Emanera uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Emanera, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Emanera, 40 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Emanera, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 20 mg esomeprazola u
obliku esomeprazol magnezijum dihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 28,46–32,56 mg saharoze.
Emanera, 40 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 40 mg esomeprazola u
obliku esomeprazol magnezijum dihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 56,93–65,11 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Emanera, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Kapsula, tvrda svijetloružičaste boje, veličine No.3, punjena peletama
bijele do gotovo bijele boje.
Emanera, 40 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Kapsula, tvrda skoro ružičaste boje, veličine No.1, punjena peletama
bijele do gotovo bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Emanera, kapsule se primjenjuje kod odraslih u sljedećim
indikacijama:
Liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
- liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa,
- dugotrajno liječenje pacijenta sa zaliječenim ezofagitisom, za
prevenciju relapsa,
- simptomatsko liječenje GERB.
Kombinovano liječenje sa odgovarajućim antibakterijskim ljekovima za
eradikaciju Helicobacter pylori
- liječenje duodenalnog ulkusa uzrokovanog sa Helicobacter pylori,
- prevenciju recidiva peptičkog ulkusa kod pacijenta kojima je bolest
povezana sa bakterijom Helicobacter pylori.
Pacijenti kojima je potrebna trajna terapija nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL)
- liječenje želudačnog ulkusa povezanog sa primjenom NSAIL,
- prevencija ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva povezanih sa
primjenom NSAIL kod pacijenta izloženih tom riziku.
Produženo liječenje nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja
peptičkog ulkusa
Liječenje Zollinger Ellisonovog sindroma
Lijek Emanera, kapsule se primjenjuje kod adolescenata uzrasta od 12
godina u sljedećim indikacijama:
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa,
- dugoročno liječenje pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom, za
prevenciju relapsa,
- simptomatsko liječenje GERB.
Kombinovano liječenje sa odgovarajućim antibakterijskim ljekovima za
liječenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Pacijentima kod kojih ezofagitis nije zaliječen ili koji imaju
perzistirajuće simptome preporučuje se još 4 nedjelje liječenja.
- Dugotrajno liječenje pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom u svrhu
prevencije recidiva
20 mg jednom dnevno.
- Simptomatsko liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
Pacijenti koji nemaju ezofagitis uzimaju 20 mg jednom dnevno. Ako se
za 4 nedjelje ne postigne kontrola simptoma, pacijenta treba poslati
na dalja ispitivanja. Kada simptomi nestanu, dalja kontrola postiže se
uzimanjem 20 mg jednom dnevno prema potrebi.
Kod odraslih, ako je potrebno, može se prema potrebi uzeti 20 mg
esomeprazola jednom dnevno.
Pacijentima koji uzimaju nesteroidne antiinflamatorne ljekove, a kod
kojih postoji rizik od nastanka želudačnog i duodenalnog ulkusa, ne
preporučuje se kontrola simptoma primjenom esomeprazola po potrebi.
Kombinovano liječenje sa odgovarajućim antibakterijskim ljekovima za
eradikaciju Helicobacter pylori
- Liječenje duodenalnog ulkusa uzrokovanog Helicobacter pylori
infekcijom
- Prevencija recidiva peptičkog ulkusa kod pacijenata kod kojih je
bolest povezana sa Helicobacter pylori infekcijom
20 mg lijeka Emanera sa 1 g amoksicilina i 500 mg klaritromicina, sve
zajedno 2 puta dnevno tokom 7 dana.
Pacijenti kojima je potrebna trajna terapija nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL)
- Liječenje želudačnog ulkusa povezanog sa uzimanjem NSAIL
Uobičajena doza iznosi 20 mg dnevno; liječenje traje 4 do 8 nedjelja.
- Prevencija ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva povezanih sa
uzimanjem NSAIL kod pacijenata izloženih riziku
20 mg dnevno.
Produženo liječenje nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja
peptičkog ulkusa
40 mg jedan put dnevno tokom 4 nedjelje nakon i.v. indukovane prevencije
ponovnog krvarenja peptičkog ulkusa.
Liječenje Zollinger Ellisonovog sindroma
Preporučuje se započeti liječenje lijekom Emanera 40 mg dva puta dnevno.
Doziranje treba zatim individualno prilagoditi; liječenje se može
nastaviti dok god je klinički indikovano. Na osnovu dostupnih kliničkih
podataka, kod većine pacijenata kontrola bolesti se postiže dozom od
80-160 mg esomeprazola dnevno.
Pri doziranju lijeka Emanera iznad 80 mg dnevno, dozu treba podijeliti i
primijeniti dva puta dnevno.
Poremećaj funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa narušenom funkcijom
bubrega. Zbog nedostatka iskustva, pacijente sa teškom bubrežnom
insuficijencijom treba liječiti sa oprezom (pogledati dio 5.2.
Farmakokinetički podaci).
Poremećaj funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenta sa blagom do umjereno
narušenom funkcijom jetre. Pacijenti sa teškom jetrenom insuficijencijom
ne smiju prekoračiti dozu lijeka Emanera od maksimalno 20 mg (pogledati
dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta od 12 godina
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Pacijentima kod kojih ezofagitis nije zaliječen ili koji imaju
perzistirajuće simptome preporučuje se još 4 nedjelje liječenja.
- Dugotrajno liječenje pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom u svrhu
prevencije recidiva
20 mg jednom dnevno.
- Simptomatsko liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
Pacijenti koji nemaju ezofagitis uzimaju 20 mg jednom dnevno. Ako se
za 4 nedjelje ne postigne kontrola simptoma, pacijenta treba poslati
na dalja ispitivanja. Kada simptomi nestanu, dalja kontrola postiže se
uzimanjem 20 mg jednom dnevno prema potrebi.
Liječenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom
Prilikom odabira odgovarajuće kombinovane terapije, treba uzeti u obzir
zvanične nacionalne, regionalne i lokalne smjernice koje se odnose na
bakterijsku rezistenciju, trajanje terapije (uobičajeno 7 dana, ali
nekada i do 14 dana) i adekvatnu primjenu antibiotika. Terapija treba da
bude pod nadzorom ljekara specijaliste.
Preporuke za doziranje su:
+:------------+:-------------------------------------------------------+
| Tjelesna | Doziranje |
| masa | |
+-------------+--------------------------------------------------------+
| 30 - 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: esomeprazol 20 mg, |
| | amoksicilin 750 mg i klaritromicin 7.5 mg/kg tjelesne |
| | mase; svi ljekovi se primjenjuju u isto vrijeme, dva |
| | puta dnevno, tokom 1 nedjelje. |
+-------------+--------------------------------------------------------+
| > 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: esomeprazol 20 mg, |
| | amoksicilin 1 g i klaritromicin 500 mg; svi ljekovi se |
| | primjenjuju u isto vrijeme, dva puta dnevno, tokom 1 |
| | |
| | nedjelje. |
+-------------+--------------------------------------------------------+
Djeca mlađa od 12 godina
Lijek Emanera se ne smije davati djeci mlađoj od 12 godina.
Način primjene
Kapsule se moraju progutati cijele sa tečnošću. Kapsule se ne smiju
žvakati ili mrviti.
Pacijenti koji imaju problema sa gutanjem, kapsule mogu otvoriti, a
pelete (zrnca) pomiješati u pola čaše negazirane vode. Ne smiju se
koristiti druge tečnosti jer može doći do rastvaranja gastrorezistentnog
omotača pelete. Tečnost sa peletama (zrncima) treba popiti odmah ili
najkasnije tokom 30 minuta. Čašu potom treba ponovno napuniti do pola
vodom, isprati je i to popiti.
Pelete (zrnca) se ne smiju žvakati ili mrviti.
Za pacijente koji ne mogu gutati, kapsule se mogu otvoriti, a pelete
(zrnca) pomiješati u negaziranoj vodi i dati pomoću želudačne sonde.
Važno je pažljivo testirati primjerenost odabranog šprica i sonde.
Uputstvo za pripremu i primjenu vidjeti u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu esomeprazol ili na druge
supstituisane benzimidazole, ili na bilo koju pomoćnu supstancu koja je
navedena u dijelu 6.1.
Esomeprazol se ne smije primijeniti sa nelfinavirom (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ako je prisutan bilo koji upozoravajući simptom (na primjer, značajan
nenamjerni gubitak težine, povraćanje koje se ponavlja, teškoće gutanja,
hematemeza ili melena) i kada se sumnja na gastrični ulkus ili kada
ulkus postoji, mora se isključiti malignitet, jer liječenje lijekom
Emanera može ublažiti simptome i odložiti dijagnozu.
Dugotrajna terapija
Pacijenti na dugotrajnom liječenju (posebno oni koji se liječe duže od
godinu dana) moraju biti pod redovnim nadzorom.
Terapija po potrebi
Pacijente koji lijek uzimaju prema potrebi treba savjetovati da se jave
ljekaru ako simptomi koje imaju promijene karakter.
Eradikacija Helicobacter pylori
Kada se esomeprazol propisuje za eradikaciju Helicobacter pylori,
neophodno je razmotriti moguće interakcije svih ljekova tzv. trojne
terapije. Klaritromicin je snažan inhibitor CYP3A4, pa se
kontraindikacije i interakcije klaritromicina moraju razmotriti kada se
trojna terapija propisuje pacijentima koji istovremeno uzimaju druge
ljekove koji se metabolizuju putem CYP3A4, kao što je na primjer,
cisaprid.
Gastrointestinalne infekcije
Liječenje inhibitorima protonske pumpe može voditi do blagog povećanja
rizika gastrointestinalnih infekcija bakterijama kao što su Salmonella i
Campylobacter (pogledajte dio 5.1).
Resorpcija vitamina B12
Esomeprazol, kao lijek koji smanjuje lučenje želudačne kiseline, može
smanjiti resorpciju vitamina B₁₂ (cijanokobalamin) zbog hipohlorhidrije
ili ahlorhidrije. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa smanjenim
depoima vitamina B₁₂ ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju
vitamina B₁₂ kod dugotrajnog liječenja.
Hipomagnezijemija
Dati su izvještaji o teškoj hipomagnezijemiji kod pacijenata koji su
liječeni inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, najmanje
tri mjeseca, a u većini slučajeva godinu dana. Može doći do ozbiljnih
simptoma hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica i ventrikularna aritmija. Navedeni simptomi u
početku mogu biti prikriveni, te se zato mogu previdjeti.
Hipomagnezijemija se kod većine pacijenata poboljša nakon nadoknade
magnezijuma i prekida terapije sa inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje dugotrajno liječenje i za one koji
uzimaju inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili ljekovima koji mogu
uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), ljekar mora imati u vidu
određivanje nivoa magnezijuma prije početka liječenja inhibitorima
protonske pumpe i periodično tokom liječenja.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, naročito ako se upotrebljavaju u visokim
dozama duže vrijeme (>1 godinu), umjereno povećavaju rizik za prelom
kuka, ručnog zgloba ili kičme, naročito kod starijih osoba ili osoba
koje imaju druge registrovane faktore rizika. Opservacijske studije
pokazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od
preloma za 10-40%. Dio tog povećanja može biti uzrokovan drugim rizičnim
faktorima. Pacijenti sa rizikom od osteoporoze treba da se liječe u
skladu sa novim kliničkim smjernicama i uzimaju odgovarajuće količine
vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni eritemski lupus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa vrlo rijetkim slučajevima
SCLE. Ukoliko dolazi do pojave lezija, posebno na djelovima kože koji su
izloženi suncu, i ako su praćene bolom u zglobovima, pacijent mora odmah
potražiti pomoć ljekara koji treba uzeti u obzir prekid terapije
ezomeprazol. Pojava SCLE nakon prethodne terapije inhibitorima protonske
pumpe, može povećati rizik od pojave SCLE nakon primjene drugih
inhibitora protonske pumpe.
Kombinacija sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se istovremena primjena esomeprazola i atazanavira
(pogledajte dio 4.5). Ako se ocijeni da je primjena kombinacije
atazanavira i inhibitora protonske pumpe neizbježna, preporučuje se
strogo kliničko nadziranje u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira
na 400 mg sa 100 mg ritonavira; doza esomeprazola od 20 mg se ne smije
premašiti.
Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Kada počinje ili se završava liječenje
esomeprazolom, mora se uzeti u obzir mogućnost interakcije sa ljekovima
koji se metabolišu pomoću CYP2C19. Zabilježena je interakcija između
klopidogrela i omeprazola (pogledajte dio 4.5). Klinička važnost ove
interakcije je diskutabilna. Kao mjera opreza, ne preporučuje se
istovremena primjena klopidogrela i esomeprazola.
Kada se propisuje uzimanje esomeprazola prema potrebi, moraju se, zbog
fluktuirajuće koncentracije esomeprazola u plazmi, uzeti u obzir
implikacije na interakcije sa drugim ljekovima (pogledati dio 4.5).
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), kao što su multiformni eritem
(EM), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN) i reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće, veoma rijetko su
prijavljene u vezi sa liječenjem esomeprazolom.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima teške kožne reakcije
EM/SJS/TEN/DRESS i potrebno je da potraže pomoć ljekara ako primijete
bilo kakve indikativne znake ili simptome.
Primjenu esomeprazola treba odmah prekinuti nakon pojave znakova i
simptoma teških kožnih reakcija i po potrebi treba obezbijediti dodatnu
medicinsku njegu/praćenje.
Lijek ne treba da uzimaju pacijenti koji su već imali EM/SJS/TEN/DRESS.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povećani nivo humanog hromogranina (CgA) može interferirati sa
rezultatima analize na neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, liječenje esomeprazolom treba privremeno prekinuti
najmanje pet dana prije mjerenja CgA (pogledati dio 5.1). Ukoliko se
nivo CgA i nivo gastrina ne vrate na referentne vrijednosti poslije
inicijalnog mjerenja, mjerenja treba ponoviti 14 dana nakon prekida
terapije sa inhibitorom protonske pumpe.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Emanera sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
faktorima netolerancije fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili
nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda ovog lijeka sadrži manje od 1
mmol natrijuma (23 mg), odnosno suštinski je ,,bez natrijuma''.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Dati su izvještaji o interakcijama omeprazola sa nekim inhibitorima
proteaza. Još uvijek nije poznat klinički značaj i mehanizam tih
interakcija. Povećanje želudačnog pH tokom liječenja omeprazolom može
promijeniti resorpciju inhibitora proteaze. Druge moguće interakcije
dešavaju se putem inhibicije CYP2C19.
Zbog prijavljenih slučajeva o smanjenom serumskom nivou atazanavira i
nelfinavira kada se primjenjuju istovremeno sa omeprazolom, ne
preporučuje se istovremena primjena. Istovremena primjena omeprazola (40
mg jednom dnevno) sa atazanavirom 300 mg/ritonavir 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca dovela je do bitnog smanjenja izloženosti atazanaviru (oko
75 % smanjenje AUC, C_(max) i C_(min)). Povećanje doze atazanavira do
400 mg nije kompenzovalo dejstvo omeprazola na izloženost atazanaviru.
Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom dnevno) i atazanavira 400
mg/ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do smanjenja
izloženosti atazanavira od približno 30% u poređenju sa izloženošću
zabilježenom pri primjeni 300 mg/ritonavir 100 mg bez omeprazola 20 mg
jednom dnevno. Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
smanjila je srednje vrijednosti AUC, C_(max) i C_(min) za 36-39%
nelfinavira, dok je C_(min) za farmakološki aktivni metabolit M8 bila
smanjena za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i
farmakokinetskih osobina omeprazola i esomeprazola, istovremena primjena
esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje, a istovremena primjena
esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana.
Za sakvinavir (istovremeno sa ritonavirom) postoje podaci o povećanju
serumskog nivoa (80-100%) tokom istovremenog liječenja omeprazolom (40
mg jednom dnevno). Liječenje omeprazolom u dozi od 20 mg jedan put
dnevno nije imalo dejstva na izloženost darunaviru (istovremeno sa
ritonavirom) i amprenaviru (istovremeno sa ritonavirom). Liječenje
esomeprazolom 20 mg jednom dnevno nije imalo dejstva na izloženost
amprenaviru (sa ili bez ritonavira). Liječenje omeprazolom u dozi od 40
mg jednom dnevno nije imalo dejstva na izloženost lopinaviru
(istovremeno sa ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je primijećeno povećanje nivoa metotreksata kada se
primjenjuje zajedno sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata, treba uzeti u obzir privremeni prekid
primjene esomeprazola.
Takrolimus
Pokazano je da istovremena primjena esomeprazola i takrolimusa dovodi do
povećanja nivoa takrolimusa u serumu. Potrebno je sprovoditi pojačani
monitoring koncetracije takrolimusa i funkcije bubrega (klirens
kreatinina), i po potrebi korigovati dozu takrolimusa.
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može smanjiti ili povećati
resorpciju ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu.
Kao i kod drugih ljekova koji mogu smanjiti aciditet u želucu,
resorpcija ljekova kao što su ketokonazol, itrakonazol i erlotinib može
se smanjiti, a resorpcija digoksina može se povećati tokom terapije
esomeprazolom. Istovremena primjena omeprazola (20 mg dnevno) i
digoksina kod zdravih osoba povećava bioraspoloživost digoksina za 10%
(i do 30%, kod dvije od deset osoba). Iako su rijetko prijavljivani
slučajevi toksičnosti digoksina, potreban je oprez kada se esomeprazol
daje u visokim dozama starijim pacijentima. Tada mora biti pojačano
praćenje terapijskog dejstva digoksina.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibiše CYP2C19, najvažniji enzim koji metaboliše
esomeprazol. Stoga, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu preko CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipiramin, fenitoin, itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu
biti povećane, i može biti potrebno smanjenje doze. Ovo posebno treba
uzeti u obzir kada se esomeprazol propisuje za terapiju po potrebi.
Diazepam
Istovremena primjena 30 mg esomeprazola dovodi do 45%-tnog smanjenja
klirensa diazepama koji je supstrat za CYP2C19.
Fenitoin
Istovremena primjena 40 mg esomeprazola dovodi do 13%-tnog povećanja
prosječnog nivoa fenitoina u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom.
Preporučuje se praćenje koncentracije fenitoina u plazmi kada se
liječenje esomeprazolom uvodi ili ukida.
Vorikonazol
Primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno) povećava C_(max) vorikonazola
za 15% i AUC za 41% (supstrat za CYP2C19).
Cilostazol
Omeprazol i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. U ukrštenoj
studiji omeprazol primijenjen u dozi od 40 mg kod zdravih dobrovoljaca,
povećao je Cmax i AUC cilostazola za 18% odnosno 26%, a Cmax i AUC
njegovog aktivnog metabolita za 29% odnosno 69%, respektivno.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena 40 mg esomeprazola dovela
je do 32%-tnog povećanja površine ispod krive koncentracija u
plazmi-vrijeme (AUC) i produženja poluvremena eliminacije (t_(1/2)) za
31%, ali ne i do značajnog povećanja maksimalne koncentracije cisaprida
u plazmi. Zabilježeno je neznatno produženje QT_(c)-intervala nakon
primjene samog cisaprida, ali nije dalje produženo u slučaju primjene
cisaprida u kombinaciji sa esomeprazolom (takođe pogledajte dio 4.4).
Varfarin
U kliničkom ispitivanju, istovremena primjena 40 mg esomeprazola kod
pacijenta koji se liječe varfarinom pokazala je vrijeme koagulacije u
prihvatljivom rasponu. Ipak, nakon dolaska lijeka na tržište, kod
istovremene terapije je prijavljeno nekoliko izolovanih slučajeva
porasta INR, klinički signifikantnih. Preporučuje se praćenje tokom
uvođenja i ukidanja terapije esomeprazolom, kod liječenja varfarinom ili
drugim derivatima kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija koje su sprovedene na zdravim dobrovoljcima su
pokazali da farmakokinetičke/farmakodinamske interakcije između
klopidogrela (300 mg početna doza, a nakon toga 75 mg dnevno) i
esomeprazola (40 mg peroralno dnevno) dovode do pada izloženosti
aktivnom metaboilitu klopidogrela u prosjeku za 40% što dalje dovodi do
smanjenja maksimalne inhibicije agregacije trombocita (ADP indukovane) u
prosjeku za 14%.
U studiji na zdravim dobrovoljcima zabilježeno je smanjenje izloženosti
aktivnom metabolitu klopidogrela za skoro 40% prilikom primjene
klopidogrela zajedno sa kombinacijom fiksnih doza esomeprazola 20 mg i
acetilsalicilne kiseline 81 mg, u odnosu na primjenu samog klopidogrela.
Međutim, maksimalni nivo inhibicije agregacije trombocita (ADP
indukovana) je bio isti u grupi koja je primala samo klopidogrel i u
grupi koja je primjenjivala klopidogrel sa kombinacijom esomeprazola i
acetilsalicilne kiseline.
Postoje nekonzistentni podaci opservacionih i kliničkih studija o
kliničkim implikacijama farmakokinetičko/farmakodinamske interakcije
esomeprazola u smislu velikih kardiovaskularnih događaja. Kao mjera
opreza, ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela.
Ispitani ljekovi koji nemaju klinički značajne interakcije
Amoksicilin i hinidin
Esomeprazol nema klinički značajna dejstva na farmakokinetiku
amoksicilina ili hinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Studije u kojima je procjenjivana istovremena primjena esomeprazola i
naproksena ili rofekoksiba nijesu identifikovale bilo kakve klinički
relevantne interakcije tokom kratkotrajnih studija.
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibišu CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše putem CYP2C19 i CYP3A4 enzima. Istovremena
primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4 klaritromicina (500 mg dva
puta dnevno), dovodi do udvostručenja izloženosti (AUC) omeprazolu.
