Emend uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

EMEND 125 mg kapsula, tvrda

EMEND 80 mg kapsula, tvrda

INN: aprepitant

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna EMEND kapsula, tvrda od 125 mg sadrži 125 mg aprepitanta.

Jedna EMEND kapsula, tvrda od 80 mg sadrži 80 mg aprepitanta.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 125 mg saharoze (u kapsuli od 125 mg).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 80 mg saharoze (u kapsuli od 80 mg).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda.

EMEND 125 mg kapsula, tvrda je neprovidna kapsula, sa bijelim tijelom i
ružičastom kapom i poprečno utisnutim crnim oznakama "462" i "125 mg" na
tijelu kapsule.

EMEND 80 mg kapsula, tvrda je neprovidna kapsula, sa bijelim tijelom i
bijelom kapom i poprečno utisnutim crnim oznakama "461" i "80 mg" na
tijelu kapsule.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Prevencija mučnine i povraćanja indukovanih izrazito i umjereno
emetogenom hemoterapijom maligniteta, kod odraslih i adolescenata
starijih od 12 godina.

Lijek EMEND u jačinama od 125 mg i 80 mg se daje u sklopu kombinovane
terapije (vidjeti dio 4.2).

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli

Lijek EMEND se daje tri dana u sklopu terapijskog režima koji obuhvata
kortikosteroid i 5-HT₃ antagonist. Preporučena oralna doza je jedna
EMEND kapsula od 125 mg, jedanput dnevno, jedan sat prije početka
hemoterapije prvog dana terapije, a zatim po jedna EMEND kapsula od 80
mg, drugog i trećeg dana terapije, ujutru.

Sljedeći terapijski režimi su preporučeni kod odraslih radi sprečavanja
mučnine i povraćanja indukovanih emetogenom hemioterapijom maligniteta.

Režim pri visoko emetogenoj hemioterapiji

----------------------------------------------------------------------------
Prvi dan Drugi dan Treći dan Četvrti dan
liječenja liječenja liječenja liječenja
-------------- ---------------- -------------- -------------- --------------
Lijek EMEND 125 mg oralno 80 mg oralno 80 mg oralno Ništa

Deksametazon 12 mg oralno 8 mg oralno 8 mg oralno 8 mg oralno

5HT₃ Standardna doza Ništa Ništa Ništa
antagonisti 5-HT₃
antagonitsta. Za
informacije o
doziranju
vidjeti sažetak
karakteristika
lijeka određenog
5-HT₃
antagoniste.
----------------------------------------------------------------------------

Deksametazon se daje 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog
dana terapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Doza
deksametazona određena je na osnovu njegovih interakcija sa drugim
ljekovima.

Režim pri umjereno emetogenoj hemioterapiji

------------------------------------------------------------------------
Prvi dan Drugi dan Treći dan
liječenja liječenja liječenja
------------------ ----------------- ----------------- -----------------
EMEND 125 mg oralno 80 mg oralno 80 mg oralno

Deksametazon 12 mg oralno Ništa Ništa

5-HT₃ antagonisti Za informacije o Ništa Ništa
doziranju vidjeti
sažetak
karakteristika
lijeka određenog
5-HT₃ antagoniste
------------------------------------------------------------------------

Deksametazon se daje 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog
dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu njegovih
interakcija sa drugim ljekovima.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina)

Lijek EMEND se daje tokom tri dana u sklopu terapijskog režima koji
obuhvata 5-HT₃ antagonistu. Preporučena doza EMEND kapsula je 125 mg
oralno prvog dana terapije i 80 mg oralno drugog i trećeg dana terapije.
Lijek EMEND se primjenjuje oralno 1 sat prije hemioterapije prvog,
drugog i trećeg dana terapije. Ako se hemioterapija ne daje drugog i
trećeg dana, lijek EMEND treba primijeniti ujutru. Pogledajte sažetak
karakteristika lijeka izabranog 5-HT₃ antagoniste za informacije o
odgovarajućem doziranju. Ako se istovremeno sa lijekom EMEND primjenjuje
kortikosteroid, kao što je deksametazon, treba primijeniti dozu
kortikosteroida koja je 50% manja od uobičajene doze (vidjeti djelove
4.5 i 5.1).

Bezbjednost i efikasnost kapsula od 80 mg i 125 mg nije dokazana kod
djece mlađe od 12 godina. Nema raspoloživih podataka. Za odgovarajuće
doziranje kod odojčadi, male djece i djece uzrasta od 6 mjeseci do manje
od 12 godina, pogledajte Sažetak karkateristika lijeka za prašak za
oralnu suspenziju (prašak za oralnu suspenziju nije registrovan na
tržištu Crne Gore).

Opšte

Podaci o efikasnosti u kombinaciji sa drugim kortikosteroidima i 5-HT₃
antagonistima su ograničeni. Za više podataka o primjeni sa
kortikosteroidima vidjeti dio 4.5.

Potražiti kompletne podatke o 5-HT₃ antagonistima koji se daju
istovremeno sa ovim lijekom u njihovim sažecima karakteristika lijeka.

Posebne populacije

Starije osobe (osobe koje imaju ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnoti od pola (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili kod pacijenata sa
terminalnim oboljenjem bubrega koji su na hemodijalizi, nije potrebno
prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oblikom insuficijencije jetre nije potrebno
prilagođavati dozu. Podaci o pacijentima sa umjerenom insuficijencijom
jetre su ograničeni, dok podataka o pacijentima sa teškom
insuficijencijom jetre nema. Aprepitant treba koristiti sa oprezom kod
ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Lijek EMEND se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Tvrdu kapsulu je potrebno cijelu progutati.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak
lijeka naveden u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili
cisapridom (vidjeti dio 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Pacijenti sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre

Podaci o pacijentima sa umjerenom insuficijencijom jetre su ograničeni,
a nema podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre, stoga
kod ovih pacijenata treba oprezno primjenjivati aprepitant (vidjeti dio
5.2).

Interakcije na nivou CYP3A4

Lijek EMEND treba oprezno primjenjivati kod pacijenata koji istovremeno
oralno primjenjuju ljekove koji se primarno metabolišu putem CYP3A4, a
koji imaju malu terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati ergot alkaloida, fentanil i
hinidin (vidjeti dio 4.5). Posebnu pažnju treba obratiti ukoliko se
primjenjuje irinotekan, jer istovremena primjena može dovesti do
povećanja toksičnosti.

Istovremena primjena sa varfarinom (supstrat CYP2C9)

Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji varfarinom treba strogo pratiti
vrijednost Međunarodnog normalizovanog odnosa (International Normalized
Ratio - INR) tokom terapije lijekom EMEND, kao i tokom dvije nedjelje
nakon svakog trodnevnog režima liječenja lijekom EMEND za terapiju
mučnine i povraćanja izazvanih hemoterapijom (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa hormonskim kontraceptivima

Primjena lijeka EMEND može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva
za vrijeme, kao i 28 dana nakon završetka njegove primjene. Stoga, dok
traje terapija lijekom EMEND, kao i dva mjeseca nakon uzimanja
posljednje doze lijeka EMEND, treba koristiti alternativnu, odnosno
dodatnu nehormonsku kontraceptivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne supstance

EMEND kapsule sadrže saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smiju koristiti
ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Aprepitant (125 mg/80 mg) je supstrat, umjereni inhibitor, ali i
induktor CYP3A4. Aprepitant takođe indukuje CYP2C9. Tokom liječenja
lijekom EMEND dolazi do inhibicije CYP3A4. Nakon završetka terapije,
lijek EMEND dovodi do prolazne blage indukcije CYP2C9, CYP3A4 i
glukuronidacije. Izgleda da aprepitant ne interaguje sa
P-glikoproteinskim transporterom, na šta ukazuje izostanak interakcije
aprepitanta sa digoksinom.

Efekat aprepitanta na farmakokinetiku drugih ljekova

CYP3A4 inhibicija

Kao umjereni inhibitor CYP3A4, aprepitant (125mg/80mg) može da dovede do
povećanja koncentracija u plazmi onih ljekova koji se metabolišu putem
CYP3A4 ako se oni primjenjuju istovremeno sa lijekom EMEND. Ukupna
izloženost oralno primijenjenih supstrata CYP3A4 može da se poveća oko
tri puta kod istovremene 3-dnevne primjene lijeka EMEND, a očekuje se da
će efekat aprepitanta na njihovu koncentraciju u plazmi biti manji ako
se ovi ljekovi primjenjuju intravenski. Lijek EMEND ne smije da se
primjenjuje zajedno sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili
cisapridom (vidjeti dio 4.3). Inhibicija enzima CYP3A4 aprepitantom može
dovesti do povećanja koncentracija ovih supstanci u plazmi, usljed čega
može doći do potencijalno ozbiljinh i životno-ugrožavajućih neželjenih
reakcija. Oprez je neophodan prilikom istovremene primjene lijeka EMEND
i oralno primijenjenih ljekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4,
i male su terapijske širine kao što su ciklosporin, takrolimus,
sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i
hinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: Tokom istovremene primjene terapijskog režima sa lijekom
EMEND 125 mg/80 mg trebalo bi smanjiti uobičajenu oralnu dozu
deksametazona za oko 50%. U kliničkim ispitivanjima sprečavanja mučnine
i povraćanja indukovanih hemoterapijom (engl. chemotherapy induced
nausea and vomiting-CINV) doza deksametazona određivana je na osnovu
njegovih interakcija sa drugim ljekovima (vidjeti dio 4.2). Lijek EMEND
primijenjen u dozi od 125 mg sa 20 mg deksametazona oralno prvog dana,
kao i u dozi od 80 mg dnevno sa 8 mg deksametazona od drugog do petog
dana terapijskog režima, povećavao je PIK deksametazona, koji je CYP3A4
supstrat, 2,2 puta prvog i petog dana terapije.

Metilprednizolon: Tokom istovremene primjene terapijskog režima sa
lijekom EMEND 125 mg/80 mg, treba smanjiti uobičajenu intravensku dozu
metilprednizolona za oko 25%, a uobičajenu oralnu dozu za oko 50%. Lijek
EMEND primijenjen u dozi od 125 mg prvog dana i 80 mg dnevno drugog i
trećeg dana terapijskog režima, povećavao je PIK metilprednizolona, koji
je CYP 3A4 supstrat, 1,3 puta prvog i 2,5 puta trećeg dana terapije,
kada se metilprednizolon primijeni intravenski u dozi od 125 mg prvog i
40 mg oralno drugog i trećeg dana.

Kod produženog liječenja metilprednizolonom, PIK metilprednizolona može
da se smanji u toku dvije nedjelje od početka primjene lijeka EMEND zato
što aprepitant djeluje kao induktor CYP3A4. Očekuje se da će ovaj efekat
biti izraženiji kod oralne primjene metilprednizolona.

Ljekovi za hemioterapiju kancera:

U farmakokinetičkim studijama lijek EMEND primijenjen u dozi od 125 mg
prvog dana liječenja i 80 mg/dan drugog i trećeg dana liječenja, nije
uticao na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog intravenski prvog
dana liječenja ili vinorelbina primijenjenog intravenski prvog ili osmog
dana liječenja. Kako je uticaj lijeka EMEND na farmakokinetiku oralno
primjenjivanih supstrata CYP3A4 veći nego uticaj na farmakokinetiku
istih ljekova kada se oni primjenjuju intravenski, ne može se isključiti
mogućnost interakcije sa oralno primijenjenim hemioterapeuticima koji se
primarno ili djelimično metabolišu putem CYP3A4 (na primjer etopozid,
vinorelbin). Preporučuje se oprez i dodatni nadzor

pacijenata koji primaju ljekove koji se primarno ili djelimično
metabolišu putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u
promet primijećeni su slučajevi neurotoksičnosti, mogućeg neželjenog
dejstva ifosfamida, nakon istovremene primjene aprepitanta i ifosfamida.

Imunosupresivi:

Tokom trodnevnog tretmana mučnine i povraćanja izazvanih hemoterapijom
(CINV), očekivano je prolazno umjereno povećanje, a potom blago
smanjenje u izloženosti imunosupresivima koji se metabolišu putem CYP3A4
(npr. ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). Uzimajući u
obzir da trodnevni režim kratko traje, kao i da su ove promjene u
izloženosti vremenski zavisne, ne preporučuje se smanjenje doze
imunosupresiva tokom tri dana istovremene primjene sa lijekom EMEND.

Midazolam: Pri istovremenoj primjeni sa EMEND kapsulama (125 mg/80 mg)
treba uzeti u obzir moguću pojavu povećanja koncentracije midazolama ili
drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam,
triazolam) u plazmi.

Lijek EMEND je povećavao PIK midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4,
2,3 puta prvog i 3,3 puta petog dana terapije, kada je pojedinačna
oralna doza midazolama od 2 mg primijenjena istovremeno sa lijekom
EMEND, prvog i petog dana terapijskog režima doziranja lijekom EMEND od
125 mg prvog dana liječenja i 80 mg dnevno od drugog do petog dana
liječenja.

U drugom kliničkom ispitivanju midazolam je primijenjen intravenski u
dozi od 2 mg prije trodnevne primjene lijeka EMEND, a zatim četvrtog,
osmog i petnaestog dana terapije. Režim doziranja lijeka EMEND bio je
125 mg prvog dana terapije, a zatim 80 mg dnevno drugog i trećeg dana
terapije. Lijek EMEND je doveo do povećanja PIK-a midazolama za 25%
četvrtog, a zatim do smanjenja PIK-a midazolama za 19% osmog, odnosno za
4% petnaestog dana liječenja. Ovo dejstvo se nije smatralo klinički
značajnim.

U trećem kliničkom ispitivanju intravenske i oralne primjene midazolama,
lijek EMEND je primjenjivan u kombinaciji sa ondansetronom u dozi od 32
mg prvog dana terapije i sa deksametazonom u dozi od 12 mg prvog dana, a
zatim 8 mg od drugog do četvrtog dana terapije. Režim doziranja lijeka
EMEND bio je 125 mg prvog dana tretmana, a zatim 80 mg dnevno drugog i
trećeg dana terapije. Ova kombinacija (EMEND, ondansetron i
deksametazon) je dovela do pada površine ispod krive oralnog midazolama
za 16% šestog, 9% osmog, 7% petnaestog i 17% dvadeset drugog dana
liječenja. Ovo dejstvo se nije smatralo klinički značajnim.

Završena je još jedna studija sa intravenskom primjenom midazolama i
terapijskog režima lijeka EMEND. Midazolam je primijenjen intravenski u
dozi od 2 mg jedan sat posle oralne primene pojedinačne doze lijeka
EMEND od 125 mg. PIK u plazmi midazolama povećan je 1,5 puta. Ovo
dejstvo se nije smatralo klinički značajnim.

Indukcija

Kao umjereni induktor CYP2C9 CYP3A4 i glukuronidacije, ovaj lijek može
smanjiti koncentraciju u plazmi onih supstrata koji se eliminišu ovim
putevima u roku od dvije nedjelje nakon početka liječenja. Ovo dejstvo
može da postane uočljivo tek nakon prestanka trodnevne terapije lijekom
EMEND. Za supstrate CYP2C9 i CYP3A4 indukcija je prolazne prirode, a
maksimum dostiže 3 do 5 dana nakon završetka trodnevnog liječenja
lijekom EMEND. Ovakvo dejstvo traje nekoliko dana da bi se postupno
smanjilo ispod klinički značajnog nivoa dvije nedjelje nakon završetka
liječenja lijekom EMEND. Blaga indukcija glukuronidacije takođe je
uočena kod sedmodnevne oralne primjene aprepitanta u dozi od 80 mg. Nema
dovoljno podataka o dejstvu lijeka na CYP2C8 i CYP2C19. Tokom uzimanja
aprepitanta u ovom vremenskom periodu preporučuje se oprez pri
istovremenoj primjeni varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina i
drugih ljekova za koje se zna da se metabolišu putem CYP2C9.

Varfarin:

Kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji varfarinom protrombinsko vrijeme
(INR) je potrebno strogo kontrolisati za vrijeme terapije lijekom EMEND
i dvije nedjelje nakon svakog trodnevnog terapijskog režima lijekom
EMEND za sprečavanje mučnine i povraćanja izazvanih hemoterapijom
(vidjeti dio 4.4). Kada je prvog dana liječenja lijek EMEND primijenjen
u jednokratnoj dozi od 125 mg, a drugog i trećeg dana u dozi od 80 mg na
zdravim dobrovoljcima čije je stanje stabilisano dugoročnim liječenjem
varfarinom, trećeg dana liječenja nije primijećeno bilo kakvo dejstvo
lijeka EMEND na PIK R(+) ili S(-) varfarina u plazmi. Međutim, pet dana
nakon završetka terapijskog režima lijeka EMEND zabilježeno je smanjenje
koncentracije S(-) varfarina (supstrata CYP2C9) od 34%, praćen padom INR
za 14%.

Tolbutamid:

Terapijski režim lijekom EMEND u dozi od 125 mg prvog dana liječenja, a
zatim u dozi od 80 mg drugog i trećeg dana liječenja, doveo je do
smanjenja površine ispod krive tolbutamida (supstrata CYP2C9) od 23%
četrvtog, 28% osmog i 15% petnaestog dana terapije kada je tolbutamid
primijenjen u pojedinačnoj oralnoj dozi od 500 mg prije trodnevnog
terapijskog režima lijekom EMEND, kao i četvrtog, osmog i petnaestog
dana terapijskog režima.

Hormonski kontraceptivi:

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku
istovremene primjene lijeka EMEND, kao i tokom 28 dana nakon završetka
njegove primjene. Stoga, dok traje liječenje lijekom EMEND, kao i dva
mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND, treba koristiti
alternativna nehormonska kontraceptivna sredstva.

U kliničkom ispitivanju, pojedinačne doze oralnog kontraceptiva sa
etinil estradiolom i noretindronom, primjenjivane su od prvog do
dvadeset prvog dana terapije lijekom EMEND koji se primjenjivao u dozi
od 125 mg osmog i 80 mg dnevno devetog i desetog dana, u kombinaciji sa
ondansetronom u intravenskoj dozi od 32 mg osmog dana i oralnim
deksametazonom u dozi od 12 mg osmog dana, a zatim u dozi od 8 mg dnevno
devetog, desetog i jedanaestog dana. Od devetog do dvadeset prvog dana
ovog ispitivanja zabilježeno je smanjenje najniže koncentracije etinil
estradiola čak od 64% kao i 60% smanjenje najniže koncentracije
noretindrona.

Antagonisti 5-HT₃:

U kliničkim ispitivanjima interakcija ljekova, aprepitant nije klinički
značajno uticao na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili
hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona).

Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku aprepitanta

Treba pažljivo pristupiti istovremenoj primjeni lijeka EMEND i ljekova
koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 (na primjer ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i
inhibitori proteaze) zato što ova kombinacija može da dovede do
višestrukog povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (vidjeti dio
4.4).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu lijeka EMEND sa ljekovima koji
snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primjer rifampicin, fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital) zato što ovakva kombinacija može da dovede
do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi, a time i do smanjenja
terapijske efikasnosti lijeka EMEND. Ne preporučuje se istovremena
primjena lijeka EMEND i kantariona.

Ketokonazol:

Pojedinačna doza lijeka EMEND od 125 mg primijenjena petog dana
desetodnevnog režima liječenja ketokonazolom, snažnim inhibitorom
CYP3A4, u dozi od 400 mg na dan, dovela je do petostrukog povećanja
površine ispod krive aprepitanta i oko trostrukog produženja njegovog
srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije.

Rifampicin:

Pojedinačna doza lijeka EMEND od 375 mg primijenjena devetog dana
četrnaestodnevnog režima liječenja rifampicinom, snažnim induktorom
CYP3A4, u dozi od 600 mg na dan, dovela je do smanjenja površine ispod
krive aprepitanta za 91% i skraćenja njegovog srednjeg terminalnog
poluvremena eliminacije za 68%.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena u toku
istovremene primjene lijeka EMEND, kao i tokom 28 dana nakon završetka
njegove primjene. Stoga, dok traje liječenje lijekom EMEND, kao i dva
mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka EMEND, treba koristiti
alternativna nehormonska kontraceptivna sredstva (vidjeti djelove 4.4 i
4.5).

Plodnost

Nije potpuno utvrđena mogućnost uticaja aprepitanta na fertilitet zato
što kod životinja nijesu postignute doze izloženosti veće od terapijskih
doza koje se daju ljudima. Ova ispitivanja uticaja na plodnost nijesu
utvrdila postojanje direktnog ili indirektnog štetnog dejstva u smislu
sposobnosti parenja, fertiliteta, razvoja embriona/fetusa ili broja
spermatozoida i njihove pokretljivosti (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nijesu raspoloživi klinički podaci o uticaju aprepitanata na trudnoću.
Moguća reproduktivna toksičnost aprepitanta nije potpuno utvrđena zato
što kod životinja nijesu ispitivane doze izloženosti veće od terapijskih
doza koje se daju ljudima (125 mg/80 mg). Istraživanja na životinjama
nijesu ukazala na direktno ili indirektno štetno dejstvo aprepitanta na
trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li promjene u regulaciji neurokinina
mogu da utiču na reprodukciju. Lijek EMEND ne treba davati u trudnoći
osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno.

Dojenje

Aprepitant se izlučuje u mlijeku ženki pacova. Nije poznato da li se
aprepitant izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi i stoga se ne
preporučuje uzimanje lijeka EMEND tokom dojenja.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek EMEND može imati manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilom, biciklom i rukovanja mašinama. Nakon upotrebe lijeka
EMEND mogu se javiti nesvjestica i zamor (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost aprepitanta ispitivana je kod približno 6500 odraslih
ispitanika u više od 50 ispitivanja i kod 184 djece i adolescenata u 2
pivotalna pedijatrijska klinička ispitivanja.

Najčešće neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću
kod odraslih pacijenata koji su primali aprepitant nego kod onih na
standardnoj terapiji, a koji su primali izrazito emetogenu hemoterapiju
(HEC), bila su sljedeća: štucanje (4,6% naspram 2,9%), povišene
vrijednosti ALT (2,8% vs 1,1%), dispepsija (2,6% vs 2,0%), konstipacija
(2,4% naspram 2,0%), glavobolja (2,0% naspram 1,8%), i smanjen apetit
(2,0% naspram 0,5%). Najčešća neželjena reakcija prijavljena sa većom
učestalošću kod pacijenata koji su primali aprepitant (1,4%) u odnosu na
na standardnu terapiju (0,9%), u slučajevima kada su primali
hemoterapiju koja umjereno izaziva povraćanje (MEC) je bio umor.

Najčešće neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću
kod pedijatrijskih pacijenata lječenih aprepitantom nego kontrolnim
režimom dok su primali emetogenu hemioterapiju zbog maligniteta bile su
štucanje (3,3 % naspram 0,0 %) i crvenilo uz osjećaj vrućine (1,1 %
naspram 0,0 %).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije su zabilježene u zbirnoj analizi HEC i MEC
studija sa većom učestalošću kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata
koji su primali aprepitant nego kod pacijenata na standardnoj terapiji
ili su zabilježene u periodu nakon stavljanja lijeka u promet.
Kategorije učestalosti prikazane u tabeli zasnivaju se na ispitivanjima
kod odraslih; učestalosti uočene u pedijatrijskim ispitivanjima bile su
slične ili manje, osim ako su prikazane u tabeli. Neke manje česte
neželjene reakcije uočene kod odraslih nijesu uočene u pedijatrijskim
ispitivanjima.

Učestalost neželjenih reakcija definiše se kao: veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥
1/10.000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10.000), nepoznato ( učestalost
se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka).

+:---------------------+:---------------------------+:-----------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Infekcije i | kandidijaza, stafilokokna | rijetko |
| infestacije: | infekcija | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | febrilna neutropenija, | povremeno |
| limfnog sistema: | anemija | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | reakcije preosjetljivosti | nepoznato |
| imunološkog sistema | uključujući anafilaktičke | |
| | reakcije | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | smanjen apetit | često |
| metabolizma i | | |
| ishrane: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | polidipsija | rijetko |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Psihijatrijski | anksioznost | povremeno |
| poremećaji: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | dezorijentisanost, | rijetko |
| | euforija | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | često |
| sistema: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | vrtoglavica, somnolencija | povremeno |
| +----------------------------+------------------+
| | kognitivni poremećaji, | rijetko |
| | letargija, disgeuzija | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji oka: | konjunktivitis | rijetko |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | tinitus | rijetko |
| labirinta: | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Kardiološki | palpitacije | povremeno |
| poremećaji: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | bradikardija, | rijetko |
| | kardiovaskularni | |
| | poremećaji | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Vaskularni | navale vrućine/crvenilo uz | povremeno |
| poremećaji: | osjećaj vrućine | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Respiratorni, | štucanje | često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | orofaringealni bol, | rijetko |
| | kijanje, kašalj, sekrecija | |
| | iz nosa u grlo, nadraženo | |
| | grlo | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | konstipacija, dispepsija, | često |
| poremećaji: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | podrigivanje, mučnina^(†), | povremeno |
| | povraćanje^(†), | |
| | gastroezofagealna | |
| | refluksna bolest, bol u | |
| | abdomenu, suva usta, | |
| | flatulencija | |
| +----------------------------+------------------+
| | perforacija duodenalnog | rijetko |
| | ulkusa, stomatitis, | |
| | abdominalna distenzija, | |
| | tvrda stolica, | |
| | neutropenijski kolitis | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | osip, akne | povremeno |
| potkožnog tkiva: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | fotosenzitivnost, | rijetko |
| | hiperhidroza, masna koža, | |
| | rane/povrede na koži, osip | |
| | koji svrbi, | |
| | Stevens-Johnson-ov | |
| | sindrom/ toksična | |
| | epidermalna nekroliza | |
| +----------------------------+------------------+
| | pruritus, urtikarija | nepoznato |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji | mišićna slabost, | rijetko |
| mišićno-koštanog i | grčevi/stezanja u mišićima | |
| vezivnog: | | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega i | disurija | povremeno |
| urinarnih puteva: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | polakiurija | rijetko |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | umor | često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | astenija, osjećaj slabosti | povremeno |
| +----------------------------+------------------+
| | edem, osjećaj neugodnosti | rijetko |
| | u grudima, poremećaj hoda | |
+----------------------+----------------------------+------------------+
| Laboratorijska | povišene vrijednosti ALT | često |
| ispitivanja: | | |
| +----------------------------+------------------+
| | povišene vrijednosti AST, | povremeno |
| | povišene vrijednosti | |
| | alkalne fosfataze | |
| +----------------------------+------------------+
| | eritrociti u urinu, | rijetko |
| | smanjen sadržaj natijuma u | |
| | krvi, smanjenje tjelesne | |
| | mase, smanjen broj | |
| | neutrofila, prisustvo | |
| | glukoze u urinu, povećano | |
| | izlučivanje urina. | |
+----------------------+----------------------------+------------------+

^(†)Mučnina i povraćanje su u prvih pet dana nakon hemoterapije uzeti
kao parametri efikasnosti, a tek nakon toga su bilježeni kao neželjena
dejstva.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene kod odraslih u ispitivanjima višekratnih
ciklusa HEC i MEC (najviše do šest dodatnih ciklusa) uglavnom su bile
slične onim koje su zabilježene u prvom ciklusu hemoterapije.

U jednoj dodatnoj studiji sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni
lijek, a koja je sprovedena na 1.169 odraslih pacijenata koji su primali
aprepitant i HEC, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan
profilu zabilježenom u drugim ispitivanjima HEC sa aprepitantom.

Zabilježene su i dodatne neželjene reakcije kod odraslih pacijenata koji
su primali aprepitant za terapiju postoperativne mučnine i povraćanja, a
sa većom učestalosti nego kod pacijenata koji su primali ondansetron:
bol u gornjem dijelu abdomena, abnormalni zvukovi u crijevima,
konstipacija*, dizartrija, dispnea, hipoestezija, nesanica, mioza,
mučnina, senzorni poremećaji, osjećaj neugodnosti u želucu, sub-ileus*,
smanjena oštrina vida i škripanje/zviždanje u plućima.

*Zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali više doze aprepitanta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

U slučaju predoziranja treba prekinuti terapiju lijekom EMEND,
primijeniti uobičajene suportivne mjere u slučaju predoziranja i
nadgledati pacijenta. Pošto aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje
povraćanja pomoću ljekova ne bi bilo efikasno.

Aprepitant se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i ljekovi za suzbijanje mučnine

ATC kod: A04AD12

Aprepitant je selektivni antagonista visokog afiniteta za humani
receptor neurokinina 1 (NK1) supstance P.

3-dnevni režim terapije aprepitantom kod odraslih

U dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja sa ukupno 1094
odraslih pacijenata na hemoterapiji koji su primali cisplatin u dozi od
≥ 70 mg/m², upoređivani su režimi liječenja aprepitanta u kombinaciji sa
ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom
liječenja (placebo sa ondansetronom primijenjenim intravenski u dozi od
32 mg plus 20 mg deksametazona oralno na prvi dan liječenja, i u dozi od
8 mg dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana liječenja). Iako se doza
od 32 mg intravenski primijenjenog ondansetrona koristila u kliničkim
ispitivanjima, ovo više nije preporučena doza. Pogledajte sažetak
karakteristika izabranog 5-HT₃ antagoniste za informacije o
odgovarajućem doziranju,

Procjena efikasnosti zasnivala se na sljedećem zbirnom parametru
efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni
izostanak povraćanja i nekorišćenja druge terapijske linije tj. davanja
ljekova za olakšanje simptoma), a najviše u prvom ciklusu terapije.
Analizirani su rezultati svakog ispitivanja zasebno, a onda za obje
studije zajedno.

U Tabeli 1 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih analizom
zbirnih podataka:

Tabela 1

Procenat odraslih pacijenata na izrazito emetogenoj hemoterapiji koji su
odgovorili na liječenje, a na osnovu terapijske grupe i faze liječenja
– 1. ciklus

+------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+
| Zbirni parametar | Aprepitant | Standardni | Razlike* |
| | | režim | |
| | (N=521)† | liječenja | |
| | | | |
| | % | (N=524) † | |
| | | | |
| | | % | |
| | | +---------------------------------+----------------+
| | | | % | (95% CI) |
+:=================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Potpuni odgovor na terapiju (izostanak povraćanja i potrebe za dodatnom terapijom) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ukupno (0-120 | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0; 25,8) |
| sati) | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 0-24 sata | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9; 17,6) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 25-120 sati | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5; 26,1) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| POSEBNI PARAMETRI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatne terapije) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ukupno (0-120 | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4; 28,0) |
| sati) | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 0-24 sata | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0; 17,5) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 25-120 sati | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0; 28,2) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Izostanak klinički značajne mučnine (< 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ukupno (0-120 | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6; 12,8) |
| sati) | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 25-120 sati | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5; 12,6) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu
pacijenta i istovremenoj hemoterapiji, koji su obuhvaćeni primarnom
analizom odnosa vjerovatnoće (odds ratio) i logističkih modela.

† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom
dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i
odložene faze; dok su podaci za jednog pacijenta na standarnoj terapiji
dostupni samo za odloženu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i
akutne faze.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u zbirnoj analizi prikazano je
pomoću Kaplan-Meier-ove krive na Slici 1:

Slika 1

Procenat odraslih pacijenata na izrazito emetogenoj hemoterapiji, a koji
tokom određenog vremena nijesu povraćali – 1. ciklus

[]

Vrijeme (sati)

Režim liječenja aprepitantom (N=520)

Standardni režim liječenja (N=523)

Procenat pacijenata

Statistički značajne razlike u efikasnosti takođe su zabilježene i u
svakom od ova dva ispitivanja pojedinačno.

U ista dva klinička ispitivanja 851 odrasli pacijent je nastavio sa
ponovljenim ciklusima hemoterapije do najviše pet dodatnih ciklusa.
Efikasnost liječenja aprepitantom je očigledno zadržana tokom svih
ciklusa.

U jednom randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 866
odraslih pacijenata (864 žene i 2 muškarca) na hemoterapiji koja je
uključivala ciklofosfamid u dozi od 750 do 1500 mg/m², ili kombinaciju
ciklofosfamida u dozi od 500 do 1500 mg/m² sa doksorubicinom (≤ 60
mg/m²), ili epirubicinom (≤ 100 mg/m²), poređeni su režimi liječenja
aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio
4.2) sa standardnim režimom liječenja (placebo sa ondansetronom u
oralnoj dozi od 8 mg dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12
sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u oralnoj dozi od 20 mg
prvog dana.

Procjena efikasnosti zasnivala se na sljedećem zbirnom parametru
efikasnosti: potpuni odgovor na terapiju (definisan kao potpuni
izostanak povraćanja i bez primjene dodatne terapije za olakšavanje
simptoma), a najviše u prvom ciklusu terapije.

U Tabeli 2 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih analizom
podataka iz ovog ispitivanja:

Tabela 2

Procenat odraslih pacijenata koji su odgovorili na liječenje, a na
osnovu terapijske grupe i faze liječenja – 1. ciklus, umjereno emetogena
hemoterapija

+------------------+----------------+----------------+--------------------------------------------------+
| Zbirni parametar | Aprepitant | Standardni | Razlike* |
| | | režim | |
| | (N=433)† | liječenja | |
| | | | |
| | % | (N=424)† | |
| | | | |
| | | % | |
| | | +---------------------------------+----------------+
| | | | % | (95% CI) |
+:=================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Potpuni odgovor na terapiju (izostanak povraćanja i potrebe za dodatnom terapijom) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ukupno (0-120 | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6; 15,0) |
| sati) | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 0-24 sata | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7; 12,7) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 25-120 sati | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4; 13,0 ) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| POSEBNI PARAMETRI |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatne terapije) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ukupno (0-120 | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8; 23,2) |
| sati) | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 0-24 sata | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1; 15,3) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 25-120 sati | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9; 17,5) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Izostanak klinički značajne mučnine (< 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| Ukupno (0-120 | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3; 11,9) |
| sati) | | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 0-24 sata | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2; 6,8) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+
| 25-120 sati | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6; 10,3) |
+------------------+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema
godinama starosti pacijenta (<55 godina, ≥55 godina) i istraživačkoj
grupi, a koji su obuhvaćeni primarnom analizom odnosa vjerovatnoće (odds
ratio) i logističkih modela.

† Podaci za jednog pacijenta koji je bio na terapiji aprepitantom
dostupni su samo za akutnu fazu, a isključeni su iz analize zbirne i
odložene faze.

U istom kliničkom ispitivanju 744 odrasla pacijenta su nastavili
višeciklusnu hemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. Režim terapije
aprepitantom je održao efikasnost tokom svih ciklusa.

U drugom multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom
ispitivanju sa paralelnim grupama režim liječenja aprepitantom je
poređen sa standardnim režimom liječenja kod 848 odraslih pacijenata
(652 žene, 196 muškaraca) koji su dobijali režim hemoterapije koji je
uključivao bilo koju intravensku dozu oksaliplatina, karboplatina,
epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina,
doksorubicina; ciklofosfamid dat intravenski (<1.500 mg/m²); ili
citarabin dat intravenski (>1 g/m²). Pacijenti koji su bili na režimu
terapije aprepitantom primali su hemoterapiju za liječenje raznih vrsta
tumora: 52% sa karcinomom dojke, 21% sa karcinomima u
gastrointestinalnom traktu uključujući kolorektalni karcinom, 13% sa
karcinomom pluća i 6% sa ginekološkim karcinomom. Režim liječenja
aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio
4.2) poređen je sa standardnim režimom liječenja (placebo u kombinaciji
sa ondansetronom u dozi od 8 mg oralno dva puta dnevno prvog dana, a
zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u dozi
od 20 mg oralno prvog dana.

Procjena efikasnosti zasnivala se na sljedećim primarnim i ključnim
sekundarnim parametrima praćenja: bez povraćanja u sveukupnom periodu
(od 0 do 120 sati nakon hemoterapije), procjena bezbjednosti primjene i
podnošljivosti režima liječenja aprepitantom za sprječavanje mučnine i
povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (CINV) i kompletan odgovor na
terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja i nekorišćenje
simptomatskih ljekova) u sveukupnom periodu (od 0 do 120 sati nakon
hemoterapije). Pored toga procjenjivan je i eksploratorni parametar
praćenja koji je bio izostanak značajne mučnine u sveukupnom periodu (od
0 do 120 sati nakon hemoterapije), kao i tokom akutne i odložene faze u
post-hoc analizi.

U Tabeli 3 dat je sažeti prikaz najznačajnijih rezultata ispitivanja:

Tabela 3

Procenat odraslih pacijenata koji su odgovorili na liječenje na osnovu
terapijske grupe i faze za drugu studiju – Prvi ciklus

Umjereno emetogena hemoterapija

+-------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | Aprepitant | Standardni režim | Razlike* |
| | | lečenja | |
| | (N=425) | | |
| | | (N=406) | |
| | % | | |
| | | % | |
| | | +-------------------+-------------------+
| | | | % | (95% CI) |
+:==================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Potpuni odgovor na terapiju (izostanak povraćanja i potrebe za dodatnom terapijom) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno (0-120 | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9; 18,9) |
| sati) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0-24 sata | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0; 13,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 25-120 sati | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5; 16,3 ) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bez povraćanja (izostanak povraćanja bez obzira na primjenu dodatne terapije) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno (0-120 | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9; 20,3) |
| sati) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0-24 sata | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9; 12,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 25-120 sati | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1; 17,1) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Izostanak značajne mučnine (< 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno (0-120 | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0; 13,4) |
| sati) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 0-24 sata | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2; 9,0) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 25-120 sati | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7; 11,5) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu
pacijenta i lokalizaciji karcinoma, a uključeni su u primarnu analizu
korišćenjem logističkih modela.

Korist od kombinovane terapije aprepitantom u sveukupnoj ispitivanoj
populaciji uglavnom se zasniva na rezultatima uočenim kod pacijenata sa
lošom kontrolom tokom primanja standardnog režima terapije kao što je to
slučaj kod žena, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na
godine starosti, vrstu tumora ili pol. Kompletan odgovor na terapiju kod
režima terapije aprepitantom, odnosno standarnog režima terapije
postignut je kod 209/324 (65%), odnosno 161/320 (50%) žena i 83/101
(82%), odnosno 68/87 (78%) muškaraca.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju kontrolisanom
aktivnim komparatorom koje je uključilo 302 djece i adolescenata
(uzrasta od 6 mjeseci do 17 godina) koji su primali umjereno ili jako
emetogenu hemioterapiju, režim liječenja aprepitantom bio je poređen sa
kontrolnim režimom liječenja za sprečavanje CINV. Efikasnost režima
liječenja aprepitantom bila je procijenjena u jednom ciklusu (1.
ciklusu). Pacijenti su imali priliku da na otvoren način primaju
aprepitant u daljim ciklusima (od 2. do 6. ciklusa po izboru); međutim,
efikasnost nije bila procijenjena u tim ciklusima u kojima se aprepitant
uzimao po izboru. Režim liječenja aprepitantom za adolescente uzrasta od
12 do 17 godina (n=47) sastojao se od EMEND kapsula 125 mg oralno prvog
dana terapije i 80 mg drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji s
ondansetronom prvog dana terapije. Režim liječenja aprepitantom za djecu
uzrasta od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=105) sastojao se od EMEND
praška za oralnu suspenziju u dozi od 3,0 mg/kg (do 125 mg) oralno prvog
dana terapije i 2,0 mg/kg (do 80 mg) oralno drugog i trećeg dana
terapije u kombinaciji s ondansetronom prvog dana terapije. Kontrolni
režim liječenja kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina (n=48) i
djece uzrasta od 6 mjeseci do manje od 12 godina (n=102) sastojao se od
placeba za aprepitant prvog, drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji
s ondansetronom prvog dana terapije. EMEND ili placebo i ondansetron
bili su primijenjeni 1 sat odnosno 30 minuta prije početka
hemioterapije. Bila je dopuštena primjena intravenskog deksametazona u
sklopu antiemetičkog režima liječenja kod pedijatrijskih pacijenata u
obje starosne grupe, prema procjeni ljekara. Kod pedijatrijskih
pacijenata koji su primali aprepitant bilo je potrebno sniženje doze
deksametazona (50 %). Sniženje doze nije bilo potrebno kod
pedijatrijskih pacijenata koji su primali kontrolni režim. Deksametazon
je bio primijenjen u sklopu režima liječenja u 1. ciklusu kod 29%
pedijatrijskih pacijenata u grupi koja je primala aprepitant i kod 28%
pedijatrijskih pacijenata u grupi koja je primala kontrolni režim.

Antiemetičko djelovanje lijeka EMEND bilo je procijenjeno tokom
petodnevnog (120 sati) perioda nakon početka hemioterapije prvog dana
terapije. Primarni ishod bio je potpuni odgovor u kasnoj fazi (25 do 120
sati nakon početka hemioterapije) u 1. ciklusu. Ključni rezultati
ispitivanja sažeto su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4

Broj (%) pedijatrijskih pacijenata sa potpunim odgovorom koji nijesu
povraćali prema terapijskoj grupi i fazi – 1. ciklus (populacija
planirana za liječenje)

+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Režim liječenja | Kontrolni režim |
| | aprepitantom | liječenja |
| | | |
| | n/m (%) | n/m (%) |
+:=================================+:========================+:========================+
| PRIMARNI ISHOD |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor^(*) – kasna faza | 77/152 (50,7)^(†) | 39/150 (26,0) |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| DRUGI PRETHODNO ODREĐENI ISHODI |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor^(*) – akutna | 101/152 (66,4)^(‡) | 78/150 (52,0) |
| faza | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potpuni odgovor^(*) – cijelo | 61/152 (40,1)^(†) | 30/150 (20,0) |
| razdoblje | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez povraćanja^(§) – cijelo | 71/152 (46,7)^(†) | 32/150 (21,3) |
| razdoblje | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(*)Potpuni odgovor = bez povraćanja ili mučnine ili nadražaja na povraćanje i bez |
| primjene dodatnih ljekova za olakšanje simptoma. |
| |
| ^(†)p < 0,01 u poređenju sa kontrolnim režimom |
| |
| ^(‡)p < 0,05 u poređenju sa kontrolnim režimom |
| |
| ^(§)Bez povraćanja = bez povraćanja ili mučnine ili nadražaja na povraćanje |
| |
| n/m = broj pacijenata sa željenim odgovorom/broj pacijenata uključenih u toj |
| vremenskoj tački. |
| |
| Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon početka hemioterapije. |
| |
| Kasna faza: od 25 do 120 sati nakon početka hemioterapije. |
| |
| Cijeli period: od 0 do 120 sati nakon početka hemioterapije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------+

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja nakon početka hemioterapije
bilo je duže u grupi koja je primala aprepitant (procijenjena medijana
vremena do prvog povraćanja bila je 94,5 sati) nego u grupi koja je
primala kontrolni režim liječenja (procijenjena medijana vremena do
prvog povraćanja bila je 26,0 sati), kako prikazuju Kaplan-Meier-ove
krive na Slici 2.

Slika 2

Vrijeme do prve epizode povraćanja nakon početka primjene hemioterapije
– pedijatrijski pacijenti u cijelom period – 1. ciklus (populacija
planirana za liječenje)

[]

^(_____) Režim liječenja aprepitantom (N=152)

----- Kontrolni režim (N=150)

Procenat pacijenata

Vrijeme (u satima) od prve primjene hemioterapije

Analiza efikasnosti u subpopulacijama u 1. ciklusu pokazala je da je,
bez obzira na starosnu kategoriju, pol, primjenu deksametazona zbog
antiemetičke profilakse i emetogenost hemioterapije, režim liječenja
aprepitantom osigurao bolju kontrolu nego kontrolni režim u pogledu
ishoda potpunog odgovora.

5.2. Farmakokinetički podaci

Aprepitant posjeduje nelinearnu farmakokinetiku. Sa povećanjem doze
smanjuju se i klirens i apsolutna bioraspoloživost lijeka.

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost aprepitanta je 67% za kapsule od 80
mg i 59% za kapsule od 125 mg. Srednja maksimalna koncentracija
aprepitanta u plazmi (C_(max)) postiže se nakon 4 sata (t_(max)).
Ukoliko se lijek primijeni uz standardni doručak od otprilike, 800 Kcal
energetske vrijednosti, dolazi do povećanja površine ispod krive
aprepitanta od oko 40%. Ovo povećanje se ne smatra klinički značajnim.

Farmakokinetika aprepitanta je nelinearna kroz cio klinički raspon doza.
Kod mladih i zdravih odraslih osoba povećanje PIK_(0-∞) bilo je za 26%
veće od dozno proporcionalnog između pojedinačne doze od 80 mg i
pojedinačne doze od 125 mg primijenjene na pun želudac tj. u sitom
stanju.

Nakon oralne primjene pojedinačne doze lijeka EMEND od 125 mg prvog dana
liječenja, a zatim 80 mg na dan drugog i trećeg dana liječenja,
PIK_(0-24h) EMEND kapsula (srednja vrijednost ± SD) iznosila je 19,6 ±
2,5 µg•hr/ml prvog, odnosno 21,2 ± 6,3 µg•hr/ml trećeg dana liječenja.
C_(max) je bio 1,6 ± 0,36 µg/ml prvog, a 1,4 ± 0,22 µg/ml trećeg dana
liječenja.

Distribucija

Aprepitant se snažno vezuje za proteine plazme, čak 97% (srednja
vrijednost). Kod ljudi, geometrijska sredina volumena distribucije
lijeka u stabilnom stanju (dinamička ravnoteža - Vd_(ss)) iznosi
približno 66 litara.

Metabolizam

Aprepitant se snažno metaboliše. U okviru 72 sata nakon pojedinačne
intravenske primjene prolijeka aprepitanta označenog radioizotopom
[¹⁴C]-fosaprepitanta u dozi od 100 mg kod zdravih i mladih odraslih
osoba, oko 19% radioaktivnosti u plazmi potiče od aprepitanta što
ukazuje na značajno prisustvo njegovih metabolita u plazmi.

U plazmi čovjeka utvrđeno je prisustvo dvanaest metabolita aprepitanta.
Aprepitant se najviše metaboliše oksidacijom na morfolinskom prstenu i
njegovim bočnim lancima, a novonastali metaboliti ispoljavaju slabu
aktivnost. Ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre in vitro ukazuju na
to da se aprepitant najviše metaboliše uz pomoć izoenzima CYP3A4 uz
veoma mali mogući doprinos izoenzima CYP1A2 i CYP2C19.

Eliminacija

Aprepitant se ne izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Njegovi
metaboliti se izlučuju u urinu, žuči i putem fecesa. Nakon pojedinačne
intravenske primjene prolijeka aprepitanta označenog radioizotopom
[¹⁴C]-fosaprepitanta u dozi od 100 mg kod zdravih odraslih osoba, 57%
radioaktivnosti otkriveno je u urinu, a 45% u fecesu.

Klirens aprepitanta iz plazme je dozno zavisan i opada sa povećanjem
doze. Raspon je oko 60-72 ml/min u okviru terapijskog raspona doza
lijeka. Terminalno poluvrijeme kreće se u rasponu od 9 do 13 sati.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starije osobe: Nakon primjene pojedinačne oralne doze lijeka EMEND od
125 mg prvog dana, a zatim lijeka EMEND od 80 mg jednom dnevno od drugog
do petog dana liječenja kod starijih pacijenata (≥ 65 godina), 24-satna
vrijednost PIK-a aprepitanta povećala se za 21% prvog, odnosno za 36%
petog dana liječenja u odnosu na mlađe odrasle osobe. Takođe, kod
starijih pacijenata, C_(max) je bio veći za 10% prvog, odnosno za 24%
petog dana liječenja u odnosu na mlađe odrasle osobe. Ove razlike se ne
smatraju klinički značajnim. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu
lijeka EMEND kod starijih osoba.

Pol: Nakon primjene pojedinačne oralne doze lijeka EMEND od 125 mg,
maksimalna koncentracija (C_(max)) aprepitanta bila je za 16% viša kod
žena nego kod muškaraca. Poluvrijeme eliminacije aprepitanta je za 25%
kraće kod žena nego kod muškaraca ali je vrijeme za postizanje
maksimalne koncentracije (t_(max)) isto kod pripadnika oba pola. Ove
razlike se ne smatraju klinički značajnim. Stoga nije potrebno
prilagođavati dozu lijeka EMEND sa obzirom na pol pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre: Uticaj blagog oštećenja funkcije jetre
(Child-Pugh klasa A) na farmakokinetiku aprepitanta nije klinički
značajan. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu. Iz raspoloživih podataka nije moguće
zaključiti da li umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B)
utiče na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih ili
farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh klasa C).

Oštećenje funkcije bubrega: Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), odnosno pacijenti sa
terminalnom bolesti bubrega (ESRD) koji su na hemodijalizi, primili su
pojedinačnu dozu EMEND kapsula od 240 mg.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrijednost
PIK_(0-∞) ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) smanjila
se za 21%, a njegov C_(max) za 32% u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod
pacijenata sa ESRD-om na hemodijalizi vrijednost PIK_(0-∞) ukupnog
aprepitanta smanjila se za 42%, a njegov C_(max) za 32%. Umjereno
smanjenje sposobnosti vezivanja aprepitanta za proteine kod pacijenata
sa bubrežnim oboljenjem nije značajno uticalo na vrijednost PIK-a
nevezanog, farmakološki aktivnog lijeka kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce. Hemodijaliza
sprovedena 4 ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno
uticala na njegovu farmakokinetiku. U dijalizatu je pronađeno samo manje
od 0,2% unijete doze lijeka.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, odnosno sa ESRD-om, koji
su na hemodijalizi nije potrebno prilagođavati dozu lijeka EMEND.

Pedijatrijska populacija: Primjenom kapsula aprepitanta (125/80/80‑mg)
kao trodnevnog režima liječenja kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17
godina), kod većine pacijenata je prvog dana terapije postignut
PIK_(0-24hr) iznad 17 µg•hr/ml sa koncentracijama (C_(min)) na kraju
drugog i trećeg. dana terapije iznad 0,4 µg/ml. Medijana maksimalnih
koncentracija u plazmi (C_(max)) iznosila je približno 1,3 µg/ml prvog
dana terapije i nastupila je nakon približno 4 sata. U sklopu trodnevnog
režima liječenja, doziranjem aprepitant praška za oralnu suspenziju
(3/2/2‑mg/kg) kod pacijenata uzrasta od 6 mjeseci do manje od 12 godina,
kod većine je pacijenata prvog dana terapije postignut PIK_(0-24hr)
iznad 17 µg•hr/ml sa koncentracijama (C_(min)) na kraju drugog i trećeg
dana terapije iznad 0,1 µg/ml. Medijana maksimalnih koncentracija u
plazmi (C_(max)) iznosila je približno 1,2 µg/ml prvog dana terapije i
nastupila je između 5 i 7 sati.

Populaciona farmakokinetička analiza aprepitanta kod pedijatrijskih
pacijenata (uzrasta od 6 mjeseci do 17 godina) ukazuje na to da pol i
rasa nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku aprepitanta.

Odnos između koncentracije i dejstva lijeka: Koristeći visoko specifični
marker (tracer) za NK₁ receptor, ispitivanja pomoću pozitronske emisione
tomografije (PET studije) kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola
pokazala su da prodiranje aprepitanta u mozak i zauzimanje NK₁ receptora
zavisi od doze i koncentracije lijeka u plazmi. Za koncentracije
aprepitanta u plazmi postignute u trodnevnom režimu liječenja lijekom
EMEND kod odraslih predviđa se da će imati više od 95% zauzimanja NK₁
receptora u mozgu.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih istraživanja
toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti,
kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti ne ukazuju na
postojanje posebnog rizika za ljude. Ipak, treba imati na umu da je
sistemska izloženost glodara u ispitivanjima bila slična ili čak niža od
terapijske izloženosti kod ljudi pri dozama od 125 mg/80 mg. Drugim
riječima, iako pri ovim dozama nijesu uočeni neželjeni efekti na
reprodukciju, nivoi izloženosti kod životinja nijesu bili dovoljno
visoki da bi se izvršila odgovarajuća procjena rizika za ljude.

U ispitivanju juvenilne toksičnosti na pacovima, na kojima je
primijenjen aprepitant od 10. do 63. postnatalnog dana dovelo je do
ranijeg otvaranja vagine kod ženki kod doza od 250 mg/kg dvaput na dan i
do kasnijeg razdvajanja prepucijuma kod mužjaka kod doza od 10 mg/kg
dvaput na dan. Nije bilo margine za klinički značajnu izloženost. Nije
bilo efekata na parenje, plodnost ili embriofetalno preživljavanje, kao
ni patoloških promjena na reproduktivnim organima povezanih sa
liječenjem. U ispitivanju juvenilne toksičnosti na psima na kojima je
aprepitant primijenjen od 14. do 42. postnatalnog dana zapažena je
smanjena masa testisa i veličina Leydig - ovih ćelija kod mužjaka kod
doze od 6 mg/kg na dan i povećana masa uterusa, hipertrofija uterusa i
cerviksa i edem vaginalnog tkiva kod ženki kod doza od 4 mg/kg na dan.
Nije bilo margine za klinički značajnu izloženost aprepitantu. Za
kratkotrajno liječenje u skladu sa režimom preporučenih doza, smatra se
da ovi nalazi najvjerovatnije nemaju kliničku važnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Sadržaj kapsule

Hidroksipropil celuloza (E 463)

Natrijum laurilsulfat

Saharoza

Celuloza, mikrokristalna (E 460)

Sastav omotača kapsule EMEND 125 mg kapsula, tvrda

Želatin

Titanijum dioksid (E 171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E 172)

Sastav omotača kapsule EMEND 80 mg kapsula, tvrda

Želatin

Titanijum dioksid (E 171)

Sastav mastila za obilježavanje

Šelak

Kalijum hidroksid

Gvožđe (III) oksid, crni (E 172).

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

4 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister koji se sastoji iz dva dijela: PVC/Al/PA
folije i Al ili Al/PET/papir folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva
blistera sa po jednom kapsulom od 80 mg aprepitanta i jedan blister sa
jednom kapsulom od 125 mg aprepitanta, koja su upakovana i zapečaćena u
omot od kartona, koji je u obliku novčanika.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/1292 – 7326

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 15.10.2012. godine

Datum posljednje obnove dozvole: 05.03.2024. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2024. godine