Enalapril uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Enalapril HCT, tableta, 20 mg + 6 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 tableta |
| |
| Enalapril HCT, tableta, 20 mg + 12.5 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Zdravlje A.D. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Enalapril HCT, 20 mg + 6 mg, tableta
Enalapril HCT, 20 mg + 12.5 mg, tableta
INN: enalapril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 6 mg):
Jedna tableta sadrži 20 mg enalapril maleata i 6 mg hidrohlortiazida.
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 12.5 mg):
Jedna tableta sadrži 20 mg enalapril maleata i 12.5 mg hidrohlortiazida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 6 mg): okrugle, bikonveksne tablete
svijetlo plave boje, prečnika 9 mm.
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 12.5 mg): okrugle, bikonveksne tablete
svijetlo narandžaste boje, prečnika 9 mm, sa podionom crtom na obje
strane i podionim crtama na bočnim stranama tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enalapril HCT je indikovan u terapiji blage do umjerene
hipertenzije kod pacijenata kod kojih se zahtijeva dodatno smanjenje
krvnog pritiska nakon upotrebe 20 mg enalaprila i kod pacijenata koji su
stabilizovani pri pojedinačnoj primjeni aktivnih supstanci u istom
odnosu.
4.2. Doziranje i način primjene
Za oralnu primjenu.
Doziranje lijeka Enalapril HCT treba prije svega određivati na osnovu
iskustava sa enalapril maleatom, koji se nalazi u njegovom sastavu.
Esencijalna (primarna) hipertenzija:
Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Ako je neophodno, doza
se može povećati na dvije tablete jednom dnevno.
Prethodna terapija diureticima
Simptomatska hipertenzija se može javiti nakon početne doze lijeka
Enalapril HCT. Ona se češće javlja kod pacijenata kod kojih je došlo do
smanjenja volumena i/ili soli kao rezultata prethodne terapije
diureticima. Terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije
otpočinjanja terapije lijekom Enalapril HCT (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za upotrebu kod pacijenata sa
oboljenjem bubrega i nisu efikasni ako su vrijednosti klirensa
kreatinina 30 mL/min ili niže (umjerena ili ozbiljna insuficijencija
bubrega). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od >30 i <80 mL/min,
lijek Enalapril HCT treba koristiti samo nakon titracije pojedinačnih
komponenti.
Stariji pacijenti
U kliničkim istraživanjima, efikasnost i podnošljivost enalapril maleata
i hidrohlortiazida, primijenjenih zajedno, bile su slične kod starijih
kao i kod mlađih hipertenzivnih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Lijek Enalapril HCT se ne preporučuje kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina jer nije utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka u ovoj
populaciji.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koji drugi ACE
inhibitor, hidrohlortiazid ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka
(navedene u odjeljku 6.1).
- Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min).
- Anurija.
- Angioneurotski edem u anamnezi povezan sa prethodnom primjenom ACE
inhibitora.
- Nasljedni ili idiopatski angioedem.
- Preosjetljivost na supstance sulfonamidske strukture.
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Ozbiljno oštećenje funkcije jetre.
- Stenoza renalnih arterija.
- Istovremena primjena lijeka Enalapril HCT sa ljekovima koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom
ili oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 60
mL/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
- Aortna stenoza, hipertrofična kardiomiopatija ili hiperkalijemia.
- Akutna hipertenzija.
Primjena nije indikovana kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom, usljed nedostatka kliničkih podataka sa ovom fiksnom
kombinacijom. Ova činjenica nema nikakvog uticaja na primjenu
pojedinačnih komponenti kod srčane insuficijencije, koje su efikasne u
liječenju bilo same ili istovremeno, kada se titriraju na odgovarajući
način.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Enalapril maleat i hidrohlortiazid
Hipotenzija i disbalans tečnosti i elektrolita
Simptomatska hipotenzija se rijetko srijeće kod pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom. Ukoliko se kod pacijenata sa
hipertenzijom primjenjuje lijek Enalapril HCT, veća je vjerovatnoća od
ispoljavanja simptomatske hipotenzije ukoliko je u pitanju pacijent sa
smanjenim volumenom, npr. usljed terapije diureticima, restrikcije unosa
soli, dijareje ili povraćanja (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8). Terapiju
diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana prije početka terapije lijekom
Enalapril HCT. Kod tih pacijenata treba sprovoditi određivanje
elektrolita u serumu u redovnim vremenskim intervalima. Treba obratiti
posebnu pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
cerebrovaskularnom bolešću, kod kojih nagli pad krvnog pritiska može
rezultirati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim događajem. Kod
hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez
udružene insuficijencije bubrega, zapažena je pojava simptomatske
hipotenzije.
Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj
i, ukoliko je potrebno, primijeniti intravensku infuziju fiziološkog
rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju
za dalje doziranje lijeka, koje se nesmetano može nastaviti nakon što je
došlo do porasta krvnog pritiska povećanjem volumena.
Poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <80
mL/min i >30 mL/min) ne treba primjenjivati lijek Enalapril HCT, sve dok
se ne ukaže potreba za titracijom enalaprila u jačini koja je opisana u
ovom Sažetku (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg
oboljenja bubrega, javilo se povećanje uree i kreatinina u krvi, kada je
enalapril davan istovremeno sa diureticima (vidjeti Posebna upozorenja i
mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril maleat, Poremećaj u funkciji
bubrega; Hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega u odjeljku 4.4).
Ako do ovoga dođe, terapiju lijekom Enalapril HCT treba prekinuti. Ova
situacija povećava mogućnost manifestacije ranije postojeće stenoze
bubrežne arterije (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka, Enalapril maleat, Renovaskularna hipertenzija u
odjeljku 4.4).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik od
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). U skladu sa tim, ne preporučuje se
dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili
aliskirena (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom RAAS sistema smatra neophodnom, može
se sprovesti isključivo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje funkcije bubrega, nivoa elektrolita i vrijednosti krvnog
pritiska.
ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Hiperkalijemija
Kombinovana primjena enalaprila i diuretika u niskim dozama ne
isključuje mogućnost pojave hiperkalijemije (vidjeti Posebna upozorenja
i mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril maleat, Hiperkalijemija u
odjeljku 4.4).
Litijum
Kombinovanje litijuma sa enalaprilom i diureticima se generalno ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).
Laktoza
Lijek Enalapril HCT sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, Lapp deficijencijom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da primjenjuju ovaj
lijek.
Pedijatrijska upotreba
Efikasnost i bezbjednost lijeka nije utvrđena u pedijatrijskoj
populaciji.
Enalapril maleat
Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i sve vazodilatatore, ACE inhibitore treba oprezno davati
pacijentima sa opstrukcijom zaliska i izlaznog dijela lijeve komore i
izbjegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski značajne
opstrukcije.
Poremećaj u funkciji bubrega
Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabilježena je prevashodno
kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca ili osnovnim oštećenjem
bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se brzo prepozna i
liječi na odgovarajući način, insuficijencija bubrega koja je povezana
sa terapijom enalaprilom, obično je reverzibilna (vidjeti odjeljak 4.2,
i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril
maleat – hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega; Hidrohlortiazid,
Poremećaj u funkciji bubrega u odjeljku 4.4).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se
ACE inhibitorima liječe pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih
arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.
Gubitak funkcije bubrega može da se javi sa samo blagim promjenama
kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata, terapija treba da počne pod
strogim medicinskim nadzorom, uz niske doze, pažljivo titriranje doza i
praćenje funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Primjena enalaprila nije indikovana kod pacijenata kojima je potrebna
dijaliza usljed insuficijencije bubrega. Kod pacijenata na dijalizi
membranama sa velikim protokom (npr. AN 69^(®)), koji su istovremeno
liječeni ACE inhibitorom, zabilježene su anafilaktoidne reakcije. Kod
takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primjene drugog tipa
membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog lijeka druge klase.
Transplantacija bubrega
Nema iskustava u pogledu primjene enalaprila kod pacijenata sa nedavno
presađenim bubregom. Zbog toga se ne preporučuje terapija enalaprilom.
Insuficijencija jetre
ACE inhibitori veoma se rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne
hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Uzrok ovih simptoma nije do
kraja razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih
se javi žutica ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu
uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate
(vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka,
Hidrohlortiazid, Oboljenje jetre u odjeljku 4.4).
Neutropenija/agranulocitoza
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore, zabilježene su
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija,
neutropenija se rijetko javlja. Enalapril treba veoma obazrivo koristiti
kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata
koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili
prokainamidom, kao i kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih
komplikujućih faktora, naročito ako od ranije postoji oslabljena
funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna
infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije
intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se enalapril koristi kod ovih
pacijenata, savjetuje se periodično praćenje broja bijelih krvnih
ćelija, a pacijente treba uputiti da prijave svaki znak pojave
infekcije.
Hiperkalijemija
Tokom liječenja ACE inhibitorima, uključujući i enalapril, može da dođe
do povećanja koncentracije kalijuma u krvi, pogotovu kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom, pogoršanjem renalne funkcije, starijih
pacijenata (>70 godina), pacijenata sa dijabetes melitusom, i usljed
događaja koji se javljaju u međuvremenu – naročito usljed dehidratacije,
akutne srčane dekompenzacije, metaboličke acidoze i istovremene terapije
diureticima koji štede kalijum (kao što su spironolakton, eplerenon,
triamteren ili amilorid), ili uzimanja tableta kalijuma, kao i zamjena
za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji
uzimaju druge ljekove povezane sa povećanjem kalijuma u serumu (npr.
heparin). Primjena preparata za dodavanje kalijuma, diuretika koji štede
kalijum ili zamjene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog
porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može da izazove
ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istovremena upotreba
enalaprila sa bilo kojim od gore nabrojanih ljekova smatra neophodnom,
treba je oprezno primjenjivati i često pratiti nivo kalijuma u serumu
(vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka,
Enalapril maleat – hidrohlortiazid, Hiperkalijemija; Hidrohlortiazid,
Metabolička i endokrina dejstva u odjeljku 4.4 i odjeljku 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Dijabetičarima koji se liječe oralnim antidijabetičkim ljekovima ili
insulinom, prilikom otpočinjanja terapije ACE inhibitorom treba reći da
pažljivo prate pojavu hipoglikemije, naročito tokom prvog mjeseca od
početka kombinovane upotrebe (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza
pri upotrebi lijeka, Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u
odjeljku 4.4 i odjeljku 4.5).
Preosjetljivost/angioneurotski edem
Tokom liječenja inhibitorima enzima angiotenzinske konvertaze,
uključujući enalapril maleat, može da se pojavi angioedem lica,
ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grla. Angioedem može da se
pojavi bilo kada u toku terapije. Ako se angioedem pojavi, terapiju
lijekom Enalapril HCT treba odmah prekinuti i treba uvesti odgovarajuće
praćenje da bi se obezbijedilo potpuno povlačenje simptoma prije
otpuštanja pacijenta. Čak i u slučajevima kada se pojavi samo oticanje
jezika bez respiratornih problema, može biti potreban produžen nadzor
nad pacijentom, jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima
možda neće biti dovoljno.
Veoma rijetko su zabilježeni i fatalni ishodi prouzrokovani angioedemom
povezanim sa edemom larinksa ili jezika. Kod nekih pacijenata sa edemom
koji zahvata jezik, glotis ili larinks može da dođe do opstrukcije
disajnih puteva, pogotovu kod onih pacijenata kod kojih je u prošlosti
na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija. Kada je
prisutan angioedem jezika, glotisa ili grla, koji vjerovatno može da
izazove opstrukciju disajnih puteva, treba ga odmah liječiti adrenalinom
(0,3 mL do 0,5 mL rastvora adrenalina u odnosu 1:1000 daje se supkutano)
i/ili mjerama koje obezbjeđuju prohodnost disajnih puteva.
Kod pacijenata crne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabilježeno je
češće pojavljivanje angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.
Međutim, uopšteno djeluje da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od
pojave angioedema.
I kod pacijenata sa angioedemom u prošlosti, koji nije bio povezan sa
terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji
veći rizik od pojave angioedema (vidjeti odjeljak 4.3).
Pacijenti koji ACE inhibitore primjenjuju istovremeno sa mTOR
inhibitorima (mammalian target of rapamycin, ciljni receptor za
rapamicin kod sisara, npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) mogu
ispoljiti povećani rizik od nastanka angioedema.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera
Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom
desenzibilizacije na otrov himenoptera, rijetko su se javljale
anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu izbjeći
privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vrijeme afereze
lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, rijetko su se javljale
anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije izbjegnute su
privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
afereze.
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja.
Karakteristično je da je ovaj kašalj bio neproduktivan i uporan, kao i
da prestaje poslije ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primjenom ACE
inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata u toku veće hirurške intervencije ili za vrijeme
anestezije ljekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril može, usljed
kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II.
Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog
mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena (vidjeti odjeljak
4.5).
Trudnoća
ACE inhibitore ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim ako se
ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na neku od
alternativnih antihipertenzivnih terapija, koje imaju utvrđen
bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća,
liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće,
treba otpočeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Etničke razlike
Kao i drugi inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, izgleda da je
enalapril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod crne
populacije nego kod drugih populacija, vjerovatno zato što kod crne
hipertenzivne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.
Hidrohlortiazid
Poremećaj u funkciji bubrega
Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za primjenu kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri klirensu kreatinina od
30 mL/min ili ispod (tj. umjerena do ozbiljna insuficijencija bubrega)
(vidjeti odjeljak 4.2, i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka, Enalapril maleat – hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji
bubrega; Enalapril maleat, Poremećaj u funkciji bubrega u odjeljku 4.4).
Oboljenje jetre
Tiazide treba oprezno koristiti kod pacijenta sa oštećenom funkcijom
jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promjene ravnoteže
fluida i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu (vidjeti Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril maleat,
Otkazivanje funkcije jetre u odjeljku 4.4).
Metabolička i endokrina dejstva
Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Može biti
potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih ljekova, uključujući
insulin (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka,
Enalapril maleat, Pacijenti sa dijabetesom u odjeljku 4.4).
Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa
terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od
12.5 mg koja se nalazi u lijeku Enalapril HCT, zabilježena su minimalna
dejstva ili ih uopšte nije bilo. Osim toga, u kliničkim istraživanjima
sa 6 mg hidrohlortiazida nisu zabilježena klinički značajna dejstva na
nivo glukoze, holesterola, triglicerida, natrijuma, magnezijuma ili
kalijuma u serumu.
Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma putem urina i da izazovu
povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu, čak i ako ne
postoji poznat poremećaj u metabolizmu ovog elektrolita. Izražena
hiperkalcijemija može biti dokaz postojanja latentnog
hiperparatireoidizma. Terapiju sa tiazidima treba prekinuti prije
ispitivanja funkcije paratiroidnih žlijezda.
Terapija tiazidima može da ubrza hiperurikemiju i/ili giht kod određenih
pacijenata. Djeluje da je ovo dejstvo na hiperurikemiju zavisno od doze,
i nije klinički značajno u dozi od 6 mg hidrohlortiazida. Osim toga,
enalapril može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u urinu i tako
može da umanji hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.
Kao tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje
nivoa elektrolita u serumu.
Tiazidi (uključujući i hidrohlortiazid) mogu da izazovu disbalans
elektrolita i tečnosti (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremična
alkaloza). Znakovi upozorenja disblansa tečnosti ili elektrolita su
kserostomija (nenormalna suvoća usta), žeđ, slabost, letargija,
pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, zamor
mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji u
gastrointestinalnom traktu, kao što su mučnina i povraćanje.
Iako se hipokalijemija može razviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika,
istovremena terapija enalaprilom može da umanji hipokalijemiju izazvanu
diureticima. Rizik od pojave hipokalijemije veći je kod pacijenata sa
cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne
unose oralno dovoljno elektrolita, te onih koji istovremeno dobijaju
terapiju kortikosteroidima ili kortikotropinom (ACTH) (vidjeti odjeljak
4.5).
Kod edematoznih pacijenata može da se pojavi hiponatrijemija u toplim
vremenskim uslovima. Manjak hlorida je generalno blag i obično ne
zahtijeva terapiju.
Pokazalo se da tiazidi pojačavaju urinarno izlučivanje magnezijuma, što
može da dovede do hipomagnezijemije.
Antidoping test
Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom lijeku može dati pozitivan
rezultat na antidoping testu.
Preosjetljivost
Kod pacijenata sa alergijskom i bronhijalnom astmom u anamnezi ili bez
nje koji primaju tiazide, mogu da se pojave reakcije preosjetljivosti.
Zabilježeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa sa
upotrebom tiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Enalapril maleat – Hidrohlortiazid
Antacidi: indukuju smanjenu bioraspoloživost ACE inhibitora.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Podaci iz kliničkih studija pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1.).
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena ovih ljekova može da pojača hipotenzivno djelovanje
enalaprila. Istovremena primjena nitroglicerina i drugih nitrata ili
drugih vazodilatatora može još više da snizi krvni pritisak.
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE
inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje da
poveća koncentraciju litijuma i da sa ACE inhibitorima poveća rizik od
toksičnosti litijuma.
Upotreba lijeka Enalapril HCT sa litijumom se ne preporučuje; ako se
pokaže da je kombinacija neophodna, treba pažljivo pratiti koncentraciju
litijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)
Hronična primjena NSAIL može da smanji antihipertenzivni efekat ACE
inhibitora ili može da smanji diuretska, natriuretska i
antihipertenzivna dejstva diuretika.
Istovremena primjena ljekova NSAIL grupe (uključujući COX-2 inhibitore)
i antagonista receptora za angiotenzin II (ARA) ili ACE inhibitora
aditivno djeluje na povećavanje koncentracije kalijuma u serumu, što
može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično
reverzibilne. Rijetko se može javiti akutna insuficijencija bubrega,
naročito kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija već ugrožena (kao
što su starije osobe ili hipovolemični pacijenti, uključujući one na
terapiji diureticima).
Enalapril maleat
Ganglionske ili adrenergičke blokatore treba primjenjivati u kombinaciji
sa enalaprilom samo uz pažljivo praćenje pacijenta.
Diuretici koji štede kalijum ili preparati za dodavanje kalijuma
ACE inhibitori umanjuju gubitak kalijuma indukovan diureticima.
Diuretici koji čuvaju kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za kuhinjsku so koje sadrže
kalijum, mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u
serumu. Ako je zbog hipokalijemije liječenje nabrojanim ljekovima
neophodno, treba ih oprezno koristiti i često kontrolisati koncentraciju
kalijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)
Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena
i rizika od hipotenzije prilikom otpočinjanja terapije enalaprilom
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se umanjiti
ukidanjem diuretika ili povećanjem volumena ili unosa soli.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa ACE inhibitorima može da izazove još veće sniženje
krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 4.4).
Zlato
Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo
lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji
injektabilnim preparatima koji sadrže jedinjenja zlata (natrijum
aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
enalapril.
Inhibitori mTOR (mammalian target of rapamycin, ciljni receptor za
rapamicin kod sisara)
Pacijenti koji su na istovremenoj terapiji mTOR inhibitorima (npr.
temsirolimus, sirolimus, everolimus) mogu ispoljiti povećani rizik od
angioedema (vidjeti odjeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora
(vidjeti odjeljak 4.5).
Alkohol
Alkohol pojačava hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena
primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih ljekova (insulina, oralnih
hipoglikemika) može da prouzrokuje veće sniženje koncentracije glukoze u
krvi uz rizik da se pojavi hipoglikemija. Izgleda da se ovaj fenomen
češće javlja tokom prvih nedjelja primjene kombinovane terapije i kod
pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i β-blokatori
Enalapril se bezbjedno može primjenjivati istovremeno sa
acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i
β-blokatorima.
Hidrohlortiazid
Nedepolarizujući mišićni relaksanti
Tiazidi mogu da pojačaju odgovor organizma na tubokurarin.
Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici
Može doći do pojačavanja ortostatske hipotenzije.
Antidijabetički ljekovi (oralni antidijabetici i insulin)
Upotreba antidijabetičnih ljekova i tiazidnih diuretika može da
zahtijeva prilagođavanje doze antidijabetičkog lijeka (vidjeti odjeljke
4.4 i 4.8).
Holestiramin i holestipol
Resorpcija hidrohlortiazida se umanjuje u prisustvu jonoizmjenjivačkih
smola. Pojedinačna doza holestiramina ili holestipola vezuje
hidrohlortiazid i smanjuje njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog
trakta i do 85% (holestiramin) i 43% (holestipol).
Povećavanje QT intervala (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron, sotalol)
Povećani rizik od pojave torsades de pointes.
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija može da senzibilizuje ili da prenaglasi odgovor srca na
toksična dejstva digitalisa (npr. pojačana iritabilnost komora).
Kortikosteroidi, ACTH
Istovremena primjena dovodi do pojačavanja gubitka elektrolita, naročito
do hipokalijemije.
Diuretici koji ne štede kalijum (npr. furosemid), karbenoksolon ili
zloupotreba laksativa
Hidrohlortiazid može da poveća gubitak kalijuma i/ili magnezijuma.
Vazoaktivni amini (npr. noradrenalin)
Moguć je smanjen odgovor na presorne amine.
Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi mogu da smanje bubrežno izlučivanje citotoksičnih ljekova i da
pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
ACE inhibitori
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji bu ukazivali na rizik od teratogenosti nakon
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu
definitivni; međutim, određena stopa porasta rizika se ne može
isključiti. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da nastave
terapiju alternativnim lijekom sa dobro ustanovljenim bezbjednosnim
profilom u trudnoći, osim ukoliko se terapija lijekom Enalapril HCT ne
smatra neophodnom.
Kada se ustanovi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti terapiju ACE
inhibitorima, i ukoliko je neophodno, započeti alternativnu terapiju.
Utvrđeno je da terapija ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija,
oligohidramnioza, usporenje osifikacije lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(takođe vidjeti odjeljak 5.3.). Zabilježeni su slučajevi maternalne
oligohidramnioze, koja može predstavljati smanjenu funkciju bubrega kod
fetusa, i koja može uzrokovati kontrakture ekstremiteta, kraniofacijalne
deformacije i hipoplaziju pri razvoju pluća.
Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitoru došlo u drugom ili trećem
trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled renalne funkcije
i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore bi trebalo
pažljivo pratiti u pogledu hipotenzije (vidjeti takođe odjeljke 4.3 i
4.4).
Hidrohlortiazid:
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće,
naročito tokom prvog trimestra. Podaci dobijeni iz animalnih studija
nisu dovoljni. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na bazi farmakoloških
mehanizama dejstva hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i
trećeg trimestra može ugroziti fetoplacentalnu perfuziju i prouzrokovati
ikterus, poremećaj balansa elektrolita i trombocitopeniju kod fetusa i
novorođenčeta.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema,
gestacione hipertenzije ili preeklampsije, usljed rizika od smanjenja
volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez povoljnih efekata na
tok bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije koristiti u terapiji esencijalne
hipertenzije u trudnoći, izuzev u situacijama kada nije moguće koristiti
druge oblike terapije.
Dojenje
Enalapril:
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju da se enalapril u veoma
niskim koncentracijama ekskretuje u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak
5.2). Iako se čini da ove koncentracije nisu klinički relevantne,
primjena lijeka Enalapril HCT kod žena u periodu laktacije se ne
preporučuje kada je u pitanju dojenje nedonoščadi i tokom prvih nekoliko
nedjelja nakon porođaja u terminu, zbog hipotetičkog rizika od
ispoljavanja efekata na kardiovaskularnu i renalnu funkciju i zato što
nema dovoljno kliničkog iskustva u sličnim situacijama. U slučaju nešto
starije bebe, primjena lijeka Enalapril HCT kod majke koja doji se može
razmotriti ukoliko je terapija neophodna za majku, a kod djeteta se
prate znaci ispoljavanja bilo kog neželjenog dejstva.
Hidrohlortiazid:
Hidrohlortiazid se ekskretuje u humano mlijeko u malim količinama.
Primjena tiazida u visokim dozama koja uzrokuje intenzivnu diurezu može
inhibirati sintezu mlijeka. Primjena lijeka Enalapril HCT tokom perioda
dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lijek Enalapril HCT ipak mora
primjenjivati tokom dojenja, doze treba održavati što je moguće nižim.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
-----------------------------------------------------------------------
Prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, treba
imati u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili osjećaj umora
(vidjeti odjeljak 4.8).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Lijek Enalapril HCT se obično dobro podnosi. U kliničkim studijama,
ispoljena neželjena dejstva su obično bila blaga i prolaznog karaktera,
i kod najvećeg broja pacijenata nisu zahtijevala prekid terapije.
Najčešća neželjena dejstva prijavljena za vrijeme kliničkih studija sa
lijekom Enalapril HCT su bila glavobolja i kašalj.
Sljedeća neželjena dejstva su bila prijavljivana za lijek Enalapril HCT,
enalapril u monoterapiji ili hidrohlortiazid u monoterapiji bilo tokom
kliničkih studija ili nakon stavljanja lijeka na tržište.
Tabela 1. Neželjena dejstva lijeka Enalapril HCT
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Sistem organa | Veoma | Često (≥1/100 do | Povremeno | Rijetko (≥1/10,000 | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | često | <1/10) | (≥1/1,000 do | do <1/1,000) | (<1/10,000) | (učestalost se ne |
| | (≥1/10) | | <1/100) | | | može izraziti na |
| | | | | | | osnovu dostupnih |
| | | | | | | podataka) |
+=======================+=========+==================+====================+====================+================+=====================+
| Poremećaji na nivou | | | Anemija | Neutropenija, | | |
| krvi i limfnog | | | (uključujući | smanjenje nivoa | | |
| sistema | | | aplastičnu i | hemoglobina, | | |
| | | | hemolitičku) | smanjenje | | |
| | | | | hematokrita, | | |
| | | | | trombocitope | | |
| | | | | | | |
| | | | | nija, | | |
| | | | | agranulocitoza, | | |
| | | | | depresija kostne | | |
| | | | | srži, | | |
| | | | | pancitopenija, | | |
| | | | | limfadenopatija, | | |
| | | | | autoimunska | | |
| | | | | oboljenja | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Endokrini poremećaji | | | | | | Sindrom neadekvatne |
| | | | | | | sekrecije |
| | | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | | hormona (SIADH) |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Metabolički i | | Hipokalemija, | Hipoglikemija | Porast nivoa | Hiperkalcemija | |
| nutritivni poremećaji | | | (vidjeti odjeljak | glukoze u krvi | | |
| | | porast nivoa | 4.4), hipomagneze | | (vidjeti | |
| | | holesterola, | | | odjeljak 4.4) | |
| | | porast nivoa | mija, giht** | | | |
| | | triglicerida, | | | | |
| | | hiperurikemija | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | Konfuzija, | Abnormalni snovi, | | |
| sistema i | | depresija, | somnolencija, | poremećaji sna, | | |
| psihijatrijski | | sinkopa, izmjena | nesanica, nervoza, | pareza (usljed | | |
| poremećaji | | ukusa | parestezije, | hipokalemije) | | |
| | | | vrtoglavica, | | | |
| | | | smanjeni libido** | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | Zamućen | | | | | |
| oka | vid | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | | | Zujanje u ušima | | | |
| uha i centra za | | | | | | |
| ravnotežu | | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Kardiološki i | Ošamuće | Hipotenzija, | Crvenilo, | Raynaud-ova bolest | | |
| vaskularni poremećaji | | ortostatska | palpitacije, | | | |
| | nost | hipotenzija, | infarkt miokarda | | | |
| | | poremećaji | ili cerebrovaskula | | | |
| | | srčanog ritma, | | | | |
| | | angina pektoris, | rni događaj*, | | | |
| | | tahikardija | sekundarno u | | | |
| | | | odnosu na izraženu | | | |
| | | | hipotenziju kod | | | |
| | | | pacijenata pod | | | |
| | | | visokim rizikom | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | | | |
| | | | 4.4) | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Respiratornitorakalni | Kašalj | Dispneja | Curenje iz nosa, | Plućni infiltrati, | | |
| i medijastina | | | bol u grlu i | respiratorni | | |
| | | | promuklost, | distres | | |
| lni poremećaji | | | bronhospazam/astma | (uključujući | | |
| | | | | pneumonitis i | | |
| | | | | plućni edem), | | |
| | | | | rinitis, | | |
| | | | | alergijski | | |
| | | | | alveolitis/eozi | | |
| | | | | | | |
| | | | | nofilna pneumonija | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Gastrointesti | Mučni | Dijareja, | Ileus, | Stomatitis/aftozne | Intestinalni | |
| | | abdominalni bol | pankreatitis, | ulceracije, | angioedem | |
| nalni poremećaji | na | | povraćanje, | glositis | | |
| | | | dispepsija, | | | |
| | | | konstipacija, | | | |
| | | | anoreksija, | | | |
| | | | iritacija želuca, | | | |
| | | | suva usta, | | | |
| | | | peptički ulkus, | | | |
| | | | flatulencija** | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Hepatobilija | | | | Insuficijencija | | |
| | | | | jetre, nekroza | | |
| rni poremećaji | | | | jetre (može biti | | |
| | | | | fatalna), | | |
| | | | | hepatitis – bilo | | |
| | | | | hepatocelularni | | |
| | | | | ili holestatski, | | |
| | | | | žutica, | | |
| | | | | holecistitis | | |
| | | | | (naročito kod | | |
| | | | | pacijenata sa | | |
| | | | | postojećom | | |
| | | | | holelitijazom) | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | | Osip (egzanem) | Dijaforeza, svrab, | Erythema | | Prijavljivan je |
| kože i potkožnog | | preosjetljivost/ | urtikarija, | multiforme, | | kompleks simptoma |
| tkiva | | angioedem: | alopecija | Stevens-Johnson-ov | | koji može |
| | | prijavljivan je | | sindrom, | | uključivati nešto |
| | | angioneurotski | | eksfolijativni | | ili sve od |
| | | edem lica, | | dermatitis, | | sledećeg: groznica, |
| | | ekstremiteta, | | toksična | | serozitis, |
| | | usana, jezika, | | epidermalna | | vaskulitis, |
| | | glotisa i/ili | | nekroliza, | | mijalgija/miozitis, |
| | | larinksa | | purpura, kutani | | artralgija/artri |
| | | (vidjeti | | lupus | | |
| | | odjeljak 4.4) | | eritematozus, | | tis, pozitivna ANA, |
| | | | | eritroderma, | | povišen nivo ESR, |
| | | | | pemfigus | | eozinofilija i |
| | | | | | | leukocitoza. Može |
| | | | | | | se javiti osip, |
| | | | | | | fotosenzitivnost |
| | | | | | | ili druge |
| | | | | | | dermatološke |
| | | | | | | manifestacije |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji | | Grčevi mišića† | Artralgija** | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| vezivnog i koštanog | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i | | | Poremećaj funkcije | Oligurija, | | |
| urinarnog trakta | | | bubrega, | intersticijalni | | |
| | | | insuficijencija | nefritis | | |
| | | | bubrega, | | | |
| | | | proteinurija | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji reprodukti | | | Impotencija | Ginekomastija | | |
| | | | | | | |
| vnog sistema i na | | | | | | |
| nivou dojki | | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | Asteni | Bol u predjelu | Malaksalost, | | | |
| reakcije na mjestu | | grudi, zamor | groznica | | | |
| primjene | ja | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Ispitivanja | | Hiperkalijemija, | Poremećaj nivoa | Porast nivoa | | |
| | | porast nivoa | uree u krvi, | enzima jetre, | | |
| | | serumskog | hiponatremija | porast nivoa | | |
| | | kreatinina | | bilirubina u | | |
| | | | | serumu | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
* Incidenca je u kliničkim istraživanjima bila slična onoj koja se
javila u grupi sa placebom i aktivnoj kontrolnoj grupi.
** Zabilježeno samo sa dozama hidrohlortiazida od 12.5 mg i 25 mg.
† Učestalost grčenja mišića zabilježena kao česta odnosi se na doze
hidrohlortiazida od 12.5 mg i 25 mg, dok se povremena učestalost ovog
događaja odnosi na doze od 6 mg hidrohlortiazida.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nisu dostupni specifični podaci o liječenju predoziranja lijekom
Enalapril HCT. Terapija je simptomatska i suportivna. Treba prekinuti
terapiju lijekom Enalapril HCT i pacijenta pažljivo pratiti. Predložene
mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca, primjenu
aktivnog uglja, primjenu laksativa ako je unos skorašnji, i korekciju
dehidratacije, disbalansa elektrolita i hipotenzije ustanovljenim
procedurama.
Enalapril maleat
Najčešći znak prevelikog doziranja, do sada zabilježen, je izrazita
hipotenzija, koja počinje oko šest sati nakon unosa tableta, praćena
blokadom renin-angiotenzinskog sistema i stuporom. Simptomi povezani sa
predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti cirkulatorni šok, poremećaji
elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija,
palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.
Zabilježena je koncentracija enalaprilata u serumu koja je bila 100 i
200 puta veća od koncentracije koja se uobičajeno detektuje prilikom
primjene terapijskih doza lijeka, nakon unosa 300 mg i 440 mg enalapril
maleata, tim redosljedom.
Preporučena terapija za predoziranje je intravenska infuzija fiziološkog
rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći
položaj sa podignutim nogama. Ako je dostupna, može biti korisna
infuzija angiotenzina II i/ili može se razmotriti primjena intravenskih
kateholamina. Ako je ingestija skorašnja, potrebno je preduzeti mjere za
eliminisanje enalapril maleata (npr. povraćanje, gastrična lavaža,
primjena adsorbenata i natrijum sulfata). Enalaprilat može biti uklonjen
iz sistemske cirkulacije hemodijalizom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju.
Neprekidno treba pratiti vitalne parametre, kao i koncentracije
elektrolita i kreatinina u serumu.
Hidrohlortiazid
Najčešći znaci trovanja koji su primijećeni su oni koje prouzrokuje pad
koncentracije elektrolita u serumu (hipokalijemija, hipohloremija,
hiponatrijemija) i dehidratacija nastala usljed povećane diureze. Ako je
bio primijenjen i digitalis, hipokalijemija može da naglasi srčanu
aritmiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i diuretici
ATC kod: C09BA02
Enalapril maleat
Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil dipeptidaza koja
katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktornu supstancu
angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se hidrolizuje do
enalaprilata, koji inhibira ACE, što dovodi do povećane aktivnosti
renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja
renina) i smanjene sekrecije aldosterona.
ACE je identičan kininazi II. Zbog toga enalapril može da blokira i
razgradnju bradikinina, potencijalnog vazodilatatornog peptida. Međutim,
još uvijek nije razjašnjena uloga koju ovaj događaj ima u ukupnom
terapijskom dejstvu enalaprila.
Mehanizam dejstva
Iako se smatra da je mehanizam pomoću koga enalapril snižava krvni
pritisak primarno putem supresije sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
koji igra presudnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, enalapril djeluje
antihipertenzivno čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim
sadržajem renina.
Enalapril maleat – hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenzivni lijek koji povećava
aktivnost renina u plazmi. Iako sam enalapril djeluje antihipertenzivno
čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim sadržajem renina,
istovremena primjena hidrohlortiazida kod ovih pacijenata dovodi do
većeg smanjenja krvnog pritiska.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET – ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Enalapril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)
ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom
receptora za angiotenzin II.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili dijabetes melitusom tip 2
sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je
sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom
nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i mortalitet, a zapažen je povećani rizik od
hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju
sa monoterapijom. Imajući u vidu njihova međusobno slična
farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II.
U skladu sa tim, ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II
se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana radi ispitivanja koristi
dodatka aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom
receptora za agiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem, ili kod
oba stanja. Ispitivanje je bilo prekinuto prije isteka predviđenog roka
zbog povećanog rizika od nastanka štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar su brojčano bili učestaliji u grupi koja je dobijala
aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a neželjena
dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su bila učestalija u grupi koja je
dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Konkomitantne multiple doze enalapril maleata i hidrohlorotiazida imaju
malo ili nimalo dejstva na bioraspoloživost ovih ljekova. Kombinovana
tableta je bioekvivalentna istovremenoj primjeni odvojenih sastojaka.
Resorpcija
Oralno primijenjen enalapril maleat se brzo resorbuje, a njegove
maksimalne koncentracije u serumu se javljaju u roku od jednog sata. Na
osnovu prisustva u urinu, stepen resorpcije enalaprila iz oralno
primijenjenog enalapril maleata je približno 60%. Nakon resorpcije,
oralni enalapril se brzo i obimno hidrolizuje u enalaprilat, snažan
inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima. Maksimalna koncentracija
enalaprilata u serumu javlja se 3 do 4 sata nakon oralne doze enalapril
maleata. Ekskrecija enalaprila se prije svega odigrava preko bubrega.
Osnovni sastojci u urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi 40%
doze, i neizmijenjeni enalapril. Osim konvertovanja u enalaprilat, nema
dokaza o značajnijem metabolizmu enalaprila.
Profil koncentracije enalaprilata u serumu pokazuje produženu terminalnu
fazu, vjerovatno povezanu sa vezivanjem za ACE. Kod ispitanika sa
normalnom funkcijom bubrega, ravnotežno stanje koncentracije
enalaprilata u serumu se dostiže nakon četvrtog dana primjene enalapril
maleata. Efikasno poluvrijeme akumulacije enalaprilata nakon višestrukih
doziranja oralno primijenjenog enalapril maleata je 11 sati. Na
resorpciju oralno primijenjenog enalapril maleata ne utiče prisustvo
hrane u gastrointestinalnom traktu. Stepen resorpcije i hidrolize
enalaprila sličan je kod različitih doza u preporučenom terapijskom
opsegu.
Distribucija
Istraživanja na psima su pokazala da enalapril slabo prolazi kroz
hematoencefalnu barijeru, ako uopšte i prolazi; enalaprilat ne ulazi u
mozak. Enalapril prolazi kroz placentalnu barijeru. Hidrohlortiazid
prolazi kroz placentalnu, ali ne i kroz hematoencefalnu barijeru.
Metabolizam
Osim konvertovanja u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu
enalaprila. Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali se veoma brzo
eliminiše putem bubrega.
Eliminacija
Ekskrecija enalaprila se prije svega odigrava preko bubrega. Osnovni
sastojci u urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi oko 40% doze, i
neizmijenjeni enalapril. Efikasno poluvrijeme akumulacije enalaprilata
nakon višestrukih doziranja oralno primijenjenog enalapril maleata je 11
sati. Kada su praćene koncentracije hidrohlortiazida u plazmi tokom
najmanje 24 sata, zabilježeno poluvrijeme eliminacije u plazmi je
variralo između 5,6 i 14,8 sati. Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali
se veoma brzo eliminiše putem bubrega. Najmanje 61% oralne doze se
eliminiše u neizmijenjenom obliku tokom 24 sata.
Karakteristike kod pacijenata
Enalaprilat se iz cirkulacije može ukloniti hemodijalizom.
Period laktacije
Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg primijenjene kod 5 žena nakon
porođaja, prosječne maksimalne koncentracije enalaprila u mlijeku su
bile 1,7 mikrog/L (od 0,54 do 5,9 mikrog/L), 4 do 6 sati nakon primjene.
Prosječna maksimalna koncentracija enalaprilata je bila 1,7 mikrog/L (od
1,2 do 2,3 mikrog/L); vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija je
bilo različito tokom perioda od 24 sata. Uzimajući u obzir maksimalne
koncentracije u mlijeku, procijenjeni maksimalni unos kod djece koja se
hrane samo majčinim mlijekom bi bio oko 0,16% doze prilagođene tjelesnoj
masi majke.
Žene koje su uzimale 10 mg enalaprila dnevno oralnim putem tokom 11
mjeseci, imale su maksimalne koncentracije enalaprila u mlijeku od 2
mikrog/L 4 sata nakon primjene, i maksimalne koncentracije enalaprilata
od 0,75 mikrog/L 9 sati nakon primjene. Ukupna količina enalaprila i
enalaprilata mjerenih u mlijeku tokom 24 sata je bila 1,44 mikrog/L,
odnosno 0,63 mikrog/L. Koncentracije enalaprilata u mlijeku nije bilo
moguće registrovati (<0,2 mikrog/L) 4 sata nakon primjene pojedinačne
doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke i 10 mg kod dvije majke;
koncentracije enalaprila nisu određene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema drugih relevantnih podataka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Pomoćne supstance:
Enalapril HCT 20 mg + 6 mg:
Kroskarmeloza natrijum;
Laktoza, monohidrat;
Magnezijum stearat;
Preželatinizovan kukuruzni skrob;
Natrijum hidrogen karbonat;
Pigment Blend PB 20948 Blue: Laktoza, monohidrat; Indigo Carmine Lake
E132.
Enalapril HCT 20 mg + 12.5 mg:
Kroskarmeloza natrijum;
Laktoza, monohidrat;
Magnezijum stearat;
Preželatinizovani kukuruzni skrob;
Natrijum hidrogen karbonat;
Pigment Blend PB 22811 Yellow: Laktoza, monohidrat; Gvožđe oksid, žuti
E172; Gvožđe oksid, crveni E172.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 2 (dvije) godine.
Lijek ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe!
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
Čuvati van domašaja djece!
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na
pakovanju. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister sa 10 tableta.
Spoljnje pakovanje: 3 blistera u složivoj kartonskoj kutiji i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere
pomažu očuvanju životne sredine.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 6 mg): 2030/17/399 – 1428
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 12.5 mg): 2030/17/398 – 1427
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 6 mg): 16.01.2017. godine
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 12.5 mg): 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Enalapril HCT, tableta, 20 mg + 6 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 tableta |
| |
| Enalapril HCT, tableta, 20 mg + 12.5 mg, |
| |
| blister, 3 x 10 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Zdravlje A.D. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Enalapril HCT, 20 mg + 6 mg, tableta
Enalapril HCT, 20 mg + 12.5 mg, tableta
INN: enalapril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 6 mg):
Jedna tableta sadrži 20 mg enalapril maleata i 6 mg hidrohlortiazida.
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 12.5 mg):
Jedna tableta sadrži 20 mg enalapril maleata i 12.5 mg hidrohlortiazida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 6 mg): okrugle, bikonveksne tablete
svijetlo plave boje, prečnika 9 mm.
Enalapril HCT, 30 x (20 mg + 12.5 mg): okrugle, bikonveksne tablete
svijetlo narandžaste boje, prečnika 9 mm, sa podionom crtom na obje
strane i podionim crtama na bočnim stranama tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enalapril HCT je indikovan u terapiji blage do umjerene
hipertenzije kod pacijenata kod kojih se zahtijeva dodatno smanjenje
krvnog pritiska nakon upotrebe 20 mg enalaprila i kod pacijenata koji su
stabilizovani pri pojedinačnoj primjeni aktivnih supstanci u istom
odnosu.
4.2. Doziranje i način primjene
Za oralnu primjenu.
Doziranje lijeka Enalapril HCT treba prije svega određivati na osnovu
iskustava sa enalapril maleatom, koji se nalazi u njegovom sastavu.
Esencijalna (primarna) hipertenzija:
Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Ako je neophodno, doza
se može povećati na dvije tablete jednom dnevno.
Prethodna terapija diureticima
Simptomatska hipertenzija se može javiti nakon početne doze lijeka
Enalapril HCT. Ona se češće javlja kod pacijenata kod kojih je došlo do
smanjenja volumena i/ili soli kao rezultata prethodne terapije
diureticima. Terapiju diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije
otpočinjanja terapije lijekom Enalapril HCT (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za upotrebu kod pacijenata sa
oboljenjem bubrega i nisu efikasni ako su vrijednosti klirensa
kreatinina 30 mL/min ili niže (umjerena ili ozbiljna insuficijencija
bubrega). Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od >30 i <80 mL/min,
lijek Enalapril HCT treba koristiti samo nakon titracije pojedinačnih
komponenti.
Stariji pacijenti
U kliničkim istraživanjima, efikasnost i podnošljivost enalapril maleata
i hidrohlortiazida, primijenjenih zajedno, bile su slične kod starijih
kao i kod mlađih hipertenzivnih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Lijek Enalapril HCT se ne preporučuje kod djece i adolescenata uzrasta
ispod 18 godina jer nije utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka u ovoj
populaciji.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koji drugi ACE
inhibitor, hidrohlortiazid ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka
(navedene u odjeljku 6.1).
- Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min).
- Anurija.
- Angioneurotski edem u anamnezi povezan sa prethodnom primjenom ACE
inhibitora.
- Nasljedni ili idiopatski angioedem.
- Preosjetljivost na supstance sulfonamidske strukture.
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Ozbiljno oštećenje funkcije jetre.
- Stenoza renalnih arterija.
- Istovremena primjena lijeka Enalapril HCT sa ljekovima koji sadrže
aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom
ili oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 60
mL/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
- Aortna stenoza, hipertrofična kardiomiopatija ili hiperkalijemia.
- Akutna hipertenzija.
Primjena nije indikovana kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom, usljed nedostatka kliničkih podataka sa ovom fiksnom
kombinacijom. Ova činjenica nema nikakvog uticaja na primjenu
pojedinačnih komponenti kod srčane insuficijencije, koje su efikasne u
liječenju bilo same ili istovremeno, kada se titriraju na odgovarajući
način.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Enalapril maleat i hidrohlortiazid
Hipotenzija i disbalans tečnosti i elektrolita
Simptomatska hipotenzija se rijetko srijeće kod pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom. Ukoliko se kod pacijenata sa
hipertenzijom primjenjuje lijek Enalapril HCT, veća je vjerovatnoća od
ispoljavanja simptomatske hipotenzije ukoliko je u pitanju pacijent sa
smanjenim volumenom, npr. usljed terapije diureticima, restrikcije unosa
soli, dijareje ili povraćanja (vidjeti odjeljke 4.5 i 4.8). Terapiju
diureticima treba prekinuti 2 do 3 dana prije početka terapije lijekom
Enalapril HCT. Kod tih pacijenata treba sprovoditi određivanje
elektrolita u serumu u redovnim vremenskim intervalima. Treba obratiti
posebnu pažnju na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili
cerebrovaskularnom bolešću, kod kojih nagli pad krvnog pritiska može
rezultirati infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim događajem. Kod
hipertenzivnih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez
udružene insuficijencije bubrega, zapažena je pojava simptomatske
hipotenzije.
Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj
i, ukoliko je potrebno, primijeniti intravensku infuziju fiziološkog
rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju
za dalje doziranje lijeka, koje se nesmetano može nastaviti nakon što je
došlo do porasta krvnog pritiska povećanjem volumena.
Poremećaj funkcije bubrega
Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <80
mL/min i >30 mL/min) ne treba primjenjivati lijek Enalapril HCT, sve dok
se ne ukaže potreba za titracijom enalaprila u jačini koja je opisana u
ovom Sažetku (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg
oboljenja bubrega, javilo se povećanje uree i kreatinina u krvi, kada je
enalapril davan istovremeno sa diureticima (vidjeti Posebna upozorenja i
mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril maleat, Poremećaj u funkciji
bubrega; Hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega u odjeljku 4.4).
Ako do ovoga dođe, terapiju lijekom Enalapril HCT treba prekinuti. Ova
situacija povećava mogućnost manifestacije ranije postojeće stenoze
bubrežne arterije (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka, Enalapril maleat, Renovaskularna hipertenzija u
odjeljku 4.4).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora za angiotenzin II ili aliskirena povećava rizik od
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). U skladu sa tim, ne preporučuje se
dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom
primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili
aliskirena (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom RAAS sistema smatra neophodnom, može
se sprovesti isključivo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje funkcije bubrega, nivoa elektrolita i vrijednosti krvnog
pritiska.
ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II se ne smiju
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Hiperkalijemija
Kombinovana primjena enalaprila i diuretika u niskim dozama ne
isključuje mogućnost pojave hiperkalijemije (vidjeti Posebna upozorenja
i mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril maleat, Hiperkalijemija u
odjeljku 4.4).
Litijum
Kombinovanje litijuma sa enalaprilom i diureticima se generalno ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5).
Laktoza
Lijek Enalapril HCT sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem intolerancije na galaktozu, Lapp deficijencijom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da primjenjuju ovaj
lijek.
Pedijatrijska upotreba
Efikasnost i bezbjednost lijeka nije utvrđena u pedijatrijskoj
populaciji.
Enalapril maleat
Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i sve vazodilatatore, ACE inhibitore treba oprezno davati
pacijentima sa opstrukcijom zaliska i izlaznog dijela lijeve komore i
izbjegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski značajne
opstrukcije.
Poremećaj u funkciji bubrega
Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabilježena je prevashodno
kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca ili osnovnim oštećenjem
bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se brzo prepozna i
liječi na odgovarajući način, insuficijencija bubrega koja je povezana
sa terapijom enalaprilom, obično je reverzibilna (vidjeti odjeljak 4.2,
i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril
maleat – hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega; Hidrohlortiazid,
Poremećaj u funkciji bubrega u odjeljku 4.4).
Renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se
ACE inhibitorima liječe pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih
arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji.
Gubitak funkcije bubrega može da se javi sa samo blagim promjenama
kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata, terapija treba da počne pod
strogim medicinskim nadzorom, uz niske doze, pažljivo titriranje doza i
praćenje funkcije bubrega.
Pacijenti na hemodijalizi
Primjena enalaprila nije indikovana kod pacijenata kojima je potrebna
dijaliza usljed insuficijencije bubrega. Kod pacijenata na dijalizi
membranama sa velikim protokom (npr. AN 69^(®)), koji su istovremeno
liječeni ACE inhibitorom, zabilježene su anafilaktoidne reakcije. Kod
takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primjene drugog tipa
membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog lijeka druge klase.
Transplantacija bubrega
Nema iskustava u pogledu primjene enalaprila kod pacijenata sa nedavno
presađenim bubregom. Zbog toga se ne preporučuje terapija enalaprilom.
Insuficijencija jetre
ACE inhibitori veoma se rijetko dovode u vezu sa sindromom koji počinje
holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne
hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Uzrok ovih simptoma nije do
kraja razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih
se javi žutica ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu
uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate
(vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka,
Hidrohlortiazid, Oboljenje jetre u odjeljku 4.4).
Neutropenija/agranulocitoza
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore, zabilježene su
neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija,
neutropenija se rijetko javlja. Enalapril treba veoma obazrivo koristiti
kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata
koji su na imunosupresivnoj terapiji, zatim na terapiji alopurinolom ili
prokainamidom, kao i kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih
komplikujućih faktora, naročito ako od ranije postoji oslabljena
funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna
infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije
intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se enalapril koristi kod ovih
pacijenata, savjetuje se periodično praćenje broja bijelih krvnih
ćelija, a pacijente treba uputiti da prijave svaki znak pojave
infekcije.
Hiperkalijemija
Tokom liječenja ACE inhibitorima, uključujući i enalapril, može da dođe
do povećanja koncentracije kalijuma u krvi, pogotovu kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom, pogoršanjem renalne funkcije, starijih
pacijenata (>70 godina), pacijenata sa dijabetes melitusom, i usljed
događaja koji se javljaju u međuvremenu – naročito usljed dehidratacije,
akutne srčane dekompenzacije, metaboličke acidoze i istovremene terapije
diureticima koji štede kalijum (kao što su spironolakton, eplerenon,
triamteren ili amilorid), ili uzimanja tableta kalijuma, kao i zamjena
za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili kod onih pacijenata koji
uzimaju druge ljekove povezane sa povećanjem kalijuma u serumu (npr.
heparin). Primjena preparata za dodavanje kalijuma, diuretika koji štede
kalijum ili zamjene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum, posebno kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog
porasta koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalijemija može da izazove
ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ako se istovremena upotreba
enalaprila sa bilo kojim od gore nabrojanih ljekova smatra neophodnom,
treba je oprezno primjenjivati i često pratiti nivo kalijuma u serumu
(vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka,
Enalapril maleat – hidrohlortiazid, Hiperkalijemija; Hidrohlortiazid,
Metabolička i endokrina dejstva u odjeljku 4.4 i odjeljku 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Dijabetičarima koji se liječe oralnim antidijabetičkim ljekovima ili
insulinom, prilikom otpočinjanja terapije ACE inhibitorom treba reći da
pažljivo prate pojavu hipoglikemije, naročito tokom prvog mjeseca od
početka kombinovane upotrebe (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza
pri upotrebi lijeka, Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u
odjeljku 4.4 i odjeljku 4.5).
Preosjetljivost/angioneurotski edem
Tokom liječenja inhibitorima enzima angiotenzinske konvertaze,
uključujući enalapril maleat, može da se pojavi angioedem lica,
ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grla. Angioedem može da se
pojavi bilo kada u toku terapije. Ako se angioedem pojavi, terapiju
lijekom Enalapril HCT treba odmah prekinuti i treba uvesti odgovarajuće
praćenje da bi se obezbijedilo potpuno povlačenje simptoma prije
otpuštanja pacijenta. Čak i u slučajevima kada se pojavi samo oticanje
jezika bez respiratornih problema, može biti potreban produžen nadzor
nad pacijentom, jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima
možda neće biti dovoljno.
Veoma rijetko su zabilježeni i fatalni ishodi prouzrokovani angioedemom
povezanim sa edemom larinksa ili jezika. Kod nekih pacijenata sa edemom
koji zahvata jezik, glotis ili larinks može da dođe do opstrukcije
disajnih puteva, pogotovu kod onih pacijenata kod kojih je u prošlosti
na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija. Kada je
prisutan angioedem jezika, glotisa ili grla, koji vjerovatno može da
izazove opstrukciju disajnih puteva, treba ga odmah liječiti adrenalinom
(0,3 mL do 0,5 mL rastvora adrenalina u odnosu 1:1000 daje se supkutano)
i/ili mjerama koje obezbjeđuju prohodnost disajnih puteva.
Kod pacijenata crne rase koji su uzimali ACE inhibitore zabilježeno je
češće pojavljivanje angioedema u poređenju sa pacijentima drugih rasa.
Međutim, uopšteno djeluje da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od
pojave angioedema.
I kod pacijenata sa angioedemom u prošlosti, koji nije bio povezan sa
terapijom ACE inhibitorima, u toku terapije ACE inhibitorima postoji
veći rizik od pojave angioedema (vidjeti odjeljak 4.3).
Pacijenti koji ACE inhibitore primjenjuju istovremeno sa mTOR
inhibitorima (mammalian target of rapamycin, ciljni receptor za
rapamicin kod sisara, npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) mogu
ispoljiti povećani rizik od nastanka angioedema.
Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera
Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom
desenzibilizacije na otrov himenoptera, rijetko su se javljale
anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu izbjeći
privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
desenzibilizacije.
Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze
Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore za vrijeme afereze
lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, rijetko su se javljale
anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije izbjegnute su
privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake
afereze.
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja.
Karakteristično je da je ovaj kašalj bio neproduktivan i uporan, kao i
da prestaje poslije ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primjenom ACE
inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata u toku veće hirurške intervencije ili za vrijeme
anestezije ljekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril može, usljed
kompenzacionog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II.
Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog
mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena (vidjeti odjeljak
4.5).
Trudnoća
ACE inhibitore ne treba uvoditi u terapiju tokom trudnoće. Osim ako se
ne smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima neophodan,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na neku od
alternativnih antihipertenzivnih terapija, koje imaju utvrđen
bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća,
liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće,
treba otpočeti alternativnu terapiju (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Etničke razlike
Kao i drugi inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, izgleda da je
enalapril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod crne
populacije nego kod drugih populacija, vjerovatno zato što kod crne
hipertenzivne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.
Hidrohlortiazid
Poremećaj u funkciji bubrega
Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za primjenu kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri klirensu kreatinina od
30 mL/min ili ispod (tj. umjerena do ozbiljna insuficijencija bubrega)
(vidjeti odjeljak 4.2, i Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka, Enalapril maleat – hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji
bubrega; Enalapril maleat, Poremećaj u funkciji bubrega u odjeljku 4.4).
Oboljenje jetre
Tiazide treba oprezno koristiti kod pacijenta sa oštećenom funkcijom
jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promjene ravnoteže
fluida i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu (vidjeti Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka, Enalapril maleat,
Otkazivanje funkcije jetre u odjeljku 4.4).
Metabolička i endokrina dejstva
Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Može biti
potrebno prilagođavanje doze antidijabetičkih ljekova, uključujući
insulin (vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka,
Enalapril maleat, Pacijenti sa dijabetesom u odjeljku 4.4).
Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa
terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od
12.5 mg koja se nalazi u lijeku Enalapril HCT, zabilježena su minimalna
dejstva ili ih uopšte nije bilo. Osim toga, u kliničkim istraživanjima
sa 6 mg hidrohlortiazida nisu zabilježena klinički značajna dejstva na
nivo glukoze, holesterola, triglicerida, natrijuma, magnezijuma ili
kalijuma u serumu.
Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma putem urina i da izazovu
povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu, čak i ako ne
postoji poznat poremećaj u metabolizmu ovog elektrolita. Izražena
hiperkalcijemija može biti dokaz postojanja latentnog
hiperparatireoidizma. Terapiju sa tiazidima treba prekinuti prije
ispitivanja funkcije paratiroidnih žlijezda.
Terapija tiazidima može da ubrza hiperurikemiju i/ili giht kod određenih
pacijenata. Djeluje da je ovo dejstvo na hiperurikemiju zavisno od doze,
i nije klinički značajno u dozi od 6 mg hidrohlortiazida. Osim toga,
enalapril može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u urinu i tako
može da umanji hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.
Kao tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje
nivoa elektrolita u serumu.
Tiazidi (uključujući i hidrohlortiazid) mogu da izazovu disbalans
elektrolita i tečnosti (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremična
alkaloza). Znakovi upozorenja disblansa tečnosti ili elektrolita su
kserostomija (nenormalna suvoća usta), žeđ, slabost, letargija,
pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, zamor
mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji u
gastrointestinalnom traktu, kao što su mučnina i povraćanje.
Iako se hipokalijemija može razviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika,
istovremena terapija enalaprilom može da umanji hipokalijemiju izazvanu
diureticima. Rizik od pojave hipokalijemije veći je kod pacijenata sa
cirozom jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne
unose oralno dovoljno elektrolita, te onih koji istovremeno dobijaju
terapiju kortikosteroidima ili kortikotropinom (ACTH) (vidjeti odjeljak
4.5).
Kod edematoznih pacijenata može da se pojavi hiponatrijemija u toplim
vremenskim uslovima. Manjak hlorida je generalno blag i obično ne
zahtijeva terapiju.
Pokazalo se da tiazidi pojačavaju urinarno izlučivanje magnezijuma, što
može da dovede do hipomagnezijemije.
Antidoping test
Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom lijeku može dati pozitivan
rezultat na antidoping testu.
Preosjetljivost
Kod pacijenata sa alergijskom i bronhijalnom astmom u anamnezi ili bez
nje koji primaju tiazide, mogu da se pojave reakcije preosjetljivosti.
Zabilježeno je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa sa
upotrebom tiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Enalapril maleat – Hidrohlortiazid
Antacidi: indukuju smanjenu bioraspoloživost ACE inhibitora.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Podaci iz kliničkih studija pokazuju da je dvostruka blokada sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1.).
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena ovih ljekova može da pojača hipotenzivno djelovanje
enalaprila. Istovremena primjena nitroglicerina i drugih nitrata ili
drugih vazodilatatora može još više da snizi krvni pritisak.
Litijum
Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove
toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene terapije litijumom i ACE
inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može dalje da
poveća koncentraciju litijuma i da sa ACE inhibitorima poveća rizik od
toksičnosti litijuma.
Upotreba lijeka Enalapril HCT sa litijumom se ne preporučuje; ako se
pokaže da je kombinacija neophodna, treba pažljivo pratiti koncentraciju
litijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2)
Hronična primjena NSAIL može da smanji antihipertenzivni efekat ACE
inhibitora ili može da smanji diuretska, natriuretska i
antihipertenzivna dejstva diuretika.
Istovremena primjena ljekova NSAIL grupe (uključujući COX-2 inhibitore)
i antagonista receptora za angiotenzin II (ARA) ili ACE inhibitora
aditivno djeluje na povećavanje koncentracije kalijuma u serumu, što
može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ove pojave su obično
reverzibilne. Rijetko se može javiti akutna insuficijencija bubrega,
naročito kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija već ugrožena (kao
što su starije osobe ili hipovolemični pacijenti, uključujući one na
terapiji diureticima).
Enalapril maleat
Ganglionske ili adrenergičke blokatore treba primjenjivati u kombinaciji
sa enalaprilom samo uz pažljivo praćenje pacijenta.
Diuretici koji štede kalijum ili preparati za dodavanje kalijuma
ACE inhibitori umanjuju gubitak kalijuma indukovan diureticima.
Diuretici koji čuvaju kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene za kuhinjsku so koje sadrže
kalijum, mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u
serumu. Ako je zbog hipokalijemije liječenje nabrojanim ljekovima
neophodno, treba ih oprezno koristiti i često kontrolisati koncentraciju
kalijuma u serumu (vidjeti odjeljak 4.4).
Diuretici (tiazidni ili diuretici Henleove petlje)
Ranija terapija visokim dozama diuretika može da dovede do pada volumena
i rizika od hipotenzije prilikom otpočinjanja terapije enalaprilom
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Hipotenzivna dejstva mogu se umanjiti
ukidanjem diuretika ili povećanjem volumena ili unosa soli.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa ACE inhibitorima može da izazove još veće sniženje
krvnog pritiska (vidjeti odjeljak 4.4).
Zlato
Rijetko su zabilježene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo
lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji
injektabilnim preparatima koji sadrže jedinjenja zlata (natrijum
aurotiomalat) i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima, uključujući i
enalapril.
Inhibitori mTOR (mammalian target of rapamycin, ciljni receptor za
rapamicin kod sisara)
Pacijenti koji su na istovremenoj terapiji mTOR inhibitorima (npr.
temsirolimus, sirolimus, everolimus) mogu ispoljiti povećani rizik od
angioedema (vidjeti odjeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora
(vidjeti odjeljak 4.5).
Alkohol
Alkohol pojačava hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Rezultati epidemioloških studija navode na zaključak da istovremena
primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih ljekova (insulina, oralnih
hipoglikemika) može da prouzrokuje veće sniženje koncentracije glukoze u
krvi uz rizik da se pojavi hipoglikemija. Izgleda da se ovaj fenomen
češće javlja tokom prvih nedjelja primjene kombinovane terapije i kod
pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i β-blokatori
Enalapril se bezbjedno može primjenjivati istovremeno sa
acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i
β-blokatorima.
Hidrohlortiazid
Nedepolarizujući mišićni relaksanti
Tiazidi mogu da pojačaju odgovor organizma na tubokurarin.
Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici
Može doći do pojačavanja ortostatske hipotenzije.
Antidijabetički ljekovi (oralni antidijabetici i insulin)
Upotreba antidijabetičnih ljekova i tiazidnih diuretika može da
zahtijeva prilagođavanje doze antidijabetičkog lijeka (vidjeti odjeljke
4.4 i 4.8).
Holestiramin i holestipol
Resorpcija hidrohlortiazida se umanjuje u prisustvu jonoizmjenjivačkih
smola. Pojedinačna doza holestiramina ili holestipola vezuje
hidrohlortiazid i smanjuje njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog
trakta i do 85% (holestiramin) i 43% (holestipol).
Povećavanje QT intervala (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron, sotalol)
Povećani rizik od pojave torsades de pointes.
Glikozidi digitalisa
Hipokalijemija može da senzibilizuje ili da prenaglasi odgovor srca na
toksična dejstva digitalisa (npr. pojačana iritabilnost komora).
Kortikosteroidi, ACTH
Istovremena primjena dovodi do pojačavanja gubitka elektrolita, naročito
do hipokalijemije.
Diuretici koji ne štede kalijum (npr. furosemid), karbenoksolon ili
zloupotreba laksativa
Hidrohlortiazid može da poveća gubitak kalijuma i/ili magnezijuma.
Vazoaktivni amini (npr. noradrenalin)
Moguć je smanjen odgovor na presorne amine.
Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi mogu da smanje bubrežno izlučivanje citotoksičnih ljekova i da
pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
ACE inhibitori
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti odjeljak 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana
tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji bu ukazivali na rizik od teratogenosti nakon
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu
definitivni; međutim, određena stopa porasta rizika se ne može
isključiti. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo da nastave
terapiju alternativnim lijekom sa dobro ustanovljenim bezbjednosnim
profilom u trudnoći, osim ukoliko se terapija lijekom Enalapril HCT ne
smatra neophodnom.
Kada se ustanovi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti terapiju ACE
inhibitorima, i ukoliko je neophodno, započeti alternativnu terapiju.
Utvrđeno je da terapija ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena renalna funkcija,
oligohidramnioza, usporenje osifikacije lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(takođe vidjeti odjeljak 5.3.). Zabilježeni su slučajevi maternalne
oligohidramnioze, koja može predstavljati smanjenu funkciju bubrega kod
fetusa, i koja može uzrokovati kontrakture ekstremiteta, kraniofacijalne
deformacije i hipoplaziju pri razvoju pluća.
Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitoru došlo u drugom ili trećem
trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled renalne funkcije
i lobanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore bi trebalo
pažljivo pratiti u pogledu hipotenzije (vidjeti takođe odjeljke 4.3 i
4.4).
Hidrohlortiazid:
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće,
naročito tokom prvog trimestra. Podaci dobijeni iz animalnih studija
nisu dovoljni. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na bazi farmakoloških
mehanizama dejstva hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i
trećeg trimestra može ugroziti fetoplacentalnu perfuziju i prouzrokovati
ikterus, poremećaj balansa elektrolita i trombocitopeniju kod fetusa i
novorođenčeta.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema,
gestacione hipertenzije ili preeklampsije, usljed rizika od smanjenja
volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, bez povoljnih efekata na
tok bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije koristiti u terapiji esencijalne
hipertenzije u trudnoći, izuzev u situacijama kada nije moguće koristiti
druge oblike terapije.
Dojenje
Enalapril:
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju da se enalapril u veoma
niskim koncentracijama ekskretuje u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak
5.2). Iako se čini da ove koncentracije nisu klinički relevantne,
primjena lijeka Enalapril HCT kod žena u periodu laktacije se ne
preporučuje kada je u pitanju dojenje nedonoščadi i tokom prvih nekoliko
nedjelja nakon porođaja u terminu, zbog hipotetičkog rizika od
ispoljavanja efekata na kardiovaskularnu i renalnu funkciju i zato što
nema dovoljno kliničkog iskustva u sličnim situacijama. U slučaju nešto
starije bebe, primjena lijeka Enalapril HCT kod majke koja doji se može
razmotriti ukoliko je terapija neophodna za majku, a kod djeteta se
prate znaci ispoljavanja bilo kog neželjenog dejstva.
Hidrohlortiazid:
Hidrohlortiazid se ekskretuje u humano mlijeko u malim količinama.
Primjena tiazida u visokim dozama koja uzrokuje intenzivnu diurezu može
inhibirati sintezu mlijeka. Primjena lijeka Enalapril HCT tokom perioda
dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lijek Enalapril HCT ipak mora
primjenjivati tokom dojenja, doze treba održavati što je moguće nižim.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
-----------------------------------------------------------------------
Prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, treba
imati u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili osjećaj umora
(vidjeti odjeljak 4.8).
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Lijek Enalapril HCT se obično dobro podnosi. U kliničkim studijama,
ispoljena neželjena dejstva su obično bila blaga i prolaznog karaktera,
i kod najvećeg broja pacijenata nisu zahtijevala prekid terapije.
Najčešća neželjena dejstva prijavljena za vrijeme kliničkih studija sa
lijekom Enalapril HCT su bila glavobolja i kašalj.
Sljedeća neželjena dejstva su bila prijavljivana za lijek Enalapril HCT,
enalapril u monoterapiji ili hidrohlortiazid u monoterapiji bilo tokom
kliničkih studija ili nakon stavljanja lijeka na tržište.
Tabela 1. Neželjena dejstva lijeka Enalapril HCT
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Sistem organa | Veoma | Često (≥1/100 do | Povremeno | Rijetko (≥1/10,000 | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | često | <1/10) | (≥1/1,000 do | do <1/1,000) | (<1/10,000) | (učestalost se ne |
| | (≥1/10) | | <1/100) | | | može izraziti na |
| | | | | | | osnovu dostupnih |
| | | | | | | podataka) |
+=======================+=========+==================+====================+====================+================+=====================+
| Poremećaji na nivou | | | Anemija | Neutropenija, | | |
| krvi i limfnog | | | (uključujući | smanjenje nivoa | | |
| sistema | | | aplastičnu i | hemoglobina, | | |
| | | | hemolitičku) | smanjenje | | |
| | | | | hematokrita, | | |
| | | | | trombocitope | | |
| | | | | | | |
| | | | | nija, | | |
| | | | | agranulocitoza, | | |
| | | | | depresija kostne | | |
| | | | | srži, | | |
| | | | | pancitopenija, | | |
| | | | | limfadenopatija, | | |
| | | | | autoimunska | | |
| | | | | oboljenja | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Endokrini poremećaji | | | | | | Sindrom neadekvatne |
| | | | | | | sekrecije |
| | | | | | | antidiuretskog |
| | | | | | | hormona (SIADH) |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Metabolički i | | Hipokalemija, | Hipoglikemija | Porast nivoa | Hiperkalcemija | |
| nutritivni poremećaji | | | (vidjeti odjeljak | glukoze u krvi | | |
| | | porast nivoa | 4.4), hipomagneze | | (vidjeti | |
| | | holesterola, | | | odjeljak 4.4) | |
| | | porast nivoa | mija, giht** | | | |
| | | triglicerida, | | | | |
| | | hiperurikemija | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | Konfuzija, | Abnormalni snovi, | | |
| sistema i | | depresija, | somnolencija, | poremećaji sna, | | |
| psihijatrijski | | sinkopa, izmjena | nesanica, nervoza, | pareza (usljed | | |
| poremećaji | | ukusa | parestezije, | hipokalemije) | | |
| | | | vrtoglavica, | | | |
| | | | smanjeni libido** | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | Zamućen | | | | | |
| oka | vid | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | | | Zujanje u ušima | | | |
| uha i centra za | | | | | | |
| ravnotežu | | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Kardiološki i | Ošamuće | Hipotenzija, | Crvenilo, | Raynaud-ova bolest | | |
| vaskularni poremećaji | | ortostatska | palpitacije, | | | |
| | nost | hipotenzija, | infarkt miokarda | | | |
| | | poremećaji | ili cerebrovaskula | | | |
| | | srčanog ritma, | | | | |
| | | angina pektoris, | rni događaj*, | | | |
| | | tahikardija | sekundarno u | | | |
| | | | odnosu na izraženu | | | |
| | | | hipotenziju kod | | | |
| | | | pacijenata pod | | | |
| | | | visokim rizikom | | | |
| | | | (vidjeti odjeljak | | | |
| | | | 4.4) | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Respiratornitorakalni | Kašalj | Dispneja | Curenje iz nosa, | Plućni infiltrati, | | |
| i medijastina | | | bol u grlu i | respiratorni | | |
| | | | promuklost, | distres | | |
| lni poremećaji | | | bronhospazam/astma | (uključujući | | |
| | | | | pneumonitis i | | |
| | | | | plućni edem), | | |
| | | | | rinitis, | | |
| | | | | alergijski | | |
| | | | | alveolitis/eozi | | |
| | | | | | | |
| | | | | nofilna pneumonija | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Gastrointesti | Mučni | Dijareja, | Ileus, | Stomatitis/aftozne | Intestinalni | |
| | | abdominalni bol | pankreatitis, | ulceracije, | angioedem | |
| nalni poremećaji | na | | povraćanje, | glositis | | |
| | | | dispepsija, | | | |
| | | | konstipacija, | | | |
| | | | anoreksija, | | | |
| | | | iritacija želuca, | | | |
| | | | suva usta, | | | |
| | | | peptički ulkus, | | | |
| | | | flatulencija** | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Hepatobilija | | | | Insuficijencija | | |
| | | | | jetre, nekroza | | |
| rni poremećaji | | | | jetre (može biti | | |
| | | | | fatalna), | | |
| | | | | hepatitis – bilo | | |
| | | | | hepatocelularni | | |
| | | | | ili holestatski, | | |
| | | | | žutica, | | |
| | | | | holecistitis | | |
| | | | | (naročito kod | | |
| | | | | pacijenata sa | | |
| | | | | postojećom | | |
| | | | | holelitijazom) | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji na nivou | | Osip (egzanem) | Dijaforeza, svrab, | Erythema | | Prijavljivan je |
| kože i potkožnog | | preosjetljivost/ | urtikarija, | multiforme, | | kompleks simptoma |
| tkiva | | angioedem: | alopecija | Stevens-Johnson-ov | | koji može |
| | | prijavljivan je | | sindrom, | | uključivati nešto |
| | | angioneurotski | | eksfolijativni | | ili sve od |
| | | edem lica, | | dermatitis, | | sledećeg: groznica, |
| | | ekstremiteta, | | toksična | | serozitis, |
| | | usana, jezika, | | epidermalna | | vaskulitis, |
| | | glotisa i/ili | | nekroliza, | | mijalgija/miozitis, |
| | | larinksa | | purpura, kutani | | artralgija/artri |
| | | (vidjeti | | lupus | | |
| | | odjeljak 4.4) | | eritematozus, | | tis, pozitivna ANA, |
| | | | | eritroderma, | | povišen nivo ESR, |
| | | | | pemfigus | | eozinofilija i |
| | | | | | | leukocitoza. Može |
| | | | | | | se javiti osip, |
| | | | | | | fotosenzitivnost |
| | | | | | | ili druge |
| | | | | | | dermatološke |
| | | | | | | manifestacije |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji | | Grčevi mišića† | Artralgija** | | | |
| mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| vezivnog i koštanog | | | | | | |
| tkiva | | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i | | | Poremećaj funkcije | Oligurija, | | |
| urinarnog trakta | | | bubrega, | intersticijalni | | |
| | | | insuficijencija | nefritis | | |
| | | | bubrega, | | | |
| | | | proteinurija | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Poremećaji reprodukti | | | Impotencija | Ginekomastija | | |
| | | | | | | |
| vnog sistema i na | | | | | | |
| nivou dojki | | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | Asteni | Bol u predjelu | Malaksalost, | | | |
| reakcije na mjestu | | grudi, zamor | groznica | | | |
| primjene | ja | | | | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
| Ispitivanja | | Hiperkalijemija, | Poremećaj nivoa | Porast nivoa | | |
| | | porast nivoa | uree u krvi, | enzima jetre, | | |
| | | serumskog | hiponatremija | porast nivoa | | |
| | | kreatinina | | bilirubina u | | |
| | | | | serumu | | |
+-----------------------+---------+------------------+--------------------+--------------------+----------------+---------------------+
* Incidenca je u kliničkim istraživanjima bila slična onoj koja se
javila u grupi sa placebom i aktivnoj kontrolnoj grupi.
** Zabilježeno samo sa dozama hidrohlortiazida od 12.5 mg i 25 mg.
† Učestalost grčenja mišića zabilježena kao česta odnosi se na doze
hidrohlortiazida od 12.5 mg i 25 mg, dok se povremena učestalost ovog
događaja odnosi na doze od 6 mg hidrohlortiazida.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nisu dostupni specifični podaci o liječenju predoziranja lijekom
Enalapril HCT. Terapija je simptomatska i suportivna. Treba prekinuti
terapiju lijekom Enalapril HCT i pacijenta pažljivo pratiti. Predložene
mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili ispiranje želuca, primjenu
aktivnog uglja, primjenu laksativa ako je unos skorašnji, i korekciju
dehidratacije, disbalansa elektrolita i hipotenzije ustanovljenim
procedurama.
Enalapril maleat
Najčešći znak prevelikog doziranja, do sada zabilježen, je izrazita
hipotenzija, koja počinje oko šest sati nakon unosa tableta, praćena
blokadom renin-angiotenzinskog sistema i stuporom. Simptomi povezani sa
predoziranjem ACE inhibitorima mogu biti cirkulatorni šok, poremećaji
elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija,
palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.
Zabilježena je koncentracija enalaprilata u serumu koja je bila 100 i
200 puta veća od koncentracije koja se uobičajeno detektuje prilikom
primjene terapijskih doza lijeka, nakon unosa 300 mg i 440 mg enalapril
maleata, tim redosljedom.
Preporučena terapija za predoziranje je intravenska infuzija fiziološkog
rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći
položaj sa podignutim nogama. Ako je dostupna, može biti korisna
infuzija angiotenzina II i/ili može se razmotriti primjena intravenskih
kateholamina. Ako je ingestija skorašnja, potrebno je preduzeti mjere za
eliminisanje enalapril maleata (npr. povraćanje, gastrična lavaža,
primjena adsorbenata i natrijum sulfata). Enalaprilat može biti uklonjen
iz sistemske cirkulacije hemodijalizom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pejsmejker je indikovan za bradikardiju koja ne reaguje na terapiju.
Neprekidno treba pratiti vitalne parametre, kao i koncentracije
elektrolita i kreatinina u serumu.
Hidrohlortiazid
Najčešći znaci trovanja koji su primijećeni su oni koje prouzrokuje pad
koncentracije elektrolita u serumu (hipokalijemija, hipohloremija,
hiponatrijemija) i dehidratacija nastala usljed povećane diureze. Ako je
bio primijenjen i digitalis, hipokalijemija može da naglasi srčanu
aritmiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori ACE i diuretici
ATC kod: C09BA02
Enalapril maleat
Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil dipeptidaza koja
katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktornu supstancu
angiotenzin II. Nakon resorpcije, enalapril se hidrolizuje do
enalaprilata, koji inhibira ACE, što dovodi do povećane aktivnosti
renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja
renina) i smanjene sekrecije aldosterona.
ACE je identičan kininazi II. Zbog toga enalapril može da blokira i
razgradnju bradikinina, potencijalnog vazodilatatornog peptida. Međutim,
još uvijek nije razjašnjena uloga koju ovaj događaj ima u ukupnom
terapijskom dejstvu enalaprila.
Mehanizam dejstva
Iako se smatra da je mehanizam pomoću koga enalapril snižava krvni
pritisak primarno putem supresije sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
koji igra presudnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, enalapril djeluje
antihipertenzivno čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim
sadržajem renina.
Enalapril maleat – hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenzivni lijek koji povećava
aktivnost renina u plazmi. Iako sam enalapril djeluje antihipertenzivno
čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim sadržajem renina,
istovremena primjena hidrohlortiazida kod ovih pacijenata dovodi do
većeg smanjenja krvnog pritiska.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET – ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Enalapril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)
ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom
receptora za angiotenzin II.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili dijabetes melitusom tip 2
sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je
sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom
nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i mortalitet, a zapažen je povećani rizik od
hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju
sa monoterapijom. Imajući u vidu njihova međusobno slična
farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE
inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II.
U skladu sa tim, ACE inhibitori i blokatori receptora za angiotenzin II
se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana radi ispitivanja koristi
dodatka aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom
receptora za agiotenzin II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2
i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem, ili kod
oba stanja. Ispitivanje je bilo prekinuto prije isteka predviđenog roka
zbog povećanog rizika od nastanka štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar su brojčano bili učestaliji u grupi koja je dobijala
aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a neželjena
dejstva i ozbiljna neželjena dejstva od značaja (hiperkalijemija,
hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su bila učestalija u grupi koja je
dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Konkomitantne multiple doze enalapril maleata i hidrohlorotiazida imaju
malo ili nimalo dejstva na bioraspoloživost ovih ljekova. Kombinovana
tableta je bioekvivalentna istovremenoj primjeni odvojenih sastojaka.
Resorpcija
Oralno primijenjen enalapril maleat se brzo resorbuje, a njegove
maksimalne koncentracije u serumu se javljaju u roku od jednog sata. Na
osnovu prisustva u urinu, stepen resorpcije enalaprila iz oralno
primijenjenog enalapril maleata je približno 60%. Nakon resorpcije,
oralni enalapril se brzo i obimno hidrolizuje u enalaprilat, snažan
inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima. Maksimalna koncentracija
enalaprilata u serumu javlja se 3 do 4 sata nakon oralne doze enalapril
maleata. Ekskrecija enalaprila se prije svega odigrava preko bubrega.
Osnovni sastojci u urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi 40%
doze, i neizmijenjeni enalapril. Osim konvertovanja u enalaprilat, nema
dokaza o značajnijem metabolizmu enalaprila.
Profil koncentracije enalaprilata u serumu pokazuje produženu terminalnu
fazu, vjerovatno povezanu sa vezivanjem za ACE. Kod ispitanika sa
normalnom funkcijom bubrega, ravnotežno stanje koncentracije
enalaprilata u serumu se dostiže nakon četvrtog dana primjene enalapril
maleata. Efikasno poluvrijeme akumulacije enalaprilata nakon višestrukih
doziranja oralno primijenjenog enalapril maleata je 11 sati. Na
resorpciju oralno primijenjenog enalapril maleata ne utiče prisustvo
hrane u gastrointestinalnom traktu. Stepen resorpcije i hidrolize
enalaprila sličan je kod različitih doza u preporučenom terapijskom
opsegu.
Distribucija
Istraživanja na psima su pokazala da enalapril slabo prolazi kroz
hematoencefalnu barijeru, ako uopšte i prolazi; enalaprilat ne ulazi u
mozak. Enalapril prolazi kroz placentalnu barijeru. Hidrohlortiazid
prolazi kroz placentalnu, ali ne i kroz hematoencefalnu barijeru.
Metabolizam
Osim konvertovanja u enalaprilat, nema dokaza o značajnijem metabolizmu
enalaprila. Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali se veoma brzo
eliminiše putem bubrega.
Eliminacija
Ekskrecija enalaprila se prije svega odigrava preko bubrega. Osnovni
sastojci u urinu su enalaprilat, u količini koja iznosi oko 40% doze, i
neizmijenjeni enalapril. Efikasno poluvrijeme akumulacije enalaprilata
nakon višestrukih doziranja oralno primijenjenog enalapril maleata je 11
sati. Kada su praćene koncentracije hidrohlortiazida u plazmi tokom
najmanje 24 sata, zabilježeno poluvrijeme eliminacije u plazmi je
variralo između 5,6 i 14,8 sati. Hidrohlortiazid se ne metaboliše, ali
se veoma brzo eliminiše putem bubrega. Najmanje 61% oralne doze se
eliminiše u neizmijenjenom obliku tokom 24 sata.
Karakteristike kod pacijenata
Enalaprilat se iz cirkulacije može ukloniti hemodijalizom.
Period laktacije
Nakon pojedinačne oralne doze od 20 mg primijenjene kod 5 žena nakon
porođaja, prosječne maksimalne koncentracije enalaprila u mlijeku su
bile 1,7 mikrog/L (od 0,54 do 5,9 mikrog/L), 4 do 6 sati nakon primjene.
Prosječna maksimalna koncentracija enalaprilata je bila 1,7 mikrog/L (od
1,2 do 2,3 mikrog/L); vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija je
bilo različito tokom perioda od 24 sata. Uzimajući u obzir maksimalne
koncentracije u mlijeku, procijenjeni maksimalni unos kod djece koja se
hrane samo majčinim mlijekom bi bio oko 0,16% doze prilagođene tjelesnoj
masi majke.
Žene koje su uzimale 10 mg enalaprila dnevno oralnim putem tokom 11
mjeseci, imale su maksimalne koncentracije enalaprila u mlijeku od 2
mikrog/L 4 sata nakon primjene, i maksimalne koncentracije enalaprilata
od 0,75 mikrog/L 9 sati nakon primjene. Ukupna količina enalaprila i
enalaprilata mjerenih u mlijeku tokom 24 sata je bila 1,44 mikrog/L,
odnosno 0,63 mikrog/L. Koncentracije enalaprilata u mlijeku nije bilo
moguće registrovati (<0,2 mikrog/L) 4 sata nakon primjene pojedinačne
doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke i 10 mg kod dvije majke;
koncentracije enalaprila nisu određene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema drugih relevantnih podataka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Pomoćne supstance:
Enalapril HCT 20 mg + 6 mg:
Kroskarmeloza natrijum;
Laktoza, monohidrat;
Magnezijum stearat;
Preželatinizovan kukuruzni skrob;
Natrijum hidrogen karbonat;
Pigment Blend PB 20948 Blue: Laktoza, monohidrat; Indigo Carmine Lake
E132.
Enalapril HCT 20 mg + 12.5 mg:
Kroskarmeloza natrijum;
Laktoza, monohidrat;
Magnezijum stearat;
Preželatinizovani kukuruzni skrob;
Natrijum hidrogen karbonat;
Pigment Blend PB 22811 Yellow: Laktoza, monohidrat; Gvožđe oksid, žuti
E172; Gvožđe oksid, crveni E172.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 2 (dvije) godine.
Lijek ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe!
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
Čuvati van domašaja djece!
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na
pakovanju. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: Alu/Alu blister sa 10 tableta.
Spoljnje pakovanje: 3 blistera u složivoj kartonskoj kutiji i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere
pomažu očuvanju životne sredine.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 6 mg): 2030/17/399 – 1428
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 12.5 mg): 2030/17/398 – 1427
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 6 mg): 16.01.2017. godine
Enalapril HCT, tableta, 30 x (20 mg + 12.5 mg): 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine