Enap uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Enap, 10 mg, tableta
Enap, 20 mg, tableta
INN: enalapril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg ili 20 mg enalapril maleata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
------------------------------------------------------------------------
10 mg tablete 20 mg tablete
---------------- --------------------------- ---------------------------
laktoza 118,4 mg 111,9 mg
------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Lijek Enap 10 mg tablete su crveno smeđe, okrugle tablete sa bijelim
tačkama, ravne površine i ukošenih ivica, sa podionom crtom na jednoj
strani. Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
Lijek Enap 20 mg tablete su svijetlo narandžaste, okrugle tablete sa
bijelim tačkama, ravne površine i ukošenih ivica, sa podionom crtom na
jednoj strani. Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje:
- hipertenzije,
- simptomatske insuficijencije srca.
Prevencija:
- simptomatske insuficijencije srca kod pacijenata sa asimptomatskom
disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija ≤ 35%) (vidjeti
odjeljak 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu je potrebno odrediti individualno, prema profilu pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.4.) i odgovoru krvnog pritiska na terapiju enalaprilom.
Hipertenzija
Početna doza iznosi 5 mg do najviše 20 mg, u zavisnosti od stepena
hipertenzije i stanja pacijenta (vidjeti ispod). Enap se uzima jednom
dnevno.
Preporučena početna doza za pacijente sa blagom hipertenzijom iznosi
5 mg do 10 mg na dan.
Kod pacijenata sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom (npr. renovaskularna hipertenzija, pad volumena i/ili gubitak
soli u tijelu, srčana dekompenzacija ili teška hipertenzija), može se
javiti prekomjerno sniženje krvnog pritiska nakon početne doze.
Preporučena početna doza kod ovakvih pacijenata iznosi 5 mg ili manje, a
liječenje je potrebno započeti pod nadzorom ljekara.
Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena
i rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom. Kod
ovih pacijenata preporučuje se početna doza od 5 mg ili niža. Ako je
moguće, pacijent treba da prestane da uzima diuretik dva do tri dana
prije početka terapije lijekom Enap. Treba pratiti funkciju bubrega i
koncentraciju kalijuma u serumu.
Uobičajena doza održavanja je 20 mg dnevno. Maksimalna doza održavanja
je 40 mg dnevno.
Srčana insuficijencija/asimptomatska disfunkcija lijeve komore
U liječenju simptomatske srčane insuficijencije, enalapril se koristi sa
diureticima i, po potrebi, sa digitalisom ili beta blokatorima.
Preporučena početna doza Enapa kod pacijenata sa simptomatskom srčanom
insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore je 2,5 mg
i treba je primjenjivati pod pažljivim medicinskim nadzorom da bi se
utvrdilo početno dejstvo na krvni pritisak. Ako nema simptomatske
hipotenzije ili u slučaju efikasne kontrole nakon započinjanja terapije
lijekom Enap kod srčane insuficijencije, dozu treba postepeno povećavati
do uobičajene doze održavanja od 20 mg koja se daje kao pojedinačna doza
ili u dvije podijeljene doze, u zavisnosti od tolerancije od strane
pacijenta. Preporučuje se da se doza titrira tokom perioda od 2 do 4
nedjelje.
Maksimalna dnevna doza je 40 mg i daje se u dvije podijeljene doze.
Tabela 1. Preporučeno titriranje doze enalaprila kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom/asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore.
+-----------------+----------------------------------------------------+
| Nedjelja | Doza u mg/dan |
+-----------------+----------------------------------------------------+
| 1. nedjelja | 1. do 3. dan: 2,5 mg/dan* u jednoj dozi |
| | |
| | 4. do 7. dan: 5 mg/dan podijeljeno u dvije doze |
+-----------------+----------------------------------------------------+
| 2. nedjelja | 10 mg jednom na dan ili podijeljeno na dvije doze |
+-----------------+----------------------------------------------------+
| 3. i 4. | 20 mg jednom na dan ili podijeljeno na dvije doze |
| nedjelja | |
+-----------------+----------------------------------------------------+
* Treba preduzeti posebne mere opreza kod pacijenata sa poremećajem u
radu bubrega ili kod onih koji uzimaju diuretike (vidjeti odjeljak 4.4).
Treba pažljivo pratiti krvni pritisak i rad bubrega prije i poslije
uvođenja terapije lijekom Enap, (vidjeti odjeljak 4.4), zato što je
zabilježena hipotenzija i rjeđe, posljedično insuficijencija bubrega.
Kod pacijenata koji su liječeni diureticima doza diuretika treba da se
smanji, ako je moguće, prije započinjanja terapije lijekom Enap. Pojava
hipotenzije nakon početne doze lijeka Enap ne znači da će se hipotenzija
ponovo javljati tokom hronične terapije ovim lijekom i ne sprečava
nastavak korišćenja lijeka. Treba pratiti koncentraciju kalijuma u
serumu i funkciju bubrega.
Doziranje kod insuficijencije bubrega
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega treba povećati intervale
između primjene doza enalaprila i/ili smanjiti dozu.
Tabela 2. Doziranje kod insuficijencije bubrega
--------------------------------------- -------------------------------
Klirens kreatinina u ml/min Početna doza u mg/dan
klirens kreatinina između 30 ml/min i 5 mg do 10 mg
80 ml/min
klirens kreatinina između 10 ml/min i 2,5 mg
30 ml/min
klirens kreatinina 10 ml/min ili manji 2,5 mg u dane dijalize *
--------------------------------------- -------------------------------
* Vidjeti odjeljak 4.4. Enalapril se može ukloniti dijalizom. Doziranje
onim danima kada pacijent nije na dijalizi treba prilagoditi u
zavisnosti od odgovora.
Doziranje u starijih pacijenata
Kod starijih osoba dozu treba usaglasiti sa renalnom funkcijom, (vidjeti
odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Iskustva iz kliničkih ispitivanja o upotrebi enalaprila kod
pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom su ograničena, (vidjeti
odeljke 4.4., 5.1. i 5.2).
Kod pacijenata koji mogu da progutaju tabletu, dozu treba odrediti na
individualnom nivou prema profilu pacijenta i reakciji krvnog pritiska
na liječenje. Preporučena početna doza je 2,5 mg kod pacijenata sa
tjelesnom masom od 20 do <50kg, a 5 mg kod pacijenata čija je tjelesna
masa ≥50 kg. Lijek Enap se daje jednom dnevno. Doziranje treba
prilagoditi potrebama pacijenta, do maksimalne doze 20 mg dnevno za
pacijente telesne mase od 20 do 50 kg, a 40 mg za pacijente tjelesne
mase ≥50 kg. (Vidjeti odjeljak 4.4)
Primena lijeka Enap se ne preporučuje kod novorođenčadi i pedijatrijskih
pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije <30 ml/min/1,73 m², zato
što ne postoje podaci o primeni lijeka u ovoj populaciji.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Hrana ne utiče na resorpciju enalaprila.
4.3. Kontraindikacije
- Preosetljivost na enalapril i na bilo koju od pomoćnih supstanci koje
ulaze u sastav lijeka (navedene su u odjeljku 6.1), ili na neki drugi
ACE inhibitor.
- Angioedem povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi.
- Nasledni ili idiopatski angioedem.
- Drugi ili treći trimestar trudnoće (vidjeti odeljke 4.4 i 4.6).
- Lijek Enap se ne smije istovremeno upotrebljavati sa ljekovima koji
sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR <60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti odeljke 4.5 i 5.1).
- Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom
lijeka Enap se ne smije započeti prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsatrana (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja kod hipertenzivnih pacijenata
bez komplikacija. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lijek Enap,
veća je vjerovatnoća da će se simptomatska hipotenzija javiti kod
hipovolemičnih pacijenata, npr. usljed terapije diureticima, režima
ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja
(vidjeti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom,
sa ili bez udružene bubrežne insuficijencije, uočena je simptomatska
hipotenzija. Veća je vjerovatnoća da se ovo javi kod pacijenata sa višim
stepenom insuficijencije srca, kao posljedica uzimanja većih doza
diuretika Henleove petlje, kod pacijenata koji imaju hiponatrijemiju ili
poremećaj u funkciji bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju treba
otpočeti pod medicinskim nadzorom i pacijente treba pažljivo pratiti
kada se doza lijeka Enap i/ili diuretika prilagođava. Iste mjere opreza
se mogu primijeniti i na pacijente sa ishemijom srca ili
cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad
krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni
insult.
U slučaju pojave hipotenzije, pacijent se mora položiti u vodoravni
položaj s niskim uzglavljem te, ako je potrebno, povećati volumen plazme
davanjem infuzije 0,9%-tnog rastvora natrijum hlorida. Prolazna
hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu davati,
obično bez problema, kada se krvni pritisak normalizuje nakon ekspanzije
volumena.
Kod nekih pacijenata sa insuficijencijom srca koji imaju normalan ili
nizak krvni pritisak, lijek Enap može da dovede do dodatnog snižavanja
sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat može da se predvidi i obično
nije razlog za prekidanje terapije. U slučaju ponavljanja simptomatske
hipotenzije treba smanjiti dozu ili prekinuti liječenje lijekom Enap
i/ili diuretikom.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema primenom kombinacije blokatora
angiotenzin II receptora (ARB) sa inhibitorom angiotenzin konverzujućeg
enzima (ACEi) ili aliskirenom (vidjeti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se
smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, ona mora biti pod
nadzorom ljekara specijaliste i mora se redovno kontrolisati funkcija
bubrega, mjeriti nivo elektrolita i krvni pritisak. Istovremena primjena
ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija
Kao i kod svih vazodilatatora, ACE inhibitore bi trebalo primjenjivati
sa oprezom pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i suženjem u
izlaznom delu lijeve komore i izbegavati ih u slučajevima kardiogenog
šoka i značajne hemodinamske opstrukcije.
Poremećaj u funkciji bubrega
U slučaju oštećenja bubrega, (klirens kreatinina <80 ml/min), početnu
dozu enalaprila treba prilagoditi prema klirensu kreatinina kod
pacijenta, (vidjeti odjeljak 4.2), a zatim uskladiti sa odgovorom
pacijenta na terapiju.
Rutinsko praćenje kalijuma i kreatinina je dio standardne medicinske
prakse kod ovih pacijenata.
Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabilježena je prevashodno
kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim
oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se
odmah prepozna i liječi na odgovarajući način, otkazivanje bubrega
povezano sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilno.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg
oboljenja bubrega, javilo se povećanje uree i kreatinina u krvi, kada je
enalapril primjenjivan istovremeno sa diureticima. U ovakvim
situacijama, možda će biti neophodno smanjenje doze enalaprila i/ili
povlačenje diuretika. Ova situacija povećava mogućnost manifestacije
ranije postojeće stenoze bubrežne arterije (vidjeti odjeljak 4.4
Renovaskularna hipertenzija).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili unilateralnom
stenozom renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega, liječe ACE
inhibitorima. Gubitak funkcije bubrega može da se javi pri samo blagim
promjenama kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapiju treba
otpočeti pod strogim medicinskim nadzorom uz niske doze, pažljivo
titriranje doza i praćenje funkcije bubrega.
Transplantacija bubrega
Ne postoje iskustva u pogledu primene lijeka Enap kod pacijenata sa
nedavno presađenim bubregom. Zbog toga se liječenje ovih pacijenata
lijekom Enap ne preporučuje.
Insuficijencija jetre
ACE inhibitori rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne
hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam nastanka ovog
sindroma nije jasan.Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i razviju
žuticu ili značajan porast enzima jetre, treba prekinuti primjenu ACE
inhibitora i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Neutropenija/agranulocitoza
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabilježene su i
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih faktora rizika, neutropenija
se rijetkojavlja. Enalapril treba veoma obazrivo primjenjivati kod
pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova (npr. npr. sistemski
eritematozni lupus, sklerodermija), ili kod pacijenata koji su na
imunosupresivnoj terapiji, kod pacijenata na terapiji alopurinolom ili
prokainamidom te kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih
komplikujućih faktora, naročito ako od ranije postoji oslabljena
funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata može se razviti i
ozbiljna infekcija, koja ponekad ne može da se suzbije intenzivnom
terapijom antibioticima. Tokom lečenja Enapom kod ovih pacijenata treba
povremeno kontrolisati vrijednost leukocita i uputiti ih da prijave
svaki znak infekcije.
Preosjetljivost/angioneurotski edem
Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, jezika, glotisa i/ili larinksa
zabilježen je kod pacijenata liječenih inhibitorima konvertaze
angtiotenzina, uključujući i Enap. Ovo može da se javi bilo kada u toku
terapije. U takvim slučajevima treba odmah ukinuti primjenu lijeka Enap,
i pacijenta pratiti do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u
slučajevima kada se pojavi samo oticanje jezika, bez respiratornih
problema, može biti potreban produžen nadzor nad pacijentima, jer
liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti
dovoljno.
Veoma rijetko zabilježeni su i fatalni ishodi prouzrokovani angioedemom
koji je bio udružen sa edemom larinksa ili jezika. Kod nekih pacijenata
sa edemom koji zahvata jezik, glotis ili larinks, može doći do
opstrukcije disajnih puteva, pogotovu kod onih pacijenata kod kojih je u
prošlosti na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija.
Kada je prisutan angioedem jezika, glotisa i grla, koji verovatno može
da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba ga odmah liječiti
adrenalinom, (0,3 ml do 0,5 ml rastvora adrenalina u odnosu 1:1000 daje
se supkutano) i/ili mjerama koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.
Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabilježena je
veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.
I kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa
terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji
veći rizik od pojave angioedema (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
sakubitril/valsatranom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati od
posljednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne smije se započinjati
prije isteka 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsatrana (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptinom može
dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva
ili jezika, sa ili bez oštećenja disajnih puteva) (vidjeti odjeljak
4.5). Potreban je oprez kada se započinje sa primjenom racekadotrila,
mTOR inhibitora (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i
vildagliptina kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov osa i pčela
(Hymenoptera)
Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom
desenzibilizacije na otrov himenoptera (pčele ili ose), rijetko su se
javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu
izbjeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vreme afereze
lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran- sulfatom, rijetko su se
javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu
izbjeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata na dijalizi uz
korišćenje visoko propustnih membrana (npr. AN 69^(®)), i istovremenoj
terapiji ACE inhibitorima. Kod takvih pacijenata treba razmotriti
mogućnost primjene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase
antihipertenzivnog lijeka.
Hipoglikemija
Dijabetičarima koji se liječe oralnim antidijabetičkim ljekovima ili
insulinom, prilikom započinjanja terapije ACE inhibitorom, treba reći da
pažljivo prate pojavu hipoglikemije, naročito tokom prvog mjeseca
kombinovane terapije (vidjeti odjeljak 4.5).
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja.
Karakteristično je da je ovaj kašalj neproduktivan i uporan i da nestaje
poslije ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primjenom ACE inhibitora
mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili
za vrijeme anestezije ljekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril
može, usljed kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje
angiotenzina II. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je
rezultat ovog mehanizma, može se korigovati nadoknadom volumena.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije
uključuju renalnu insuficijenciju, hipoaldosteronizam, pogoršanje
funkcije bubrega, starost (>70 godina) dijabetes melitus, akutna stanja
kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička
acidoza i istovremena terapija diureticima koji štede kalijum (kao što
su spironolakton, eplerenon, amilorid, triamteren) ili istovremena
primjena preparata za nadoknadu kalijuma ili supstituenata soli koji
sadrže kalijum; ili primjena drugih lijekova koji povećavaju serumski
kalijum, (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili
blokatori receptora angiotenzina). Primjena preparata za dodavanje
kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjene za kuhinjsku so koja
sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa slabijim radom bubrega, može
da dovede do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu.
Hiperkalijemija može da izazove teške, ponekad fatalne aritmije.
Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina se
moraju koristiti sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore,
pri čemu je potrebno i redovno kontrolisati nivo kalijuma u krvi i
funkciju bubrega (vidjeti odjeljak 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i enalaprila se, uopšteno, ne preporučuje, (vidjeti
odjeljak 4.5).
Pedijatrijska populacija
Iskustva o efikasnosti i bezbednosti primjene kod djece sa hipertenzijom
uzrasta > 6 godina ograničena su, a za druge indikacije ne postoje
iskustva. Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za djecu
stariju od 2 meseca (vidjeti i odeljke 4.2, 5.1 i 5.2). Primjena lijeka
Enap se ne preporučuje kod djece za druge indikacije osim hipertenzije.
Primjena lijeka Enap se ne preporučuje kod novorođenčadi i
pedijatrijskih pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije <30
ml/min/1,73 m², zato što o tome nema dostupnih podataka (vidjeti
odjeljak 4.2).
Trudnoća
Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako
se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne
antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
upotrebu tokom trudnoće. Kada se ustnovi trudnoća, liječenje ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, primijeniti
odgovarajuću alternativnu terapiju, (vidjeti odeljke 4.3 i 4.6).
Etničke razlike
Kao i drugi inhibitori enzima angiotenzinske konvertaze, enalapril je
manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne
populacije, nego kod drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence stanja
sa niskim nivoom renina kod hipertenzivne populacije crne rase.
Lijek Enap sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, potpunog deficita laktaze ili loše
glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Diuretici koji štede kalijum, preparati za nadoknadu kalijuma ili
zamjene za so koje sadrže kalijum
Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnih
granica, hiperkalijemija se može javiti kod nekih pacijenata liječenih
enalaprilom. Diuretici koji štede kalijum, (npr. spironolakton, amilorid
ili triamteren), suplementi kalijuma ili zamjene za kuhinjsku so koje
sadrže kalijum, mogu da dovedu do značajnog povećanja koncentracije
kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se enalapril istovremeno
primjenjuje sa drugim sredstvima koja povećavaju serumski kalijum, poput
trimetoprima i kotrimoksazola (sulfametoksazol/trimetoprim), jer je
poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput
amilorida. Stoga se kombinacija enalaprila sa gore pomenutim ljekovima
ne preporučuje. Ako je istovremena upotreba indikovana zbog dokazane
hipokalijemije, treba ih primjenjivati sa oprezom i uz često praćenje
vrijednosti serumskog kalijuma (vidjeti odjeljak 4.4).
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)
Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena
i rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom,
(vidjeti odjeljak 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se umanjiti ukidanjem
diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili otpočinjanjem terapije
sa niskim dozama enalaprila.
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena ovih ljekova može da pojača hipotenzivno delovanje
enalaprila (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena nitroglicerina i
drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno smanjiti krvni
pritisak.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) primjenom kombinovane
terapije ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa velikom učestalošću neželjenih efekata kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog
lijeka koji deluje na RAAS (vidjeti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE
inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje da
poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma
sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba enalaprila sa litijumom
istovremeno, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna,
koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti
(vidjeti odjeljak 4.4).
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici
Istovremena primjena određenih anestetičkih lijekova, tricikličnih
antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno
sniženje krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, (NSAIL) uključujući selijektivne
inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)
Hroničnom primjenom nesteroidnih antiinflamatornih lijekova uključujući
selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitore) mogu oslabiti
antihipertenzivno dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih
lijekova. Zbog toga, antihipertenzivni efekat blokatora angiotenzin II
receptora ili ACE-inhibitora može biti smanjen prilikom istovremene
primene NSAIL, uključujući i selektivne COX-2 inhibitore.
Ljekovi NSAIL grupe, (uključujući COX-2 inhibitore) i ACE inhibitori
aditivno djeluju na povećavanje koncentracije kalijuma u serumu, što
može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično
reverzibilne. Rijetko se može javiti akutno otkazivanje funkcije
bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija ugrožena,
(kao što su stariji pacijenti ili oni sa hipovolemijom, uključujući i
pacijente na terapiji diureticima). Zato, ovu kombinaciju ljekova sa
posebnim oprezom treba primjenjivati kod osoba sa kompromitovanom
renalnom funkcijom. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, i
razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene
terapije, kao i periodično nakon toga.
Preparati zlata
Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo
na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju), kod pacijenata na terapiji
injekcijama zlata, (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji
ACEinhibitorima, uključujući i enalapril.
Sakubitril/valsartan
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti odjeljke
4.3 i 4.4).
Racekadotril, mTOR inhibitori i vildagliptin
Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore istovremeno sa
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom može biti povećan rizik od angioedema
(vidjeti odjeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena
primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih lijekova, (insulina, oralnih
hipoglikemika), može pojačati uticaj na sniženje glukoze u krvi sa
rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom
prvih nedjelja kombinovane terapije (ACE inhibitora i antidijabetika) i
kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (vidjeti odeljke 4.4 i
4.8).
Alkohol
Alkohol povećava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik za nastanak
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4.).
Ciklosporin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Heparin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i β-blokatori
Enalapril se bezbjedno može primjenjivati istovremeno sa
acetilsalicilnom kiselinom, (u kardiološkim dozama), tromboliticima i
β-blokatorima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu konačni, međutim ne
može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je
nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzivne
ljekove, čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen.
Kada se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti i ukoliko je neophodno, treba otpočeti alternativnu terapiju.
Poznato je da upotreba ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće indukuje humanu fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije,
oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu
toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti odjeljak 5.3). Zabilježeni su slučajevi oligohidroamniona kod
majki, što vjerovatno predstavlja smanjenje bubrežne funkcije fetusa, a
može rezultirati pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih
deformiteta i razvoja hipoplazije pluća.
Ako je do izloženosti ACE inhibitoru došlo u drugom i trećem trimestru
trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti
ultrazvukom.
Kod odojčadi čije su majke bile na terapiji enalaprilom treba pažljivo
pratiti mogući nastanak hipotenzije (vidjeti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma malu koncentraciju u
mlijeku majke, (vidjeti odjeljak 5.2). Iako se čini da ove koncentracije
nijesu klinički značajne, ne preporučuje se upotreba lijeka Enap kod
majki prevremeno rođene djece i tokom prvih nekoliko nedjelja nakon
porođaja, zbog pretpostavljenog rizika od djelovanja na kardiovaskularni
sistem i bubrege i zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. Primjena
enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo
ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dijete treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave neželjenih reakcija.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u
obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica ili umor. Stoga se
savetuje oprez pri upravljanju motornim vozilom i rukovanju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije enalaprilom
razvrstana su po učestalosti javljanja u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetko (< 1/10.000),
- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na
pojedine sisteme organa:
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
povremeno: anemija, (uključujući aplastičnu anemiju i hemolitičku
anemiju),
rijetko: neutropenija, smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita,
trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, pancitopenija,
limfadenopatija, autoimuna oboljenja.
Endokrinološki poremećaji:
nepoznato: sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog sekrecionog
hormona, (SIADH).
Poremećaji metabolizma i ishrane:
povremeno: hipoglikemija, (vidjeti odjeljak 4.4).
Psihijatrijski poremećaji:
često: depresija,
povremeno: konfuzija, nesanica, nervoza,
rijetko: neuobičajeni snovi, poremećaji sna.
Poremećaji nervnog sistema:
veoma često: nesvjestica
često: glavobolja, sinkopa, poremećaj čula ukusa
povremeno: somnolencija, parestezija, vertigo
Poremećaji na nivou oka:
veoma često: zamagljen vid.
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
povremeno: tinnitus
Kardiloški poremećaji:
često: bol u grudima, poremećaj ritma srca, angina pektoris,
tahikardija;
povremeno: palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult
(stope učestalosti su bile komparabilne sa onima u placebo i aktivnoj
kontrolnoj grupi u kliničkim ispitivanjima), verovatno usljed ekscesivne
hipotenzije kod pacijenata sa faktorima rizika (vidjeti odjeljak 4.4),
Vaskularni poremećaji:
često: hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju)
povremeno: naleti crvenila, ortostatska hipotenzija,
rijetko: Rejnoov fenomen.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
veoma često: kašalj,
često: dispnea,
povremeno: rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam / astma,
rijetko: plućni infiltrati, rinitis, alergijski alveolitis / eozinofilni
pneumonitis.
Gastrointestinalni poremećaji:
veoma često: mučnina,
često: dijareja, abdominalni bol
povremeno: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, opstipacija,
gubitak apetita, iritacija želuca, suva usta, peptički ulkus,
rijetko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis,
veoma rijetko: intestinalni angioedem.
Hepatobilijarni poremećaji:
rijetko: hepatična insuficijencija, hepatitis (hepatocelularni ili
holestatski hepatitis), uključujući nekrozu, holestaza, (uključujući
žuticu).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
često: osip, preosetljivost/angioneurotski edem: zabilježen je
angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili
larinksa, (vidjeti odjeljak 4.4),
povremeno: prekomerno znojenje, pruritus, urtikarija, opadanje kose,
rijetko: multiformni eritem, Stivens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni
dermatitis, toksična epidermna nekroliza, pemfigus,
eritrodermaeritrodermija.
Zabilježen je kompleks simptoma koji može da uključuje samo pojedine ili
sve navedene simptome: groznica, serozitis, vaskulitis,
mialgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivna ANA, povišena
sedimentacija eozinofilija leukocitoza. Mogu se javiti i osip,
fotoosetljivost ili druge promjene na koži.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
povremeno: grčevi u mišićima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
povremeno: renalna disfunkcija, renalna insuficijencija, proteinurija,
rijetko: oligurija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:
povremeno: impotencija,
rijetko: ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
veoma često: astenija,
često: zamor,
povremeno: slabost, groznica.
Laboratorijska ispitivanja:
često: hiperkalijemija, porast vrijednosti serumskih kreatinina,
povremeno: porast vrijednosti uree u krvi, hiponatrijemija,
rijetko: povišene vrijednosti enzima jetre, povišene vrijednosti
bilirubina u serumu.
Ako se pojave druga neželjena dejstva, liječenje treba prekinuti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Najizraženiji
simptom predoziranja je značajna hipotenzija koja se javlja 6 sati nakon
unosa lijeka i praćena je blokadom renin-angiotenzinskog sistema i
stuporom. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti
cirkulatorni šok, poremećaji elektrolita, insuficijencija bubrega,
hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica,
anksioznost i kašalj. Zabilježena je koncentracija enalaprila u serumu
koja je bila 100 i 200 puta veća od uobičajene koncentracije obično
zabilježene nakon terapijskih doza unosa 300 mg i 440 mg enalaprila, tim
redosledom.
Liječenje
Preporučena terapija u slučaju predoziranja je intravenska infuzija
fiziološkog rastvora. U slučaju hipotenzije pacijenta postaviti u šok
položaj (ležeći položaj) sa podignutim nogama. Može biti razmotrena i
primjena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako
su dostupni.
Ako se ingestija dogodila nedavno, primijeniti mjere za eliminaciju
enalaprilmaleata (npr.povraćanje, gastričnu lavažu, primjenu adsorbensa
i natrijum sulfat).
Enalaprilat se može ukloniti iz krvotoka hemodijalizom, (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju.
Neprekidno treba pratiti vitalne parametre i koncentracije elektrolita i
kreatinina u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima
(ACE)
ATC kod: C09AA02
Enalapril-maleat je maleatska so enalaprila, derivat dvije
aminokiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujući enzim
(ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I
u presorsku supstancu angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se
hidrolizuje u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE dovodi do
smanjenog angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti
renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja
renina) i smanjenog lučenja aldosterona.
ACE je identičan kininazi II. Zbog toga enalapril maleat može takođe
blokirati i razgradnju bradikinina, snažnog vazodepresorskog peptida.
Međutim, još uvijek nije razjašnjena uloga koju ovo blokiranje ima u
terapijskom dejstvu enalaprilmaleata.
Mehanizam dejstva
Iako se smatra da je mehanizam pomoću koga enalapril snižava krvni
pritisak primarno putem supresije sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
enalapril deluje antihipertenzivno čak i kod hipertenzivnih pacijenata
sa niskim vrijednostima renina.
Farmakodinamski efekti
Primjena enalaprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja
krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju bez značajnijeg
porasta srčane frekvencije.
Simptomatska posturalna hipotenzija se rijetko javlja. Kod nekih
pacijenta razvoj optimalnog snižavanja krvnog pritiska može da zahtijeva
i nekoliko nedjelja terapije. Nagli prekid terapije enalaprilom nije bio
povezan sa naglim porastom krvnog pritiska.
Efikasna inhibicija ACE aktivnosti obično se javlja 2 do 4 sata nakon
oralne primjene pojedinačne doze enalaprila. Početak antihipertenzivnog
dejstva se obično može primijetiti u roku od sat vremena, dok se
maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostiže za 4 do 6 sati nakon
primjene. Trajanje antihipertenzivne aktivnosti je dozno zavisno.
Međutim, pri preporučenim dozama, pokazalo se da se antihipertenzivno i
hemodinamsko dejstvo održava najmanje 24 sata.
U istraživanjima hemodinamike kod pacijenata sa esencijalnom
hipertenzijom sniženje krvnog pritiska bilo je praćeno sniženjem
perifernog arterijskog otpora i povećanjem srčane ejekcije sa blagim ili
bez promena srčane frekvence.. Nakon primjene enalaprila došlo je do
povećanja u renalnom protoku krvi; glomerularna filtracija ostala je
nepromijenjena. Nije bilo dokaza o zadržavanju natrijuma ili vode.
Međutim, kod pacijenta sa malom brzinom glomerularne filtracije prije
terapije, ta brzina je obično bila povećana.
U kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa oboljenjem
bubrega, sa dijabetesom ili bez njega, primijećeno je smanjenje
albuminurije i urinarne ekskrecije IgG i ukupnog proteina nakon primene
enalaprila.
Kada se daje zajedno sa diureticima tipa tiazida, dejstvo na snižavanje
krvnog pritiska enalaprilmaleata je najmanje aditivno. Enalaprilmaleat
može da smanji ili da spriječi razvoj hipokalijemije indukovane
tiazidima.
Kod pacijenata sa insuficijencijom srca koji su na terapiji digitalisom
i diureticima, terapija oralnim enalaprilmaleatom ili injekcijama
enalaprilmaleata bila je povezana sa smanjenjem perifernog otpora i
krvnog pritiska. Minutni volumen srca je bio povećan, dok je brzina rada
srca (obično povećana kod pacijenata sa insuficijencijom srca) bila
smanjena. Plućni kapilarni pritisak je takođe bio smanjen. Tolerancija
na napor i stepen težine insuficijencije srca, mjereno po klasifikaciji
NYHA (New York Heart Association), bile su poboljšane. Ova dejstva su se
nastavila tokom hronične terapije.
Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom srca, enalapril je
usporio progresivno širenje/uvećanje i insuficijenciju srca, što je
potvrđeno smanjenjem krajnjeg dijastolnog i sistolnog volumena lijeve
komore i poboljšanim udelom protoka.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju
kontrolisanom placebom (SOLVD studija prevencije) ispitivana je
populacija sa asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore (LVEF<35%).
4.228 pacijeanta je slučajnim uzorkom raspoređeno da dobija ili placebo
(n=2.117) ili enalapril (n=2.111). U grupi koja je dobijala placebo, 818
pacijenta je imalo insuficijenciju srca ili je umrlo (38,6%) u poređenju
sa 630 u grupi sa enalaprilom (29,8%) (smanjenje rizika: 29%; 95% CI;
21–36%; p<0,001). 518 pacijenata u placebo grupi (24,5%) i 434 u grupi
sa enalaprilom (20,6%) je umrlo ili je bilo hospitalizovano zbog
novonastale ili pogoršane srčane insuficijencije (smanjenje rizika 20%;
95% CI; 9–30%; p<0,001).
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju
kontrolisanom placebom (SOLVD istraživanje terapije) ispitivana je
populacija sa simptomatskom kongestivnom insuficijencijom srca zbog
sistolne disfunkcije (udio protoka < 35%). 2.569 pacijenata koji su
dobijali konvencionalnu terapiju za srčanu insuficijenciju bilo je
slučajnim uzorkom raspoređeno da dobija ili placebo (n=1.284) ili
enalapril (n=1.285). Zabilježeno je 510 smrtnih slučajeva u grupi sa
placebom (39,7%) u poređenju sa 452 u grupi sa enalaprilom (35,2%)
(smanjenje rizika, 16%; 95% CI, 5–26%; p=0.0036). Zabilježeno je 461
smrtnih slučajeva usljed kardiovaskularnih uzroka u grupi koja je
primala placebo u poređenju sa 399 u grupi koja je primala enalapril
(smanjenje rizika 18%, 95% CI, 6–28%, p<0,002), uglavnom zbog smanjenja
smrtnih slučajeva usljed progresivne insuficijencije srca (251 u grupi
sa placebom naspram 209 u grupi sa enalaprilom, smanjenje rizika 22%,
95% CI, 6–35%). Manje pacijenata je umrlo ili bilo hospitalizovano zbog
pogoršanja insuficijencije srca (736 u grupi sa placebom i 613 u grupi
sa enalaprilom; smanjenje rizika, 26%; 95% CI, 18–34%; p<0,0001).
Uopšteno, u istraživanju SOLVD, kod pacijenta sa disfunkcijom lijeve
komore, enalapril je smanjio rizik od infarkta miokarda za 23% (95% CI,
11–34%; p<0,001) i smanjio rizik od hospitalizacije zbog nestabilne
angine pektoris za 20% (95% CI, 9–29%; p<0,001).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike, randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))
ispitivala su istovremenu primjenu ACE inhibitora i blokatora
angiotensin II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa istorijom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti u anamnezi ili sa
dijabetesom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnih organa.
VA NEPHRON-D je bila studija na pacijentima sa dijabetes melitisom tip 2
i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajne korisne efekte na renalni ili
/kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije
u poređenju sa primjenom monoterapije. Uzimajući u obzir slične
farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata koji boluju od dijabetesne
nefropatije.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se
ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip II i hroničnom bubrežnom bolešću,
kardiovaskularnom bolešću ili obje bolesti. Studija je ranije prekinuta
zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom
nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće
zabilježene u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.
Pedijatrijska populacija
Postoje samo ograničena iskustva o upotrebi kod pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom uzrasta> 6 godina. U kliničkom ispitivanju
koje je uključilo 110 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta
od 6 do 16 godina sa tjelesnom masom ≥ 20 kg i brzinom glomerularne
filtracije > 30 ml/min/1,73 m2, pacijenti koji su imali telesnu masu <
50 kg dobijali su ili 0,625, 2,5 ili 20 mg enalaprila dnevno i pacijenti
koji su imali tjelesnu masu ≥ 50 kg dobijali su ili 1,25, 5 ili 40 mg
enalaprila dnevno. Primjena enalaprila jednom dnevno snizila je krvni
pritisak na dozno zavistan način.
Antihipertenzivno dejstvo enalaprila zavisno od doze bilo je
konzistentno u svim podgrupama (uzrast, stepen Tanerove skale, pol,
rasa). Međutim, djeluje da najniže primijenjene doze, 0,625 mg i 1,25
mg, što odgovara prosjeku od 0.02 mg/kg jednom dnevno, ne pružaju
dosljednu antihipertenzivnu efikasnost. Maksimalna ispitivana doza bila
je 0,58 mg/kg (i do 40 mg) jednom dnevno. Profil neželjenih dejstava kod
pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od onoga koji je zabilježen
kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjen enalapril se brzo resorbuje, a njegove maksimalne
koncentracije u serumu se javljaju u roku od jednog sata. Na osnovu
prisustva u urinu, stepen resorpcije enalaprila iz oralne tablete je
približno 60%. Na oralnu resorpciju enalaprila ne utiče prisustvo hrane
u gastrointestinalnom traktu.
Nakon resorpcije, enalapril se brzo i u visokom stepenu hidrolizuje u
enalaprilat, snažan ihibitor angiotensin konvertujućeg enzima.
Maksimalna koncentracija enalaprilata u serumu javlja se 4 sata nakon
oralne doze tablete enalaprila. Poluvrijeme eliminacije enalaprilata
nakon višestrukih doziranja oralnog enalaprila je 11 sati. Kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, stabilno stanje koncentracije
enalaprilata u serumu se dostiže nakon 4 dana terapije.
Distribucija
U opsegu koncentracija koje su od terapijskog značaja, vezivanje
enalaprilata za proteine plazme kod ljudi ne prelazi 60%.
Biotransformacija
Osim pretvaranja u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu
enalaprila.
Eliminacija
Ekskrecija enalaprilata je primarno putem bubrega. Osnovni metaboliti u
urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi 40% doze i neizmijenjeni
enalapril, (oko 20%).
Pacijenti sa smanjenom bubrežnom funkcijom
Izloženost enalaprilu i enalaprilatu je povećana kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom bubrega, (klirens kreatinina 40–60 ml/min), vrednost
PIK-a u ravnotežnom stanja za enalaprilat je približno dva puta veća
nego kod pacijenata sa normalnim radom bubrega nakon primjene 5 mg
jednom dnevno. Kod teške bubrežne insuficijencije,(klirens kreatinina ≤
30 ml/min), PIK je bio povećaa približno 8 puta. Kod teškog oštećenja
bubrega, efektivno poluvrijeme eliminacije enalaprilata nakon
višestrukih doza enalapril-maleata je na ovom nivou bubrežne
insuficijencije produžen, a vrijeme do postizanja stabilnog stanja
odloženo (vidjeti odjeljak 4.2). Enalaprilat se iz opšte cirkulacije
može ukloniti hemodijalizom. Klirens pri dijalizi je 62 ml/min.
Djeca i adolescenti
Farmakokinetičko ispitivanje sa višestrukim dozama sprovedeno je na 40
pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom muškog i ženskog pola uzrasta
od 2 mjeseca do 16 godina nakon dnevne oralne primjene od 0,07 do 0,14
mg/kg enalaprilmaleata. Nije bilo značajnijih razlika u farmakokinetici
enalaprilata kod djece u poređenju sa ranijim podacima kod odraslih.
Podaci ukazuju na povećanje PIK-a, (normalizovano prema dozi po
tjelesnoj masi), sa povećanjem starosti, međutim, nije primijećeno
povećanje PIK-a kada su podaci normalizovani prema površini tijela. U
stabilnom stanju, prosječno poluvrijeme eliminacije enalaprilata iznosi
14 sati.
Laktacija
Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg kod pet žena nakon porođaja,
prosečna maksimalna koncentracija enalaprila u mlijeku bila je 1,7
mikrograma/L, (u opsegu od 0,54 do 5.9 mikrograma/L), 4 do 6 sati nakon
primijenjene doze. Prosječna maksimalna koncentracija enalaprilata bila
je 1,7 mikrograma/L, (u opsegu od 1,2 do 2,3 mikrograma/L), maksimalne
koncentracije su se javljale u različitim vremenima tokom perioda od 24
sata. Na osnovu podataka o maksimalnoj koncentraciji u mlijeku,
procijenjeni maksimalni unos kod odojčeta koje isključivo doji, trebalo
bi da bude oko 0,16 % doze prilagođene masi majke. Žena koja je uzimala
oralno enalapril od 10 mg dnevno tokom 11 mjeseci imala je maksimalnu
koncentraciju enalaprila u mlijeku od 2 mikrograma/L, 4 sata nakon
doziranja i maksimalnu koncentraciju enalaprilata od 0,75 mikrograma/L
oko 9 sati nakon doziranja. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata,
izmerena u mlijeku tokom perioda od 24 sata bila je 1,44 mikrograma/L i
0,63 mikrograma/L mlijeka, tim redosljedom.
Koncentraciju enalaprilata u mlijeku nije bilo moguće registrovati, (<
0,2 mikrograma/L), 4 sata nakon pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod
jedne majke i 10 mg, kod dvije majke; koncentracija enalaprila nije
utvrđena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija o
farmakološkoj bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenom potencijalu ne ukazuju na posebnu
opasnost za ljude. Studije reproduktivne toksičnosti ukazuju da
enalapril nije imao dejstva na fertilitet i reproduktivni učinak kod
pacova, i nije bio teratogen.U studiji na ženkama pacova kod kojih je
primenjen enalapril prije parenja i zatim tokom čitave gestacije, javila
se povećana smrtnost mladunaca pacova tokom laktacije. Dokazano je da
ovo jedinjenje prolazi kroz placentu i da se izlučuje u mlijeko.
Pokazano je da su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao
klasa, fetotoksični (izazivaju povrede i/ili smrt fetusa) kada se daju u
drugom ili trećem trimestru trudnoće.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek Enap tablete od 10 mg:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
natrijum hidrogenkarbonat
talk
magnezijum stearat
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Lijek Enap tablete od 20 mg:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
natrijum hidrogenkarbonat
talk
magnezijum stearat
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 20 tableta (2 blistera sa po 10 tableta), u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“- predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enap, tableta, 10 mg, blister, 20 tableta: 2030/23/1520 - 8118
Enap, tableta, 20 mg, blister, 20 tableta: 2030/23/1521 - 8119
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.09.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 12.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Enap, 10 mg, tableta
Enap, 20 mg, tableta
INN: enalapril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 10 mg ili 20 mg enalapril maleata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
------------------------------------------------------------------------
10 mg tablete 20 mg tablete
---------------- --------------------------- ---------------------------
laktoza 118,4 mg 111,9 mg
------------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Lijek Enap 10 mg tablete su crveno smeđe, okrugle tablete sa bijelim
tačkama, ravne površine i ukošenih ivica, sa podionom crtom na jednoj
strani. Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
Lijek Enap 20 mg tablete su svijetlo narandžaste, okrugle tablete sa
bijelim tačkama, ravne površine i ukošenih ivica, sa podionom crtom na
jednoj strani. Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje:
- hipertenzije,
- simptomatske insuficijencije srca.
Prevencija:
- simptomatske insuficijencije srca kod pacijenata sa asimptomatskom
disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija ≤ 35%) (vidjeti
odjeljak 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu je potrebno odrediti individualno, prema profilu pacijenta (vidjeti
odjeljak 4.4.) i odgovoru krvnog pritiska na terapiju enalaprilom.
Hipertenzija
Početna doza iznosi 5 mg do najviše 20 mg, u zavisnosti od stepena
hipertenzije i stanja pacijenta (vidjeti ispod). Enap se uzima jednom
dnevno.
Preporučena početna doza za pacijente sa blagom hipertenzijom iznosi
5 mg do 10 mg na dan.
Kod pacijenata sa izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron
sistemom (npr. renovaskularna hipertenzija, pad volumena i/ili gubitak
soli u tijelu, srčana dekompenzacija ili teška hipertenzija), može se
javiti prekomjerno sniženje krvnog pritiska nakon početne doze.
Preporučena početna doza kod ovakvih pacijenata iznosi 5 mg ili manje, a
liječenje je potrebno započeti pod nadzorom ljekara.
Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena
i rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom. Kod
ovih pacijenata preporučuje se početna doza od 5 mg ili niža. Ako je
moguće, pacijent treba da prestane da uzima diuretik dva do tri dana
prije početka terapije lijekom Enap. Treba pratiti funkciju bubrega i
koncentraciju kalijuma u serumu.
Uobičajena doza održavanja je 20 mg dnevno. Maksimalna doza održavanja
je 40 mg dnevno.
Srčana insuficijencija/asimptomatska disfunkcija lijeve komore
U liječenju simptomatske srčane insuficijencije, enalapril se koristi sa
diureticima i, po potrebi, sa digitalisom ili beta blokatorima.
Preporučena početna doza Enapa kod pacijenata sa simptomatskom srčanom
insuficijencijom ili asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore je 2,5 mg
i treba je primjenjivati pod pažljivim medicinskim nadzorom da bi se
utvrdilo početno dejstvo na krvni pritisak. Ako nema simptomatske
hipotenzije ili u slučaju efikasne kontrole nakon započinjanja terapije
lijekom Enap kod srčane insuficijencije, dozu treba postepeno povećavati
do uobičajene doze održavanja od 20 mg koja se daje kao pojedinačna doza
ili u dvije podijeljene doze, u zavisnosti od tolerancije od strane
pacijenta. Preporučuje se da se doza titrira tokom perioda od 2 do 4
nedjelje.
Maksimalna dnevna doza je 40 mg i daje se u dvije podijeljene doze.
Tabela 1. Preporučeno titriranje doze enalaprila kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom/asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore.
+-----------------+----------------------------------------------------+
| Nedjelja | Doza u mg/dan |
+-----------------+----------------------------------------------------+
| 1. nedjelja | 1. do 3. dan: 2,5 mg/dan* u jednoj dozi |
| | |
| | 4. do 7. dan: 5 mg/dan podijeljeno u dvije doze |
+-----------------+----------------------------------------------------+
| 2. nedjelja | 10 mg jednom na dan ili podijeljeno na dvije doze |
+-----------------+----------------------------------------------------+
| 3. i 4. | 20 mg jednom na dan ili podijeljeno na dvije doze |
| nedjelja | |
+-----------------+----------------------------------------------------+
* Treba preduzeti posebne mere opreza kod pacijenata sa poremećajem u
radu bubrega ili kod onih koji uzimaju diuretike (vidjeti odjeljak 4.4).
Treba pažljivo pratiti krvni pritisak i rad bubrega prije i poslije
uvođenja terapije lijekom Enap, (vidjeti odjeljak 4.4), zato što je
zabilježena hipotenzija i rjeđe, posljedično insuficijencija bubrega.
Kod pacijenata koji su liječeni diureticima doza diuretika treba da se
smanji, ako je moguće, prije započinjanja terapije lijekom Enap. Pojava
hipotenzije nakon početne doze lijeka Enap ne znači da će se hipotenzija
ponovo javljati tokom hronične terapije ovim lijekom i ne sprečava
nastavak korišćenja lijeka. Treba pratiti koncentraciju kalijuma u
serumu i funkciju bubrega.
Doziranje kod insuficijencije bubrega
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega treba povećati intervale
između primjene doza enalaprila i/ili smanjiti dozu.
Tabela 2. Doziranje kod insuficijencije bubrega
--------------------------------------- -------------------------------
Klirens kreatinina u ml/min Početna doza u mg/dan
klirens kreatinina između 30 ml/min i 5 mg do 10 mg
80 ml/min
klirens kreatinina između 10 ml/min i 2,5 mg
30 ml/min
klirens kreatinina 10 ml/min ili manji 2,5 mg u dane dijalize *
--------------------------------------- -------------------------------
* Vidjeti odjeljak 4.4. Enalapril se može ukloniti dijalizom. Doziranje
onim danima kada pacijent nije na dijalizi treba prilagoditi u
zavisnosti od odgovora.
Doziranje u starijih pacijenata
Kod starijih osoba dozu treba usaglasiti sa renalnom funkcijom, (vidjeti
odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Iskustva iz kliničkih ispitivanja o upotrebi enalaprila kod
pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom su ograničena, (vidjeti
odeljke 4.4., 5.1. i 5.2).
Kod pacijenata koji mogu da progutaju tabletu, dozu treba odrediti na
individualnom nivou prema profilu pacijenta i reakciji krvnog pritiska
na liječenje. Preporučena početna doza je 2,5 mg kod pacijenata sa
tjelesnom masom od 20 do <50kg, a 5 mg kod pacijenata čija je tjelesna
masa ≥50 kg. Lijek Enap se daje jednom dnevno. Doziranje treba
prilagoditi potrebama pacijenta, do maksimalne doze 20 mg dnevno za
pacijente telesne mase od 20 do 50 kg, a 40 mg za pacijente tjelesne
mase ≥50 kg. (Vidjeti odjeljak 4.4)
Primena lijeka Enap se ne preporučuje kod novorođenčadi i pedijatrijskih
pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije <30 ml/min/1,73 m², zato
što ne postoje podaci o primeni lijeka u ovoj populaciji.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Hrana ne utiče na resorpciju enalaprila.
4.3. Kontraindikacije
- Preosetljivost na enalapril i na bilo koju od pomoćnih supstanci koje
ulaze u sastav lijeka (navedene su u odjeljku 6.1), ili na neki drugi
ACE inhibitor.
- Angioedem povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima u anamnezi.
- Nasledni ili idiopatski angioedem.
- Drugi ili treći trimestar trudnoće (vidjeti odeljke 4.4 i 4.6).
- Lijek Enap se ne smije istovremeno upotrebljavati sa ljekovima koji
sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR <60 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti odeljke 4.5 i 5.1).
- Istovremena primjena sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa primjenom
lijeka Enap se ne smije započeti prije isteka 36 sati od posljednje
doze sakubitril/valsatrana (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja kod hipertenzivnih pacijenata
bez komplikacija. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lijek Enap,
veća je vjerovatnoća da će se simptomatska hipotenzija javiti kod
hipovolemičnih pacijenata, npr. usljed terapije diureticima, režima
ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja
(vidjeti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom,
sa ili bez udružene bubrežne insuficijencije, uočena je simptomatska
hipotenzija. Veća je vjerovatnoća da se ovo javi kod pacijenata sa višim
stepenom insuficijencije srca, kao posljedica uzimanja većih doza
diuretika Henleove petlje, kod pacijenata koji imaju hiponatrijemiju ili
poremećaj u funkciji bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju treba
otpočeti pod medicinskim nadzorom i pacijente treba pažljivo pratiti
kada se doza lijeka Enap i/ili diuretika prilagođava. Iste mjere opreza
se mogu primijeniti i na pacijente sa ishemijom srca ili
cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad
krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni
insult.
U slučaju pojave hipotenzije, pacijent se mora položiti u vodoravni
položaj s niskim uzglavljem te, ako je potrebno, povećati volumen plazme
davanjem infuzije 0,9%-tnog rastvora natrijum hlorida. Prolazna
hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze, koje se mogu davati,
obično bez problema, kada se krvni pritisak normalizuje nakon ekspanzije
volumena.
Kod nekih pacijenata sa insuficijencijom srca koji imaju normalan ili
nizak krvni pritisak, lijek Enap može da dovede do dodatnog snižavanja
sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat može da se predvidi i obično
nije razlog za prekidanje terapije. U slučaju ponavljanja simptomatske
hipotenzije treba smanjiti dozu ili prekinuti liječenje lijekom Enap
i/ili diuretikom.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema primenom kombinacije blokatora
angiotenzin II receptora (ARB) sa inhibitorom angiotenzin konverzujućeg
enzima (ACEi) ili aliskirenom (vidjeti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se
smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, ona mora biti pod
nadzorom ljekara specijaliste i mora se redovno kontrolisati funkcija
bubrega, mjeriti nivo elektrolita i krvni pritisak. Istovremena primjena
ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija
Kao i kod svih vazodilatatora, ACE inhibitore bi trebalo primjenjivati
sa oprezom pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i suženjem u
izlaznom delu lijeve komore i izbegavati ih u slučajevima kardiogenog
šoka i značajne hemodinamske opstrukcije.
Poremećaj u funkciji bubrega
U slučaju oštećenja bubrega, (klirens kreatinina <80 ml/min), početnu
dozu enalaprila treba prilagoditi prema klirensu kreatinina kod
pacijenta, (vidjeti odjeljak 4.2), a zatim uskladiti sa odgovorom
pacijenta na terapiju.
Rutinsko praćenje kalijuma i kreatinina je dio standardne medicinske
prakse kod ovih pacijenata.
Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabilježena je prevashodno
kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim
oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se
odmah prepozna i liječi na odgovarajući način, otkazivanje bubrega
povezano sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilno.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg
oboljenja bubrega, javilo se povećanje uree i kreatinina u krvi, kada je
enalapril primjenjivan istovremeno sa diureticima. U ovakvim
situacijama, možda će biti neophodno smanjenje doze enalaprila i/ili
povlačenje diuretika. Ova situacija povećava mogućnost manifestacije
ranije postojeće stenoze bubrežne arterije (vidjeti odjeljak 4.4
Renovaskularna hipertenzija).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se
pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili unilateralnom
stenozom renalne arterije jedinog funkcionalnog bubrega, liječe ACE
inhibitorima. Gubitak funkcije bubrega može da se javi pri samo blagim
promjenama kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapiju treba
otpočeti pod strogim medicinskim nadzorom uz niske doze, pažljivo
titriranje doza i praćenje funkcije bubrega.
Transplantacija bubrega
Ne postoje iskustva u pogledu primene lijeka Enap kod pacijenata sa
nedavno presađenim bubregom. Zbog toga se liječenje ovih pacijenata
lijekom Enap ne preporučuje.
Insuficijencija jetre
ACE inhibitori rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne
hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Mehanizam nastanka ovog
sindroma nije jasan.Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore i razviju
žuticu ili značajan porast enzima jetre, treba prekinuti primjenu ACE
inhibitora i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Neutropenija/agranulocitoza
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabilježene su i
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih faktora rizika, neutropenija
se rijetkojavlja. Enalapril treba veoma obazrivo primjenjivati kod
pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova (npr. npr. sistemski
eritematozni lupus, sklerodermija), ili kod pacijenata koji su na
imunosupresivnoj terapiji, kod pacijenata na terapiji alopurinolom ili
prokainamidom te kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih
komplikujućih faktora, naročito ako od ranije postoji oslabljena
funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata može se razviti i
ozbiljna infekcija, koja ponekad ne može da se suzbije intenzivnom
terapijom antibioticima. Tokom lečenja Enapom kod ovih pacijenata treba
povremeno kontrolisati vrijednost leukocita i uputiti ih da prijave
svaki znak infekcije.
Preosjetljivost/angioneurotski edem
Angioneurotski edem lica, ekstremiteta, jezika, glotisa i/ili larinksa
zabilježen je kod pacijenata liječenih inhibitorima konvertaze
angtiotenzina, uključujući i Enap. Ovo može da se javi bilo kada u toku
terapije. U takvim slučajevima treba odmah ukinuti primjenu lijeka Enap,
i pacijenta pratiti do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u
slučajevima kada se pojavi samo oticanje jezika, bez respiratornih
problema, može biti potreban produžen nadzor nad pacijentima, jer
liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti
dovoljno.
Veoma rijetko zabilježeni su i fatalni ishodi prouzrokovani angioedemom
koji je bio udružen sa edemom larinksa ili jezika. Kod nekih pacijenata
sa edemom koji zahvata jezik, glotis ili larinks, može doći do
opstrukcije disajnih puteva, pogotovu kod onih pacijenata kod kojih je u
prošlosti na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija.
Kada je prisutan angioedem jezika, glotisa i grla, koji verovatno može
da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba ga odmah liječiti
adrenalinom, (0,3 ml do 0,5 ml rastvora adrenalina u odnosu 1:1000 daje
se supkutano) i/ili mjerama koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.
Kod pacijenata crne rase koji su dobijali ACE inhibitore zabilježena je
veća incidenca angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.
I kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa
terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji
veći rizik od pojave angioedema (vidjeti odjeljak 4.3).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
sakubitril/valsatranom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati od
posljednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne smije se započinjati
prije isteka 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsatrana (vidjeti
odjeljke 4.3 i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili vildagliptinom može
dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva
ili jezika, sa ili bez oštećenja disajnih puteva) (vidjeti odjeljak
4.5). Potreban je oprez kada se započinje sa primjenom racekadotrila,
mTOR inhibitora (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i
vildagliptina kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov osa i pčela
(Hymenoptera)
Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom
desenzibilizacije na otrov himenoptera (pčele ili ose), rijetko su se
javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu
izbjeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vreme afereze
lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran- sulfatom, rijetko su se
javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu
izbjeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
afereze.
Pacijenti na hemodijalizi
Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata na dijalizi uz
korišćenje visoko propustnih membrana (npr. AN 69^(®)), i istovremenoj
terapiji ACE inhibitorima. Kod takvih pacijenata treba razmotriti
mogućnost primjene drugog tipa membrane za dijalizu ili druge klase
antihipertenzivnog lijeka.
Hipoglikemija
Dijabetičarima koji se liječe oralnim antidijabetičkim ljekovima ili
insulinom, prilikom započinjanja terapije ACE inhibitorom, treba reći da
pažljivo prate pojavu hipoglikemije, naročito tokom prvog mjeseca
kombinovane terapije (vidjeti odjeljak 4.5).
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja.
Karakteristično je da je ovaj kašalj neproduktivan i uporan i da nestaje
poslije ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primjenom ACE inhibitora
mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili
za vrijeme anestezije ljekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril
može, usljed kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje
angiotenzina II. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je
rezultat ovog mehanizma, može se korigovati nadoknadom volumena.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije
uključuju renalnu insuficijenciju, hipoaldosteronizam, pogoršanje
funkcije bubrega, starost (>70 godina) dijabetes melitus, akutna stanja
kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička
acidoza i istovremena terapija diureticima koji štede kalijum (kao što
su spironolakton, eplerenon, amilorid, triamteren) ili istovremena
primjena preparata za nadoknadu kalijuma ili supstituenata soli koji
sadrže kalijum; ili primjena drugih lijekova koji povećavaju serumski
kalijum, (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol i naročito antagonisti aldosterona ili
blokatori receptora angiotenzina). Primjena preparata za dodavanje
kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjene za kuhinjsku so koja
sadrži kalijum, posebno kod pacijenata sa slabijim radom bubrega, može
da dovede do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu.
Hiperkalijemija može da izazove teške, ponekad fatalne aritmije.
Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina se
moraju koristiti sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore,
pri čemu je potrebno i redovno kontrolisati nivo kalijuma u krvi i
funkciju bubrega (vidjeti odjeljak 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i enalaprila se, uopšteno, ne preporučuje, (vidjeti
odjeljak 4.5).
Pedijatrijska populacija
Iskustva o efikasnosti i bezbednosti primjene kod djece sa hipertenzijom
uzrasta > 6 godina ograničena su, a za druge indikacije ne postoje
iskustva. Ograničeni farmakokinetički podaci dostupni su za djecu
stariju od 2 meseca (vidjeti i odeljke 4.2, 5.1 i 5.2). Primjena lijeka
Enap se ne preporučuje kod djece za druge indikacije osim hipertenzije.
Primjena lijeka Enap se ne preporučuje kod novorođenčadi i
pedijatrijskih pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije <30
ml/min/1,73 m², zato što o tome nema dostupnih podataka (vidjeti
odjeljak 4.2).
Trudnoća
Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako
se ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne
antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbjednosni profil za
upotrebu tokom trudnoće. Kada se ustnovi trudnoća, liječenje ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, primijeniti
odgovarajuću alternativnu terapiju, (vidjeti odeljke 4.3 i 4.6).
Etničke razlike
Kao i drugi inhibitori enzima angiotenzinske konvertaze, enalapril je
manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne
populacije, nego kod drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence stanja
sa niskim nivoom renina kod hipertenzivne populacije crne rase.
Lijek Enap sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog naslednog
oboljenja netolerancije na galaktozu, potpunog deficita laktaze ili loše
glukozno-galaktozne resorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Diuretici koji štede kalijum, preparati za nadoknadu kalijuma ili
zamjene za so koje sadrže kalijum
Iako vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnih
granica, hiperkalijemija se može javiti kod nekih pacijenata liječenih
enalaprilom. Diuretici koji štede kalijum, (npr. spironolakton, amilorid
ili triamteren), suplementi kalijuma ili zamjene za kuhinjsku so koje
sadrže kalijum, mogu da dovedu do značajnog povećanja koncentracije
kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se enalapril istovremeno
primjenjuje sa drugim sredstvima koja povećavaju serumski kalijum, poput
trimetoprima i kotrimoksazola (sulfametoksazol/trimetoprim), jer je
poznato da trimetoprim djeluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput
amilorida. Stoga se kombinacija enalaprila sa gore pomenutim ljekovima
ne preporučuje. Ako je istovremena upotreba indikovana zbog dokazane
hipokalijemije, treba ih primjenjivati sa oprezom i uz često praćenje
vrijednosti serumskog kalijuma (vidjeti odjeljak 4.4).
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)
Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena
i rizika od hipotenzije prilikom započinjanja terapije enalaprilom,
(vidjeti odjeljak 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se umanjiti ukidanjem
diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili otpočinjanjem terapije
sa niskim dozama enalaprila.
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena ovih ljekova može da pojača hipotenzivno delovanje
enalaprila (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena nitroglicerina i
drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno smanjiti krvni
pritisak.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) primjenom kombinovane
terapije ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena povezana sa velikom učestalošću neželjenih efekata kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog
lijeka koji deluje na RAAS (vidjeti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE
inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje da
poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma
sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se upotreba enalaprila sa litijumom
istovremeno, ali ako se ovakva kombinacija pokaže kao neophodna,
koncentracije litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti
(vidjeti odjeljak 4.4).
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici
Istovremena primjena određenih anestetičkih lijekova, tricikličnih
antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno
sniženje krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, (NSAIL) uključujući selijektivne
inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)
Hroničnom primjenom nesteroidnih antiinflamatornih lijekova uključujući
selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitore) mogu oslabiti
antihipertenzivno dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih
lijekova. Zbog toga, antihipertenzivni efekat blokatora angiotenzin II
receptora ili ACE-inhibitora može biti smanjen prilikom istovremene
primene NSAIL, uključujući i selektivne COX-2 inhibitore.
Ljekovi NSAIL grupe, (uključujući COX-2 inhibitore) i ACE inhibitori
aditivno djeluju na povećavanje koncentracije kalijuma u serumu, što
može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično
reverzibilne. Rijetko se može javiti akutno otkazivanje funkcije
bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija ugrožena,
(kao što su stariji pacijenti ili oni sa hipovolemijom, uključujući i
pacijente na terapiji diureticima). Zato, ovu kombinaciju ljekova sa
posebnim oprezom treba primjenjivati kod osoba sa kompromitovanom
renalnom funkcijom. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, i
razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene
terapije, kao i periodično nakon toga.
Preparati zlata
Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo
na licu, mučninu, povraćanje i hipotenziju), kod pacijenata na terapiji
injekcijama zlata, (natrijum-aurotiomalat) i istovremenoj terapiji
ACEinhibitorima, uključujući i enalapril.
Sakubitril/valsartan
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti odjeljke
4.3 i 4.4).
Racekadotril, mTOR inhibitori i vildagliptin
Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore istovremeno sa
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom može biti povećan rizik od angioedema
(vidjeti odjeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena
primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih lijekova, (insulina, oralnih
hipoglikemika), može pojačati uticaj na sniženje glukoze u krvi sa
rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja tokom
prvih nedjelja kombinovane terapije (ACE inhibitora i antidijabetika) i
kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom (vidjeti odeljke 4.4 i
4.8).
Alkohol
Alkohol povećava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik za nastanak
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4.).
Ciklosporin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Heparin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i β-blokatori
Enalapril se bezbjedno može primjenjivati istovremeno sa
acetilsalicilnom kiselinom, (u kardiološkim dozama), tromboliticima i
β-blokatorima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja
ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu konačni, međutim ne
može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se ne smatra da je
nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzivne
ljekove, čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen.
Kada se ustanovi trudnoća, liječenje ACE inhibitorima treba odmah
prekinuti i ukoliko je neophodno, treba otpočeti alternativnu terapiju.
Poznato je da upotreba ACE inhibitora tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće indukuje humanu fetotoksičnost (smanjenje renalne funkcije,
oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu
toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti odjeljak 5.3). Zabilježeni su slučajevi oligohidroamniona kod
majki, što vjerovatno predstavlja smanjenje bubrežne funkcije fetusa, a
može rezultirati pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih
deformiteta i razvoja hipoplazije pluća.
Ako je do izloženosti ACE inhibitoru došlo u drugom i trećem trimestru
trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba provjeriti
ultrazvukom.
Kod odojčadi čije su majke bile na terapiji enalaprilom treba pažljivo
pratiti mogući nastanak hipotenzije (vidjeti odeljke 4.3 i 4.4).
Dojenje
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma malu koncentraciju u
mlijeku majke, (vidjeti odjeljak 5.2). Iako se čini da ove koncentracije
nijesu klinički značajne, ne preporučuje se upotreba lijeka Enap kod
majki prevremeno rođene djece i tokom prvih nekoliko nedjelja nakon
porođaja, zbog pretpostavljenog rizika od djelovanja na kardiovaskularni
sistem i bubrege i zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. Primjena
enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo
ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dijete treba pažljivo pratiti
zbog moguće pojave neželjenih reakcija.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u
obzir da se povremeno može javiti vrtoglavica ili umor. Stoga se
savetuje oprez pri upravljanju motornim vozilom i rukovanju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije enalaprilom
razvrstana su po učestalosti javljanja u sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
- veoma rijetko (< 1/10.000),
- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na
pojedine sisteme organa:
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
povremeno: anemija, (uključujući aplastičnu anemiju i hemolitičku
anemiju),
rijetko: neutropenija, smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita,
trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, pancitopenija,
limfadenopatija, autoimuna oboljenja.
Endokrinološki poremećaji:
nepoznato: sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog sekrecionog
hormona, (SIADH).
Poremećaji metabolizma i ishrane:
povremeno: hipoglikemija, (vidjeti odjeljak 4.4).
Psihijatrijski poremećaji:
često: depresija,
povremeno: konfuzija, nesanica, nervoza,
rijetko: neuobičajeni snovi, poremećaji sna.
Poremećaji nervnog sistema:
veoma često: nesvjestica
često: glavobolja, sinkopa, poremećaj čula ukusa
povremeno: somnolencija, parestezija, vertigo
Poremećaji na nivou oka:
veoma često: zamagljen vid.
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
povremeno: tinnitus
Kardiloški poremećaji:
često: bol u grudima, poremećaj ritma srca, angina pektoris,
tahikardija;
povremeno: palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult
(stope učestalosti su bile komparabilne sa onima u placebo i aktivnoj
kontrolnoj grupi u kliničkim ispitivanjima), verovatno usljed ekscesivne
hipotenzije kod pacijenata sa faktorima rizika (vidjeti odjeljak 4.4),
Vaskularni poremećaji:
često: hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju)
povremeno: naleti crvenila, ortostatska hipotenzija,
rijetko: Rejnoov fenomen.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
veoma često: kašalj,
često: dispnea,
povremeno: rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam / astma,
rijetko: plućni infiltrati, rinitis, alergijski alveolitis / eozinofilni
pneumonitis.
Gastrointestinalni poremećaji:
veoma često: mučnina,
često: dijareja, abdominalni bol
povremeno: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, opstipacija,
gubitak apetita, iritacija želuca, suva usta, peptički ulkus,
rijetko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis,
veoma rijetko: intestinalni angioedem.
Hepatobilijarni poremećaji:
rijetko: hepatična insuficijencija, hepatitis (hepatocelularni ili
holestatski hepatitis), uključujući nekrozu, holestaza, (uključujući
žuticu).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
često: osip, preosetljivost/angioneurotski edem: zabilježen je
angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili
larinksa, (vidjeti odjeljak 4.4),
povremeno: prekomerno znojenje, pruritus, urtikarija, opadanje kose,
rijetko: multiformni eritem, Stivens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni
dermatitis, toksična epidermna nekroliza, pemfigus,
eritrodermaeritrodermija.
Zabilježen je kompleks simptoma koji može da uključuje samo pojedine ili
sve navedene simptome: groznica, serozitis, vaskulitis,
mialgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivna ANA, povišena
sedimentacija eozinofilija leukocitoza. Mogu se javiti i osip,
fotoosetljivost ili druge promjene na koži.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
povremeno: grčevi u mišićima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
povremeno: renalna disfunkcija, renalna insuficijencija, proteinurija,
rijetko: oligurija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:
povremeno: impotencija,
rijetko: ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
veoma često: astenija,
često: zamor,
povremeno: slabost, groznica.
Laboratorijska ispitivanja:
često: hiperkalijemija, porast vrijednosti serumskih kreatinina,
povremeno: porast vrijednosti uree u krvi, hiponatrijemija,
rijetko: povišene vrijednosti enzima jetre, povišene vrijednosti
bilirubina u serumu.
Ako se pojave druga neželjena dejstva, liječenje treba prekinuti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Najizraženiji
simptom predoziranja je značajna hipotenzija koja se javlja 6 sati nakon
unosa lijeka i praćena je blokadom renin-angiotenzinskog sistema i
stuporom. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti
cirkulatorni šok, poremećaji elektrolita, insuficijencija bubrega,
hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica,
anksioznost i kašalj. Zabilježena je koncentracija enalaprila u serumu
koja je bila 100 i 200 puta veća od uobičajene koncentracije obično
zabilježene nakon terapijskih doza unosa 300 mg i 440 mg enalaprila, tim
redosledom.
Liječenje
Preporučena terapija u slučaju predoziranja je intravenska infuzija
fiziološkog rastvora. U slučaju hipotenzije pacijenta postaviti u šok
položaj (ležeći položaj) sa podignutim nogama. Može biti razmotrena i
primjena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako
su dostupni.
Ako se ingestija dogodila nedavno, primijeniti mjere za eliminaciju
enalaprilmaleata (npr.povraćanje, gastričnu lavažu, primjenu adsorbensa
i natrijum sulfat).
Enalaprilat se može ukloniti iz krvotoka hemodijalizom, (vidjeti
odjeljak 4.4).
Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju.
Neprekidno treba pratiti vitalne parametre i koncentracije elektrolita i
kreatinina u serumu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima
(ACE)
ATC kod: C09AA02
Enalapril-maleat je maleatska so enalaprila, derivat dvije
aminokiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujući enzim
(ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I
u presorsku supstancu angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se
hidrolizuje u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE dovodi do
smanjenog angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti
renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja
renina) i smanjenog lučenja aldosterona.
ACE je identičan kininazi II. Zbog toga enalapril maleat može takođe
blokirati i razgradnju bradikinina, snažnog vazodepresorskog peptida.
Međutim, još uvijek nije razjašnjena uloga koju ovo blokiranje ima u
terapijskom dejstvu enalaprilmaleata.
Mehanizam dejstva
Iako se smatra da je mehanizam pomoću koga enalapril snižava krvni
pritisak primarno putem supresije sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
enalapril deluje antihipertenzivno čak i kod hipertenzivnih pacijenata
sa niskim vrijednostima renina.
Farmakodinamski efekti
Primjena enalaprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do smanjenja
krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju bez značajnijeg
porasta srčane frekvencije.
Simptomatska posturalna hipotenzija se rijetko javlja. Kod nekih
pacijenta razvoj optimalnog snižavanja krvnog pritiska može da zahtijeva
i nekoliko nedjelja terapije. Nagli prekid terapije enalaprilom nije bio
povezan sa naglim porastom krvnog pritiska.
Efikasna inhibicija ACE aktivnosti obično se javlja 2 do 4 sata nakon
oralne primjene pojedinačne doze enalaprila. Početak antihipertenzivnog
dejstva se obično može primijetiti u roku od sat vremena, dok se
maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostiže za 4 do 6 sati nakon
primjene. Trajanje antihipertenzivne aktivnosti je dozno zavisno.
Međutim, pri preporučenim dozama, pokazalo se da se antihipertenzivno i
hemodinamsko dejstvo održava najmanje 24 sata.
U istraživanjima hemodinamike kod pacijenata sa esencijalnom
hipertenzijom sniženje krvnog pritiska bilo je praćeno sniženjem
perifernog arterijskog otpora i povećanjem srčane ejekcije sa blagim ili
bez promena srčane frekvence.. Nakon primjene enalaprila došlo je do
povećanja u renalnom protoku krvi; glomerularna filtracija ostala je
nepromijenjena. Nije bilo dokaza o zadržavanju natrijuma ili vode.
Međutim, kod pacijenta sa malom brzinom glomerularne filtracije prije
terapije, ta brzina je obično bila povećana.
U kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa oboljenjem
bubrega, sa dijabetesom ili bez njega, primijećeno je smanjenje
albuminurije i urinarne ekskrecije IgG i ukupnog proteina nakon primene
enalaprila.
Kada se daje zajedno sa diureticima tipa tiazida, dejstvo na snižavanje
krvnog pritiska enalaprilmaleata je najmanje aditivno. Enalaprilmaleat
može da smanji ili da spriječi razvoj hipokalijemije indukovane
tiazidima.
Kod pacijenata sa insuficijencijom srca koji su na terapiji digitalisom
i diureticima, terapija oralnim enalaprilmaleatom ili injekcijama
enalaprilmaleata bila je povezana sa smanjenjem perifernog otpora i
krvnog pritiska. Minutni volumen srca je bio povećan, dok je brzina rada
srca (obično povećana kod pacijenata sa insuficijencijom srca) bila
smanjena. Plućni kapilarni pritisak je takođe bio smanjen. Tolerancija
na napor i stepen težine insuficijencije srca, mjereno po klasifikaciji
NYHA (New York Heart Association), bile su poboljšane. Ova dejstva su se
nastavila tokom hronične terapije.
Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom srca, enalapril je
usporio progresivno širenje/uvećanje i insuficijenciju srca, što je
potvrđeno smanjenjem krajnjeg dijastolnog i sistolnog volumena lijeve
komore i poboljšanim udelom protoka.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju
kontrolisanom placebom (SOLVD studija prevencije) ispitivana je
populacija sa asimptomatskom disfunkcijom lijeve komore (LVEF<35%).
4.228 pacijeanta je slučajnim uzorkom raspoređeno da dobija ili placebo
(n=2.117) ili enalapril (n=2.111). U grupi koja je dobijala placebo, 818
pacijenta je imalo insuficijenciju srca ili je umrlo (38,6%) u poređenju
sa 630 u grupi sa enalaprilom (29,8%) (smanjenje rizika: 29%; 95% CI;
21–36%; p<0,001). 518 pacijenata u placebo grupi (24,5%) i 434 u grupi
sa enalaprilom (20,6%) je umrlo ili je bilo hospitalizovano zbog
novonastale ili pogoršane srčane insuficijencije (smanjenje rizika 20%;
95% CI; 9–30%; p<0,001).
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju
kontrolisanom placebom (SOLVD istraživanje terapije) ispitivana je
populacija sa simptomatskom kongestivnom insuficijencijom srca zbog
sistolne disfunkcije (udio protoka < 35%). 2.569 pacijenata koji su
dobijali konvencionalnu terapiju za srčanu insuficijenciju bilo je
slučajnim uzorkom raspoređeno da dobija ili placebo (n=1.284) ili
enalapril (n=1.285). Zabilježeno je 510 smrtnih slučajeva u grupi sa
placebom (39,7%) u poređenju sa 452 u grupi sa enalaprilom (35,2%)
(smanjenje rizika, 16%; 95% CI, 5–26%; p=0.0036). Zabilježeno je 461
smrtnih slučajeva usljed kardiovaskularnih uzroka u grupi koja je
primala placebo u poređenju sa 399 u grupi koja je primala enalapril
(smanjenje rizika 18%, 95% CI, 6–28%, p<0,002), uglavnom zbog smanjenja
smrtnih slučajeva usljed progresivne insuficijencije srca (251 u grupi
sa placebom naspram 209 u grupi sa enalaprilom, smanjenje rizika 22%,
95% CI, 6–35%). Manje pacijenata je umrlo ili bilo hospitalizovano zbog
pogoršanja insuficijencije srca (736 u grupi sa placebom i 613 u grupi
sa enalaprilom; smanjenje rizika, 26%; 95% CI, 18–34%; p<0,0001).
Uopšteno, u istraživanju SOLVD, kod pacijenta sa disfunkcijom lijeve
komore, enalapril je smanjio rizik od infarkta miokarda za 23% (95% CI,
11–34%; p<0,001) i smanjio rizik od hospitalizacije zbog nestabilne
angine pektoris za 20% (95% CI, 9–29%; p<0,001).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dvije velike, randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))
ispitivala su istovremenu primjenu ACE inhibitora i blokatora
angiotensin II receptora.
ONTARGET je studija sprovedena na pacijentima sa istorijom
kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti u anamnezi ili sa
dijabetesom tip 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnih organa.
VA NEPHRON-D je bila studija na pacijentima sa dijabetes melitisom tip 2
i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajne korisne efekte na renalni ili
/kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za
nastanak hiperkalijemije, akutnog bubrežnog oštećenja i/ili hipotenzije
u poređenju sa primjenom monoterapije. Uzimajući u obzir slične
farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE
inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Zbog toga, ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata koji boluju od dijabetesne
nefropatije.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da se
ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE
inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip II i hroničnom bubrežnom bolešću,
kardiovaskularnom bolešću ili obje bolesti. Studija je ranije prekinuta
zbog povećanog rizika za nastanak neželjenih ishoda. Kardiovaskularna
smrt i moždani udar su bili brojčano mnogo češći u grupi sa aliskirenom
nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su mnogo češće
zabilježene u grupi sa aliskirenom u poređenju sa placebo grupom.
Pedijatrijska populacija
Postoje samo ograničena iskustva o upotrebi kod pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom uzrasta> 6 godina. U kliničkom ispitivanju
koje je uključilo 110 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom uzrasta
od 6 do 16 godina sa tjelesnom masom ≥ 20 kg i brzinom glomerularne
filtracije > 30 ml/min/1,73 m2, pacijenti koji su imali telesnu masu <
50 kg dobijali su ili 0,625, 2,5 ili 20 mg enalaprila dnevno i pacijenti
koji su imali tjelesnu masu ≥ 50 kg dobijali su ili 1,25, 5 ili 40 mg
enalaprila dnevno. Primjena enalaprila jednom dnevno snizila je krvni
pritisak na dozno zavistan način.
Antihipertenzivno dejstvo enalaprila zavisno od doze bilo je
konzistentno u svim podgrupama (uzrast, stepen Tanerove skale, pol,
rasa). Međutim, djeluje da najniže primijenjene doze, 0,625 mg i 1,25
mg, što odgovara prosjeku od 0.02 mg/kg jednom dnevno, ne pružaju
dosljednu antihipertenzivnu efikasnost. Maksimalna ispitivana doza bila
je 0,58 mg/kg (i do 40 mg) jednom dnevno. Profil neželjenih dejstava kod
pedijatrijskih pacijenata se ne razlikuje od onoga koji je zabilježen
kod odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjen enalapril se brzo resorbuje, a njegove maksimalne
koncentracije u serumu se javljaju u roku od jednog sata. Na osnovu
prisustva u urinu, stepen resorpcije enalaprila iz oralne tablete je
približno 60%. Na oralnu resorpciju enalaprila ne utiče prisustvo hrane
u gastrointestinalnom traktu.
Nakon resorpcije, enalapril se brzo i u visokom stepenu hidrolizuje u
enalaprilat, snažan ihibitor angiotensin konvertujućeg enzima.
Maksimalna koncentracija enalaprilata u serumu javlja se 4 sata nakon
oralne doze tablete enalaprila. Poluvrijeme eliminacije enalaprilata
nakon višestrukih doziranja oralnog enalaprila je 11 sati. Kod
pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, stabilno stanje koncentracije
enalaprilata u serumu se dostiže nakon 4 dana terapije.
Distribucija
U opsegu koncentracija koje su od terapijskog značaja, vezivanje
enalaprilata za proteine plazme kod ljudi ne prelazi 60%.
Biotransformacija
Osim pretvaranja u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu
enalaprila.
Eliminacija
Ekskrecija enalaprilata je primarno putem bubrega. Osnovni metaboliti u
urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi 40% doze i neizmijenjeni
enalapril, (oko 20%).
Pacijenti sa smanjenom bubrežnom funkcijom
Izloženost enalaprilu i enalaprilatu je povećana kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa blagom do umjerenom
insuficijencijom bubrega, (klirens kreatinina 40–60 ml/min), vrednost
PIK-a u ravnotežnom stanja za enalaprilat je približno dva puta veća
nego kod pacijenata sa normalnim radom bubrega nakon primjene 5 mg
jednom dnevno. Kod teške bubrežne insuficijencije,(klirens kreatinina ≤
30 ml/min), PIK je bio povećaa približno 8 puta. Kod teškog oštećenja
bubrega, efektivno poluvrijeme eliminacije enalaprilata nakon
višestrukih doza enalapril-maleata je na ovom nivou bubrežne
insuficijencije produžen, a vrijeme do postizanja stabilnog stanja
odloženo (vidjeti odjeljak 4.2). Enalaprilat se iz opšte cirkulacije
može ukloniti hemodijalizom. Klirens pri dijalizi je 62 ml/min.
Djeca i adolescenti
Farmakokinetičko ispitivanje sa višestrukim dozama sprovedeno je na 40
pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom muškog i ženskog pola uzrasta
od 2 mjeseca do 16 godina nakon dnevne oralne primjene od 0,07 do 0,14
mg/kg enalaprilmaleata. Nije bilo značajnijih razlika u farmakokinetici
enalaprilata kod djece u poređenju sa ranijim podacima kod odraslih.
Podaci ukazuju na povećanje PIK-a, (normalizovano prema dozi po
tjelesnoj masi), sa povećanjem starosti, međutim, nije primijećeno
povećanje PIK-a kada su podaci normalizovani prema površini tijela. U
stabilnom stanju, prosječno poluvrijeme eliminacije enalaprilata iznosi
14 sati.
Laktacija
Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg kod pet žena nakon porođaja,
prosečna maksimalna koncentracija enalaprila u mlijeku bila je 1,7
mikrograma/L, (u opsegu od 0,54 do 5.9 mikrograma/L), 4 do 6 sati nakon
primijenjene doze. Prosječna maksimalna koncentracija enalaprilata bila
je 1,7 mikrograma/L, (u opsegu od 1,2 do 2,3 mikrograma/L), maksimalne
koncentracije su se javljale u različitim vremenima tokom perioda od 24
sata. Na osnovu podataka o maksimalnoj koncentraciji u mlijeku,
procijenjeni maksimalni unos kod odojčeta koje isključivo doji, trebalo
bi da bude oko 0,16 % doze prilagođene masi majke. Žena koja je uzimala
oralno enalapril od 10 mg dnevno tokom 11 mjeseci imala je maksimalnu
koncentraciju enalaprila u mlijeku od 2 mikrograma/L, 4 sata nakon
doziranja i maksimalnu koncentraciju enalaprilata od 0,75 mikrograma/L
oko 9 sati nakon doziranja. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata,
izmerena u mlijeku tokom perioda od 24 sata bila je 1,44 mikrograma/L i
0,63 mikrograma/L mlijeka, tim redosljedom.
Koncentraciju enalaprilata u mlijeku nije bilo moguće registrovati, (<
0,2 mikrograma/L), 4 sata nakon pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod
jedne majke i 10 mg, kod dvije majke; koncentracija enalaprila nije
utvrđena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija o
farmakološkoj bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i kancerogenom potencijalu ne ukazuju na posebnu
opasnost za ljude. Studije reproduktivne toksičnosti ukazuju da
enalapril nije imao dejstva na fertilitet i reproduktivni učinak kod
pacova, i nije bio teratogen.U studiji na ženkama pacova kod kojih je
primenjen enalapril prije parenja i zatim tokom čitave gestacije, javila
se povećana smrtnost mladunaca pacova tokom laktacije. Dokazano je da
ovo jedinjenje prolazi kroz placentu i da se izlučuje u mlijeko.
Pokazano je da su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao
klasa, fetotoksični (izazivaju povrede i/ili smrt fetusa) kada se daju u
drugom ili trećem trimestru trudnoće.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lijek Enap tablete od 10 mg:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
natrijum hidrogenkarbonat
talk
magnezijum stearat
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Lijek Enap tablete od 20 mg:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
natrijum hidrogenkarbonat
talk
magnezijum stearat
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 20 tableta (2 blistera sa po 10 tableta), u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“- predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enap, tableta, 10 mg, blister, 20 tableta: 2030/23/1520 - 8118
Enap, tableta, 20 mg, blister, 20 tableta: 2030/23/1521 - 8119
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.09.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 12.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2023. godine