Enagal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Enagal, 250 mg, film tableta
Enagal, 500 mg, film tableta
INN: abirateron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Enagal, 250 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 250 mg abirateron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 32.3 mg laktoze i 6.8 mg natrijuma.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 500 mg abirateron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 64.6 mg laktoze i 13.6 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Enagal, 250 mg, film tableta:
Bijele do skoro bijele, ovalne, filmom obložene tablete, sa oznakom
„250“ sa jedne strane i dimenzijama 14.2 mm x 7.2 mm.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Ljubičaste, ovalne, filmom obložene tablete, sa oznakom „500“ sa jedne
strane i dimenzijama 18.9 mm x 9.5 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enagal je indikovan sa prednizonom ili prednizolonom za:
- terapiju novodijagnostifikovanog hormonski osjetljivog metastatskog
karcinoma prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone sensitive
prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa
androgen deprivacionom terapijom (ADT) (vidjeti dio 5.1)
- terapiju metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na
kastraciju (engl. Metastatic castration resistant prostate cancer,
mCRPC) kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome bolesti ili su
simptomi bolesti blagi nakon neuspjeha sa androgen deprivacionom
terapijom, i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana
(vidjeti dio 5.1)
- terapiju metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na
kastraciju (engl. Metastatic castration resistant prostate cancer,
mCRPC) kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom
ili poslije hemioterapijskog režima zasnovanog na docetakselu.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik.
Doziranje
Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete od 500 mg ili četiri tablete
od 250 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne smije uzimati sa
hranom (vidjeti dio Način primjene). Uzimanje ovih tableta sa hranom
povećava sistemsku izloženost abirateronu (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Doziranje prednizona ili prednizolona
Za mHSPC, lijek Enagal se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Za mCRPC, lijek Enagal se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Medicinska kastracija sa analozima LHRH se treba nastaviti tokom
terapije abirateronom kod pacijenata kod kojih nije izvršena hirurška
kastracija.
Preporučeno praćenje
Prije započinjanja terapije treba izmjeriti vrijednosti transaminaza u
serumu, zatim to mjerenje ponavljati na svake dvije nedjelje u prva tri
mjeseca terapije, a potom jednom mjesečno. Krvni pritisak, koncentraciju
kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom
mjesečno. Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane
insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedjelje u toku prva tri
mjeseca terapije i jednom mjesečno nakon toga (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se
razvije hipokalijemija tokom terapije lijekom Enagal, razmotriti
održavanje koncentracije kalijuma kod tog pacijenta na ≥ 4,0 mM.
Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost stepena ≥ 3 uključujući
hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu
izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti
odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lijekom Enagal ne treba ponovo
započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na stepen 1 ili na
početne vrijednosti.
U slučaju da se propusti dnevna doza bilo lijeka Enagal, prednizona ili
prednizolona, terapiju treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom
dnevnom dozom.
Hepatotoksičnost
Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost
(alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređe
vrijednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba
odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4). Kada se vrijednosti funkcionalnih
testova jetre pacijenta vrate na početni nivo, može se ponovo uvesti
terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom
dnevno. Kod pacijenata koji se ponovo podvrgavaju terapiji, vrijednost
transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dvije
nedjelje tokom tri mjeseca, a potom jednom mjesečno. Ako se
hepatotoksičnost ponovo pojavi, i sa smanjenom dozom od 500 mg dnevno,
terapiju treba prekinuti.
Ako se kod pacijenta u bilo kom trenutku razvije teška hepatotoksičnost
(vrijednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale),
terapiju treba prekinuti i više je ne započinjati.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa postojećim blagim
oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.
Pokazano je da umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B)
povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon
primjene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg
(vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti
višestrukih doza abirateron-acetata kada se daje pacijentima sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili
C). Predviđa se da nema prilagođavanja doze. Primjenu lijeka Enagal
treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba da jasno prevazilazi
mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Enagal ne treba
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkih iskustava sa
pacijentima koji imaju rak prostate i teško oštećenje funkcije bubrega.
Kod ovih pacijenata savjetuje se oprez (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Enagal u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Lijek Enagal je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete treba uzeti najmanje dva sata poslije jela, i potom, pošto se
tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan
sat. Tablete treba progutati cijele, sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase C (vidjeti djelove
4.2, 4.4 i 5.2)).
- Enagal, u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom, kontraindikovan je
u kombinaciji sa Ra-223
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana
insuficijencija zbog prekomjernog nivoa mineralokortikoida
Lijek Enagal može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu porasta nivoa
mineralokortikoida usljed inhibicije CYP17 (vidjeti dio 5.1).
Istovremena primjena sa kortikosteroidima suprimira oslobađanje
adenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do smanjene incidence i
težine ovih neželjenih dejstava. Potreban je oprez pri liječenju
pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti pogoršana
povećanjem krvnog pritiska, hipokalijemijom (npr. kod onih koji uzimaju
kardiotonične glikozide), ili zadržavanjem tečnosti (npr. kod onih sa
srčanom insuficijencijom, teškom ili nestabilnom anginom pektoris,
nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i kod onih sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije).
Lijek Enagal treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze 3 sprovedenih sa
abirateronom isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom,
klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom
miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih 6 mjeseci,
pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom
insuficijencijom klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV
(studije 3011 i 302) po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart
Association Class) ili pacijenti kod kojih je izmjerena srčana ejekciona
frakcija < 50%. Pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim
aritmijama koje zahtijevaju medicinsku terapiju su bili isključeni iz
studija 3011 i 302. Nije utvrđena bezbjednost kod pacijenata koji imaju
ejekcionu frakciju lijeve komore (engl. left ventricular ejection
fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV
(studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (u
studijama 3011 i 302) (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Prije liječenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne
srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana
hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca u
anamnezi) treba razmotriti dobijanje procjene srčane funkcije (npr.
ultrazvuk srca). Prije terapije lijekom Enagal, treba liječiti srčanu
insuficijenciju i optimizirati srčanu funkciju. Hipertenziju,
hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati.
Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma
u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferni edemi), i
druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2
nedjelje u toku 3 mjeseca i nakon toga jednom mjesečno i korigovati
primijećena odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primijećeno kod
pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa primjenom lijeka
Enagal. Procijeniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama,
sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti ukidanje ove terapije ako
postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do znatnog povećanja
vrijednosti enzima jetre zbog čega je prekidana terapija ili je doza
modifikovana (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti transaminaza u serumu treba
mjeriti prije započinjanja ove terapije, na svake dvije nedjelje u prva
tri mjeseca terapije i potom jednom mjesečno. Ako se razviju klinički
simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba
izmjeriti vrijednost transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku
vrijednost ALT ili AST pređe petostruku vrijednost gornje granice
normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju
jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo kada se vrijednosti
funkcionalnih testova jetre pacijenta vrate na početni nivo i sa
smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).
Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrijednost ALT ili AST 20
puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku dok su na
terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih
pacijenata.
Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su
isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi
podržali upotrebu lijeka Enagal u ovoj populaciji.
Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti višestrukih doza
abirateron-acetata kada se primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primjenu
lijeka Enagal treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist treba da jasno prevazilazi
mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Enagal se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni rijetki
slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od
kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).
Obustava primjene kortikosteroida i rješavanje stresnih situacija
Savjetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne
insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom
ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem lijeka Enagal i pošto se
obustavi primjena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na
vrijeme uočili simptomi prekomjernog nivoa mineralokortikoida (vidjeti
informacije gore navedene).
Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su
izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primjena povećanih
doza kortikosteroida prije, tokom i poslije stresnih situacija.
Gustina kostiju
Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate može
doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primjena lijeka Enagal sa
glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.
Prethodna primjena ketokonazola
Može se očekivati niži stepen odgovora kod pacijenata koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Hiperglikemija
Primjena glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba često
mjeriti vrijednosti šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.
Hipoglikemija
Kod pacijenata sa dijabetesom na terapiji pioglitazonom ili repaglinidom
prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri primjeni abiraterona u
kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom (vidjeti dio 4.5). Zbog toga je
neophodna kontrola glikemije kod pacijenata sa dijabetesom.
Upotreba sa hemioterapijom
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Enagal sa
citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).
Intolerancija na pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 1,18 mmol (ili 27,2 mg) natrijuma po dnevnoj dozi, što
odgovara 1,36 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu. Ovo treba da se uzme u obzir kod
pacijenata koji su na ishrani sa ograničenim unosom natrijuma.
Mogući rizici
Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa
metastatskim karcinomom prostate uključujući i one koji su na terapiji
lijekom Enagal.
Uticaj na skeletne mišiće
Slučajevi miopatije i rabdomiolize su bili prijavljeni kod pacijenata
koji su uzimali lijek Enagal. Većina slučajeva se razvila unutar prvih
šest mjeseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primjene lijeka
Enagal. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.
Interakcije sa drugim ljekovima
Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbjegavati, osim
ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja
izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223
Kontraindikovana je primjena abiraterona i prednizona/prednizolona u
kombinaciji sa Ra-223 (vidjeti dio 4.3), zbog povećanog rizika od
fraktura i povećanog trenda smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom
prostate bez simptoma ili sa blagim simptomima, što je uočeno u
kliničkim ispitivanjima.
Preporuka je da se liječenje sa Ra-223 ne započinje dok ne prođe
najmanje 5 dana od posljednje primjene lijeka Enagal u kombinaciji sa
prednizonom/prednizolonom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj hrane na abirateron
Primjena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateron acetata. Nisu
utvrđene efikasnost i bezbjednost kada se uzima sa hranom, zato se ovaj
lijek se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Mogući uticaj drugih ljekova na izloženost abirateronu
U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, kod zdravih
ispitanika koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin,
600 mg u toku 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron
acetata od 1000 mg, srednja vrijednost PIK∞ abiraterona u plazmi je bila
smanjena za 55%.
Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum))
treba izbjegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska
alternativa.
U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika, istovremena primjena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom
CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku
abiraterona.
Mogući uticaj abiraterona na izloženost drugim ljekovima
Abirateron je inhibitor hepatičkih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji
metabolišu ljekove.
U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateron-acetata (uz
prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana,
sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećana je približno 2,9
puta. PIK₂₄ za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana
je za oko 33%.
Savjetuje se oprez kada se abirateron acetat primjenjuje sa ljekovima
koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa ljekovima
koji imaju uzan terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze
ljekova koji imaju uzan terapijski indeks i koji se metabolišu putem
CYP2D6. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol,
propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon,
propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri
lijeka iziskuju CYP2D6 za formiranje njihovih aktivnih metabolita koji
imaju analgetičko dejstvo).
U ispitivanju interakcija ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod
zdravih ispitanika, vrijednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46%
i vrijednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, bile
su smanjene za 10% za svaki, kada se pioglitazon davao zajedno sa
pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron acetata. Pacijente treba
pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa
uskim terapijskim indeksom, ako se primjenjuju istovremeno. Primjeri
ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i
repaglinid (vidjeti dio 4.4)
In vitro, glavni metaboliti abirateron sulfat i N-oksid abirateron
sulfat, pokazali su da inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom
OATP1B1 i za posljedicu, mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se
eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi
potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.
Primjena sa ljekovima koji produžavaju QT interval
Zbog toga što androgen deprivaciona terapija može da produži QT
interval, savjetuje se oprez kada se lijek Enagal primjenjuje sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa ljekovima
koji mogu da indukuju torsades de pointes kao što su klasa IA
antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klasa III antiaritmika
(npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin,
antipsihotici, itd.
Primjena sa spironolaktonom
Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća
vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primjena sa lijekom
Enagal se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Nema podataka o primjeni lijeka Enagal tokom trudnoće kod žena, budući
da ovaj lijek uopšte nije namijenjen za primjenu kod žena u
reproduktivnom periodu.
Kontracepcija muškaraca i žena
Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste
kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa
ženom u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još
neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su
pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Enagal nije namijenjen za primjenu kod žena i kontraindikovan je
kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti djelove 4.3 i
5.3).
Dojenje
Lijek Enagal nije namijenjen za primjenu kod žena.
Plodnost
Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi efekti
potpuno reverzibilni (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Enagal nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U analizi neželjenih dejstava u kliničkim studijama faze 3 sa lijekom
Enagal, neželjena dejstava koje su bila zabilježena kod ≥10% pacijenata
bila su periferni edemi, hipokalijemija, hipertenzija, infekcija
urinarnog trakta i povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili
povećanje vrijednosti aspartat aminotransferaze.
Druga važna neželjena dejstva uključuju srčane poremećaje,
hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.
Lijek Enagal može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti, kao farmakodinamske posljedice mehanizma dejstva. U fazi 3
studija, očekivane mineralokortikoidna neželjena dejstva bila su češće
zabilježene kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat nego kod
onih koji su dobijali placebo: hipokalijemija 18% naspram 8%,
hipertenzija 22% naspram 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23%
naspram 17%. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u
poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo, hipokalijemija stepena
3 i 4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene
događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE
(verzija 4.0)) je zabilježena kod 6% naspram 1% pacijenata, hipertenzija
stepena 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabilježena kod 7% naspram 5%
pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su
zabilježeni kod 1% naspram 1% pacijenata. Uopšteno, mineralokortikoidne
reakcije su uspješno medicinski kontrolisane. Istovremena primjena
kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenih dejstava
(vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali karcinom
prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno podvrgnuti
orhiektomiji, lijek Enagal je primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan u
kombinaciji sa manjim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg ili
10 mg na dan zavisno od indikacije).
Neželjena dejstva zabilježena tokom kliničkih ispitivanja i u
postmarketinškom periodu navedene su u Tabeli 1, po kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazivana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinški
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Klasa Sistema Organa | Neželjena dejstva i učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Infekcije i infestacije | veoma često: infekcija urinarnog |
| | trakta |
| | |
| | često: sepsa |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | nepoznato: anafilaktička |
| | reakcija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | povremeno: adrenalna |
| | insuficijencija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često: hipokalijemija |
| | |
| | često: hipertrigliceridemija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često: srčana insuficijencija*, |
| | angina pektoris, atrijalna |
| | fibrilacija, tahikardija |
| | |
| | povremeno: ostale aritmije |
| | |
| | nepoznato: infarkt miokarda, |
| | produženje QT intervala (vidjeti |
| | djelove 4.4 i 4.5) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često: hipertenzija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | rijetko: alergijski |
| medijastinalni | alveolitis^(a) |
| | |
| poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često: dijareja |
| | |
| | često: dispepsija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često: povišena vrijednost |
| | alanin aminotransferaze i/ili |
| | povišena vrijednost aspartat |
| | aminotransferaze^(b) |
| | |
| | rijetko: fulminantni hepatitis, |
| | akutna insuficijencija jetre |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često: osip |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | povremeno: miopatija, |
| sistema i | rabdomioliza |
| | |
| vezivnog tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | često: hematurija |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | veoma često: periferni edem |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | često: frakture** |
| komplikacije | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju,
disfunkciju lijeve komore i smanjenje ejekcione frakcije
** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških
fraktura
^(a) Spontani izvještaji iz postmarketinškog iskustva
^(b) Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze uključujuje povećanje vrijednosti
ALT, povećanje vrijednosti AST i poremećaj funkcije jetre.
Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježene su sljedeća
neželjena dejstva stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija
5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrijednosti alanin
aminotransferaze i/ili povećanje vrijednosti aspartat aminotransferaze
4%; hipertenzija 6%; frakture 2%; periferni edemi, srčana
insuficijencija i atrijalna fibrilacija, kod 1% pacijenata.
Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3 prema CTCAE (verzija
4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta,
povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana
insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture stepena 4 prema CTCAE
(verzija 4.0) zabilježeni su kod < 1% pacijenata.
Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije je zabilježena kod
hormonski osjetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila
prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije
(studija 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2%
pacijenata u studiji 302.
Hipokalijemija je zabilježena kod 20,4% pacijenata kod hormonski
osjetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2% pacijenata u
studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.
Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi
pacijenata sa početnom vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa jednakoj
2, prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i takođe kod starijih
pacijenata (≥75 godina).
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kardiovaskularne reakcije
Iz tri studije faze 3 isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom
hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih
6 mjeseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom
klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom
insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i
302) ili kod kojih je izmjerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Svi
uključeni pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i koji su
dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj
terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa
pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i
iznenadne srčane smrti.
Incidenca kardiovaskularnih neželjenih dejstava u studijama faze 3 kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u odnosu na pacijente koji
su dobijali placebo bila je sljedeća: atrijalna fibrilacija 2,6% u
odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7%
u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u odnosu na 0,2% i
aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost sa povišenim vrijednostima ALT, AST i ukupnog
bilirubina zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat. U kliničkim studijama faze 3, hepatotoksičnost stepena 3 i 4,
(npr. vrijednosti ALT ili AST povišene > 5 x iznad gornje granice
normalnih vrijednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1.5 x GGN)
zabilježeno je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, tipično tokom prva tri mjeseca po započinjanju terapije. U
studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabilježena kod 8,4%
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Deset pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat su bili isključeni iz studije zbog
hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2,
šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3 i dva pacijenta su
imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti
kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze 3,
vjerovatnoća da će doći do povećanja vrijednosti funkcionalnih testova
jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrijednost ALT ili AST bila
povećana i prije uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente
čije su početne vrijednosti bile normalne. Kada je zabilježen porast
vrijednosti bilo ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrijednosti
bilirubina > 3 x GGN, abirateron acetat je obustavljan privremeno ili
trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrijednosti
funkcionalnih testova jetre (vidjeti dio 4.4). Kod ova dva pacijenta kod
kojih su na početku vrijednosti parametara funkcije jetre bile normalne
došlo je do porasta vrijednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i
povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba
pacijenta došlo je do normalizacije vrijednosti funkcionalnih testova
jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi
se nisu ponovili. U studiji 302, porast vrijednosti ALT ili AST stepena
3 ili 4 je bio zabilježen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su uzimali
abirateron acetat.
Povišene vrijednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3
pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim višestrukim metastazama na jetri i
kod jednog pacijenta sa porastom vrijednosti AST približno 3 nedjelje
nakon posljednje doze abirateron-acetata). U kliničkim studijama faze 3,
prekid terapije zbog povećanja vrijednosti ALT i AST ili poremećaja
funkcije jetre je bio prijavljen kod 1,1% pacijenata koji su uzimali
abirateron acetat i 0,6% pacijenata koji su dobijali placebo; nisu
prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnog događaja.
U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je
isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili
značajnim abnormalnostima u funkcionalnim testovima jetre.
Iz studije 3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrijednošću ALT
i AST > 2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili
simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre;
pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posljedicom
disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrijednostima
ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa
metastazama na jetri i vrijednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili
isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu bili
podobni, a pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su
bili isključeni. Povećanje vrijednosti funkcionalnih testova jetre kod
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se
odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto
se vrijednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na
početku ispitivanja (vidjeti dio 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod
pacijenata čije su vrijednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije
poznato koliko je bezbjedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo
uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski
antagonisti i srodni ljekovi
ATC kod: L02BX03
Mehanizam dejstva
Abirateron acetat (lijek Enagal) se in vivo pretvara u abirateron,
inhibitor biosinteze androgena.
Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim
17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim se eksprimira i
potreban je za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrega
i prostate.
CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore
testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno
cijepanjem C17,20 veze u prekursor androstendion.
Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije mineralokortikoida u
nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).
Androgen-senzitivni karcinom prostate odgovara na terapiju kojom se
snižavaju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao
što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje
androgena u testisima, ali ne utiče na stvaranje androgena u
nadbubrežnim žlijezdama ili u tumoru. Terapija lijekom Enagal smanjuje
koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (kada se
koriste komercijalni testovi) kada se daje uz analoge LHRH (ili uz
orhiektomiju).
Farmakodinamsko dejstvo
Lijek Enagal snižava koncentraciju testosterona i drugih androgena u
serumu do koncentracija manjih od onih koji se postižu primjenom samih
analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije
CYP17 enzima koji je potreban za biosintezu androgena. Antigen
specifičan za prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa
karcinomom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu
odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji
su uzimali abirateron acetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali
placebo, postignuto je smanjenje vrijednosti PSA za najmanje 50% u
odnosu na početne vrijednosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane
placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3 (studije 3011, 302 i 301)
kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je uključivala pacijente
sa novodijagnostifikovanim (unutar 3 mjeseca od randomizacije) mHSPC
koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori
visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sljedeća 3 faktora
rizika: (1) Gleason skor ≥8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku
kostiju; (3) prisustvo mjerljivih visceralnih (isključujući oboljenja
limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu
supstancu), abirateron acetat je bio primijenjen u dozi od 1000 mg na
dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno
dodatno uz androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili
orhiektomija) što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj
grupi su primili ADT i placebo umjesto abirateron acetata i prednizona.
Studija 302 je uključivala pacijente koji nisu primali docetaksel; dok
su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali
docetaksel.
Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti
orhiektomiji. U aktivnoj grupi, abirateron acetat je primjenjivan u dozi
od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona ili
prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su
dobijali placebo i malu dozu prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta
na dan.
Same promjene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvijek kliničku
korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti
nastave sa terapijom primijenjenom u studiji, dok se ne ustanove
kriterijumi za prekidanje terapije kako je navedeno u tekstu ispod za
svaku studiju.
U svim studijama primjena spironolaktona nije bila dozvoljena jer se
spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrijednost
PSA.
Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostifikovanim mHSPC visokog rizika)
U studiji 3011, (n=1199) prosječna starost uključenih pacijenata je bila
67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat prema
rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 832 (69,4%), Azijati 246
(20,5%) crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%)
nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 (0,3%) američka indijanca ili
domoroca sa Aljaske. Vrijednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili
1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu,
nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni.
Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji,
radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski karcinom prostate su
bili isključeni sa izuzetkom od najviše 3 mjeseca androgen deprivacione
terapije (ADT) ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili hirurškog
zahvata za liječenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja.
Koprimarni ciljevi efikasnosti terapije su bili ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske
progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS).
Medijana početne vrijednosti rezultata bola, mjereno prema kratkom
upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je
2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz koprimarne ciljeve
efikasnosti, korist je takođe procjenjivana i vremenom do pojave
događaja povezanih sa koštanim sistemom (engl. skeletal-related event,
SRE), vremenom do sljedeće terapije za karcinom prostate, vremenom do
započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do
progresije vrijednosti PSA. Terapija se nastavila do progresije bolesti,
povlačenja pristanka, pojavom neprihvatljive toksičnosti ili smrti.
Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao
vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti
zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju
prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili
progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema kriterijumima
RECIST 1,1).
Zabilježena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (vidjeti
Tabelu 2 i Sliku 1)
Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana
analiza; Intent–to-treat
populacija (Studija PCR3011)
AA-P Placebo
+:-----------------------+:---------------------:+:------------------:+
| Randomizovani | 597 | 602 |
| ispitanici | | |
+------------------------+-----------------------+--------------------+
| Događaj | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
+------------------------+-----------------------+--------------------+
| Cenzurisano | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
+------------------------+-----------------------+--------------------+
Vrijeme do događaja (mjeseci)
+:--------------------+:---------------------:+:----------------------:+
| Medijana (95% CI) | 33,02 (29,57; NP) | 14,78 (14,69; 18,27) |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
| Raspon | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,0001 | |
| | | |
| Hazard ratio (95% | 0,466 | |
| CI)^(b) | | |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
| | (0,394;0,550) | |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska
progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja.
AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.
CI – interval pouzdanosti
a p-vrijednost je iz log-rang testa stratifikovanog prema vrijednosti
ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne
ili prisutne).
b Hazard ratio je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda.
Hazard ratio <1 je u korist AA-P
Intent-to-treat populacija – grupa pacijenata predviđenih za liječenje
Slika 1: Kaplan-Meier grafički prikaz preživljavanja bez radigrafske
progresije; Intent-to-treat
populacija (Studija PCR3011)
[]
Statistički značajno poboljšanje u OS u korist grupe koja je uzimala
AA-P sa ADT bilo je zabilježeno sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u
odnosu na grupu koja je dobijala placebo sa ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56;
0,78; p < 0,0001) (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih sa abirateronom ili
placebom; Intent-to-treat populacija (Studija PCR3011)
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno | Abirateron-acetat sa | Placebo (N=602) |
| preživljavanje | prednizonom (N=597) | |
+======================+=========================+=========================+
| Smrtni ishod (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 53,3 | 36,5 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (48,2 NP) | (33,5 40,0) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio (95% | 0,66 (0,56; 0,78) |
| CI)¹ | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
NP- Nije procijenjeno
1 – Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela
rizika. Hazard ratio < 1 favorizuje abirateron sa prednizonom u odnosu
na placebo.
Slika 2: Kaplan-Meier grafički prikaz ukupnog preživljavanja;
Intent-to-treat populacija
(Studija PCR3011)
[]
Analize podgrupa dosljedno ukazuju na prednost u terapiji abirateronom.
Terapijski efekat AA-P na rPFS i OS u svim prethodno definisanim
podgrupama je bio pozitivan i konzistentan u cijelokupnoj ispitivanoj
populaciji, osim za pogrupu ECOG rezultata 2 gde nije zabilježen trend
koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje
značajnog zaključka.
U dodatku na zabilježena poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS,
korist je dokazana za abirateron acetat u odnosu na primjenu placeba u
svim prospektivno definisanim sekundarnim parametrima praćenja ishoda.
Studija 302 (pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju)
U ovu studiju su uključivani pacijenti koji nisu primali hemioterapiju i
koji su bili asimptomatični ili su imali blage simptome i kod kojih
hemioterapija još uvijek nije bila klinički indikovana. Rezultat od 0-1
na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form,
BPI-SF) za najjaču bol u posljednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a
rezultat od 2-3 je smatran blago simptomatski.
U studiji 302, (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata je bila
71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron acetat uz prednizon
ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz
prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, prema rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 520 (95,4%),
crna rasa 15 (2,8%), Azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). Funkcionalni
status prema ECOG klasifikaciji je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24%
pacijenata u obje grupe.
Pedeset procenata pacijenata su imali samo metastaze na kostima,
dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima
ili limfnim nodusima i 19% pacijenata je imalo samo metastaze na mekom
tkivu ili limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili
isključeni. Ko-primarni ciljevi efikasnosti bili su ukupno
preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS).
Dodatno uz koprimarne ciljeve efikasnosti, korist je takođe
procjenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol karcinomskog
porijekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom
do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do
progresije vrijednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne grupe za
karcinom prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2).
Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do
kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vrijeme
potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.
Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procijenjeno
upotrebom studija sekvencijalnih slika (engl. sequential imaging
studies), kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na
kostima) i modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod
solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,
RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen
centralni pregled radiografske procjene progresije.
U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji
su dobijali abirateron acetat i 251 (46%) pacijenata su dobijali placebo
su imali radiografski dokaze progresije ili su umrli. Primijećena je
značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (vidjeti Tabelu 4 i
Sliku 3).
Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su dobijali abirateron ili placebo u kombinaciji sa
prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
ABIRATERON Placebo
(N=546) (N=542)
Preživljavanje bez
radiografske progresije (rPFS)
Progresija ili smrtni ishod 150 (28%) 251 (46%)
Medijana rPFS u mjesecima nije dostignuto 8,3
(95% CI) (11,66; NP) (8,12; 8,54)
p-vrijednost* < 0,0001
Hazard ratio**
(95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
CI – interval pouzdanosti
NP- Nije procijenjeno
* p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG funkcionalnog
statusa (0 ili 1)
**Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 3: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radigrafske progresije
kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u
kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili
prethodnu orhiektomiju
[]
AA= abirateron acetat
Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge
interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procjena rPFS
od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osjetljivosti i
prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.
Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju
ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 336
(62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateron acetatom
smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na
placebo (HR=0,530; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,451; 0,623; p<
0,0001). Medijana rPFS je 16,5 mjeseci u grupi koja je uzimala
abirateron acetat i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.
Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su primali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji
sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu
orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) -
Procjena istraživača)
Abirateron (N=546) Placebo (N=542)
Preživljavanje bez
radiografske progresije (rPFS)
Progresija ili smrtni ishod 271 (50%) 336 (62%)
Medijana rPFS u mjesecima 16,5 8,3
(95% CI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
p-vrijednost* < 0,0001
Hazard ratio**
(95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
CI – interval pouzdanosti
*p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)
**Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 4: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radiografske progresije
kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u
kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili
prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja
(OS) -Procjena istraživača)
[]
AA = abirateron acetat
Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 333 zabilježena smrtna ishoda. Studija nije bila otvorena (engl.
unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz
placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateron acetatom. Ukupno
preživljavanje je bilo duže sa abirateron acetatom nego sa placebom, sa
smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934],
p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nisu bili
kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unaprijed utvrđenu
granicu obustavljanja za statističku značajnost (vidjeti Tabelu 4).
Nastavlja se praćenje preživljavanja nakon ove interim analize (IA).
Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 741 zabilježena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 mjeseci).
Umrlo je 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat,
u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo.
Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist
grupe koja je uzimala abirateron acetat kroz smanjenje rizika od smrti
od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem
medijane OS od 4,4 mjeseca (abirateron acetat 34,7 mjeseca; placebo 30,3
mjeseca) (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano iako
je 44% pacijenata u placebo grupi dobilo abirateron acetat kao narednu
terapiju.
Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| | Abirateron | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| Interim analiza | 147 (27%) | 186 (34%) |
| preživljavanja | | |
| | | |
| smrtni ishodi (%) | | |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| Medijana (mjeseci) | nije dostignuto | 27,2 |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| (95% CI) | (NP; NP) | (25,95; NP) |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
p-vrijednost* 0,0097
Hazard ratio** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Završna analiza preživljavanja
Smrtni ishodi 354 (65%) 387 (71%)
Medijana ukupnog preživljavanja 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
u mjesecima (95% CI)
p-vrijednost* 0,0033
Hazard ratio** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
CI – interval pouzdanosti
*p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)
**Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 5: Kaplan-Meier krive preživljavanja kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna
analiza
[]
AA= abirateron acetat
Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist
terapije abirateron acetatom u odnosu na placebo je pokazana u svim
sekundarnim parametrima praćenja ishoda, kao što slijedi:
Vrijeme do progresije vrijednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2:
Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA je bila 11,1 mjesec za
pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 5,6 mjeseci za pacijente
koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001).
Vrijeme do progresije vrijednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa
terapijom abirateron acetatom (HR=0,488).
Udio ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je
uzimala abirateron acetat nego u grupi koja je dobijala placebo (62%
prema 24%; p<0,0001). Od ispitanika sa mjerljivim oboljenjem mekog tkiva
koji su uzimali abirateron acetatom, značajno je povećan broj potpunih
ili djelimičnih tumorskih odgovora.
Vrijeme do upotrebe opijata za karcinomski bol: Medijana vremena do
upotrebe opijata za bol karcinoma prostate, u vrijeme završne analize,
bilo je 33,4 mjeseca, za pacijente koji su uzimali abirateron acetat dok
je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI:
[0,614; 0,846], p<0,0001).
Vrijeme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do
započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 mjeseca kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat i 16,8 mjeseci kod
pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p
< 0,0001).
Vrijeme do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1:
Medijana vremena do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥
1 je bilo 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat
i 10,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95%
CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Sljedeći parametri efikasnosti studije su pokazale statistički značajnu
prednost u korist terapije abirateron acetatom:
Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne mjerljive lezije, engl.
measurable disease) koji su dostigli potpun ili djelimičan odgovor prema
RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog
nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni
odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 16% u
grupi koja je dobijala placebo (p < 0,0001).
Bol: Terapija abirateron acetatom značajno je smanjila rizik od
progresije intenziteta prosječnog bola za 18% u poređenju sa placebom
(p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 mjeseci u grupi
pacijenata koja je uzimala abirateron acetat i 18,4 mjeseca u grupi koja
je dobijala placebo.
Vrijeme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer
Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateron acetatom
smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u
poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P
(ukupan rezultat) je bila 12,7 mjeseci u grupi koja je uzimala
abirateron acetatom i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.
Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)
Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel.
Nije bilo potrebno da kod pacijenta koji su primali docetaksel dođe do
progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede
do prekida terapije. Pacijenti su održavani na studijskoj terapiji sve
do progresije vrijednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na
početne/najniže vrijednosti za svakog pacijenta) uz protokolom
definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku
progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Primarni parameter praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.
Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon
39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, prema rasnim
grupama bio je sljedeći: bijela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%),
azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11%
uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata su imali
radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrijednosti
PSA; 70% pacijenata su prethodno primili jednu citotoksičnu terapiju, a
30% pacijenata su primili dvije. Metastaze na jetri su bile prisutne kod
11% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat.
U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda,
umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u
poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu
7).
Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili
abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
Abirateron (N=797) Placebo (N=398)
Primarna analiza preživljavanja
Smrtni ishodi (%) 333 (42%) 219 (55%)
Medijana preživljavanja (mjeseci) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(95% CI)
p-vrijednost^(a) < 0,0001
Hazard ratio (95% CI)^(b) 0,646 (0,543; 0,768)
Ažurirana analiza
preživljavanja
Smrtni ishodi (%) 501 (63%) 274 (69%)
Medijana preživljavanja (mjeseci) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
(95% CI)
Hazard ratio (95% CI)^(b) 0,740 (0,638; 0,859)
CI – interval pouzdanosti
a -p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola
(prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2),
i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).
b -Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalne
hazardnosti. Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu.
U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procjene poslije nekoliko
početnih mjeseci terapije, preživeo je veći udio pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat u poređenju sa udjelom pacijenata koji su
dobijali placebo (vidjeti Sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Meier krive preživljavanja pacijenata koji su uzimali
ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
[]
AA = abirateron acetat
Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su dosljednu korist
terapije abirateron acetatom, kada se radi o preživljavanju (vidjeti
Sliku 7).
Slika 7: Ukupno preživljavanje, po podgrupama: Hazard ratio i interval
pouzdanosti 95%
[]
AA=abirateron acetat; BPI=Kratak upitnik za bol; CI= interval
pouzdanosti; ECOG=Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne
kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group,
ECOG); HR=Hazard ratio; NP=nije procijenjeno
Uz zabilježeno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni
parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateron
acetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka
testiranja na sljedeći način:
Pacijenti koji su uzimali abirateron acetat pokazali su značajno veću
stopu odgovora na terapiju, mjerenu preko vrijednosti ukupnog PSA (koja
se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost), u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% naspram 10%, p <
0,0001.
Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA iznosila je 10,2 mjeseci
za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 6,6 mjeseci za
pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p
< 0,0001).
Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6
mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 3,6 mjeseci za
pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p
< 0,0001).
Bol
Udio pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u
grupi koja je uzimala abirateron acetat nego kod onoj koji su dobijali
placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na
ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje
intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrijednost
dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata,
bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja u
razmaku od četiri nedjelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod
pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još
jednom rezultatu procjene intenziteta bola nakon početka terapije
(N=512).
Mali udio pacijenata koji su uzimali abirateron acetat imao je
progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo poslije 6
mjeseci (22% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 38%) i 18 mjeseci
(35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta
najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost dobijenu prema
kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja
upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja, ili povećanje upotrebe
analgetika za ≥ 30% zabilježeno u dva uzastopna ocjenjivanja. Vrijeme do
progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 mjeseci u grupi koja
je uzimala abirateron acetat, prema 4,7 mjeseci u grupi koja je dobijala
placebo.
Događaji povezani sa koštanim sistemom
Manji udio pacijenata u grupi koja je uzimala abirateron acetat imao je
događaje u vezi sa koštanim sistemom u poređenju sa grupom koja je
dobijala placebo poslije 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30%
naspram 40%), i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do prvog događaja
povezanog sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala
abirateron acetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe,
odnosno 9,9 mjeseci naspram 4,9 mjeseci. Događaj povezan sa koštanim
sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene
moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja abirateron acetata u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon primjene abirateron acetata, farmakokinetika abiraterona
ispitivana je kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim
uznapredovalim karcinomom prostate i ispitanicima bez karcinoma ali sa
insuficijencijom bubrega ili jetre. Abirateron acetat se in vivo brzo
pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).
Resorpcija
Nakon oralne primjene abirateron acetata na tašte, vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.
Primjena abirateron acetata sa hranom, u poređenju sa primjenom na tašte
dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10
puta (PIK) i do 17 puta (C_(max)), zavisno od sadržaja masti u obroku. S
obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje
lijeka ENAGAL uz obroke ima potencijal da dovede do velikih varijacija u
izloženosti lijeku. Prema tome, lijek ENAGAL se ne smije uzimati sa
hranom. Lijek ENAGAL treba uzimati najmanje dva sata poslije obroka i
nakon uzimanja lijeka ENAGAL se još najmanje jedan sat ne smije uzimati
nikakva hrana. Tablete treba progutati cijele, sa vodom (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Vezivanje 14C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi
99,8%. Prividan volumen distribucije približno iznosi 5,630 L, što
ukazuje da se abirateron obimno distribuira u periferna tkiva.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene 14C-abirateron acetata u obliku kapsula,
abirateron acetat se hidrolizuje u abirateron, koji potom podlježe
metabolizmu, prvenstveno u jetri, što uključuje sulfaciju,
hidroksilaciju i oksidaciju. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji
(približno 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15
metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita,
abirateron sulfat i N-oksid abirateron sulfat, čini približno 43% ukupne
radioaktivnosti.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15
sati na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon oralne
primjene 1000 mg 14C-abirateron acetata, približno 88% radiokativne doze
pronađeno je u fecesu, a 5% u urinu. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu
su nepromijenjeni abirateron acetat i abirateron (oko 55% odnosno 22% od
primijenjene doze).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika abirateron acetata ispitivana je kod ispitanika koji su
već imali blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase
A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi.
Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000
mg povećala se za oko 11% kod ispitanika sa već postojećim blagim
oštećenjem jetre, a 260% kod onih koji čija je funkcija jetre već
umjereno oštećena. Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona produženo
je na oko 18 sati kod ispitanika koji sa blagim oštećenjem funkcije
jetre i na oko 19 sati kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre.
U drugom ispitivanju, ispitivana je farmakokinetika abiraterona kod
ispitanika sa već postojećom teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klase C) i kod 8 zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi sa
normalnom funkcijom jetre. Sistemska izloženost (PIK) abirateronu je
bila povećana za oko 600% i frakcija slobodnog lijeka je bila povećana
za oko 80%, kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu
na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa već postojećom
blagim oštećenjem funkcije jetre. Primjenu abirateron acetata treba
precizno ocijeniti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i
4.4). Abirateron acetat ne treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost, može
biti potrebno da se prekine terapija i da se prilagodi doza (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika abirateron acetata upoređena je kod pacijenata sa
terminalnom fazom bubrežnog oboljenja koji su na redovnoj hemodijalizi
sa ispitanicima u kontrolnoj grupi čija je funkcija bubrega normalna.
Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000
mg nije se povećala kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežnog
oboljenja koji su na dijalizi. Primjena ovog lijeka kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije
bubrega, ne iziskuje smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema
kliničkih iskustava kod pacijenata sa karcinomom prostate i teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Stoga se kod ovih pacijenata savjetuje
oprez.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U svim ispitivanjima toksičnosti na životinjama, koncentracije
testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, bile su
uočene promjene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili
histopatoloških promjena u reproduktivnim organima, i nadbubrežnim
žlijezdama, hipofizi i mliječnim žlijezdama. Sve promjene su bile
potpuno ili djelimično reverzibilne. Promjene u repoduktivnim organima i
androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona.
Sve hormonske promjene koje su bile povezane sa terapijom su bile
reverzibilne ili je pokazana tendencija poboljšanja nakon 4-nedjeljnog
perioda oporavka.
U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron
acetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno u toku 4 do
16 nedjelja nakon prestanka primjene abirateron acetata. U ispitivanjimu
razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron acetat je uticao na trudnoću
uključujući smanjenje fetalne težine i preživljavanje. Uočeni su efekti
na spoljne genitalije, iako abirateron acetat nije bio teratogen.
U ovim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na
pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću
abitaterona.
Izuzev promjena na reproduktivnim organima koje su zabilježene u svim
toksikološkim ispitivanjima na životinjama, neklinički podaci ne ukazuju
na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti
i karcinogenog potencijala. Abirateron acetat nije bio karcinogen u
6-mjesečnom ispitivanju na transgenskim (engl. Tg.rasH2) miševima. U
24-mjesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova, abirateron acetat je
povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Ovaj
slučaj se smatra povezanim sa farmakološkom akcijom abiraterona i da je
specifičan za pacove. Abirateron acetat nije bio karcinogen kod ženki
pacova.
Procjena rizika na životnu okolinu (engl. Environmental risk assessment
– ERA)
Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik po vodenu
sredinu, naročito po ribu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Enagal, 250 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
povidon (K 30);
celuloza, mikrokristalna (tip 102);
laktoza, monohidrat;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete (Opadry II^(®) 85F18422 White):
polivinil alkohol;
titan dioksid (E171);
makrogol 3350;
talk.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
povidon (K 30);
celuloza, mikrokristalna (tip 102);
laktoza, monohidrat;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete (Opadry II^(®) 85F200051 Purple):
polivinil alkohol;
titan dioksid (E171);
makrogol 3350;
talk;
gvožđe oksid, crveni (E172);
gvožđe oksid, crni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Enagal, 250 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je aluminijum-OPA/Alu/PVC blister ili
aluminijum-PVC/PE/PVDC blister, sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera
(ukupno 120 tableta) i Uputstvo za lijek.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je aluminijum-OPA/Alu/PVC blister ili
aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera
(ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ovaj lijek može predstavljati rizik po vodenu sredinu (vidjeti dio 5.3).
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica,
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enagal, film tableta, 250 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:
2030/23/4855 – 655
Enagal, film tableta, 500 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/23/4856 - 656
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Enagal, 250 mg, film tableta
Enagal, 500 mg, film tableta
INN: abirateron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Enagal, 250 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 250 mg abirateron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 32.3 mg laktoze i 6.8 mg natrijuma.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 500 mg abirateron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 64.6 mg laktoze i 13.6 mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Enagal, 250 mg, film tableta:
Bijele do skoro bijele, ovalne, filmom obložene tablete, sa oznakom
„250“ sa jedne strane i dimenzijama 14.2 mm x 7.2 mm.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Ljubičaste, ovalne, filmom obložene tablete, sa oznakom „500“ sa jedne
strane i dimenzijama 18.9 mm x 9.5 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Enagal je indikovan sa prednizonom ili prednizolonom za:
- terapiju novodijagnostifikovanog hormonski osjetljivog metastatskog
karcinoma prostate visokog rizika (engl. metastatic hormone sensitive
prostate cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u kombinaciji sa
androgen deprivacionom terapijom (ADT) (vidjeti dio 5.1)
- terapiju metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na
kastraciju (engl. Metastatic castration resistant prostate cancer,
mCRPC) kod odraslih muškaraca koji nemaju simptome bolesti ili su
simptomi bolesti blagi nakon neuspjeha sa androgen deprivacionom
terapijom, i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana
(vidjeti dio 5.1)
- terapiju metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na
kastraciju (engl. Metastatic castration resistant prostate cancer,
mCRPC) kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom
ili poslije hemioterapijskog režima zasnovanog na docetakselu.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik.
Doziranje
Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete od 500 mg ili četiri tablete
od 250 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne smije uzimati sa
hranom (vidjeti dio Način primjene). Uzimanje ovih tableta sa hranom
povećava sistemsku izloženost abirateronu (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Doziranje prednizona ili prednizolona
Za mHSPC, lijek Enagal se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Za mCRPC, lijek Enagal se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Medicinska kastracija sa analozima LHRH se treba nastaviti tokom
terapije abirateronom kod pacijenata kod kojih nije izvršena hirurška
kastracija.
Preporučeno praćenje
Prije započinjanja terapije treba izmjeriti vrijednosti transaminaza u
serumu, zatim to mjerenje ponavljati na svake dvije nedjelje u prva tri
mjeseca terapije, a potom jednom mjesečno. Krvni pritisak, koncentraciju
kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom
mjesečno. Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane
insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedjelje u toku prva tri
mjeseca terapije i jednom mjesečno nakon toga (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se
razvije hipokalijemija tokom terapije lijekom Enagal, razmotriti
održavanje koncentracije kalijuma kod tog pacijenta na ≥ 4,0 mM.
Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost stepena ≥ 3 uključujući
hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu
izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti
odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lijekom Enagal ne treba ponovo
započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na stepen 1 ili na
početne vrijednosti.
U slučaju da se propusti dnevna doza bilo lijeka Enagal, prednizona ili
prednizolona, terapiju treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom
dnevnom dozom.
Hepatotoksičnost
Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost
(alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređe
vrijednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba
odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4). Kada se vrijednosti funkcionalnih
testova jetre pacijenta vrate na početni nivo, može se ponovo uvesti
terapija, ali sa smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jednom
dnevno. Kod pacijenata koji se ponovo podvrgavaju terapiji, vrijednost
transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dvije
nedjelje tokom tri mjeseca, a potom jednom mjesečno. Ako se
hepatotoksičnost ponovo pojavi, i sa smanjenom dozom od 500 mg dnevno,
terapiju treba prekinuti.
Ako se kod pacijenta u bilo kom trenutku razvije teška hepatotoksičnost
(vrijednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale),
terapiju treba prekinuti i više je ne započinjati.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa postojećim blagim
oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.
Pokazano je da umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B)
povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon
primjene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg
(vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti
višestrukih doza abirateron-acetata kada se daje pacijentima sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili
C). Predviđa se da nema prilagođavanja doze. Primjenu lijeka Enagal
treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba da jasno prevazilazi
mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Enagal ne treba
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkih iskustava sa
pacijentima koji imaju rak prostate i teško oštećenje funkcije bubrega.
Kod ovih pacijenata savjetuje se oprez (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Enagal u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Lijek Enagal je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete treba uzeti najmanje dva sata poslije jela, i potom, pošto se
tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan
sat. Tablete treba progutati cijele, sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase C (vidjeti djelove
4.2, 4.4 i 5.2)).
- Enagal, u kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom, kontraindikovan je
u kombinaciji sa Ra-223
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana
insuficijencija zbog prekomjernog nivoa mineralokortikoida
Lijek Enagal može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu porasta nivoa
mineralokortikoida usljed inhibicije CYP17 (vidjeti dio 5.1).
Istovremena primjena sa kortikosteroidima suprimira oslobađanje
adenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do smanjene incidence i
težine ovih neželjenih dejstava. Potreban je oprez pri liječenju
pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti pogoršana
povećanjem krvnog pritiska, hipokalijemijom (npr. kod onih koji uzimaju
kardiotonične glikozide), ili zadržavanjem tečnosti (npr. kod onih sa
srčanom insuficijencijom, teškom ili nestabilnom anginom pektoris,
nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i kod onih sa
teškim oštećenjem bubrežne funkcije).
Lijek Enagal treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze 3 sprovedenih sa
abirateronom isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom,
klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo infarktom
miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih 6 mjeseci,
pacijenti sa teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom
insuficijencijom klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV
(studije 3011 i 302) po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart
Association Class) ili pacijenti kod kojih je izmjerena srčana ejekciona
frakcija < 50%. Pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim
aritmijama koje zahtijevaju medicinsku terapiju su bili isključeni iz
studija 3011 i 302. Nije utvrđena bezbjednost kod pacijenata koji imaju
ejekcionu frakciju lijeve komore (engl. left ventricular ejection
fraction, LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV
(studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (u
studijama 3011 i 302) (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).
Prije liječenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne
srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana
hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca u
anamnezi) treba razmotriti dobijanje procjene srčane funkcije (npr.
ultrazvuk srca). Prije terapije lijekom Enagal, treba liječiti srčanu
insuficijenciju i optimizirati srčanu funkciju. Hipertenziju,
hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati.
Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma
u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferni edemi), i
druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2
nedjelje u toku 3 mjeseca i nakon toga jednom mjesečno i korigovati
primijećena odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primijećeno kod
pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa primjenom lijeka
Enagal. Procijeniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama,
sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti ukidanje ove terapije ako
postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).
Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do znatnog povećanja
vrijednosti enzima jetre zbog čega je prekidana terapija ili je doza
modifikovana (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti transaminaza u serumu treba
mjeriti prije započinjanja ove terapije, na svake dvije nedjelje u prva
tri mjeseca terapije i potom jednom mjesečno. Ako se razviju klinički
simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah treba
izmjeriti vrijednost transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku
vrijednost ALT ili AST pređe petostruku vrijednost gornje granice
normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju
jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo kada se vrijednosti
funkcionalnih testova jetre pacijenta vrate na početni nivo i sa
smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).
Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrijednost ALT ili AST 20
puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku dok su na
terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih
pacijenata.
Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su
isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi
podržali upotrebu lijeka Enagal u ovoj populaciji.
Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti višestrukih doza
abirateron-acetata kada se primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primjenu
lijeka Enagal treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist treba da jasno prevazilazi
mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Enagal se ne smije
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni rijetki
slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od
kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).
Obustava primjene kortikosteroida i rješavanje stresnih situacija
Savjetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne
insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom
ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem lijeka Enagal i pošto se
obustavi primjena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na
vrijeme uočili simptomi prekomjernog nivoa mineralokortikoida (vidjeti
informacije gore navedene).
Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su
izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primjena povećanih
doza kortikosteroida prije, tokom i poslije stresnih situacija.
Gustina kostiju
Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate može
doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primjena lijeka Enagal sa
glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.
Prethodna primjena ketokonazola
Može se očekivati niži stepen odgovora kod pacijenata koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Hiperglikemija
Primjena glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba često
mjeriti vrijednosti šećera u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.
Hipoglikemija
Kod pacijenata sa dijabetesom na terapiji pioglitazonom ili repaglinidom
prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri primjeni abiraterona u
kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom (vidjeti dio 4.5). Zbog toga je
neophodna kontrola glikemije kod pacijenata sa dijabetesom.
Upotreba sa hemioterapijom
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Enagal sa
citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).
Intolerancija na pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 1,18 mmol (ili 27,2 mg) natrijuma po dnevnoj dozi, što
odgovara 1,36 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema
preporukama SZO za odraslu osobu. Ovo treba da se uzme u obzir kod
pacijenata koji su na ishrani sa ograničenim unosom natrijuma.
Mogući rizici
Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa
metastatskim karcinomom prostate uključujući i one koji su na terapiji
lijekom Enagal.
Uticaj na skeletne mišiće
Slučajevi miopatije i rabdomiolize su bili prijavljeni kod pacijenata
koji su uzimali lijek Enagal. Većina slučajeva se razvila unutar prvih
šest mjeseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primjene lijeka
Enagal. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.
Interakcije sa drugim ljekovima
Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbjegavati, osim
ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja
izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa Ra-223
Kontraindikovana je primjena abiraterona i prednizona/prednizolona u
kombinaciji sa Ra-223 (vidjeti dio 4.3), zbog povećanog rizika od
fraktura i povećanog trenda smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom
prostate bez simptoma ili sa blagim simptomima, što je uočeno u
kliničkim ispitivanjima.
Preporuka je da se liječenje sa Ra-223 ne započinje dok ne prođe
najmanje 5 dana od posljednje primjene lijeka Enagal u kombinaciji sa
prednizonom/prednizolonom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj hrane na abirateron
Primjena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateron acetata. Nisu
utvrđene efikasnost i bezbjednost kada se uzima sa hranom, zato se ovaj
lijek se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Mogući uticaj drugih ljekova na izloženost abirateronu
U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija, kod zdravih
ispitanika koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin,
600 mg u toku 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron
acetata od 1000 mg, srednja vrijednost PIK∞ abiraterona u plazmi je bila
smanjena za 55%.
Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum))
treba izbjegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska
alternativa.
U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika, istovremena primjena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom
CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku
abiraterona.
Mogući uticaj abiraterona na izloženost drugim ljekovima
Abirateron je inhibitor hepatičkih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji
metabolišu ljekove.
U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateron-acetata (uz
prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana,
sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfanu povećana je približno 2,9
puta. PIK₂₄ za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana, povećana
je za oko 33%.
Savjetuje se oprez kada se abirateron acetat primjenjuje sa ljekovima
koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa ljekovima
koji imaju uzan terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze
ljekova koji imaju uzan terapijski indeks i koji se metabolišu putem
CYP2D6. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol,
propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon,
propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri
lijeka iziskuju CYP2D6 za formiranje njihovih aktivnih metabolita koji
imaju analgetičko dejstvo).
U ispitivanju interakcija ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod
zdravih ispitanika, vrijednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46%
i vrijednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, bile
su smanjene za 10% za svaki, kada se pioglitazon davao zajedno sa
pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron acetata. Pacijente treba
pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa
uskim terapijskim indeksom, ako se primjenjuju istovremeno. Primjeri
ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i
repaglinid (vidjeti dio 4.4)
In vitro, glavni metaboliti abirateron sulfat i N-oksid abirateron
sulfat, pokazali su da inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom
OATP1B1 i za posljedicu, mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se
eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi
potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.
Primjena sa ljekovima koji produžavaju QT interval
Zbog toga što androgen deprivaciona terapija može da produži QT
interval, savjetuje se oprez kada se lijek Enagal primjenjuje sa
ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa ljekovima
koji mogu da indukuju torsades de pointes kao što su klasa IA
antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klasa III antiaritmika
(npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin,
antipsihotici, itd.
Primjena sa spironolaktonom
Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća
vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primjena sa lijekom
Enagal se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Nema podataka o primjeni lijeka Enagal tokom trudnoće kod žena, budući
da ovaj lijek uopšte nije namijenjen za primjenu kod žena u
reproduktivnom periodu.
Kontracepcija muškaraca i žena
Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste
kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa
ženom u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz još
neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su
pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Enagal nije namijenjen za primjenu kod žena i kontraindikovan je
kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti djelove 4.3 i
5.3).
Dojenje
Lijek Enagal nije namijenjen za primjenu kod žena.
Plodnost
Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi efekti
potpuno reverzibilni (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Lijek Enagal nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U analizi neželjenih dejstava u kliničkim studijama faze 3 sa lijekom
Enagal, neželjena dejstava koje su bila zabilježena kod ≥10% pacijenata
bila su periferni edemi, hipokalijemija, hipertenzija, infekcija
urinarnog trakta i povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili
povećanje vrijednosti aspartat aminotransferaze.
Druga važna neželjena dejstva uključuju srčane poremećaje,
hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.
Lijek Enagal može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti, kao farmakodinamske posljedice mehanizma dejstva. U fazi 3
studija, očekivane mineralokortikoidna neželjena dejstva bila su češće
zabilježene kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat nego kod
onih koji su dobijali placebo: hipokalijemija 18% naspram 8%,
hipertenzija 22% naspram 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23%
naspram 17%. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u
poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo, hipokalijemija stepena
3 i 4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene
događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE
(verzija 4.0)) je zabilježena kod 6% naspram 1% pacijenata, hipertenzija
stepena 3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabilježena kod 7% naspram 5%
pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su
zabilježeni kod 1% naspram 1% pacijenata. Uopšteno, mineralokortikoidne
reakcije su uspješno medicinski kontrolisane. Istovremena primjena
kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenih dejstava
(vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali karcinom
prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno podvrgnuti
orhiektomiji, lijek Enagal je primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan u
kombinaciji sa manjim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg ili
10 mg na dan zavisno od indikacije).
Neželjena dejstva zabilježena tokom kliničkih ispitivanja i u
postmarketinškom periodu navedene su u Tabeli 1, po kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazivana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima i
postmarketinški
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Klasa Sistema Organa | Neželjena dejstva i učestalost |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Infekcije i infestacije | veoma često: infekcija urinarnog |
| | trakta |
| | |
| | često: sepsa |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | nepoznato: anafilaktička |
| | reakcija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | povremeno: adrenalna |
| | insuficijencija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često: hipokalijemija |
| | |
| | često: hipertrigliceridemija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često: srčana insuficijencija*, |
| | angina pektoris, atrijalna |
| | fibrilacija, tahikardija |
| | |
| | povremeno: ostale aritmije |
| | |
| | nepoznato: infarkt miokarda, |
| | produženje QT intervala (vidjeti |
| | djelove 4.4 i 4.5) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često: hipertenzija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | rijetko: alergijski |
| medijastinalni | alveolitis^(a) |
| | |
| poremećaji | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često: dijareja |
| | |
| | često: dispepsija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često: povišena vrijednost |
| | alanin aminotransferaze i/ili |
| | povišena vrijednost aspartat |
| | aminotransferaze^(b) |
| | |
| | rijetko: fulminantni hepatitis, |
| | akutna insuficijencija jetre |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često: osip |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | povremeno: miopatija, |
| sistema i | rabdomioliza |
| | |
| vezivnog tkiva | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | često: hematurija |
| sistema | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | veoma često: periferni edem |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | često: frakture** |
| komplikacije | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju,
disfunkciju lijeve komore i smanjenje ejekcione frakcije
** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških
fraktura
^(a) Spontani izvještaji iz postmarketinškog iskustva
^(b) Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze uključujuje povećanje vrijednosti
ALT, povećanje vrijednosti AST i poremećaj funkcije jetre.
Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježene su sljedeća
neželjena dejstva stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija
5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrijednosti alanin
aminotransferaze i/ili povećanje vrijednosti aspartat aminotransferaze
4%; hipertenzija 6%; frakture 2%; periferni edemi, srčana
insuficijencija i atrijalna fibrilacija, kod 1% pacijenata.
Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3 prema CTCAE (verzija
4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija urinarnog trakta,
povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana
insuficijencija, atrijalna fibrilacija i frakture stepena 4 prema CTCAE
(verzija 4.0) zabilježeni su kod < 1% pacijenata.
Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije je zabilježena kod
hormonski osjetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila
prijavljena kod 36,7% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije
(studija 3011) u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2%
pacijenata u studiji 302.
Hipokalijemija je zabilježena kod 20,4% pacijenata kod hormonski
osjetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2% pacijenata u
studiji 301 odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.
Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi
pacijenata sa početnom vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa jednakoj
2, prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i takođe kod starijih
pacijenata (≥75 godina).
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kardiovaskularne reakcije
Iz tri studije faze 3 isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom
hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih
6 mjeseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom
klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom
insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i
302) ili kod kojih je izmjerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Svi
uključeni pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i koji su
dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj
terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa
pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i
iznenadne srčane smrti.
Incidenca kardiovaskularnih neželjenih dejstava u studijama faze 3 kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u odnosu na pacijente koji
su dobijali placebo bila je sljedeća: atrijalna fibrilacija 2,6% u
odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%, angina pektoris 1,7%
u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u odnosu na 0,2% i
aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost sa povišenim vrijednostima ALT, AST i ukupnog
bilirubina zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat. U kliničkim studijama faze 3, hepatotoksičnost stepena 3 i 4,
(npr. vrijednosti ALT ili AST povišene > 5 x iznad gornje granice
normalnih vrijednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1.5 x GGN)
zabilježeno je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, tipično tokom prva tri mjeseca po započinjanju terapije. U
studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabilježena kod 8,4%
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Deset pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat su bili isključeni iz studije zbog
hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2,
šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3 i dva pacijenta su
imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti
kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze 3,
vjerovatnoća da će doći do povećanja vrijednosti funkcionalnih testova
jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrijednost ALT ili AST bila
povećana i prije uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente
čije su početne vrijednosti bile normalne. Kada je zabilježen porast
vrijednosti bilo ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrijednosti
bilirubina > 3 x GGN, abirateron acetat je obustavljan privremeno ili
trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrijednosti
funkcionalnih testova jetre (vidjeti dio 4.4). Kod ova dva pacijenta kod
kojih su na početku vrijednosti parametara funkcije jetre bile normalne
došlo je do porasta vrijednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i
povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba
pacijenta došlo je do normalizacije vrijednosti funkcionalnih testova
jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi
se nisu ponovili. U studiji 302, porast vrijednosti ALT ili AST stepena
3 ili 4 je bio zabilježen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su uzimali
abirateron acetat.
Povišene vrijednosti aminotransferaza povukle su se kod svih osim kod 3
pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim višestrukim metastazama na jetri i
kod jednog pacijenta sa porastom vrijednosti AST približno 3 nedjelje
nakon posljednje doze abirateron-acetata). U kliničkim studijama faze 3,
prekid terapije zbog povećanja vrijednosti ALT i AST ili poremećaja
funkcije jetre je bio prijavljen kod 1,1% pacijenata koji su uzimali
abirateron acetat i 0,6% pacijenata koji su dobijali placebo; nisu
prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnog događaja.
U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je
isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili
značajnim abnormalnostima u funkcionalnim testovima jetre.
Iz studije 3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrijednošću ALT
i AST > 2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili
simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre;
pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posljedicom
disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrijednostima
ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa
metastazama na jetri i vrijednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili
isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu bili
podobni, a pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su
bili isključeni. Povećanje vrijednosti funkcionalnih testova jetre kod
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se
odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto
se vrijednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na
početku ispitivanja (vidjeti dio 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod
pacijenata čije su vrijednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije
poznato koliko je bezbjedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo
uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski
antagonisti i srodni ljekovi
ATC kod: L02BX03
Mehanizam dejstva
Abirateron acetat (lijek Enagal) se in vivo pretvara u abirateron,
inhibitor biosinteze androgena.
Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim
17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim se eksprimira i
potreban je za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrega
i prostate.
CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore
testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno
cijepanjem C17,20 veze u prekursor androstendion.
Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije mineralokortikoida u
nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).
Androgen-senzitivni karcinom prostate odgovara na terapiju kojom se
snižavaju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao
što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje
androgena u testisima, ali ne utiče na stvaranje androgena u
nadbubrežnim žlijezdama ili u tumoru. Terapija lijekom Enagal smanjuje
koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (kada se
koriste komercijalni testovi) kada se daje uz analoge LHRH (ili uz
orhiektomiju).
Farmakodinamsko dejstvo
Lijek Enagal snižava koncentraciju testosterona i drugih androgena u
serumu do koncentracija manjih od onih koji se postižu primjenom samih
analoga LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije
CYP17 enzima koji je potreban za biosintezu androgena. Antigen
specifičan za prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa
karcinomom prostate. U kliničkoj studiji faze 3 kod pacijenata koji nisu
odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji
su uzimali abirateron acetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali
placebo, postignuto je smanjenje vrijednosti PSA za najmanje 50% u
odnosu na početne vrijednosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane
placebo-kontrolisane kliničke studije faze 3 (studije 3011, 302 i 301)
kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je uključivala pacijente
sa novodijagnostifikovanim (unutar 3 mjeseca od randomizacije) mHSPC
koji su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori
visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sljedeća 3 faktora
rizika: (1) Gleason skor ≥8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku
kostiju; (3) prisustvo mjerljivih visceralnih (isključujući oboljenja
limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu
supstancu), abirateron acetat je bio primijenjen u dozi od 1000 mg na
dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno
dodatno uz androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili
orhiektomija) što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj
grupi su primili ADT i placebo umjesto abirateron acetata i prednizona.
Studija 302 je uključivala pacijente koji nisu primali docetaksel; dok
su u studiju 301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali
docetaksel.
Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti
orhiektomiji. U aktivnoj grupi, abirateron acetat je primjenjivan u dozi
od 1000 mg na dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona ili
prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su
dobijali placebo i malu dozu prednizona ili prednizolona 5 mg dva puta
na dan.
Same promjene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvijek kliničku
korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti
nastave sa terapijom primijenjenom u studiji, dok se ne ustanove
kriterijumi za prekidanje terapije kako je navedeno u tekstu ispod za
svaku studiju.
U svim studijama primjena spironolaktona nije bila dozvoljena jer se
spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrijednost
PSA.
Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostifikovanim mHSPC visokog rizika)
U studiji 3011, (n=1199) prosječna starost uključenih pacijenata je bila
67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat prema
rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 832 (69,4%), Azijati 246
(20,5%) crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%)
nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%) i 3 (0,3%) američka indijanca ili
domoroca sa Aljaske. Vrijednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili
1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu,
nekontrolisanom hipertenzijom, značajnim srčanim oboljenjem ili sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni.
Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji,
radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski karcinom prostate su
bili isključeni sa izuzetkom od najviše 3 mjeseca androgen deprivacione
terapije (ADT) ili 1 ciklusa palijativne radijacije ili hirurškog
zahvata za liječenje simptoma koji su rezultat metastatskog oboljenja.
Koprimarni ciljevi efikasnosti terapije su bili ukupno preživljavanje
(engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez radiografske
progresije (engl. radiographic progression-free survival, rPFS).
Medijana početne vrijednosti rezultata bola, mjereno prema kratkom
upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) bila je
2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz koprimarne ciljeve
efikasnosti, korist je takođe procjenjivana i vremenom do pojave
događaja povezanih sa koštanim sistemom (engl. skeletal-related event,
SRE), vremenom do sljedeće terapije za karcinom prostate, vremenom do
započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije bola i vremenom do
progresije vrijednosti PSA. Terapija se nastavila do progresije bolesti,
povlačenja pristanka, pojavom neprihvatljive toksičnosti ili smrti.
Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao
vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti
zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju
prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili
progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema kriterijumima
RECIST 1,1).
Zabilježena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (vidjeti
Tabelu 2 i Sliku 1)
Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana
analiza; Intent–to-treat
populacija (Studija PCR3011)
AA-P Placebo
+:-----------------------+:---------------------:+:------------------:+
| Randomizovani | 597 | 602 |
| ispitanici | | |
+------------------------+-----------------------+--------------------+
| Događaj | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
+------------------------+-----------------------+--------------------+
| Cenzurisano | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
+------------------------+-----------------------+--------------------+
Vrijeme do događaja (mjeseci)
+:--------------------+:---------------------:+:----------------------:+
| Medijana (95% CI) | 33,02 (29,57; NP) | 14,78 (14,69; 18,27) |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
| Raspon | (0,0+; 41,0+) | (0,0+; 40,6+) |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,0001 | |
| | | |
| Hazard ratio (95% | 0,466 | |
| CI)^(b) | | |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
| | (0,394;0,550) | |
+---------------------+-----------------------+------------------------+
Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska
progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja.
AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.
CI – interval pouzdanosti
a p-vrijednost je iz log-rang testa stratifikovanog prema vrijednosti
ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne
ili prisutne).
b Hazard ratio je iz stratifikovanog modela proporcionalnih hazarda.
Hazard ratio <1 je u korist AA-P
Intent-to-treat populacija – grupa pacijenata predviđenih za liječenje
Slika 1: Kaplan-Meier grafički prikaz preživljavanja bez radigrafske
progresije; Intent-to-treat
populacija (Studija PCR3011)
[]
Statistički značajno poboljšanje u OS u korist grupe koja je uzimala
AA-P sa ADT bilo je zabilježeno sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u
odnosu na grupu koja je dobijala placebo sa ADT (HR=0,66; 95% CI: 0,56;
0,78; p < 0,0001) (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih sa abirateronom ili
placebom; Intent-to-treat populacija (Studija PCR3011)
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno | Abirateron-acetat sa | Placebo (N=602) |
| preživljavanje | prednizonom (N=597) | |
+======================+=========================+=========================+
| Smrtni ishod (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana | 53,3 | 36,5 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| (95% CI) | (48,2 NP) | (33,5 40,0) |
+----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio (95% | 0,66 (0,56; 0,78) |
| CI)¹ | |
+----------------------+---------------------------------------------------+
NP- Nije procijenjeno
1 – Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela
rizika. Hazard ratio < 1 favorizuje abirateron sa prednizonom u odnosu
na placebo.
Slika 2: Kaplan-Meier grafički prikaz ukupnog preživljavanja;
Intent-to-treat populacija
(Studija PCR3011)
[]
Analize podgrupa dosljedno ukazuju na prednost u terapiji abirateronom.
Terapijski efekat AA-P na rPFS i OS u svim prethodno definisanim
podgrupama je bio pozitivan i konzistentan u cijelokupnoj ispitivanoj
populaciji, osim za pogrupu ECOG rezultata 2 gde nije zabilježen trend
koristi, međutim mala veličina uzorka (n=40) ograničava donošenje
značajnog zaključka.
U dodatku na zabilježena poboljšanja ukupnog preživljavanja i rPFS,
korist je dokazana za abirateron acetat u odnosu na primjenu placeba u
svim prospektivno definisanim sekundarnim parametrima praćenja ishoda.
Studija 302 (pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju)
U ovu studiju su uključivani pacijenti koji nisu primali hemioterapiju i
koji su bili asimptomatični ili su imali blage simptome i kod kojih
hemioterapija još uvijek nije bila klinički indikovana. Rezultat od 0-1
na kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form,
BPI-SF) za najjaču bol u posljednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a
rezultat od 2-3 je smatran blago simptomatski.
U studiji 302, (n=1088) medijana starosti uključenih pacijenata je bila
71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron acetat uz prednizon
ili prednizolon i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz
prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, prema rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 520 (95,4%),
crna rasa 15 (2,8%), Azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). Funkcionalni
status prema ECOG klasifikaciji je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24%
pacijenata u obje grupe.
Pedeset procenata pacijenata su imali samo metastaze na kostima,
dodatnih 31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima
ili limfnim nodusima i 19% pacijenata je imalo samo metastaze na mekom
tkivu ili limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili
isključeni. Ko-primarni ciljevi efikasnosti bili su ukupno
preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS).
Dodatno uz koprimarne ciljeve efikasnosti, korist je takođe
procjenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol karcinomskog
porijekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom
do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do
progresije vrijednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne grupe za
karcinom prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2).
Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do
kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vrijeme
potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.
Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procijenjeno
upotrebom studija sekvencijalnih slika (engl. sequential imaging
studies), kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na
kostima) i modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod
solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,
RECIST) (za lezije na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen
centralni pregled radiografske procjene progresije.
U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji
su dobijali abirateron acetat i 251 (46%) pacijenata su dobijali placebo
su imali radiografski dokaze progresije ili su umrli. Primijećena je
značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (vidjeti Tabelu 4 i
Sliku 3).
Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su dobijali abirateron ili placebo u kombinaciji sa
prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
ABIRATERON Placebo
(N=546) (N=542)
Preživljavanje bez
radiografske progresije (rPFS)
Progresija ili smrtni ishod 150 (28%) 251 (46%)
Medijana rPFS u mjesecima nije dostignuto 8,3
(95% CI) (11,66; NP) (8,12; 8,54)
p-vrijednost* < 0,0001
Hazard ratio**
(95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
CI – interval pouzdanosti
NP- Nije procijenjeno
* p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG funkcionalnog
statusa (0 ili 1)
**Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 3: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radigrafske progresije
kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u
kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili
prethodnu orhiektomiju
[]
AA= abirateron acetat
Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge
interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procjena rPFS
od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osjetljivosti i
prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.
Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju
ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 336
(62%) u grupi koja je dobijala placebo. Terapija abirateron acetatom
smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na
placebo (HR=0,530; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,451; 0,623; p<
0,0001). Medijana rPFS je 16,5 mjeseci u grupi koja je uzimala
abirateron acetat i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.
Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su primali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji
sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu
orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja (OS) -
Procjena istraživača)
Abirateron (N=546) Placebo (N=542)
Preživljavanje bez
radiografske progresije (rPFS)
Progresija ili smrtni ishod 271 (50%) 336 (62%)
Medijana rPFS u mjesecima 16,5 8,3
(95% CI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)
p-vrijednost* < 0,0001
Hazard ratio**
(95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
CI – interval pouzdanosti
*p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)
**Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 4: Kaplan-Meier krive preživljavanja bez radiografske progresije
kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili placebo u
kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili
prethodnu orhiektomiju (Druga interim analiza ukupnog preživljavanja
(OS) -Procjena istraživača)
[]
AA = abirateron acetat
Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 333 zabilježena smrtna ishoda. Studija nije bila otvorena (engl.
unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz
placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateron acetatom. Ukupno
preživljavanje je bilo duže sa abirateron acetatom nego sa placebom, sa
smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934],
p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nisu bili
kompletni i rezultati interim analize nisu dostigli unaprijed utvrđenu
granicu obustavljanja za statističku značajnost (vidjeti Tabelu 4).
Nastavlja se praćenje preživljavanja nakon ove interim analize (IA).
Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 741 zabilježena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 mjeseci).
Umrlo je 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat,
u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo.
Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist
grupe koja je uzimala abirateron acetat kroz smanjenje rizika od smrti
od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem
medijane OS od 4,4 mjeseca (abirateron acetat 34,7 mjeseca; placebo 30,3
mjeseca) (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 5). Ovo poboljšanje je pokazano iako
je 44% pacijenata u placebo grupi dobilo abirateron acetat kao narednu
terapiju.
Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| | Abirateron | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| Interim analiza | 147 (27%) | 186 (34%) |
| preživljavanja | | |
| | | |
| smrtni ishodi (%) | | |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| Medijana (mjeseci) | nije dostignuto | 27,2 |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| (95% CI) | (NP; NP) | (25,95; NP) |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
| | | |
+----------------------------+----------------------+-----------------+
p-vrijednost* 0,0097
Hazard ratio** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Završna analiza preživljavanja
Smrtni ishodi 354 (65%) 387 (71%)
Medijana ukupnog preživljavanja 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
u mjesecima (95% CI)
p-vrijednost* 0,0033
Hazard ratio** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
CI – interval pouzdanosti
*p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0 ili 1)
**Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 5: Kaplan-Meier krive preživljavanja kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna
analiza
[]
AA= abirateron acetat
Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist
terapije abirateron acetatom u odnosu na placebo je pokazana u svim
sekundarnim parametrima praćenja ishoda, kao što slijedi:
Vrijeme do progresije vrijednosti PSA zasnovano na kriterijumima PCWG2:
Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA je bila 11,1 mjesec za
pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 5,6 mjeseci za pacijente
koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001).
Vrijeme do progresije vrijednosti PSA je bilo približno udvostručeno sa
terapijom abirateron acetatom (HR=0,488).
Udio ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja je
uzimala abirateron acetat nego u grupi koja je dobijala placebo (62%
prema 24%; p<0,0001). Od ispitanika sa mjerljivim oboljenjem mekog tkiva
koji su uzimali abirateron acetatom, značajno je povećan broj potpunih
ili djelimičnih tumorskih odgovora.
Vrijeme do upotrebe opijata za karcinomski bol: Medijana vremena do
upotrebe opijata za bol karcinoma prostate, u vrijeme završne analize,
bilo je 33,4 mjeseca, za pacijente koji su uzimali abirateron acetat dok
je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI:
[0,614; 0,846], p<0,0001).
Vrijeme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena do
započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 mjeseca kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat i 16,8 mjeseci kod
pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p
< 0,0001).
Vrijeme do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1:
Medijana vremena do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥
1 je bilo 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat
i 10,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,821; 95%
CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Sljedeći parametri efikasnosti studije su pokazale statistički značajnu
prednost u korist terapije abirateron acetatom:
Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne mjerljive lezije, engl.
measurable disease) koji su dostigli potpun ili djelimičan odgovor prema
RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog
nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni
odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 16% u
grupi koja je dobijala placebo (p < 0,0001).
Bol: Terapija abirateron acetatom značajno je smanjila rizik od
progresije intenziteta prosječnog bola za 18% u poređenju sa placebom
(p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 mjeseci u grupi
pacijenata koja je uzimala abirateron acetat i 18,4 mjeseca u grupi koja
je dobijala placebo.
Vrijeme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer
Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateron acetatom
smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u
poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P
(ukupan rezultat) je bila 12,7 mjeseci u grupi koja je uzimala
abirateron acetatom i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.
Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)
Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel.
Nije bilo potrebno da kod pacijenta koji su primali docetaksel dođe do
progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede
do prekida terapije. Pacijenti su održavani na studijskoj terapiji sve
do progresije vrijednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na
početne/najniže vrijednosti za svakog pacijenta) uz protokolom
definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku
progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Primarni parameter praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.
Medijana starosti uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon
39-95). Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, prema rasnim
grupama bio je sljedeći: bijela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%),
azijati 11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11%
uključenih pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata su imali
radiografske dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrijednosti
PSA; 70% pacijenata su prethodno primili jednu citotoksičnu terapiju, a
30% pacijenata su primili dvije. Metastaze na jetri su bile prisutne kod
11% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat.
U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda,
umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u
poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu
7).
Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili
abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
Abirateron (N=797) Placebo (N=398)
Primarna analiza preživljavanja
Smrtni ishodi (%) 333 (42%) 219 (55%)
Medijana preživljavanja (mjeseci) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(95% CI)
p-vrijednost^(a) < 0,0001
Hazard ratio (95% CI)^(b) 0,646 (0,543; 0,768)
Ažurirana analiza
preživljavanja
Smrtni ishodi (%) 501 (63%) 274 (69%)
Medijana preživljavanja (mjeseci) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
(95% CI)
Hazard ratio (95% CI)^(b) 0,740 (0,638; 0,859)
CI – interval pouzdanosti
a -p-vrijednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog prema
vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola
(prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2),
i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).
b -Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalne
hazardnosti. Hazard ratio <1 daje prednost abirateron acetatu.
U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procjene poslije nekoliko
početnih mjeseci terapije, preživeo je veći udio pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat u poređenju sa udjelom pacijenata koji su
dobijali placebo (vidjeti Sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Meier krive preživljavanja pacijenata koji su uzimali
ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
[]
AA = abirateron acetat
Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su dosljednu korist
terapije abirateron acetatom, kada se radi o preživljavanju (vidjeti
Sliku 7).
Slika 7: Ukupno preživljavanje, po podgrupama: Hazard ratio i interval
pouzdanosti 95%
[]
AA=abirateron acetat; BPI=Kratak upitnik za bol; CI= interval
pouzdanosti; ECOG=Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne
kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group,
ECOG); HR=Hazard ratio; NP=nije procijenjeno
Uz zabilježeno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni
parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateron
acetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka
testiranja na sljedeći način:
Pacijenti koji su uzimali abirateron acetat pokazali su značajno veću
stopu odgovora na terapiju, mjerenu preko vrijednosti ukupnog PSA (koja
se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost), u
poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo, 38% naspram 10%, p <
0,0001.
Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA iznosila je 10,2 mjeseci
za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 6,6 mjeseci za
pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p
< 0,0001).
Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6
mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 3,6 mjeseci za
pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p
< 0,0001).
Bol
Udio pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u
grupi koja je uzimala abirateron acetat nego kod onoj koji su dobijali
placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na
ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje
intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrijednost
dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata,
bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja u
razmaku od četiri nedjelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod
pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još
jednom rezultatu procjene intenziteta bola nakon početka terapije
(N=512).
Mali udio pacijenata koji su uzimali abirateron acetat imao je
progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo poslije 6
mjeseci (22% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 38%) i 18 mjeseci
(35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta
najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost dobijenu prema
kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja
upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja, ili povećanje upotrebe
analgetika za ≥ 30% zabilježeno u dva uzastopna ocjenjivanja. Vrijeme do
progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 mjeseci u grupi koja
je uzimala abirateron acetat, prema 4,7 mjeseci u grupi koja je dobijala
placebo.
Događaji povezani sa koštanim sistemom
Manji udio pacijenata u grupi koja je uzimala abirateron acetat imao je
događaje u vezi sa koštanim sistemom u poređenju sa grupom koja je
dobijala placebo poslije 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30%
naspram 40%), i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do prvog događaja
povezanog sa koštanim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala
abirateron acetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe,
odnosno 9,9 mjeseci naspram 4,9 mjeseci. Događaj povezan sa koštanim
sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene
moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja abirateron acetata u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon primjene abirateron acetata, farmakokinetika abiraterona
ispitivana je kod zdravih ispitanika, pacijenata sa metastatskim
uznapredovalim karcinomom prostate i ispitanicima bez karcinoma ali sa
insuficijencijom bubrega ili jetre. Abirateron acetat se in vivo brzo
pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).
Resorpcija
Nakon oralne primjene abirateron acetata na tašte, vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.
Primjena abirateron acetata sa hranom, u poređenju sa primjenom na tašte
dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti abirateronu, do 10
puta (PIK) i do 17 puta (C_(max)), zavisno od sadržaja masti u obroku. S
obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje
lijeka ENAGAL uz obroke ima potencijal da dovede do velikih varijacija u
izloženosti lijeku. Prema tome, lijek ENAGAL se ne smije uzimati sa
hranom. Lijek ENAGAL treba uzimati najmanje dva sata poslije obroka i
nakon uzimanja lijeka ENAGAL se još najmanje jedan sat ne smije uzimati
nikakva hrana. Tablete treba progutati cijele, sa vodom (vidjeti dio
4.2).
Distribucija
Vezivanje 14C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi
99,8%. Prividan volumen distribucije približno iznosi 5,630 L, što
ukazuje da se abirateron obimno distribuira u periferna tkiva.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene 14C-abirateron acetata u obliku kapsula,
abirateron acetat se hidrolizuje u abirateron, koji potom podlježe
metabolizmu, prvenstveno u jetri, što uključuje sulfaciju,
hidroksilaciju i oksidaciju. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji
(približno 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od 15
metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita,
abirateron sulfat i N-oksid abirateron sulfat, čini približno 43% ukupne
radioaktivnosti.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15
sati na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Nakon oralne
primjene 1000 mg 14C-abirateron acetata, približno 88% radiokativne doze
pronađeno je u fecesu, a 5% u urinu. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu
su nepromijenjeni abirateron acetat i abirateron (oko 55% odnosno 22% od
primijenjene doze).
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika abirateron acetata ispitivana je kod ispitanika koji su
već imali blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase
A, odnosno B) i kod zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi.
Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000
mg povećala se za oko 11% kod ispitanika sa već postojećim blagim
oštećenjem jetre, a 260% kod onih koji čija je funkcija jetre već
umjereno oštećena. Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona produženo
je na oko 18 sati kod ispitanika koji sa blagim oštećenjem funkcije
jetre i na oko 19 sati kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre.
U drugom ispitivanju, ispitivana je farmakokinetika abiraterona kod
ispitanika sa već postojećom teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klase C) i kod 8 zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi sa
normalnom funkcijom jetre. Sistemska izloženost (PIK) abirateronu je
bila povećana za oko 600% i frakcija slobodnog lijeka je bila povećana
za oko 80%, kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu
na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa već postojećom
blagim oštećenjem funkcije jetre. Primjenu abirateron acetata treba
precizno ocijeniti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
kod kojih korist jasno prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i
4.4). Abirateron acetat ne treba davati pacijentima sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost, može
biti potrebno da se prekine terapija i da se prilagodi doza (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika abirateron acetata upoređena je kod pacijenata sa
terminalnom fazom bubrežnog oboljenja koji su na redovnoj hemodijalizi
sa ispitanicima u kontrolnoj grupi čija je funkcija bubrega normalna.
Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000
mg nije se povećala kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežnog
oboljenja koji su na dijalizi. Primjena ovog lijeka kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije
bubrega, ne iziskuje smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema
kliničkih iskustava kod pacijenata sa karcinomom prostate i teškim
oštećenjem funkcije bubrega. Stoga se kod ovih pacijenata savjetuje
oprez.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U svim ispitivanjima toksičnosti na životinjama, koncentracije
testosterona u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, bile su
uočene promjene u vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili
histopatoloških promjena u reproduktivnim organima, i nadbubrežnim
žlijezdama, hipofizi i mliječnim žlijezdama. Sve promjene su bile
potpuno ili djelimično reverzibilne. Promjene u repoduktivnim organima i
androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona.
Sve hormonske promjene koje su bile povezane sa terapijom su bile
reverzibilne ili je pokazana tendencija poboljšanja nakon 4-nedjeljnog
perioda oporavka.
U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron
acetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno u toku 4 do
16 nedjelja nakon prestanka primjene abirateron acetata. U ispitivanjimu
razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron acetat je uticao na trudnoću
uključujući smanjenje fetalne težine i preživljavanje. Uočeni su efekti
na spoljne genitalije, iako abirateron acetat nije bio teratogen.
U ovim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na
pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću
abitaterona.
Izuzev promjena na reproduktivnim organima koje su zabilježene u svim
toksikološkim ispitivanjima na životinjama, neklinički podaci ne ukazuju
na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja
farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti
i karcinogenog potencijala. Abirateron acetat nije bio karcinogen u
6-mjesečnom ispitivanju na transgenskim (engl. Tg.rasH2) miševima. U
24-mjesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova, abirateron acetat je
povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija u testisima. Ovaj
slučaj se smatra povezanim sa farmakološkom akcijom abiraterona i da je
specifičan za pacove. Abirateron acetat nije bio karcinogen kod ženki
pacova.
Procjena rizika na životnu okolinu (engl. Environmental risk assessment
– ERA)
Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik po vodenu
sredinu, naročito po ribu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Enagal, 250 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
povidon (K 30);
celuloza, mikrokristalna (tip 102);
laktoza, monohidrat;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete (Opadry II^(®) 85F18422 White):
polivinil alkohol;
titan dioksid (E171);
makrogol 3350;
talk.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
povidon (K 30);
celuloza, mikrokristalna (tip 102);
laktoza, monohidrat;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Film obloga tablete (Opadry II^(®) 85F200051 Purple):
polivinil alkohol;
titan dioksid (E171);
makrogol 3350;
talk;
gvožđe oksid, crveni (E172);
gvožđe oksid, crni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Enagal, 250 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je aluminijum-OPA/Alu/PVC blister ili
aluminijum-PVC/PE/PVDC blister, sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 12 blistera
(ukupno 120 tableta) i Uputstvo za lijek.
Enagal, 500 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je aluminijum-OPA/Alu/PVC blister ili
aluminijum-PVC/PE/PVDC blister sa 10 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera
(ukupno 60 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ovaj lijek može predstavljati rizik po vodenu sredinu (vidjeti dio 5.3).
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica,
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Enagal, film tableta, 250 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:
2030/23/4855 – 655
Enagal, film tableta, 500 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/23/4856 - 656
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine