koristeći kombinovanu terapiju srednje ili visoke doze IKS-a i LABA
lijeka tokom najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje.
Srednja starost je bila 52,2 godine. Kod odabira je 99,9 % pacijenata
prijavilo egzacerbaciju u anamnezi u prethodnoj godini. Pri uključivanju
u ispitivanje, najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili srednja doza
IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (62,6 %), i visoka doza IKS-a u
kombinaciji sa LABA-om (36,7 %).
Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost ili lijeka
Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma
jednom dnevno u odnosu na indakaterol, mometazon furoat 125 mikrograma +
127,5 mikrograma jednom dnevno na dan, ili lijeka Enerzair Breezhaler
114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno u odnosu
na indakaterol, mometazon furoat 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom
dnevno u pogledu najnižeg FEV₁ u 26. nedjelji.
U 26. nedjelji, lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma +
46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno je pokazao statistički
značajna poboljšanja najnižeg FEV₁ u poređenju sa indakaterolom,
mometazon furoatom pri odgovarajućoj dozi. Klinički relevantna
poboljšanja plućne funkcije (promjena od početnih vrijednosti u najnižem
FEV₁ u 26. nedjelji, jutarnjem i večernjem vršnom ekspirijumskom protoku
vazduha) su takođe zapažena u poređenju sa salmeterol, flutikazon
propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno. Rezultati u
52. nedjelji su bili u skladu sa onima u 26. nedjelji (vidjeti
Tabelu 2).
Sve terapijske grupe su pokazale klinički relevantna poboljšanja od
početne vrijednosti u ACQ-7 (engl. Asthma Control Questionnaire) u
26. nedjelji, međutim nisu zabilježene statistički značajne razlike
između grupa. Srednja vrijednost promjene ACQ-7 u 26. nedjelji (ključni
sekundarni parametar praćenja) i 52. nedjelji u odnosu na početni bila
je oko ‑1 za sve terapijske grupe. Stope ispitanika koji su postigli
odgovor ACQ-7 (definisano kao promjena u smanjenju rezultata od ≥ 0,5) u
različitim vremenskim tačkama su opisane u Tabeli 2.
Egzacerbacije su bile sekundarni parametri praćenja (nisu bile dio
konfirmatorne strategije ispitivanja). Lijek Enerzair Breezhaler
114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno je pokazao
smanjenje godišnje stope egzacerbacija u poređenju sa salmeterolom,
flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno i
indakaterolom, mometazon furoatom 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom
dnevno (vidjeti Tabelu 2).
Rezultati za klinički najznačajnije parametre praćenja su opisani u
Tabeli 2.
Tabela 2 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u IRIDIUM
ispitivanju u 26. i 52. nedjelji
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Parametar | Vremenska tačka/ | Enerzair | Enerzair Breezhaler¹ |
| | trajanje | Breezhaler¹ vs | vs SAL/FP³ |
| praćenja | | IND/MF² | |
+:==================+:==================+:====================+:=====================+
| Plućna funkcija |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Najniži FEV₁⁴ |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Terapijska | 26. nedjelja | 65 mL | 119 mL |
| razlika | | | |
| | (primarni | < 0,001 | < 0,001 |
| p-vrijednost | parametar | | |
| | praćenja) | (31, 99) | (85, 154) |
| (95% CI) | | | |
| +-------------------+---------------------+----------------------+
| | 52. nedjelja | 86 mL | 145 mL |
| | | | |
| | | < 0,001 | < 0,001 |
| | | | |
| | | (51, 120) | (111, 180) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspirijumskog protoka vazduha (PEF) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja* | 18,7 L/min | 34,8 L/min |
| razlika | | | |
| | | (13,4; 24,1) | (29,5; 40,1) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Srednja vrijednost večernjeg vršnog ekspirijumskog protoka vazduha (PEF) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja* | 17,5 L/min | 29,5 L/min |
| razlika | | | |
| | | (12,3; 22,8) | (24,2; 34,7) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Simptomi |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji su postigli odgovor ACQ (procenat pacijenata koji su postigli |
| najmanju klinički značajnu razliku (engl. minimal clinical important difference, |
| MCID) od početnih vrijednosti u ACQ ≥ 0,5) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 4. nedjelja | 66 % vs 63 % | 66 % vs 53 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 1,21 | 1,72 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,94; 1,54) | (1,35; 2,20) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 12. nedjelja | 68 % vs 67 % | 68 % vs 61 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 1,11 | 1,35 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,86; 1,42) | (1,05; 1,73) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 26. nedjelja | 71 % vs 74 % | 71 % vs 67 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 0,92 | 1,21 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,70; 1,20) | (0,93; 1,57) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 52. nedjelja | 79 % vs 78 % | 79 % vs 73 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 1,10 | 1,41 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,83; 1,47) | (1,06; 1,86) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Godišnja stopa egzacerbacija astme |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Umjerene ili teške egzacerbacije |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,46 vs 0,54 | 0,46 vs 0,72 |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| RR** | 52. nedjelja | 0,85 | 0,64 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,68; 1,04) | (0,52; 0,78) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Teške egzacerbacije |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,26 vs 0,33 | 0,26 vs 0,45 |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| RR** | 52. nedjelja | 0,78 | 0,58 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,61; 1,00) | (0,45; 0,73) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| * Srednja vrijednost za vrijeme trajanja liječenja. |
| |
| ** RR < 1,00 u korist indakaterol, glikopironijum, mometazon furoata. |
| |
| ¹ Lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom |
| dnevno. |
| |
| ² IND/MF: indakaterol, mometazon furoat visoka doza: 125 mikrograma + 260 |
| mikrograma jednom dnevno. |
| |
| Mometazon furoat 136 mikrograma u lijeku Enerzair Breezhaler uporediv je sa |
| mometazon furoatom 260 mikrograma u lijeku indakaterol, mometazon furoat. |
| |
| ³ SAL/FP: salmeterol, flutikazon propionat visoka doza: 50 mikrograma + |
| 500 mikrograma dva puta dnevno (doza sadržaja). |
| |
| ⁴ Najniži FEV₁: srednja vrijednost od dvije vrijednosti FEV₁ mjerenih u 23 sata i |
| 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze. |
| |
| Primarni parametar praćenja (najniži FEV₁ u 26. nedjelji) i ključni sekundarni |
| parametar praćenja (ACQ-7 rezultat u 26. nedjelji) su bili dio konfirmacione |
| strategije ispitivanja i tako kontrolisani za multiplicitet. Svi ostali parametri |
| praćenja nisu bili dio konfirmacione strategije ispitivanja. |
| |
| RR (engl. rate ratio) = odnos stopa, AR (engl. annualised rate) = godišnja stopa |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Poređenje lijeka Enerzair Breezhaler sa konkurentnom otvorenom primjenom
salmeterol, flutikazona + tiotropijum
Sprovedeno je randomizovano, parcijalno slijepo, aktivno kontrolisano,
neinferiorno ispitivanje (ARGON) u kome je poređen lijek Enerzair
Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno
(N=476) i 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma jednom dnevno
(N=474) sa konkurentskom primjenom 50 mikrograma + 500 mikrograma
salmeterol, flutikazon proprionata dva puta dnevno + 5 mikrograma
tiotropijuma jednom dnevno (N=475) tokom 24 nedjelje terapije.
Lijek Enerzair Breezhaler je pokazao neinferiornost u primarnom
parametru za salmeterol, flutikazon + tiotropijum (izmjena od početne
vrijednosti AQLQ-S (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire), kod
prethodno simptomatskih pacijenata na terapiji IKS-om i LABA-om sa
razlikom od 0,073 (jednostrano snižen limit 97,5% povjerenja [CL]:
-0,027).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenje rezultata
ispitivanja sa indakaterol, glikopironijum, mometazon furoatom u jednoj
ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon inhalacije lijeka Enerzair Breezhaler, medijana vremena do
postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila
približno 15 minuta, za glikopironijum 15 minuta odnosno 1 sat za
mometazon furoat.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza
isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za
kombinaciju indakaterol, glikopironijum, mometazon furoat i za ljekove u
monoterapiji. Izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazon
furoatu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije kombinacije je bila slična
sistemskoj izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata,
glikopironijuma ili mometazon furoata kao monoterapija.
Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna
bioraspoloživost oko 45% za indakaterol, 40% za glikopironijum i manje
od 10% za mometazon furoat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno. Ravnotežno stanje je bilo postignuto unutar 12 do 14
dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrijednost
PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1.
danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i
480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska
izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije;
oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije, dok je oko
25% rezultat gastrointestinalne resorpcije.
Glikopironijum
Oko 90 % sistemske izloženosti nakon inhalacije je rezultat plućne
resorpcije, dok je 10 % rezultat gastrointestinalne resorpcije.
Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog
glikopironijuma oko 5%.
Mometazon furoat
Koncentracije mometazon furoata su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Ravnotežno stanje je bilo
postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije mometazon
furoata, tj. vrijednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana
u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,28 do 1,40 za doze
između 68 i 136 mikrograma u okviru indakaterol, mometazon furoat
kombinacije inhalirane jednom dnevno.
Nakon oralne primjene mometazon furoata, procijenjeno je da je apsolutna
oralna sistemska bioraspoloživost mometazon furoata veoma niska (<2%).
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije, volumen distribucije indakaterola je bio
2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro
vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do
95,3%, odnosno 95,1% do 96,2%.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije glikopironijuma u
stanju ravnoteže (V_(ss)) je bio 83 litra, a volumen distribucije u
završnoj fazi (V_(z)) je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u
završnoj fazi nakon inhaliranja (V_(z/F)) je bio 7310 L, što ukazuje na
mnogo sporiju eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje
glikopironijuma za proteine humane plazme je bilo 38 % do 41 % pri
koncentracijama od 1 do 10 nanograma/mL. Te su koncentracije bile bar 6
puta veće od srednjih vrijednosti vršnih nivoa u ravnotežnom stanju
postignutih u plazmi za režim doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene bolusa, volumen distribucije iznosi
332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazon furoat je visoko,
98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl.
absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna
komponenta u serumu bila je neizmijenjeni indakaterol, što je
predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrijednosti PIK tokom 24 sata
povezane sa lijekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit
u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronidi
indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog
derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili
su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 jedini UGT izoform koji
metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su
nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak
je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju
indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol
supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.
In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu
indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod
populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema
značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.
Glikopironijum
In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne
metaboličke puteve glikopironijum bromida između životinja i ljudi. Nisu
pronađeni metaboliti specifični za ljude. Zabilježena je hidroksilacija
koja dovodi do različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita i
direktna hidroliza koja dovodi do stvaranja derivata karboksilne
kiseline (M9).
In vitro istraživanja su pokazala da više CYP izoenzima doprinosi
oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Hidrolizu do M9
vjerovatno katalizuju članovi grupe holinesteraza.
Nakon inhalacije, sistemska izloženost M9 je u prosjeku bila istog reda
veličine kao izloženost glavnom lijeku. S obzirom na to da in vitro
ispitivanja nisu pokazala metabolizam u plućima i da je M9 imao malu
zastupljenost u cirkulaciji (oko 4 % C_(max) i PIK-a glavnog lijeka)
nakon intravenske primjene, pretpostavlja se da M9 nastaje iz frakcije
progutane doze oralno inhaliranog glikopironijum bromida predsistemskom
hidrolizom i/ili metabolizmom putem prvog prolaza. Nakon inhalacije, kao
i nakon intravenske primjene, pronađene su samo minimalne količine M9 u
urinu (tj. ≤ 0,5 % doze). Glukuronid i/ili sulfatni konjugati
glikopironijuma su bili pronađeni u urinu ljudi nakon ponavljane
inhalacije i predstavljali su oko 3 % doze.
In vitro ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum bromid
nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2
ili MXR i transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1
ili OCT2. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala da
glikopironijum bromid klinički značajno indukuje citohrom P450
izoenzime, ili UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Mometazon furoat
Mala količina inhalirane doze mometazon furoata koja se proguta i
resorbuje u gastrointestinalnom traktu podliježe ekstenzivom metabolizmu
na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u
plazmi. U mikrozomima humane jetre mometazon furoat se metaboliše putem
CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim studijama u kojima se sakupljao urin, količina indakaterola
izlučena urinom u neizmijenjenom obliku je bila generalno manja od 2%
doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između 0,46 i
1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8
do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu
(oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog
indakaterola.
U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primijenjen oralno,
prvenstveni put ekskrecije je bio fecesom, u odnosu na ekskreciju
urinom. Indakaterol je eliminisan fecesom primarno u neizmijenjenom
obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita
indakaterola (23% doze). Balans mase je bio potpun sa ≥90% doze
prikupljene iz ekskreta.
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa
prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do
126 sati. Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz kumulacije
indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata,
što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od
približno 12 do 14 dana.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene [³H]-obilježenog glikopironijum bromida kod
ljudi, srednja vrijednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina u
periodu od 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze je pronađeno u
žuči. Dodatno, balans mase je bio gotovo kompletan.
Izlučivanje glavnog lijeka putem bubrega obuhvata oko 60% do 70% ukupnog
klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gdje na procese
nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens doprinosi
nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog klirensa
vrši putem metabolizma.
Srednja vrijednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije
je bila u rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija
doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 20% od
isporučene doze se nalazi u urinu u obliku glavnog lijeka.
Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je mnogo duže nakon
inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili
oralne (2,8 sati) primjene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu
resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku
cirkulaciju za 24 sata od inhaliranja i nakon toga.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene bolusa, mometazon furoat ima terminalno
poluvrijeme eliminacije (T_(½)) od približno 4,5 sati. Radiooznačena,
oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj
mjeri u urin (8%).
Interakcije
Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola, glikopironijuma i
mometazon furoata u ravnotežnom stanju nije uticala na farmakokinetiku
nijedne od aktivnih supstanci.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon
inhalacije lijeka Enerzair Breezhaler ukazala je da starost, pol,
tjelesna masa, pušački status, početna procijenjena brzina glomerularne
filtracije (eGFR) i početni FEV₁ nemaju značajno dejstvo na sistemsku
izloženost indakaterolu, glikopironijumu ili mometazon furoatu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku indakaterola,
glikopironijuma i mometazon furoata nije procijenjen u specifičnim
ispitivanjima lijeka Enerzair Breezhaler. U populacijskoj
farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata, procijenjena brzina
glomerularne filtracije (eGFR) nije bila statistički značajna
kovarijacija za sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu i
mometazon furoatu nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler kod
pacijenata sa astmom.
Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji
indakaterola i mometazon furoata iz tijela, efekti oštećenja funkcije
bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost
glikopironijumu primijenjenim kao monoterapija. Umjereno srednje
povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK_(last)) do 1,4 puta je bilo
uočeno kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu populacijske
farmakokinetičke analize glikopironijuma u populaciji pacijenata sa
astmom nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler, PIK_(0‑24h) se povećao
za 27 % ili se smanjio za 19 % kod pacijenata sa apsolutnom GFR od 58
ili 143 mL/min u poređenju sa pacijentom sa apsolutnom GFR od 93 mL/min.
Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma kod
pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa blagim i
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m²),
glikopironijum može da se koristiti pri preporučenoj dozi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku indakaterola,
glikopironijuma i mometazon furoata nije procijenjen kod ispitanika sa
oštećenjem funkcije jetre nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler.
Ipak, sprovedena su ispitivanja monoterapijskih komponenti indakaterola
i mometazon furoata (vidjeti dio 4.2).
Indakaterol
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
bilo značajnih promjena u vrijednostima C_(max) ili PIK indakaterola,
niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim
i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj
grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Glikopironijum
Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se
odvija uglavnom bubrežnom ekskrecijom. Smatra se da oštećenje
metabolizma glikopironijuma putem jetre ne dovodi do klinički značajnog
povećanja sistemske izloženosti.
Mometazon furoat
Ispitivanje u kome je procjenjivana primjena jednokratne inhalacione
doze od 400 mikrograma mometazon furoata pomoću inhalatora za suvi
prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umjerenim (n=4) i teškim (n=4)
oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili
2 ispitanika u svakoj grupi imala mjerljive vršne koncentracije
mometazon furoata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pikograma/mL).
Izgleda da se zabilježene vršne koncentracije u plazmi povećavaju sa
težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko
mjerljivih nivoa (ispitivana donja granica kvantifikacije je bila
50 pikograma/mL).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za
indakaterol, glikopironijum ili mometazon furoat između ispitanika
japanskog porijekla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za
druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni. Ukupna sistemska izloženost
(PIK) za glikopironijum može da bude do 1,8 puta veća kod pacijenata sa
astmom i smanjenom tjelesnom masom (35 kg) i do 2,5 puta veća kod
pacijenata sa astmom, smanjenom tjelesnom masom (35 kg) i niskim
apsolutnim GFR-om (45 mL/min).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama sa kombinacijom indakaterola,
glikopironijuma i mometazon furoata. Pretkliničke procjene pojedinačne
monoterapije i kombinacije ljekova indakaterol, mometazon i indakaterol,
glikopironijum su prikazane u nastavku:
Indakaterol
Kod pasa, dejstva na kardiovaskularni sistem, koja se mogu pripisati
beta-2 agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju,
aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija
nosne šupljine i larinksa.
Studije genotoksičnosti nisu pokazale mutageni niti klastogeni
potencijal.
Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova
i šestomjesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane učestalosti
benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika
kod pacova su bile u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge
beta-2 adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost kod
miševa.
Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od
onih koje se očekuju kod ljudi.
Nakon supkutane primjene u ispitivanju na kunićima, štetna dejstva
indakaterola s obzirom na trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj mogla su
da budu dokazana samo pri dozama koje su više od 500 puta veće od onih
postignutih nakon dnevne inhalacije 150 mikrograma kod ljudi (na osnovu
PIK_(0‑24 h)).
Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u
ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja gravidnih F₁
potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri
izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji
indakaterolom. Indakaterol nije bio embriotoksičan ili teratogen kod
pacova ili kunića.
Glikopironijum
Dejstva koja se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih
receptora glikopironijuma uključuju blagi do umjereni porast srčane
frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne promjene
udružene sa smanjenom žljezdanom sekrecijom kod pacova i pasa. Blaga
nadražljivost ili adaptivne promjene respiratornog sistema viđene su kod
pacova. Sve ove promjene javile su se pri izlaganjima koja su dovoljno
veća od onih koja se očekuju kod ljudi.
Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala nikakav mutageni ili
klastogeni potencijal glikopironijuma. Ispitivanja karcinogenosti kod
transgenih miševa korišćenjem oralne primjene i kod pacova korišćenjem
inhalacione primjene nisu pokazala nikakve dokaze karcinogenosti.
Nakon inhalacione primjene, glikopironijum nije bio teratogen kod pacova
ili kunića. Glikopironijum i njegovi metaboliti nisu u značajnijoj mjeri
prolazili kroz placentnu barijeru gravidnih ženki miševa, kunića i pasa.
Objavljeni podaci za glikopironijum kod životinja ne ukazuju na bilo
koje probleme sa reproduktivnom toksičnošću. Nisu narušeni plodnost,
pre- i postnatalni razvoj kod pacova.
Mometazon furoat
Sva zapažena dejstva su tipična za glukokortikoidnu grupu ljekova i
povezana su sa prekomjernim farmakološkim dejstvima glukokortikoida.
Mometazon furoat se nije pokazao genotoksičnim u standardnoj bateriji in
vitro i in vivo testova.
U ispitivanjima karcinogenosti kod miševa i pacova, inhalirani mometazon
furoat nije pokazao statistički značajno povećanje učestalosti tumora.
Kao i drugi glukokortikoidi, mometazon furoat je teratogen kod glodara i
kunića. Uočeni efekti su bili umbilikalna hernija kod pacova, rascjep
nepca kod miševa i ageneza žučne kese, umbilikalna hernija i savijene
prednje šape kod kunića. Takođe je bilo i smanjenja u povećanju tjelesne
mase majke, efekata na rast ploda (manja tjelesna masa ploda i/ili
odložena osifikacija) kod pacova, kunića i miševa i smanjenog
preživljavanja potomaka kod miševa. U ispitivanjima reproduktivne
funkcije, supkutani mometazon furoat u dozi od 15 mikrograma/kg je
produžio gestaciju i dolazilo je do teških porođaja, uz smanjenje
preživljavanja i tjelesne mase potomaka.
Studije o procjeni rizika za životnu sredinu su pokazale da mometazon
može da predstavlja rizik za površinske vode (vidjeti dio 6.6).
Kombinacija indakaterola i glikopironijuma
Nalazi tokom pretkliničkih bezbjednosnih ispitivanja primjene
indakaterola, glikopironijuma su bili u skladu sa poznatim farmakološkim
dejstvima monoterapijskih komponenti indakaterola ili glikopironijuma.
Dejstva indakaterola, glikopironijuma na srčanu frekvencu su bila veća i
dugotrajnija u poređenju sa promjenama uočenim za svaku monoterapijsku
komponentu posebno.
Došlo je takođe i do skraćenja elektrokardiografskih intervala i
sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol
primijenjen kod pasa samostalno ili u kombinaciji indakaterola,
glikopironijum je bio povezan sa sličnom učestalošću i težinom lezija
miokarda.
Kombinacija indakaterola i mometazon furoata
Nalazi tokom 13‑nedjeljnog ispitivanja toksičnosti inhalacije su
pretežno mogli da se pripišu komponenti mometazon furoata i to su
tipična farmakološka dejstva glukokortikoida. Povećane srčane frekvence
povezane sa indakaterolom su bile uočene kod pasa nakon primjene
indakaterola, mometazon furoata ili samo indakaterola.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Laktoza monohidrat;
Magnezijum stearat.
Omotač kapsule:
Hipromeloza;
Mastilo za štampu.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tijelo i poklopac inhalatora su od akrilonitril butadien stirena,
tasteri za pritiskanje su od metil metakrilat akrilonitril butadien
stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister
djeljiv na pojedinačne doze, 3 blistera, koji sadrže po 10 tvrdih
kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.
Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primijenite sve kapsule iz
pakovanja.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik za životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za rukovanje i primjenu
Molimo Vas da pročitate cjelokupno Uputstvo za primjenu prije korišćenja
lijeka Enerzair Breezhaler.
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | [] | [] | [] |
+:===============:+:==============:+:==============:+:===============:+
| Ubacite | Probušite i | Duboko | Provjerite da |
| | otpustite | udahnite | li je kapsula |
| | | | prazna |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| 1 | 2 | 3 | Provjera |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | [] | [] | [] |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Korak 1a: | Korak 2a: | Korak 3a: | Provjerite da |
| | | | li je kapsula |
| Skinite | Probušite | Potpuno | prazna |
| poklopac | kapsulu | izdahnite | |
| | jedanput | | Otvorite |
| | | Nemojte duvati | inhalator da |
| | Držite | u inhalator. | vidite da li je |
| | inhalator | | ostalo praška u |
| | uspravno. | | kapsuli. |
| | | | |
| | Probušite | | |
| | kapsulu | | |
| | čvrstim | | |
| | pritiskom na | | |
| | tastere za | | |
| | pritiskanje sa | | |
| | obje strane | | |
| | istovremeno. | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | Treba da | [] | Ako je ostalo |
| | čujete zvuk | | praška u |
| | kada se | | kapsuli: |
| | probuši | | |
| | kapsula. | | - Zatvorite |
| | | | inhalator. |
| | Probušite | | |
| | kapsulu samo | | - Ponovite |
| | jednom. | | korake od 3a |
| | | | do 3d. |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Korak 1b: | [] | Korak 3b: | []ostalo je |
| | | | |
| Otvorite | Korak 2b: | Udahnite lijek | praška prazna |
| inhalator | | duboko | |
| | Otpustite | | |
| | tastere za | Držite | |
| | pritiskanje | inhalator kako | |
| | | je prikazano | |
| | | na slici. | |
| | | | |
| | | Stavite | |
| | | nastavak u | |
| | | usta i usnama | |
| | | ga čvrsto | |
| | | obuhvatite. | |
| | | | |
| | | Nemojte | |
| | | pritiskati | |
| | | tastere za | |
| | | pritiskanje. | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | | Udahnite brzo | [] |
| | | i što dublje | |
| | | možete. | |
| | | | |
| | | Dok | |
| | | inhalirate, | |
| | | čućete zvuk | |
| | | zujanja. | |
| | | | |
| | | Možda ćete | |
| | | osjetiti ukus | |
| | | lijeka tokom | |
| | | inhalacije. | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Korak 1c: | | [] | Uklonite praznu |
| | | | kapsulu |
| Izvadite | | Korak 3c: | |
| kapsulu | | | Praznu kapsulu |
| | | Zadržite dah | odložite u |
| Odvojite dio | | | kućni otpad. |
| blistera sa | | Zadržite dah | |
| jednom kapsulom | | do | Zatvorite |
| od blistera. | | | inhalator i |
| | | 5 sekundi. | stavite |
| Skinite | | | poklopac. |
| zaštitini sloj | | Korak 3d : | |
| sa tog dijela | | | |
| blistera i | | Ispiranje usta | |
| izvadite | | | |
| kapsulu. | | Isperite usta | |
| | | vodom nakon | |
| Ne gurajte | | svake doze i | |
| kapsulu kroz | | ispljunite je. | |
| foliju. | | | |
| | | | |
| Ne gutajte | | | |
| kapsulu. | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | | | Važne |
| | | | informacije |
| Korak 1d: | | | |
| | | | - Kapsule |
| Ubacite kapsulu | | | lijeka |
| | | | Enerzair |
| Nikada nemojte | | | Breezhaler se |
| stavljati | | | moraju uvijek |
| kapsulu | | | čuvati u |
| direktno u | | | blisteru i |
| nastavak za | | | izvaditi |
| usta. | | | jedino |
| | | | neposredno |
| | | | prije |
| | | | primjene. |
| | | | |
| | | | - Ne gurajte |
| | | | kapsulu kroz |
| | | | foliju da |
| | | | biste je |
| | | | izvadili iz |
| | | | blister. |
| | | | |
| | | | - Ne gutajte |
| | | | kapsulu. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | kapsule |
| | | | lijeka |
| | | | Enerzair |
| | | | Breezhaler ni |
| | | | sa jednim |
| | | | drugim |
| | | | inhalatorom. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | |
| | | | Enerzair |
| | | | Breezhaler |
| | | | inhalator za |
| | | | uzimanje |
| | | | kapsula bilo |
| | | | kog drugog |
| | | | lijeka. |
| | | | |
| | | | - Nikada |
| | | | nemojte |
| | | | stavljati |
| | | | |
| | | | kapsulu u |
| | | | usta ili u |
| | | | nastavak za |
| | | | usta |
| | | | inhalatora. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | |
| | | | tastere za |
| | | | pritiskanje |
| | | | više od |
| | | | jedanput. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | duvati u |
| | | | |
| | | | nastavak za |
| | | | usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | tastere |
| | | | |
| | | | za |
| | | | pritiskanje |
| | | | dok |
| | | | inhalirate |
| | | | kroz nastavak |
| | | | za usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | dirati |
| | | | |
| | | | kapsule |
| | | | vlažnim |
| | | | rukama. |
| | | | |
| | | | - Nikada ne |
| | | | perite svoj |
| | | | |
| | | | inhalator |
| | | | vodom. |
+-----------------+ | | |
| [] | | | |
| | | | |
| Korak 1e: | | | |
| | | | |
| Zatvorite | | | |
| inhalator | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
+----------------------------------+------------------+----------------+
| Vaše pakovanje lijeka Enerzair | Često | Čišćenje |
| Breezhaler sadrži: | postavljana | inhalatora |
| | pitanja | |
| - jedan Enerzair Breezhaler | | Obrišite |
| inhalator | Zašto inhalator | nastavak za |
| | nije pravio zvuk | usta iznutra i |
| - 3 blistera, koji sadrže po 10 | dok sam | spolja čistom, |
| kapsula lijeka Enerzair | inhalirao/la? | suvom tkaninom |
| Breezhaler koje se koriste sa | | koja ne |
| inhalatorom | Kapsula se možda | ostavlja |
| | zaglavila u | dlačice kako |
| Nastavak za usta | svojoj komori. | biste uklonili |
| | Ako se to | ostatke |
| [] | dogodi, oprezno | praška. |
| | oslobodite | Održavajte |
| Donji dio | kapsulu laganim | inhalator |
| | tapkanjem po | suvim. Nikada |
| Tasteri za pritiskanje | donjem dijelu | ne perite svoj |
| | inhalatora. | inhalator |
| Poklopac | Ponovo | vodom. |
| | inhalirajte | |
| Dio blistera sa kapsulom | lijek | |
| | ponavljajući | |
| Rešetka | korake od 3a do | |
| | 3d. | |
| Komora za kapsulu | | |
| | Šta treba da | |
| Inhalator | radim ako u | |
| | kapsuli ostane | |
| Blister | praška? | |
| | | |
| Donji dio inhalatora | Niste primili | |
| | dovoljno Vašeg | |
| | lijeka. | |
| | Zatvorite | |
| | inhalator i | |
| | ponovite korake | |
| | od 3a do 3d. | |
| | | |
| | Poslije | |
| | inhaliranja sam | |
| | kašljao/la – da | |
| | li je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. Dokle | |
| | god je kapsula | |
| | prazna, primili | |
| | ste dovoljno | |
| | svog lijeka. | |
| | | |
| | Osjetio/la sam | |
| | male djelove | |
| | kapsule na svom | |
| | jeziku - da li | |
| | je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. To | |
| | nije štetno. | |
| | Mogućnost da se | |
| | kapsula slomi u | |
| | male djelove će | |
| | biti povećana | |
| | ako je kapsula | |
| | probušena više | |
| | od jedanput. | |
| | +----------------+
| | | Bacite |
| | | inhalator |
| | | nakon primjene |
| | | |
| | | Svaki |
| | | inhalator |
| | | treba baciti |
| | | nakon što su |
| | | sve kapsule |
| | | iskorišćene. |
| | | Pitajte svog |
| | | farmaceuta |
| | | kako da |
| | | odložite |
| | | ljekove i |
| | | inhalatore |
| | | koji Vam više |
| | | nisu potrebni. |
+==================================+==================+================+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enerzair Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 114mcg +
46mcg + 136mcg, blister,
30 kapsula, tvrdih: 2030/22/1 - 4839
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enerzair Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 114mcg +
46mcg + 136mcg, blister,
30 kapsula, tvrdih: 31.01.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Enerzair Breezhaler, 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma,
prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
INN: indakaterol, glikopironijum bromid, mometazon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 63
mikrograma glikopironijum bromida što odgovara 50 mikrograma
glikopironijuma i 160 mikrograma mometazon furoata.
Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora)
sadrži 114 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 58 mikrograma
glikopironijum bromida što odgovara 46 mikrograma glikopironijuma i
136 mikrograma mometazon furoata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula sadrži 25 mg laktoze, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.
Bijeli prašak u kapsuli sa zelenom providnom kapicom i bezbojnim
providnim tijelom sa natpisom “IGM150-50-160” u crnoj boji iznad dvije
crne linije na tijelu kapsule; na kapici kapsule se nalazi logo crne
boje okružen crnom linijom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enerzair Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u
liječenju astme kod odraslih sa neadekvatnom kontrolom kombinacijom
inhalacionih dugodjelujućih beta-2 agonista i visokih doza inhalacionih
kortikosteroida koji su imali jednu ili više egzacerbacija astme u
prethodnoj godini.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.
Najveća preporučena doza je 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136
mikrograma jednom dnevno.
Terapija treba da se primjenjuje svakog dana u isto vrijeme. Može se
primijeniti u bilo koje vrijeme u toku dana. Ako se doza preskoči, treba
je uzeti što prije. Pacijente treba posavjetovati da ne uzimaju više od
jedne doze dnevno.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od
65 godina ili više godina) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje
zahtijeva dijalizu treba biti oprezan (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga ga treba
primjenjivati kod tih pacijenata samo ako očekivana korist prevazilazi
potencijalni rizik (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enerzair Breezhaler kod pedijatrijskih
pacijenata mlađih od 18 godina nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smiju gutati.
Kapsule se moraju primjenjivati isključivo korišćenjem inhalatora
(vidjeti djelove 6.6) koji se dobije sa svakim novim receptom.
Pacijente treba savjetovati kako pravilno da primjenjuju lijek.
Pacijente koji ne osjete poboljšanje u disanju treba pitati da li su
gutali lijek umesto da ga inhaliraju.
Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno prije upotrebe.
Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom bez gutanja
(vidjeti djelove 4.4 i 6.6).
Za uputstvo o upotrebi ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dio 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pogoršavanje bolesti
Ovaj lijek ne treba koristiti za liječenje simptoma akutne astme,
uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban
kratkodjelujući bronhodilatator. Povećanje primjene kratkodjelujućih
bronhodilatatora radi olakšanja simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole,
pa pacijente treba da pregleda ljekar.
Pacijenti ne treba da obustavljaju primjenu lijeka bez nadzora ljekara,
jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.
Preporučeno je da se terapija ovim lijekom ne prekida naglo. Ako
pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa
terapijom ali moraju da potraže pomoć ljekara. Povećana primjena
bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog
stanja i zahtijeva ponovnu procjenu liječenja. Iznenadno i progresivno
pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta
treba hitno pregledati.
Preosjetljivost
Rane reakcije preosjetljivosti su bile prijavljene nakon primjene ovog
lijeka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno
angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i lica),
urtikarija ili osip na koži, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primjena ovog lijeka može da
dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život.
Ako dođe do toga, liječenje treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju.
Kardiovaskularna dejstva
Kao i drugi ljekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, i ovaj
lijek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod
nekih pacijenata, koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog
pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava,
možda će biti neophodna obustava terapije.
Ovaj lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni
infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim
poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji imaju pojačano
reagovanje na beta-2 adrenergičke agoniste.
Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim
podatkom o infarktu miokarda u posljednjih 12 mjeseci, New York Heart
Association (NYHA) klasom III/IV slabosti lijeve srčane komore,
aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili
anamnestičkim podatkom o sindromu produženog QT intervala i pacijenti
koji su na terapiji lijekom za koji se zna da produžava QTc interval su
bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterol,
glikopironijum, mometazon furoata. Zbog toga se bezbjednosni ishodi u
ovim populacijama smatraju nepoznatim.
Iako je prijavljeno da beta-2 adrenergički agonisti dovode do
elektrokardiografskih (EKG) promjena, kao što su zaravnjenje T talasa,
produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih
zapažanja je nepoznat.
Dugodjelujući beta-2 adrenergički agonisti (LABA) ili ljekovi koji
sadrže kombinaciju sa LABA, kao što je lijek Enerzair Breezhaler, treba
da se koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim
produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji
ljekovima koji utiču na QT interval.
Hipokalijemija sa beta agonistima
Beta-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalijemiju kod
nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena
dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i
ne zahtijeva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom,
hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno
primijenjenim ljekovima, što može povećati osjetljivost za srčane
aritmije (vidjeti dio 4.5).
U kliničkim ispitivanjima sa indakaterolom, glikopironijumom, mometazon
furoatom nisu bila uočena klinički značajna dejstva hipokalijemije pri
preporučenoj terapijskoj dozi.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta-2 adrenergičkih agonista i kortikosteroida
može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon
početka liječenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti
koncentraciju glukoze u plazmi.
Ovaj lijek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.
Antiholinergičko dejstvo vezano za glikopironijum
Kao i druge antiholinergičke ljekove, i ovaj lijek treba oprezno
upotrebljavati kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili retencijom
urina.
Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog
glaukoma uskog ugla i da, ukoliko se jave neki od ovih znakova i
simptoma, prestanu sa upotrebom lijeka i odmah se obrate svom ljekaru.
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena
brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min/1,73 m²), uključujući i
one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahtijeva dijalizu,
treba biti oprezan (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Prevencija orofaringealnih infekcija
Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente
treba posavjetovati da isperu usta ili grguću vodu bez gutanja ili da
operu zube nakon inhaliranja propisane doze.
Sistemska dejstva kortikosterioda
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno
ako su visoke doze propisane na duži period. Vjerovatnoća pojave tih
efekata je mnogo manja nego kod primjene oralnih kortikosterioda, i oni
mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno, kao i između različitih
kortikosteroidnih ljekova.
Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne
karakteristike, supresija nadbubrežne žlijezde, usporavanje rasta kod
djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta,
glaukom, i rjeđe, niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava,
uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaj spavanja,
anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod djece). Zbog toga je
važno da se doza inhaliranih kortikosteroida titrira na najnižu dozu sa
kojom se održava efektivna kontrola astme.
Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne
(uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primjene
kortikosterioda. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili
drugi poremećaji vida, treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi
procjene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom
ili rijetko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija,
koji su prijavljivani nakon primjene sistemskih ili lokalnih
kortikosterioda.
Ovaj lijek je potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili neliječenim
infekcijama.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterolom,
glikopironijumom, mometazon furoatom. Informacije o mogućim
interakcijama su zasnovane na potencijalu svake monoterapijske
komponente.
Ljekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval
Kao i druge ljekove koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, ovaj lijek
treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji
inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili
ljekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo
koji efekat na QT interval može potencirati. Ljekovi za koje je
potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od
ventrikularnih aritmija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji dovode do hipokalijemije
Istovremeno liječenje ljekovima koji dovode do hipokalijemije, tj.
derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede
kalijum može da potencira mogući hipokalijemijski efekat beta-2
adrenergičkih agonista (vidjeti dio 4.4).
Beta‑adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili djeluju antagonistički na
efekat beta-2 adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lijek ne smije da
se primjenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako
za to ne postoje uvjerljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba
dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba
primjenjivati sa oprezom.
Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina
Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbjednost
terapijskih doza lijeka Enerzair Breezhaler.
Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola
(CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazon furoata (CYP3A4) povećava
sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazon furoatu do dva puta.
Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon
inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazon furoatom
nisu vjerovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti
mometazon furoatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol,
itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primjenjuju istovremeno.
Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona
U kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor
transporta organskih katjona, za koga se smatra da doprinosi izlučivanju
glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK)
glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu
obima ovih promjena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se
glikopironijum istovremeno primjenjuje sa cimetidinom ili drugim
inhibitorima transporta organskih katjona.
Drugi dugodjelujući antimuskarinski i dugodjelujući beta-2 adrenergički
agonisti
Istovremena primjena ovog lijeka sa drugim ljekovima koji sadrže
dugodjelujuće muskarinske antagoniste ili dugodjelujuće beta-2
adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može da
potencira neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.8 i 4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Enerzair Breezhaler ili
njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola, glikopironijuma i
mometazon furoata) kod trudnica da bi se potvrdilo da li postoji rizik.
Indakaterol i glikopironijum nisu bili teratogeni kod pacova i kunića
nakon supkutane ili inhlacione primjene (vidjeti dio 5.3). U
ispitivanjima reprodukcije na gravidnim ženkama miševa, pacova i kunića,
mometazon furoat je doveo do povećanja malformacije ploda i smanjenja
preživljavanja i rasta ploda.
Kao i svi drugi ljekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste,
indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke
mišiće materice.
Zbog toga ovaj lijek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako
očekivana korist za pacijentkinju opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum ili mometazon furoat
izlučuju u majčino mlijeko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na
produkciju mlijeka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazon
furoatu prelaze u majčino mlijeko. Indakaterol, glikopironijum i
mometazon furoat detektovani su u mlijeku pacova u periodu laktacije.
Glikopironijum je dostigao do 10 puta veće koncentracije u mlijeku ženki
pacova u laktaciji, nego u krvi matične životinje nakon intravenske
primjene.
Potrebno je donijeti odluku da li da se prekine dojenje ili da se
obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja djeteta i
korist terapije za pacijentkinju.
Plodnost
Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na
rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedjelje su bile astma
(egzacerbacija) (41,8%), nazofaringitis (10,9%), infekcija gornjih
disajnih puteva (5,6%) i glavobolja (4,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela
1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji IRIDIUM. U
okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema
učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake
kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku
neželjenu reakciju je definisana na osnovu sljedeće konvencije: veoma
često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000).
Tabela 1 Neželjene reakcije
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
+====================================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Veoma često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Infekcija gornjih | Često |
| | disajnih puteva | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kandidijaza*¹ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Infekcija urinarnih | Često |
| | puteva*² | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Hipersenzitivnost*³ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija*⁴ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja*⁵ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Katarkta | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija*⁶ | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Astma (egzacerbacija) | Veoma često |
| medijastinalni poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Orofaringelani bol*⁷ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Kašalj | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Disfonija | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | Gastroenteritis*⁸ | Često |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Suvoća usta*⁹ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip*¹⁰ | Povremeno |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Pruritus*¹¹ | Povremeno |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Mišićno-koštani bol*¹² | Često |
| sistema i vezivnog tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Mišićni spazmi | Često |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | Dizurija | Povremeno |
| sistema | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | Pireksija | Često |
| mjestu | | |
| | | |
| primjene | | |
+------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Ukazuje na grupisanje preporučenih pojmova: |
| |
| 1 Oralna kandidijaza, orofaringealna kandidijaza. |
| |
| 2 Asimptomatska bakteriurija, bakteriurija, cistitis, uretritis, infekcija urinarnih |
| puteva, virusna infekcija urinarnih puteva. |
| |
| 3 Izbijanje kožnih promjena zbog primjene lijeka, preosjetljivost na lijek, |
| preosjetljivost, osip, osip praćen svrabom, urtikarija. |
| |
| 4 Povećan nivo glukoze u krvi, hiperglikemija. |
| |
| 5 Glavobolja, tenziona glavobolja. |
| |
| 6 Sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija, tahikardija. |
| |
| 7 Odinofagija, orofaringealna nelagodnost, orofaringealni bol, iritacija grla. |
| |
| 8 Hronični gastritis, enteritis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinalno |
| zapaljenje. |
| |
| 9 Suvoća usta, suvoća grla. |
| |
| 10 Izbijanje kožnih promjena zbog primjene lijeka, osip, papularni osip, osip praćen |
| svrabom. |
| |
| 11 Svrab oka, svrab, svrab genitalija. |
| |
| 12 Bol u leđima, mišićno-koštani bol u grudnom košu, mišićno-koštani bol, mijalgija, |
| bol u vratu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Treba započeti opšte suportivne mjere i simptomatsku terapiju u slučaju
sumnje na predoziranje.
Predoziranje će najvjerovatnije dovesti do znakova, simptoma ili
neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih
komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine,
povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze,
hipokalijemije, hiperglikemije, povišenog intraokularnog pritiska [koji
uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju], opstipacije ili
otežanog pražnjenja, supresije funkcije ose
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda).
Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora za liječenje
beta-2 adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor ljekara i uz krajnji
oprez, jer primjena beta-2 adrenergičkih blokatora može da izazove
bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa
antiholinergicima uključujući trostruke kombinacije sa
kortikosteroidima.
ATC kod: R03AL12
Mehanizam dejstva
Ovaj lijek je kombinacija indakaterola, dugodjelujućeg beta-2
adrenergičkog agoniste (LABA), glikopironijuma, dugodjelujućeg
antagoniste muskarinskih receptora (LAMA) i mometazon furoata,
inhalacionog sintetskog kortikosteroida (IKS).
Indakaterol
Farmakološki efekti beta-2 adrenoceptorskih agonista, uključujući
indakaterol, mogu se bar djelimično pripisati povećanim vrijednostima
cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koji uzrokuju
opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.
Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao
bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2
adrenergičkog receptora, koji djeluje pri nanomolarnoj koncentraciji. Na
izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni početak djelovanja i
dugodjelujuću aktivnost.
Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički
receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički
receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu
postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih
adrenergičkih receptora.
Glikopironijum
Glikopironijum djeluje tako što blokira bronhokonstriktorno djelovanje
acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi
disajne puteve. Glikopironijum bromid je antagonista muskarinskih
receptora visokog afiniteta. U studijama kompetitivnog vezivanja
pokazana je četiri do pet puta veća selektivnost za humane M3 i M1
receptore od one za humani M2 receptor. Ima brz početak djelovanja, što
se vidi iz zapaženih kinetičkih parametara otpuštanja/vezivanja za
receptor i početka djelovanja nakon inhalacije u kliničkim
ispitivanjima. Dugotrajno djelovanje može da se djelimično pripiše
zadržanim koncentracijama lijeka u plućima, što se prikazuje kao
produženo terminalno poluvrijeme eliminacije glikopironijuma nakon
inhalacije putem inhalatora, za razliku od poluvremena eliminacije nakon
intravenske primjene (vidjeti dio 5.2).
Mometazon furoat
Mometazon furoat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za
glukokortikoidne receptore i sa lokalnim antiinflamatornim svojstvima.
In vitro, mometazon furoat inhibira otpuštanje leukotrijena iz leukocita
alergičnih pacijenata. Mometazon furoat je u ćelijskoj kulturi pokazao
visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i
TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor proizvodnje leukotrijena i
proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.
Farmakodinamsko dejstvo
Profil farmakodinamskog odgovora ovog lijeka karakteriše brz početak
djelovanja u roku od 5 minuta nakon primjene doze i postojan efekat
tokom cijelog perioda doziranja od 24 h.
Profil farmakodinamskog odgovora se dalje karakteriše povećanjem
srednjeg vršnog forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi
(engl. peak forced expiratory volume in the first second, FEV₁) na 172
mL nakon primjene indakaterola, glikopironijuma, mometazon furoata 114
mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno u poređenju sa
salmeterolom, flutikazonom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta
dnevno.
Nije zapažena tahifilaksa u odnosu na korist od lijeka Enerzair
Breezhaler za funkciju pluća tokom vremena.
QTc interval
Dejstvo ovog lijeka na QTc interval nije procijenjen u temeljnom
ispitivanju QT-a (TQT ispitivanje). Za mometazon furoat nisu poznata
svojstva produženja QTc‑a.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Poređenje lijeka Enerzair Breezhaler sa fiksnom kombinacijom LABA/IKS
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enerzair Breezhalera kod odraslih
pacijenata sa perzistentnom astmom su bile procijenjene u
randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (IRIDIUM).
Ispitivanje IRIDIUM je bilo 52‑nedjeljno ispitivanje u kome je
procijenjivan lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma +
68 mikrograma jednom dnevno (N=620) i 114 mikrograma + 46 mikrograma +
136 mikrograma jednom dnevno (N=619) u poređenju sa indakaterolom,
mometazon furoatom 125 mikrograma + 127,5 mikrograma jednom dnevno
(N=617) i 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom dnevno (N=618). Treća
grupa sa aktivnom kontrolom je uključivala ispitanike liječene
salmeterolom, flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva
puta dnevno (N=618). Svi ispitanici su morali da imaju simptome astme
(ACQ-7 rezultat ≥ 1,5) i da budu na terapiji održavanja za astmu
koristeći kombinovanu terapiju srednje ili visoke doze IKS-a i LABA
lijeka tokom najmanje 3 mjeseca prije uključivanja u ispitivanje.
Srednja starost je bila 52,2 godine. Kod odabira je 99,9 % pacijenata
prijavilo egzacerbaciju u anamnezi u prethodnoj godini. Pri uključivanju
u ispitivanje, najčešće korišćeni ljekovi za astmu su bili srednja doza
IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (62,6 %), i visoka doza IKS-a u
kombinaciji sa LABA-om (36,7 %).
Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost ili lijeka
Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma
jednom dnevno u odnosu na indakaterol, mometazon furoat 125 mikrograma +
127,5 mikrograma jednom dnevno na dan, ili lijeka Enerzair Breezhaler
114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno u odnosu
na indakaterol, mometazon furoat 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom
dnevno u pogledu najnižeg FEV₁ u 26. nedjelji.
U 26. nedjelji, lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma +
46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno je pokazao statistički
značajna poboljšanja najnižeg FEV₁ u poređenju sa indakaterolom,
mometazon furoatom pri odgovarajućoj dozi. Klinički relevantna
poboljšanja plućne funkcije (promjena od početnih vrijednosti u najnižem
FEV₁ u 26. nedjelji, jutarnjem i večernjem vršnom ekspirijumskom protoku
vazduha) su takođe zapažena u poređenju sa salmeterol, flutikazon
propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno. Rezultati u
52. nedjelji su bili u skladu sa onima u 26. nedjelji (vidjeti
Tabelu 2).
Sve terapijske grupe su pokazale klinički relevantna poboljšanja od
početne vrijednosti u ACQ-7 (engl. Asthma Control Questionnaire) u
26. nedjelji, međutim nisu zabilježene statistički značajne razlike
između grupa. Srednja vrijednost promjene ACQ-7 u 26. nedjelji (ključni
sekundarni parametar praćenja) i 52. nedjelji u odnosu na početni bila
je oko ‑1 za sve terapijske grupe. Stope ispitanika koji su postigli
odgovor ACQ-7 (definisano kao promjena u smanjenju rezultata od ≥ 0,5) u
različitim vremenskim tačkama su opisane u Tabeli 2.
Egzacerbacije su bile sekundarni parametri praćenja (nisu bile dio
konfirmatorne strategije ispitivanja). Lijek Enerzair Breezhaler
114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno je pokazao
smanjenje godišnje stope egzacerbacija u poređenju sa salmeterolom,
flutikazon propionatom 50 mikrograma + 500 mikrograma dva puta dnevno i
indakaterolom, mometazon furoatom 125 mikrograma + 260 mikrograma jednom
dnevno (vidjeti Tabelu 2).
Rezultati za klinički najznačajnije parametre praćenja su opisani u
Tabeli 2.
Tabela 2 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u IRIDIUM
ispitivanju u 26. i 52. nedjelji
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Parametar | Vremenska tačka/ | Enerzair | Enerzair Breezhaler¹ |
| | trajanje | Breezhaler¹ vs | vs SAL/FP³ |
| praćenja | | IND/MF² | |
+:==================+:==================+:====================+:=====================+
| Plućna funkcija |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Najniži FEV₁⁴ |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Terapijska | 26. nedjelja | 65 mL | 119 mL |
| razlika | | | |
| | (primarni | < 0,001 | < 0,001 |
| p-vrijednost | parametar | | |
| | praćenja) | (31, 99) | (85, 154) |
| (95% CI) | | | |
| +-------------------+---------------------+----------------------+
| | 52. nedjelja | 86 mL | 145 mL |
| | | | |
| | | < 0,001 | < 0,001 |
| | | | |
| | | (51, 120) | (111, 180) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Srednja vrijednost jutarnjeg vršnog ekspirijumskog protoka vazduha (PEF) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja* | 18,7 L/min | 34,8 L/min |
| razlika | | | |
| | | (13,4; 24,1) | (29,5; 40,1) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Srednja vrijednost večernjeg vršnog ekspirijumskog protoka vazduha (PEF) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Terapijska | 52. nedjelja* | 17,5 L/min | 29,5 L/min |
| razlika | | | |
| | | (12,3; 22,8) | (24,2; 34,7) |
| (95% CI) | | | |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Simptomi |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti koji su postigli odgovor ACQ (procenat pacijenata koji su postigli |
| najmanju klinički značajnu razliku (engl. minimal clinical important difference, |
| MCID) od početnih vrijednosti u ACQ ≥ 0,5) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 4. nedjelja | 66 % vs 63 % | 66 % vs 53 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 1,21 | 1,72 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,94; 1,54) | (1,35; 2,20) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 12. nedjelja | 68 % vs 67 % | 68 % vs 61 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 1,11 | 1,35 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,86; 1,42) | (1,05; 1,73) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 26. nedjelja | 71 % vs 74 % | 71 % vs 67 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 0,92 | 1,21 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,70; 1,20) | (0,93; 1,57) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Procenat | 52. nedjelja | 79 % vs 78 % | 79 % vs 73 % |
+-------------------+ +---------------------+----------------------+
| Odnos izgleda | | 1,10 | 1,41 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,83; 1,47) | (1,06; 1,86) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Godišnja stopa egzacerbacija astme |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Umjerene ili teške egzacerbacije |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,46 vs 0,54 | 0,46 vs 0,72 |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| RR** | 52. nedjelja | 0,85 | 0,64 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,68; 1,04) | (0,52; 0,78) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| Teške egzacerbacije |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| AR | 52. nedjelja | 0,26 vs 0,33 | 0,26 vs 0,45 |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| RR** | 52. nedjelja | 0,78 | 0,58 |
| | | | |
| (95% CI) | | (0,61; 1,00) | (0,45; 0,73) |
+-------------------+-------------------+---------------------+----------------------+
| * Srednja vrijednost za vrijeme trajanja liječenja. |
| |
| ** RR < 1,00 u korist indakaterol, glikopironijum, mometazon furoata. |
| |
| ¹ Lijek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom |
| dnevno. |
| |
| ² IND/MF: indakaterol, mometazon furoat visoka doza: 125 mikrograma + 260 |
| mikrograma jednom dnevno. |
| |
| Mometazon furoat 136 mikrograma u lijeku Enerzair Breezhaler uporediv je sa |
| mometazon furoatom 260 mikrograma u lijeku indakaterol, mometazon furoat. |
| |
| ³ SAL/FP: salmeterol, flutikazon propionat visoka doza: 50 mikrograma + |
| 500 mikrograma dva puta dnevno (doza sadržaja). |
| |
| ⁴ Najniži FEV₁: srednja vrijednost od dvije vrijednosti FEV₁ mjerenih u 23 sata i |
| 15 min i 23 sata i 45 min nakon večernje doze. |
| |
| Primarni parametar praćenja (najniži FEV₁ u 26. nedjelji) i ključni sekundarni |
| parametar praćenja (ACQ-7 rezultat u 26. nedjelji) su bili dio konfirmacione |
| strategije ispitivanja i tako kontrolisani za multiplicitet. Svi ostali parametri |
| praćenja nisu bili dio konfirmacione strategije ispitivanja. |
| |
| RR (engl. rate ratio) = odnos stopa, AR (engl. annualised rate) = godišnja stopa |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Poređenje lijeka Enerzair Breezhaler sa konkurentnom otvorenom primjenom
salmeterol, flutikazona + tiotropijum
Sprovedeno je randomizovano, parcijalno slijepo, aktivno kontrolisano,
neinferiorno ispitivanje (ARGON) u kome je poređen lijek Enerzair
Breezhaler 114 mikrograma + 46 mikrograma + 136 mikrograma jednom dnevno
(N=476) i 114 mikrograma + 46 mikrograma + 68 mikrograma jednom dnevno
(N=474) sa konkurentskom primjenom 50 mikrograma + 500 mikrograma
salmeterol, flutikazon proprionata dva puta dnevno + 5 mikrograma
tiotropijuma jednom dnevno (N=475) tokom 24 nedjelje terapije.
Lijek Enerzair Breezhaler je pokazao neinferiornost u primarnom
parametru za salmeterol, flutikazon + tiotropijum (izmjena od početne
vrijednosti AQLQ-S (engl. Asthma Quality of Life Questionnaire), kod
prethodno simptomatskih pacijenata na terapiji IKS-om i LABA-om sa
razlikom od 0,073 (jednostrano snižen limit 97,5% povjerenja [CL]:
-0,027).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenje rezultata
ispitivanja sa indakaterol, glikopironijum, mometazon furoatom u jednoj
ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon inhalacije lijeka Enerzair Breezhaler, medijana vremena do
postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila
približno 15 minuta, za glikopironijum 15 minuta odnosno 1 sat za
mometazon furoat.
Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza
isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za
kombinaciju indakaterol, glikopironijum, mometazon furoat i za ljekove u
monoterapiji. Izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazon
furoatu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije kombinacije je bila slična
sistemskoj izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata,
glikopironijuma ili mometazon furoata kao monoterapija.
Nakon inhalacije kombinacije, procijenjeno je da je apsolutna
bioraspoloživost oko 45% za indakaterol, 40% za glikopironijum i manje
od 10% za mometazon furoat.
Indakaterol
Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno. Ravnotežno stanje je bilo postignuto unutar 12 do 14
dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrijednost
PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1.
danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i
480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska
izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije;
oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije, dok je oko
25% rezultat gastrointestinalne resorpcije.
Glikopironijum
Oko 90 % sistemske izloženosti nakon inhalacije je rezultat plućne
resorpcije, dok je 10 % rezultat gastrointestinalne resorpcije.
Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oralno primijenjenog
glikopironijuma oko 5%.
Mometazon furoat
Koncentracije mometazon furoata su se povećavale uz ponovljenu primjenu
jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Ravnotežno stanje je bilo
postignuto nakon 12 dana. Srednja vrijednost odnosa kumulacije mometazon
furoata, tj. vrijednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana
u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,28 do 1,40 za doze
između 68 i 136 mikrograma u okviru indakaterol, mometazon furoat
kombinacije inhalirane jednom dnevno.
Nakon oralne primjene mometazon furoata, procijenjeno je da je apsolutna
oralna sistemska bioraspoloživost mometazon furoata veoma niska (<2%).
Distribucija
Indakaterol
Nakon intravenske infuzije, volumen distribucije indakaterola je bio
2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro
vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do
95,3%, odnosno 95,1% do 96,2%.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene, volumen distribucije glikopironijuma u
stanju ravnoteže (V_(ss)) je bio 83 litra, a volumen distribucije u
završnoj fazi (V_(z)) je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u
završnoj fazi nakon inhaliranja (V_(z/F)) je bio 7310 L, što ukazuje na
mnogo sporiju eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje
glikopironijuma za proteine humane plazme je bilo 38 % do 41 % pri
koncentracijama od 1 do 10 nanograma/mL. Te su koncentracije bile bar 6
puta veće od srednjih vrijednosti vršnih nivoa u ravnotežnom stanju
postignutih u plazmi za režim doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene bolusa, volumen distribucije iznosi
332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazon furoat je visoko,
98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.
Biotransformacija
Indakaterol
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl.
absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna
komponenta u serumu bila je neizmijenjeni indakaterol, što je
predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrijednosti PIK tokom 24 sata
povezane sa lijekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit
u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronidi
indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog
derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili
su naredni identifikovani metaboliti.
In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 jedini UGT izoform koji
metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su
nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak
je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju
indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol
supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.
In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu
indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod
populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema
značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.
Glikopironijum
In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne
metaboličke puteve glikopironijum bromida između životinja i ljudi. Nisu
pronađeni metaboliti specifični za ljude. Zabilježena je hidroksilacija
koja dovodi do različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita i
direktna hidroliza koja dovodi do stvaranja derivata karboksilne
kiseline (M9).
In vitro istraživanja su pokazala da više CYP izoenzima doprinosi
oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Hidrolizu do M9
vjerovatno katalizuju članovi grupe holinesteraza.
Nakon inhalacije, sistemska izloženost M9 je u prosjeku bila istog reda
veličine kao izloženost glavnom lijeku. S obzirom na to da in vitro
ispitivanja nisu pokazala metabolizam u plućima i da je M9 imao malu
zastupljenost u cirkulaciji (oko 4 % C_(max) i PIK-a glavnog lijeka)
nakon intravenske primjene, pretpostavlja se da M9 nastaje iz frakcije
progutane doze oralno inhaliranog glikopironijum bromida predsistemskom
hidrolizom i/ili metabolizmom putem prvog prolaza. Nakon inhalacije, kao
i nakon intravenske primjene, pronađene su samo minimalne količine M9 u
urinu (tj. ≤ 0,5 % doze). Glukuronid i/ili sulfatni konjugati
glikopironijuma su bili pronađeni u urinu ljudi nakon ponavljane
inhalacije i predstavljali su oko 3 % doze.
In vitro ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum bromid
nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih transportera MDR1, MRP2
ili MXR i transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1
ili OCT2. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala da
glikopironijum bromid klinički značajno indukuje citohrom P450
izoenzime, ili UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.
Mometazon furoat
Mala količina inhalirane doze mometazon furoata koja se proguta i
resorbuje u gastrointestinalnom traktu podliježe ekstenzivom metabolizmu
na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u
plazmi. U mikrozomima humane jetre mometazon furoat se metaboliše putem
CYP3A4.
Eliminacija
Indakaterol
U kliničkim studijama u kojima se sakupljao urin, količina indakaterola
izlučena urinom u neizmijenjenom obliku je bila generalno manja od 2%
doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u prosjeku između 0,46 i
1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8
do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu
(oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog
indakaterola.
U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primijenjen oralno,
prvenstveni put ekskrecije je bio fecesom, u odnosu na ekskreciju
urinom. Indakaterol je eliminisan fecesom primarno u neizmijenjenom
obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita
indakaterola (23% doze). Balans mase je bio potpun sa ≥90% doze
prikupljene iz ekskreta.
Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa
prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do
126 sati. Efektivno poluvrijeme eliminacije, izračunato iz kumulacije
indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata,
što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od
približno 12 do 14 dana.
Glikopironijum
Nakon intravenske primjene [³H]-obilježenog glikopironijum bromida kod
ljudi, srednja vrijednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina u
periodu od 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze je pronađeno u
žuči. Dodatno, balans mase je bio gotovo kompletan.
Izlučivanje glavnog lijeka putem bubrega obuhvata oko 60% do 70% ukupnog
klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gdje na procese
nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens doprinosi
nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog klirensa
vrši putem metabolizma.
Srednja vrijednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije
je bila u rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija
doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 20% od
isporučene doze se nalazi u urinu u obliku glavnog lijeka.
Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način.
Srednje terminalno poluvrijeme eliminacije je mnogo duže nakon
inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili
oralne (2,8 sati) primjene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu
resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku
cirkulaciju za 24 sata od inhaliranja i nakon toga.
Mometazon furoat
Nakon intravenske primjene bolusa, mometazon furoat ima terminalno
poluvrijeme eliminacije (T_(½)) od približno 4,5 sati. Radiooznačena,
oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj
mjeri u urin (8%).
Interakcije
Istovremena primjena oralno inhaliranog indakaterola, glikopironijuma i
mometazon furoata u ravnotežnom stanju nije uticala na farmakokinetiku
nijedne od aktivnih supstanci.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon
inhalacije lijeka Enerzair Breezhaler ukazala je da starost, pol,
tjelesna masa, pušački status, početna procijenjena brzina glomerularne
filtracije (eGFR) i početni FEV₁ nemaju značajno dejstvo na sistemsku
izloženost indakaterolu, glikopironijumu ili mometazon furoatu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku indakaterola,
glikopironijuma i mometazon furoata nije procijenjen u specifičnim
ispitivanjima lijeka Enerzair Breezhaler. U populacijskoj
farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata, procijenjena brzina
glomerularne filtracije (eGFR) nije bila statistički značajna
kovarijacija za sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu i
mometazon furoatu nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler kod
pacijenata sa astmom.
Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji
indakaterola i mometazon furoata iz tijela, efekti oštećenja funkcije
bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost
glikopironijumu primijenjenim kao monoterapija. Umjereno srednje
povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIK_(last)) do 1,4 puta je bilo
uočeno kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu populacijske
farmakokinetičke analize glikopironijuma u populaciji pacijenata sa
astmom nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler, PIK_(0‑24h) se povećao
za 27 % ili se smanjio za 19 % kod pacijenata sa apsolutnom GFR od 58
ili 143 mL/min u poređenju sa pacijentom sa apsolutnom GFR od 93 mL/min.
Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma kod
pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa blagim i
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m²),
glikopironijum može da se koristiti pri preporučenoj dozi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku indakaterola,
glikopironijuma i mometazon furoata nije procijenjen kod ispitanika sa
oštećenjem funkcije jetre nakon primjene lijeka Enerzair Breezhaler.
Ipak, sprovedena su ispitivanja monoterapijskih komponenti indakaterola
i mometazon furoata (vidjeti dio 4.2).
Indakaterol
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
bilo značajnih promjena u vrijednostima C_(max) ili PIK indakaterola,
niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim
i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj
grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Glikopironijum
Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se
odvija uglavnom bubrežnom ekskrecijom. Smatra se da oštećenje
metabolizma glikopironijuma putem jetre ne dovodi do klinički značajnog
povećanja sistemske izloženosti.
Mometazon furoat
Ispitivanje u kome je procjenjivana primjena jednokratne inhalacione
doze od 400 mikrograma mometazon furoata pomoću inhalatora za suvi
prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umjerenim (n=4) i teškim (n=4)
oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili
2 ispitanika u svakoj grupi imala mjerljive vršne koncentracije
mometazon furoata u plazmi (u rasponu od 50 do 105 pikograma/mL).
Izgleda da se zabilježene vršne koncentracije u plazmi povećavaju sa
težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko
mjerljivih nivoa (ispitivana donja granica kvantifikacije je bila
50 pikograma/mL).
Druge posebne populacije
Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za
indakaterol, glikopironijum ili mometazon furoat između ispitanika
japanskog porijekla i bijelaca. Dostupni farmakokinetički podaci za
druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni. Ukupna sistemska izloženost
(PIK) za glikopironijum može da bude do 1,8 puta veća kod pacijenata sa
astmom i smanjenom tjelesnom masom (35 kg) i do 2,5 puta veća kod
pacijenata sa astmom, smanjenom tjelesnom masom (35 kg) i niskim
apsolutnim GFR-om (45 mL/min).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama sa kombinacijom indakaterola,
glikopironijuma i mometazon furoata. Pretkliničke procjene pojedinačne
monoterapije i kombinacije ljekova indakaterol, mometazon i indakaterol,
glikopironijum su prikazane u nastavku:
Indakaterol
Kod pasa, dejstva na kardiovaskularni sistem, koja se mogu pripisati
beta-2 agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju,
aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija
nosne šupljine i larinksa.
Studije genotoksičnosti nisu pokazale mutageni niti klastogeni
potencijal.
Karcinogenost je bila procijenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova
i šestomjesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane učestalosti
benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika
kod pacova su bile u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge
beta-2 adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost kod
miševa.
Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od
onih koje se očekuju kod ljudi.
Nakon supkutane primjene u ispitivanju na kunićima, štetna dejstva
indakaterola s obzirom na trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj mogla su
da budu dokazana samo pri dozama koje su više od 500 puta veće od onih
postignutih nakon dnevne inhalacije 150 mikrograma kod ljudi (na osnovu
PIK_(0‑24 h)).
Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u
ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja gravidnih F₁
potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri
izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji
indakaterolom. Indakaterol nije bio embriotoksičan ili teratogen kod
pacova ili kunića.
Glikopironijum
Dejstva koja se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih
receptora glikopironijuma uključuju blagi do umjereni porast srčane
frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne promjene
udružene sa smanjenom žljezdanom sekrecijom kod pacova i pasa. Blaga
nadražljivost ili adaptivne promjene respiratornog sistema viđene su kod
pacova. Sve ove promjene javile su se pri izlaganjima koja su dovoljno
veća od onih koja se očekuju kod ljudi.
Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala nikakav mutageni ili
klastogeni potencijal glikopironijuma. Ispitivanja karcinogenosti kod
transgenih miševa korišćenjem oralne primjene i kod pacova korišćenjem
inhalacione primjene nisu pokazala nikakve dokaze karcinogenosti.
Nakon inhalacione primjene, glikopironijum nije bio teratogen kod pacova
ili kunića. Glikopironijum i njegovi metaboliti nisu u značajnijoj mjeri
prolazili kroz placentnu barijeru gravidnih ženki miševa, kunića i pasa.
Objavljeni podaci za glikopironijum kod životinja ne ukazuju na bilo
koje probleme sa reproduktivnom toksičnošću. Nisu narušeni plodnost,
pre- i postnatalni razvoj kod pacova.
Mometazon furoat
Sva zapažena dejstva su tipična za glukokortikoidnu grupu ljekova i
povezana su sa prekomjernim farmakološkim dejstvima glukokortikoida.
Mometazon furoat se nije pokazao genotoksičnim u standardnoj bateriji in
vitro i in vivo testova.
U ispitivanjima karcinogenosti kod miševa i pacova, inhalirani mometazon
furoat nije pokazao statistički značajno povećanje učestalosti tumora.
Kao i drugi glukokortikoidi, mometazon furoat je teratogen kod glodara i
kunića. Uočeni efekti su bili umbilikalna hernija kod pacova, rascjep
nepca kod miševa i ageneza žučne kese, umbilikalna hernija i savijene
prednje šape kod kunića. Takođe je bilo i smanjenja u povećanju tjelesne
mase majke, efekata na rast ploda (manja tjelesna masa ploda i/ili
odložena osifikacija) kod pacova, kunića i miševa i smanjenog
preživljavanja potomaka kod miševa. U ispitivanjima reproduktivne
funkcije, supkutani mometazon furoat u dozi od 15 mikrograma/kg je
produžio gestaciju i dolazilo je do teških porođaja, uz smanjenje
preživljavanja i tjelesne mase potomaka.
Studije o procjeni rizika za životnu sredinu su pokazale da mometazon
može da predstavlja rizik za površinske vode (vidjeti dio 6.6).
Kombinacija indakaterola i glikopironijuma
Nalazi tokom pretkliničkih bezbjednosnih ispitivanja primjene
indakaterola, glikopironijuma su bili u skladu sa poznatim farmakološkim
dejstvima monoterapijskih komponenti indakaterola ili glikopironijuma.
Dejstva indakaterola, glikopironijuma na srčanu frekvencu su bila veća i
dugotrajnija u poređenju sa promjenama uočenim za svaku monoterapijsku
komponentu posebno.
Došlo je takođe i do skraćenja elektrokardiografskih intervala i
sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol
primijenjen kod pasa samostalno ili u kombinaciji indakaterola,
glikopironijum je bio povezan sa sličnom učestalošću i težinom lezija
miokarda.
Kombinacija indakaterola i mometazon furoata
Nalazi tokom 13‑nedjeljnog ispitivanja toksičnosti inhalacije su
pretežno mogli da se pripišu komponenti mometazon furoata i to su
tipična farmakološka dejstva glukokortikoida. Povećane srčane frekvence
povezane sa indakaterolom su bile uočene kod pasa nakon primjene
indakaterola, mometazon furoata ili samo indakaterola.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Laktoza monohidrat;
Magnezijum stearat.
Omotač kapsule:
Hipromeloza;
Mastilo za štampu.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tijelo i poklopac inhalatora su od akrilonitril butadien stirena,
tasteri za pritiskanje su od metil metakrilat akrilonitril butadien
stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.
Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister
djeljiv na pojedinačne doze, 3 blistera, koji sadrže po 10 tvrdih
kapsula.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera, koji sadrže po 10 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.
Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primijenite sve kapsule iz
pakovanja.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik za životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
Uputstvo za rukovanje i primjenu
Molimo Vas da pročitate cjelokupno Uputstvo za primjenu prije korišćenja
lijeka Enerzair Breezhaler.
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | [] | [] | [] |
+:===============:+:==============:+:==============:+:===============:+
| Ubacite | Probušite i | Duboko | Provjerite da |
| | otpustite | udahnite | li je kapsula |
| | | | prazna |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| 1 | 2 | 3 | Provjera |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | [] | [] | [] |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Korak 1a: | Korak 2a: | Korak 3a: | Provjerite da |
| | | | li je kapsula |
| Skinite | Probušite | Potpuno | prazna |
| poklopac | kapsulu | izdahnite | |
| | jedanput | | Otvorite |
| | | Nemojte duvati | inhalator da |
| | Držite | u inhalator. | vidite da li je |
| | inhalator | | ostalo praška u |
| | uspravno. | | kapsuli. |
| | | | |
| | Probušite | | |
| | kapsulu | | |
| | čvrstim | | |
| | pritiskom na | | |
| | tastere za | | |
| | pritiskanje sa | | |
| | obje strane | | |
| | istovremeno. | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | Treba da | [] | Ako je ostalo |
| | čujete zvuk | | praška u |
| | kada se | | kapsuli: |
| | probuši | | |
| | kapsula. | | - Zatvorite |
| | | | inhalator. |
| | Probušite | | |
| | kapsulu samo | | - Ponovite |
| | jednom. | | korake od 3a |
| | | | do 3d. |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Korak 1b: | [] | Korak 3b: | []ostalo je |
| | | | |
| Otvorite | Korak 2b: | Udahnite lijek | praška prazna |
| inhalator | | duboko | |
| | Otpustite | | |
| | tastere za | Držite | |
| | pritiskanje | inhalator kako | |
| | | je prikazano | |
| | | na slici. | |
| | | | |
| | | Stavite | |
| | | nastavak u | |
| | | usta i usnama | |
| | | ga čvrsto | |
| | | obuhvatite. | |
| | | | |
| | | Nemojte | |
| | | pritiskati | |
| | | tastere za | |
| | | pritiskanje. | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | | Udahnite brzo | [] |
| | | i što dublje | |
| | | možete. | |
| | | | |
| | | Dok | |
| | | inhalirate, | |
| | | čućete zvuk | |
| | | zujanja. | |
| | | | |
| | | Možda ćete | |
| | | osjetiti ukus | |
| | | lijeka tokom | |
| | | inhalacije. | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Korak 1c: | | [] | Uklonite praznu |
| | | | kapsulu |
| Izvadite | | Korak 3c: | |
| kapsulu | | | Praznu kapsulu |
| | | Zadržite dah | odložite u |
| Odvojite dio | | | kućni otpad. |
| blistera sa | | Zadržite dah | |
| jednom kapsulom | | do | Zatvorite |
| od blistera. | | | inhalator i |
| | | 5 sekundi. | stavite |
| Skinite | | | poklopac. |
| zaštitini sloj | | Korak 3d : | |
| sa tog dijela | | | |
| blistera i | | Ispiranje usta | |
| izvadite | | | |
| kapsulu. | | Isperite usta | |
| | | vodom nakon | |
| Ne gurajte | | svake doze i | |
| kapsulu kroz | | ispljunite je. | |
| foliju. | | | |
| | | | |
| Ne gutajte | | | |
| kapsulu. | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
| [] | | | Važne |
| | | | informacije |
| Korak 1d: | | | |
| | | | - Kapsule |
| Ubacite kapsulu | | | lijeka |
| | | | Enerzair |
| Nikada nemojte | | | Breezhaler se |
| stavljati | | | moraju uvijek |
| kapsulu | | | čuvati u |
| direktno u | | | blisteru i |
| nastavak za | | | izvaditi |
| usta. | | | jedino |
| | | | neposredno |
| | | | prije |
| | | | primjene. |
| | | | |
| | | | - Ne gurajte |
| | | | kapsulu kroz |
| | | | foliju da |
| | | | biste je |
| | | | izvadili iz |
| | | | blister. |
| | | | |
| | | | - Ne gutajte |
| | | | kapsulu. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | kapsule |
| | | | lijeka |
| | | | Enerzair |
| | | | Breezhaler ni |
| | | | sa jednim |
| | | | drugim |
| | | | inhalatorom. |
| | | | |
| | | | - Nemojte da |
| | | | koristite |
| | | | |
| | | | Enerzair |
| | | | Breezhaler |
| | | | inhalator za |
| | | | uzimanje |
| | | | kapsula bilo |
| | | | kog drugog |
| | | | lijeka. |
| | | | |
| | | | - Nikada |
| | | | nemojte |
| | | | stavljati |
| | | | |
| | | | kapsulu u |
| | | | usta ili u |
| | | | nastavak za |
| | | | usta |
| | | | inhalatora. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | |
| | | | tastere za |
| | | | pritiskanje |
| | | | više od |
| | | | jedanput. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | duvati u |
| | | | |
| | | | nastavak za |
| | | | usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | pritiskati |
| | | | tastere |
| | | | |
| | | | za |
| | | | pritiskanje |
| | | | dok |
| | | | inhalirate |
| | | | kroz nastavak |
| | | | za usta. |
| | | | |
| | | | - Nemojte |
| | | | dirati |
| | | | |
| | | | kapsule |
| | | | vlažnim |
| | | | rukama. |
| | | | |
| | | | - Nikada ne |
| | | | perite svoj |
| | | | |
| | | | inhalator |
| | | | vodom. |
+-----------------+ | | |
| [] | | | |
| | | | |
| Korak 1e: | | | |
| | | | |
| Zatvorite | | | |
| inhalator | | | |
+-----------------+----------------+----------------+-----------------+
+----------------------------------+------------------+----------------+
| Vaše pakovanje lijeka Enerzair | Često | Čišćenje |
| Breezhaler sadrži: | postavljana | inhalatora |
| | pitanja | |
| - jedan Enerzair Breezhaler | | Obrišite |
| inhalator | Zašto inhalator | nastavak za |
| | nije pravio zvuk | usta iznutra i |
| - 3 blistera, koji sadrže po 10 | dok sam | spolja čistom, |
| kapsula lijeka Enerzair | inhalirao/la? | suvom tkaninom |
| Breezhaler koje se koriste sa | | koja ne |
| inhalatorom | Kapsula se možda | ostavlja |
| | zaglavila u | dlačice kako |
| Nastavak za usta | svojoj komori. | biste uklonili |
| | Ako se to | ostatke |
| [] | dogodi, oprezno | praška. |
| | oslobodite | Održavajte |
| Donji dio | kapsulu laganim | inhalator |
| | tapkanjem po | suvim. Nikada |
| Tasteri za pritiskanje | donjem dijelu | ne perite svoj |
| | inhalatora. | inhalator |
| Poklopac | Ponovo | vodom. |
| | inhalirajte | |
| Dio blistera sa kapsulom | lijek | |
| | ponavljajući | |
| Rešetka | korake od 3a do | |
| | 3d. | |
| Komora za kapsulu | | |
| | Šta treba da | |
| Inhalator | radim ako u | |
| | kapsuli ostane | |
| Blister | praška? | |
| | | |
| Donji dio inhalatora | Niste primili | |
| | dovoljno Vašeg | |
| | lijeka. | |
| | Zatvorite | |
| | inhalator i | |
| | ponovite korake | |
| | od 3a do 3d. | |
| | | |
| | Poslije | |
| | inhaliranja sam | |
| | kašljao/la – da | |
| | li je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. Dokle | |
| | god je kapsula | |
| | prazna, primili | |
| | ste dovoljno | |
| | svog lijeka. | |
| | | |
| | Osjetio/la sam | |
| | male djelove | |
| | kapsule na svom | |
| | jeziku - da li | |
| | je to važno? | |
| | | |
| | Ovo se može | |
| | dogoditi. To | |
| | nije štetno. | |
| | Mogućnost da se | |
| | kapsula slomi u | |
| | male djelove će | |
| | biti povećana | |
| | ako je kapsula | |
| | probušena više | |
| | od jedanput. | |
| | +----------------+
| | | Bacite |
| | | inhalator |
| | | nakon primjene |
| | | |
| | | Svaki |
| | | inhalator |
| | | treba baciti |
| | | nakon što su |
| | | sve kapsule |
| | | iskorišćene. |
| | | Pitajte svog |
| | | farmaceuta |
| | | kako da |
| | | odložite |
| | | ljekove i |
| | | inhalatore |
| | | koji Vam više |
| | | nisu potrebni. |
+==================================+==================+================+
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enerzair Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 114mcg +
46mcg + 136mcg, blister,
30 kapsula, tvrdih: 2030/22/1 - 4839
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enerzair Breezhaler, prašak za inhalaciju, tvrda kapsula, 114mcg +
46mcg + 136mcg, blister,
30 kapsula, tvrdih: 31.01.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine