Eloxatin uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eloxatin^(®); koncentrat za rastvor za infuziju 50mg/10ml |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 10ml |
| |
| Eloxatin^(®); koncentrat za rastvor za infuziju 100mg/20ml |
| |
| Pakovanje: bočica, 1 x 20ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođači: | 1. AVENTIS PHARMA LTD |
| | |
| | 2. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH |
| | |
| | 3. Sanofi Aventis Zrt. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adrese: | 1. Rainham Road South – Dagenham – Essex RM10 7XS, |
| | Velika Britanija |
| | |
| | 2. Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt am Mein, |
| | Nemačka |
| | |
| | 3. Campona u.l. (Harbor Park), 1225, Budimpešta, |
| | Mađarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------------------+------------------------------------+------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eloxatin^(®); 50 mg/10ml; koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Eloxatin^(®); 100 mg/20ml; koncentrat za rastvor za infuziju |
+------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | oksaliplatin |
+------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 5 mg oksaliplatina. |
| |
| 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg oksaliplatina |
| |
| 20 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg oksaliplatina |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Bistar, bezbojan rastvor. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin se u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (FA) koristi za: |
| |
| - adjuvantnu terapiju stadijuma III (Dukes C) karcinoma kolona poslije kompletne resekcije primarnog tumora; |
| |
| - terapiju metastatskog kolorektalnog karcinoma. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Doziranje |
| |
| SAMO ZA ODRASLE |
| |
| Preporučena doza oksaliplatina za adjuvantni režim iznosi 85 mg/m² intravenski svake dvije nedjelje tokom 12 ciklusa (6 mjeseci). |
| |
| Preporučena doza oksaliplatina za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma iznosi 85 mg/m² intravenski svake 2 nedjelje sve dok ne dođe do progresije |
| bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. |
| |
| Dozu lijeka treba prilagoditi prema podnošljivosti (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Oksaliplatin treba uvijek primijeniti prije fluoropirimidina – tj. 5-fluorouracila. |
| |
| Oksaliplatin se primjenjuje kao 2- do 6- očasovna intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi koncentracija lijeka bila od 0,2 mg/ml do |
| 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml je najveća koncentracija oksaliplatina u kliničkoj praksi pri pojedinačnoj dozi od 85 mg/m². |
| |
| Oksaliplatin se uglavnom koristi u kombinaciji sa režimima koji sadrže 5-fluorouracil u kontinuiranoj infuziji. Za dvonedjeljne režime koristi se kombinacija |
| bolusne i kontinuirane intravenske infuzije 5-fluorouracila. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Posebne populacije: |
| |
| -Oštećenje funkcije bubrega: |
| |
| Oksaliplatin se ne smije primjenjivati kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3 i 5.2). |
| |
| Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučena doza oksaliplatina je 85 mg/m² (vidjeti dio 4.4 i 5.2). |
| |
| -Insuficijencija jetre: |
| |
| U fazi I studije u kojoj su učestvovali pacijenti sa različitim nivoima oštećenja funkcije jetre, ispostavilo se da su učestalost javljanja i težina |
| hepatobilijarnih poremećaja bili u tijesnoj vezi sa progresivnim oboljenjem i testovima oštećenja funkcije jetre na početku ispitivanja. |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja oksaliplatina nije bilo posebnog prilagođavanja doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. |
| |
| -Pacijenti starije životne dobi: |
| |
| Nije opisano povećanje toksičnosti oksaliplatina, kada se primjenjivao sam ili u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, kod pacijenata starijih od 65 godina. Prema |
| tome, nema potrebe za prilagođavanjem doze kod starijih pacijenata. |
| |
| -Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Nema relevantnih indikacija za upotrebu oksaliplatina kod djece. Efikasnost oksaliplatina kod djece sa solidnim tumorom kada se primjeni sam, nije ustanovljena |
| (vidjeti dio 5.1). |
| |
| Način primjene |
| |
| Oksaliplatin se primjenjuje intravenskom infuzijom. |
| |
| Primjena oksaliplatina ne zahtjeva hiperhidrataciju. |
| |
| Oksaliplatin se rastvara u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze, kako bi dobili koncetraciju lijeka koja nije manja od 0,2 mg/ml, i aplikuje se u centralni venski |
| kateter ili perifernu venu tokom 2 do 6h. |
| |
| Oksaliplatin se uvijek primjenjuje prije 5-fluorouracila. |
| |
| U slučaju ekstravazacije, primjenu lijeka odmah prekinuti. |
| |
| Uputstvo za primjenu |
| |
| Oksaliplatin se mora rastvoriti prije upotrebe. Za rastvaranje koncentrata za rastvor za infuziju smije se koristiti jedino 5% rastvor glukoze (vidjeti dio |
| 6.6). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin je kontraindikovan kod pacijenata koji: |
| |
| - imaju preosjetljivost na oksaliplatin u anamnezi, |
| |
| - su dojilje, |
| |
| - imaju mijelosupresiju prije započinjanja prvog ciklusa tj. broj neutrofila <2x10⁹/l i/ili broj trombocita <100x10⁹/l, |
| |
| - imaju perifernu senzornu neuropatiju sa funkcionalnim oštećenjima prije prve upotebe lijeka, |
| |
| - imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 5.2). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Oksaliplatin bi trebalo primjenjivati u specijalizovanim onkološkim centrima i pod nadzorom onkologa sa iskustvom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije neophodno je pažljivo praćenje pojave neželjenih dejstava i prilagođavanje doze zavisno od |
| toksičnosti (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Reakcije prosjetljivosti |
| |
| Pacijente koji u anamnezi imaju alergijske reakcije na druge ljekove koji sadrže platinu, potrebno je posebno pratiti. U slučaju anafilaktičke reakcije na |
| oksaliplatin, infuziju odmah prekinuti i započeti odgovarajuću simptomatsku terapiju. Ponovna primjena oksaliplatina je kontraindikovana kod ovih pacijenata. |
| Prijavljene su ukrštene reakcije, ponekad i sa smrtnim ishodom, na sva jedinjenja platine. |
| |
| U slučaju ekstravazacije oksaliplatina, infuziju treba odmah prekinuti i primijeniti uobičajenu lokalnu terapiju. |
| |
| Neurološki simptomi |
| |
| Neurološku toksičnost oksaliplatina treba pažljivo pratiti, posebno ako se on kombinuje sa drugim neurotoksičnim ljekovima. Neurološki pregled treba obaviti |
| prije terapije kao i povremeno tokom liječenja. |
| |
| Kod pacijenata koji razviju akutnu laringofaringealnu dizesteziju (vidjeti dio 4.8), tokom ili unutar nekoliko časova poslije 2 h infuzije, sljedeću dozu |
| oksaliplatina primijeniti 6-časovnom infuzijom. |
| |
| Periferna neuropatija |
| |
| U slučaju pojave neuroloških simptoma (parestezija, dizestezija), preporučuje se sljedeće prilagođavanje doze bazirane na dužini trajanja i težini simptoma: |
| |
| - Ako simptomi traju duže od 7 dana i prave probleme pacijentu, sljedeću dozu oksaliplatina smanjiti sa 85 na 65 mg/m² (metastatska bolest) ili 75 mg/m² |
| (adjuvantni režim). |
| |
| - Ako parestezija bez funkcionalnih ispada traje sve do sljedećeg ciklusa, sljedeću dozu smanjiti sa 85 na 65 mg/m² (metastatska bolest) ili 75 mg/m² |
| (adjuvantni režim). |
| |
| - Ako parestezija sa funkcionalnim ispadima traje do sljedećeg ciklusa, terapiju oksaliplatinom treba prekinuti. |
| |
| - Ako simptomi nestanu poslije prekida terapije oksaliplatinom, može se razmotriti ponovna primjena lijeka. |
| |
| Pacijente treba upozoriti o mogućnosti da simptomi periferne senzorne neuropatije traju i poslije završetka liječenja. Lokalizovana blaga parestezija ili |
| parestezije koje mogu remetiti određene funkcije, mogu perzistirati i do 3 godine poslije završetka adjuvantne terapije oksaliplatinom. |
| |
| Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) |
| |
| Kod pacijenata koji su primali oksaliplatin u kombinovanoj hemoterapiji, zabilježeni su slučajevi pojave reverzibilnog posteriornog leukoencefalopatskog |
| sindroma (RPLS, takođe poznatog i kao PRES, odnosno posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom). RPLS je rijetko, reverzibilno neurološko stanje koje brzo |
| napreduje i koje može obuhvatiti napade, hipertenziju, glavobolju, konfuziju, sljepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje (vidjeti dio 4.8). Dijagnoza |
| RPLS-a se potvrđuje snimanjem mozga magnetnom rezonancom (MRI Magnetic Resonance Imaging). |
| |
| Nauzeja, povraćanje, dijareja, dehidratacija i hematološke promjene |
| |
| Gastrointestinalna toksičnost, koja se manifestuje mučninom i povraćanjem, zahtjeva profilaksu i/ili terapiju antiemeticima (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Dehidratacija, paralitički ileus, intestinalna opstrukcija, hipokalijemija, metabolička acidoza i oštećenje bubrega mogu biti posljedice teške |
| dijareje/povraćanja, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom. |
| |
| U slučaju hematološke toksičnosti (broj neutrofila <1,5x19⁹/l ili trombocita <50x19⁹/l), primjenu sljedećeg ciklusa treba odložiti do oporavka hematološke |
| toksičnosti. Prije započinjanja terapije oksaliplatinom kao i prije svakog sljedećeg ciklusa treba provjeriti cjelokupnu krvnu sliku i diferencijalnu sliku |
| bijelih krvnih ćelija. |
| |
| Pacijente je potrebno adekvatno obavijestiti o rizicima za pojavu dijareje/povraćanja, mukozitisa/stomatitisa i neutropenije kao posljedicu primjene |
| oksaliplatina i 5-fluorouracila, kako bi znali kada da kontaktiraju ljekara zbog odgovarajuće terapije. |
| |
| Ukoliko dođe do pojave mukozitisa/stomatitisa sa ili bez neutropenije, sljedeći ciklus terapije treba odložiti dok se mukozitis/stomatitis ne vrate na gradus 1 |
| ili manje i/ili dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5 x 10⁹/l. |
| |
| Kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (sa ili bez folinske kiseline), dozu 5-fluorouracila treba prilagoditi prema uobičajenim toksičnim efektima |
| ovog lijeka. |
| |
| Kod dijareje gradusa 4, neutropenije gradusa 3-4 (neutrofili <1,0x10⁹/l), trombocitopenije gradusa 3-4 (trombociti <50x10⁹/l), dozu oksaliplatina smanjiti sa |
| 85 na 65 mg/m² (metastatska bolest) ili 75 mg/m² (adjuvantni režim), uz odgovarajuće prilagođavanje doze 5-fluorouracila. |
| |
| Plućna funkcija |
| |
| U slučaju pojave neobjašnjivih respiratornih simptoma, kao što su neproduktivni kašalj, dispnea, škripanje pluća i radiografski infiltrati plućnog parenhima, |
| primjenu oksaliplatina treba prekinuti do sljedeće provjere funkcije pluća kojom se isključuje intersticijalna bolest pluća (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Funkcija jetre |
| |
| U slučaju abnormalnih rezultata testova funkcije jetre ili portne hipertenzije, koja očigledno nije posljedica meta-staza na jetri, treba uzeti u obzir vrlo |
| rijetku pojavu hepatičkih vaskularnih poremećaja koji su izazvani primjenom lijeka. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Za primjenu kod trudnica vidjeti dio 4.6 |
| |
| Fertilitet |
| |
| U pretkliničkim studijama prijavljeni su genotoksični efekti pri primjeni oksaliplatina. Iz tog razloga, muškarci koji su na terapiji oksaliplatinom bi za |
| vrijeme trajanja i 6 mjeseci po završetku terapije trebalo da korise efikasne metode kontracepcije, kao i da potraže savjet o načinu čuvanja sperme prije |
| započinjanja terapije, jer oksaliplatin može dovesti do ireverzibilne sterilnosti. |
| |
| Za vrijeme terapije oksaliplatinom žene bi trebale da koriste odgovarajuća sredstva za kontracepciju kako ne bi ostale u drugom stanju (vidjeti dio 4.6). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji prime pojedinačnu dozu od 85 mg/m² oksaliplatina neposredno prije 5-fluorouracila, nije pokazano da se stepen izloženosti 5-fluorouracilu |
| menja. |
| |
| U uslovima in vitro, za sljedeće ljekove je pokazano da ne menjaju vezivanje oksaliplatina za proteine plazme: eritromicin, salicitati, granisetron, |
| paklitaksel i natrijum valproat. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Do sada nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene oksaliplatina kod trudnica. Pretklinička ispitivanja su pokazala reproduktivnu toksičnost ovog lijeka. |
| Shodno tome, primjena oksaliplatina se ne savjetuje kod trudnica, niti kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a ne koriste mjere kontracepcije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Upotrebu oksaliplatina kod trudnica treba razmotriti samo u slučaju da je pacijentkinja detaljno informisana o riziku za fetus i uz njen lični pristanak. |
| |
| Tokom primjene oksaliplatina kao i u periodu od 4 mjeseca nakon terapije kod žena i 6 mjeseci kod muškaraca, treba koristiti efikasne metode kontracepcije. |
| |
| Nije poznato da li se oksaliplatin izlučuje mlijekom. Dojenje je kontraindikovano tokom terapije oksaliplatinom. |
| |
| Oksaliplatin može imati negativan uticaj na fertilitet (vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema dostupnih podataka o uticaju oksaliplatina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama. Međutim, terapija oksaliplatinom povećava rizik od |
| pojave vrtoglavice, mučnine i povraćanja, kao i drugih neuroloških simptoma koji utiču na hod i ravnotežu i mogu imati mali ili umjeren uticaj na sposobnost |
| upravljanja vozilom i mašinama. |
| |
| Poremećaj vida, posebno prolazan gubitak vida (reverzibilan nakon prekida terapije) može uticati na sposobnost pacijenta da vozi i upravlja mašinama. Zbog toga |
| pacijenta treba upozoriti na potencijalni uticaj ovih događaja na sposobnost upravljanja vozilom ili mašinama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Najčešća neželjena dejstva oksaliplatina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5-FU/FA) su gastrointestinalna (dijareja, mučnina, povraćanje, |
| mukozitis), hematološka (neutropenija, trombocitopenija) i neurološka (akutna i kumulativna periferna senzorna neuropatija). Ukupno uzevši, ova neželjena |
| dejstva su češća i teža poslije kombinacije oksaliplatina i 5-FU/FA nego poslije kombinacije 5-FU/FA. |
| |
| Učestalost neželjenih dejstava, navedena u tabeli, proističe iz rezultata kliničkih ispitivanja u metastatskoj bolesti i u adjuvantnom režimu (uključeno 416 |
| odnosno 1108 pacijenata u oksaliplatin + 5-FU/FA terapiji) kao i iz podataka u postmarketinškom praćenju. |
| |
| Učestalost u tabeli definisana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), veoma |
| rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| Dodatni detalji se nalaze nakon tabele. |
| |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | MedDRA | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | |
| | klasifikacija po | | | | | |
| | sistemima organa | | | | | |
| +====================+===============================+============================+=================+=========================+ |
| | Laboratorijska | - Povećan nivo hepatičkih | - Povišene vrijednosti | | | |
| | ispitivanja | enzima | kreatinina u krvi | | | |
| | | | | | | |
| | | - Povišene vrijednosti | - Sniženje tjelesne mase | | | |
| | | alkalne fosfataze u krvi | (u metastatskom režimu) | | | |
| | | | | | | |
| | | - Povišene vrijednosti | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Povišene vrijednosti | | | | |
| | | laktat-dehidrogenaze u krvi | | | | |
| | | | | | | |
| | | -Povećanje tjelesne mase (kod | | | | |
| | | adjuvantne terapije) | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji na | - Anemija | - Febrilna neutropenija | | - Imunoalergijska | |
| | nivou krvi i | | | | trombocitopenija | |
| | limfnog sistema* | - Neutropenija | | | | |
| | | | | | - Hemolitička anemija | |
| | | - Trombocitopenija | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Leukopenija | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Limfopenija | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | - Periferna senzorna | - Vrtoglavica | | - Dizartrija | |
| | sistema* | neuropatija | | | | |
| | | | - Motorni neuritis | | - Reverzibilni | |
| | | - Senzorni poremećaji | | | posteriorni | |
| | | | - Meningizam | | leukoencefalopatijski | |
| | | - Disgeuzija | | | sindrom (RPLS ili | |
| | | | | | PRES) (vidjeti dio | |
| | | - Glavobolja | | | 4.4) | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji na | | Konjunktivitis | | - Prolazno smanjenje | |
| | nivou oka | | | | oštrine vida | |
| | | | Poremećaj vida | | | |
| | | | | | - Poremećaji u vidnom | |
| | | | | | polju | |
| | | | | | | |
| | | | | | - Optički neuritis | |
| | | | | | | |
| | | | | | - Privremeni gubitak | |
| | | | | | vida, koji se vraća | |
| | | | | | po prestanku terapije | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji na | | | - Ototoksičnost | - Gluvoća | |
| | nivou uha i centra | | | | | |
| | za ravnotežu | | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Respiratorni, | - Dispnea | - -Štucanje | | - Intersticijalna | |
| | torakalni i | | | | bolest pluća nekad sa | |
| | medijastinalni | - Kašalj | - -Plućna embolija | | fatalnim ishodom | |
| | poremećaji | | | | | |
| | | - Epistaksa | | | - Fibroza pluća** | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Gastrointestinalni | - Nauzeja | -Dispepsija | - Ileus | - Kolitis uključujući i | |
| | poremećaji* | | | | dijareju uzrokovanu | |
| | | - Dijareja | Gastro-ezofagealni refluks | - Intestinalna | clostridium difficile | |
| | | | | opstrukcija | | |
| | | - Povraćanje | -Gastrointestinalno | | - Pankreatitis | |
| | | | krvarenje | | | |
| | | - Stomatitis /Mukozitis | | | | |
| | | | -Rektalno krvarenje | | | |
| | | - Bol u abdomenu | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Konstipacija | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji na | | - Hematurija | | | |
| | nivou bubrega i | | | | | |
| | urinarnog sistema | | - Disurija | | | |
| | | | | | | |
| | | | -Abnormalna učestalost | | | |
| | | | mokrenja | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji na | - Poremećaji kože | - Ljuštenje kože (sindrom | | | |
| | nivou kože i | | šaka-stopalo) | | | |
| | potkožnog tkiva | - Alopecija | | | | |
| | | | - Eritematozna ospa | | | |
| | | | | | | |
| | | | - Ospa | | | |
| | | | | | | |
| | | | - Hiperhidroza | | | |
| | | | | | | |
| | | | - Promjene na noktima | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji | - Bol u leđima | Artralgija | | | |
| | mišićno-skeletnog, | | | | | |
| | vezivnog i | | Bolovi u kostima | | | |
| | koštanog tkiva | | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji | - Anoreksija | - Dehidratacija | - Metabolička | | |
| | metabolizma i | | | acidoza | | |
| | ishrane | - Hiperglikemija | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Hipokalijemija | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Hipernatriemija | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Infekcije i | - Infekcije | - Rinitis | | | |
| | infestacije* | | | | | |
| | | | - Infekcije gornjeg | | | |
| | | | respiratornog trakta | | | |
| | | | | | | |
| | | | - Neutropenijska sepsa | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Vaskularni | | - Hemoragija | | | |
| | poremećaji | | | | | |
| | | | - Crvenilo | | | |
| | | | | | | |
| | | | - Duboka venska tromboza | | | |
| | | | | | | |
| | | | Hipertenzija | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Iscrpljenost | | | | |
| | reakcije na mjestu | | | | | |
| | primjene | Groznica++ | | | | |
| | | | | | | |
| | | Astenija | | | | |
| | | | | | | |
| | | Bolovi | | | | |
| | | | | | | |
| | | - Reakcije na mjestu | | | | |
| | | injekcije+++ | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Imunološki | Alergija/alergijske reakcije+ | | | | |
| | poremećaji* | | | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| | Psihijatrijski | | - Depresija | - Nervoza | | |
| | poremećaji | | | | | |
| | | | - Nesanica | | | |
| +--------------------+-------------------------------+----------------------------+-----------------+-------------------------+ |
| |
| * Za detalje vidjeti kasnije |
| |
| ** Vidjeti dio 4.4 |
| |
| + Veoma česte alergije/alergijske reakcije koje se javljaju uglavnom za vrijeme infuzije i koje su ponekad fatalne. Česte alergijske reakcije uključuju kožne |
| ospe, posebno urtikariju, konjuktivitis i rinitis. Česte anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije uključuju bronhospazam, angioedem, hipotenziju, osećaj bola |
| u grudima i anafilaktički šok. |
| |
| ++ Vrlo često groznica, tremor, bilo zbog infekcije (sa ili bez febrilne neutropenije) ili moguće kao imunološka reakcija |
| |
| +++ Prijavljene su reakcije na mjestu primjene koje uključuju lokalni bol, crvenilo, otok i trombozu. Ekstravazacija može |
| |
| dovesti do lokalnog bola i inflamacije koje mogu biti teške i mogu voditi komplikacijama uključujući i nekrozu, |
| |
| posebno kada se oksaliplatin primjeni kroz perifernu venu (vidjeti dio 4.4) |
| |
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
| |
| Učestalost po pacijentu (%), po gradusu |
| |
| +------------------+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+ |
| | Oksaliplatin i | Metastatska bolest | Adjuvantna terapija | |
| | 5-FU/FA | | | |
| | | | | |
| | 85 mg/m² | | | |
| | | | | |
| | na 2 nedjelje | | | |
| | +----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | | Svi | Gr 3 | Gr 4 | Svi | Gr 3 | Gr 4 | |
| | | gradusi | | | gradusi | | | |
| +------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Anemija | 82.2 | 3 | <1 | 75.6 | 0.7 | 0.1 | |
| +------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Neutropenija | 71.4 | 28 | 14 | 78.9 | 28.8 | 12.3 | |
| +------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Trombocitopenija | 71.6 | 4 | <1 | 77.4 | 1.5 | 0.2 | |
| +------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Febrilna | 5.0 | 3.6 | 1.4 | 0.7 | 0.7 | 0.0 | |
| | neutropenija | | | | | | | |
| +------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Neutropenična | 1.1 | 0.7 | 0.4 | 1.1 | 0.6 | 0.4 | |
| | sepsa | | | | | | | |
| +------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| |
| Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalosti: |
| |
| Hemolitičko uremični sindrom |
| |
| Imunološki poremećaji |
| |
| Učestalost po pacijentu (%), po gradusu |
| |
| +-------------------+:--------:+:--------:+:--------:+:---------:+:---------:+:---------:+ |
| | Oksaliplatin i | Metastatska bolest | Adjuvantna terapija | |
| | 5-FU/FA | | | |
| | | | | |
| | 85 mg/m² | | | |
| | | | | |
| | na 2 nedjelje | | | |
| | +----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | Svi | Gr 3 | Gr 4 | Svi | Gr 3 | Gr 4 | |
| | | gradusi | | | gradusi | | | |
| +-------------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Alergijske | 9.1 | 1 | <1 | 10.3 | 2.3 | 0.6 | |
| | reakcije/Alergije | | | | | | | |
| +-------------------+----------+----------+----------+-----------+-----------+-----------+ |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Dozno-limitirajuća toksičnost oksaliplatina je neurološka toksičnost. Ona uključuje perifernu neuropatiju senzornih nerava koja se manifestuje dizestezijom |
| i/ili parestezijom ekstremiteta sa ili bez grčeva, koje najčešće izaziva hladnoća. Ovi simptomi se pojavljuju kod oko 95% pacijenata. Dužina trajanja simptoma, |
| koji se obično ublaže između ciklusa, obično se povećava sa brojem primljenih ciklusa hemioterapije. |
| |
| Pojava bola i/ili funkcionalnih poremećaja je indikacija, u zavisnosti od dužine trajanja simptoma, za smanjenje doze ili čak prekid terapije oksaliplatinom |
| (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ovi funkcionalni poremećaji se manifestuju teškoćama pri izvođenju finih pokreta, što je vjerovatno posljedica senzornih poremećaja. Rizik za pojavu |
| perzistentnih simptoma iznosi oko 10% pri kumulativnim dozama od 850 mg/m² (10 ciklusa) i 20% pri kumulativnim dozama od 1020 mg/m² (12 ciklusa). |
| |
| U većini slučajeva, neurološki znaci i simptomi djelimično ili potpuno nestaju poslije prekida liječenja. U uslovima adjuvantne hemioterapije karcinoma kolona, |
| 6 mjeseci po završetku terapije, 87% pacijenata nema ili ima blage simptome. Poslije 3 godine praćenja, oko 3% pacijenata ima stalne lokalizovane parestezije |
| umjerenog intenziteta (2.3%) ili parestezije koje interferiraju sa funkcionalnim aktivnostima (0.5%). |
| |
| Opisani su i akutni neurosenzorni poremećaji (vidjeti dio 5.3). Oni nastaju unutar nekoliko sati od primjene i često su posljedica izlaganja hladnoći. |
| Manifestuju se uglavnom kao prolazna parestezija, dizestezija i hipoestezija. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se javlja kod 1 do 2% pacijenata i |
| karakteriše se subjektivnim osjećanjem disfagije ili dispnee/osjećaja gušenja, bez objektivnih znakova respiratorne insuficijencije (bez cijanoze ili |
| hipoksije) ili laringospazma ili bronhospazma (bez stridora ili otežanog disanja). Mada su u ovakvim slučajevima primjenjeni antihistaminici i |
| bronhodilatatori, simptomi su obično brzo nestajali čak i bez terapije. Produženjem trajanja infuzije smanjuje se učestalost javljanja ovog sindroma (vidjeti |
| dio 4.4). Povremeno su prijavljeni i simptomi kao što su grč vilice/ mišićni spazmi/ nevoljne mišićne kontrakcije/ mišićne fascikulacije/ mioklonus, poremećaj |
| koordinacije/ poremećaji hoda/ ataksija/ poremećaji ravnoteže, stezanje/ pritisak/ neugodnost/ bol u grlu ili grudima. Pored toga, opisan je poremećaj funkcije |
| kranijalnog nerva koji može, ali ne mora biti u vezi sa prethodno navedenim simptomima, a manifestuje se kao ptoza, diplopija, afonija/ disfonija/ promuklost, |
| ponekad opisan kao paraliza glasnih žica, poremećaj osećaja u jeziku ili dizartrija, ponekad opisana kao afazija, neuralgija trigeminusa/ fascijalni bol/ bol u |
| oku, smanjenje oštrine vida i poremećaji vidnog polja. |
| |
| Tokom terapije oksaliplatinom opisani su i drugi neurološki simptomi kao što su dizartrija, gubitak dubokih nervnih refleksa i Lhermitte-jev znak. Prijavljeni |
| su i izolovani slučajevi optičkog neuritisa. |
| |
| Postmarketinško iskustvo sa nepoznatom učestalosti: |
| |
| Konvulzije |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Učestalost po pacijentu (%), po gradusu |
| |
| +----------------------+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+:--------:+ |
| | Oksaliplatin i | Metastatska bolest | Adjuvantna terapija | |
| | 5-FU/FA | | | |
| | | | | |
| | 85 mg/m² | | | |
| | | | | |
| | na 2 nedjelje | | | |
| | +----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | | Svi | Gr 3 | Gr 4 | Svi | Gr 3 | Gr 4 | |
| | | gradusi | | | gradusi | | | |
| +----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Mučnina | 69.9 | 8 | <1 | 73.7 | 4.8 | 0.3 | |
| +----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Dijareja | 60.8 | 9 | 2 | 56.3 | 8.3 | 2.5 | |
| +----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Povraćanje | 49.0 | 6 | 1 | 47.2 | 5.3 | 0.5 | |
| +----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| | Mukozitis/stomatitis | 39.9 | 4 | <1 | 42.1 | 2.8 | 0.1 | |
| +----------------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+ |
| |
| Profilaksa i/ili terapija sa snažnim antiemetičkim agensima je indikovana. |
| |
| Dehidratacija, paralitički ileus, opstrukcija crijeva, hipokalijemija, metabolička acidoza i poremećaj funkcije bubrega mogu biti uzrokovani teškom |
| dijarejom/povraćanjem, posebno kada se oksaliplatin kombinuje sa 5-fluorouracilom (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Hepato-bilijarni poremećaji: |
| |
| Vrlo rijetko (<1/10.000): |
| |
| Sindrom opstrukcije sinusoida jetre, poznat i kao okluzivno vensko oboljenje jetre, ili patološke manifestacije povezane sa takvim oboljenjem jetre, |
| uključujući peliozni hepatitis, nodularnu regenerativnu hiperplaziju, perisinusoidalnu fibrozu. Kliničke manifestacije mogu biti portna hipertenzija i/ili |
| povišene vrijednosti transaminaza. |
| |
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
| |
| Vrlo rijetko (<1/10.000): |
| |
| Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijalni nefritis i akutna renalna insuficijencija. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije poznat antidot oksaliplatina. U slučaju predoziranja, može se očekivati egzacerbacija neželjenih dejstava. Neophodan je stalni monitoring hematoloških |
| parametara kao i primjena simptomatske terapije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | ostali antineoplastici, jedinjenja platine |
+-------------------------------------------------------------------------+------------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XA03 |
+-------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Oksaliplatin je antineoplastični lijek koji pripada novoj grupi ljekova baziranih na platini gde je za atom platine vezan 1,2-diaminocikloheksan (“DACH”) kao i |
| oksalatna grupa. |
| |
| Oksaliplatin postoji kao jedan enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN’] [etandioato(2-)-kO¹, kO²] platina. |
| |
| Oksaliplatin pokazuje širok spektar citotoksičnosti u uslovima in vitro, kao i antitumorsko djelovanje prema raznim eksperimentalnim modelima in vivo, |
| uključujući i humani karcinom kolona. Oksaliplatin takođe, pokazuje in vitro i in vivo aktivnost prema modelima koji su rezistentni na cisplatin. |
| |
| Pokazano je da in vitro i in vivo oksaliplatin ima sinergističko djelovanje u kombinaciji sa 5-fluorouracilom. |
| |
| Ispitivanja mehanizma djelovanja oksaliplatina, mada ne u potpunosti završena, ukazuju da hidro-derivati nastali bioaktivacijom oksaliplatina reaguju sa DNK |
| formirajući inter- i intralančane veze, što blokira sintezu DNK i vodi citotoksičnom i antitumorskom djelovanju. |
| |
| Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, efikasnost oksaliplatina (85 mg/m² svake 2 nedjelje) u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom |
| (5-FU/FA) ispitivana je u tri kliničke studije: |
| |
| - Kao prva linija liječenja, komparativna studija EFC2962 faze III poredila je, na ukupno randomizovanih 420 pacijenata, sam 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) sa |
| kombinacijom oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210). |
| |
| - Kod prethodno liječenih pacijenata, sprovedena je komparativna studija EFC4584 faze III, koja je randomizovala 821 pacijenata refraktarnih na irinotekan |
| (CPT-11)+5-FU/FA u tri grupe: primaju samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), oksaliplatin kao monoterapiju (N=275), ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, |
| N=271). |
| |
| - Na kraju, otvorena studija EFC2964 faze II uključila je pacijente refraktarne na 5-FU/FA koji su dobijali oksaliplatin i 5-FU/FA kombinaciju (FOLFOX4, N=57). |
| |
| Dvije randomizovane studije, EFC2962 u prvoj liniji i EFC4584 na prethodno liječenim pacijentima, pokazale su značajno veću učestalost odgovora tumora i |
| produženje vremena do progresije (PFS)/vrijeme do progresije (TTP) u poređenju sa samo 5-FU/FA. U EFC4584 na prethodno liječenim i refraktornim pacijentima, |
| razlika u dužini preživljavanja (OS) između kombinacija i 5-FU/FA nije dostigla statističku značajnost. |
| |
| Učestalost terapijskog odgovora nakon FOLFOX4 vs. LV5FU2 |
| |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Učestalost odgovora, % | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin | |
| | | | | | |
| | (95% CI) | | | | |
| | | | | | |
| | Nezavisna radiološka procjena | | | | |
| | ITT analiza | | | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prva linija liječenja | 22 | 49 | NA* | |
| | | | | | |
| | EFC2962 | (16-27) | (42-56) | | |
| | | | | | |
| | Mjerenje odgovora svakih 8 | | | | |
| | nedjelja | | | | |
| | +--------------+--------------+ | |
| | | P = 0.0001 | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodno liječeni pacijenti | 0.7 | 11.1 | 1.1 | |
| | | | | | |
| | EFC4584 | (0.0-2.7) | (7.6-15.5) | (0.2-3.2) | |
| | | | | | |
| | (refraktorni na CPT-11 + | | | | |
| | 5-FU/FA) | | | | |
| | | | | | |
| | Mjerenje odgovora svakih 6 | | | | |
| | nedjelja | | | | |
| | +--------------+--------------+ | |
| | | P < 0.0001 | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodno liječeni pacijenti | NA* | 23 | NA* | |
| | | | | | |
| | EFC2964 | | (13-36) | | |
| | | | | | |
| | (refraktorni na 5-FU/FA) | | | | |
| | | | | | |
| | Mjerenje odgovora svakih 12 | | | | |
| | nedjelja | | | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| *NA = nije aplikabilno |
| |
| Srednje preživljavanje bez progresije (PFS) / Srednje vrijeme do progresije (TTP) FOLFOX4 vs. LV5FU2 |
| |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana PFS/TTP, | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin | |
| | | | | | |
| | Mjeseci (95%CI) | | | | |
| | | | | | |
| | Nezavisna radiološka procjena | | | | |
| | ITT analiza | | | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prva linija liječenja | 6.0 | 8.2 | NA* | |
| | | | | | |
| | EFC2962 (PFS) | (5.5-6.5) | (7.2-8.8) | | |
| | +--------------+--------------+ | |
| | | Log-rank P = 0.0003 | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodno liječeni pacijenti | 2.6 | 5.3 | 2.1 | |
| | | | | | |
| | EFC4584 (TTP) | (1.8-2.9) | (4.7-6.1) | (1.6-2.7) | |
| | | | | | |
| | (refraktorni na CPT-11 + | | | | |
| | 5-FU/FA) | | | | |
| | +--------------+--------------+ | |
| | | Log-rank p < 0.0001 | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodno liječeni pacijenti | NA* | 5.1 | NA* | |
| | | | | | |
| | EFC2964 | | (3.1-5.7) | | |
| | | | | | |
| | (refraktorni na 5-FU/FA) | | | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| *NA = nije aplikabilno |
| |
| Medijana ukupnog preživljavanja (OS) na FOLFOX4 vs. LV5FU2 |
| |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana OS, mjeseci | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin | |
| | | | | | |
| | (95% CI) | | | | |
| | | | | | |
| | ITT analiza | | | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prva linija liječenja | 14.7 | 16.2 | NA* | |
| | | | | | |
| | EFC2962 | (13.0-18.2) | (14.7-18.2) | | |
| | +--------------+--------------+ | |
| | | Log-rank P = 0.12 | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodno liječeni pacijenti | 8.8 | 9.9 | 8.1 | |
| | | | | | |
| | EFC4584 | (7.3 – 9.3) | (9.1-10.5) | (7.2-8.7) | |
| | | | | | |
| | (refraktorni na CPT-11 + | | | | |
| | 5-FU/FA) | | | | |
| | +--------------+--------------+ | |
| | | Log-rank P = 0.09 | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodno liječeni pacijenti | NA* | 10.8 | NA* | |
| | | | | | |
| | EFC2964 | | (9.3-12.8) | | |
| | | | | | |
| | (refraktorni na 5-FU/FA) | | | | |
| +-------------------------------+--------------+--------------+--------------+ |
| |
| *NA = nije aplikabilno |
| |
| Kod prethodno liječenih pacijenata (EFC4584), koji su imali simptome na početku studije, veći procenat liječenih oksaliplatinom plus 5-FU/FA imalo je značajno |
| smanjenje simptoma bolesti u odnosu na pacijente liječene samo 5-FU/FA (27.7% vs. 14.6%, p<0.0033). |
| |
| Kod porethodno neliječenih pacijenata (EFC2962), nije se moglo ustanoviti nikakva statistički značajna razlika između terapijskih grupa u pogledu kvaliteta |
| njihovog života. Međutim, mjere kvaliteta života su bile generalno bolje u kontrolnoj grupi, za ukupno zdravstveno stanje i bol, a doze u grupi na |
| oksaliplatinu za mučninu i povraćanje. |
| |
| Adjuvantnom režimu, MOSAIC komparativna studija (EFC3313) randomizovala je 2246 pacijenata (899 stadijuma II/Duke’s B2 i 1347 stadijuma II/Duke’s C) poslije |
| kompletne resekcije primarnog tumora u kolonu, da prime samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123) (B2/C=448/675) ili kombinaciju oksaliplatina i 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123) |
| (B2/C=451/672). |
| |
| EFC 3313 3-godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* za ukupnu populaciju |
| |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Terapijske grupe | LV5FU2 | FOLFOX4 | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Procjenat 3-godišnjeg | 73.3 | 78.7 | |
| | preživljavanja bez | | | |
| | bolesti | (70.6-75.9) | (76.2-81.1) | |
| | | | | |
| | (95% CI) | | | |
| +-----------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hazard ratio (95% CI) | 0.76 | |
| | | | |
| | | (0.64-0.89) | |
| +-----------------------+---------------------------------------------------+ |
| | Stratifikovani log | P=0.0008 | |
| | rank test | | |
| +-----------------------+---------------------------------------------------+ |
| |
| *Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi pacijenti praćeni najmanje 3 godine) |
| |
| Studija je pokazala značajnu prednost primjene kombinacije oksaliplatina sa 5-FU/FA (FOLFOX4) u odnosu na primjenu samo 5-FU/FA(LV5FU2), u trogodišnjem |
| preživljavanju. |
| |
| EFC 3313 3- godišnje preživljavanje bez bolesti (ITT analiza)* prema stadijumu bolesti |
| |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Stadijum | Stadijum II | Stadijum III | |
| | | | | |
| | | (Duke^(')s B2) | (Duke's C) | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Terapijske grupe | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Procenat 3-godišnjeg | 84.3 | 87.4 | 65.8 | 72.8 | |
| | preživljavanja bez | | | | | |
| | bolesti | (80.9-87.7) | (84.3-90.5) | (62.2-69.5) | (69.4-76.2) | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Hazard ratio (95% CI) | 0.79 | 0.75 | |
| | | | | |
| | | (0.57-1.09) | (0.62-0.90) | |
| +-----------------------+---------------------------+---------------------------+ |
| | Log-rank test | P=0.151 | P=0.002 | |
| +-----------------------+---------------------------+---------------------------+ |
| |
| *Medijana praćenja do 44,2 mjeseca (svi pacijenti praćeni najmanje 3 godine) |
| |
| Ukupno preživljavanje (ITT analiza) |
| |
| U vrijeme analize rezultata 3-godišnjeg preživljavanja, koje je bio primarni cilj ispitivanja MOSAIC studije, 85,1% je bilo i dalje živo u grupi na FOLFOX4 u |
| odnosu na 83,8% u grupi na LV5FU2. Ovakav rezultat ukazuje na smanjenje mortaliteta od 10% u korist FOLFOX4 ali to nije dostiglo statistički značajnu razliku |
| (rizik=0,90). |
| |
| Podaci su 92,2% vs. 92,4% za stadijum II (Dukes B2) podgrupa (rizik = 1,01) i 80,4% vs. 78,1% za stadijum III (Duke’s C) podgrupu (rizik = 0,87), za FOLFOX4 u |
| odnosu na LV5FU2. |
| |
| Dve studije faze I (69 pacijenata) i faze II (166 pacijenata) proučavale su efikasnost terapije samim oksaliplatinom kod djece. Na terapiji je bilo ukupno 235 |
| pacijenata prosječne starosti od 7 mjeseci do 22 godine koji su imali solidne tumore. Međutim, nije se pokazala efikasnost ovog lijeka kada se primjeni sam u |
| terapiji kod tretirane populacije. Usljed odsustva odgovora na terapiju obje studije u fazi II su prekinute. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika pojedinih metabolita nije do sada ustanovljena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, koja predstavlja smješu nevezane, aktivne i inaktivne |
| platine, poslije 2-časovne infuzije oksaliplatina u dozi od 130 mg/m² svake 3 nedjelje tokom 1-5 ciklusa, kao i oksaliplatin 85 mg/m² svake 2 nedjelje tokom |
| 1-3 ciklusa, predstavljena je sljedećom tabelom: |
| |
| Sumarno predstavljena farmakokinetika ultrafiltratne platine poslije multiplih doza oksaliplatina u iznosu od 85 mg/m² svake 2 nedjelje ili 130- mg/m² svake 3 |
| nedjelje |
| |
| +----------+--------+---------+---------+---------+---------+---------+-------+------+ |
| | Doze | C | AUC | AUC | t | t | t | V | CL | |
| | | _(max) | ₀₋₄₈ | | _(1/2)α | _(1/2)β | _(1/2)γ | _(ss) | | |
| | | | | μg.h/mL | | | | | L/h | |
| | | μg./mL | μg.h/mL | | h | h | h | L | | |
| +----------+--------+---------+---------+---------+---------+---------+-------+------+ |
| | 85 mg/m² | 0.814 | 4.19 | 4.68 | 0.43 | 16.8 | 391 | 440 | 17.4 | |
| | | | | | | | | | | |
| | Srednje | 0.193 | 0.647 | 1.40 | 0.35 | 5.74 | 406 | 199 | 6.35 | |
| | | | | | | | | | | |
| | SD | | | | | | | | | |
| +----------+--------+---------+---------+---------+---------+---------+-------+------+ |
| | 130 | 1.21 | 8.20 | 11.9 | 0.28 | 16.3 | 273 | 582 | 10.1 | |
| | mg/m² | | | | | | | | | |
| | | 0.10 | 2.40 | 4.60 | 0.06 | 2.90 | 19.0 | 261 | 3.07 | |
| | Srednje | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | |
| | SD | | | | | | | | | |
| +----------+--------+---------+---------+---------+---------+---------+-------+------+ |
| |
| Srednje PIK₀₋₄₈ i C_(max) određeni su u ciklusu 3 (85 mg/m²) ili ciklusu 5 (130 mg/m²). |
| |
| Srednje PIK, V_(ss) i CL određeni su u ciklusu 1. |
| |
| C_(max), PIK, PIK₀₋₄₈, V_(ss) i CL određeni su nekompartmentskom analizom. |
| |
| t_(1/2)α, t_(1/2)β i t_(1/2)γ određeni su kompartmentskom analizom (kombinovano ciklusi 1-3). |
| |
| Na kraju 2-časovne infuzije, 15% primjenjene platine se može naći u cirkulaciji, ostalih 85% se veoma brzo distribuira u tkiva ili se eliminiše urinom. |
| Ireverzibilno vezivanje za eritrocite ili plazma proteine, ima za posljedicu polu-vrijeme eliminacije jednako prirodnoj dužini života eritrocita ili albumina |
| plazme. Nije ustanovljeno da dolazi do akumulacije u plazmi poslije doza od 85 mg/m² svake 2 nedjelje ili doza od 130 mg/m² svake 3 nedjelje, a stanje |
| ravnoteže se postiže u prvom ciklusu terapije. Inter- i intra- individualne varijacije ovih parametara su male. |
| |
| Biotransformacija in vitro je rezultat neenzimske degradacije i ne postoje dokazi o ulozi citohroma P450 u metabolizmu diaminocikloheksanskog (DACH) prstena. |
| |
| Oksaliplatin prolazi kroz izraženu biotransformaciju, i na kraju 2-časovne infuzije nema nepromijenjenog lijeka u plazmi. Identifikovano je nekoliko |
| citotoksičnih metabolita u cirkulaciji, monohloro-, dihloro- i diakva – DACH platina, kao i veći broj neaktivnih jedinjenja. |
| |
| Platina se uglavnom izlučuje urinom, u potpunosti za 48 sati poslije primjene lijeka. |
| |
| Petog dana poslije primjene, oko 54% ukupne doze može se naći u urinu a <3% u fecesu. |
| |
| Uticaj poremećaja bubrežne funkcije na raspoloživost oksaliplatina proučavan je kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne funkcije. Oksaliplatin u dozi od |
| 85 mg/m² primjenjivan je u kontrolnoj grupi sa normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min, n=12) i kod pacijenata sa blagim (CLcr=50 do 80 ml/min, n=13) i |
| umjerenim (CLcr=30 do 49 ml/min, n=11) oštećenjem bubrežne funkcije, a u dozi od 65 mg/m² kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 |
| ml/min, n=5). Srednja izloženost iznosila je 9, 4, 6 odnosno 3 ciklusa, a FK podaci u prvom ciklusu su dobijeni kod 11, 13, 10 odnosno 4 pacijenata. |
| |
| Za ultrafiltrabilnu platinu zabeležen je porast vrijednosti PIK-a i odnosa PIK/doza i smanjenje ukupnog CL i Vss vrijednosti praćeno porastom oštećenja |
| bubrežne funkcije posebno kod (male) grupe pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije: tačke procjene (90% CL) od određenih srednjih vrijednosti |
| pokazatelja renalnog statusa u odnosu na normalnu bubrežnu funkciju za AUC/doza su bile 1.36 (1.08, 1.71), 2.34 (1.82, 3.01) i 4.81 (3.49, 6.64) za pacijente |
| sa blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom. |
| |
| Eliminacija oksaliplatina u velikoj mjeri odgovara klirensu kreatinina. Ukupan CL ultrafiltrabilne platine bio je 0.74 (0.59, 0.92), 0.43 (0.33,0.55) i 0.21 |
| (0.15, 0.29) i za Vss 0.52 (0.41, 0.65), 0.73 (0.59, 0.91) i 0.27 (0.20, 0.36) za pacijente sa blagom, umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom. Prema |
| tome, ukupan klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen za 26% kod blage, 57% kod umjerene i 79% kod teške bubrežne insuficijencije u poređenju sa |
| pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. |
| |
| Renalni klirens ultrafiltrabilne platine bio je smanjen kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom za 30% kod blage, 65% kod umjerene i za 84% kod teške |
| bubrežne insuficijencije u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. |
| |
| Sa porastom stepena oštećenja bubrežne funkcije zabilježeno je i povećanje beta poluvremena eliminacije ultrafiltrabilne platine, uglavnom u grupi pacijenata |
| sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Uprkos malom broju pacijenata sa teškom bubrežnom disfunkcijom, ovi podaci su od značaja za takve pacijente i treba ih |
| uzeti u obzir pri propsivanju oksaliplatina pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanjem na različitim životinjama (miševi, pacovi, psi i/ili majmuni) ustanovljeno je, poslije pojedinačnih i višestrukih doza, da je najčešće dolazilo do |
| oštećenja sljedećih organa: kostna srž, gastrointestinalni sistem, bubrezi, testisi, nervni sistem i srce. Opisana toksičnost karakteristična je i za druge |
| ljekove na bazi platine i citotoksične ljekove koji oštećuju DNK i koriste se u liječenju humanih kancera, sa izuzetkom toksičnog dejstva koje se ispoljava na |
| srcu. Kardiotoksičnost je uočena samo kod pasa i to kao elektrofiziološki poremećaji sa letalnom fibrilacijom komora. Kardiotoksičnost je proglašena kao |
| specifična za pse i zbog toga što se letalna kardiotoksičnost kod pasa viđa pri dozi od 150 mg/m² koja se, inače, dobro podnosi kod čoveka. Predklinički |
| eksperimenti na senzornim nervima pacova ukazali su da je akutna neurosenzorna simptomatologija, povezana sa oksaliplatinom, posljedica interakcije sa |
| voltažnim Na+ kanalima. |
| |
| Oksaliplatin je ispoljio mutageno i klastogeno dejstvo u testovima sa sisarima i embrio i fetotoksičnost kod pacova. Oksaliplatin se smatra kao potencijalno |
| karcinogen, mada studije karcinogenosti nijesu sprovedene. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Voda za injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Razblaženi lijek se ne smije mješati sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj kesi/boci ili infuzionoj liniji. Pridržavajući se uputstva za primjenu navedenog u |
| odjeljku 6.6 oksaliplatin se može primjeniti sa folinskom kiselinom upotrebom Y-sistema. |
| |
| - NE koristiti ga zajedno sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa rastvorima 5-fluorouracila i folinske kiseline koji sadrže trometamol kao pomoćnu |
| supstancu ili trometamol soli drugih ljekova. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina (vidjeti dio 6.6)). |
| |
| - NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže soli ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida (uključujući kalcijum, kalijum ili natrijum hloride). |
| |
| - NE miješati oksaliplatin sa drugim ljekovima u istoj infuzionoj boci/kesi ili infuzionoj liniji (vidjeti dio 6.6. za upustvo o primjeni zajedno sa folinskom |
| kiselinom). |
| |
| - NE koristiti medicinska sredstva za injekciranje koja sadrže aluminijum. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
| |
| Poslije razblaživanja sa 5% glukozom, hemijska i fizička stabilnost pokazana je za 48 sati na +2^(o)C do +8^(o)C i za 24 sata na +25^(o)C. |
| |
| Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo upotrebiti odmah. |
| |
| Ako se ne iskoristi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na temperaturi od 2^(o)C do |
| 8^(o)C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti. Ne zamrzavati. |
| |
| Za uslove čuvanja razblaženog lijeka vidjeti dio 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna bočica sadrži 10 ml koncentrata (Tip I bezbojno staklo) sa zatvaračem od bromobutil gume. |
| |
| Jedna bočica sadrži 20 ml koncentrata (Tip I bezbojno staklo) sa zatvaračem od bromobutil gume. |
| |
| Veličina pakovanja: 1 bočica po kutiji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
| |
| Kao i u slučaju drugih toksičnih jedinjenja, potreban je oprez prilikom pripreme i rukovanja rastvorom oksaliplatina. |
| |
| Upustvo za rukovanje |
| |
| Rukovanje ovim lijekom od strane obučenog medicinskog osoblja zahtijeva sve mjere opreza koje garantuju ličnu zaštitu i zaštitu njihove okoline. |
| |
| Pripremanje injekcionih rastvora citotoksičnih ljekova mora da obavlja obučeno, specijalizovano osoblje sa poznavanjem primjene ljekova, a u uslovima koji |
| garantuju integritet lijeka, zaštitu okoline i, posebno, zaštitu osoblja koje rukuje ljekovima, a u skladu sa politikom bolnice. Za pripremanje ljekova |
| neophodan je poseban prostor, koji se koristi isključivo za te svrhe. U tom prostoru zabranjeno je pušenje, hrana i piće. |
| |
| Osoblju se mora obijezbediti odgovarajući materijal za rukovanje, a posebno mantili sa dugim rukavima, zaštitne maske, kape, zaštitne naočare, sterilne |
| rukavice za jednokratnu upotrebu, zaštitni prekrivači za radni prostor, kontejneri i kese za otpadni materijal. |
| |
| Ekskreti i povraćeni sadržaj se moraju uklanjati posebno pažljivo. |
| |
| Trudnice treba upozoriti da ne rukuju citotoksičnim agensima. |
| |
| Sa svakim oštećenim kontejnerom se mora postupati sa istom predostrožnošću kao sa kontaminiranim otpadom. Kontaminirani otpad treba spaliti u adekvatno |
| obilježenim tvrdim kontejnerima (vidjeti odjeljak "Uklanjanje otpada"). |
| |
| Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa kožom, kožu treba neodložno i detaljno oprati sa velikom količinom |
| vode. |
| |
| Ako oksaliplatin koncentrat za rastvor za infuziju ili rastvor za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, sluzokožu treba odmah i detaljno isprati sa velikom |
| količinom vode. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Posebne mjere opreza za primjenu |
| |
| - NE koristiti opremu za injiciranje koja sadrži aluminijum. |
| |
| - NE primjenjivati nerazblažen lijek. |
| |
| - Kao rastvarač za rastvor za infuziju se može koristiti isključivo 5% rastvor glukoze (50 mg/ml). NEMOJTE razblaživati rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid |
| ili drugim rastvorima koji sadrže jone hlorida. |
| |
| - NEMOJTE miješati lijek sa drugim lijekom u istoj infuzionoj boci/kesi ili ga primjenjivati istovremeno kroz isti sistem za infuziju. |
| |
| - NE miješati sa alkalnim ljekovima ili rastvorima, posebno sa 5-fluorouracilom, preparatima folinske kiseline koji sadrže trometamol kao ekscipijens i |
| trometamol solima drugih aktivnih supstanci. Alkalni ljekovi ili rastvori imaju negativan efekat na stabilnost oksaliplatina. |
| |
| Uputstvo za primjenu sa folinskom kiselinom (FA) (u obliku kalcijum folinata ili dinatrijum -folinata) |
| |
| Oksaliplatin 85 mg/m² intravenska infuzija u 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze primjenjuje se istovremeno sa intravenskom infuzijom rastvora folinske kiseline |
| (FA) u 5% rastvoru glukoze, upotrebom Y-sistema postavljenog neposredno prije mjesta injekcije, kao 2-6 satna infuzija. |
| |
| Ova dva lijeka se ne smiju miješati u istoj boci/kesi za infuziju. Folinska kiselina ne smije sadržati trometamol kao ekscipijens i mora se razblažiti |
| isključivo izotonim rastvorom glukoze 5%, nikako alkalnim rastvorima ili rastvorima koji sadrže natrijum-hlorid ili druge hloride. |
| |
| Uputstvo za primjenu sa 5-fluorouracilom (5-FU) |
| |
| Oksaliplatin uvijek treba primjenjivati prije fluoropirimidina, npr. 5-fluorouracila (5-FU). |
| |
| Nakon primjene oksaliplatina, potrebno je isprati infuzionu liniju i onda primjeniti 5-fluorouracil (5-FU). |
| |
| Za dodatne informacije o ljekovima koji se kombinuju sa oksaliplatinom pogledajte odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka. |
| |
| Koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. |
| |
| Ovaj lijek je namjenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti. |
| |
| Priprema rastvora za infuziju |
| |
| Izvucite potrebnu količinu koncentrata iz bočice (bočica) i razblažite sa 250 do 500 ml 5% rastvora glukoze kako bi se dobila koncentracija oksaliplatina |
| između 0,2 mg/ml i 2 mg/ml; raspon koncentracija u kome je pokazana fizičko-hemijska stabilnost oksaliplatina. |
| |
| Primjenite rastvor putem intravenske infuzije. |
| |
| Nakon razblaživanja 5% rastvorom glukoze, rastvor je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od +2ºC do 8ºC i 24 sata na temperaturi od 25ºC. |
| |
| Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju bi trebalo upotrijebiti odmah. |
| |
| Ako se ne iskoristi odmah vrijeme i uslovi čuvanja do primjene su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na 2^(o)C do 8^(o)C, osim ako |
| je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima. |
| |
| Vizuelno prekontrolišite rastvor prije upotrebe. Smije se koristiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica. |
| |
| Ovaj lijek je namjenjen za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti (vidjeti uputstvo za odlaganje otpada ispod). |
| |
| NIKADA nemojte koristiti natrijum-hlorid niti rastvore koji sadrže hloride za rekonstituisanje ili razblaživanje. |
| |
| Kompatibilnost oksaliplatin rastvora za infuziju testirana je sa PVC setovima za infuziju. |
| |
| Rastvor za infuziju |
| |
| Primjena oksaliplatina ne zahtijeva prehidrataciju. |
| |
| Oksaliplatin se razblažuje u 250 do 500 ml 5% glukoze kako bi se dobila koncentracija ne manja od 0,2 mg/ml i primjenila ili kroz perifernu venu ili centralni |
| venski kateter tokom 2 do 6 h. Kada se oksaliplatin primjenjuje sa 5-fluorouracilom, oksaliplatin se mora dati prije 5-fluorouracila. |
| |
| Uklanjanje otpada |
| |
| Ostatke lijeka, kao i sav materijal korišćen za njegovo rekonstituisanje, razblaživanje i primjenu treba uništiti prema standardinim procedurama bolnice, koje |
| se odnose na citotoksične agense, a prema važećim lokalnim zakonskim propisima u vezi sa uklanjanjem opasnog otpada. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi (SZ). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| sanofi-aventis d.s.d. |
| |
| Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eloxatin®; koncentrat za rastvor za infuziju 50mg/10ml, bočica, 1 x 10ml: 2030/13/308 - 886 |
| |
| Eloxatin®; koncentrat za rastvor za infuziju 100mg/20ml,bočica, 1 x 20ml: 2030/13/307 - 885 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eloxatin®; koncentrat za rastvor za infuziju 50mg/10ml, bočica, 1 x 10ml: 30.08.2013. godine |
| |
| Eloxatin®; koncentrat za rastvor za infuziju 100mg/20ml,bočica, 1 x 20ml: 30.08.2013. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Avgust 2013. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+