Istovremeno davanje esomeprazola i kombinacije inhibitora CYP2C19 i
CYP3A4 može dovesti do više od dvostruke izloženosti esomeprazolu.
Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 vorikonazol povećava AUC_(Ʈ) omeprazola za
280%. Prilagođavanje doze esomeprazola se ne zahtijeva redovno u bilo
kojoj od tih situacija. Ipak, treba razmotriti prilagođavanje doze kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ako je indikovano
dugotrajno liječenje.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/iliCYP3A4
Ljekovi za koje se zna da indukuju CYP2C19 ili CYP3A4 ili oba (kao što
su rifampicin i kantarion), mogu dovesti do smanjivanja serumskog nivoa
esomeprazola povećavanjem metabolizma esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije ljekova su sprovedene samo na odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama primjenom racemske smješe omeprazola
(oralno), ne pokazuju uticaj na plodnost.
Trudnoća
Dostupni su samo ograničeni podaci o izloženosti esomeprazolu tokom
trudnoće. Racemska smješa omeprazola na većem broju trudnoća tokom
epidemioloških ispitivanja nije proizvela malformativna ili fetotoksična
dejstva. Ispitivanja esomeprazola na životinjama ne ukazuju na direktna
ili indirektna štetna dejstva na embrionalni/fetalni razvoj. Ispitivanja
na životinjama sa racemskom smješom ne ukazuju na, direktna ili
indirektna štetna dejstva na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj.
Oprez je ipak potreban kada se lijek Emanera propisuje trudnicama.
Umjerena količina podataka o primjeni esomeprazola kod trudnica (između
300-1000 ishoda trudnoće) pokazuju da ne postoji malformativna ili
feto/neonatalna toksičnost esomeprazola.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne i indirektne štetne
efekte na reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se esomeprazol u majčino mlijeko. Nema dovoljno
informacija o efektima esomeprazola kod novorođenčadi. Esomeprazol ne
treba koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
ili upravljanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva kao što su
omaglica (neuobičajeno) i zamagljen vid (rijetko) (pogledati dio 4.8).
Pacijenti pod uticajem navedenih simptoma, ne bi trebalo da upravljaju
vozilom ili mašinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom kliničkog ispitivanja esomeprazola (kao i po stavljanju lijeka u
promet), najčešća neželjena dejstva su bila glavobolja, bol u stomaku,
dijareja i mučnina. Osim toga, bezbjedonosni profil je sličan za
različite formulacije, indikacije liječenja, starosne grupe i populacije
pacijenata. Nije identifikovana nijedna neželjena reakcija za koju je
utvrđeno da je dozno zavisna.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkih ispitivanja za esomeprazol i po stavljanju
lijeka u promet. Ni za jednu od ovih reakcija nije utvrđeno da je dozno
zavisna.
Reakcije su klasifikovane po učestalosti (veoma česte >1/10;
česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100; rijetke >1/10000,
<1/1000; veoma rijetke <1/10000; nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka)).
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | Rijetko | Leukopenija, |
| limfnog sistema | | trombocitopenija |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Agranulocitoza, |
| | | pancitopenija |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetko | Reakcije |
| | | preosjetljivosti, npr. |
| | | povišena tjelesna |
| | | temperatura, angioedem |
| | | i anafilaktička |
| | | reakcija/šok |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremeno | Periferni edem |
| ishrane | | |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +---------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija |
| | | (pogledati dio 4.4); |
| | | izražena |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa |
| | | hipokalcijemijom; |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | takođe biti povezana sa |
| | | hipokalemijom. |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno | Nesanica |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Agitiranost, |
| | | konfuznost, depresija |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Agresivnost, |
| | | halucinacije |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| +---------------+-------------------------+
| | Povremeno | Omaglica, parestezija, |
| | | pospanost |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj ukusa |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | Rijetko | Zamagljen vid |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i centra za | Povremeno | Vrtoglavica |
| ravnotežu | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Rijetko | Bronhospazam |
| medijastinalni poremećaji | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, |
| | | mučnina/povraćanje, |
| | | polipi fundusnih |
| | | žlijezda (benigni) |
| +---------------+-------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +---------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Povišeni enzimi jetre |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis uz žuticu ili |
| | | bez nje |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, |
| | | encefalopatija kod |
| | | pacijenata koji su već |
| | | imali oboljenje jetre |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Povremeno | Dermatitis, pruritus, |
| potkožnog tkiva | | ospa, urtikarija |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osjetljivost |
| | | na svjetlost |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Erythema multiforme, |
| | | Stivens-Džonsonov |
| | | sindrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza |
| | | (TEN), reakcija na |
| | | lijek sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim simptomima |
| | | (DRESS) |
| +---------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni |
| | | eritemski lupus |
| | | (pogledati dio 4.4) |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Frakture kuka, ručnog |
| mišićno-skeletnog sistema | | zgloba ili kičme |
| i vezivnog tkiva | | (pogledati dio 4.4) |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Slabost mišića |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma rijetko | Intersticijski |
| bubrega i urinarnog | | nefritis; kod nekih |
| sistema | | pacijenata je |
| | | istovremeno prijavljena |
| | | insuficijencija bubrega |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Veoma rijetko | Ginekomastija |
| sistema i na nivou dojki | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Slabost, pojačano |
| reakcije na mjestu | | znojenje |
| primjene | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa namjernim (svjesnim) predoziranjem za sada je vrlo
ograničeno. Opisani su simptomi koji su bili povezani sa peroralnim
uzimanjem doze od 280 mg i imali su oblik gastrointestinalnih smetnji i
slabosti. Jednokratne peroralne doze od 80 mg esomeprazola nijesu imale
štetnih posljedica. Nije poznat specifični antidot.
Esomeprazol se u većoj mjeri vezuje za proteine plazme i stoga se ne
može odstraniti dijalizom. Kao i u svakom drugom slučaju predoziranja,
liječenje mora biti simptomatsko i moraju se primijeniti opšte
suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola, koji smanjuje izlučivanje želudačne
kiseline specifično ciljanim mehanizmom djelovanja. On je specifični
inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. Oba izomera
omeprazola, R-izomer i S-izomer, imaju sličnu farmakodinamsku aktivnost.
Mehanizam djelovanja
Esomeprazol je slaba baza, pa se koncentriše i konvertuje u aktivni
oblik u vrlo kiseloj sredini sekretornih kanalića parijetalnih ćelija,
gdje inhibira enzim H⁺K⁺-ATP-azu − protonsku pumpu, te inhibira i
bazalno i stimulisano lučenje kiseline.
Farmakodinamski efekti
Nakon primjene peroralne doze od 20 ili 40 mg esomeprazola, djelovanje
započinje za jedan sat.
Nakon ponovljenog davanja 20 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana,
srednje maksimalne vrijednosti izlučivanja kiseline nakon pentagastrične
stimulacije smanjile su se za 90%, prilikom mjerenja petog dana, 6-7
sati nakon uzimanja doze.
Nakon 5 dana peroralne primjene doze od 20 ili 40 mg esomeprazola, pH
unutar želuca se zadržala na nivou višem od 4, prosječno 13-17 sati,
odnosno više od 24 sata kod pacijenata sa simptomima GERB-a. Procenat
pacijenata kod kojih se intragastrični pH održao iznad 4 najmanje 8, 12
i 16 časova iznosio je za esomeprazol od 20 mg 76%, 54% i 24%, redom, a
za esomeprazol od 40 mg 97%, 92% i 56%, redom.
Kada se koristio AUC kao surogatni pokazatelj koncentracije u plazmi,
nakon peroralne primjene esomeprazola pokazalo se da postoji veza između
inhibicije izlučivanja kiseline i izloženosti lijeku.
Do zalječenja refluksnog ezofagitisa peroralnom primjenom esomeprazola u
dozi od 40 mg dolazi nakon 4 nedjelje kod približno 78% pacijenta, a
nakon 8 nedjelja kod 93% pacijenta.
Jednonedjeljno liječenje esomeprazolom 20 mg dva puta dnevno i
odgovarajućim antibioticima dovelo je do uspješne eradikacije H. pylori
kod približno 90% pacijenta.
Nakon eradikacijskog liječenja u trajanju od jedne nedjelje nema potrebe
za daljom monoterapijom antisekretornim ljekovima radi djelotvornog
zalječenja ulkusa i uklanjanja simptoma u slučajevima nekomplikovanog
ulkusa na dvanaestopalačnom crijevu.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj
studiji, pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog
ulkusa, Forrest klase Ia, Ib, IIa ili IIb (9%, 43%, 38% i 10%, redom),
randomizovani su da primaju esomeprazol rastvor za infuziju (n=375) ili
placebo (n=389). Nakon endoskopski postignute hemostaze, pacijenti su
primali ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta
praćenu kontinuiranom infuzijom esomeprazola 8 mg/h ili placebo, u toku
72 sata. Poslije prvih 72 sata, svi pacijenti su u otvorenom dijelu
studije uzimali esomeprazol tablete 40 mg, jednom dnevno tokom 27 dana
radi supresije želudačne kiseline. Pojavljivanje ponovnog krvarenja u
toku prva 3 dana je bilo 5,9% u grupi koja je primala esomeprazol u
poređenju sa 10,3% u grupi koja je primala placebo a nakon 30 dana
terapije, 7,7% u esomperazol grupi u odnosu na 13,6% u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima kao odgovor na smanjenu
sekreciju kiseline povećava se nivo gastrina u serumu. Nivo hromogranina
A (CgA) se takođe povećava zbog smanjene kiselosti u želucu. Povećani
nivo CgA može interferirati sa rezultatima analiza za neuroendokrine
tumore. Literaturni podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba obustaviti između 5 dana i 2 nedjelje prije određivanja
nivoa CgA. To omogućava da se nivo CgA koji može biti lažno povećan zbog
terapije inhibitorom protonske pumpe, vrati na referentne vrijednosti.
Povećani broj ECL ćelija (engl. enterochromaffin-like), vjerovatno
povezan sa povećanim vrijednostima serumskog gastrina, primijećen je
kako kod djece tako i kod odraslih tokom dugotrajnog liječenja
esomeprazolom. Ovi podaci nijesu od kliničkog značaja.
Tokom dugotrajnog liječenja antisekretornim ljekovima primijećena je
nešto povećana učestalost pojave cisti gastričnih ćelija. Te su promjene
fiziološka posljedica izrazite inhibicije lučenja kiseline, dobroćudne i
reverzibilne.
Smanjivanje želudačne kiselosti bilo kojim sredstvom, uključujući
inhibitore protonske pumpe, povećava u želucu broj bakterija koje su
normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Liječenje inhibitorima
protonske pumpe može voditi blagom povećanju rizika za
gastrointestinalne infekcije uzročnicima kao što su Salmonella i
Campylobacter a kod hospitalizovanih pacijenata takođe je moguća i
infekcija sa Clostridium difficile.
Klinička efikasnost
U dvjema studijama sa ranitidinom kao aktivnim uporednim lijekom,
esomeprazol je pokazao veću djelotvornost u liječenju želudačnog ulkusa
kod pacijenata koji su uzimali NSAIL, uključujući selektivne NSAIL za
COX-2.
U dvjema studijama sa placebom kao uporednim studijskim preparatom,
esomeprazol je pokazao veću djelotvornost u prevenciji ulkusa želuca i
dvanaestopalačnog crijeva kod pacijenata koji su uzimali NSAIL
(pacijenti > 60 godina i/ili pacijenti koji su već imali ulkus),
uključujući selektivne NSAIL za COX2.
Pedijatrijska populacija
U studiji na pedijatrijskim pacijentima sa gastroezofagealnom refluksnom
bolešću (< 1 do 17 godina) koji su bili na dugotrajnoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe, 61% djece razvilo je hiperplaziju ECL
ćelija (enterochromafin-like cells) manjeg stepena sa još uvijek
nepoznatim kliničkim značajem, ali bez razvoja atrofičnog gastritisa ili
karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Esomeprazol je nestabilan u kiseloj sredini i primjenjuje se peroralno
kao granule obložene gastrorezistentnim omotačem. In vivo konverzija u
R-izomer je zanemarljiva. Resorpcija esomeprazola je brza, pri čemu se
maksimalne koncentracije u plazmi postižu približno 1-2 sata nakon
uzimanja. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 64% nakon jednokratne doze
od 40 mg i povećava se na 89% nakon ponovljene primjene jednom dnevno.
Za esomeprazol od 20 mg te su vrijednosti 50%, odnosno 68%, respektivno.
Uzimanje hrane usporava i smanjuje resorpciju esomeprazola, iako
značajnije ne utiče na dejstvo esomeprazola na intragastričnu kiselost.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi kod zdravih
dobrovoljaca približno oko 0,22 l/kg tjelesne težine. Esomeprazol se
veže za proteine plazme 97%.
Biotransformacija
Esomeprazol se u potpunosti metaboliše putem sistema citohroma P450
(CYP). Metabolizam esomeprazola najvećim dijelom zavisi od polimorfnog
CYP2C19, koji uzrokuje stvaranje hidroksi i desmetil metabolita
esomeprazola. Preostali dio zavisi od druge specifične izoforme, CYP3A4,
koja uzrokuje stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog metabolita u
plazmi.
Izlučivanje
Dolje navedeni pokazatelji odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim enzimom CYP2C19, ekstenzivnih metabolizera.
Ukupni klirens u plazmi iznosi oko 17 l/h nakon jednokratne doze i oko 9
l/h nakon ponovljene primjene. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1,3 sata nakon ponovljenog uzimanja jednom dnevno. Esomeprazol se u
potpunosti eliminiše iz plazme između doza i ne pokazuje tendenciju
akumuliranja tokom primjene jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstvo na izlučivanje želudačne
kiseline. Gotovo 80% peroralne doze esomeprazola izlučuje se urinom u
obliku metabolita, a ostatak se izlučuje fecesom. Manje od 1% prolijeka
nalazi se u urinu.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika esomeprazola je ispitivana primjenom doza do 40 mg dva
puta dnevno. Vrijednost AUC se povećava sa ponovljenom primjenom
esomeprazola. To povećanje je dozno-zavisno i dovodi do nelinearnog
doza-AUC odnosa nakon ponovljene primjene. Ta zavisnost o dozi i vremenu
nastaje zbog smanjenja metabolizma prvog prolaza i sistemskog klirensa,
vjerovatno uzrokovanog inhibicijom enzima CYP2C19 od strane esomeprazola
i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Posebne grupe pacijenta
Slabi metabolizeri
Približno 2,9±1,5% populacije ima funkcionalni nedostatak enzima CYP2C19
i nazivaju se slabi metabolizeri. Kod tih se osoba metabolizam
esomeprazola vjerovatno uglavnom katalizuje pomoću CYP3A4. Nakon
ponovljene peroralne primjene 40 mg esomeprazola jednom dnevno, srednje
vrijednosti AUC bile su gotovo 100% veće kod osoba sa sporim
metabolizmom nego kod pojedinaca sa funkcionalnim enzimom CYP2C19 (osobe
sa ekstenzivnim metabolizmom). Srednje maksimalne vrijednosti
koncentracije u plazmi bile su povećane za oko 60%. Ova saznanja nemaju
uticaja na doziranje esomeprazola.
Pol
Nakon primjene jednokratne doze od 40 mg esomeprazola, vrijednost AUC je
približno 30% veća kod žena nego kod muškaraca. Nakon ponovljene
primjene jednom dnevno, nijesu primijećene razlike u odnosu na pol. Ova
saznanja nemaju uticaja na doziranje esomeprazola.
Oslabljena funckija jetre
Metabolizam esomeprazola može biti narušen kod pacijenta sa blagim do
umjerenim poremećajem funkcije jetre. Brzina metabolizma se smanjuje kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre što dovodi do
udvostručenja vrijednosti AUC esomeprazola. Stoga se maksimalna doza od
20 mg ne smije prekoračiti kod pacijenta sa teškom disfunkcijom jetre.
Esomeprazol i njegovi glavni metaboliti ne pokazuju tendenciju
akumuliranja prilikom doziranja jednom na dan.
Oslabljena funkcija bubrega
Nijesu sprovođena ispitivanja kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Kako se bubrezima izlučuju metaboliti esomeprazola, ali ne i
prolijek, ne očekuje se promjena metabolizma esomeprazola kod pacijenata
sa narušenom funkcijom bubrega.
Stariji
Metabolizam esomeprazola nije značajno promijenjen kod starijih osoba
(starost od 71-80 godina).
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta 12-18 godina
Poslije ponovljene primjene esomeprazola u dozama od 20 i 40 mg, ukupna
izloženost (AUC) i vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u
plazmi (t_(max)) kod pacijenata uzrasta 12-18 godina bilo je slično kao
kod odraslih pacijenata za obije doze esomeprazola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebne opasnosti za ljude na osnovu
konvencionalnih studija o bezbjednosti, toksičnosti ponovnog doziranja,
genotoksičnosti, kancerogenom potencijalu, reproduktivnoj toksičnosti i
toksičnosti u razvoju. Neželjena dejstva koja nijesu zabilježena u
kliničkim ispitivanjima na ljudima, a evidentirana su na životinjama
prilikom izlaganja sličnim dozama, a koja imaju klinički značaj su
opisana u daljem tekstu.
Na pacovima je ispitivana kancerogenost sa racemskom smješom i rezultati
su pokazali hiperplaziju želudačnih ECL (enterochromaffin-like) ćelija i
karcinoide. Ova dejstva na želudac kod pacova bila su rezultat
neprekidne, izražene hipergastrinemije nastale usljed smanjenog
stvaranja želudačne kiseline i primijećena su nakon dugotrajne primjene
inhibitora izlučivanja želudačne kiseline kod pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
šećerne sfere (saharoza i skrob, kukuruzni),
povidon K30,
natrijum laurilsulfat,
Opadry II White 85F28751 (polivinil alkohol, titan dioksid (E171),
makrogol 3000, talk),
magnezijum karbonat, teški,
metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer 1:1, disperzija 30%,
talk,
makrogol 6000,
titan dioksid (E171),
polisorbat 80.
Sastav tijela i kape kapsule
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172),
titan dioksid (E171),
želatin.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PE+DES//Al+PE) ili
blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 ili 4 blistera sa po 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih
(ukupno 14 ili 28 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD "KRKA d.d. Novo mesto" Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 20 mg, blister, 14 (2x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6716 – 105
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 20 mg, blister, 28 (4x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6711 – 106
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 40 mg, blister, 14 (2x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6714 – 107
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 40 mg, blister, 28 (4x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6715 – 108
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.10.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
Primjena lijeka Emanera gastrorezistentna kapsula, tvrda putem želudačne
sonde
1. Kapsulu otvorite i istresite pelete (zrnca) u odgovarajući špric
koji treba napuniti sa približno 25 ml vode i približno 5 ml
vazduha.
Za neke sonde potrebna je disperzija u 50 ml vode kako bi se spriječilo
da pelete (zrnca) zatvore sondu.
2. Nakon toga špric odmah protresite.
3. Špric držite okrenut vrhom prema gore i provjerite da vrh nije
zatvoren.
4. Pripojite špric u gore opisanom položaju sondi.
5. Protresite špric i okrenite ga vrhom prema dolje. Odmah injektirajte
u sondu 5-10 ml. Nakon injektiranja okrenite špric i protresite ga
(špric se mora držati vrhom okrenutim prema gore kako se ne bi
zatvorio).
6. Okrenite vrh šprica prema dolje i odmah zatim injektirajte u sondu
dodatnih 5-20 ml. Ponavljajte sve dok se špric ne isprazni.
7. Napunite špric sa 25 ml vode i 5 ml vazduha i ponovite postupak
opisan pod br. 5, ako je potrebno isprati ostatke lijeka u špricu.
Za određene sonde potrebno je 50 ml vode.
1. NAZIV LIJEKA
Emanera, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Emanera, 40 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
INN: esomeprazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Emanera, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 20 mg esomeprazola u
obliku esomeprazol magnezijum dihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 28,46–32,56 mg saharoze.
Emanera, 40 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 40 mg esomeprazola u
obliku esomeprazol magnezijum dihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 56,93–65,11 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Emanera, 20 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Kapsula, tvrda svijetloružičaste boje, veličine No.3, punjena peletama
bijele do gotovo bijele boje.
Emanera, 40 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Kapsula, tvrda skoro ružičaste boje, veličine No.1, punjena peletama
bijele do gotovo bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Emanera, kapsule se primjenjuje kod odraslih u sljedećim
indikacijama:
Liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
- liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa,
- dugotrajno liječenje pacijenta sa zaliječenim ezofagitisom, za
prevenciju relapsa,
- simptomatsko liječenje GERB.
Kombinovano liječenje sa odgovarajućim antibakterijskim ljekovima za
eradikaciju Helicobacter pylori
- liječenje duodenalnog ulkusa uzrokovanog sa Helicobacter pylori,
- prevenciju recidiva peptičkog ulkusa kod pacijenta kojima je bolest
povezana sa bakterijom Helicobacter pylori.
Pacijenti kojima je potrebna trajna terapija nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL)
- liječenje želudačnog ulkusa povezanog sa primjenom NSAIL,
- prevencija ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva povezanih sa
primjenom NSAIL kod pacijenta izloženih tom riziku.
Produženo liječenje nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja
peptičkog ulkusa
Liječenje Zollinger Ellisonovog sindroma
Lijek Emanera, kapsule se primjenjuje kod adolescenata uzrasta od 12
godina u sljedećim indikacijama:
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa,
- dugoročno liječenje pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom, za
prevenciju relapsa,
- simptomatsko liječenje GERB.
Kombinovano liječenje sa odgovarajućim antibakterijskim ljekovima za
liječenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom
4.2. Doziranje i način primjene
Odrasli
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Pacijentima kod kojih ezofagitis nije zaliječen ili koji imaju
perzistirajuće simptome preporučuje se još 4 nedjelje liječenja.
- Dugotrajno liječenje pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom u svrhu
prevencije recidiva
20 mg jednom dnevno.
- Simptomatsko liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
Pacijenti koji nemaju ezofagitis uzimaju 20 mg jednom dnevno. Ako se
za 4 nedjelje ne postigne kontrola simptoma, pacijenta treba poslati
na dalja ispitivanja. Kada simptomi nestanu, dalja kontrola postiže se
uzimanjem 20 mg jednom dnevno prema potrebi.
Kod odraslih, ako je potrebno, može se prema potrebi uzeti 20 mg
esomeprazola jednom dnevno.
Pacijentima koji uzimaju nesteroidne antiinflamatorne ljekove, a kod
kojih postoji rizik od nastanka želudačnog i duodenalnog ulkusa, ne
preporučuje se kontrola simptoma primjenom esomeprazola po potrebi.
Kombinovano liječenje sa odgovarajućim antibakterijskim ljekovima za
eradikaciju Helicobacter pylori
- Liječenje duodenalnog ulkusa uzrokovanog Helicobacter pylori
infekcijom
- Prevencija recidiva peptičkog ulkusa kod pacijenata kod kojih je
bolest povezana sa Helicobacter pylori infekcijom
20 mg lijeka Emanera sa 1 g amoksicilina i 500 mg klaritromicina, sve
zajedno 2 puta dnevno tokom 7 dana.
Pacijenti kojima je potrebna trajna terapija nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL)
- Liječenje želudačnog ulkusa povezanog sa uzimanjem NSAIL
Uobičajena doza iznosi 20 mg dnevno; liječenje traje 4 do 8 nedjelja.
- Prevencija ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva povezanih sa
uzimanjem NSAIL kod pacijenata izloženih riziku
20 mg dnevno.
Produženo liječenje nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja
peptičkog ulkusa
40 mg jedan put dnevno tokom 4 nedjelje nakon i.v. indukovane prevencije
ponovnog krvarenja peptičkog ulkusa.
Liječenje Zollinger Ellisonovog sindroma
Preporučuje se započeti liječenje lijekom Emanera 40 mg dva puta dnevno.
Doziranje treba zatim individualno prilagoditi; liječenje se može
nastaviti dok god je klinički indikovano. Na osnovu dostupnih kliničkih
podataka, kod većine pacijenata kontrola bolesti se postiže dozom od
80-160 mg esomeprazola dnevno.
Pri doziranju lijeka Emanera iznad 80 mg dnevno, dozu treba podijeliti i
primijeniti dva puta dnevno.
Poremećaj funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa narušenom funkcijom
bubrega. Zbog nedostatka iskustva, pacijente sa teškom bubrežnom
insuficijencijom treba liječiti sa oprezom (pogledati dio 5.2.
Farmakokinetički podaci).
Poremećaj funkcije jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenta sa blagom do umjereno
narušenom funkcijom jetre. Pacijenti sa teškom jetrenom insuficijencijom
ne smiju prekoračiti dozu lijeka Emanera od maksimalno 20 mg (pogledati
dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta od 12 godina
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
- Liječenje erozivnog refluksnog ezofagitisa
40 mg jednom dnevno tokom 4 nedjelje.
Pacijentima kod kojih ezofagitis nije zaliječen ili koji imaju
perzistirajuće simptome preporučuje se još 4 nedjelje liječenja.
- Dugotrajno liječenje pacijenata sa zaliječenim ezofagitisom u svrhu
prevencije recidiva
20 mg jednom dnevno.
- Simptomatsko liječenje gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)
Pacijenti koji nemaju ezofagitis uzimaju 20 mg jednom dnevno. Ako se
za 4 nedjelje ne postigne kontrola simptoma, pacijenta treba poslati
na dalja ispitivanja. Kada simptomi nestanu, dalja kontrola postiže se
uzimanjem 20 mg jednom dnevno prema potrebi.
Liječenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom
Prilikom odabira odgovarajuće kombinovane terapije, treba uzeti u obzir
zvanične nacionalne, regionalne i lokalne smjernice koje se odnose na
bakterijsku rezistenciju, trajanje terapije (uobičajeno 7 dana, ali
nekada i do 14 dana) i adekvatnu primjenu antibiotika. Terapija treba da
bude pod nadzorom ljekara specijaliste.
Preporuke za doziranje su:
+:------------+:-------------------------------------------------------+
| Tjelesna | Doziranje |
| masa | |
+-------------+--------------------------------------------------------+
| 30 - 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: esomeprazol 20 mg, |
| | amoksicilin 750 mg i klaritromicin 7.5 mg/kg tjelesne |
| | mase; svi ljekovi se primjenjuju u isto vrijeme, dva |
| | puta dnevno, tokom 1 nedjelje. |
+-------------+--------------------------------------------------------+
| > 40 kg | Kombinacija sa 2 antibiotika: esomeprazol 20 mg, |
| | amoksicilin 1 g i klaritromicin 500 mg; svi ljekovi se |
| | primjenjuju u isto vrijeme, dva puta dnevno, tokom 1 |
| | |
| | nedjelje. |
+-------------+--------------------------------------------------------+
Djeca mlađa od 12 godina
Lijek Emanera se ne smije davati djeci mlađoj od 12 godina.
Način primjene
Kapsule se moraju progutati cijele sa tečnošću. Kapsule se ne smiju
žvakati ili mrviti.
Pacijenti koji imaju problema sa gutanjem, kapsule mogu otvoriti, a
pelete (zrnca) pomiješati u pola čaše negazirane vode. Ne smiju se
koristiti druge tečnosti jer može doći do rastvaranja gastrorezistentnog
omotača pelete. Tečnost sa peletama (zrncima) treba popiti odmah ili
najkasnije tokom 30 minuta. Čašu potom treba ponovno napuniti do pola
vodom, isprati je i to popiti.
Pelete (zrnca) se ne smiju žvakati ili mrviti.
Za pacijente koji ne mogu gutati, kapsule se mogu otvoriti, a pelete
(zrnca) pomiješati u negaziranoj vodi i dati pomoću želudačne sonde.
Važno je pažljivo testirati primjerenost odabranog šprica i sonde.
Uputstvo za pripremu i primjenu vidjeti u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu esomeprazol ili na druge
supstituisane benzimidazole, ili na bilo koju pomoćnu supstancu koja je
navedena u dijelu 6.1.
Esomeprazol se ne smije primijeniti sa nelfinavirom (pogledati dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Ako je prisutan bilo koji upozoravajući simptom (na primjer, značajan
nenamjerni gubitak težine, povraćanje koje se ponavlja, teškoće gutanja,
hematemeza ili melena) i kada se sumnja na gastrični ulkus ili kada
ulkus postoji, mora se isključiti malignitet, jer liječenje lijekom
Emanera može ublažiti simptome i odložiti dijagnozu.
Dugotrajna terapija
Pacijenti na dugotrajnom liječenju (posebno oni koji se liječe duže od
godinu dana) moraju biti pod redovnim nadzorom.
Terapija po potrebi
Pacijente koji lijek uzimaju prema potrebi treba savjetovati da se jave
ljekaru ako simptomi koje imaju promijene karakter.
Eradikacija Helicobacter pylori
Kada se esomeprazol propisuje za eradikaciju Helicobacter pylori,
neophodno je razmotriti moguće interakcije svih ljekova tzv. trojne
terapije. Klaritromicin je snažan inhibitor CYP3A4, pa se
kontraindikacije i interakcije klaritromicina moraju razmotriti kada se
trojna terapija propisuje pacijentima koji istovremeno uzimaju druge
ljekove koji se metabolizuju putem CYP3A4, kao što je na primjer,
cisaprid.
Gastrointestinalne infekcije
Liječenje inhibitorima protonske pumpe može voditi do blagog povećanja
rizika gastrointestinalnih infekcija bakterijama kao što su Salmonella i
Campylobacter (pogledajte dio 5.1).
Resorpcija vitamina B12
Esomeprazol, kao lijek koji smanjuje lučenje želudačne kiseline, može
smanjiti resorpciju vitamina B₁₂ (cijanokobalamin) zbog hipohlorhidrije
ili ahlorhidrije. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata sa smanjenim
depoima vitamina B₁₂ ili faktorima rizika za smanjenu resorpciju
vitamina B₁₂ kod dugotrajnog liječenja.
Hipomagnezijemija
Dati su izvještaji o teškoj hipomagnezijemiji kod pacijenata koji su
liječeni inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, najmanje
tri mjeseca, a u većini slučajeva godinu dana. Može doći do ozbiljnih
simptoma hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirijum,
konvulzije, vrtoglavica i ventrikularna aritmija. Navedeni simptomi u
početku mogu biti prikriveni, te se zato mogu previdjeti.
Hipomagnezijemija se kod većine pacijenata poboljša nakon nadoknade
magnezijuma i prekida terapije sa inhibitorima protonske pumpe.
Kod pacijenata za koje se očekuje dugotrajno liječenje i za one koji
uzimaju inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili ljekovima koji mogu
uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), ljekar mora imati u vidu
određivanje nivoa magnezijuma prije početka liječenja inhibitorima
protonske pumpe i periodično tokom liječenja.
Rizik od preloma
Inhibitori protonske pumpe, naročito ako se upotrebljavaju u visokim
dozama duže vrijeme (>1 godinu), umjereno povećavaju rizik za prelom
kuka, ručnog zgloba ili kičme, naročito kod starijih osoba ili osoba
koje imaju druge registrovane faktore rizika. Opservacijske studije
pokazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od
preloma za 10-40%. Dio tog povećanja može biti uzrokovan drugim rizičnim
faktorima. Pacijenti sa rizikom od osteoporoze treba da se liječe u
skladu sa novim kliničkim smjernicama i uzimaju odgovarajuće količine
vitamina D i kalcijuma.
Subakutni kožni eritemski lupus (SCLE)
Inhibitori protonske pumpe su povezani sa vrlo rijetkim slučajevima
SCLE. Ukoliko dolazi do pojave lezija, posebno na djelovima kože koji su
izloženi suncu, i ako su praćene bolom u zglobovima, pacijent mora odmah
potražiti pomoć ljekara koji treba uzeti u obzir prekid terapije
ezomeprazol. Pojava SCLE nakon prethodne terapije inhibitorima protonske
pumpe, može povećati rizik od pojave SCLE nakon primjene drugih
inhibitora protonske pumpe.
Kombinacija sa drugim ljekovima
Ne preporučuje se istovremena primjena esomeprazola i atazanavira
(pogledajte dio 4.5). Ako se ocijeni da je primjena kombinacije
atazanavira i inhibitora protonske pumpe neizbježna, preporučuje se
strogo kliničko nadziranje u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira
na 400 mg sa 100 mg ritonavira; doza esomeprazola od 20 mg se ne smije
premašiti.
Esomeprazol je inhibitor CYP2C19. Kada počinje ili se završava liječenje
esomeprazolom, mora se uzeti u obzir mogućnost interakcije sa ljekovima
koji se metabolišu pomoću CYP2C19. Zabilježena je interakcija između
klopidogrela i omeprazola (pogledajte dio 4.5). Klinička važnost ove
interakcije je diskutabilna. Kao mjera opreza, ne preporučuje se
istovremena primjena klopidogrela i esomeprazola.
Kada se propisuje uzimanje esomeprazola prema potrebi, moraju se, zbog
fluktuirajuće koncentracije esomeprazola u plazmi, uzeti u obzir
implikacije na interakcije sa drugim ljekovima (pogledati dio 4.5).
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs)
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs), kao što su multiformni eritem
(EM), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza
(TEN) i reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće, veoma rijetko su
prijavljene u vezi sa liječenjem esomeprazolom.
Pacijente treba obavijestiti o znacima i simptomima teške kožne reakcije
EM/SJS/TEN/DRESS i potrebno je da potraže pomoć ljekara ako primijete
bilo kakve indikativne znake ili simptome.
Primjenu esomeprazola treba odmah prekinuti nakon pojave znakova i
simptoma teških kožnih reakcija i po potrebi treba obezbijediti dodatnu
medicinsku njegu/praćenje.
Lijek ne treba da uzimaju pacijenti koji su već imali EM/SJS/TEN/DRESS.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Povećani nivo humanog hromogranina (CgA) može interferirati sa
rezultatima analize na neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova
interferencija, liječenje esomeprazolom treba privremeno prekinuti
najmanje pet dana prije mjerenja CgA (pogledati dio 5.1). Ukoliko se
nivo CgA i nivo gastrina ne vrate na referentne vrijednosti poslije
inicijalnog mjerenja, mjerenja treba ponoviti 14 dana nakon prekida
terapije sa inhibitorom protonske pumpe.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Emanera sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
faktorima netolerancije fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili
nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda ovog lijeka sadrži manje od 1
mmol natrijuma (23 mg), odnosno suštinski je ,,bez natrijuma''.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo esomeprazola na farmakokinetiku drugih ljekova
Inhibitori proteaze
Dati su izvještaji o interakcijama omeprazola sa nekim inhibitorima
proteaza. Još uvijek nije poznat klinički značaj i mehanizam tih
interakcija. Povećanje želudačnog pH tokom liječenja omeprazolom može
promijeniti resorpciju inhibitora proteaze. Druge moguće interakcije
dešavaju se putem inhibicije CYP2C19.
Zbog prijavljenih slučajeva o smanjenom serumskom nivou atazanavira i
nelfinavira kada se primjenjuju istovremeno sa omeprazolom, ne
preporučuje se istovremena primjena. Istovremena primjena omeprazola (40
mg jednom dnevno) sa atazanavirom 300 mg/ritonavir 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca dovela je do bitnog smanjenja izloženosti atazanaviru (oko
75 % smanjenje AUC, C_(max) i C_(min)). Povećanje doze atazanavira do
400 mg nije kompenzovalo dejstvo omeprazola na izloženost atazanaviru.
Istovremena primjena omeprazola (20 mg jednom dnevno) i atazanavira 400
mg/ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do smanjenja
izloženosti atazanavira od približno 30% u poređenju sa izloženošću
zabilježenom pri primjeni 300 mg/ritonavir 100 mg bez omeprazola 20 mg
jednom dnevno. Istovremena primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno)
smanjila je srednje vrijednosti AUC, C_(max) i C_(min) za 36-39%
nelfinavira, dok je C_(min) za farmakološki aktivni metabolit M8 bila
smanjena za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i
farmakokinetskih osobina omeprazola i esomeprazola, istovremena primjena
esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje, a istovremena primjena
esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana.
Za sakvinavir (istovremeno sa ritonavirom) postoje podaci o povećanju
serumskog nivoa (80-100%) tokom istovremenog liječenja omeprazolom (40
mg jednom dnevno). Liječenje omeprazolom u dozi od 20 mg jedan put
dnevno nije imalo dejstva na izloženost darunaviru (istovremeno sa
ritonavirom) i amprenaviru (istovremeno sa ritonavirom). Liječenje
esomeprazolom 20 mg jednom dnevno nije imalo dejstva na izloženost
amprenaviru (sa ili bez ritonavira). Liječenje omeprazolom u dozi od 40
mg jednom dnevno nije imalo dejstva na izloženost lopinaviru
(istovremeno sa ritonavirom).
Metotreksat
Kod nekih pacijenata je primijećeno povećanje nivoa metotreksata kada se
primjenjuje zajedno sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primjene
visokih doza metotreksata, treba uzeti u obzir privremeni prekid
primjene esomeprazola.
Takrolimus
Pokazano je da istovremena primjena esomeprazola i takrolimusa dovodi do
povećanja nivoa takrolimusa u serumu. Potrebno je sprovoditi pojačani
monitoring koncetracije takrolimusa i funkcije bubrega (klirens
kreatinina), i po potrebi korigovati dozu takrolimusa.
Ljekovi čija resorpcija zavisi od pH
Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i
drugim inhibitorima protonske pumpe može smanjiti ili povećati
resorpciju ljekova čija resorpcija zavisi od pH vrijednosti u želucu.
Kao i kod drugih ljekova koji mogu smanjiti aciditet u želucu,
resorpcija ljekova kao što su ketokonazol, itrakonazol i erlotinib može
se smanjiti, a resorpcija digoksina može se povećati tokom terapije
esomeprazolom. Istovremena primjena omeprazola (20 mg dnevno) i
digoksina kod zdravih osoba povećava bioraspoloživost digoksina za 10%
(i do 30%, kod dvije od deset osoba). Iako su rijetko prijavljivani
slučajevi toksičnosti digoksina, potreban je oprez kada se esomeprazol
daje u visokim dozama starijim pacijentima. Tada mora biti pojačano
praćenje terapijskog dejstva digoksina.
Ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP2C19
Esomeprazol inhibiše CYP2C19, najvažniji enzim koji metaboliše
esomeprazol. Stoga, kada se esomeprazol kombinuje sa ljekovima koji se
metabolišu preko CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin,
klomipiramin, fenitoin, itd., koncentracije ovih ljekova u plazmi mogu
biti povećane, i može biti potrebno smanjenje doze. Ovo posebno treba
uzeti u obzir kada se esomeprazol propisuje za terapiju po potrebi.
Diazepam
Istovremena primjena 30 mg esomeprazola dovodi do 45%-tnog smanjenja
klirensa diazepama koji je supstrat za CYP2C19.
Fenitoin
Istovremena primjena 40 mg esomeprazola dovodi do 13%-tnog povećanja
prosječnog nivoa fenitoina u plazmi kod pacijenata sa epilepsijom.
Preporučuje se praćenje koncentracije fenitoina u plazmi kada se
liječenje esomeprazolom uvodi ili ukida.
Vorikonazol
Primjena omeprazola (40 mg jednom dnevno) povećava C_(max) vorikonazola
za 15% i AUC za 41% (supstrat za CYP2C19).
Cilostazol
Omeprazol i esomeprazol djeluju kao inhibitori CYP2C19. U ukrštenoj
studiji omeprazol primijenjen u dozi od 40 mg kod zdravih dobrovoljaca,
povećao je Cmax i AUC cilostazola za 18% odnosno 26%, a Cmax i AUC
njegovog aktivnog metabolita za 29% odnosno 69%, respektivno.
Cisaprid
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena 40 mg esomeprazola dovela
je do 32%-tnog povećanja površine ispod krive koncentracija u
plazmi-vrijeme (AUC) i produženja poluvremena eliminacije (t_(1/2)) za
31%, ali ne i do značajnog povećanja maksimalne koncentracije cisaprida
u plazmi. Zabilježeno je neznatno produženje QT_(c)-intervala nakon
primjene samog cisaprida, ali nije dalje produženo u slučaju primjene
cisaprida u kombinaciji sa esomeprazolom (takođe pogledajte dio 4.4).
Varfarin
U kliničkom ispitivanju, istovremena primjena 40 mg esomeprazola kod
pacijenta koji se liječe varfarinom pokazala je vrijeme koagulacije u
prihvatljivom rasponu. Ipak, nakon dolaska lijeka na tržište, kod
istovremene terapije je prijavljeno nekoliko izolovanih slučajeva
porasta INR, klinički signifikantnih. Preporučuje se praćenje tokom
uvođenja i ukidanja terapije esomeprazolom, kod liječenja varfarinom ili
drugim derivatima kumarina.
Klopidogrel
Rezultati studija koje su sprovedene na zdravim dobrovoljcima su
pokazali da farmakokinetičke/farmakodinamske interakcije između
klopidogrela (300 mg početna doza, a nakon toga 75 mg dnevno) i
esomeprazola (40 mg peroralno dnevno) dovode do pada izloženosti
aktivnom metaboilitu klopidogrela u prosjeku za 40% što dalje dovodi do
smanjenja maksimalne inhibicije agregacije trombocita (ADP indukovane) u
prosjeku za 14%.
U studiji na zdravim dobrovoljcima zabilježeno je smanjenje izloženosti
aktivnom metabolitu klopidogrela za skoro 40% prilikom primjene
klopidogrela zajedno sa kombinacijom fiksnih doza esomeprazola 20 mg i
acetilsalicilne kiseline 81 mg, u odnosu na primjenu samog klopidogrela.
Međutim, maksimalni nivo inhibicije agregacije trombocita (ADP
indukovana) je bio isti u grupi koja je primala samo klopidogrel i u
grupi koja je primjenjivala klopidogrel sa kombinacijom esomeprazola i
acetilsalicilne kiseline.
Postoje nekonzistentni podaci opservacionih i kliničkih studija o
kliničkim implikacijama farmakokinetičko/farmakodinamske interakcije
esomeprazola u smislu velikih kardiovaskularnih događaja. Kao mjera
opreza, ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela.
Ispitani ljekovi koji nemaju klinički značajne interakcije
Amoksicilin i hinidin
Esomeprazol nema klinički značajna dejstva na farmakokinetiku
amoksicilina ili hinidina.
Naproksen ili rofekoksib
Studije u kojima je procjenjivana istovremena primjena esomeprazola i
naproksena ili rofekoksiba nijesu identifikovale bilo kakve klinički
relevantne interakcije tokom kratkotrajnih studija.
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku esomeprazola
Ljekovi koji inhibišu CYP2C19 i/ili CYP3A4
Esomeprazol se metaboliše putem CYP2C19 i CYP3A4 enzima. Istovremena
primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4 klaritromicina (500 mg dva
puta dnevno), dovodi do udvostručenja izloženosti (AUC) omeprazolu.
Istovremeno davanje esomeprazola i kombinacije inhibitora CYP2C19 i
CYP3A4 može dovesti do više od dvostruke izloženosti esomeprazolu.
Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 vorikonazol povećava AUC_(Ʈ) omeprazola za
280%. Prilagođavanje doze esomeprazola se ne zahtijeva redovno u bilo
kojoj od tih situacija. Ipak, treba razmotriti prilagođavanje doze kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ako je indikovano
dugotrajno liječenje.
Ljekovi koji indukuju CYP2C19 i/iliCYP3A4
Ljekovi za koje se zna da indukuju CYP2C19 ili CYP3A4 ili oba (kao što
su rifampicin i kantarion), mogu dovesti do smanjivanja serumskog nivoa
esomeprazola povećavanjem metabolizma esomeprazola.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcije ljekova su sprovedene samo na odraslima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama primjenom racemske smješe omeprazola
(oralno), ne pokazuju uticaj na plodnost.
Trudnoća
Dostupni su samo ograničeni podaci o izloženosti esomeprazolu tokom
trudnoće. Racemska smješa omeprazola na većem broju trudnoća tokom
epidemioloških ispitivanja nije proizvela malformativna ili fetotoksična
dejstva. Ispitivanja esomeprazola na životinjama ne ukazuju na direktna
ili indirektna štetna dejstva na embrionalni/fetalni razvoj. Ispitivanja
na životinjama sa racemskom smješom ne ukazuju na, direktna ili
indirektna štetna dejstva na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj.
Oprez je ipak potreban kada se lijek Emanera propisuje trudnicama.
Umjerena količina podataka o primjeni esomeprazola kod trudnica (između
300-1000 ishoda trudnoće) pokazuju da ne postoji malformativna ili
feto/neonatalna toksičnost esomeprazola.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne i indirektne štetne
efekte na reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se esomeprazol u majčino mlijeko. Nema dovoljno
informacija o efektima esomeprazola kod novorođenčadi. Esomeprazol ne
treba koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Esomeprazol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
ili upravljanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva kao što su
omaglica (neuobičajeno) i zamagljen vid (rijetko) (pogledati dio 4.8).
Pacijenti pod uticajem navedenih simptoma, ne bi trebalo da upravljaju
vozilom ili mašinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom kliničkog ispitivanja esomeprazola (kao i po stavljanju lijeka u
promet), najčešća neželjena dejstva su bila glavobolja, bol u stomaku,
dijareja i mučnina. Osim toga, bezbjedonosni profil je sličan za
različite formulacije, indikacije liječenja, starosne grupe i populacije
pacijenata. Nije identifikovana nijedna neželjena reakcija za koju je
utvrđeno da je dozno zavisna.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek
Sljedeće neželjene reakcije na lijek su identifikovane ili se na njih
sumnjalo u programu kliničkih ispitivanja za esomeprazol i po stavljanju
lijeka u promet. Ni za jednu od ovih reakcija nije utvrđeno da je dozno
zavisna.
Reakcije su klasifikovane po učestalosti (veoma česte >1/10;
česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100; rijetke >1/10000,
<1/1000; veoma rijetke <1/10000; nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka)).
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | Rijetko | Leukopenija, |
| limfnog sistema | | trombocitopenija |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Agranulocitoza, |
| | | pancitopenija |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Imunološki poremećaji | Rijetko | Reakcije |
| | | preosjetljivosti, npr. |
| | | povišena tjelesna |
| | | temperatura, angioedem |
| | | i anafilaktička |
| | | reakcija/šok |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Povremeno | Periferni edem |
| ishrane | | |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Hiponatrijemija |
| +---------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hipomagnezijemija |
| | | (pogledati dio 4.4); |
| | | izražena |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | korelirati sa |
| | | hipokalcijemijom; |
| | | hipomagnezijemija može |
| | | takođe biti povezana sa |
| | | hipokalemijom. |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Povremeno | Nesanica |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Agitiranost, |
| | | konfuznost, depresija |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Agresivnost, |
| | | halucinacije |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Glavobolja |
| +---------------+-------------------------+
| | Povremeno | Omaglica, parestezija, |
| | | pospanost |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Poremećaj ukusa |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | Rijetko | Zamagljen vid |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i centra za | Povremeno | Vrtoglavica |
| ravnotežu | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Rijetko | Bronhospazam |
| medijastinalni poremećaji | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Abdominalni bol, |
| poremećaji | | konstipacija, dijareja, |
| | | flatulencija, |
| | | mučnina/povraćanje, |
| | | polipi fundusnih |
| | | žlijezda (benigni) |
| +---------------+-------------------------+
| | Povremeno | Suva usta |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Stomatitis, |
| | | gastrointestinalna |
| | | kandidijaza |
| +---------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Mikroskopski kolitis |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Povišeni enzimi jetre |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis uz žuticu ili |
| | | bez nje |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, |
| | | encefalopatija kod |
| | | pacijenata koji su već |
| | | imali oboljenje jetre |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Povremeno | Dermatitis, pruritus, |
| potkožnog tkiva | | ospa, urtikarija |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Alopecija, osjetljivost |
| | | na svjetlost |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Erythema multiforme, |
| | | Stivens-Džonsonov |
| | | sindrom, toksična |
| | | epidermalna nekroliza |
| | | (TEN), reakcija na |
| | | lijek sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim simptomima |
| | | (DRESS) |
| +---------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Subakutni kožni |
| | | eritemski lupus |
| | | (pogledati dio 4.4) |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Frakture kuka, ručnog |
| mišićno-skeletnog sistema | | zgloba ili kičme |
| i vezivnog tkiva | | (pogledati dio 4.4) |
| +---------------+-------------------------+
| | Rijetko | Artralgija, mijalgija |
| +---------------+-------------------------+
| | Veoma rijetko | Slabost mišića |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma rijetko | Intersticijski |
| bubrega i urinarnog | | nefritis; kod nekih |
| sistema | | pacijenata je |
| | | istovremeno prijavljena |
| | | insuficijencija bubrega |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | Veoma rijetko | Ginekomastija |
| sistema i na nivou dojki | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Rijetko | Slabost, pojačano |
| reakcije na mjestu | | znojenje |
| primjene | | |
+----------------------------+---------------+-------------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa namjernim (svjesnim) predoziranjem za sada je vrlo
ograničeno. Opisani su simptomi koji su bili povezani sa peroralnim
uzimanjem doze od 280 mg i imali su oblik gastrointestinalnih smetnji i
slabosti. Jednokratne peroralne doze od 80 mg esomeprazola nijesu imale
štetnih posljedica. Nije poznat specifični antidot.
Esomeprazol se u većoj mjeri vezuje za proteine plazme i stoga se ne
može odstraniti dijalizom. Kao i u svakom drugom slučaju predoziranja,
liječenje mora biti simptomatsko i moraju se primijeniti opšte
suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: inhibitori protonske pumpe
ATC kod: A02BC05
Esomeprazol je S-izomer omeprazola, koji smanjuje izlučivanje želudačne
kiseline specifično ciljanim mehanizmom djelovanja. On je specifični
inhibitor protonske pumpe u parijetalnim ćelijama. Oba izomera
omeprazola, R-izomer i S-izomer, imaju sličnu farmakodinamsku aktivnost.
Mehanizam djelovanja
Esomeprazol je slaba baza, pa se koncentriše i konvertuje u aktivni
oblik u vrlo kiseloj sredini sekretornih kanalića parijetalnih ćelija,
gdje inhibira enzim H⁺K⁺-ATP-azu − protonsku pumpu, te inhibira i
bazalno i stimulisano lučenje kiseline.
Farmakodinamski efekti
Nakon primjene peroralne doze od 20 ili 40 mg esomeprazola, djelovanje
započinje za jedan sat.
Nakon ponovljenog davanja 20 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana,
srednje maksimalne vrijednosti izlučivanja kiseline nakon pentagastrične
stimulacije smanjile su se za 90%, prilikom mjerenja petog dana, 6-7
sati nakon uzimanja doze.
Nakon 5 dana peroralne primjene doze od 20 ili 40 mg esomeprazola, pH
unutar želuca se zadržala na nivou višem od 4, prosječno 13-17 sati,
odnosno više od 24 sata kod pacijenata sa simptomima GERB-a. Procenat
pacijenata kod kojih se intragastrični pH održao iznad 4 najmanje 8, 12
i 16 časova iznosio je za esomeprazol od 20 mg 76%, 54% i 24%, redom, a
za esomeprazol od 40 mg 97%, 92% i 56%, redom.
Kada se koristio AUC kao surogatni pokazatelj koncentracije u plazmi,
nakon peroralne primjene esomeprazola pokazalo se da postoji veza između
inhibicije izlučivanja kiseline i izloženosti lijeku.
Do zalječenja refluksnog ezofagitisa peroralnom primjenom esomeprazola u
dozi od 40 mg dolazi nakon 4 nedjelje kod približno 78% pacijenta, a
nakon 8 nedjelja kod 93% pacijenta.
Jednonedjeljno liječenje esomeprazolom 20 mg dva puta dnevno i
odgovarajućim antibioticima dovelo je do uspješne eradikacije H. pylori
kod približno 90% pacijenta.
Nakon eradikacijskog liječenja u trajanju od jedne nedjelje nema potrebe
za daljom monoterapijom antisekretornim ljekovima radi djelotvornog
zalječenja ulkusa i uklanjanja simptoma u slučajevima nekomplikovanog
ulkusa na dvanaestopalačnom crijevu.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj
studiji, pacijenti sa endoskopski potvrđenim krvarenjem peptičkog
ulkusa, Forrest klase Ia, Ib, IIa ili IIb (9%, 43%, 38% i 10%, redom),
randomizovani su da primaju esomeprazol rastvor za infuziju (n=375) ili
placebo (n=389). Nakon endoskopski postignute hemostaze, pacijenti su
primali ili 80 mg esomeprazola kao intravensku infuziju tokom 30 minuta
praćenu kontinuiranom infuzijom esomeprazola 8 mg/h ili placebo, u toku
72 sata. Poslije prvih 72 sata, svi pacijenti su u otvorenom dijelu
studije uzimali esomeprazol tablete 40 mg, jednom dnevno tokom 27 dana
radi supresije želudačne kiseline. Pojavljivanje ponovnog krvarenja u
toku prva 3 dana je bilo 5,9% u grupi koja je primala esomeprazol u
poređenju sa 10,3% u grupi koja je primala placebo a nakon 30 dana
terapije, 7,7% u esomperazol grupi u odnosu na 13,6% u placebo grupi.
Tokom terapije antisekretornim ljekovima kao odgovor na smanjenu
sekreciju kiseline povećava se nivo gastrina u serumu. Nivo hromogranina
A (CgA) se takođe povećava zbog smanjene kiselosti u želucu. Povećani
nivo CgA može interferirati sa rezultatima analiza za neuroendokrine
tumore. Literaturni podaci sugerišu da terapiju inhibitorima protonske
pumpe treba obustaviti između 5 dana i 2 nedjelje prije određivanja
nivoa CgA. To omogućava da se nivo CgA koji može biti lažno povećan zbog
terapije inhibitorom protonske pumpe, vrati na referentne vrijednosti.
Povećani broj ECL ćelija (engl. enterochromaffin-like), vjerovatno
povezan sa povećanim vrijednostima serumskog gastrina, primijećen je
kako kod djece tako i kod odraslih tokom dugotrajnog liječenja
esomeprazolom. Ovi podaci nijesu od kliničkog značaja.
Tokom dugotrajnog liječenja antisekretornim ljekovima primijećena je
nešto povećana učestalost pojave cisti gastričnih ćelija. Te su promjene
fiziološka posljedica izrazite inhibicije lučenja kiseline, dobroćudne i
reverzibilne.
Smanjivanje želudačne kiselosti bilo kojim sredstvom, uključujući
inhibitore protonske pumpe, povećava u želucu broj bakterija koje su
normalno prisutne u gastrointestinalnom traktu. Liječenje inhibitorima
protonske pumpe može voditi blagom povećanju rizika za
gastrointestinalne infekcije uzročnicima kao što su Salmonella i
Campylobacter a kod hospitalizovanih pacijenata takođe je moguća i
infekcija sa Clostridium difficile.
Klinička efikasnost
U dvjema studijama sa ranitidinom kao aktivnim uporednim lijekom,
esomeprazol je pokazao veću djelotvornost u liječenju želudačnog ulkusa
kod pacijenata koji su uzimali NSAIL, uključujući selektivne NSAIL za
COX-2.
U dvjema studijama sa placebom kao uporednim studijskim preparatom,
esomeprazol je pokazao veću djelotvornost u prevenciji ulkusa želuca i
dvanaestopalačnog crijeva kod pacijenata koji su uzimali NSAIL
(pacijenti > 60 godina i/ili pacijenti koji su već imali ulkus),
uključujući selektivne NSAIL za COX2.
Pedijatrijska populacija
U studiji na pedijatrijskim pacijentima sa gastroezofagealnom refluksnom
bolešću (< 1 do 17 godina) koji su bili na dugotrajnoj terapiji
inhibitorima protonske pumpe, 61% djece razvilo je hiperplaziju ECL
ćelija (enterochromafin-like cells) manjeg stepena sa još uvijek
nepoznatim kliničkim značajem, ali bez razvoja atrofičnog gastritisa ili
karcinoidnih tumora.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Esomeprazol je nestabilan u kiseloj sredini i primjenjuje se peroralno
kao granule obložene gastrorezistentnim omotačem. In vivo konverzija u
R-izomer je zanemarljiva. Resorpcija esomeprazola je brza, pri čemu se
maksimalne koncentracije u plazmi postižu približno 1-2 sata nakon
uzimanja. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 64% nakon jednokratne doze
od 40 mg i povećava se na 89% nakon ponovljene primjene jednom dnevno.
Za esomeprazol od 20 mg te su vrijednosti 50%, odnosno 68%, respektivno.
Uzimanje hrane usporava i smanjuje resorpciju esomeprazola, iako
značajnije ne utiče na dejstvo esomeprazola na intragastričnu kiselost.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi kod zdravih
dobrovoljaca približno oko 0,22 l/kg tjelesne težine. Esomeprazol se
veže za proteine plazme 97%.
Biotransformacija
Esomeprazol se u potpunosti metaboliše putem sistema citohroma P450
(CYP). Metabolizam esomeprazola najvećim dijelom zavisi od polimorfnog
CYP2C19, koji uzrokuje stvaranje hidroksi i desmetil metabolita
esomeprazola. Preostali dio zavisi od druge specifične izoforme, CYP3A4,
koja uzrokuje stvaranje esomeprazol sulfona, glavnog metabolita u
plazmi.
Izlučivanje
Dolje navedeni pokazatelji odnose se uglavnom na farmakokinetiku kod
pojedinaca sa funkcionalnim enzimom CYP2C19, ekstenzivnih metabolizera.
Ukupni klirens u plazmi iznosi oko 17 l/h nakon jednokratne doze i oko 9
l/h nakon ponovljene primjene. Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi
oko 1,3 sata nakon ponovljenog uzimanja jednom dnevno. Esomeprazol se u
potpunosti eliminiše iz plazme između doza i ne pokazuje tendenciju
akumuliranja tokom primjene jednom dnevno.
Glavni metaboliti esomeprazola nemaju dejstvo na izlučivanje želudačne
kiseline. Gotovo 80% peroralne doze esomeprazola izlučuje se urinom u
obliku metabolita, a ostatak se izlučuje fecesom. Manje od 1% prolijeka
nalazi se u urinu.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika esomeprazola je ispitivana primjenom doza do 40 mg dva
puta dnevno. Vrijednost AUC se povećava sa ponovljenom primjenom
esomeprazola. To povećanje je dozno-zavisno i dovodi do nelinearnog
doza-AUC odnosa nakon ponovljene primjene. Ta zavisnost o dozi i vremenu
nastaje zbog smanjenja metabolizma prvog prolaza i sistemskog klirensa,
vjerovatno uzrokovanog inhibicijom enzima CYP2C19 od strane esomeprazola
i/ili njegovog sulfonskog metabolita.
Posebne grupe pacijenta
Slabi metabolizeri
Približno 2,9±1,5% populacije ima funkcionalni nedostatak enzima CYP2C19
i nazivaju se slabi metabolizeri. Kod tih se osoba metabolizam
esomeprazola vjerovatno uglavnom katalizuje pomoću CYP3A4. Nakon
ponovljene peroralne primjene 40 mg esomeprazola jednom dnevno, srednje
vrijednosti AUC bile su gotovo 100% veće kod osoba sa sporim
metabolizmom nego kod pojedinaca sa funkcionalnim enzimom CYP2C19 (osobe
sa ekstenzivnim metabolizmom). Srednje maksimalne vrijednosti
koncentracije u plazmi bile su povećane za oko 60%. Ova saznanja nemaju
uticaja na doziranje esomeprazola.
Pol
Nakon primjene jednokratne doze od 40 mg esomeprazola, vrijednost AUC je
približno 30% veća kod žena nego kod muškaraca. Nakon ponovljene
primjene jednom dnevno, nijesu primijećene razlike u odnosu na pol. Ova
saznanja nemaju uticaja na doziranje esomeprazola.
Oslabljena funckija jetre
Metabolizam esomeprazola može biti narušen kod pacijenta sa blagim do
umjerenim poremećajem funkcije jetre. Brzina metabolizma se smanjuje kod
pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre što dovodi do
udvostručenja vrijednosti AUC esomeprazola. Stoga se maksimalna doza od
20 mg ne smije prekoračiti kod pacijenta sa teškom disfunkcijom jetre.
Esomeprazol i njegovi glavni metaboliti ne pokazuju tendenciju
akumuliranja prilikom doziranja jednom na dan.
Oslabljena funkcija bubrega
Nijesu sprovođena ispitivanja kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Kako se bubrezima izlučuju metaboliti esomeprazola, ali ne i
prolijek, ne očekuje se promjena metabolizma esomeprazola kod pacijenata
sa narušenom funkcijom bubrega.
Stariji
Metabolizam esomeprazola nije značajno promijenjen kod starijih osoba
(starost od 71-80 godina).
Pedijatrijska populacija
Adolescenti uzrasta 12-18 godina
Poslije ponovljene primjene esomeprazola u dozama od 20 i 40 mg, ukupna
izloženost (AUC) i vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u
plazmi (t_(max)) kod pacijenata uzrasta 12-18 godina bilo je slično kao
kod odraslih pacijenata za obije doze esomeprazola.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu otkrili posebne opasnosti za ljude na osnovu
konvencionalnih studija o bezbjednosti, toksičnosti ponovnog doziranja,
genotoksičnosti, kancerogenom potencijalu, reproduktivnoj toksičnosti i
toksičnosti u razvoju. Neželjena dejstva koja nijesu zabilježena u
kliničkim ispitivanjima na ljudima, a evidentirana su na životinjama
prilikom izlaganja sličnim dozama, a koja imaju klinički značaj su
opisana u daljem tekstu.
Na pacovima je ispitivana kancerogenost sa racemskom smješom i rezultati
su pokazali hiperplaziju želudačnih ECL (enterochromaffin-like) ćelija i
karcinoide. Ova dejstva na želudac kod pacova bila su rezultat
neprekidne, izražene hipergastrinemije nastale usljed smanjenog
stvaranja želudačne kiseline i primijećena su nakon dugotrajne primjene
inhibitora izlučivanja želudačne kiseline kod pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
šećerne sfere (saharoza i skrob, kukuruzni),
povidon K30,
natrijum laurilsulfat,
Opadry II White 85F28751 (polivinil alkohol, titan dioksid (E171),
makrogol 3000, talk),
magnezijum karbonat, teški,
metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer 1:1, disperzija 30%,
talk,
makrogol 6000,
titan dioksid (E171),
polisorbat 80.
Sastav tijela i kape kapsule
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172),
titan dioksid (E171),
želatin.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (OPA/Al/PE+DES//Al+PE) ili
blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula,
tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 ili 4 blistera sa po 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih
(ukupno 14 ili 28 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD "KRKA d.d. Novo mesto" Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 20 mg, blister, 14 (2x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6716 – 105
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 20 mg, blister, 28 (4x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6711 – 106
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 40 mg, blister, 14 (2x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6714 – 107
Emanera, gastrorezistentna kapsula, tvrda, 40 mg, blister, 28 (4x7)
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih: 2030/24/6715 – 108
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.10.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
Primjena lijeka Emanera gastrorezistentna kapsula, tvrda putem želudačne
sonde
1. Kapsulu otvorite i istresite pelete (zrnca) u odgovarajući špric
koji treba napuniti sa približno 25 ml vode i približno 5 ml
vazduha.
Za neke sonde potrebna je disperzija u 50 ml vode kako bi se spriječilo
da pelete (zrnca) zatvore sondu.
2. Nakon toga špric odmah protresite.
3. Špric držite okrenut vrhom prema gore i provjerite da vrh nije
zatvoren.
4. Pripojite špric u gore opisanom položaju sondi.
5. Protresite špric i okrenite ga vrhom prema dolje. Odmah injektirajte
u sondu 5-10 ml. Nakon injektiranja okrenite špric i protresite ga
(špric se mora držati vrhom okrenutim prema gore kako se ne bi
zatvorio).
6. Okrenite vrh šprica prema dolje i odmah zatim injektirajte u sondu
dodatnih 5-20 ml. Ponavljajte sve dok se špric ne isprazni.
7. Napunite špric sa 25 ml vode i 5 ml vazduha i ponovite postupak
opisan pod br. 5, ako je potrebno isprati ostatke lijeka u špricu.
Za određene sonde potrebno je 50 ml vode.