Enbrel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Enbrel, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: etanercept
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 50 mg etanercepta.
Etanercept je humani receptor faktora nekroze tumora p75, Fc fuzioni
protein dobijen tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresionom sistemu
ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Rastvor je bistar, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Enbrel je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju
umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih, kada
nema adekvatnog odgovora na antireumatske ljekove koji mijenjaju tok
bolesti, uključujući metotreksat (ukoliko nije kontraindikovan).
Lijek Enbrel se može primijeniti kao monoterapija u slučaju da postoji
netolerancija na metotreksat, ili kada dalje liječenje metotreksatom
nije odgovarajuće.
Lijek Enbrel je takođe indikovan za terapiju teškog, aktivnog i
progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih koji prethodno nijesu
liječeni metotreksatom.
Primjena lijeka Enbrel, samog ili u kombinaciji sa metotreksatom,
pokazala je usporenu progresiju oštećenja zglobova, određenu rentgenskim
snimanjem, kao i poboljšanje fizičkih funkcija.
Juvenilni idiopatski artritis
Terapija poliartritisa (sa pozitivnim ili negativnim reumatoidnim
faktorom) i proširenog oligoartritisa kod djece i adolescenata starijih
od 2 godine kod kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili
dokazana netolerancija na metotreksat.
Terapija psorijaznog artritisa kod adolescenata uzrasta >12 godina koji
nijesu imali odgovarajući odgovor na metotreksat ili kod kojih je
dokazana netolerancija na metotreksat.
Terapija artritisa povezanog sa entezitisom kod adolescenata uzrasta >12
godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor na konvencionalnu terapiju
ili kod kojih je dokazana netolerancija na konvencionalnu terapiju.
Psorijazni artritis
Terapija aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod
kojih postoji neadekvatan odgovor na terapiju antireumatskim ljekovima
koji mijenjaju tok bolesti. Primjena lijeka Enbrel dovodi do poboljšanja
fizičkih funkcija kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i do
smanjenja brzine progresije perifernog oštećenja zglobova, koje se može
vidjeti na osnovu radiografskih snimaka, kod pacijenata sa
poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod
kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza
Terapija teškog aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza
(nr-AxSpA) kod odraslih pacijenata, sa objektivnim znacima inflamacije,
na koje ukazuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili
rezultati snimanja magnetnom rezonancom (MRI), a koji nijesu imali
odgovarajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).
Plak psorijaza
Terapija umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji ne reaguju,
kod kojih su kontraindikovani, ili kod kojih se razvila netolerancija na
sistemske ljekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili na PUVA
(psoralen i ultraljubičasta-A svjetlost) terapiju (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska plak psorijaza
Terapija hronične teške plak psorijaze kod djece i adolescenata
uzrasta >6 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana ili kod
kojih se razvila netolerancija na drugu sistemsku ili fototerapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru ljekari
specijalisti koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i liječenju
reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog
artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa
bez radiografskih dokaza, plak psorijaze ili pedijatrijske plak
psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lijekom Enbrel treba dati
Karticu za pacijenta.
Lijek Enbrel u napunjenom injekcionom penu je dostupan u jačini od 50
mg. Druge formulacije lijeka Enbrel postoje u jačinama od 25 mg i 50 mg.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Preporučeni režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno.
Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedjeljno se pokazao kao
bezbjedan i efikasan (vidjeti dio 5.1).
Psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis i aksijalni
spondiloartritis bez radiografskih dokaza
Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili
50 mg jednom nedjeljno.
Za sve gorenavedene indikacije, dostupni podaci ukazuju da se klinički
odgovor najčešće postiže tokom 12 nedjelja terapije. Nastavak terapije
treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se klinički odgovor
ne ispolji u ovom vremenskom periodu.
Plak psorijaza
Preporučeni režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno
ili 50 mg jednom nedjeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg dva
puta nedjeljno može se primjenjivati najduže tokom 12 nedjelja, a zatim,
ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta
nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Terapija lijekom Enbrel traje dok
se ne postigne remisija, najduže 24 nedjelje. Kod nekih odraslih
pacijenata može se razmotriti nastavak terapije po isteku 24 nedjelje
(vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primijećeno poboljšanje
nakon 12. nedjelje treba obustaviti terapiju. Ukoliko je terapija
lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smjernica u
vezi dužine trajanja terapije. Doziranje treba da bude 25 mg dva puta
nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.
Posebne populacije
Poremećaj funkcije jetre ili bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doza. Doziranje i način primjene isti su
kao kod odraslih uzrasta 18-64 godine.
Pedijatrijska populacija
Doziranje lijeka Enbrel određuje se na osnovu tjelesne mase
pedijatrijskih pacijenata. Pacijentima tjelesne mase <62,5 kg treba
davati preciznu dozu na osnovu mg/kg koristeći prašak i rastvarač za
rastvor za injekciju ili prašak za rastvor za injekciju (vidjeti ispod
za doziranje u određenoj indikaciji). Pacijenti, tjelesne mase ≥62,5 kg,
mogu koristiti fiksne doze napunjenog injekcionog šprica ili napunjenog
injekcionog pena.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod djece mlađe od 2 godine nije
utvrđena.
Nema dostupnih podataka.
Juvenilni idiopatski artritis
Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi), koja se
daje dva puta nedjeljno u vidu subkutane injekcije, sa intervalom od 3
do 4 dana između doza ili 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi),
primijenjena jednom nedjeljno. Prekid terapije treba razmotriti kod
pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.
Kod djece sa juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne mase <25 kg,
odgovarajuća bi bila upotreba bočica jačine od 10 mg. Lijek Enbrel u
obliku praška i rastvarača za rastvor za injekciju u pakovanju od 10 mg
nije registrovan u Crnoj Gori.
Nijesu sporovedene zvanične kliničke studije kod djece uzrasta 2-3
godine. Međutim, ograničeni bezbjednosni podaci iz registra pacijenata
nagovještavaju da je bezbjednosni profil upotrebe lijeka Enbrel kod
djece uzrasta 2-3 godine sličan kao kod odraslih i djece uzrasta >4
godine, kada se subkutano primjenjuje doza od 0,8 mg/kg jednom nedjeljno
(vidjeti dio 5.1).
Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece uzrasta <2 godine sa
indikacijom juvenilnog idiopatskog artritisa nije pogodna.
Pedijatrijska plak psorijaza (uzrast >6 godina)
Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom
nedjeljno u periodu od najduže 24 nedjelje. Terapija se treba obustaviti
kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedjelja terapije.
Ukoliko je terapija lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se
pridržavati ovih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza treba
biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedjeljno.
Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece uzrasta <6 godina sa
indikacijom plak psorijaze, nije pogodna.
Način primjene
Lijek Enbrel se primjenjuje kao subkutana injekcija (vidjeti dio 6.6).
Detaljan opis postupka primjene lijeka dat je u Uputstvu za lijek, u
dijelu: „Uputstvo za upotrebu“. Detaljna uputstva o nehotičnom doziranju
ili varijacijama u rasporedu uzimanja lijeka, uključujući i propuštene
doze, navedena su u dijeluu 3 Uputstva za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci koje su navedene u dijeluu 6.1.
Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.
Terapija lijekom Enbrel se ne smije započinjati kod pacijenata sa
aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Radi poboljšanja sljedljivosti bioloških ljekova, zaštićeni naziv i broj
serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni (ili
navedeni) u zdravstvenom kartonu pacijenta.
Infekcije
Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija prije, za vrijeme i
poslije terapije lijekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosječna
vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (raspon 7-300
h).
Slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih
infekcija, uključujući invazivne gljivične infekcije, listeriozu i
legionelozu, prijavljeni su prilikom upotrebe lijeka Enbrel (vidjeti dio
4.8). Izazivači ovih infekcija su bakterije, mikobakterije, gljivice,
virusi i paraziti (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene
gljivične i druge oportunističke infekcije nijesu prepoznate, što je
dovelo do odlaganja odgovarajuće terapije, a ponekad i smrti. Pri
procjeni podložnosti pacijenata infekcijama treba uzeti u obzir
postojanje rizika za razvoj relevantnih oportunističkih infekcija (npr.
izloženost endemskim mikozama).
Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija dok su na terapiji lijekom
Enbrel treba da budu pod strogim nadzorom ljekara. Ukoliko se razviju
ozbiljne infekcije, primjenu lijeka Enbrel treba prekinuti. Bezbjednost
i efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije
utvrđena. Ljekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu lijeka Enbrel
kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i
kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju
infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.
Tuberkuloza
Kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel prijavljeni su slučajevi
aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa
ekstrapulmonalnim lokalizacijama.
Prije početka terapije lijekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na
postojanje aktivne ili neaktivne („latentne“) tuberkuloze. Ovo
ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze sa ličnom
anamnezom tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i
prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća
ispitivanja, kao na primjer tuberkulinski test i radiografiju grudnog
koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama).
Preporučuje se da se u Karticu za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja
su urađena. Ljekare treba podsjetiti na mogućnost lažno negativnih
rezultata tuberkulinskog kožnog testa, naročito kod pacijenata koji su
teško bolesni ili imunokompromitovani.
Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lijekom Enbrel
se ne smije započeti. Ukoliko je dijagnostikovana neaktivna („latentna“)
tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima prije početka
terapije lijekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom
slučaju, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika terapije
lijekom Enbrel.
Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se
znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak
tjelesne mase, slaba groznica) jave za vrijeme ili poslije terapije
lijekom Enbrel.
Reaktivacija hepatitisa B
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji
su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV) i koji su
istovremeno primali TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Prijavljeni
slučajevi su uključivali i reaktivaciju hepatitisa B kod pacijenata koju
su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Pacijente treba
testirati na HBV infekciju prije početka primjene lijeka Enbrel. Za
pacijente kod kojih se jave pozitivni rezultati na prisustvo HBV
infekcije, preporučuje se konsultovanje sa ljekarom koji ima iskustva u
liječenju hepatitisa B. Treba biti posebno oprezan prilikom primjene
lijeka Enbrel kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom
hepatitisa B. Ove pacijente treba nadgledati da ne razviju znakove i
simptome aktivne HBV infekcije, tokom terapije i nekoliko nedjelja nakon
završetka terapije. Nijesu dostupni adekvatni podaci o liječenju
pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B kombinacijom antivirusne
terapije i TNF-antagonista. Kod pacijenata kod kojih se razvije HBV
infekcija, treba prekinuti upotrebu lijeka Enbrel i treba započeti
efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće suportivno liječenje.
Pogoršanje hepatitisa C
Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su
primali lijek Enbrel. Enbrel treba oprezno primijeniti kod pacijenata sa
anamnezom hepatitisa C.
Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre
U odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel, istovremena primjena lijeka
Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom nastanka ozbiljnih
infekcija i neutropenije. Ova kombinacija nije pokazala povećanje
korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje istovremena primjena
lijeka Enbrel i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta
U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel
dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih
reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog
efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti
dio 4.5).
Alergijske reakcije
Alergijske reakcije vezane za primjenu lijeka Enbrel su često
prijavljivane. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a
javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili
anafilaktičke reakcije, terapiju lijekom Enbrel treba odmah prekinuti i
započeti odgovarajuću terapiju.
Zaštitni poklopac igle napunjenog injekcionog pena sadrži lateks (suva
prirodna guma), koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kod osoba
koje daju ili primaju Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na
preosjetljivost na lateks.
Imunosupresija
Prilikom primjene lijeka Enbrel, kao i drugih TNF-antagonista, postoji
mogućnost uticaja lijeka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija
i maligniteta, budući da TNF učestvuje u procesu inflamacije i
modulacije ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel,
nije bilo dokaza smanjenja reakcija preosjetljivosti odloženog tipa,
smanjenja nivoa imunoglobulina ili promjene ukupnog broja populacija
efektornih ćelija.
Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su
infekcije varičela virusom sa znacima i simptomima aseptičnog
meningitisa; oporavak je bio bez trajnih posljedica. Pacijentima koji su
izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lijekom Enbrel,
i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Enbrel kod pacijenata sa
imunosupresijom nijesu ispitane.
Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji
Solidni i hematopoetski maligniteti (isključujući karcinom kože)
U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi različitih
maligniteta (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome)
(vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Rezultati kontrolisanih djelova kliničkih ispitivanja TNF-antagonista
ukazuju na veći broj primijećenih slučajeva limfoma u grupi pacijenata
koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom.
Međutim, zabilježena pojave je rijetka, a i vrijeme praćenja pacijenata
u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala
TNF-antagoniste. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi
leukemije kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste. Primijećen je
povećan rizik od nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa
dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava
procjenu rizika.
Prema dosadašnjim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik
nastanka limfoma, leukemije ili drugih solidnih ili hematopoetskih
maligniteta kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima.
Oprez je neophodan kada se razmatra terapija TNF-antagonistima kod
pacijenata sa istorijom maligniteta ili kada je u pitanju nastavak
terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.
Maligniteti, od kojih su neki imali smrtni ishod, su prijavljeni kod
djece, adolescenata i mladih (uzrasta do 22 godine) koji su primali
TNF-antagoniste (početak terapije sa ≤ 18 godina života), uključujući
Enbrel u toku postmarketinškog praćenja. Približno polovina od svih
slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju različite
malignitete i uključuju rijetke malignitete tipično povezane sa
imunosupresijom. Rizik od nastanka maligniteta kod djece i adolescenata
na terapiji TNF-antagonistima ne može se isključiti.
Karcinomi kože
Melanomski i ne-melanomski karcinom kože (NMSC) prijavljeni su kod
pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima, uključujući Enbrel.
Postmarketinški slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija rijetko su
prijavljeni kod pacijanata liječenih lijekom Enbrel. Periodični pregled
kože preporučuje se za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od
nastanka karcinoma kože.
Kombinujući rezultate kontrolisanih kliničkih studija za lijek Enbrel,
primijećeno je više slučajeva NMSC kod pacijenata koji su primali Enbrel
u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, posebno kod
pacijenata sa psorijazom.
Vakcinacije
Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lijekom Enbrel. Nema
podataka o sekundarnom prenosu infekcija živim vakcinama kod pacijenata
koji primaju Enbrel. U duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj,
randomizovanoj kliničkoj studiji, 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim
artritisom primala su u 4. nedjelji polivalentnu pneumokoknu
polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji
su primali Enbrel u ovoj studiji je postigla efikasan imunološki odgovor
B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u
agregatu bio umjereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabilježene su dva
puta veće vrijednosti titra u odnosu na pacijente koji nijesu primali
Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.
Formiranje autoantitijela
Tokom terapije lijekom Enbrel može da dođe do formiranja autoantitijela
(vidjeti dio 4.8).
Hematološke reakcije
Tokom primjene lijeka Enbrel rijetko su prijavljivani slučajevi
pancitopenije i veoma rijetko slučajevi aplastične anemije; neki od njih
su bili sa smrtnim ishodom. Pacijente sa anamnezom krvnih diskrazija
koji su liječeni lijekom Enbrel treba pratiti sa posebnim oprezom. Sve
pacijente, kao i roditelje/staratelje pacijenata koji primaju Enbrel
treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju pojave znaka i
simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (uporna
povišena temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bljedilo).
Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne
slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti
primjenu lijeka Enbrel.
Neurološki poremećaji
Kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel prijavljeni su rijetki
slučajevi demijelinizujuće bolesti CNS-a (vidjeti dio 4.8). Dodatno,
prijavljeni su rijetki slučajevi perifernih demijenilizirajućih
polineuropatija (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu
inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću
polineuropatiju i multifokalnu motornu polineuropatiju). Iako nisu
rađene kliničke studije kojima bi se procijenila primjena lijeka Enbrel
kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze, kliničke studije sa
drugim TNF-antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom su
pokazale pojačanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procjena odnosa
korist/rizik, uključujući i procjenu neurološkog statusa, preporučuje se
u slučaju da se Enbrel propisuje osobama sa postojećim ili skoro
utvrđenim demijelinizirajućim poremećajem CNS-a, ili osobama kod kojih
postoji povećan rizik za razvoj demijelinizirajućih poremećaja CNS-a.
Kombinovana terapija
Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dvije godine,
kombinovana primjena lijeka Enbrel i metotreksata kod odraslih
pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane
neželjene efekte; profil neželjenih reakcija na lijek Enbrel u
kombinaciji sa metotreksatom je sličan profilu dobijenom pojedinačnim
odvojenim studijama lijeka Enbrel i metotreksata. U toku su studije koje
imaju cilj da procijene bezbjednost primjene kombinacije tokom dužeg
vremenskog perioda. Nijesu rađene dugotrajne studije koje bi ispitale
bezbjednost primjene lijeka Enbrel u kombinaciji sa drugim
antireumatskim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti.
Nijesu rađena ispitivanja primjene kombinovane terapije lijeka Enbrel i
drugih sistemskih ljekova ili fototerapije za liječenje psorijaze.
Poremećaj funkcije bubrega ili jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili
jetre, iako je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata ograničeno.
Kongestivna srčana insuficijencija (zastojna slabost srca)
Ljekari treba oprezno da primjenjuju Enbrel kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom. U toku postmarketinškog praćenja
lijeka zabilježeni su slučajevi u kojima je kod pacijenata liječenih
lijekom Enbrel konstatovano pogoršanje kongestivne srčane
insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih pospješujućih faktora. Rijetko
(< 0,1 %) su prijavljivani slučajevi novo nastale kongestivne srčane
insuficijencije, uključujući i razvoj kongestivne srčane insuficijencije
kod pacijenata bez poznatih kardiovaskularnih oboljenja. Neki od ovih
pacijenata su bili mlađi od 50 godina. Dvije velike kliničke studije
koje su imale za cilj da procijene primjenu lijeka Enbrel u terapiji
kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usljed izostanka
efekta. Iako nisu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na
moguće pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji
su liječeni lijekom Enbrel.
Alkoholni hepatitis
U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faze II, u kojoj je
učestvovalo 48 hospitalizovanih pacijenata liječenih lijekom Enbrel ili
placebom zbog umjerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa, Enbrel
se nije pokazao efikasnim, i stopa smrtnosti je nakon 6 mjeseci bila
znatno viša kod pacijenata koji su primali Enbrel. Zbog toga, Enbrel ne
treba primjenjivati kod pacijenata za liječenje alkoholnog hepatitisa.
Ljekari treba da primjenjuju Enbrel sa oprezom kod pacijenata koji pate
od umjerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa.
Wegenerova granulomatoza
Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25
mjeseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali Enbrel uz standardnu
terapiju (koja uključuje ciklofosfamid ili metotreksat i
glukokortikoide), ukazuju na to da Enbrel nije efikasan u liječenju
Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta
bila je znatno veća u grupi pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel
nego u kontrolnoj grupi. Enbrel se ne preporučuje za liječenje
Wegenerove granulomatoze.
Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lijekom
Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju ljekove za dijabetes, što je
zahtijevalo smanjenje doze antidijabetskih ljekova kod nekih pacijenata.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U kliničkim studijama III faze kod pacijenata koji su primali Enbrel, sa
reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim
spondilitisom, nije zabilježena razlika u neželjenim reakcijama,
ozbiljnim neželjenim događajima i ozbiljnim infekcijama, kod pacijenata
starosti ≥ 65 godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim,
potreban je oprez prilikom liječenja starijih pacijenata i posebno je
potrebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.
Pedijatrijska populacija
Vakcinacije
Preporučuje se da se pedijatrijskim pacijentima, ukoliko je moguće,
prije početka terapije lijekom Enbrel izvrši kompletna potrebna
imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji (pogledati dio
Vakcinacije, iznad).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi. Pacijente
koji su na dijeti sa smanjenim unosom soli treba obavijestiti da ovaj
lijek praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre
Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru
primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo Enbrel ili samo anakinru (istorijski
podaci).
Takođe, u dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija
metotreksat, primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i
neutropenije kod pacijenata koji su liječeni kombinacijom lijeka Enbrel
i anakinre, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo Enbrel
(vidjeti dio 4.4 i 4.8). Kombinacija lijeka Enbrel i anakinre nije
pokazala povećanje kliničke efikasnosti te se stoga ne preporučuje.
Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta
U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel
dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih
reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog
efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti
dio 4.4).
Istovremena primjena lijeka Enbrel i sulfasalazina
U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali uobičajene
doze sulfasalazina, a kojima je dodat i Enbrel, primijećeno je
statistički značajno sniženje broja bijelih krvnih zrnaca kod pacijenata
koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su
primali samo Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove
interakcije nije utvrđen. Ljekari treba da oprezno razmatraju
kombinovanu terapiju sa sulfasalazinom.
Bez interakcija
Tokom kliničkih studija nijesu primijećene interakcije lijeka Enbrel sa
glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfosalazina), nesteroidnim
anti-inflamatornim ljekovima (NSAIL), analgeticima i metotreksatom.
Vidjeti dio 4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.
Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke lijek-lijek
interakcije u studijama sa metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u fertilnom periodu
Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu
odgovarajuće kontraceptivne terapije da bi se izbjegla trudnoća tokom
terapije lijekom Enbrel i tri nedjelje nakon prestanka terapije ovim
lijekom.
Plodnost
Preklinički podaci o pre- i post- natalnoj toksičnosti etanercepta i o
efektima etanercepta na fertilitet i generalne reproduktivne sposobnosti
nijesu dostupni.
Trudnoća
Razvojne toksikološke studije na pacovima i zečevima nijesu pokazale
postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova.
Uticaji etanercepta na ishode trudnoće istraženi su u dvije opservacione
kohortne studije. U opservacionoj studiji koja je upoređivala trudnoće
koje su bile izložene lijeku etanercept (n=370) tokom prvog trimestra,
sa trudnoćama koje nijesu bile izložene etanerceptu ili drugim
antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih urođenih mana
(n=164) (prilagođeni odnos izgleda 2,4; 95% CI: 1,0‑5,5). Vrste velikih
urođenih mana, bile su u skladu sa onima koje su najčešće prijavljivane
i u opštoj populaciji i nije utvrđen poseban model abnormalnosti. Nije
zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili
manjih malformacija. U drugoj opservacionoj studiji u više zemalja koja
je upoređivala rizik od neželjenih ishoda trudnoće kod žena koje su bile
izložene etanerceptu tokom prvih 90 dana trudnoće (n=425) sa trudnicama
koje su bile izložene ne-biološkim ljekovima (n=3497), nije uočeno
povećanje rizika od velikih urođenih mana (grubi odnos izgleda [OR] =
1,22, 95% CI: 0,79‑1,90; prilagođeni OR = 0,96, 95% CI: 0,58‑1,60 nakon
prilagodbe za zemlju, majčinu bolest, paritet, starost majke i pušenje u
ranoj trudnoći). Ova studija takođe nije pokazala povećani rizik od
manjih urođenih mana, prijevremenog poroda, mrtvorođenčadi ili infekcija
u prvoj godini života za djecu čije su majke bile izložene etanerceptu
tokom trudnoće. Lijek Enbrel se smije koristiti tokom trudnoće samo ako
je to neophodno.
Etanercept prolazi placentarnu barijeru i detektovan je u serumu
novorođenčadi čije su majke primjenjivale lijek Enbrel tokom trudnoće.
Klinički uticaj ove pojave je nepoznat, međutim, kod novorođenčadi je
povećan rizik od ispoljavanja infekcija. Primjena živih vakcina kod
novorođenčadi, u toku 16 nedjelja nakon što je majka primila posljednju
dozu lijeka Enbrel, generalno nije preporučljiva.
Dojenje
Kod ženki pacova u periodu laktacije, nakon subkutane primjene,
etanercept se izlučuje mlijekom i može se odrediti u serumu mladunčadi.
Ograničene informacije iz objavljene literature ukazuju na to da je
etanercept otkriven u malim količinama u majčinom mlijeku. Primjena
etanercepta može se razmotriti tokom dojenja ako se uzme u obzir korist
od dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Iako se očekuje da će sistemska izloženost kod dojenog djeteta biti
niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom
traktu, dostupni su ograničeni podaci o sistemskoj izloženosti odojčeta
koje je dojeno. Prema tome, primjena živih vakcina (npr. BCG) na dojenom
djetetu kada majka prima etanercept može se razmotriti 16 nedjelja nakon
prestanka dojenja (ili u ranijoj vremenskoj tački ako se nivoi lijeka
etanercepta u serumu odojčadi ne mogu detektovati).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enbrel nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mjestu
primjene lijeka (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na
mjestu uboda), infekcije (kao što su infekcije gornjeg dijela
respiratornog trakta, bronhitis, infekcija bešike i kožne infekcije),
glavobolja, alergijske reakcije, nastanak auto-antitijela, svrab i
temperatura.
Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene. TNF-antagonisti, kao
što je Enbrel, djeluju na imuni sistem i njihova primjena može uticati
na odbranu organizma od infekcija ili kancera. Ozbiljne infekcije
pojavile su se kod manje od 1 od 100 pacijenata liječenih lijekom
Enbrel. Prijavljene su fatalne i životno ugrožavajuće infekcije i sepsa.
Različiti maligniteti su takođe prijavljeni pri upotrebi lijeka Enbrel,
uključujući karcinome dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfom).
Ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije su takođe
prijavljene. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i veoma rijetke
prijave aplastične anemije. Rijetko su prijavljeni centralni, a veoma
rijetko periferni slučajevi demijelinizacije, pri upotrebi lijeka
Enbrel. Slučajevi lupusa, sindrom sličan lupusu i vaskulitis su rijetko
prijavljeni.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća lista neželjenih reakcija je zasnovana na rezultatima kliničkih
ispitivanja kao i na postmarketinškom iskustvu.
U okviru jednog organskog sistema neželjena dejstva su poređana po
učestalosti (broj pacijenata kod kojih se može očekivati da će se ta
reakcija javiti), upotrebljavajući sljedeće kategorije: veoma često
(≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100);
rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nije poznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato (ne može se |
| organa | | | | | | procijeniti na osnovu |
| | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do | ≥ 1/1000 do | ≥ 1/10.000 do < 1/1000 | < 1/10.000 | dostupnih podataka) |
| | | < 1/10 | < 1/100 | | | |
+====================+===============+=================+===================+==========================+===============+===============+==========+
| Infekcije i | Infekcije | | Ozbiljne | Tuberkuloza, | | Reaktivacija hepatitisa |
| infestacije | (uključujući | | infekcije | oportunističke infekcije | | B, listerija |
| | infekcije | | (uključujući | (uključujući invazivne | | |
| | gornjeg | | pneumoniju, | gljivične, infekcije | | |
| | dijela | | celulitis, | izazvane protozoama, | | |
| | respiratornog | | bakterijski | bakterijske, atipične | | |
| | trakta, | | artritis, sepsu i | mikobakterijske, virusne | | |
| | bronhitis, | | infekcije | infekcije i Legionella)* | | |
| | cistitis, | | izazvane | | | |
| | kožne | | parazitima)* | | | |
| | infekcije)* | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Benigne, maligne i | | | Nemelanomski | Maligni melanom (vidjeti | | Karcinom Merkelovih |
| nespecifične | | | karcinom kože* | dio 4.4), limfom, | | ćelija (vidjeti dio |
| neoplazme | | | (vidjeti dio 4.4) | leukemija | | 4.4), Kapošijev sarkom |
| (uključujući ciste | | | | | | |
| i polipe) | | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji na | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija* | Aplastična | Hematofagijska |
| nivou krvi i | | | anemija, | | anemija* | histiocitoza (makrofagni |
| limfnog sistema | | | leukopenija, | | | aktivacioni sindrom)* |
| | | | neutropenija | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji | | Alergijske | Vaskulitis | Ozbiljne | | Pogoršanje simptoma |
| imunološkog | | reakcije | (uključujući | alergijske/anafilaktičke | | dermatomiozitisa |
| sistema | | (vidjeti | vaskulitis sa | reakcije (uključujući | | |
| | | Poremećaje na | prisutnim | angioedem, | | |
| | | nivou kože i | antineutrofilnim | bronhospazam), | | |
| | | potkožnog | citoplazmatskim | sarkoidoza | | |
| | | tkiva), | antitijelima) | | | |
| | | formiranje | | | | |
| | | autoantitijela* | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | | Znaci demijelinizacije | | |
| sistema | | | | CNS-a karakteristični za | | |
| | | | | multiplu sklerozu ili | | |
| | | | | stanja lokalne | | |
| | | | | demijelinizacije kao što | | |
| | | | | su zapaljenje očnog | | |
| | | | | nerva i myelitis | | |
| | | | | transversa (vidjeti dio | | |
| | | | | 4.4), znaci periferne | | |
| | | | | demijelinizacije, | | |
| | | | | uključujući | | |
| | | | | Guillain-Barré-ov | | |
| | | | | sindrom, hroničnu | | |
| | | | | inflamatornu | | |
| | | | | demijelinizirajuću | | |
| | | | | polineuropatiju, | | |
| | | | | demijelinizirajuću | | |
| | | | | polineuropatiju i | | |
| | | | | multifokalnu motornu | | |
| | | | | neuropatiju (vidjeti dio | | |
| | | | | 4.4), napadi | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji na | | | Uveitis, | | | |
| nivou oka | | | skleritis | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Kardiološki | | | Pogoršanje | Novonastala kongestivna | | |
| poremećaji | | | kongestivne | srčana insuficijencija | | |
| | | | srčane | (vidjeti dio 4.4). | | |
| | | | insuficijencije | | | |
| | | | (vidjeti dio | | | |
| | | | 4.4). | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Respiratorni, | | | | Intersticijalna bolest | | |
| torakalni i | | | | pluća (uključujući | | |
| medijastinalni | | | | pneumonitis i pulmonalnu | | |
| poremećaji | | | | fibrozu)* | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišeni nivoi | Autoimuni hepatitis* | | |
| poremećaji | | | enzima jetre* | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | | | Inflamatorna | | | |
| poremećaji | | | bolest crijeva | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji na | | Pruritus, osip | Angioedem, | Stevens-Johnsonov | Toksična | |
| nivou kože i | | | psorijaza | sindrom, kutani | epidermalna | |
| potkožnog tkiva | | | (uključujući novi | vaskulitis (uključujući | nekroliza | |
| | | | nastanak ili | hipersenzitivni | | |
| | | | pogoršanje i | vaskulitis), multiformni | | |
| | | | pojavu pustula, | eritem, lihenoidne | | |
| | | | najčešće na | reakcije | | |
| | | | dlanovima i | | | |
| | | | tabanima), | | | |
| | | | urtikarija, | | | |
| | | | psorijaziformni | | | |
| | | | osip | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji | | | | Kutani eritematozni | | |
| mišićno-skeletnog | | | | lupus, subakutni kutani | | |
| sistema i vezivnog | | | | eritematozni lupus, | | |
| tkiva | | | | sindrom sličan lupusu | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Glomerulonefritis | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na | Groznica | | | | |
| reakcije na mjestu | mjestu | | | | | |
| primjene | primjene | | | | | |
| | injekcije | | | | | |
| | (uključujući | | | | | |
| | krvarenje, | | | | | |
| | modrice, | | | | | |
| | eritem, | | | | | |
| | svrab, bol, | | | | | |
| | otečenost)* | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+---------------+----------+
| *vidjeti dio Opis izabranih neželjenih reakcija u nastavku. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------+
Opis izabranih neželjenih reakcija
Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji
Tokom šestogodišnje kliničke studije na 4.114 pacijenata sa reumatoidnim
artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenata
koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata tokom
dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 maligniteta
različitih vrsta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim
ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju
uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240
pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel
prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije
koja je trajala više od dvije godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim
spondilitisom koji su liječeni lijekom Enbrel prijavljeno je 6
maligniteta.
Kod 2.711 pacijenata sa plak psorijazom koji su primali Enbrel tokom
duplo slijepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljen
je razvoj 30 maligniteta i 43 nemelanomska karcinoma kože.
Slučajevi nastanka limfoma prijavljeni su kod 18 od ukupno 7.416
pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali Enbrel u terapiji
reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg
spondilitisa i psorijaze.
I u postmarketinškom periodu postoje izvještaji o različitim
malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome)
(vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene lijeka
U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji
su primali Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mjestu
primjene lijeka (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene lijeka
obično se javljaju tokom prvog mjeseca terapije i najčešće traju 3 do 5
dana. U Enbrel grupi većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije
na mjestu primjene lijeka nije data nikakva terapija, ostalima koji su
liječeni uglavnom su davani topikalni kortikosteroidi ili oralni
antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata ponovo je došlo do razvoja
reakcije na mjestu primjene lijeka koju je karakterisala kožna reakcija
na mjestu primjene lijeka sa istovremenom pojavom reakcije na mjestu
prethodne injekcije. Ove reakcije bile su prolazne i nijesu se ponovo
pojavljivale tokom liječenja.
U kontrolisanim ispitivanjima tokom prvih 12 nedjelja terapije kod
pacijenata sa plak psorijazom, približno 13,6% pacijenata koji su
primali Enbrel razvilo je reakciju na mjestu primjene lijeka u poređenju
na 3,4% pacijenata iz placebo grupe.
Ozbiljne infekcije
Rezultati placebo kontrolisanih studija nijesu pokazali povećanu
incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život, ili
onih koje bi zahtijevale hospitalizaciju ili intravensku primjenu
antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su liječeni lijekom Enbrel
tokom 48 mjeseci. Ove reakcije su bile: apscesi (na različitim
mjestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis,
dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis,
hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih
ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis,
pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne
infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i
infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gdje
su pacijenti primali lijek Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju
metotreksatom ili kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata,
pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak,
kombinacija lijeka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa
povećanjem rizika od razvoja infekcija.
Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u Enbrel grupi i u
placebo grupi kod pacijenata sa plak psorijazom, u placebo kontrolisanim
studijama koje su trajale do 24 nedjelje. Ozbiljne infekcije koje su se
javile kod pacijenata koji su primali Enbrel su bile: celulitis,
gastroenteritis, pneumonija, holecistitis, osteomijelitis, gastritis,
apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok,
divertikulitis i apsces. U duplo slijepim otvorenim studijama kod
pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do
ozbiljne infekcije (pneumonije).
Tokom upotrebe lijeka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne
infekcije izazvane sljedećim patogenima: bakterije, mikobakterije
(uključujući tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se
razvile nekoliko nedjelja nakon početka terapije lijekom Enbrel kod
pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali bolest koja
povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana
insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije) (vidjeti dio
4.4). Terapija lijekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa
prethodno utvrđenom sepsom.
Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa
primjenom lijeka Enbrel, uključujući invazivne gljivične, infekcije
izazvane parazitima (uključujući protozoe), virusne (uključujući herpes
zoster), bakterijske (uključujući Listeria i Legionella) i atipične
mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih
ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od
15402 ispitanika koji su primali Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06
događaja na 100 pacijent-godina. Na osnovu postmarketinškog iskustva,
približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih
infekcija širom svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće
prijavljivane invazivne gljivične infekcije uključuju sljedeće vrste:
Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Invazivne gljivične
infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod
pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše
prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa
Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnom sistemskom gljivičnom infekcijom
i aspergillozom (vidjeti dio 4.4).
Autoantitijela
Odraslim pacijentima su se, u više navrata, ispitivali uzorci seruma na
autoantitijela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su
ispitani na antinukleusna antitijela (ANA), procenat novih pacijenata
koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥ 1:40) je bio viši kod
pacijenata koji su primali Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%).
Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK
(dvostruko-uvrnutog lanca) antitijela takođe je viši, što je utvrđeno
radioimunoesej metodom, (15% pacijenata u Enbrel grupi u odnosu na 4%
pacijenata u placebo grupi) ili Crithidia luciliae esej metodom (3%
pacijenata u Enbrel grupi, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata
liječenih lijekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin
antitijela je u sličnom odnosu uvećan u poređenju sa pacijentima koji su
primali placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne terapije lijekom Enbrel
na razvoj autoimunih oboljenja.
Rijetko su prijavljeni slučajevi, uključujući one pacijente sa
pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je došlo do stvaranja drugih
autoantitijela što je povezano sa razvojem sindroma sličnog lupusu ili
osipa koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom
lupusu ili diskoidnom lupusu.
Pancitopenija i aplastična anemija
Postoje postmarketinški izvještaji o slučajevima nastanka pancitopenije
i aplastične anemije, od kojih su neki imali fatalan ishod (vidjeti dio
4.4).
Intersticijalna bolest pluća
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama,
učestalost (srazmjera incidencije) intersticijalne bolesti pluća kod
pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene
metotreksata iznosila je 0,06% (rijetka učestalost). U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima u kojima je bila dozvoljena istovremena primjena
etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije)
intersticijalnog oboljenja pluća iznosila je 0,47% (povremena
učestalost). Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne bolesti
pluća u postmarkentiškom periodu praćenja lijeka (uključujući
pneumonitis i fibrozu pluća), od kojih su neki imali fatalan ishod.
Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre
Rezultati studija pokazuju viši procenat razvoja ozbiljnih infekcija kod
odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru u
poređenju sa primjenom samo lijeka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139)
došlo je do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila < 1000 mm³).
Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa,
koji je izliječen nakon hospitalizacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Povišeni enzimi jetre
U dvostruko slijepim fazama kontrolisanih kliničkih ispitivanja
etanercepta u svim indikacijama, učestalost (srazmjera incidencije)
neželjenih događaja povišenih enzima jetre kod pacijenata koji su
primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata iznosila je
0,54% (povremena učestalost). U dvostruko slijepim periodima
kontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je bila dozvoljena
istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera
incidencije) neželjenih događaja povišenih enzima jetre iznosila je
4,18% (česta učestalost).
Autoimuni hepatitis
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama,
učestalost (srazmjera incidencije) autoimunog hepatitisa kod pacijenata
koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata
iznosila je 0,02% (rijetka frekvencija). U kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u kojma je bila dozvoljena istovremena primjena
etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije)
autoimunog hepatitisa iznosila je 0,24% (povremena učestalost).
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom
Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod
odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge
pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sljedećem tekstu.
Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa
juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su
bile blage do umjerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju.
Prijavljene su sljedeće ozbiljne neželjene reakcije: varičele sa znacima
i simptomima aseptičnog meningitisa, koje su izliječene bez posljedica
(vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj
ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok
uzrokovan streptokokama grupe A, dijabetes melitus tipa I i infekcije
mekih tkiva i postoperativnih rana.
Od šezdesetdevetoro djece uzrasta od 4 – 17 godina, oboljele od
juvenilnog idiopatskog artritisa, koja su primala Enbrel tokom
tromjesečne studije (dio 1 - otvorena studija), kod 43 od 69 djece (62%)
došlo je do razvoja infekcija, a učestalost i težina infekcija slični su
kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mjesečnoj otvorenoj,
produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata
sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabilježenim
prilikom ispitivanja lijeka Enbrel na odraslim pacijenatima sa
reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke neželjene reakcije
ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom liječenih tokom 3 mjeseca lijekom Enbrel nego što je bio
slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu
spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%,
1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na
pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu).
Prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga u toku kliničkih
ispitivanja kod juvenilnog idiopatskog artritisa.
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom
U studiji koja je trajala 48 nedjelja kod 211 djece uzrasta od 4 do
17 godina sa pedijatrijskom plak psorijazom, zabilježena neželjena
dejstva su bila slična onima koja su primijećena u prethodnim studijama
kod odraslih sa plak psorijazom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
nije primijećena toksičnost koja ograničava dozu. Najviša ispitivana
doza je bila intravenska doza od 32 mg/m² koju su pratile subkutane doze
od 16 mg/m² dva puta nedjeljno. Jedan pacijent je greškom sam sebi davao
62 mg lijeka Enbrel subkutano dva puta nedjeljno tokom 3 nedjelje, bez
pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za Enbrel.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF-α)
ATC kod: L04AB01
Faktor nekroze tumora (˝tumor necrosis factor – TNF˝) je dominantni
citokin koji učestvuje u razvoju inflamatornog procesa kod reumatoidnog
artritisa. Povišeni nivoi TNF-a su takođe pronađeni u sinovijalnoj
tečnosti i psorijaznim plakovima kod pacijenata sa psorijaznim
artritisom i u serumu i sinovijalnom tkivu kod pacijenata sa
ankilozirajućim spondilitisom. Kod plak psorijaze, infiltracija
inflamatornih ćelija uključujući i
T-ćelije dovodi do povećanja TNF nivoa u psorijaznim lezijama u odnosu
na nivoe u djelovima kože koji nijesu oboljeli. Etanercept je
kompetitivni inhibitor vezivanja TNF-a za receptore na površini ćelije i
na taj način inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su
pro-inflamatorni citokini koji se vezuju za dva odvojena TNF ćelijska
receptora: veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNF
receptora se prirodno nalaze u dvije forme: vezani za membranu i u
solubilnom obliku. Smatra se da solubilni TNF receptori regulišu
biološku aktivnost TNF-a.
TNF i limfotoksin su predominantno homotrimeri, sa biološkom aktivnošću
koja zavisi od unakrsnog vezivanja za površinske ćelijske TNF-receptore.
Dimerni solubilni receptori kao što je etanercept posjeduju veći
afinitet vezivanja TNF-a od monomernih receptora i smatraju se jačim
kompetitivnim inhibitorima vezivanja TNF-a za ciljne ćelijske receptore.
Pritom, upotreba Fc fragmenta imunoglobulina kao fuzionog elementa
prilikom konstruisanja dimernog receptora utiče na duže poluvrijeme
eliminacije iz seruma.
Mehanizam dejstva
Veći dio patoloških procesa na zglobovima kod reumatoidnog artritisa i
ankilozirajućeg spondilitisa i patoloških procesa na koži kod plak
psorijaze se odvijaju pod uticajem međusobno povezanih pro-inflamatornih
molekula koje kontroliše TNF. Smatra se da je mehanizam dejstva
etanercepta kompetitivna inhibicija vezivanja TNF-a za ćelijske
TNF-receptore, čime se biološkom inaktivacijom TNF-a sprečava TNF-om
stimulisan ćelijski odgovor. Etanercept može da utiče na biološke
odgovore koje kontrolišu drugi molekuli (npr. citokini, adhezioni
molekuli ili proteinaze), a koje TNF indukuje ili reguliše.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ovaj dio predstavlja podatke iz četiri randomizovane, kontrolisane
studije kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, jedne
studije kod odraslih pacijenata sa psorijaznim artritisom, jedne studije
kod odraslih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, dvije studije
kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez
radiografskih dokaza, četiri studije sa odraslim pacijentima sa plak
psorijazom, tri studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom i jedna studija kod pedijatrijskih pacijenata sa plak
psorijazom.
Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom
Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana randomizovanom,
dvostruko-slijepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su bila
uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod
kojih nijesu postignuti rezultati sa najmanje jednim, a najviše četiri
antireumatika koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs). Doze od 10 mg ili 25
mg lijeka Enbrel ili placeba su primjenjivane subkutano dva puta
nedjeljno tokom 6 uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontrolisanog
ispitivanja su izraženi u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa
koristeći se kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) za
određivanje odgovora na terapiju.
Učestalost odgovora ACR 20 i 50 je bila veća kod pacijenata koji su
liječeni lijekom Enbrel u trajanju od 3 mjeseca odnosno 6 mjeseci nego
kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 u 3. odnosno 6. mjesecu:
Enbrel 62% odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 u 3. odnosno 6.
mjesecu: Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p < 0,01
Enbrel u odnosu na placebo u svim vremenskim tačkama za ACR 20 i ACR 50
odgovore).
Približno 15% ispitanika koji su primali Enbrel dostiglo je ACR 70
odgovor u nakon 3 ili 6 mjeseci terapije u poređenju sa manje od 5%
ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali
Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1-2 nedjelje od početka
terapije i skoro uvijek se javljao nakon 3 mjeseca terapije. Dozna
zavisnost je primijećena. Odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na
placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Enbrel je značajno bolji od placeba
po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim mjerenjima aktivnosti
bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nijesu uključeni u ACR kriterijum,
kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tokom ispitivanja
popunjavan je ˝Health Assessment Questionnarie˝ (HAQ) – upitnik za
procjenu zdravstvenog stanja koji uključuje procjenu smanjene
sposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja,
kao i potpitanja za procjenu zdravstvenog stanja kod bolesnika sa
artritisom. Po svim tačkama HAQ, stanje pacijenata koji su primali
Enbrel je bilo poboljšano u poređenju sa kontrolnim pacijentima, nakon 3
odnosno 6 mjeseci.
Nakon prestanka primjene lijeka Enbrel, simptomi artritisa su se
uglavnom vraćali nakon mjesec dana. Otvorene studije su pokazale da je
ponovna primjena lijeka Enbrel nakon prekida terapije do 24 mjeseca
rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali
terapiju bez prekida. U otvorenim produženim studijama u kojima su
pacijenti primali Enbrel bez prekida primijećeni su kontinuirano trajni
efekti i do 10 godina.
U randomizovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa slijepim
radiografskim ispitivanjem u prvoj kontrolnoj tački, na 632 odrasla
pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (< 3 godine trajanja) koji
prethodno nijesu primali metotreksat, sprovedeno je uporedno ispitivanje
efikasnosti lijeka Enbrel i metotreksata. Doze od 10 mg ili 25 mg lijeka
Enbrel su primijenjene s.c. dva puta nedjeljno tokom 24 mjeseca. Tokom
prvih 8 nedjelja ispitivanja doze metotreksata su povećavane od 7,5 mg
nedjeljno do maksimalnih 20 mg nedjeljno, uz nastavak primjene do
najduže 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje sa dozom lijeka Enbrel od 25
mg, koje nastaje u roku od 2 nedjelje od početka primjene i zadržava se
tokom 24 mjeseca, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima. Na
početku ispitivanja kod pacijenata je postojao umjereni stepen smanjene
pokretljivosti, sa prosječnim HAQ rezultatom 1,4-1,5. Terapija sa dozom
od 25 mg lijeka Enbrel dovelo je do značajnog poboljšanja nakon 12
mjeseci, gdje je oko 44% pacijenata dostiglo normalni HAQ rezultat
(manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.
U ovoj studiji je radiografski procijenjeno strukturno oštećenje zgloba
i izraženo je kao promjena u rezultatu ˝Total Sharp Score˝ (TSS) i
njegovim komponentama, u procjeni erozije i procjeni smanjenja
međuzglobnog prostora (JSN). Radiografski snimci šaka/zglobova i stopala
procjenjivani su na početku studije i nakon 6, 12 i 24 mjeseca terapije.
Doza lijeka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih
oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg. Doza lijeka Enbrel od 25
mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u procjeni
erozije nakon 12 i 24 mjeseca. Razlike između 25 mg lijeka Enbrel i
metotreksata u TSS i JSN vrijednostima nijesu bile statistički značajne.
Rezultati su prikazani sljedećim dijagramom.
Radiografska progresija: Poređenje lijeka Enbrel vs. Metotreksat kod
pacijenata
sa reumatoidnim artritisom u trajanju od <3 godine
[]
mjesec
mjesec
Promjene
U drugoj, aktivno kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj randomizovanoj
studiji poređena je klinička efikasnost, bezbjednost i radiografska
progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je
istovremeno započeto liječenje samo lijekom Enbrel (25 mg dva puta
nedjeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedjeljno, srednja doza
20 mg), i kombinovanom istovremenom primjenom lijeka Enbrel i
metotreksata kod 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim
artritisom koji je trajao 6 mjeseci-20 godina (u prosjeku 5 godina) a
kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan
antireumatik koji mijenja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.
Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju lijekom Enbrel i
metotreksatom pokazali su značajno veći rezultat ACR 20, ACR 50 i ACR 70
odgovora i poboljšanje rezultata na DAS i HAQ skalama i nakon 24.
odnosno 52. nedjelje u odnosu na pacijente u bilo kojoj monoterapijskoj
grupi (rezultati prikazani u sljedećoj tabeli). Značajna prednost
kombinovane terapije lijekom Enbrel i metotreksatom u odnosu na
monoterapiju lijekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom primijećena je
i nakon 24 mjeseca.
Rezultati ispitivanja kliničke efikasnosti nakon 12 mjeseci: Enbrel vs.
Metotreksat vs. Enbrel+Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom sa dužinom trajanja bolesti 6 mjeseci-20 godina
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rezultat | Metotreksat | Enbrel | Enbrel + |
| | (n=228) | (n=223) | Metotreksat |
| | | | (n=231) |
+======================+====================+====================+====================+
| ACR rezultati ^(a) | 58,8% | 65,5% | 74,5%^(†,ф) |
| | | | |
| ACR 20 | 36,4% | 43,0% | 63,2%^(†,ф) |
| | | | |
| ACR 50 | 16,7% | 22,0% | 39,8%^(†,ф) |
| | | | |
| ACR 70 | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DAS | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
| | | | |
| Početni rezultat | 3,0 | 3,0 | 2,3^(†,ф) |
| ^(b) | | | |
| | 14% | 18% | 37%^(†,ф) |
| Rezultat nakon 52 | | | |
| nedjelje ^(b) | | | |
| | | | |
| Remisija ^(c) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HAQ | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| | | | |
| Početni rezultat | 1,1 | 1,0 | 0,8^(†,ф) |
| | | | |
| Rezultat u 52. | | | |
| nedjelji | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| a: Za pacijente koji nijesu učestvovali 12 mjeseci u studiji smatra se da nijesu |
| imali očekivan odgovor na terapiju |
| |
| b: Uzete su srednje vrijednosti za ˝Disease Activity Score˝ (DAS) |
| |
| c: Remisija je definisana kao DAS < 1,6 |
| |
| p-vrijednosti za poređenje parova: † = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat |
| vs metotreksat i |
| ф = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs Enbrel |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Radiografska progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u Enbrel
grupi nego u metotreksat grupi, dok je kombinacija bila značajnije bolja
od obije monoterapije u usporavanju radiografske progresije (vidjeti
dalje dijagram).
Radiografska progresija: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel + Metotreksat
kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti 6
mjeseci-20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)
[]
Promjene
p-vrijednosti za poređenje parova:* = p < 0,05 kod poređenja Enbrel vs.
metotreksat, † = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs.
metotreksat i ф = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. Enbrel
I nakon 24 mjeseca terapije uočena je značajna prednost kombinacije
lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel i
monoterapiju metotreksatom. Primijećena je i značajna prednost Enbrel
monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24 mjeseca.
U analizi gdje je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kog
razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24
mjeseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promene ≤ 0,5) je bio
veći u grupi koja je primala kombinaciju lijeka Enbrel i metotreksata u
odnosu na grupe koje su primale monoterapiju lijekom Enbrel odnosno
metotreksatom (62%, 50% odnosno 36%, redom; p < 0,05). Razlika između
monoterapije lijekom Enbrel i monoterapije metotreksatom je takođe bila
značajna (p < 0,05). Kod pacijenata koji su završili kompletnu terapiju
od 24 mjeseca, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.
Bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije s.c.
injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno proučavana je u
dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 420 pacijenata sa
aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala
placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno
a 153 pacijenta je primalo 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno.
Bezbjednost i efikasnost navedenih režima doziranja su bili uporedivi
nakon 8. nedjelje u odnosu na znake i simptome reumatoidnog artritisa.
Podaci u 16. nedjelji nijesu bili uporedivi (ne-inferiornost) za ova dva
režima doziranja. Pojedinačna doza u vidu 50 mg/ml injekcije lijeka
Enbrel je bila bioekvivalentna sa istovremenom primjenom dvije 25 mg/ml
injekcije lijeka Enbrel.
Odrasli sa psorijaznim artritisom
Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod 205 pacijenata sa
psorijaznim artritisom. Pacijenti su bili uzrasta 18-70 godina, sa
aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba)
u najmanje jednoj od sljedećih formi: (1) distalno interfalangealno
oboljenje (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatskih
nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrični
psorijazni artritis; ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su
takođe imali psorijazne plakove čije su lezije ≥ 2 cm u prečniku.
Pacijenti su prethodno liječeni sa NSAIL ljekovima (86%), antireumatskim
DMARD ljekovima (80%) ili kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su u
tom trenutku bili na terapiji metotreksatom (stabilni ≥ 2 mjeseca) mogli
su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedjeljno.
Doze od 25 mg lijeka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa
reumatoidnim artritisom) ili placebo su davane subkutano dva puta
nedjeljno tokom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepe studije, pacijenti
su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u
ukupnom trajanju do 2 godine.
Klinički rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih su
postignuti odgovori ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procenat sa poboljšanjem u
mjerenim kriterijumima ˝Psoriatic Arthritis Response Criteria˝ (PsARC).
Rezultati su predstavljeni u sljedećoj tabeli:
Rezultati placebo kontrolisanog ispitivanja kod pacijenata sa
psorijaznim artritisom
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Procenat pacijenata |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| Odgovor pacijenata sa psorijaznim | Placebo grupa | Enbrel^(a) grupa |
| artritisom | n = 104 | n = 101 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 20 | 15 | 59^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 13 | 50^(b) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 50 | 4 | 38^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 4 | 37^(b) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 70 | 0 | 11^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 1 | 9^(c) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PsARC | 31 | 72^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 23 | 70^(b) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| a: 25 mg lijeka Enbrel s.c. dva puta nedjeljno |
| |
| b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo |
| |
| c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel, već
prilikom prve kontrole (4. nedjelja) postojao je uočljiv klinički
odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 mjeseci terapije. Enbrel je
davao značajno bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima
se određivala aktivnost bolesti (p < 0,001), a odgovor na istovremenu
primjenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez
metotreksata. Rađena je procjena kvaliteta života pacijenata sa
psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za
određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim
artritisom koji su primali Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je
bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p
< 0,001).
U studiji psorijaznog artritisa procjenjivane su radiografske promjene.
Šake i ručni zglobovi snimljeni su radiografski na početku studije i
posle 6, 12 i 24 mjeseci. Izmijenjen TSS nakon 12 mjeseci prikazan je
dalje u tabeli. U analizi gdje je smatrano da je došlo do progresije
bolesti kod svih pacijenata koji su napustili studiju iz bilo kod
razloga, procenat pacijenata bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon
12 mjeseci bio je veći u Enbrel grupi u odnosu na placebo grupu (73% vs.
47%, redom; p ≤ 0,001). Uticaj lijeka Enbrel na radiografsku progresiju
zadržan je kod pacijenata koji su produžili primjenu lijeka tokom druge
godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem
zglobova primijećeno je usporenje perifernog oštećenja zglobova.
Srednja vrijednost (SG) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj
skali u odnosu na početnu vrijednost
-----------------------------------------------------------------------
Vrijeme Placebo Etanercept
(n = 104) (n = 101)
----------------------- ----------------------- -----------------------
12. mjesec 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)^(a)
-----------------------------------------------------------------------
SG = standardna greška
a. p = 0,0001
Primjena lijeka Enbrel tokom dvostruko-slijepog perioda studije dovela
je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom
dugotrajne primjene u periodu do 2 godine.
Usljed malog broja pacijenata sa psorijatičnim artropatijama sličnim
ankilozirajućim spondilitisu i arthritis mutilans-u koji su učestvovali
u studiji, nema dovoljno dokaza o efikasnosti lijeka Enbrel u toj
indikaciji.
Nijesu rađene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedjeljno kod
pacijenata sa psorijaznim artritisom. Efikasnost režima doziranja jednom
nedjeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u
indikaciji ankilozirajući spondilitis.
Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom
Efikasnost lijeka Enbrel u terapiji ankilozirajućeg spondilitisa
ispitivana je u 3 randomizovane dvostruko-slijepe kliničke studije gdje
se poredila primjena 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno i placeba. U
studijama je bio uključen ukupno 401 pacijent, od kojih je 203 primalo
Enbrel. Najveća od tih studija (n=277) uključivala je pacijente uzrasta
18-70 godina sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom određenim
bodovanjem prema vizuelnoj analognoj skali (VAS) ≥ 30 za prosječno
trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS bodovanje ≥ 30 za
najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opšta procjena pacijenta, prosječna
VAS vrijednost za bol u leđima tokom noći i cjelokupni bol u leđima,
prosječno 10 pitanja u Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg
spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)).
Pacijenti koji su primali antireumatike koji mijenjaju tok bolesti
(DMARDs), NSAIL ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom
terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nijesu uključeni u
studiju. Tokom 6 mjeseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedjeljno
subkutano ili placebo ili Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja
kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom).
Osnovno mjerilo efikasnosti (ASAS 20) je bilo ≥ 20%-tno poboljšanje u
najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa
(Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opšta procjena pacijenta,
bol u leđima, BASFI, i inflamacija) kao i odsustvo pogoršanja po ostalim
kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50%-tnim
odnosno 70%-tnim poboljšanjem.
U poređenju sa placebom, terapija lijekom Enbrel je pokazala značajno
poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dvije nedjelje
terapije.
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Odgovori pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom u placebo kontrolisanoj |
| studiji |
+=================================+:=======================:+:=======================:+
| | Procenat pacijenata |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poboljšanje ankilozirajućeg | Placebo | Enbrel |
| spondilitisa | (n=139) | (n=138) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 20 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 nedjelje | 22 | 46 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3 mjeseca | 27 | 60 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 23 | 58 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 50 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 nedjelje | 7 | 24 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3 mjeseca | 13 | 45 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 10 | 42 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 70 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 nedjelje | 2 | 12 ^(b) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3 mjeseca | 7 | 29 ^(b) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 5 | 28 ^(b) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| a: p < 0,001, Enbrel vs placebo |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| b: p = 0,002, Enbrel vs placebo |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Kod svih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali
Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vrijeme prve kontrole (2.
nedjelja) i zadržan je tokom narednih 6 mjeseci terapije. Odgovori na
terapiju su bili slični kod pacijenata bez obzira na to da li su primali
prateću terapiju.
Slični rezultati su postignuti i u dvije manje studije kod pacijenata sa
ankilozirajućim spondilitisom.
U četvrtoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 356
pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je
bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije subkutane
injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno u odnosu na doze od 25
mg lijeka Enbrel primijenjene dva puta nedjeljno. Profili bezbjednosti i
efikasnost primjene 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno i 25 mg lijeka
Enbrel dva puta nedjeljno bili su slični.
Odrasli sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza
Studija 1
Efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom
bez radiografskih dokaza (nr-AxSpa) procijenjena je u randomizovanoj,
12-nedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji. U
studiji je učestvovalo 215 odraslih pacijenata (modifikovana
intent-to-treat populacija) sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta 18-49 godina),
koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume ASAS
klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nijesu ispunili
modifikovane New York kriterijume za AS. Neophodno je bilo takođe da
pacijenti imaju neadekvatan odgovor ili netoleranciju na dva ili više
nesteroidna antiinflamatorna lijeka. U dvostruko slijepom periodu
pacijenti su primali Enbrel 50 mg nedjeljno ili placebo tokom 12
nedjelja. Primarni parametar praćenja efikasnosti (ASAS 40) bilo je
40%-tno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i
odsustvo pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog
perioda uslijedio je otvoren period ispitivanja tokom kojeg su svi
pacijenti primali Enbrel 50 mg nedjeljno do dodatne 92 nedjelje.
Sprovedena su snimanja magnetnom rezonancom sakroilijačnog zgloba i
kičme kako bi se procijenila inflamacija na početku i u 12. i 104.
nedjelji.
U poređenju sa placebom, liječenje lijekom Enbrel dovelo je do
statistički značajnog poboljšanja u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6.
Značajno poboljšanje takođe je uočeno za parcijalnu remisiju ASAS-a i
BASDAI 50. Rezultati u 12. nedjelji prikazani su u tabeli u nastavku.
Efikasnost u placebo kontrolisanoj studiji nr-AxSpa: Procenat pacijenata
koji su dostigli parametre efikasnosti
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Dvostruko slijepi klinički | Placebo | Enbrel |
| odgovori u 12. nedjelji | | |
| | N=106 do 109* | N=103 do 105* |
+:=============================+:====================+:===============+
| ASAS** 40 | 15,7 | 32,4^(b) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| ASAS 20 | 36,1 | 52,4^(c) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0^(a) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| ASAS parcijalna remisija | 11,9 | 24,8^(c) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| BASDAI***50 | 23,9 | 43,8^(b) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
*Neki pacijenti nijesu imali potpune podatke za svaki parametar
efikasnosti
**ASAS = kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa
***BASDAI =Bath-ov indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući
spondilitis
a: p<0,001, b:<0,01 odnosno c:<0,05 između lijeka Enbrel i placeba
U 12. nedjelji primijećeno je statistički značajno poboljšanje u
rezultatu SPARCC bodovanja (Spondyloarthritis Research Consortium of
Canada, kanadskog istraživačkog konzorcijuma za spondiloartrtitis) za
sakroilijačni zglob (SIJ), koji je mjeren primjenom magnetne rezonance
kod pacijenata koji dobijaju lijek Enbrel. Prilagođena srednja promjena
u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 3,8 kod pacijenata koji su
primali lijek Enbrel (n=95) naspram 0,8 kod pacijenata koji su primali
placebo (n=105) (p <0,001). U 104. nedjelji srednja vrijednost promjene
u odnosu na početnu vrijednost u SPARCC rezultatu, koji je mjeren
primjenom magnetne rezonance za sve pacijente u studiji liječene lijekom
Enbrel, bila je 4,64 za sarkoilijačni zglob (n=153) i 1,40 za kičmu
(n=154).
Enbrel je pokazao statistički značajno poboljšanje od početka studije do
12. nedjelje u poređenju sa placebom u većini procjena kvaliteta života
u vezi sa zdravljem i fizičkog funkcionisanja, uključujući BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bath-ov funkcionalni indeks za
ankilozirajući spondiloartritis) rezultat, rezultat ukupnog zdravstvenog
stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.
Klinički odgovori kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartitisom bez
radiografskih dokaza, koji su primali lijek Enbrel, bili su uočljivi u
vrijeme prve kontrole (2. nedjelja) i održali su se tokom 2 godine
liječenja. Poboljšanje u kvalitetu života povezanog sa zdravljem i
fizičkoj funkciji, je takođe održano tokom 2 godine liječenja.
Dvogodišnji podaci nijesu otkrili nove bezbjednosne informacije. U 104.
nedjelji, stanje 8 učesnika u studiji je napredovalo do bilateralnog
stepena 2, što je utvrđeno rentgenskim snimcima kičme, prema
modifikovanom New York kriterijumu za radiološku ocjenu, koji je
indikativan za aksijalni spondiloartritis.
Studija 2
Ova multicentrična, otvorena studija faze 4, sprovedena u 3 perioda,
procijenila je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom Enbrel kod
pacijenata sa aktivnim nr‑AxSpa koji su imali adekvatan odgovor
(neaktivnu bolest definisanu kao rezultat za aktivnost ankilozirajućeg
spondilitisa (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS)
dobijen na osnovu C‑reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon
24 nedjelje liječenja.
U sklopu otvorenog liječenja 209 odraslih pacijenata sa aktivnim
nr‑AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti
koji ispunjavaju kriterijume klasifikacije ankilozirajućeg
spondiloartritisa Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa
(Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) (ali
nijesu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS), koji imaju
pozitivan MR nalaz (aktivnu upalu na MR‑u koja sugeriše na sakroileitis
povezan sa spondiloartritisom) i/ili pozitivan CRP visoke osjetljivosti
(definisan kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti [hsCRP] >3 mg/l)
i aktivne simptome određene ASDAS CRP rezultatom koji je veći od ili
jednak 2,1 u vrijeme posjete za skrining, primalo je 50 mg lijeka Enbrel
svaku nedjelju uz stabilnu osnovnu terapiju nesteroidnim
anti-inflamatornim lijekom u optimalnoj podnošljivoj anti-inflamatornoj
dozi tokom 24 nedjelje u periodu 1. Od pacijenata se zahtijevalo i da
nemaju adekvatan odgovor na dva ili više nesteroidnih anti-inflamatornih
ljekova ili da ih ne podnose. U 24. nedjelji je 119 (57%) pacijenata
postiglo neaktivnu bolest i ušlo u fazu prekida primjene lijeka u
trajanju od 40 nedjelja u periodu 2 tokom koje su pacijenti prestali
primati etanercept, ali su nastavili sa osnovnim liječenjem nesteroidnim
anti-inflamatornim lijekom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo
je pogoršanje bolesti (definisano kao rezultat za aktivnost
ankilozirajućeg spondilitisa dobijen na osnovu brzine sedimentacije
eritrocita, ASDAS ESR, veći od ili jednak 2,1) u roku od 40 nedjelja
nakon prekida primjene lijeka Enbrel. Pacijenti kod kojih se bolest
pogoršala su ponovo liječeni s 50 mg lijeka Enbrel svake nedjelje tokom
12 nedjelja (period 3).
U periodu 2 udio pacijenata kod kojih se bolest pogoršala ≥1 put se
povećao sa 22% (25/112) u 4. nedjelji na 67% (77/115) u 40. nedjelji.
Ukupno gledano, bolest se pogoršala kod 75% (86/115) pacijenata u bilo
kojoj vremenskoj tački u roku od 40 nedjelja nakon prekida primjene
lijeka Enbrel.
Ključni sekundarni cilj studije 2 je bila procjena vremena do pogoršanja
bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel i dodatno upoređivanje
vremena do pogoršanja bolesti s onim zabilježenim kod pacijenata iz
studije 1 koji su ispunili uslove za ulazak u fazu prekida primjene
lijeka studije 2 i nastavili primati terapiju lijekom Enbrel.
Medijana vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primjene lijeka
Enbrel je bila 16 nedjelja (95% CI: 13–24 nedjelje). Bolest se pogoršala
kod manje od 25% pacijenata u studiji 1 kod kojih nije bilo prekida
liječenja tokom perioda od 40 nedjelja, ekvivalentnog trajanju perioda 2
studije 2. Vrijeme do pogoršanja bolesti je statistički bilo kraće kod
ispitanika kod kojih je prekinuto liječenje lijekom Enbrel (studija 2) u
poređenju s ispitanicima koji su bili neprekidno liječeni etanerceptom
(studija 1), p<0,0001.
Od 87 pacijenata koji su ušli u period 3 i koji su se ponovo liječili s
50 mg lijeka Enbrel svake nedjelje tokom 12 nedjelja, 62% (54/87) je
postiglo neaktivnu bolest, dok je 50% njih to ponovo postiglo u roku od
5 nedjelja (95% CI: 4–8 nedjelja).
Odrasli sa plak psorijazom
Preporučuje se upotreba lijeka Enbrel kao što je opisano u dijelu 4.1.
Pacijenti koji „nijesu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definisani
je kao pacijenti sa nedovoljnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA niži od
dobrog), ili pogoršanjem bolesti za vrijeme terapije, a koji su primali
adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se mogao postići
odgovor kod najmanje jedne od tri raspoložive sistemske terapije.
U studijama, efikasnost lijeka Enbrel u odnosu na druge sistemske
terapije kod pacijenata sa umjerenom ili teškom psorijazom (koji su
reagovali na druge sistemske terapije) nije procjenjivana direktnim
poređenjem lijeka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga
bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel procjenjivane su kroz četiri
randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane studije. Primarni
parametar praćenja efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat
pacijenata u svakoj terapijskoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr.
najmanje 75% poboljšanja u površini zahvaćenoj psorijazom (Psoriasis
Area) i indeksu težine oboljenja (Severity Index)) u 12. nedjelji.
Studija 1 je bila studija II faze kod pacijenata uzrasta ≥ 18 godina sa
aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥ 10%
tjelesne površine. 112 pacijena je randomizovano da prima ili 25 mg
lijeka Enbrel (n = 57) ili placebo (n = 55) dva puta nedjeljno tokom 24
nedjelje.
Studija 2 je vršila procjenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom
koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining
dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja
(PASI) 10. Enbrel je primjenjivan u dozama od 25 mg jednom nedjeljno, 25
mg dva puta nedjeljno ili 50 mg dva puta nedjeljno, tokom 6 uzastopnih
mjeseci. Tokom prvih 12 nedjelja dvostruko-slijepog dijela studije,
pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze lijeka
Enbrel. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijentima iz placebo grupe je
započeta slijepa terapija sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno a
pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedjelje sa
dozom koju su i prvobitno primali.
Studija 3 je rađena na 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za
uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali doze
od 25 mg lijeka Enbrel, 50 mg lijeka Enbrel ili placebo dva puta
nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali
otvoreno-označenu dozu od 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno još 24
nedjelje.
Studija 4 je rađena na 142 pacijenta i imala je sličan kriterijum za
uključivanje kao i Studije 2 i 3. U ovoj studiji pacijenti su primali
doze od 50 mg lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12
nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 50
mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno još 12 nedjelja.
U Studiji 1, u Enbrel grupi je bio značajno veći procenat pacijenata sa
PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p
< 0,0001). Nakon 24 nedjelje 56% pacijenata u Enbrel grupi dostiglo je
PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati
Studije 2, 3 i 4 prikazani su u sljedećoj tabeli:
Odgovor pacijenata sa psorijazom u Studijama 2, 3 i 4
+---------+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Studija 2 | Studija 3 | Studija 4 |
| | | | |
| | Enbrel | Enbrel | Enbrel |
| +---------+------------------+-----------------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| | Placebo | 25 mg | 50 mg | Placebo | 25 mg | 50 mg | Placebo | 50 mg | 50 mg |
| | | BIW | BIW | | BIW | | | QW | QW |
| | | | | | | BIW | | | |
+:=======:+:=======:+:=====:+:========:+:=====:+:=======:+:=======:+:=====:+:=====:+:=======:+:=====:+:=====:+
| | n= 166 | n=162 | n=162 | n=164 | n=164 | n=193 | n=196 | n=196 | n=46 | n=96 | n=90 |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| Odgovor | 12. | 12. | 24. | 12. | 24. | 12. | 12. | 12. | 12. | 12. | 24. |
| % | ned. | ned. | ned.^(a) | ned. | ned^(a) | ned. | ned. | ned. | ned. | ned. | ned |
| | | | | | | | | | | | ^(a) |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| DSGA | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
| ^(b) | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| čist | | | | | | | | | | | |
| ili | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| skoro | | | | | | | | | | | |
| čist | | | | | | | | | | | |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
BIW = dva puta nedjeljno
*p ≤ 0,0001 u poređenju sa placebom
a. U 24. nedjelji u Studijama 2 i 4 nijesu rađena statistička poređenja
sa placebom jer je početna placebo grupa od 13. do 24. nedjelje primala
Enbrel 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je
definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.
Među pacijentima sa plak psorijazom koji su primali Enbrel u vrijeme
prve kontrolne posjete (nakon 2 nedjelje) primijećen je značajan odgovor
u odnosu na placebo, koji je zadržan tokom sve 24 nedjelje terapije.
Studija 2 je predviđala i prestanak davanja lijeka pacijentima koji su u
24. nedjelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda
bez terapije kod pacijenata je praćeni u vezi sa pojavom reaktivnog
pogoršanja bolesti (PASI ≥ 150% u odnosu na osnovni) kao i vrijeme do
nastanka relapsa bolesti (definisano kao gubitak od najmanje pola
poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedjelje terapije).
Tokom perioda obustavljanja primjene lijeka, simptomi psorijaze su se
postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3
mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije
kao ni ozbiljni neželjeni efekti povezani sa psorijazom. Postoje
izvjesni podaci koji idu u prilog ponovne primjene lijeka Enbrel kod
pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.
U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom
uvršteni u grupu koja je inicijalno primala 50 mg lijeka Enbrel dva puta
nedjeljno, i kojima je doza lijeka Enbrel smanjena nakon 12 nedjelja na
25 mg dva puta nedjeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedjelje.
Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedjeljno,
PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedjelje.
U Studiji 4, u grupi liječenoj lijekom Enbrel bilo je više pacijenata sa
PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (38%) u odnosu na placebo (2%) (p <
0,0001). Kod pacijenata koji su primali 50 mg jednom nedjeljno tokom
cijele studije, efikasan odgovor na terapiju se konstantno poboljšavao,
sa 71% pacijenata koji su postigli PASI 75 u 24. nedjelji.
U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim studijama u kojima je Enbrel
primjenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali, a bezbjednost
je bila slična kao u kraćim studijama.
Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu
karakteristiku osnovne bolesti koja bi pomogla ljekarima da odaberu
najbolji režim doziranja (povremeni ili kontinuirani). U skladu sa tim,
odabir neke od ove dvije vrste terapije zavisi od procjene ljekara i
individualnih potreba pacijenta.
Antitijela na Enbrel
Antitijela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika
koji su primali etanercept. Sva ova antitijela su bila
ne-neutralizirajuća i uglavnom prolaznog karaktera. Nije primijećena
jasna veza između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih
reakcija.
Kod ispitanika koji su primali definisane doze etanercepta u kliničkim
studijama u trajanju od 12 mjeseci, ukupni nivoi anti-etanercept
antitijela su bili približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim
artritisom, 7,5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod
ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod ispitanika sa
psorijazom, 9,7% kod ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 4,8% kod
ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.
Procenat ispitanika koji razvijaju antitijela na etanercept u
dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom
vremena, kao što je očekivano. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina,
učestalost detektovanja antitijela u svakom trenutku procjene je bila
karakteristično manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i
psorijazom.
U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali
50 mg dva puta nedjeljno tokom 96 nedjelja, zapažena je učestalost
razvoja antitijela do približno 9% u svakom trenutku procjene.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel je ispitivana u dvodjelnoj
studiji kod 69-oro djece sa poliartikularnim tipom juvenilnog
idiopatskog artritisa sa različitim tipovima početka juvenilnog
idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sistemski početak
bolesti). U studiju su bili uključeni pacijenti uzrasta 4-17 godina sa
umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim tipom juvenilnog
idiopatskog artritisa koji nijesu reagovali na terapiju metotreksatom
ili sa netolerancijom na metotreksat. Pacijentima je zadržana stabilna
pojedinačna doza nesteroidnog antiinflamatornog lijeka i/ili prednizona
(< 0,2 mg/kg/dan, 10 mg maksimalno). U prvom dijelu studije, svi
pacijenti su primali 0,4 mg/kg (maksimalno 25 mg/dozi) lijeka Enbrel
subkutano dva puta nedjeljno. U dijelu 2, pacijenti kod kojih je došlo
do kliničkog odgovora su 90-og dana randomizovani, ili da ostanu na
terapiji lijekom Enbrel ili da primaju placebo u naredna 4 mjeseca,
posle kojih se vršila procjena napredovanja bolesti. Odgovori na
terapiju su mjereni koristeći se ACI Pedi 30 definisanim kao ≥ 30%
poboljšanja u najmanje 3 od 6 i ≥ 30% pogoršanja u ne više od 1 od 6 JRA
skor kriterijuma, u koje spadaju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje
pokretljivosti, opšta procjena stanja od strane ljekara i
pacijenta/roditelja, funkcionalna procjena i određivanje sedimentacije
eritrocita. Napredovanje bolesti je definisano kao ≥ 30% pogoršanja u 3
od 6 rezultata JRA skora i ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od 6
rezultata JRA skora i minimum od 2 zahvaćena zgloba.
U dijelu 1 studije, kod 51 od 69 (74%) pacijenata došlo je do
ispoljavanja kliničkog efekta i oni su prešli u dio 2. U dijelu 2, kod 6
od 25 (24%) pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Enbrel
ispoljilo se napredovanje bolesti u poređenju sa 20 od 26 pacijenata
(77%) koji su primali placebo (p=0,007). Od početka dijela 2, srednje
vrijeme nastanka pogoršanja je bilo ≥ 116 dana za pacijente u Enbrel
grupi i 28 dana za pacijente koji su primali placebo. Kod nekih
pacijenata kod kojih je 90-og dana primijećen klinički odgovor i koji su
prešli u drugi dio studije, primijećeno je dalje poboljšanje u periodu
od 3. do 7. mjeseca, dok kod onih koji su primali placebo nije došlo do
poboljšanja.
U otvorenoj, produženoj studiji bezbjednosti, 58 pedijatrijskih
pacijenata iz gore navedene studije (starosti 4 godine u vrijeme
uključivanja u studiju), nastavili su da koriste Enbrel sve do 10 godina
starosti. Stopa ozbiljnih neželjenih događaja i ozbiljnih infekcija se
nije povećavala prilikom dugotrajne izloženosti lijeku.
Dugotrajna bezbjednost monoterapije lijekom Enbrel (n=103), Enbrel plus
metotreskat (n=294), ili monoterapije metotreksatom (n=197) su
procjenjivane u trajanju do 3 godine u spisku od 594 dece uzrasta 2 do
18 godina sa juvenilnim idiopatskim artritisom, od kojih 39 uzrasta 2 -
3 godine. Sveobuhvatno, pojava infekcija je češće zabilježena kod
pacijenata na terapiji etanerceptom u poređenju sa metotreksatom (3,8%
prema 2%), a infekcije povezane sa upotrebom etanercepta su bile
ozbiljnije prirode.
U drugoj, otvorenoj jednosmjernoj studiji (n=127), 60 pacijenata sa
proširenim oligoartritisom (EO) (15 pacijenta uzrasta 2-4 godine, 23
pacijenta uzrasta 5-11 godina i 22 pacijenta uzrasta 12-17 godina), 38
pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom (uzrasta
12-17 godina), i 29 pacijenata sa psorijaznim artritisom (uzrasta
12-17 godina) su liječeni lijekom Enbrel u dozi od 0,8 mg/kg (do
maksimalno 50 mg po dozi), primijenjenoj jednom nedjeljno u toku
12 nedjelja. U svakom od JIA podtipova, većina pacijenata je ispunjavalo
ACR Pedi 30 kriterijume i kod njih se pokazalo kliničko poboljšanje u
sekundarnim krajnjim tačkama kao što su broj bolnih zglobova, kao i
ukupna procjena ljekara. Ukupan profil koristi i rizika je bio povoljan
i konzistentan sa drugim studijama juvenilnog idiopatskog artritisa.
Od 127 pacijenata u primarnoj studiji, 109 je učestvovalo u otvorenoj
proširenoj studiji i praćeni su tokom dodatnih 8 godina do ukupno 10
godina. Na kraju proširene studije, 84/109 (77%) pacijenata je završilo
ispitivanje; 27 (25%) dok je aktivno uzimalo Enbrel,7 (6%) se povuklo iz
liječenja zbog slabe/neaktivne bolesti; 5 (5%) je ponovo započelo sa
uzimanjem lijeka Enbrel nakon ranijeg povlačenja iz liječenja; a 45
(41%) je prekinulo uzimanje lijeka Enbrel (ali je ostalo pod nadzorom);
25/109 (23%) pacijenata je trajno prekinulo ispitivanje. Poboljšanja
kliničkog statusa postignuta u primarnoj studiji su generalno održana za
sve parameter praćenja efikasnosti tokom čitavog perioda praćenja.
Pacijenti koji aktivno uzimaju Enbrel mogli bi jednom ući u opcioni
period povlačenja i ponovnog liječenja tokom proširene studije zavisno
od toga kako istraživač procijeni klinički odgovor. U period povlačenja
je ušlo 30 pacijenata. Prijavljeno je da je kod 17 pacijenata došlo do
pogoršanja (definisano kao ≥ 30% pogoršanja u najmanje 3 od 6 ACR Pedi
komponenti sa ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od preostalih 6
komponenti i najmanje 2 aktivna zgloba); srednje vrijeme do pogoršanja
bolesti nakon povlačenja Enbrela bilo je 190 dana. 13 pacijenata je
ponovo liječeno, a srednje vrijeme do ponovnog liječenja nakon
povlačenja je procijenjeno na 274 dana. Zbog malog broja jedinstvenih
podataka, ove rezultate treba tumačiti sa oprezom.
Sigurnosni profil je bio u skladu sa onim uočenim u primarnoj studiji.
Nijesu vršene studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom kako bi se procijenila efikasnost prilikom nastavka terapije
lijekom Enbrel kod pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju lijekom
Enbrel u toku prva tri mjeseca. Dodatno, nijesu vršene studije koje bi
procijenile efekte smanjenja preporučene doze lijeka Enbrel, nakon
njegove duže primjene kod pacijenata sa JIA.
Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom
Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala
211 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 4-17 godina sa umjerenom do teškom
plak psorijazom (definisanom na osnovu sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući
≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su
ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije
kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.
Pacijenti su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) lijeka Enbrel ili placebo
jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja. U 12. nedjelji je više pacijenata
koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI
75) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Rezultati pedijatrijske plak psorijaze u 12. nedjelji
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
| | Enbrel | Placebo |
| | | |
| | 0,8 mg/kg jednom | (n=105) |
| | nedjeljno | |
| | | |
| | (n=106) | |
+=============================+:==================:+:=================:+
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)^(a) | 12 (11%) |
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)^(a) | 24 (23%) |
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
| sPGA “čist“ ili | 56 (53%)^(a) | 14 (13%) |
| “minimalan“, n (%) | | |
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
Skraćenica: sPGA statička opšta procjena ljekara
a. p < 0,0001 u odnosu na placebo.
Nakon 12-nedjeljnog dvostruko-slijepog perioda liječenja, svi pacijenti
su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom nedjeljno tokom dodatne 24
nedjelje. Odgovori primijećeni tokom otvorenog perioda su bili slični
onima koji su opaženi u dvostruko-slijepom periodu.
Tokom randomizovanog perioda prestanka primjene lijeka, značajno veći
broj pacijenata koji su ponovo randomizovani na placebo je doživjelo
relaps bolesti (gubitak PASI 75 odgovora) u poređenju sa pacijentima
koji su ponovo randomizovani na Enbrel. Primjenom kontinuirane terapije,
odgovori su održani i do 48 nedjelja.
Dugotrajna bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel pri dozi 0,8 mg/kg (do
najviše 50 mg), jednom nedjeljno, procjenjivana je u jednoj otvorenoj,
nastavljenoj studiji na 181 pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom
u trajanju do 2 godine poslije 48-nedjeljne studije koja je opisana
iznad. Dugotrajnom upotrebom lijeka Enbrel nije ustanovljen ni jedan
novi bezbjednosni zaključak. Iskustvo sa primjenom lijeka Enbrel bilo je
uporedivo sa originalnom 48-nedjeljnom studijom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Serumske vrijednosti etanercepta su određivane ELISA metodom, pomoću
koje se uz dato jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi
degradacije.
Resorpcija
Etanercept se sporo resorbuje sa mjesta gdje je data subkutana
injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 časova nakon
administracije pojedinačne doze. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa
doziranjem od dva puta nedjeljno pretpostavlja se da su koncentracije u
stanju ravnoteže dva puta više od koncentracija posle pojedinačnih doza.
Nakon pojedinačne subkutane doze od 25 mg lijeka Enbrel, srednja
vrijednost maksimalne koncentracije u serumu izmjerene kod zdravih
dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 µg/ml, a površina ispod krive (PIK) je 235 ±
96,6 µg•h/ml.
Prosječne koncentracije lijeka u serumu u stanju ravnoteže kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je primjenjivano 50 mg
lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=21) u odnosu na primjenu 25 mg lijeka
Enbrel dva puta nedjeljno (n=16) bile su: C_(max) 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l,
C_(min) 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, a vrijednosti PIK 297 mgh/l vs 316 mgh/l.
Rezultati otvorene unakrsne studije sa dva režima doziranja, gdje je
primijenjena pojedinačna doza lijeka na zdravim dobrovoljcima ukazuju da
je etanercept primijenjen u vidu injekcije od 50 mg/ml bioekvivalentan
primjeni u vidu dvije uzastopne injekcije od 25 mg/ml.
U populacionim farmakokinetičkim analizama, površine ispod krive (PIK) u
stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa ankilozirajućim
spondilitisom liječenih sa 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=154)
bile su 466 μg•h/ml u poređenju sa 474 μg•h/ml kod pacijenata liječenih
sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=148).
Distribucija
Vremenska zavisnost koncentracije etanercepta može se opisati
bieksponencijalnom krivom. Centralni volumen distribucije etanercepta je
7,6 l, dok je volumen distribucuje u stanju ravnoteže 10,4 l.
Eliminacija
Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvrijeme eliminacije je
dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066 l/h kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom, a nešto niži od 0,11 l/h kod zdravih
dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika lijeka Enbrel je veoma slična kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i
plak psorijazom.
Nije zabilježena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.
Linearnost
Proporcionalnost doze nije formalno procjenjivana, ali nije bilo
očigledne saturacije klirensa u opsegu doziranja.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Iako se nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta kod
pacijenata i dobrovoljaca, pojavila eliminacija radioaktivnosti,
povećana koncentracija etanercepta nije primijećena kod pacijenata sa
akutnim oštećenjem bubrega. Prisustvo oštećenja bubrega ne bi trebalo da
zahtijeva promjene u doziranju.
Oštećenje jetre
Povećanje koncentracija etanercepta nije primijećeno kod pacijenata sa
akutnim oštećenjem jetre. Prisustvo oštećenja jetre ne bi trebalo da
zahtijeva promjene u doziranju.
Stariji pacijenti
Uticaj starosnog doba je ispitivan populacionom farmakokinetičkom
analizom koncentracija etanercepta u serumu. Izračunati klirens i
volumen kod pacijenata starosti 65-87 godina bili su slični kao oni kod
pacijenata mlađih od 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom
Tokom studije u indikaciji poliartikularni juvenilni idiopatski
artritis, 69 pacijenata (uzrasta 4-17 godina) primalo je 0,4 mg/kg
lijeka Enbrel dva puta nedjeljno tokom tri mjeseca. Vrijednosti
serumskih koncentracija su bile slične kao kod odraslih pacijenata sa
reumatoidnim artritisom. Najmlađe dijete (4 godine) je imalo smanjeni
klirens (povećan klirens kada je normalizovana težina) u poređenju sa
starijom djecom (12 godina) i odraslima. Simulacijom doziranja
zaključeno je da starija djeca (10-17 godina) imaju serumske nivoe
slične nivoima odraslih, dok su kod mlađe djece znatno niži nivoi.
Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom
Pacijenti sa pedijatrijskom plak psorijazom (uzrasta 4-17 godina) su
primali dozu od 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno)
etanercepta jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja. Srednje vrijednosti
koncentracija u serumu u stanju ravnoteže su se kretale od 1,6 do 2,1
mcg/ml u 12., 24, i 48. nedjelji. Ove srednje koncentracije kod
pacijenata sa pedijatrijskom plak psorijazom su bile slične
konentracijama primijećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dva puta nedjeljno, do
maksimalne doze od 50 mg nedjeljno). Ove srednje vrijednosti
koncentracija su bile slične koncentracijama kod odraslih pacijenata sa
plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepta dva puta nedjeljno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U toksikološkim studijama sa lijekom Enbrel nije zapažena toksičnost
koja ograničava dozu niti toksični efekti na nekom ciljnom organu. Na
osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da Enbrel nije
genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procjene reproduktivne
i postnatalne toksičnosti nijesu rađene jer su se kod glodara razvijala
neutrališuća antitijela.
Kod miševa ili pacova Enbrel nije dovodio do smrti ili primjetnih
znakova toksičnosti nakon pojedinačne subkutane doze od 2000 mg/kg ili
intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna Enbrel
nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na
nekom ciljnom organu nakon subkutane primjene dva puta nedjeljno tokom 4
do 26 uzastopnih nedjelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala PIK
koncentracijama lijeka u serumu koje su bile više nego 27 puta veće od
onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
saharoza
natrijum hlorid
L-arginin hidrohlorid
natrijum dihidrogenfosfat dihidrat
dinatrijum hidrogenfosfat, dihidrat
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da studije kompatibilnosti nisu rađene, ovaj lijek ne treba
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2– 8 °C).
Ne zamrzavati.
Enbrel se može čuvati jednokratno na temperaturama do maksimalno 25°C,
najduže 4 nedjelje; nakon čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru.
Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon
pomjeranja iz frižidera.
Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnoj kutiji radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen (MYCLIC) koji sadrži
napunjen injekcioni špric lijeka
Enbrel. Napunjeni injekcioni špric u penu je od prozirnog stakla I
hidrolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika promjera 27G, gumenim
poklopcem za iglu i plastičnim klipom. Poklopac igle šprica sadržisuhu
prirodnu gumu (derivat lateksa) (vidjeti dio 4.4).
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa 4 napunjena injekciona pena
i 4 alkoholna tupfera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, pojedinačni Enbrel 50 mg napunjeni injekcioni pen je
potrebno ostaviti radi postizanja sobne temperature (15 do 30 minuta).
Dok napunjeni injekcioni pen ne dostigne sobnu temperaturu, ne treba
skidati zaštitni poklopac sa igle. Kroz kontrolni prozor se vidi rastvor
koji mora biti bistar, do neznatno opalescentan, bezbojan do blijedo žut
ili blijedo braon i može sadržati male providne ili bijele čestice
proteina.
Detaljan opis postupka primjene lijeka dat je u Uputstvu za lijek, u
dijelu: „Uputstvo za upotrebu“.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1934 – 501
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.09.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Enbrel, 50 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
INN: etanercept
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 50 mg etanercepta.
Etanercept je humani receptor faktora nekroze tumora p75, Fc fuzioni
protein dobijen tehnologijom rekombinantne DNK u ekspresionom sistemu
ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHO).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Rastvor je bistar, bezbojan do blijedo žut ili blijedo braon.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Enbrel je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju
umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih, kada
nema adekvatnog odgovora na antireumatske ljekove koji mijenjaju tok
bolesti, uključujući metotreksat (ukoliko nije kontraindikovan).
Lijek Enbrel se može primijeniti kao monoterapija u slučaju da postoji
netolerancija na metotreksat, ili kada dalje liječenje metotreksatom
nije odgovarajuće.
Lijek Enbrel je takođe indikovan za terapiju teškog, aktivnog i
progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih koji prethodno nijesu
liječeni metotreksatom.
Primjena lijeka Enbrel, samog ili u kombinaciji sa metotreksatom,
pokazala je usporenu progresiju oštećenja zglobova, određenu rentgenskim
snimanjem, kao i poboljšanje fizičkih funkcija.
Juvenilni idiopatski artritis
Terapija poliartritisa (sa pozitivnim ili negativnim reumatoidnim
faktorom) i proširenog oligoartritisa kod djece i adolescenata starijih
od 2 godine kod kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili
dokazana netolerancija na metotreksat.
Terapija psorijaznog artritisa kod adolescenata uzrasta >12 godina koji
nijesu imali odgovarajući odgovor na metotreksat ili kod kojih je
dokazana netolerancija na metotreksat.
Terapija artritisa povezanog sa entezitisom kod adolescenata uzrasta >12
godina koji nijesu imali odgovarajući odgovor na konvencionalnu terapiju
ili kod kojih je dokazana netolerancija na konvencionalnu terapiju.
Psorijazni artritis
Terapija aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod
kojih postoji neadekvatan odgovor na terapiju antireumatskim ljekovima
koji mijenjaju tok bolesti. Primjena lijeka Enbrel dovodi do poboljšanja
fizičkih funkcija kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i do
smanjenja brzine progresije perifernog oštećenja zglobova, koje se može
vidjeti na osnovu radiografskih snimaka, kod pacijenata sa
poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom.
Aksijalni spondiloartritis
Ankilozirajući spondilitis (AS)
Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod
kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.
Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza
Terapija teškog aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza
(nr-AxSpA) kod odraslih pacijenata, sa objektivnim znacima inflamacije,
na koje ukazuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili
rezultati snimanja magnetnom rezonancom (MRI), a koji nijesu imali
odgovarajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).
Plak psorijaza
Terapija umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji ne reaguju,
kod kojih su kontraindikovani, ili kod kojih se razvila netolerancija na
sistemske ljekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili na PUVA
(psoralen i ultraljubičasta-A svjetlost) terapiju (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska plak psorijaza
Terapija hronične teške plak psorijaze kod djece i adolescenata
uzrasta >6 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana ili kod
kojih se razvila netolerancija na drugu sistemsku ili fototerapiju.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru ljekari
specijalisti koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i liječenju
reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog
artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa
bez radiografskih dokaza, plak psorijaze ili pedijatrijske plak
psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lijekom Enbrel treba dati
Karticu za pacijenta.
Lijek Enbrel u napunjenom injekcionom penu je dostupan u jačini od 50
mg. Druge formulacije lijeka Enbrel postoje u jačinama od 25 mg i 50 mg.
Doziranje
Reumatoidni artritis
Preporučeni režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno.
Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedjeljno se pokazao kao
bezbjedan i efikasan (vidjeti dio 5.1).
Psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis i aksijalni
spondiloartritis bez radiografskih dokaza
Preporučen režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno ili
50 mg jednom nedjeljno.
Za sve gorenavedene indikacije, dostupni podaci ukazuju da se klinički
odgovor najčešće postiže tokom 12 nedjelja terapije. Nastavak terapije
treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se klinički odgovor
ne ispolji u ovom vremenskom periodu.
Plak psorijaza
Preporučeni režim doziranja lijeka Enbrel je 25 mg dva puta nedjeljno
ili 50 mg jednom nedjeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg dva
puta nedjeljno može se primjenjivati najduže tokom 12 nedjelja, a zatim,
ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta
nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno. Terapija lijekom Enbrel traje dok
se ne postigne remisija, najduže 24 nedjelje. Kod nekih odraslih
pacijenata može se razmotriti nastavak terapije po isteku 24 nedjelje
(vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primijećeno poboljšanje
nakon 12. nedjelje treba obustaviti terapiju. Ukoliko je terapija
lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smjernica u
vezi dužine trajanja terapije. Doziranje treba da bude 25 mg dva puta
nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.
Posebne populacije
Poremećaj funkcije jetre ili bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doza. Doziranje i način primjene isti su
kao kod odraslih uzrasta 18-64 godine.
Pedijatrijska populacija
Doziranje lijeka Enbrel određuje se na osnovu tjelesne mase
pedijatrijskih pacijenata. Pacijentima tjelesne mase <62,5 kg treba
davati preciznu dozu na osnovu mg/kg koristeći prašak i rastvarač za
rastvor za injekciju ili prašak za rastvor za injekciju (vidjeti ispod
za doziranje u određenoj indikaciji). Pacijenti, tjelesne mase ≥62,5 kg,
mogu koristiti fiksne doze napunjenog injekcionog šprica ili napunjenog
injekcionog pena.
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel kod djece mlađe od 2 godine nije
utvrđena.
Nema dostupnih podataka.
Juvenilni idiopatski artritis
Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi), koja se
daje dva puta nedjeljno u vidu subkutane injekcije, sa intervalom od 3
do 4 dana između doza ili 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi),
primijenjena jednom nedjeljno. Prekid terapije treba razmotriti kod
pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.
Kod djece sa juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne mase <25 kg,
odgovarajuća bi bila upotreba bočica jačine od 10 mg. Lijek Enbrel u
obliku praška i rastvarača za rastvor za injekciju u pakovanju od 10 mg
nije registrovan u Crnoj Gori.
Nijesu sporovedene zvanične kliničke studije kod djece uzrasta 2-3
godine. Međutim, ograničeni bezbjednosni podaci iz registra pacijenata
nagovještavaju da je bezbjednosni profil upotrebe lijeka Enbrel kod
djece uzrasta 2-3 godine sličan kao kod odraslih i djece uzrasta >4
godine, kada se subkutano primjenjuje doza od 0,8 mg/kg jednom nedjeljno
(vidjeti dio 5.1).
Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece uzrasta <2 godine sa
indikacijom juvenilnog idiopatskog artritisa nije pogodna.
Pedijatrijska plak psorijaza (uzrast >6 godina)
Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom
nedjeljno u periodu od najduže 24 nedjelje. Terapija se treba obustaviti
kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedjelja terapije.
Ukoliko je terapija lijekom Enbrel ponovo indikovana, treba se
pridržavati ovih smjernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza treba
biti 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedjeljno.
Generalno, primjena lijeka Enbrel kod djece uzrasta <6 godina sa
indikacijom plak psorijaze, nije pogodna.
Način primjene
Lijek Enbrel se primjenjuje kao subkutana injekcija (vidjeti dio 6.6).
Detaljan opis postupka primjene lijeka dat je u Uputstvu za lijek, u
dijelu: „Uputstvo za upotrebu“. Detaljna uputstva o nehotičnom doziranju
ili varijacijama u rasporedu uzimanja lijeka, uključujući i propuštene
doze, navedena su u dijeluu 3 Uputstva za lijek.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci koje su navedene u dijeluu 6.1.
Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.
Terapija lijekom Enbrel se ne smije započinjati kod pacijenata sa
aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Radi poboljšanja sljedljivosti bioloških ljekova, zaštićeni naziv i broj
serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni (ili
navedeni) u zdravstvenom kartonu pacijenta.
Infekcije
Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija prije, za vrijeme i
poslije terapije lijekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosječna
vrijednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (raspon 7-300
h).
Slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih
infekcija, uključujući invazivne gljivične infekcije, listeriozu i
legionelozu, prijavljeni su prilikom upotrebe lijeka Enbrel (vidjeti dio
4.8). Izazivači ovih infekcija su bakterije, mikobakterije, gljivice,
virusi i paraziti (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene
gljivične i druge oportunističke infekcije nijesu prepoznate, što je
dovelo do odlaganja odgovarajuće terapije, a ponekad i smrti. Pri
procjeni podložnosti pacijenata infekcijama treba uzeti u obzir
postojanje rizika za razvoj relevantnih oportunističkih infekcija (npr.
izloženost endemskim mikozama).
Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija dok su na terapiji lijekom
Enbrel treba da budu pod strogim nadzorom ljekara. Ukoliko se razviju
ozbiljne infekcije, primjenu lijeka Enbrel treba prekinuti. Bezbjednost
i efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije
utvrđena. Ljekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu lijeka Enbrel
kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i
kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju
infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.
Tuberkuloza
Kod pacijenata koji su primali lijek Enbrel prijavljeni su slučajevi
aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa
ekstrapulmonalnim lokalizacijama.
Prije početka terapije lijekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na
postojanje aktivne ili neaktivne („latentne“) tuberkuloze. Ovo
ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze sa ličnom
anamnezom tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i
prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća
ispitivanja, kao na primjer tuberkulinski test i radiografiju grudnog
koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama).
Preporučuje se da se u Karticu za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja
su urađena. Ljekare treba podsjetiti na mogućnost lažno negativnih
rezultata tuberkulinskog kožnog testa, naročito kod pacijenata koji su
teško bolesni ili imunokompromitovani.
Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lijekom Enbrel
se ne smije započeti. Ukoliko je dijagnostikovana neaktivna („latentna“)
tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima prije početka
terapije lijekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom
slučaju, treba pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika terapije
lijekom Enbrel.
Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se
znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak
tjelesne mase, slaba groznica) jave za vrijeme ili poslije terapije
lijekom Enbrel.
Reaktivacija hepatitisa B
Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji
su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV) i koji su
istovremeno primali TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Prijavljeni
slučajevi su uključivali i reaktivaciju hepatitisa B kod pacijenata koju
su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Pacijente treba
testirati na HBV infekciju prije početka primjene lijeka Enbrel. Za
pacijente kod kojih se jave pozitivni rezultati na prisustvo HBV
infekcije, preporučuje se konsultovanje sa ljekarom koji ima iskustva u
liječenju hepatitisa B. Treba biti posebno oprezan prilikom primjene
lijeka Enbrel kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom
hepatitisa B. Ove pacijente treba nadgledati da ne razviju znakove i
simptome aktivne HBV infekcije, tokom terapije i nekoliko nedjelja nakon
završetka terapije. Nijesu dostupni adekvatni podaci o liječenju
pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B kombinacijom antivirusne
terapije i TNF-antagonista. Kod pacijenata kod kojih se razvije HBV
infekcija, treba prekinuti upotrebu lijeka Enbrel i treba započeti
efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće suportivno liječenje.
Pogoršanje hepatitisa C
Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su
primali lijek Enbrel. Enbrel treba oprezno primijeniti kod pacijenata sa
anamnezom hepatitisa C.
Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre
U odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel, istovremena primjena lijeka
Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom nastanka ozbiljnih
infekcija i neutropenije. Ova kombinacija nije pokazala povećanje
korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje istovremena primjena
lijeka Enbrel i anakinre (vidjeti dio 4.5 i 4.8).
Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta
U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel
dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih
reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog
efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti
dio 4.5).
Alergijske reakcije
Alergijske reakcije vezane za primjenu lijeka Enbrel su često
prijavljivane. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a
javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili
anafilaktičke reakcije, terapiju lijekom Enbrel treba odmah prekinuti i
započeti odgovarajuću terapiju.
Zaštitni poklopac igle napunjenog injekcionog pena sadrži lateks (suva
prirodna guma), koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kod osoba
koje daju ili primaju Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na
preosjetljivost na lateks.
Imunosupresija
Prilikom primjene lijeka Enbrel, kao i drugih TNF-antagonista, postoji
mogućnost uticaja lijeka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija
i maligniteta, budući da TNF učestvuje u procesu inflamacije i
modulacije ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih
pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel,
nije bilo dokaza smanjenja reakcija preosjetljivosti odloženog tipa,
smanjenja nivoa imunoglobulina ili promjene ukupnog broja populacija
efektornih ćelija.
Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su
infekcije varičela virusom sa znacima i simptomima aseptičnog
meningitisa; oporavak je bio bez trajnih posljedica. Pacijentima koji su
izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lijekom Enbrel,
i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Enbrel kod pacijenata sa
imunosupresijom nijesu ispitane.
Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji
Solidni i hematopoetski maligniteti (isključujući karcinom kože)
U postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi različitih
maligniteta (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome)
(vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Rezultati kontrolisanih djelova kliničkih ispitivanja TNF-antagonista
ukazuju na veći broj primijećenih slučajeva limfoma u grupi pacijenata
koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom.
Međutim, zabilježena pojave je rijetka, a i vrijeme praćenja pacijenata
u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala
TNF-antagoniste. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi
leukemije kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste. Primijećen je
povećan rizik od nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa
dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava
procjenu rizika.
Prema dosadašnjim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik
nastanka limfoma, leukemije ili drugih solidnih ili hematopoetskih
maligniteta kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima.
Oprez je neophodan kada se razmatra terapija TNF-antagonistima kod
pacijenata sa istorijom maligniteta ili kada je u pitanju nastavak
terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.
Maligniteti, od kojih su neki imali smrtni ishod, su prijavljeni kod
djece, adolescenata i mladih (uzrasta do 22 godine) koji su primali
TNF-antagoniste (početak terapije sa ≤ 18 godina života), uključujući
Enbrel u toku postmarketinškog praćenja. Približno polovina od svih
slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju različite
malignitete i uključuju rijetke malignitete tipično povezane sa
imunosupresijom. Rizik od nastanka maligniteta kod djece i adolescenata
na terapiji TNF-antagonistima ne može se isključiti.
Karcinomi kože
Melanomski i ne-melanomski karcinom kože (NMSC) prijavljeni su kod
pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima, uključujući Enbrel.
Postmarketinški slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija rijetko su
prijavljeni kod pacijanata liječenih lijekom Enbrel. Periodični pregled
kože preporučuje se za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od
nastanka karcinoma kože.
Kombinujući rezultate kontrolisanih kliničkih studija za lijek Enbrel,
primijećeno je više slučajeva NMSC kod pacijenata koji su primali Enbrel
u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, posebno kod
pacijenata sa psorijazom.
Vakcinacije
Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lijekom Enbrel. Nema
podataka o sekundarnom prenosu infekcija živim vakcinama kod pacijenata
koji primaju Enbrel. U duplo-slijepoj, placebo-kontrolisanoj,
randomizovanoj kliničkoj studiji, 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim
artritisom primala su u 4. nedjelji polivalentnu pneumokoknu
polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji
su primali Enbrel u ovoj studiji je postigla efikasan imunološki odgovor
B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u
agregatu bio umjereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabilježene su dva
puta veće vrijednosti titra u odnosu na pacijente koji nijesu primali
Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.
Formiranje autoantitijela
Tokom terapije lijekom Enbrel može da dođe do formiranja autoantitijela
(vidjeti dio 4.8).
Hematološke reakcije
Tokom primjene lijeka Enbrel rijetko su prijavljivani slučajevi
pancitopenije i veoma rijetko slučajevi aplastične anemije; neki od njih
su bili sa smrtnim ishodom. Pacijente sa anamnezom krvnih diskrazija
koji su liječeni lijekom Enbrel treba pratiti sa posebnim oprezom. Sve
pacijente, kao i roditelje/staratelje pacijenata koji primaju Enbrel
treba savjetovati da se odmah obrate ljekaru u slučaju pojave znaka i
simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (uporna
povišena temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bljedilo).
Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne
slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti
primjenu lijeka Enbrel.
Neurološki poremećaji
Kod pacijenata koji primaju lijek Enbrel prijavljeni su rijetki
slučajevi demijelinizujuće bolesti CNS-a (vidjeti dio 4.8). Dodatno,
prijavljeni su rijetki slučajevi perifernih demijenilizirajućih
polineuropatija (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu
inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću
polineuropatiju i multifokalnu motornu polineuropatiju). Iako nisu
rađene kliničke studije kojima bi se procijenila primjena lijeka Enbrel
kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze, kliničke studije sa
drugim TNF-antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom su
pokazale pojačanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procjena odnosa
korist/rizik, uključujući i procjenu neurološkog statusa, preporučuje se
u slučaju da se Enbrel propisuje osobama sa postojećim ili skoro
utvrđenim demijelinizirajućim poremećajem CNS-a, ili osobama kod kojih
postoji povećan rizik za razvoj demijelinizirajućih poremećaja CNS-a.
Kombinovana terapija
Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dvije godine,
kombinovana primjena lijeka Enbrel i metotreksata kod odraslih
pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane
neželjene efekte; profil neželjenih reakcija na lijek Enbrel u
kombinaciji sa metotreksatom je sličan profilu dobijenom pojedinačnim
odvojenim studijama lijeka Enbrel i metotreksata. U toku su studije koje
imaju cilj da procijene bezbjednost primjene kombinacije tokom dužeg
vremenskog perioda. Nijesu rađene dugotrajne studije koje bi ispitale
bezbjednost primjene lijeka Enbrel u kombinaciji sa drugim
antireumatskim ljekovima koji mijenjaju tok bolesti.
Nijesu rađena ispitivanja primjene kombinovane terapije lijeka Enbrel i
drugih sistemskih ljekova ili fototerapije za liječenje psorijaze.
Poremećaj funkcije bubrega ili jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili
jetre, iako je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata ograničeno.
Kongestivna srčana insuficijencija (zastojna slabost srca)
Ljekari treba oprezno da primjenjuju Enbrel kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom. U toku postmarketinškog praćenja
lijeka zabilježeni su slučajevi u kojima je kod pacijenata liječenih
lijekom Enbrel konstatovano pogoršanje kongestivne srčane
insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih pospješujućih faktora. Rijetko
(< 0,1 %) su prijavljivani slučajevi novo nastale kongestivne srčane
insuficijencije, uključujući i razvoj kongestivne srčane insuficijencije
kod pacijenata bez poznatih kardiovaskularnih oboljenja. Neki od ovih
pacijenata su bili mlađi od 50 godina. Dvije velike kliničke studije
koje su imale za cilj da procijene primjenu lijeka Enbrel u terapiji
kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usljed izostanka
efekta. Iako nisu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na
moguće pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji
su liječeni lijekom Enbrel.
Alkoholni hepatitis
U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faze II, u kojoj je
učestvovalo 48 hospitalizovanih pacijenata liječenih lijekom Enbrel ili
placebom zbog umjerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa, Enbrel
se nije pokazao efikasnim, i stopa smrtnosti je nakon 6 mjeseci bila
znatno viša kod pacijenata koji su primali Enbrel. Zbog toga, Enbrel ne
treba primjenjivati kod pacijenata za liječenje alkoholnog hepatitisa.
Ljekari treba da primjenjuju Enbrel sa oprezom kod pacijenata koji pate
od umjerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa.
Wegenerova granulomatoza
Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25
mjeseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali Enbrel uz standardnu
terapiju (koja uključuje ciklofosfamid ili metotreksat i
glukokortikoide), ukazuju na to da Enbrel nije efikasan u liječenju
Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta
bila je znatno veća u grupi pacijenata koji su liječeni lijekom Enbrel
nego u kontrolnoj grupi. Enbrel se ne preporučuje za liječenje
Wegenerove granulomatoze.
Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lijekom
Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju ljekove za dijabetes, što je
zahtijevalo smanjenje doze antidijabetskih ljekova kod nekih pacijenata.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U kliničkim studijama III faze kod pacijenata koji su primali Enbrel, sa
reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim
spondilitisom, nije zabilježena razlika u neželjenim reakcijama,
ozbiljnim neželjenim događajima i ozbiljnim infekcijama, kod pacijenata
starosti ≥ 65 godina u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim,
potreban je oprez prilikom liječenja starijih pacijenata i posebno je
potrebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.
Pedijatrijska populacija
Vakcinacije
Preporučuje se da se pedijatrijskim pacijentima, ukoliko je moguće,
prije početka terapije lijekom Enbrel izvrši kompletna potrebna
imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji (pogledati dio
Vakcinacije, iznad).
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi. Pacijente
koji su na dijeti sa smanjenim unosom soli treba obavijestiti da ovaj
lijek praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre
Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru
primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa
pacijentima koji su primali samo Enbrel ili samo anakinru (istorijski
podaci).
Takođe, u dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom kliničkom
ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija
metotreksat, primijećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i
neutropenije kod pacijenata koji su liječeni kombinacijom lijeka Enbrel
i anakinre, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo Enbrel
(vidjeti dio 4.4 i 4.8). Kombinacija lijeka Enbrel i anakinre nije
pokazala povećanje kliničke efikasnosti te se stoga ne preporučuje.
Istovremena primjena lijeka Enbrel i abatacepta
U kliničkim studijama, istovremena primjena abatacepta i lijeka Enbrel
dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih
reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog
efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije ljekova (vidjeti
dio 4.4).
Istovremena primjena lijeka Enbrel i sulfasalazina
U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali uobičajene
doze sulfasalazina, a kojima je dodat i Enbrel, primijećeno je
statistički značajno sniženje broja bijelih krvnih zrnaca kod pacijenata
koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su
primali samo Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove
interakcije nije utvrđen. Ljekari treba da oprezno razmatraju
kombinovanu terapiju sa sulfasalazinom.
Bez interakcija
Tokom kliničkih studija nijesu primijećene interakcije lijeka Enbrel sa
glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfosalazina), nesteroidnim
anti-inflamatornim ljekovima (NSAIL), analgeticima i metotreksatom.
Vidjeti dio 4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.
Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke lijek-lijek
interakcije u studijama sa metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u fertilnom periodu
Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu
odgovarajuće kontraceptivne terapije da bi se izbjegla trudnoća tokom
terapije lijekom Enbrel i tri nedjelje nakon prestanka terapije ovim
lijekom.
Plodnost
Preklinički podaci o pre- i post- natalnoj toksičnosti etanercepta i o
efektima etanercepta na fertilitet i generalne reproduktivne sposobnosti
nijesu dostupni.
Trudnoća
Razvojne toksikološke studije na pacovima i zečevima nijesu pokazale
postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova.
Uticaji etanercepta na ishode trudnoće istraženi su u dvije opservacione
kohortne studije. U opservacionoj studiji koja je upoređivala trudnoće
koje su bile izložene lijeku etanercept (n=370) tokom prvog trimestra,
sa trudnoćama koje nijesu bile izložene etanerceptu ili drugim
antagonistima TNF-a, zabilježena je viša stopa velikih urođenih mana
(n=164) (prilagođeni odnos izgleda 2,4; 95% CI: 1,0‑5,5). Vrste velikih
urođenih mana, bile su u skladu sa onima koje su najčešće prijavljivane
i u opštoj populaciji i nije utvrđen poseban model abnormalnosti. Nije
zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili
manjih malformacija. U drugoj opservacionoj studiji u više zemalja koja
je upoređivala rizik od neželjenih ishoda trudnoće kod žena koje su bile
izložene etanerceptu tokom prvih 90 dana trudnoće (n=425) sa trudnicama
koje su bile izložene ne-biološkim ljekovima (n=3497), nije uočeno
povećanje rizika od velikih urođenih mana (grubi odnos izgleda [OR] =
1,22, 95% CI: 0,79‑1,90; prilagođeni OR = 0,96, 95% CI: 0,58‑1,60 nakon
prilagodbe za zemlju, majčinu bolest, paritet, starost majke i pušenje u
ranoj trudnoći). Ova studija takođe nije pokazala povećani rizik od
manjih urođenih mana, prijevremenog poroda, mrtvorođenčadi ili infekcija
u prvoj godini života za djecu čije su majke bile izložene etanerceptu
tokom trudnoće. Lijek Enbrel se smije koristiti tokom trudnoće samo ako
je to neophodno.
Etanercept prolazi placentarnu barijeru i detektovan je u serumu
novorođenčadi čije su majke primjenjivale lijek Enbrel tokom trudnoće.
Klinički uticaj ove pojave je nepoznat, međutim, kod novorođenčadi je
povećan rizik od ispoljavanja infekcija. Primjena živih vakcina kod
novorođenčadi, u toku 16 nedjelja nakon što je majka primila posljednju
dozu lijeka Enbrel, generalno nije preporučljiva.
Dojenje
Kod ženki pacova u periodu laktacije, nakon subkutane primjene,
etanercept se izlučuje mlijekom i može se odrediti u serumu mladunčadi.
Ograničene informacije iz objavljene literature ukazuju na to da je
etanercept otkriven u malim količinama u majčinom mlijeku. Primjena
etanercepta može se razmotriti tokom dojenja ako se uzme u obzir korist
od dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Iako se očekuje da će sistemska izloženost kod dojenog djeteta biti
niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom
traktu, dostupni su ograničeni podaci o sistemskoj izloženosti odojčeta
koje je dojeno. Prema tome, primjena živih vakcina (npr. BCG) na dojenom
djetetu kada majka prima etanercept može se razmotriti 16 nedjelja nakon
prestanka dojenja (ili u ranijoj vremenskoj tački ako se nivoi lijeka
etanercepta u serumu odojčadi ne mogu detektovati).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enbrel nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mjestu
primjene lijeka (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na
mjestu uboda), infekcije (kao što su infekcije gornjeg dijela
respiratornog trakta, bronhitis, infekcija bešike i kožne infekcije),
glavobolja, alergijske reakcije, nastanak auto-antitijela, svrab i
temperatura.
Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene. TNF-antagonisti, kao
što je Enbrel, djeluju na imuni sistem i njihova primjena može uticati
na odbranu organizma od infekcija ili kancera. Ozbiljne infekcije
pojavile su se kod manje od 1 od 100 pacijenata liječenih lijekom
Enbrel. Prijavljene su fatalne i životno ugrožavajuće infekcije i sepsa.
Različiti maligniteti su takođe prijavljeni pri upotrebi lijeka Enbrel,
uključujući karcinome dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfom).
Ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije su takođe
prijavljene. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i veoma rijetke
prijave aplastične anemije. Rijetko su prijavljeni centralni, a veoma
rijetko periferni slučajevi demijelinizacije, pri upotrebi lijeka
Enbrel. Slučajevi lupusa, sindrom sličan lupusu i vaskulitis su rijetko
prijavljeni.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeća lista neželjenih reakcija je zasnovana na rezultatima kliničkih
ispitivanja kao i na postmarketinškom iskustvu.
U okviru jednog organskog sistema neželjena dejstva su poređana po
učestalosti (broj pacijenata kod kojih se može očekivati da će se ta
reakcija javiti), upotrebljavajući sljedeće kategorije: veoma često
(≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100);
rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000), nije poznata
učestalost (ne može se procijeniti na osnovu postojećih podataka).
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato (ne može se |
| organa | | | | | | procijeniti na osnovu |
| | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do | ≥ 1/1000 do | ≥ 1/10.000 do < 1/1000 | < 1/10.000 | dostupnih podataka) |
| | | < 1/10 | < 1/100 | | | |
+====================+===============+=================+===================+==========================+===============+===============+==========+
| Infekcije i | Infekcije | | Ozbiljne | Tuberkuloza, | | Reaktivacija hepatitisa |
| infestacije | (uključujući | | infekcije | oportunističke infekcije | | B, listerija |
| | infekcije | | (uključujući | (uključujući invazivne | | |
| | gornjeg | | pneumoniju, | gljivične, infekcije | | |
| | dijela | | celulitis, | izazvane protozoama, | | |
| | respiratornog | | bakterijski | bakterijske, atipične | | |
| | trakta, | | artritis, sepsu i | mikobakterijske, virusne | | |
| | bronhitis, | | infekcije | infekcije i Legionella)* | | |
| | cistitis, | | izazvane | | | |
| | kožne | | parazitima)* | | | |
| | infekcije)* | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Benigne, maligne i | | | Nemelanomski | Maligni melanom (vidjeti | | Karcinom Merkelovih |
| nespecifične | | | karcinom kože* | dio 4.4), limfom, | | ćelija (vidjeti dio |
| neoplazme | | | (vidjeti dio 4.4) | leukemija | | 4.4), Kapošijev sarkom |
| (uključujući ciste | | | | | | |
| i polipe) | | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji na | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija* | Aplastična | Hematofagijska |
| nivou krvi i | | | anemija, | | anemija* | histiocitoza (makrofagni |
| limfnog sistema | | | leukopenija, | | | aktivacioni sindrom)* |
| | | | neutropenija | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji | | Alergijske | Vaskulitis | Ozbiljne | | Pogoršanje simptoma |
| imunološkog | | reakcije | (uključujući | alergijske/anafilaktičke | | dermatomiozitisa |
| sistema | | (vidjeti | vaskulitis sa | reakcije (uključujući | | |
| | | Poremećaje na | prisutnim | angioedem, | | |
| | | nivou kože i | antineutrofilnim | bronhospazam), | | |
| | | potkožnog | citoplazmatskim | sarkoidoza | | |
| | | tkiva), | antitijelima) | | | |
| | | formiranje | | | | |
| | | autoantitijela* | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | | | Znaci demijelinizacije | | |
| sistema | | | | CNS-a karakteristični za | | |
| | | | | multiplu sklerozu ili | | |
| | | | | stanja lokalne | | |
| | | | | demijelinizacije kao što | | |
| | | | | su zapaljenje očnog | | |
| | | | | nerva i myelitis | | |
| | | | | transversa (vidjeti dio | | |
| | | | | 4.4), znaci periferne | | |
| | | | | demijelinizacije, | | |
| | | | | uključujući | | |
| | | | | Guillain-Barré-ov | | |
| | | | | sindrom, hroničnu | | |
| | | | | inflamatornu | | |
| | | | | demijelinizirajuću | | |
| | | | | polineuropatiju, | | |
| | | | | demijelinizirajuću | | |
| | | | | polineuropatiju i | | |
| | | | | multifokalnu motornu | | |
| | | | | neuropatiju (vidjeti dio | | |
| | | | | 4.4), napadi | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji na | | | Uveitis, | | | |
| nivou oka | | | skleritis | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Kardiološki | | | Pogoršanje | Novonastala kongestivna | | |
| poremećaji | | | kongestivne | srčana insuficijencija | | |
| | | | srčane | (vidjeti dio 4.4). | | |
| | | | insuficijencije | | | |
| | | | (vidjeti dio | | | |
| | | | 4.4). | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Respiratorni, | | | | Intersticijalna bolest | | |
| torakalni i | | | | pluća (uključujući | | |
| medijastinalni | | | | pneumonitis i pulmonalnu | | |
| poremećaji | | | | fibrozu)* | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | | | Povišeni nivoi | Autoimuni hepatitis* | | |
| poremećaji | | | enzima jetre* | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | | | Inflamatorna | | | |
| poremećaji | | | bolest crijeva | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji na | | Pruritus, osip | Angioedem, | Stevens-Johnsonov | Toksična | |
| nivou kože i | | | psorijaza | sindrom, kutani | epidermalna | |
| potkožnog tkiva | | | (uključujući novi | vaskulitis (uključujući | nekroliza | |
| | | | nastanak ili | hipersenzitivni | | |
| | | | pogoršanje i | vaskulitis), multiformni | | |
| | | | pojavu pustula, | eritem, lihenoidne | | |
| | | | najčešće na | reakcije | | |
| | | | dlanovima i | | | |
| | | | tabanima), | | | |
| | | | urtikarija, | | | |
| | | | psorijaziformni | | | |
| | | | osip | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji | | | | Kutani eritematozni | | |
| mišićno-skeletnog | | | | lupus, subakutni kutani | | |
| sistema i vezivnog | | | | eritematozni lupus, | | |
| tkiva | | | | sindrom sličan lupusu | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | Glomerulonefritis | | |
| i urinarnog | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Reakcije na | Groznica | | | | |
| reakcije na mjestu | mjestu | | | | | |
| primjene | primjene | | | | | |
| | injekcije | | | | | |
| | (uključujući | | | | | |
| | krvarenje, | | | | | |
| | modrice, | | | | | |
| | eritem, | | | | | |
| | svrab, bol, | | | | | |
| | otečenost)* | | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+-------------------+--------------------------+---------------+---------------+----------+
| *vidjeti dio Opis izabranih neželjenih reakcija u nastavku. | |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------+
Opis izabranih neželjenih reakcija
Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji
Tokom šestogodišnje kliničke studije na 4.114 pacijenata sa reumatoidnim
artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenata
koji su primali kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata tokom
dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 maligniteta
različitih vrsta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim
ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju
uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240
pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su liječeni lijekom Enbrel
prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije
koja je trajala više od dvije godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim
spondilitisom koji su liječeni lijekom Enbrel prijavljeno je 6
maligniteta.
Kod 2.711 pacijenata sa plak psorijazom koji su primali Enbrel tokom
duplo slijepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljen
je razvoj 30 maligniteta i 43 nemelanomska karcinoma kože.
Slučajevi nastanka limfoma prijavljeni su kod 18 od ukupno 7.416
pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali Enbrel u terapiji
reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg
spondilitisa i psorijaze.
I u postmarketinškom periodu postoje izvještaji o različitim
malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome)
(vidjeti dio 4.4).
Reakcije na mjestu primjene lijeka
U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji
su primali Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mjestu
primjene lijeka (36% naspram 9%). Reakcije na mjestu primjene lijeka
obično se javljaju tokom prvog mjeseca terapije i najčešće traju 3 do 5
dana. U Enbrel grupi većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije
na mjestu primjene lijeka nije data nikakva terapija, ostalima koji su
liječeni uglavnom su davani topikalni kortikosteroidi ili oralni
antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata ponovo je došlo do razvoja
reakcije na mjestu primjene lijeka koju je karakterisala kožna reakcija
na mjestu primjene lijeka sa istovremenom pojavom reakcije na mjestu
prethodne injekcije. Ove reakcije bile su prolazne i nijesu se ponovo
pojavljivale tokom liječenja.
U kontrolisanim ispitivanjima tokom prvih 12 nedjelja terapije kod
pacijenata sa plak psorijazom, približno 13,6% pacijenata koji su
primali Enbrel razvilo je reakciju na mjestu primjene lijeka u poređenju
na 3,4% pacijenata iz placebo grupe.
Ozbiljne infekcije
Rezultati placebo kontrolisanih studija nijesu pokazali povećanu
incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život, ili
onih koje bi zahtijevale hospitalizaciju ili intravensku primjenu
antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata
oboljelih od reumatoidnog artritisa koji su liječeni lijekom Enbrel
tokom 48 mjeseci. Ove reakcije su bile: apscesi (na različitim
mjestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis,
dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis,
hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih
ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis,
pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne
infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i
infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gdje
su pacijenti primali lijek Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju
metotreksatom ili kombinovanu terapiju lijeka Enbrel i metotreksata,
pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak,
kombinacija lijeka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa
povećanjem rizika od razvoja infekcija.
Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u Enbrel grupi i u
placebo grupi kod pacijenata sa plak psorijazom, u placebo kontrolisanim
studijama koje su trajale do 24 nedjelje. Ozbiljne infekcije koje su se
javile kod pacijenata koji su primali Enbrel su bile: celulitis,
gastroenteritis, pneumonija, holecistitis, osteomijelitis, gastritis,
apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok,
divertikulitis i apsces. U duplo slijepim otvorenim studijama kod
pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do
ozbiljne infekcije (pneumonije).
Tokom upotrebe lijeka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne
infekcije izazvane sljedećim patogenima: bakterije, mikobakterije
(uključujući tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se
razvile nekoliko nedjelja nakon početka terapije lijekom Enbrel kod
pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali bolest koja
povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana
insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije) (vidjeti dio
4.4). Terapija lijekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa
prethodno utvrđenom sepsom.
Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa
primjenom lijeka Enbrel, uključujući invazivne gljivične, infekcije
izazvane parazitima (uključujući protozoe), virusne (uključujući herpes
zoster), bakterijske (uključujući Listeria i Legionella) i atipične
mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih
ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od
15402 ispitanika koji su primali Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06
događaja na 100 pacijent-godina. Na osnovu postmarketinškog iskustva,
približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih
infekcija širom svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće
prijavljivane invazivne gljivične infekcije uključuju sljedeće vrste:
Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Invazivne gljivične
infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod
pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše
prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa
Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnom sistemskom gljivičnom infekcijom
i aspergillozom (vidjeti dio 4.4).
Autoantitijela
Odraslim pacijentima su se, u više navrata, ispitivali uzorci seruma na
autoantitijela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su
ispitani na antinukleusna antitijela (ANA), procenat novih pacijenata
koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥ 1:40) je bio viši kod
pacijenata koji su primali Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%).
Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK
(dvostruko-uvrnutog lanca) antitijela takođe je viši, što je utvrđeno
radioimunoesej metodom, (15% pacijenata u Enbrel grupi u odnosu na 4%
pacijenata u placebo grupi) ili Crithidia luciliae esej metodom (3%
pacijenata u Enbrel grupi, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata
liječenih lijekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin
antitijela je u sličnom odnosu uvećan u poređenju sa pacijentima koji su
primali placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne terapije lijekom Enbrel
na razvoj autoimunih oboljenja.
Rijetko su prijavljeni slučajevi, uključujući one pacijente sa
pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je došlo do stvaranja drugih
autoantitijela što je povezano sa razvojem sindroma sličnog lupusu ili
osipa koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom
lupusu ili diskoidnom lupusu.
Pancitopenija i aplastična anemija
Postoje postmarketinški izvještaji o slučajevima nastanka pancitopenije
i aplastične anemije, od kojih su neki imali fatalan ishod (vidjeti dio
4.4).
Intersticijalna bolest pluća
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama,
učestalost (srazmjera incidencije) intersticijalne bolesti pluća kod
pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primjene
metotreksata iznosila je 0,06% (rijetka učestalost). U kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima u kojima je bila dozvoljena istovremena primjena
etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije)
intersticijalnog oboljenja pluća iznosila je 0,47% (povremena
učestalost). Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne bolesti
pluća u postmarkentiškom periodu praćenja lijeka (uključujući
pneumonitis i fibrozu pluća), od kojih su neki imali fatalan ishod.
Istovremena primjena lijeka Enbrel i anakinre
Rezultati studija pokazuju viši procenat razvoja ozbiljnih infekcija kod
odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru u
poređenju sa primjenom samo lijeka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139)
došlo je do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila < 1000 mm³).
Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa,
koji je izliječen nakon hospitalizacije (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Povišeni enzimi jetre
U dvostruko slijepim fazama kontrolisanih kliničkih ispitivanja
etanercepta u svim indikacijama, učestalost (srazmjera incidencije)
neželjenih događaja povišenih enzima jetre kod pacijenata koji su
primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata iznosila je
0,54% (povremena učestalost). U dvostruko slijepim periodima
kontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je bila dozvoljena
istovremena primjena etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera
incidencije) neželjenih događaja povišenih enzima jetre iznosila je
4,18% (česta učestalost).
Autoimuni hepatitis
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama,
učestalost (srazmjera incidencije) autoimunog hepatitisa kod pacijenata
koji su primali etanercept bez istovremene primjene metotreksata
iznosila je 0,02% (rijetka frekvencija). U kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u kojma je bila dozvoljena istovremena primjena
etanercepta i metotreksata, učestalost (srazmjera incidencije)
autoimunog hepatitisa iznosila je 0,24% (povremena učestalost).
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom
Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim
idiopatskim artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod
odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge
pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sljedećem tekstu.
Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa
juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su
bile blage do umjerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju.
Prijavljene su sljedeće ozbiljne neželjene reakcije: varičele sa znacima
i simptomima aseptičnog meningitisa, koje su izliječene bez posljedica
(vidjeti dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj
ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok
uzrokovan streptokokama grupe A, dijabetes melitus tipa I i infekcije
mekih tkiva i postoperativnih rana.
Od šezdesetdevetoro djece uzrasta od 4 – 17 godina, oboljele od
juvenilnog idiopatskog artritisa, koja su primala Enbrel tokom
tromjesečne studije (dio 1 - otvorena studija), kod 43 od 69 djece (62%)
došlo je do razvoja infekcija, a učestalost i težina infekcija slični su
kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mjesečnoj otvorenoj,
produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata
sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabilježenim
prilikom ispitivanja lijeka Enbrel na odraslim pacijenatima sa
reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke neželjene reakcije
ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom liječenih tokom 3 mjeseca lijekom Enbrel nego što je bio
slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu
spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%,
1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na
pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu).
Prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga u toku kliničkih
ispitivanja kod juvenilnog idiopatskog artritisa.
Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom
U studiji koja je trajala 48 nedjelja kod 211 djece uzrasta od 4 do
17 godina sa pedijatrijskom plak psorijazom, zabilježena neželjena
dejstva su bila slična onima koja su primijećena u prethodnim studijama
kod odraslih sa plak psorijazom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom
nije primijećena toksičnost koja ograničava dozu. Najviša ispitivana
doza je bila intravenska doza od 32 mg/m² koju su pratile subkutane doze
od 16 mg/m² dva puta nedjeljno. Jedan pacijent je greškom sam sebi davao
62 mg lijeka Enbrel subkutano dva puta nedjeljno tokom 3 nedjelje, bez
pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za Enbrel.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Inhibitori faktora nekroze
tumora alfa (TNF-α)
ATC kod: L04AB01
Faktor nekroze tumora (˝tumor necrosis factor – TNF˝) je dominantni
citokin koji učestvuje u razvoju inflamatornog procesa kod reumatoidnog
artritisa. Povišeni nivoi TNF-a su takođe pronađeni u sinovijalnoj
tečnosti i psorijaznim plakovima kod pacijenata sa psorijaznim
artritisom i u serumu i sinovijalnom tkivu kod pacijenata sa
ankilozirajućim spondilitisom. Kod plak psorijaze, infiltracija
inflamatornih ćelija uključujući i
T-ćelije dovodi do povećanja TNF nivoa u psorijaznim lezijama u odnosu
na nivoe u djelovima kože koji nijesu oboljeli. Etanercept je
kompetitivni inhibitor vezivanja TNF-a za receptore na površini ćelije i
na taj način inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su
pro-inflamatorni citokini koji se vezuju za dva odvojena TNF ćelijska
receptora: veličine 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNF
receptora se prirodno nalaze u dvije forme: vezani za membranu i u
solubilnom obliku. Smatra se da solubilni TNF receptori regulišu
biološku aktivnost TNF-a.
TNF i limfotoksin su predominantno homotrimeri, sa biološkom aktivnošću
koja zavisi od unakrsnog vezivanja za površinske ćelijske TNF-receptore.
Dimerni solubilni receptori kao što je etanercept posjeduju veći
afinitet vezivanja TNF-a od monomernih receptora i smatraju se jačim
kompetitivnim inhibitorima vezivanja TNF-a za ciljne ćelijske receptore.
Pritom, upotreba Fc fragmenta imunoglobulina kao fuzionog elementa
prilikom konstruisanja dimernog receptora utiče na duže poluvrijeme
eliminacije iz seruma.
Mehanizam dejstva
Veći dio patoloških procesa na zglobovima kod reumatoidnog artritisa i
ankilozirajućeg spondilitisa i patoloških procesa na koži kod plak
psorijaze se odvijaju pod uticajem međusobno povezanih pro-inflamatornih
molekula koje kontroliše TNF. Smatra se da je mehanizam dejstva
etanercepta kompetitivna inhibicija vezivanja TNF-a za ćelijske
TNF-receptore, čime se biološkom inaktivacijom TNF-a sprečava TNF-om
stimulisan ćelijski odgovor. Etanercept može da utiče na biološke
odgovore koje kontrolišu drugi molekuli (npr. citokini, adhezioni
molekuli ili proteinaze), a koje TNF indukuje ili reguliše.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ovaj dio predstavlja podatke iz četiri randomizovane, kontrolisane
studije kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, jedne
studije kod odraslih pacijenata sa psorijaznim artritisom, jedne studije
kod odraslih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, dvije studije
kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez
radiografskih dokaza, četiri studije sa odraslim pacijentima sa plak
psorijazom, tri studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom i jedna studija kod pedijatrijskih pacijenata sa plak
psorijazom.
Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom
Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana randomizovanom,
dvostruko-slijepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su bila
uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod
kojih nijesu postignuti rezultati sa najmanje jednim, a najviše četiri
antireumatika koji mijenjaju tok bolesti (DMARDs). Doze od 10 mg ili 25
mg lijeka Enbrel ili placeba su primjenjivane subkutano dva puta
nedjeljno tokom 6 uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontrolisanog
ispitivanja su izraženi u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa
koristeći se kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) za
određivanje odgovora na terapiju.
Učestalost odgovora ACR 20 i 50 je bila veća kod pacijenata koji su
liječeni lijekom Enbrel u trajanju od 3 mjeseca odnosno 6 mjeseci nego
kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 u 3. odnosno 6. mjesecu:
Enbrel 62% odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 u 3. odnosno 6.
mjesecu: Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p < 0,01
Enbrel u odnosu na placebo u svim vremenskim tačkama za ACR 20 i ACR 50
odgovore).
Približno 15% ispitanika koji su primali Enbrel dostiglo je ACR 70
odgovor u nakon 3 ili 6 mjeseci terapije u poređenju sa manje od 5%
ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali
Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1-2 nedjelje od početka
terapije i skoro uvijek se javljao nakon 3 mjeseca terapije. Dozna
zavisnost je primijećena. Odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na
placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Enbrel je značajno bolji od placeba
po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim mjerenjima aktivnosti
bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nijesu uključeni u ACR kriterijum,
kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tokom ispitivanja
popunjavan je ˝Health Assessment Questionnarie˝ (HAQ) – upitnik za
procjenu zdravstvenog stanja koji uključuje procjenu smanjene
sposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja,
kao i potpitanja za procjenu zdravstvenog stanja kod bolesnika sa
artritisom. Po svim tačkama HAQ, stanje pacijenata koji su primali
Enbrel je bilo poboljšano u poređenju sa kontrolnim pacijentima, nakon 3
odnosno 6 mjeseci.
Nakon prestanka primjene lijeka Enbrel, simptomi artritisa su se
uglavnom vraćali nakon mjesec dana. Otvorene studije su pokazale da je
ponovna primjena lijeka Enbrel nakon prekida terapije do 24 mjeseca
rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali
terapiju bez prekida. U otvorenim produženim studijama u kojima su
pacijenti primali Enbrel bez prekida primijećeni su kontinuirano trajni
efekti i do 10 godina.
U randomizovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa slijepim
radiografskim ispitivanjem u prvoj kontrolnoj tački, na 632 odrasla
pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (< 3 godine trajanja) koji
prethodno nijesu primali metotreksat, sprovedeno je uporedno ispitivanje
efikasnosti lijeka Enbrel i metotreksata. Doze od 10 mg ili 25 mg lijeka
Enbrel su primijenjene s.c. dva puta nedjeljno tokom 24 mjeseca. Tokom
prvih 8 nedjelja ispitivanja doze metotreksata su povećavane od 7,5 mg
nedjeljno do maksimalnih 20 mg nedjeljno, uz nastavak primjene do
najduže 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje sa dozom lijeka Enbrel od 25
mg, koje nastaje u roku od 2 nedjelje od početka primjene i zadržava se
tokom 24 mjeseca, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima. Na
početku ispitivanja kod pacijenata je postojao umjereni stepen smanjene
pokretljivosti, sa prosječnim HAQ rezultatom 1,4-1,5. Terapija sa dozom
od 25 mg lijeka Enbrel dovelo je do značajnog poboljšanja nakon 12
mjeseci, gdje je oko 44% pacijenata dostiglo normalni HAQ rezultat
(manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.
U ovoj studiji je radiografski procijenjeno strukturno oštećenje zgloba
i izraženo je kao promjena u rezultatu ˝Total Sharp Score˝ (TSS) i
njegovim komponentama, u procjeni erozije i procjeni smanjenja
međuzglobnog prostora (JSN). Radiografski snimci šaka/zglobova i stopala
procjenjivani su na početku studije i nakon 6, 12 i 24 mjeseca terapije.
Doza lijeka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih
oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg. Doza lijeka Enbrel od 25
mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u procjeni
erozije nakon 12 i 24 mjeseca. Razlike između 25 mg lijeka Enbrel i
metotreksata u TSS i JSN vrijednostima nijesu bile statistički značajne.
Rezultati su prikazani sljedećim dijagramom.
Radiografska progresija: Poređenje lijeka Enbrel vs. Metotreksat kod
pacijenata
sa reumatoidnim artritisom u trajanju od <3 godine
[]
mjesec
mjesec
Promjene
U drugoj, aktivno kontrolisanoj, dvostruko-slijepoj randomizovanoj
studiji poređena je klinička efikasnost, bezbjednost i radiografska
progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je
istovremeno započeto liječenje samo lijekom Enbrel (25 mg dva puta
nedjeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedjeljno, srednja doza
20 mg), i kombinovanom istovremenom primjenom lijeka Enbrel i
metotreksata kod 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim
artritisom koji je trajao 6 mjeseci-20 godina (u prosjeku 5 godina) a
kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan
antireumatik koji mijenja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.
Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju lijekom Enbrel i
metotreksatom pokazali su značajno veći rezultat ACR 20, ACR 50 i ACR 70
odgovora i poboljšanje rezultata na DAS i HAQ skalama i nakon 24.
odnosno 52. nedjelje u odnosu na pacijente u bilo kojoj monoterapijskoj
grupi (rezultati prikazani u sljedećoj tabeli). Značajna prednost
kombinovane terapije lijekom Enbrel i metotreksatom u odnosu na
monoterapiju lijekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom primijećena je
i nakon 24 mjeseca.
Rezultati ispitivanja kliničke efikasnosti nakon 12 mjeseci: Enbrel vs.
Metotreksat vs. Enbrel+Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom sa dužinom trajanja bolesti 6 mjeseci-20 godina
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Rezultat | Metotreksat | Enbrel | Enbrel + |
| | (n=228) | (n=223) | Metotreksat |
| | | | (n=231) |
+======================+====================+====================+====================+
| ACR rezultati ^(a) | 58,8% | 65,5% | 74,5%^(†,ф) |
| | | | |
| ACR 20 | 36,4% | 43,0% | 63,2%^(†,ф) |
| | | | |
| ACR 50 | 16,7% | 22,0% | 39,8%^(†,ф) |
| | | | |
| ACR 70 | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DAS | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
| | | | |
| Početni rezultat | 3,0 | 3,0 | 2,3^(†,ф) |
| ^(b) | | | |
| | 14% | 18% | 37%^(†,ф) |
| Rezultat nakon 52 | | | |
| nedjelje ^(b) | | | |
| | | | |
| Remisija ^(c) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HAQ | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| | | | |
| Početni rezultat | 1,1 | 1,0 | 0,8^(†,ф) |
| | | | |
| Rezultat u 52. | | | |
| nedjelji | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| a: Za pacijente koji nijesu učestvovali 12 mjeseci u studiji smatra se da nijesu |
| imali očekivan odgovor na terapiju |
| |
| b: Uzete su srednje vrijednosti za ˝Disease Activity Score˝ (DAS) |
| |
| c: Remisija je definisana kao DAS < 1,6 |
| |
| p-vrijednosti za poređenje parova: † = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat |
| vs metotreksat i |
| ф = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs Enbrel |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Radiografska progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u Enbrel
grupi nego u metotreksat grupi, dok je kombinacija bila značajnije bolja
od obije monoterapije u usporavanju radiografske progresije (vidjeti
dalje dijagram).
Radiografska progresija: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel + Metotreksat
kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti 6
mjeseci-20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)
[]
Promjene
p-vrijednosti za poređenje parova:* = p < 0,05 kod poređenja Enbrel vs.
metotreksat, † = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs.
metotreksat i ф = p < 0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat vs. Enbrel
I nakon 24 mjeseca terapije uočena je značajna prednost kombinacije
lijeka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lijekom Enbrel i
monoterapiju metotreksatom. Primijećena je i značajna prednost Enbrel
monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24 mjeseca.
U analizi gdje je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kog
razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24
mjeseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promene ≤ 0,5) je bio
veći u grupi koja je primala kombinaciju lijeka Enbrel i metotreksata u
odnosu na grupe koje su primale monoterapiju lijekom Enbrel odnosno
metotreksatom (62%, 50% odnosno 36%, redom; p < 0,05). Razlika između
monoterapije lijekom Enbrel i monoterapije metotreksatom je takođe bila
značajna (p < 0,05). Kod pacijenata koji su završili kompletnu terapiju
od 24 mjeseca, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.
Bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije s.c.
injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno proučavana je u
dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 420 pacijenata sa
aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala
placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno
a 153 pacijenta je primalo 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno.
Bezbjednost i efikasnost navedenih režima doziranja su bili uporedivi
nakon 8. nedjelje u odnosu na znake i simptome reumatoidnog artritisa.
Podaci u 16. nedjelji nijesu bili uporedivi (ne-inferiornost) za ova dva
režima doziranja. Pojedinačna doza u vidu 50 mg/ml injekcije lijeka
Enbrel je bila bioekvivalentna sa istovremenom primjenom dvije 25 mg/ml
injekcije lijeka Enbrel.
Odrasli sa psorijaznim artritisom
Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod 205 pacijenata sa
psorijaznim artritisom. Pacijenti su bili uzrasta 18-70 godina, sa
aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba)
u najmanje jednoj od sljedećih formi: (1) distalno interfalangealno
oboljenje (DIP); (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatskih
nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrični
psorijazni artritis; ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su
takođe imali psorijazne plakove čije su lezije ≥ 2 cm u prečniku.
Pacijenti su prethodno liječeni sa NSAIL ljekovima (86%), antireumatskim
DMARD ljekovima (80%) ili kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su u
tom trenutku bili na terapiji metotreksatom (stabilni ≥ 2 mjeseca) mogli
su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedjeljno.
Doze od 25 mg lijeka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa
reumatoidnim artritisom) ili placebo su davane subkutano dva puta
nedjeljno tokom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepe studije, pacijenti
su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u
ukupnom trajanju do 2 godine.
Klinički rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih su
postignuti odgovori ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procenat sa poboljšanjem u
mjerenim kriterijumima ˝Psoriatic Arthritis Response Criteria˝ (PsARC).
Rezultati su predstavljeni u sljedećoj tabeli:
Rezultati placebo kontrolisanog ispitivanja kod pacijenata sa
psorijaznim artritisom
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Procenat pacijenata |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| Odgovor pacijenata sa psorijaznim | Placebo grupa | Enbrel^(a) grupa |
| artritisom | n = 104 | n = 101 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 20 | 15 | 59^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 13 | 50^(b) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 50 | 4 | 38^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 4 | 37^(b) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ACR 70 | 0 | 11^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 1 | 9^(c) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PsARC | 31 | 72^(b) |
| | | |
| 3. mjesec | 23 | 70^(b) |
| | | |
| 6. mjesec | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| a: 25 mg lijeka Enbrel s.c. dva puta nedjeljno |
| |
| b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo |
| |
| c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel, već
prilikom prve kontrole (4. nedjelja) postojao je uočljiv klinički
odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 mjeseci terapije. Enbrel je
davao značajno bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima
se određivala aktivnost bolesti (p < 0,001), a odgovor na istovremenu
primjenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez
metotreksata. Rađena je procjena kvaliteta života pacijenata sa
psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za
određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim
artritisom koji su primali Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je
bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p
< 0,001).
U studiji psorijaznog artritisa procjenjivane su radiografske promjene.
Šake i ručni zglobovi snimljeni su radiografski na početku studije i
posle 6, 12 i 24 mjeseci. Izmijenjen TSS nakon 12 mjeseci prikazan je
dalje u tabeli. U analizi gdje je smatrano da je došlo do progresije
bolesti kod svih pacijenata koji su napustili studiju iz bilo kod
razloga, procenat pacijenata bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon
12 mjeseci bio je veći u Enbrel grupi u odnosu na placebo grupu (73% vs.
47%, redom; p ≤ 0,001). Uticaj lijeka Enbrel na radiografsku progresiju
zadržan je kod pacijenata koji su produžili primjenu lijeka tokom druge
godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem
zglobova primijećeno je usporenje perifernog oštećenja zglobova.
Srednja vrijednost (SG) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj
skali u odnosu na početnu vrijednost
-----------------------------------------------------------------------
Vrijeme Placebo Etanercept
(n = 104) (n = 101)
----------------------- ----------------------- -----------------------
12. mjesec 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)^(a)
-----------------------------------------------------------------------
SG = standardna greška
a. p = 0,0001
Primjena lijeka Enbrel tokom dvostruko-slijepog perioda studije dovela
je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom
dugotrajne primjene u periodu do 2 godine.
Usljed malog broja pacijenata sa psorijatičnim artropatijama sličnim
ankilozirajućim spondilitisu i arthritis mutilans-u koji su učestvovali
u studiji, nema dovoljno dokaza o efikasnosti lijeka Enbrel u toj
indikaciji.
Nijesu rađene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedjeljno kod
pacijenata sa psorijaznim artritisom. Efikasnost režima doziranja jednom
nedjeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u
indikaciji ankilozirajući spondilitis.
Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom
Efikasnost lijeka Enbrel u terapiji ankilozirajućeg spondilitisa
ispitivana je u 3 randomizovane dvostruko-slijepe kliničke studije gdje
se poredila primjena 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno i placeba. U
studijama je bio uključen ukupno 401 pacijent, od kojih je 203 primalo
Enbrel. Najveća od tih studija (n=277) uključivala je pacijente uzrasta
18-70 godina sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom određenim
bodovanjem prema vizuelnoj analognoj skali (VAS) ≥ 30 za prosječno
trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS bodovanje ≥ 30 za
najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opšta procjena pacijenta, prosječna
VAS vrijednost za bol u leđima tokom noći i cjelokupni bol u leđima,
prosječno 10 pitanja u Bath funkcionalnom indeksu ankilozirajućeg
spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)).
Pacijenti koji su primali antireumatike koji mijenjaju tok bolesti
(DMARDs), NSAIL ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom
terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nijesu uključeni u
studiju. Tokom 6 mjeseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedjeljno
subkutano ili placebo ili Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja
kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom).
Osnovno mjerilo efikasnosti (ASAS 20) je bilo ≥ 20%-tno poboljšanje u
najmanje 3 od 4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa
(Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opšta procjena pacijenta,
bol u leđima, BASFI, i inflamacija) kao i odsustvo pogoršanja po ostalim
kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50%-tnim
odnosno 70%-tnim poboljšanjem.
U poređenju sa placebom, terapija lijekom Enbrel je pokazala značajno
poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dvije nedjelje
terapije.
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Odgovori pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom u placebo kontrolisanoj |
| studiji |
+=================================+:=======================:+:=======================:+
| | Procenat pacijenata |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poboljšanje ankilozirajućeg | Placebo | Enbrel |
| spondilitisa | (n=139) | (n=138) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 20 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 nedjelje | 22 | 46 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3 mjeseca | 27 | 60 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 23 | 58 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 50 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 nedjelje | 7 | 24 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3 mjeseca | 13 | 45 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 10 | 42 ^(a) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ASAS 70 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2 nedjelje | 2 | 12 ^(b) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3 mjeseca | 7 | 29 ^(b) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 6 mjeseci | 5 | 28 ^(b) |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| a: p < 0,001, Enbrel vs placebo |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| b: p = 0,002, Enbrel vs placebo |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
Kod svih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali
Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vrijeme prve kontrole (2.
nedjelja) i zadržan je tokom narednih 6 mjeseci terapije. Odgovori na
terapiju su bili slični kod pacijenata bez obzira na to da li su primali
prateću terapiju.
Slični rezultati su postignuti i u dvije manje studije kod pacijenata sa
ankilozirajućim spondilitisom.
U četvrtoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 356
pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je
bezbjednost i efikasnost doze od 50 mg lijeka Enbrel (dvije subkutane
injekcije od 25 mg) primijenjene jednom nedjeljno u odnosu na doze od 25
mg lijeka Enbrel primijenjene dva puta nedjeljno. Profili bezbjednosti i
efikasnost primjene 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno i 25 mg lijeka
Enbrel dva puta nedjeljno bili su slični.
Odrasli sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza
Studija 1
Efikasnost lijeka Enbrel kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom
bez radiografskih dokaza (nr-AxSpa) procijenjena je u randomizovanoj,
12-nedjeljnoj, dvostruko-slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji. U
studiji je učestvovalo 215 odraslih pacijenata (modifikovana
intent-to-treat populacija) sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta 18-49 godina),
koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume ASAS
klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nijesu ispunili
modifikovane New York kriterijume za AS. Neophodno je bilo takođe da
pacijenti imaju neadekvatan odgovor ili netoleranciju na dva ili više
nesteroidna antiinflamatorna lijeka. U dvostruko slijepom periodu
pacijenti su primali Enbrel 50 mg nedjeljno ili placebo tokom 12
nedjelja. Primarni parametar praćenja efikasnosti (ASAS 40) bilo je
40%-tno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i
odsustvo pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog
perioda uslijedio je otvoren period ispitivanja tokom kojeg su svi
pacijenti primali Enbrel 50 mg nedjeljno do dodatne 92 nedjelje.
Sprovedena su snimanja magnetnom rezonancom sakroilijačnog zgloba i
kičme kako bi se procijenila inflamacija na početku i u 12. i 104.
nedjelji.
U poređenju sa placebom, liječenje lijekom Enbrel dovelo je do
statistički značajnog poboljšanja u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6.
Značajno poboljšanje takođe je uočeno za parcijalnu remisiju ASAS-a i
BASDAI 50. Rezultati u 12. nedjelji prikazani su u tabeli u nastavku.
Efikasnost u placebo kontrolisanoj studiji nr-AxSpa: Procenat pacijenata
koji su dostigli parametre efikasnosti
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Dvostruko slijepi klinički | Placebo | Enbrel |
| odgovori u 12. nedjelji | | |
| | N=106 do 109* | N=103 do 105* |
+:=============================+:====================+:===============+
| ASAS** 40 | 15,7 | 32,4^(b) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| ASAS 20 | 36,1 | 52,4^(c) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0^(a) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| ASAS parcijalna remisija | 11,9 | 24,8^(c) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| BASDAI***50 | 23,9 | 43,8^(b) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
*Neki pacijenti nijesu imali potpune podatke za svaki parametar
efikasnosti
**ASAS = kriterijumi Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa
***BASDAI =Bath-ov indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući
spondilitis
a: p<0,001, b:<0,01 odnosno c:<0,05 između lijeka Enbrel i placeba
U 12. nedjelji primijećeno je statistički značajno poboljšanje u
rezultatu SPARCC bodovanja (Spondyloarthritis Research Consortium of
Canada, kanadskog istraživačkog konzorcijuma za spondiloartrtitis) za
sakroilijačni zglob (SIJ), koji je mjeren primjenom magnetne rezonance
kod pacijenata koji dobijaju lijek Enbrel. Prilagođena srednja promjena
u odnosu na početne vrijednosti iznosila je 3,8 kod pacijenata koji su
primali lijek Enbrel (n=95) naspram 0,8 kod pacijenata koji su primali
placebo (n=105) (p <0,001). U 104. nedjelji srednja vrijednost promjene
u odnosu na početnu vrijednost u SPARCC rezultatu, koji je mjeren
primjenom magnetne rezonance za sve pacijente u studiji liječene lijekom
Enbrel, bila je 4,64 za sarkoilijačni zglob (n=153) i 1,40 za kičmu
(n=154).
Enbrel je pokazao statistički značajno poboljšanje od početka studije do
12. nedjelje u poređenju sa placebom u većini procjena kvaliteta života
u vezi sa zdravljem i fizičkog funkcionisanja, uključujući BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index, Bath-ov funkcionalni indeks za
ankilozirajući spondiloartritis) rezultat, rezultat ukupnog zdravstvenog
stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.
Klinički odgovori kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartitisom bez
radiografskih dokaza, koji su primali lijek Enbrel, bili su uočljivi u
vrijeme prve kontrole (2. nedjelja) i održali su se tokom 2 godine
liječenja. Poboljšanje u kvalitetu života povezanog sa zdravljem i
fizičkoj funkciji, je takođe održano tokom 2 godine liječenja.
Dvogodišnji podaci nijesu otkrili nove bezbjednosne informacije. U 104.
nedjelji, stanje 8 učesnika u studiji je napredovalo do bilateralnog
stepena 2, što je utvrđeno rentgenskim snimcima kičme, prema
modifikovanom New York kriterijumu za radiološku ocjenu, koji je
indikativan za aksijalni spondiloartritis.
Studija 2
Ova multicentrična, otvorena studija faze 4, sprovedena u 3 perioda,
procijenila je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom Enbrel kod
pacijenata sa aktivnim nr‑AxSpa koji su imali adekvatan odgovor
(neaktivnu bolest definisanu kao rezultat za aktivnost ankilozirajućeg
spondilitisa (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS)
dobijen na osnovu C‑reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon
24 nedjelje liječenja.
U sklopu otvorenog liječenja 209 odraslih pacijenata sa aktivnim
nr‑AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti
koji ispunjavaju kriterijume klasifikacije ankilozirajućeg
spondiloartritisa Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa
(Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) (ali
nijesu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS), koji imaju
pozitivan MR nalaz (aktivnu upalu na MR‑u koja sugeriše na sakroileitis
povezan sa spondiloartritisom) i/ili pozitivan CRP visoke osjetljivosti
(definisan kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti [hsCRP] >3 mg/l)
i aktivne simptome određene ASDAS CRP rezultatom koji je veći od ili
jednak 2,1 u vrijeme posjete za skrining, primalo je 50 mg lijeka Enbrel
svaku nedjelju uz stabilnu osnovnu terapiju nesteroidnim
anti-inflamatornim lijekom u optimalnoj podnošljivoj anti-inflamatornoj
dozi tokom 24 nedjelje u periodu 1. Od pacijenata se zahtijevalo i da
nemaju adekvatan odgovor na dva ili više nesteroidnih anti-inflamatornih
ljekova ili da ih ne podnose. U 24. nedjelji je 119 (57%) pacijenata
postiglo neaktivnu bolest i ušlo u fazu prekida primjene lijeka u
trajanju od 40 nedjelja u periodu 2 tokom koje su pacijenti prestali
primati etanercept, ali su nastavili sa osnovnim liječenjem nesteroidnim
anti-inflamatornim lijekom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo
je pogoršanje bolesti (definisano kao rezultat za aktivnost
ankilozirajućeg spondilitisa dobijen na osnovu brzine sedimentacije
eritrocita, ASDAS ESR, veći od ili jednak 2,1) u roku od 40 nedjelja
nakon prekida primjene lijeka Enbrel. Pacijenti kod kojih se bolest
pogoršala su ponovo liječeni s 50 mg lijeka Enbrel svake nedjelje tokom
12 nedjelja (period 3).
U periodu 2 udio pacijenata kod kojih se bolest pogoršala ≥1 put se
povećao sa 22% (25/112) u 4. nedjelji na 67% (77/115) u 40. nedjelji.
Ukupno gledano, bolest se pogoršala kod 75% (86/115) pacijenata u bilo
kojoj vremenskoj tački u roku od 40 nedjelja nakon prekida primjene
lijeka Enbrel.
Ključni sekundarni cilj studije 2 je bila procjena vremena do pogoršanja
bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel i dodatno upoređivanje
vremena do pogoršanja bolesti s onim zabilježenim kod pacijenata iz
studije 1 koji su ispunili uslove za ulazak u fazu prekida primjene
lijeka studije 2 i nastavili primati terapiju lijekom Enbrel.
Medijana vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primjene lijeka
Enbrel je bila 16 nedjelja (95% CI: 13–24 nedjelje). Bolest se pogoršala
kod manje od 25% pacijenata u studiji 1 kod kojih nije bilo prekida
liječenja tokom perioda od 40 nedjelja, ekvivalentnog trajanju perioda 2
studije 2. Vrijeme do pogoršanja bolesti je statistički bilo kraće kod
ispitanika kod kojih je prekinuto liječenje lijekom Enbrel (studija 2) u
poređenju s ispitanicima koji su bili neprekidno liječeni etanerceptom
(studija 1), p<0,0001.
Od 87 pacijenata koji su ušli u period 3 i koji su se ponovo liječili s
50 mg lijeka Enbrel svake nedjelje tokom 12 nedjelja, 62% (54/87) je
postiglo neaktivnu bolest, dok je 50% njih to ponovo postiglo u roku od
5 nedjelja (95% CI: 4–8 nedjelja).
Odrasli sa plak psorijazom
Preporučuje se upotreba lijeka Enbrel kao što je opisano u dijelu 4.1.
Pacijenti koji „nijesu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definisani
je kao pacijenti sa nedovoljnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA niži od
dobrog), ili pogoršanjem bolesti za vrijeme terapije, a koji su primali
adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se mogao postići
odgovor kod najmanje jedne od tri raspoložive sistemske terapije.
U studijama, efikasnost lijeka Enbrel u odnosu na druge sistemske
terapije kod pacijenata sa umjerenom ili teškom psorijazom (koji su
reagovali na druge sistemske terapije) nije procjenjivana direktnim
poređenjem lijeka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga
bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel procjenjivane su kroz četiri
randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane studije. Primarni
parametar praćenja efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat
pacijenata u svakoj terapijskoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr.
najmanje 75% poboljšanja u površini zahvaćenoj psorijazom (Psoriasis
Area) i indeksu težine oboljenja (Severity Index)) u 12. nedjelji.
Studija 1 je bila studija II faze kod pacijenata uzrasta ≥ 18 godina sa
aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥ 10%
tjelesne površine. 112 pacijena je randomizovano da prima ili 25 mg
lijeka Enbrel (n = 57) ili placebo (n = 55) dva puta nedjeljno tokom 24
nedjelje.
Studija 2 je vršila procjenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom
koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining
dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja
(PASI) 10. Enbrel je primjenjivan u dozama od 25 mg jednom nedjeljno, 25
mg dva puta nedjeljno ili 50 mg dva puta nedjeljno, tokom 6 uzastopnih
mjeseci. Tokom prvih 12 nedjelja dvostruko-slijepog dijela studije,
pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze lijeka
Enbrel. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijentima iz placebo grupe je
započeta slijepa terapija sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno a
pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedjelje sa
dozom koju su i prvobitno primali.
Studija 3 je rađena na 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za
uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali doze
od 25 mg lijeka Enbrel, 50 mg lijeka Enbrel ili placebo dva puta
nedjeljno tokom 12 nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali
otvoreno-označenu dozu od 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno još 24
nedjelje.
Studija 4 je rađena na 142 pacijenta i imala je sličan kriterijum za
uključivanje kao i Studije 2 i 3. U ovoj studiji pacijenti su primali
doze od 50 mg lijeka Enbrel ili placebo jednom nedjeljno tokom 12
nedjelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 50
mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno još 12 nedjelja.
U Studiji 1, u Enbrel grupi je bio značajno veći procenat pacijenata sa
PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p
< 0,0001). Nakon 24 nedjelje 56% pacijenata u Enbrel grupi dostiglo je
PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati
Studije 2, 3 i 4 prikazani su u sljedećoj tabeli:
Odgovor pacijenata sa psorijazom u Studijama 2, 3 i 4
+---------+----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Studija 2 | Studija 3 | Studija 4 |
| | | | |
| | Enbrel | Enbrel | Enbrel |
| +---------+------------------+-----------------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| | Placebo | 25 mg | 50 mg | Placebo | 25 mg | 50 mg | Placebo | 50 mg | 50 mg |
| | | BIW | BIW | | BIW | | | QW | QW |
| | | | | | | BIW | | | |
+:=======:+:=======:+:=====:+:========:+:=====:+:=======:+:=======:+:=====:+:=====:+:=======:+:=====:+:=====:+
| | n= 166 | n=162 | n=162 | n=164 | n=164 | n=193 | n=196 | n=196 | n=46 | n=96 | n=90 |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| Odgovor | 12. | 12. | 24. | 12. | 24. | 12. | 12. | 12. | 12. | 12. | 24. |
| % | ned. | ned. | ned.^(a) | ned. | ned^(a) | ned. | ned. | ned. | ned. | ned. | ned |
| | | | | | | | | | | | ^(a) |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
| DSGA | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
| ^(b) | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| čist | | | | | | | | | | | |
| ili | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | |
| skoro | | | | | | | | | | | |
| čist | | | | | | | | | | | |
+---------+---------+-------+----------+-------+---------+---------+-------+-------+---------+-------+-------+
BIW = dva puta nedjeljno
*p ≤ 0,0001 u poređenju sa placebom
a. U 24. nedjelji u Studijama 2 i 4 nijesu rađena statistička poređenja
sa placebom jer je početna placebo grupa od 13. do 24. nedjelje primala
Enbrel 25 mg dva puta nedjeljno ili 50 mg jednom nedjeljno.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je
definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.
Među pacijentima sa plak psorijazom koji su primali Enbrel u vrijeme
prve kontrolne posjete (nakon 2 nedjelje) primijećen je značajan odgovor
u odnosu na placebo, koji je zadržan tokom sve 24 nedjelje terapije.
Studija 2 je predviđala i prestanak davanja lijeka pacijentima koji su u
24. nedjelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda
bez terapije kod pacijenata je praćeni u vezi sa pojavom reaktivnog
pogoršanja bolesti (PASI ≥ 150% u odnosu na osnovni) kao i vrijeme do
nastanka relapsa bolesti (definisano kao gubitak od najmanje pola
poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedjelje terapije).
Tokom perioda obustavljanja primjene lijeka, simptomi psorijaze su se
postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3
mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije
kao ni ozbiljni neželjeni efekti povezani sa psorijazom. Postoje
izvjesni podaci koji idu u prilog ponovne primjene lijeka Enbrel kod
pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.
U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom
uvršteni u grupu koja je inicijalno primala 50 mg lijeka Enbrel dva puta
nedjeljno, i kojima je doza lijeka Enbrel smanjena nakon 12 nedjelja na
25 mg dva puta nedjeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedjelje.
Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedjeljno,
PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedjelje.
U Studiji 4, u grupi liječenoj lijekom Enbrel bilo je više pacijenata sa
PASI 75 odgovorom u 12. nedjelji (38%) u odnosu na placebo (2%) (p <
0,0001). Kod pacijenata koji su primali 50 mg jednom nedjeljno tokom
cijele studije, efikasan odgovor na terapiju se konstantno poboljšavao,
sa 71% pacijenata koji su postigli PASI 75 u 24. nedjelji.
U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim studijama u kojima je Enbrel
primjenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali, a bezbjednost
je bila slična kao u kraćim studijama.
Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu
karakteristiku osnovne bolesti koja bi pomogla ljekarima da odaberu
najbolji režim doziranja (povremeni ili kontinuirani). U skladu sa tim,
odabir neke od ove dvije vrste terapije zavisi od procjene ljekara i
individualnih potreba pacijenta.
Antitijela na Enbrel
Antitijela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika
koji su primali etanercept. Sva ova antitijela su bila
ne-neutralizirajuća i uglavnom prolaznog karaktera. Nije primijećena
jasna veza između razvoja antitijela i kliničkog odgovora ili neželjenih
reakcija.
Kod ispitanika koji su primali definisane doze etanercepta u kliničkim
studijama u trajanju od 12 mjeseci, ukupni nivoi anti-etanercept
antitijela su bili približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim
artritisom, 7,5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod
ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod ispitanika sa
psorijazom, 9,7% kod ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 4,8% kod
ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.
Procenat ispitanika koji razvijaju antitijela na etanercept u
dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom
vremena, kao što je očekivano. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina,
učestalost detektovanja antitijela u svakom trenutku procjene je bila
karakteristično manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i
psorijazom.
U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali
50 mg dva puta nedjeljno tokom 96 nedjelja, zapažena je učestalost
razvoja antitijela do približno 9% u svakom trenutku procjene.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom
Bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel je ispitivana u dvodjelnoj
studiji kod 69-oro djece sa poliartikularnim tipom juvenilnog
idiopatskog artritisa sa različitim tipovima početka juvenilnog
idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sistemski početak
bolesti). U studiju su bili uključeni pacijenti uzrasta 4-17 godina sa
umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim tipom juvenilnog
idiopatskog artritisa koji nijesu reagovali na terapiju metotreksatom
ili sa netolerancijom na metotreksat. Pacijentima je zadržana stabilna
pojedinačna doza nesteroidnog antiinflamatornog lijeka i/ili prednizona
(< 0,2 mg/kg/dan, 10 mg maksimalno). U prvom dijelu studije, svi
pacijenti su primali 0,4 mg/kg (maksimalno 25 mg/dozi) lijeka Enbrel
subkutano dva puta nedjeljno. U dijelu 2, pacijenti kod kojih je došlo
do kliničkog odgovora su 90-og dana randomizovani, ili da ostanu na
terapiji lijekom Enbrel ili da primaju placebo u naredna 4 mjeseca,
posle kojih se vršila procjena napredovanja bolesti. Odgovori na
terapiju su mjereni koristeći se ACI Pedi 30 definisanim kao ≥ 30%
poboljšanja u najmanje 3 od 6 i ≥ 30% pogoršanja u ne više od 1 od 6 JRA
skor kriterijuma, u koje spadaju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje
pokretljivosti, opšta procjena stanja od strane ljekara i
pacijenta/roditelja, funkcionalna procjena i određivanje sedimentacije
eritrocita. Napredovanje bolesti je definisano kao ≥ 30% pogoršanja u 3
od 6 rezultata JRA skora i ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od 6
rezultata JRA skora i minimum od 2 zahvaćena zgloba.
U dijelu 1 studije, kod 51 od 69 (74%) pacijenata došlo je do
ispoljavanja kliničkog efekta i oni su prešli u dio 2. U dijelu 2, kod 6
od 25 (24%) pacijenata koji su ostali na terapiji lijekom Enbrel
ispoljilo se napredovanje bolesti u poređenju sa 20 od 26 pacijenata
(77%) koji su primali placebo (p=0,007). Od početka dijela 2, srednje
vrijeme nastanka pogoršanja je bilo ≥ 116 dana za pacijente u Enbrel
grupi i 28 dana za pacijente koji su primali placebo. Kod nekih
pacijenata kod kojih je 90-og dana primijećen klinički odgovor i koji su
prešli u drugi dio studije, primijećeno je dalje poboljšanje u periodu
od 3. do 7. mjeseca, dok kod onih koji su primali placebo nije došlo do
poboljšanja.
U otvorenoj, produženoj studiji bezbjednosti, 58 pedijatrijskih
pacijenata iz gore navedene studije (starosti 4 godine u vrijeme
uključivanja u studiju), nastavili su da koriste Enbrel sve do 10 godina
starosti. Stopa ozbiljnih neželjenih događaja i ozbiljnih infekcija se
nije povećavala prilikom dugotrajne izloženosti lijeku.
Dugotrajna bezbjednost monoterapije lijekom Enbrel (n=103), Enbrel plus
metotreskat (n=294), ili monoterapije metotreksatom (n=197) su
procjenjivane u trajanju do 3 godine u spisku od 594 dece uzrasta 2 do
18 godina sa juvenilnim idiopatskim artritisom, od kojih 39 uzrasta 2 -
3 godine. Sveobuhvatno, pojava infekcija je češće zabilježena kod
pacijenata na terapiji etanerceptom u poređenju sa metotreksatom (3,8%
prema 2%), a infekcije povezane sa upotrebom etanercepta su bile
ozbiljnije prirode.
U drugoj, otvorenoj jednosmjernoj studiji (n=127), 60 pacijenata sa
proširenim oligoartritisom (EO) (15 pacijenta uzrasta 2-4 godine, 23
pacijenta uzrasta 5-11 godina i 22 pacijenta uzrasta 12-17 godina), 38
pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom (uzrasta
12-17 godina), i 29 pacijenata sa psorijaznim artritisom (uzrasta
12-17 godina) su liječeni lijekom Enbrel u dozi od 0,8 mg/kg (do
maksimalno 50 mg po dozi), primijenjenoj jednom nedjeljno u toku
12 nedjelja. U svakom od JIA podtipova, većina pacijenata je ispunjavalo
ACR Pedi 30 kriterijume i kod njih se pokazalo kliničko poboljšanje u
sekundarnim krajnjim tačkama kao što su broj bolnih zglobova, kao i
ukupna procjena ljekara. Ukupan profil koristi i rizika je bio povoljan
i konzistentan sa drugim studijama juvenilnog idiopatskog artritisa.
Od 127 pacijenata u primarnoj studiji, 109 je učestvovalo u otvorenoj
proširenoj studiji i praćeni su tokom dodatnih 8 godina do ukupno 10
godina. Na kraju proširene studije, 84/109 (77%) pacijenata je završilo
ispitivanje; 27 (25%) dok je aktivno uzimalo Enbrel,7 (6%) se povuklo iz
liječenja zbog slabe/neaktivne bolesti; 5 (5%) je ponovo započelo sa
uzimanjem lijeka Enbrel nakon ranijeg povlačenja iz liječenja; a 45
(41%) je prekinulo uzimanje lijeka Enbrel (ali je ostalo pod nadzorom);
25/109 (23%) pacijenata je trajno prekinulo ispitivanje. Poboljšanja
kliničkog statusa postignuta u primarnoj studiji su generalno održana za
sve parameter praćenja efikasnosti tokom čitavog perioda praćenja.
Pacijenti koji aktivno uzimaju Enbrel mogli bi jednom ući u opcioni
period povlačenja i ponovnog liječenja tokom proširene studije zavisno
od toga kako istraživač procijeni klinički odgovor. U period povlačenja
je ušlo 30 pacijenata. Prijavljeno je da je kod 17 pacijenata došlo do
pogoršanja (definisano kao ≥ 30% pogoršanja u najmanje 3 od 6 ACR Pedi
komponenti sa ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od preostalih 6
komponenti i najmanje 2 aktivna zgloba); srednje vrijeme do pogoršanja
bolesti nakon povlačenja Enbrela bilo je 190 dana. 13 pacijenata je
ponovo liječeno, a srednje vrijeme do ponovnog liječenja nakon
povlačenja je procijenjeno na 274 dana. Zbog malog broja jedinstvenih
podataka, ove rezultate treba tumačiti sa oprezom.
Sigurnosni profil je bio u skladu sa onim uočenim u primarnoj studiji.
Nijesu vršene studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom kako bi se procijenila efikasnost prilikom nastavka terapije
lijekom Enbrel kod pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju lijekom
Enbrel u toku prva tri mjeseca. Dodatno, nijesu vršene studije koje bi
procijenile efekte smanjenja preporučene doze lijeka Enbrel, nakon
njegove duže primjene kod pacijenata sa JIA.
Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom
Efikasnost lijeka Enbrel je procjenjivana u randomizovanoj,
dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala
211 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 4-17 godina sa umjerenom do teškom
plak psorijazom (definisanom na osnovu sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući
≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su
ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije
kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.
Pacijenti su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) lijeka Enbrel ili placebo
jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja. U 12. nedjelji je više pacijenata
koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI
75) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Rezultati pedijatrijske plak psorijaze u 12. nedjelji
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
| | Enbrel | Placebo |
| | | |
| | 0,8 mg/kg jednom | (n=105) |
| | nedjeljno | |
| | | |
| | (n=106) | |
+=============================+:==================:+:=================:+
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)^(a) | 12 (11%) |
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)^(a) | 24 (23%) |
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
| sPGA “čist“ ili | 56 (53%)^(a) | 14 (13%) |
| “minimalan“, n (%) | | |
+-----------------------------+--------------------+-------------------+
Skraćenica: sPGA statička opšta procjena ljekara
a. p < 0,0001 u odnosu na placebo.
Nakon 12-nedjeljnog dvostruko-slijepog perioda liječenja, svi pacijenti
su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom nedjeljno tokom dodatne 24
nedjelje. Odgovori primijećeni tokom otvorenog perioda su bili slični
onima koji su opaženi u dvostruko-slijepom periodu.
Tokom randomizovanog perioda prestanka primjene lijeka, značajno veći
broj pacijenata koji su ponovo randomizovani na placebo je doživjelo
relaps bolesti (gubitak PASI 75 odgovora) u poređenju sa pacijentima
koji su ponovo randomizovani na Enbrel. Primjenom kontinuirane terapije,
odgovori su održani i do 48 nedjelja.
Dugotrajna bezbjednost i efikasnost lijeka Enbrel pri dozi 0,8 mg/kg (do
najviše 50 mg), jednom nedjeljno, procjenjivana je u jednoj otvorenoj,
nastavljenoj studiji na 181 pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom
u trajanju do 2 godine poslije 48-nedjeljne studije koja je opisana
iznad. Dugotrajnom upotrebom lijeka Enbrel nije ustanovljen ni jedan
novi bezbjednosni zaključak. Iskustvo sa primjenom lijeka Enbrel bilo je
uporedivo sa originalnom 48-nedjeljnom studijom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Serumske vrijednosti etanercepta su određivane ELISA metodom, pomoću
koje se uz dato jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi
degradacije.
Resorpcija
Etanercept se sporo resorbuje sa mjesta gdje je data subkutana
injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 časova nakon
administracije pojedinačne doze. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa
doziranjem od dva puta nedjeljno pretpostavlja se da su koncentracije u
stanju ravnoteže dva puta više od koncentracija posle pojedinačnih doza.
Nakon pojedinačne subkutane doze od 25 mg lijeka Enbrel, srednja
vrijednost maksimalne koncentracije u serumu izmjerene kod zdravih
dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 µg/ml, a površina ispod krive (PIK) je 235 ±
96,6 µg•h/ml.
Prosječne koncentracije lijeka u serumu u stanju ravnoteže kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je primjenjivano 50 mg
lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=21) u odnosu na primjenu 25 mg lijeka
Enbrel dva puta nedjeljno (n=16) bile su: C_(max) 2,4 mg/l vs 2,6 mg/l,
C_(min) 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l, a vrijednosti PIK 297 mgh/l vs 316 mgh/l.
Rezultati otvorene unakrsne studije sa dva režima doziranja, gdje je
primijenjena pojedinačna doza lijeka na zdravim dobrovoljcima ukazuju da
je etanercept primijenjen u vidu injekcije od 50 mg/ml bioekvivalentan
primjeni u vidu dvije uzastopne injekcije od 25 mg/ml.
U populacionim farmakokinetičkim analizama, površine ispod krive (PIK) u
stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa ankilozirajućim
spondilitisom liječenih sa 50 mg lijeka Enbrel jednom nedjeljno (n=154)
bile su 466 μg•h/ml u poređenju sa 474 μg•h/ml kod pacijenata liječenih
sa 25 mg lijeka Enbrel dva puta nedjeljno (n=148).
Distribucija
Vremenska zavisnost koncentracije etanercepta može se opisati
bieksponencijalnom krivom. Centralni volumen distribucije etanercepta je
7,6 l, dok je volumen distribucuje u stanju ravnoteže 10,4 l.
Eliminacija
Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvrijeme eliminacije je
dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066 l/h kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom, a nešto niži od 0,11 l/h kod zdravih
dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika lijeka Enbrel je veoma slična kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i
plak psorijazom.
Nije zabilježena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.
Linearnost
Proporcionalnost doze nije formalno procjenjivana, ali nije bilo
očigledne saturacije klirensa u opsegu doziranja.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Iako se nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta kod
pacijenata i dobrovoljaca, pojavila eliminacija radioaktivnosti,
povećana koncentracija etanercepta nije primijećena kod pacijenata sa
akutnim oštećenjem bubrega. Prisustvo oštećenja bubrega ne bi trebalo da
zahtijeva promjene u doziranju.
Oštećenje jetre
Povećanje koncentracija etanercepta nije primijećeno kod pacijenata sa
akutnim oštećenjem jetre. Prisustvo oštećenja jetre ne bi trebalo da
zahtijeva promjene u doziranju.
Stariji pacijenti
Uticaj starosnog doba je ispitivan populacionom farmakokinetičkom
analizom koncentracija etanercepta u serumu. Izračunati klirens i
volumen kod pacijenata starosti 65-87 godina bili su slični kao oni kod
pacijenata mlađih od 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom
Tokom studije u indikaciji poliartikularni juvenilni idiopatski
artritis, 69 pacijenata (uzrasta 4-17 godina) primalo je 0,4 mg/kg
lijeka Enbrel dva puta nedjeljno tokom tri mjeseca. Vrijednosti
serumskih koncentracija su bile slične kao kod odraslih pacijenata sa
reumatoidnim artritisom. Najmlađe dijete (4 godine) je imalo smanjeni
klirens (povećan klirens kada je normalizovana težina) u poređenju sa
starijom djecom (12 godina) i odraslima. Simulacijom doziranja
zaključeno je da starija djeca (10-17 godina) imaju serumske nivoe
slične nivoima odraslih, dok su kod mlađe djece znatno niži nivoi.
Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom
Pacijenti sa pedijatrijskom plak psorijazom (uzrasta 4-17 godina) su
primali dozu od 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg nedjeljno)
etanercepta jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja. Srednje vrijednosti
koncentracija u serumu u stanju ravnoteže su se kretale od 1,6 do 2,1
mcg/ml u 12., 24, i 48. nedjelji. Ove srednje koncentracije kod
pacijenata sa pedijatrijskom plak psorijazom su bile slične
konentracijama primijećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim
artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dva puta nedjeljno, do
maksimalne doze od 50 mg nedjeljno). Ove srednje vrijednosti
koncentracija su bile slične koncentracijama kod odraslih pacijenata sa
plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepta dva puta nedjeljno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U toksikološkim studijama sa lijekom Enbrel nije zapažena toksičnost
koja ograničava dozu niti toksični efekti na nekom ciljnom organu. Na
osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da Enbrel nije
genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procjene reproduktivne
i postnatalne toksičnosti nijesu rađene jer su se kod glodara razvijala
neutrališuća antitijela.
Kod miševa ili pacova Enbrel nije dovodio do smrti ili primjetnih
znakova toksičnosti nakon pojedinačne subkutane doze od 2000 mg/kg ili
intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna Enbrel
nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na
nekom ciljnom organu nakon subkutane primjene dva puta nedjeljno tokom 4
do 26 uzastopnih nedjelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala PIK
koncentracijama lijeka u serumu koje su bile više nego 27 puta veće od
onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
saharoza
natrijum hlorid
L-arginin hidrohlorid
natrijum dihidrogenfosfat dihidrat
dinatrijum hidrogenfosfat, dihidrat
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da studije kompatibilnosti nisu rađene, ovaj lijek ne treba
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2– 8 °C).
Ne zamrzavati.
Enbrel se može čuvati jednokratno na temperaturama do maksimalno 25°C,
najduže 4 nedjelje; nakon čega se ne smije ponovo čuvati u frižideru.
Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedjelje nakon
pomjeranja iz frižidera.
Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnoj kutiji radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen (MYCLIC) koji sadrži
napunjen injekcioni špric lijeka
Enbrel. Napunjeni injekcioni špric u penu je od prozirnog stakla I
hidrolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika promjera 27G, gumenim
poklopcem za iglu i plastičnim klipom. Poklopac igle šprica sadržisuhu
prirodnu gumu (derivat lateksa) (vidjeti dio 4.4).
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa 4 napunjena injekciona pena
i 4 alkoholna tupfera i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, pojedinačni Enbrel 50 mg napunjeni injekcioni pen je
potrebno ostaviti radi postizanja sobne temperature (15 do 30 minuta).
Dok napunjeni injekcioni pen ne dostigne sobnu temperaturu, ne treba
skidati zaštitni poklopac sa igle. Kroz kontrolni prozor se vidi rastvor
koji mora biti bistar, do neznatno opalescentan, bezbojan do blijedo žut
ili blijedo braon i može sadržati male providne ili bijele čestice
proteina.
Detaljan opis postupka primjene lijeka dat je u Uputstvu za lijek, u
dijelu: „Uputstvo za upotrebu“.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1934 – 501
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.09.2016. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 28.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine