Elonva uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Elonva, 100 mikrograma, rastvor za injekciju
Elonva, 150 mikrograma, rastvor za injekciju
INN: korifolitropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Elonva, 100 mikrograma, rastvor za injekciju
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 100 mikrograma korifolitropina
alfa* u 0,5 ml rastvora za injekciju.
Elonva, 150 mikrograma, rastvor za injekciju
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 150 mikrograma korifolitropina
alfa* u 0,5 ml rastvora za injekciju.
*korifolitropin alfa je glikoprotein proizveden tehnologijom
rekombinantne DNK u ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (eng. Chinese
Hamster Ovary, CHO).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Bistar i bezbojan vodeni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Elonva je indikovan za kontrolisanu stimulaciju jajnika u
kombinaciji sa antagonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) u
cilju razvoja višestrukih folikula kod žena u okviru postupaka
biomedicinski potpomognute oplodnje (eng. Assisted Reproductive
Technology, ART).
Lijek Elonva je indikovan za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma
kod muškaraca u adolescenciji (uzrasta 14 i više godina), u kombinaciji
sa humanim horionskim gonadotropinom (engl. Human Chorionic Gonadotropin
– hCG).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Elonva kod kontrolisane stimulacije jajnika mora biti
započeto pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju problema
neplodnosti.
Liječenje lijekom Elonva kod hipogonadotropnog hipogonadizma mora da se
započne i prati od strane ljekara koji ima iskustva u liječenju
hipogonadotropnog hipogonadizma.
Doziranje
Kod liječenja žena u reproduktivnom dobu, doza lijeka Elonva određuje se
na osnovu tjelesne mase i starosti.
- Pojedinačna doza od 100 mikrograma preporučuje se kod žena tjelesne
mase jednake ili manje od
60 kilograma i starosti od 36 godina ili mlađe.
- Pojedinačna doza od 150 mikrograma preporučuje se kod žena:
- tjelesne mase veće od 60 kilograma, bez obzira na starost.
- tjelesne mase 50 kilograma ili više, koje su starije od 36 godina
Žene starije od 36 godina i tjelesne mase manje od 50 kilograma nijesu
bile ispitivane.
+-----------------------------+--------------------------------------------------+
| | Tjelesna masa |
| +----------------+----------------+----------------+
| | Manje od 50 kg | 50–60 kg | Više od 60 kg |
+--------------+--------------+----------------+----------------+----------------+
| Starost | 36 godina | 100 mikrograma | 100 mikrograma | 150 mikrograma |
| | ili mlađe | | | |
| +--------------+----------------+----------------+----------------+
| | Starije od | Nijesu | 150 mikrograma | 150 mikrograma |
| | 36 godina | ispitane | | |
+==============+==============+================+================+================+
Preporučene doze lijeka Elonva ustanovljene su samo u ciklusu liječenja
sa antagonistom GnRH koji se primjenjivao od 5. ili 6. dana stimulacije
i nadalje (vidjeti djelove 4.1, 4.4 i 5.1).
1. dan stimulacije:
Lijek Elonva treba primijeniti kao jednokratnu potkožnu injekciju, po
mogućnosti u zid abdomena, tokom rane folikularne faze menstrualnog
ciklusa.
5. ili 6. dan stimulacije:
Liječenje antagonistom GnRH treba započeti 5. ili 6. dana stimulacije
zavisno od odgovora jajnika, tj. broja i veličine rastućih folikula.
Istovremeno određivanje nivoa estradiola u serumu može takođe biti
korisno. Antagonist GnRH se koristi za sprečavanje prijevremenog porasta
nivoa luteinizirajućeg hormona (LH).
8. dan stimulacije:
Sedam dana nakon upotrebe injekcije lijeka Elonva 1. dana stimulacije,
liječenje kontrolisanom stimulacijom jajnika može biti nastavljeno
dnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona
[(rec)FSH], sve dok se ne postigne kriterijum za oslobađanje finalnog
zrelog oocita (3 folikula ≥ 17 mm). Dnevna doza (rekombinantnog) FSH
može zavisiti od odgovora jajnika. Kod pacijentkinja kod kojih je
odgovor bio normalan, preporučuje se dnevna doza od 150 i.j.
(rekombinantnog) FSH. Upotreba rekombinantnog FSH se može izostaviti na
dan kada se primjenjuje humani horionski gonadotropin (hCG). Uopšteno,
adekvatan razvoj folikula se u prosjeku postiže do devetog dana
liječenja (raspon od 6 do 18 dana).
Čim se primijete tri folikula ≥ 17mm, istog dana ili sljedećeg,
primjenjuje se jednokratna injekcija od 5000 i.j. do 10 000 i.j. hCG
kako bi se podstakla posljednja faza sazrevanja folikula.
U slučaju prekomjernog odgovora jajnika, vidjeti preporuku u dijelu 4.4
kako bi se smanjio rizik od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika
(engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS).
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. S obzirom da brzina eliminacije korifolitropina alfa
može biti smanjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, ne
preporučuje se primjena lijeka Elonva kod ove grupe pacijenata (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Iako nijesu dostupni podaci o primjeni kod pacijenata sa oštećenjem
jetre, ne očekuje se da bi oštećenje jetre uticalo na eliminaciju
korifolitropina alfa (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Kod liječenja hipogonadotropnog hipogonadizma kod muškaraca u
adolescenciji (uzrasta 14 i više godina), doza lijeka Elonva određuje se
na osnovu tjelesne mase.
Za muškarce u adolescenciji tjelesne mase jednake ili manje od 60 kg
100 mikrograma lijeka Elonva jedanput na svake dvije nedjelje, tokom 12
nedjelja, nakon čega slijedi istovremena primjena lijeka Elonva
(jedanput na svake 2 nedjelje) i hCG-a. Kod pacijenata koji liječenje
započnu dozom od 100 mikrograma, potrebno je razmotriti povećanje doze
ako im se tokom liječenja tjelesna masa poveća na više od 60 kg.
Za muškarce u adolescenciji tjelesne mase veće od 60 kg
150 mikrograma lijeka Elonva jedanput na svake dvije nedjelje, tokom 12
nedjelja, nakon čega slijedi istovremena primjena lijeka Elonva
(jedanput na svake 2 nedjelje) i hCG-a.
Liječenje u kombinaciji sa hCG-om, koji se primjenjuje dva puta
nedjeljno (500 – 5000 i.j. po dozi), može biti potrebno u trajanju od 52
nedjelje ili duže, kako bi se postigao stepen razvoja gonada koji
odgovara odraslom dobu.
Nema podataka koji podržavaju bezbjednost i efikasnost liječenja dužeg
od 52 nedjelje i/ili nakon 17. godine života.
Način primjene
Kod žena
Supkutanu injekciju lijeka Elonva može primijeniti sama pacijentkinja
ili njen partner ako im je ljekar dao odgovarajuća uputstva. Samo dobro
motivisane, adekvatno obučene žene, koje mogu dobiti savjet stručnjaka,
mogu same primjenjivati lijek Elonva.
Pedijatrijska populacija
Kod muškaraca u adolescenciji (uzrasta 14 ili više godina)
Supkutanu injekciju u zid abdomena mogu primijeniti sam pacijent ili
njegovatelj, pod uslovom da su prošli odgovarajuću obuku. Lijek Elonva
se primjenjuje jedanput na svake dvije nedjelje i to ujutru, uvijek
istog dana u nedjelji, u kombinaciji sa hCG-om, koji se primjenjuje dva
puta nedjeljno (500 – 5000 i.j. po dozi).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Tumori jajnika, dojke, uterusa, hipofize ili hipotalamusa.
- Nerazjašnjeno (nemenstrualno) vaginalno krvarenje bez
poznatog/diganostikovanog uzroka.
- Primarni gubitak funkcije jajnika.
- Ciste na jajniku ili uvećani jajnici.
- Fibroidni tumori uterusa koji su nespojivi sa trudnoćom.
- Malformacije polnih organa koje su nespojive sa trudnoćom.
- Faktori rizika za OHSS:
- Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) u anamnezi.
- Prethodni ciklus kontrolisane stimulacije jajnika koji je rezultovao
sa više od 30 folikula ≥ 11 mm izmjerenih ultrazvučnim pregledom.
- Bazalni broj antralnih folikula većih od 20
- Policistični ovarijalni sindrom (engl. polycystic ovarian syndrome,
PCOS).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost u primjeni bioloških ljekova, naziv i
broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.
Procjena neplodnosti prije početka liječenja
Prije početka liječenja, potrebno je adekvatno procijeniti neplodnost
para. Sa posebnom pažnjom treba procijeniti postojanje hipotiroidizma,
adrenokortikalnog deficita, hiperprolaktinemije, tumora hipofize ili
hipotalamusa i uvesti odgovarajuće liječenje. Prije početka liječenja
lijekom Elonva treba procijeniti zdravstvena stanja koja su
kontraindikacije za trudnoću.
Doziranje tokom ciklusa stimulacije
Lijek Elonva je namijenjen za jednokratnu supkutanu injekciju. Dodatne
injekcije lijeka Elonva ne bi trebalo davati u okviru istog ciklusa
liječenja (vidjeti dio 4.2).
Nakon primjene lijeka Elonva, ne smije se primjenjivati nikakav dodatni
lijek koji sadrži FSH prije 8. dana stimulacije (vidjeti dio 4.2).
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom bubrežnom isuficijencijom
može biti smanjena brzina eliminacije korifolitropina alfa (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Zbog toga, upotreba lijeka Elonva kod ovih
pacijenata nije preporučena.
Ne preporučuje se uz protokol sa GnRH agonistom kod žena u postupku
biomedicinski potpomognute oplodnje.
Ograničeni su podaci o istovremenoj upotrebi lijeka Elonva sa agonistima
GnRH. Rezultati malog nekontrolisanog ispitivanja ukazuju na jači
odgovor jajnika nego u kombinaciji sa antagonistom GnRH. Iz ovih razloga
se istovremena upotreba lijeka Elonva sa agonistom GnRH ne preporučuje
(vidjeti dio 4.2).
Ne preporučuje se kod muškaraca u adolescenciji prethodno liječenih
GnRH-om, gonadotropinima ili testosteronom.
Nema dostupnih podataka o primjeni kod pacijenata prethodno liječenih
GnRH-om, gonadotropinima (npr. hCG, FSH) i androgenima (npr.
testosteron, itd.), osim u svrhe dijagnostičkog testiranja.
Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS):
Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od
nekomplikovanog uvećanja jajnika. Klinički simptomi i znakovi blagog do
umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proliv, blago ili umjereno
uvećanje jajnika i ciste na jajniku. Težak OHSS može ugroziti život.
Klinički simptomi i znakovi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku,
akutni bol u abdomenu, ascites, pleuralni izliv, hidrotoraks, dispneja,
oligurija, hematološki poremećaji i porast tjelesne mase. U rijetkim
slučajevima mogu se javiti venska ili arterijska tromboembolija povezana
sa OHSS-om. Prolazne abnormalnosti funkcionalnih testova jetre, koji
ukazuju na poremećaj funkcije jetre, a koji mogu biti praćeni
morfološkim promjenama na jetri koje su utvrđene biopsijom,
prijavljivani su zajedno sa sindromom hiperstimulacije ovarijuma.
OHSS može da bude izazvan primjenom hCG-a, kao i trudnoćom (endogeni
hCG). Rani OHSS se obično javlja unutar 10 dana od početka primjene
hCG-a, može biti povezan sa prekomjernim odgovorom jajnika na
stimulaciju gonadotropinom. Kasni OHSS se javlja više od 10 dana nakon
početka primjene hCG-a, a kao rezultat hormonskih promjena u trudnoći.
Zbog rizika od razvoja OHSS-a, pacijentkinje bi trebalo pratiti najmanje
2 nedjelje nakon primjene hCG-a.
Žene sa poznatim faktorima rizika za visok odgovor jajnika su naročito
podložne razvoju OHSS nakon liječenja lijekom Elonva. Kod žena koje
imaju prvi ciklus stimulacije jajnika kod kojih su faktori rizika samo
djelimično poznati, preporučuje se pažljivo praćenje ranih znakova i
simptoma OHSS.
Potrebno je pratiti trenutnu kliničku praksu za smanjenje rizika od
OHSS-a u toku postupka biomedicinski potpomognute oplodnje (engl.
Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od
OHSS-a, važno je pridržavati se preporučene doze i ciklusa liječenja
lijekom Elonva, kao i pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se
smanjio rizik od OHSS-a, prije početka liječenja i u redovnim
intervalima tokom liječenja, treba ultrazvučno provjeravati razvoj
folikula. Istovremeno određivanje nivoa estradiola u serumu može takođe
biti korisno. U postupku biomedicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili
više folikula od 11 mm ili više u prečniku, postoji povećan rizik od
OHSS-a.
U slučaju pojave OHSS, neophodno je primijeniti i pridržavati se
standardnog i odgovarajućeg zbrinjavanja OHSS.
Uvrtanje (torzija) jajnika
Zabijelježeni su slučajevi uvrtanja jajnika nakon terapije
gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Ovo može da bude povezano sa
stanjima kao što su sindrom hiperstimulacije ovarijuma (OHSS), trudnoća,
ranija operacija u predjelu abdomena, uvrtanja jajnika u anamnezi,
prethodne ili postojeće ciste na jajniku. Oštećenje jajnika usljed
smanjenog priliva krvi može da se smanji ranom dijagnozom i hitnim
uklanjanjem torzije.
Višeplodne trudnoće
Višeplodne trudnoće i porođaji zabilježeni su kod svih oblika liječenja
gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Prije početka liječenja
potrebno je upozoriti pacijentkinje i njihove partnere na potencijalne
rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porođaju) i novorođenče
(mala težina na rođenju). Kod žena u postupku biomedicinski potpomognute
oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća je većinom vezan za broj
transferisanih (vraćenih) embriona.
Vanmaterična trudnoća
Neplodne žene u postupku biomedicinski potpomognute oplodnje imaju
povećanu incidencu vanmateričnih trudnoća. Zato je važno rano
ultrazvučno potvrditi da se radi o materičnoj trudnoći i isključiti
moguću vanmateričnu trudnoću.
Kongenitalne malformacije
Incidenca kongenitalnih malformacija nakon postupka potpomognute
oplodnje može biti veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su
razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. starost majke, osobine
sperme) kao i veća incidenca višeplodnih trudnoća.
Neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog sistema
Kod žena koje su više puta uzimale ljekove radi liječenja neplodnosti
zabilježene su benigne i maligne neoplazme na jajnicima i drugim polnim
organima. Nije utvrđeno da li liječenje gonadotropinima povećava rizik
od razvoja tih tumora kod neplodnih žena.
Vaskularne komplikacije
Tromboembolijski događaji, povezani ili nezavisni od OHSS, zabilježeni
su nakon liječenja sa gonadotropinima, uključujući i lijek Elonva.
Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim
krvnim sudovima, može dovesti do smanjenog protoka krvi u vitalne organe
ili ekstremitete. Kod žena sa opšte poznatim faktorima rizika od
tromboembolijskih događaja, kao što je lična ili porodična anamneza,
teška gojaznost ili trombofilija, liječenje gonadotropinima može dodatno
povećati rizik. Kod tih žena treba procijeniti korist u odnosu na rizike
primjene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća nosi
povećan rizik od tromboze.
Pedijatrijska populacija
Povišen nivo endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa.
Takvi pacijenti ne reaguju na terapiju ljekovima Elonva/hCG.
Po završetku pubertetskog prelaza uz liječenje lijekom Elonva u
kombinaciji sa hCG-om, pacijentima sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
potrebna je dugotrajna terapija testosteronom, radi održavanja
sekundarnih polnih karakteristika. Međutim, protokoli za dalju
suportivnu hormonsku terapiju nijesu ispitivani.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija lijeka Elonva sa drugim
ljekovima. Metaboličke interakcije sa drugim ljekovima se ne očekuju jer
korifolitropin alfa nije supstrat enzima citohroma P450.
Lijek Elonva može da izazove lažno pozitivne rezultate hCG testa za
utvrđivanje trudnoće ako se test primjenjuje tokom ART za vrijeme faze
stimulacije jajnika. Ovo može da se dogodi zbog ukrštene reaktivnosti
nekih hCG testova za utvrđivanje trudnoće sa karboksi-terminalnim
peptidom beta subjedinice u lijeku Elonva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
U slučaju slučajnog izlaganja lijeku Elonva za vrijeme trudnoće, nema
dovoljno kliničkih podataka koji bi mogli isključiti štetan ishod po
trudnoću. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Elonva nije indikovan za primjenu u
trudnoći.
Dojenje
Lijek Elonva nije indikovan za primjenu u toku dojenja.
Plodnost
Lijek Elonva je indikovan za liječenje neplodnosti kod žena.
Kod žena, lijek Elonva se koristi za kontrolisanu stimulaciju jajnika u
kombinaciji sa GnRH-om u sklopu postupka biomedicinski potpomognute
oplodnje (vidjeti dio 4.1).
Lijek Elonva je indikovan za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma
kod muškaraca u adolescenciji:
Kod muškaraca u adolescenciji (uzrasta 14 i više godina), lijek Elonva
se koristi za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma u kombinaciji sa
hCG-om (vidjeti dio 4.1). Međutum, nije poznato da li ova terapija ima
uticaja na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja procjene sposobnosti upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Elonva može uzrokovati vrtoglavicu. Pacijente treba savjetovati da
ukoliko osjete vrtoglavicu ne smiju upravljati vozilima ili rukovati
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešća neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima za
vrijeme liječenja lijekom Elonva kod žena (N=2397) su neprijatnost u
karlici (6,0%), OHSS (4,3% vidjeti dio 4.4), glavobolja (4,0%), bol u
karlici (2,9%), mučnina (2,3%), umor (1,5%), bolna osjetljivost dojki
(1,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sljedećoj tabeli navedena su glavna neželjena dejstva zabilježena kod
odraslih osoba koje su liječene lijekom Elonva u kliničkim ispitivanjima
i tokom postmarketinškog praćenja, razvrstana po sistemima organa i
učestalosti pojavljivanja; vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥1/100, <1/10),
povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetka
(<1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru iste kategorije učestalosti neželjena
dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
+:--------------------+:-------------------+:---------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji imunskog | Nepoznata | reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti, i |
| | | lokalne i |
| | | generalizovane, |
| | | uključujući osip* |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | promjene raspoloženja |
| poremećaji | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | glavobolja |
| sistema | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | vrtoglavica |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Vaskularni | Povremena | navala vrućine |
| poremećaji | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | mučnina |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | distenzija abdomena, |
| | | povraćanje, dijareja, |
| | | konstipacija |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Povremena | bol u leđima |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Trudnoća, | Povremena | spontani pobačaj |
| puerperijum i | | |
| perinatalna stanja | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | OHSS, bol u karlici, |
| reproduktivnog | | neprijatnost u karlici, |
| sistema i dojki | | bolna osjetljivost dojki |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | torzija jajnika, bol u |
| | | adneksama materice, |
| | | preuranjena ovulacija, |
| | | bol u dojkama |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | hematom na mjestu |
| | | primjene injekcije, bol |
| | | na mejstu primjene |
| | | injekcije, |
| | | razdražljivost |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Laboratorijska | Povremena | povišena vrijednost |
| ispitivanja | | alanin aminotransferaza, |
| | | povišena vrijednost |
| | | aspartat |
| | | aminotransferaza |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Povrede i trovanja | Povremena | bol pri postupku |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
*Neželjena dejstva su identifikovana kroz postmarkentiško praćenje.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Dodatno su zabilježene ektopične trudnoće i višeplodne trudnoće. Smatra
se da su povezani sa biomedicinski potpomognutom oplodnjom ili
posljedičnom trudnoćom.
U rijetkim slučajevima, tromboembolija je povezana sa liječenjem lijekom
Elonva, kao i sa drugim gonadoropinima.
Pedijatrijska populacija (14 i više godina)
U tabeli u nastavku navedena su neželjena dejstva lijeka Elonva
zabilježena tokom kliničkog ispitivanja kod muškaraca u adolescenciji
(17 liječenih pacijenata), razvrstana prema klasi sistema organa i
učestalosti pojavljivanja: često (≥1/100 i < 1/10).
------------------------------------------------------------------------
Klasa sistema organa Učestalost¹ Neželjena reakcija
------------------------ ----------------------- -----------------------
Gastrointenstinalni Često povraćanje
poremećaji
Vaskularni poremećaji Često naleti vrućine
Opšti poremećaji i Često bol na mjestu primjene
reakcije na mjestu injekcije
primjene
------------------------------------------------------------------------
¹Neželjena dejstva prijavljena samo jednom navedena su kao česta, jer
samo jedna prijava povećava učestalost na više od 1%.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod žena
Više od jedne injekcije u okviru jednog ciklusa ili previsoke doze lijek
Elonva i/ili rekombinantnog FSH mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika
(vidjeti OHSS u dijelu 4.4)
Pedijatrijska populacija
Efekti predoziranja lijekom Elonva u populaciji muškaraca u
adolescenciji nijesu poznati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA09
Mehanizam dejstva
Korifolitropin alfa je dizajniran kao kontinuirani stimulator folikula
istog farmakodinamskog profila kao i rekombinantni FSH, ali sa izrazito
produženim trajanjem u odnosu na aktivnost FSH. Dugotrajna aktivnost FSH
postignuta je dodavanjem peptida sa karboksilnim krajem beta-subjedinice
humanog horionskog gonadotropina (hCG) na beta-lanac humanog FSH.
Korifolitropin alfa ne pokazuje intrinzičnu LH/hCG aktivnost.
Kod žena
S obzirom da korifolitropin alfa može da inicira i podrži rast većeg
broja folikula tokom cijele nedjelje, jednokratna supkutana injekcija
lijeka Elonva u preporučenoj dozi može zamijeniti prvih sedam injekcija
bilo kojeg (rekombinantnog) FSH koji se primjenjuje jednom dnevno u
ciklusu kontrolisane stimulacije jajnika.
Pedijatrijska populacija muškaraca u adolescenciji (14 i više godina)
Produžena FSH aktivnost korifolitropina alfa stimuliše nezrele
Sertolijeve ćelije testisa na započinjanje razvoja gonada, kako bi se
podržala buduća spermatogeneza. FSH u kombinaciji sa hCG-om pokreće
pubertet tako što stimuliše funkciju Lajdigovih ćelija i povećava
proizvodnju testosterona, sve dok testisi ne dostignu veličinu
karakterističnu za odraslo doba.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, liječenje
jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 mikrograma
(ispitivanje ENSURE) ili 150 mikrograma (ispitivanja ENGAGE i PURSUE)
tokom prvih sedam dana kontrolisane stimulacije jajnika bilo je poređeno
sa liječenjem dnevnom dozom (rec)FSH od 150, 200, odnosno 300 i.j.
Supresija hipofize pomoću antagonista GnRH (injekcija ganireliks acetata
u dnevnoj dozi od 0,25 mg) primjenjivana je u svakom od ova tri klinička
ispitivanja.
U ispitivanju ENSURE, 396 zdravih žena sa normalnom ovulacijom starosti
od 18 do 36 godina i tjelesne mase od 60 kg ili manje bilo je liječeno
tokom jednog ciklusa dozom od 100 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju
hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod
efikasnosti bio je broj dobijenih oocita. Medijana ukupnog trajanja
stimulacije iznosila je 9 dana u obje grupe, što pokazuje da su bila
potrebna dva dana primjene (rec)FSH da bi se završila stimulacija
jajnika od 8. dana stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju (rec)FSH je
primijenjen na dan primjene hCG-a).
U ispitivanju ENGAGE, 1506 zdravih žena sa normalnom ovulacijom starosti
od 18 do 36 godina i tjelesne mase veće od 60 kg, ali manje ili jednake
90 kg bilo je liječeno tokom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma
lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART
programa. Ko-primarni ishodi efikasnosti bili su stopa trudnoća u toku i
broj dobijenih oocita. Medijana ukupnog trajanja stimulacije iznosila je
9 dana u obje grupe, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene
(rec)FSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije i
nadalje (u ovom ispitivanju (rec)FSH je primijenjen na dan primjene
hCG-a).
U ispitivanju PURSUE, 1390 zdravih žena sa normalnom ovulacijom starosti
od 35 do 42 godina i tjelesne mase od 50 kg ili veće bilo je liječeno
tokom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju
hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod
efikasnosti bila je stopa vijabilnih trudnoća. Broj dobijenih oocita bio
je ključni sekundarni ishod efikasnosti. Medijana ukupnog trajanja
stimulacije bila je 9 dana u obje grupe, što pokazuje da je bio potreban
jedan dan primjene (rec)FSH da se završi stimulacija jajnika od 8. dana
stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju (rec)FSH nije primijenjen na
dan primjene hCG-a).
Broj dobijenih oocita
U sva tri ispitivanja, liječenje jednom injekcijom lijeka Elonva u dozi
od 100 ili 150 mikrograma tokom prvih sedam dana kontrolisane
stimulacije jajnika rezultovalo je većim brojem dobijenih oocita u
poređenju sa dnevnom dozom (rec)FSH. Međutim, razlike su se nalazile
unutar unaprijed definisanih granica ekvivalencije (ENGAGE i ENSURE) ili
neinferiornosti (PURSUE). Vidjeti tabelu 1 niže.
Tabela 1: Srednja vrijednost broja oocita dobijenih u ispitivanjima
ENSURE, ENGAGE i PURSUE
Populacija planirana za liječenje (ITT)
+------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Parametar | ENSURE | ENGAGE | PURSUE |
| | | | |
| | (starosti od 18 do 36 | (starosti od 18 do 36 | (starosti od 35 do 42 |
| | godina) | godina) | godine) |
| | | | |
| | (tjelesna masa manja | (tjelesna masa veća | (tjelesna masa veća |
| | ili jednaka 60 kg) | od 60 kg i manja ili | ili jednaka 50 kg) |
| | | jednaka 90 kg) | |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Elonva | (rec)FSH | Elonva | (rec)FSH | Elonva | (rec)FSH |
| | 100 µg | 150 i.j. | 150 µg | 200 i.j. | 150 µg | 300 i.j. |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | N=268 | N=128 | N=756 | N=750 | N=694 | N=696 |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Srednja | 13,3 | 10,6 | 13,8 | 12,6 | 10,7 | 10,3 |
| vrijednost | | | | | | |
| broja | | | | | | |
| oocita | | | | | | |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Razlika | 2,5 [1,2; 3,9] | 1,2 [0,5; 1,9] | 0,5 [-0,2; 1,2] |
| [95% CI] | | | |
+============+===========+===========+===========+===========+===========+===========+
Trudnoća iz ciklusa sa svježim embrionima u ispitivanjima ENGAGE i
PURSUE
U ispitivanju ENGAGE, neinferiornost je bila dokazana stopama trudnoća u
toku za lijek Elonva u odnosu na (rec)FSH, gde je stopa trudnoća u toku
definisana kao prisutnost najmanje jednog fetusa sa radom srca
procijenjenim najmanje 10 nedjelja nakon prenosa embriona.
U ispitivanju PURSUE, neinferiornost je bila dokazana stopom vijabilnih
trudnoća za lijek Elonva u odnosu na (rec)FSH, gde je stopa vijabilnih
trudnoća definisana kao postotak ispitanica sa najmanje jednim fetusom
sa radom srca procijenjenim 5 do 6 nedjelja nakon prenosa embriona.
Rezultati trudnoće iz ispitivanja ENGAGE i PURSUE u ciklusima sa svježim
embrionima prikazani su u tabeli 2 niže.
Tabela 2: Rezultati trudnoće u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
Populacija planirana za liječenje (ITT)
+--------------+--------------------------------------+-----------------------------------+
| Parametar | Stimulisani ciklusi sa svježim | Stimulisani ciklusi sa svježim |
| | embrionimau ispitivanju ENGAGE^(†) | embrionimau ispitivanju |
| | | PURSUE^(‡) |
| | (starosti od 18 do 36 godina) | |
| | | (starosti od 35 do 42 godine) |
| | (tjelesna masa veća od 60 kg i manja | |
| | ili jednaka 90 kg) | (tjelesna masa veća ili jednaka |
| | | 50 kg) |
+:=============+:==========:+:==========:+:==========:+:=========:+:=========:+:=========:+
| | Elonva | (rec)FSH | Razlika | Elonva | (rec)FSH | Razlika |
| | 150 µg | 200 i.j. | | 150 µg | 300 i.j. | |
| | | | [95% CI] | | | [95% CI] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| | N=756 | N=750 | | N=694 | N=696 | |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Stopa | 39,9% | 39,1% | 1,1 [-3,8; | 23,9% | 26,9% | -3,0 |
| vijabilnih | | | 5,9] | | | [-7,3; |
| trudnoća | | | | | | 1,4] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Stopa | 39,0% | 38,1% | 1,1 [-3,8; | 22,2% | 24,0% | -1,9 |
| trudnoća u | | | 5,9] | | | [-6,1; |
| toku | | | | | | 2,3] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Stopa | 35,6% | 34,4% | 1,3 [-3,5; | 21,3% | 23,4% | -2,3 |
| živorođenih* | | | 6,1] | | | [-6,5; |
| | | | | | | 1,9] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
^(†)Primarni ishod efikasnosti u ispitivanju ENGAGE bila je stopa
trudnoća u toku (procijenjeno najmanje 10 nedjelja nakon prenosa
embriona).
^(‡)Primarni ishod efikasnosti u ispitivanju PURSUE bila je stopa
vijabilnih trudnoća definisana kao postotak ispitanica sa najmanje
jednim fetusom sa radom srca procijenjenim 5 do 6 nedjelja nakon prenosa
embriona.
*Stopa živorođenih bila je sekundarni ishod efikasnosti u ispitivanjima
ENGAGE i PURSUE.
U ovim kliničkim ispitivanjima profil bezbjednosti jednokratne injekcije
lijeka Elonva je uporediv sa dnevnim injekcijama rekombinantnog FSH.
Trudnoća iz ciklusa sa odmrznutim embrionima (engl. Frozen-Thawed Embryo
Transfer, FTET) u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
U ispitivanje praćenja FTET-a za ENGAGE bile su uključene žene kojima je
odmrznut bar jedan embrion za transfer sve do najmanje jednu godinu
nakon krioprezervacije. Srednja vrijednost broja embriona transferovanih
u FTET ciklusima u ispitivanju ENGAGE iznosila je 1,7 u obje liječene
grupe.
U ispitivanje praćenja FTET-a za PURSUE bile su uključene žene kojima je
odmrznut bar jedan embrion za transfer unutar dvije godine od datuma
posljednje krioprezervacije za ovo ispitivanje. Srednja vrijednost broja
embriona transferovanih u FTET ciklusima u ispitivanju PURSUE iznosila
je 2,4 u obje liječene grupe. Ovo ispitivanje je dalo i podatke o
bezbjednosti primjene lijeka za odojčad rođenu nakon transfera
krioprezerviranih embriona.
U ispitivanju praćenja FTET-a maksimalni broj FTET ciklusa bio je 5 za
ENGAGE, odnosno 4 za PURSUE. Rezultati trudnoće iz prva dva FTET ciklusa
u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su ispod u tabeli 3.
Tabela 3: Rezultati trudnoće iz FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i
PURSUE
Populacija planirana za lječenje (ITT)
+-------------+-----------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| | FTET ciklusi u ispitivanju | FTET ciklusi u ispitivanju PURSUE |
| | | |
| | ENGAGE | (u uzrastuod 35 do 42 godine) |
| | | |
| | (u uzrastu od 18 do 36 godina) | (tjelesna masa veća ili jednaka 50 kg) |
| | | |
| | (tjelesna masa veća od 60 kg i | |
| | | |
| | manja ili jednaka 90 kg) | |
+:============+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | Elonva | (rec)FSH | Elonva | (rec)FSH |
| | | | | |
| | 150 µg | 200 IU | 150 µg | 300 IU |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| | n | N | % | n | N | % | n | N | % | n | N | % |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| FTET ciklus | | | | | | | | | | | | |
| 1^(a) | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Trudnoća u | 55 | 148 | 37.2 | 45 | 147 | 30.6 | 43 | 152 | 28.3 | 42 | 145 | 29.0 |
| toku | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Živorođeni | - | - | - | - | - | - | 43 | 152 | 28.3 | 41 | 145 | 28.3 |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| FTET ciklus | | | | | | | | | | | | |
| 2^(a) | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Trudnoća u | 9 | 38 | 23.7 | 9 | 31 | 29.0 | 8 | 23 | 34.8 | 6 | 14 | 42.9 |
| toku | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Živorođeni | - | - | - | - | - | - | 8 | 23 | 34.8 | 6 | 14 | 42.9 |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| n = broj ispitanika sa događajem; N = ukupan broj ispitanika |
| |
| ^(a) po transferu embriona. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kongenitalne malformacije prijavljene kod odojčadi rođenih nakon ciklusa
sa odmrznutim embrionima (FTET)
Nakon primjene lijeka Elonva, 61 odojče rođeno je nakon ciklusa sa
odmrznutim embrionima u nastavku ispitivanja PURSUE, dok je 607 odojčadi
rođeno nakon ciklusa biomedicinski potpomognute oplodnje sa svježim
embrionima u kombinovanim ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE. Stope
kongenitalnih malformacija (kombinovano - značajne i manje značajne)
prijavljene za odojčad rođenu nakon FTET ciklusa u nastavku ispitivanja
PUERSUE, (16,4 %) bile su slične onima koje su bile prijavljene za
odojčad rođenu nakon ciklusa biomedicinski potpomognute oplodnje gdje
embrioni nijesu bili zamrznuti u kombinovanim ispitivanjima ENSURE,
ENGAGE i PURSUE (16,8%).
Imunogenost
Od 2511 žena liječenih lijekom Elonva kod kojih je procjenjivano
stvaranje antitijela nakon liječenja, kod njih četiri (0,16%) dokazano
je stvaranje antitijela, uključujući tri koje su bile izložene lijeku
Elonva jedanput i jednu koja je bila izložena lijeku Elonva dva put. U
svakom slučaju, ta antitijela nijesu bila neutrališuća i nijesu ometala
odgovor na stimulaciju ili normalne fiziološke odgovore osovine
hipotalamus-hipofiza-jajnici. Dvije od te četiri žene zatrudnjele su
tokom istog ciklusa liječenja u kojem su otkrivena antitijela, što
ukazuje na to da prisutnost ne-neutrališućihh antitijela nakon
stimulacije lijekom Elonva nije klinički značajno.
Pedijatrijska populacija
Da bi se procijenilo liječenje lijekom Elonva u kombinaciji sa hCG-om za
indukciju i/ili ponovno uspostavljanje puberteta i za indukciju i/ili
ponovno uspostavljanje spermatogeneze, sprovedeno je otvoreno
ispitivanje efikasnosti i bezbjednosti sa jednom grupom ispitanika, koje
je obuhvatilo 17 muškaraca u adolescenciji sa hipogonadotropnim
hipogonadizmom, uzrasta 14 ili više godina. U cilju oponašanja profila
lučenja gonadotropina u normalnom pubertetu kod adolescenata sa
hipogonadotropnim hipogonadizmom, ispitivanje je uključivalo pripremni
period primjene lijeka Elonva umjesto hCG-a, čime je izvršena
stimulacija FSH receptora na Sertolijevim ćelijama korifolitropinom alfa
prije stimulacije LH receptora na Lajdigovim ćelijama hCG-om. U
ispitivanje nijesu bili uključeni muškarci koji su prethodno primali
GnRH, gonadotropine ili testosteron. Lijek Elonva je primjenjivan
jedanput na svake 2 nedjelje, tokom 64 nedjelje, i to prvobitno kao
monoterapija u trajanju od 12 nedjelja (pripremni period), a nakon toga
u kombinaciji sa hCG-om u trajanju od 52 nedjelje (period kombinovanog
liječenja), gdje je hCG primjenjivan 2 puta nedjeljno (500 – 5000 i.j.
po dozi).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je povećanje volumena
testisa mjereno ultrazvukom, izraženo kao zbir volumena lijevog i desnog
testisa. Kako je izmjereno u 64-oj nedjelji, tokom sveukupnog trajanja
liječenja zabilježeno je povećanje volumena testisa sa geometrijske
srednje vrijednosti od 1,4 ml na 12,9 ml, što znači da je srednja
vrijednost porasta volumena iznosila 9,43 puta (95% CI: 7,44; 11,97).
Primarni parametar praćenja bezbjednosti pokazao je da se korifolitropin
alfa generalno dobro podnosio i da nije bilo slučajeva potvrđenih
anti-korifolitropin alfa antitijela, kao ni neočekivanih vrijednosti
niti promjena kliničkih laboratorijskih parametara i procjena vitalnih
znakova (vidjeti dio 4.8.).
Dodatni rezultati zabilježeni u 64-oj nedjelji, koji su uključivali
povišene nivoe testosterona, povećanu brzinu rasta i progresiju
puberteta (III, IV ili V stepen po Tanneru), ukazali su na dobar odgovor
na primjenu hCG-a. Smanjenje nivoa Anti-Milerovog hormona i povećanje
nivoa inhibina B, ukazalo je na početak spermatogeneze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri korifolitropina alfa bili su procijenjeni
nakon supkutane primjene kod žena podvrgnutih ciklusu liječenja
kontrolisanom stimulacijom jajnika.
Zbog dugog poluvremena eliminacije, nakon primjene preporučene doze,
serumska koncentracija korifolitropina alfa je dovoljna za podržavanje
višestrukog rasta folikula tokom cijele nedjelje. To opravdava zamjenu
prvih sedam dnevnih injekcija rekombinantnog FSH sa jednom supkutanom
injekcijom lijeka Elonva u kontrolisanoj stimulaciji jajnika radi
razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu postupka biomedicinski
potpomognute oplodnje (vidjeti dio 4.2).
Tjelesna masa je glavni faktor koji utiče na izloženost organizma
korifolitropinu alfa. Izloženost korifolitropinu alfa nakon jedne
supkutane injekcije traje 665 sati*ng/ml (PIK, 426-1037 sati*ng/ml¹) i
slična je kod pacijentkinja sa tjelesnom masom jednakom ili manjom od 60
kg nakon primjene 100 mikrograma korifolitropina alfa i kod
pacijentkinja sa tjelesnom masom > 60 kg nakon primjene 150 mikrograma
korifolitropina alfa.
Resorpcija
Nakon jedne supkutane injekcije lijeka Elonva, maksimalna serumska
koncentracija korifolitropina alfa iznosi 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml¹)
i postiže 44 sata (35-57 sati¹) nakon primjene. Apsolutna
bioraspoloživost je 58% (48-70%¹).
Distribucija
Raspodjela, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa je vrlo
slična ostalim gonadotropinima poput FSH, hCG i LH. Nakon resorpcije u
krv, korifolitropin alfa se većinom raspodjeljuje u jajnike i bubrege.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9,2 l
(6,5-13,11l¹). Izloženost korifolitropinu alfa povećava se
proporcionalno dozi, u rasponu od 60 mikrograma do 240 mikrograma.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije korifolitropina alfa iznosi 70 sati (59-82
sata¹), a klirens je 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h¹). Eliminacija
korifolitropina alfa se pretežno odvija u bubrezima, a brzina
eliminacije može biti smanjena kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Metabolizam u jetri u manjem
obimu doprinosi eliminaciji korifolitropina alfa.
¹ Predviđeni raspon za 90 ispitanica
Ostale posebne populacije
Poremećaj jetre
Iako nijesu dostupni podaci o pacijentima sa poremećajima jetre, malo je
vjerovatno da poremećaji jetre utiču na farmakokinetički profil
korifolitropina alfa.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju koje je uključivalo muškarce u adolescenciji, uzrasta od
14 do nepunih 18 godina, sa hipogonadotripnim hipogonadizmom (n=17),
koji su primali 100 mikrograma (tjelesna masa ≤ 60 kg) ili 150
mikrograma (tjelesna masa > 60 kg) lijeka Elonva jedanput na svake 2
nedjelje, srednja vrijednost koncentracije lijeka Elonva u serumu (dvije
nedjelje nakon primljene doze) iznosila je 591 ng/ml kod primjene lijeka
Elonva u monoterapiji, odnosno 600 ng/ml kod primjene lijeka Elonva u
kombinaciji sa hCG-om (hCG-a je primjenjivan dva puta nedjeljno).
Koncentracije lijeka Elonva u serumu bile su uporedive kod ispitanika
koji su primali dozu lijeka Elonva od 100 mikrograma i onih koji su
primali dozu od 150 mikrograma.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim istraživanjima
toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze i farmakološke bezbjednosti
lijeka, nijesu otkrili posebnu opasnost po ljude.
Istraživanja toksičnosti na reprodukciju kod pacova i kunića pokazala su
da korifolitropin alfa ne utiče štetno na plodnost. Kod pacova i kunića
primjena korifolitropina prije ili odmah nakon parenja, kao i za vrijeme
rane skotnosti pokazala je embriotoksično dejstvo. Primjena prije
parenja kod kunića je pokazala teratogeno dejstvo. Smatra se da su i
embriotoksičnost i teratogenost posljedica superovulacijskog stanja u
kojem životinja ne može podržati broj embriona iznad svoje fiziološke
granice. Značaj ovih nalaza na upotrebu lijeka Elonva u kliničkoj praksi
je ograničen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat;
saharoza;
polisorbat 20;
L-metionin;
natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 (tri) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati.
Radi lakše upotrebe, pacijent može čuvati lijek Elonva na temperaturi do
25°C, ali ne duže od mjesec dana.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Elonva je dostupan u napunjenom luerlock injekcionom špricu od 1ml
(hidrolitičko staklo tip I), zatvoren je klipom od bromobutil elastomera
i kapicom. Špric je opremljen automatskim sigurnosnim sistemom koji
spriječava povrede iglom nakon upotrebe, pa je pakovan zajedno sa
sterilnom injekcionom iglom. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži
0.5ml rastvora za injekcije.
Lijek Elonva je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne koristiti lijek Elonva ako rastvor nije bistar.
Neupotrijebljeni lijek se odlaže u skladu sa propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Elonva, rastvor za injekciju, 100 mikrograma, napunjeni injekcioni
špric, 1x0.5ml: 2030/24/4513 - 2733
Elonva, rastvor za injekciju, 150 mikrograma, napunjeni injekcioni
špric, 1x0.5ml: 2030/24/4514 - 2734
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:13.01.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 09.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Elonva, 100 mikrograma, rastvor za injekciju
Elonva, 150 mikrograma, rastvor za injekciju
INN: korifolitropin alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Elonva, 100 mikrograma, rastvor za injekciju
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 100 mikrograma korifolitropina
alfa* u 0,5 ml rastvora za injekciju.
Elonva, 150 mikrograma, rastvor za injekciju
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 150 mikrograma korifolitropina
alfa* u 0,5 ml rastvora za injekciju.
*korifolitropin alfa je glikoprotein proizveden tehnologijom
rekombinantne DNK u ćelijama ovarijuma kineskog hrčka (eng. Chinese
Hamster Ovary, CHO).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju (injekcija).
Bistar i bezbojan vodeni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Elonva je indikovan za kontrolisanu stimulaciju jajnika u
kombinaciji sa antagonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) u
cilju razvoja višestrukih folikula kod žena u okviru postupaka
biomedicinski potpomognute oplodnje (eng. Assisted Reproductive
Technology, ART).
Lijek Elonva je indikovan za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma
kod muškaraca u adolescenciji (uzrasta 14 i više godina), u kombinaciji
sa humanim horionskim gonadotropinom (engl. Human Chorionic Gonadotropin
– hCG).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Elonva kod kontrolisane stimulacije jajnika mora biti
započeto pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju problema
neplodnosti.
Liječenje lijekom Elonva kod hipogonadotropnog hipogonadizma mora da se
započne i prati od strane ljekara koji ima iskustva u liječenju
hipogonadotropnog hipogonadizma.
Doziranje
Kod liječenja žena u reproduktivnom dobu, doza lijeka Elonva određuje se
na osnovu tjelesne mase i starosti.
- Pojedinačna doza od 100 mikrograma preporučuje se kod žena tjelesne
mase jednake ili manje od
60 kilograma i starosti od 36 godina ili mlađe.
- Pojedinačna doza od 150 mikrograma preporučuje se kod žena:
- tjelesne mase veće od 60 kilograma, bez obzira na starost.
- tjelesne mase 50 kilograma ili više, koje su starije od 36 godina
Žene starije od 36 godina i tjelesne mase manje od 50 kilograma nijesu
bile ispitivane.
+-----------------------------+--------------------------------------------------+
| | Tjelesna masa |
| +----------------+----------------+----------------+
| | Manje od 50 kg | 50–60 kg | Više od 60 kg |
+--------------+--------------+----------------+----------------+----------------+
| Starost | 36 godina | 100 mikrograma | 100 mikrograma | 150 mikrograma |
| | ili mlađe | | | |
| +--------------+----------------+----------------+----------------+
| | Starije od | Nijesu | 150 mikrograma | 150 mikrograma |
| | 36 godina | ispitane | | |
+==============+==============+================+================+================+
Preporučene doze lijeka Elonva ustanovljene su samo u ciklusu liječenja
sa antagonistom GnRH koji se primjenjivao od 5. ili 6. dana stimulacije
i nadalje (vidjeti djelove 4.1, 4.4 i 5.1).
1. dan stimulacije:
Lijek Elonva treba primijeniti kao jednokratnu potkožnu injekciju, po
mogućnosti u zid abdomena, tokom rane folikularne faze menstrualnog
ciklusa.
5. ili 6. dan stimulacije:
Liječenje antagonistom GnRH treba započeti 5. ili 6. dana stimulacije
zavisno od odgovora jajnika, tj. broja i veličine rastućih folikula.
Istovremeno određivanje nivoa estradiola u serumu može takođe biti
korisno. Antagonist GnRH se koristi za sprečavanje prijevremenog porasta
nivoa luteinizirajućeg hormona (LH).
8. dan stimulacije:
Sedam dana nakon upotrebe injekcije lijeka Elonva 1. dana stimulacije,
liječenje kontrolisanom stimulacijom jajnika može biti nastavljeno
dnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona
[(rec)FSH], sve dok se ne postigne kriterijum za oslobađanje finalnog
zrelog oocita (3 folikula ≥ 17 mm). Dnevna doza (rekombinantnog) FSH
može zavisiti od odgovora jajnika. Kod pacijentkinja kod kojih je
odgovor bio normalan, preporučuje se dnevna doza od 150 i.j.
(rekombinantnog) FSH. Upotreba rekombinantnog FSH se može izostaviti na
dan kada se primjenjuje humani horionski gonadotropin (hCG). Uopšteno,
adekvatan razvoj folikula se u prosjeku postiže do devetog dana
liječenja (raspon od 6 do 18 dana).
Čim se primijete tri folikula ≥ 17mm, istog dana ili sljedećeg,
primjenjuje se jednokratna injekcija od 5000 i.j. do 10 000 i.j. hCG
kako bi se podstakla posljednja faza sazrevanja folikula.
U slučaju prekomjernog odgovora jajnika, vidjeti preporuku u dijelu 4.4
kako bi se smanjio rizik od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika
(engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS).
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. S obzirom da brzina eliminacije korifolitropina alfa
može biti smanjena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, ne
preporučuje se primjena lijeka Elonva kod ove grupe pacijenata (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Iako nijesu dostupni podaci o primjeni kod pacijenata sa oštećenjem
jetre, ne očekuje se da bi oštećenje jetre uticalo na eliminaciju
korifolitropina alfa (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Kod liječenja hipogonadotropnog hipogonadizma kod muškaraca u
adolescenciji (uzrasta 14 i više godina), doza lijeka Elonva određuje se
na osnovu tjelesne mase.
Za muškarce u adolescenciji tjelesne mase jednake ili manje od 60 kg
100 mikrograma lijeka Elonva jedanput na svake dvije nedjelje, tokom 12
nedjelja, nakon čega slijedi istovremena primjena lijeka Elonva
(jedanput na svake 2 nedjelje) i hCG-a. Kod pacijenata koji liječenje
započnu dozom od 100 mikrograma, potrebno je razmotriti povećanje doze
ako im se tokom liječenja tjelesna masa poveća na više od 60 kg.
Za muškarce u adolescenciji tjelesne mase veće od 60 kg
150 mikrograma lijeka Elonva jedanput na svake dvije nedjelje, tokom 12
nedjelja, nakon čega slijedi istovremena primjena lijeka Elonva
(jedanput na svake 2 nedjelje) i hCG-a.
Liječenje u kombinaciji sa hCG-om, koji se primjenjuje dva puta
nedjeljno (500 – 5000 i.j. po dozi), može biti potrebno u trajanju od 52
nedjelje ili duže, kako bi se postigao stepen razvoja gonada koji
odgovara odraslom dobu.
Nema podataka koji podržavaju bezbjednost i efikasnost liječenja dužeg
od 52 nedjelje i/ili nakon 17. godine života.
Način primjene
Kod žena
Supkutanu injekciju lijeka Elonva može primijeniti sama pacijentkinja
ili njen partner ako im je ljekar dao odgovarajuća uputstva. Samo dobro
motivisane, adekvatno obučene žene, koje mogu dobiti savjet stručnjaka,
mogu same primjenjivati lijek Elonva.
Pedijatrijska populacija
Kod muškaraca u adolescenciji (uzrasta 14 ili više godina)
Supkutanu injekciju u zid abdomena mogu primijeniti sam pacijent ili
njegovatelj, pod uslovom da su prošli odgovarajuću obuku. Lijek Elonva
se primjenjuje jedanput na svake dvije nedjelje i to ujutru, uvijek
istog dana u nedjelji, u kombinaciji sa hCG-om, koji se primjenjuje dva
puta nedjeljno (500 – 5000 i.j. po dozi).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Tumori jajnika, dojke, uterusa, hipofize ili hipotalamusa.
- Nerazjašnjeno (nemenstrualno) vaginalno krvarenje bez
poznatog/diganostikovanog uzroka.
- Primarni gubitak funkcije jajnika.
- Ciste na jajniku ili uvećani jajnici.
- Fibroidni tumori uterusa koji su nespojivi sa trudnoćom.
- Malformacije polnih organa koje su nespojive sa trudnoćom.
- Faktori rizika za OHSS:
- Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) u anamnezi.
- Prethodni ciklus kontrolisane stimulacije jajnika koji je rezultovao
sa više od 30 folikula ≥ 11 mm izmjerenih ultrazvučnim pregledom.
- Bazalni broj antralnih folikula većih od 20
- Policistični ovarijalni sindrom (engl. polycystic ovarian syndrome,
PCOS).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sljedljivost u primjeni bioloških ljekova, naziv i
broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno zabilježeni.
Procjena neplodnosti prije početka liječenja
Prije početka liječenja, potrebno je adekvatno procijeniti neplodnost
para. Sa posebnom pažnjom treba procijeniti postojanje hipotiroidizma,
adrenokortikalnog deficita, hiperprolaktinemije, tumora hipofize ili
hipotalamusa i uvesti odgovarajuće liječenje. Prije početka liječenja
lijekom Elonva treba procijeniti zdravstvena stanja koja su
kontraindikacije za trudnoću.
Doziranje tokom ciklusa stimulacije
Lijek Elonva je namijenjen za jednokratnu supkutanu injekciju. Dodatne
injekcije lijeka Elonva ne bi trebalo davati u okviru istog ciklusa
liječenja (vidjeti dio 4.2).
Nakon primjene lijeka Elonva, ne smije se primjenjivati nikakav dodatni
lijek koji sadrži FSH prije 8. dana stimulacije (vidjeti dio 4.2).
Insuficijencija bubrega
Kod pacijenata sa blagom, umjerenom ili teškom bubrežnom isuficijencijom
može biti smanjena brzina eliminacije korifolitropina alfa (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2). Zbog toga, upotreba lijeka Elonva kod ovih
pacijenata nije preporučena.
Ne preporučuje se uz protokol sa GnRH agonistom kod žena u postupku
biomedicinski potpomognute oplodnje.
Ograničeni su podaci o istovremenoj upotrebi lijeka Elonva sa agonistima
GnRH. Rezultati malog nekontrolisanog ispitivanja ukazuju na jači
odgovor jajnika nego u kombinaciji sa antagonistom GnRH. Iz ovih razloga
se istovremena upotreba lijeka Elonva sa agonistom GnRH ne preporučuje
(vidjeti dio 4.2).
Ne preporučuje se kod muškaraca u adolescenciji prethodno liječenih
GnRH-om, gonadotropinima ili testosteronom.
Nema dostupnih podataka o primjeni kod pacijenata prethodno liječenih
GnRH-om, gonadotropinima (npr. hCG, FSH) i androgenima (npr.
testosteron, itd.), osim u svrhe dijagnostičkog testiranja.
Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS):
Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od
nekomplikovanog uvećanja jajnika. Klinički simptomi i znakovi blagog do
umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proliv, blago ili umjereno
uvećanje jajnika i ciste na jajniku. Težak OHSS može ugroziti život.
Klinički simptomi i znakovi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku,
akutni bol u abdomenu, ascites, pleuralni izliv, hidrotoraks, dispneja,
oligurija, hematološki poremećaji i porast tjelesne mase. U rijetkim
slučajevima mogu se javiti venska ili arterijska tromboembolija povezana
sa OHSS-om. Prolazne abnormalnosti funkcionalnih testova jetre, koji
ukazuju na poremećaj funkcije jetre, a koji mogu biti praćeni
morfološkim promjenama na jetri koje su utvrđene biopsijom,
prijavljivani su zajedno sa sindromom hiperstimulacije ovarijuma.
OHSS može da bude izazvan primjenom hCG-a, kao i trudnoćom (endogeni
hCG). Rani OHSS se obično javlja unutar 10 dana od početka primjene
hCG-a, može biti povezan sa prekomjernim odgovorom jajnika na
stimulaciju gonadotropinom. Kasni OHSS se javlja više od 10 dana nakon
početka primjene hCG-a, a kao rezultat hormonskih promjena u trudnoći.
Zbog rizika od razvoja OHSS-a, pacijentkinje bi trebalo pratiti najmanje
2 nedjelje nakon primjene hCG-a.
Žene sa poznatim faktorima rizika za visok odgovor jajnika su naročito
podložne razvoju OHSS nakon liječenja lijekom Elonva. Kod žena koje
imaju prvi ciklus stimulacije jajnika kod kojih su faktori rizika samo
djelimično poznati, preporučuje se pažljivo praćenje ranih znakova i
simptoma OHSS.
Potrebno je pratiti trenutnu kliničku praksu za smanjenje rizika od
OHSS-a u toku postupka biomedicinski potpomognute oplodnje (engl.
Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od
OHSS-a, važno je pridržavati se preporučene doze i ciklusa liječenja
lijekom Elonva, kao i pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se
smanjio rizik od OHSS-a, prije početka liječenja i u redovnim
intervalima tokom liječenja, treba ultrazvučno provjeravati razvoj
folikula. Istovremeno određivanje nivoa estradiola u serumu može takođe
biti korisno. U postupku biomedicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili
više folikula od 11 mm ili više u prečniku, postoji povećan rizik od
OHSS-a.
U slučaju pojave OHSS, neophodno je primijeniti i pridržavati se
standardnog i odgovarajućeg zbrinjavanja OHSS.
Uvrtanje (torzija) jajnika
Zabijelježeni su slučajevi uvrtanja jajnika nakon terapije
gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Ovo može da bude povezano sa
stanjima kao što su sindrom hiperstimulacije ovarijuma (OHSS), trudnoća,
ranija operacija u predjelu abdomena, uvrtanja jajnika u anamnezi,
prethodne ili postojeće ciste na jajniku. Oštećenje jajnika usljed
smanjenog priliva krvi može da se smanji ranom dijagnozom i hitnim
uklanjanjem torzije.
Višeplodne trudnoće
Višeplodne trudnoće i porođaji zabilježeni su kod svih oblika liječenja
gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Prije početka liječenja
potrebno je upozoriti pacijentkinje i njihove partnere na potencijalne
rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porođaju) i novorođenče
(mala težina na rođenju). Kod žena u postupku biomedicinski potpomognute
oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća je većinom vezan za broj
transferisanih (vraćenih) embriona.
Vanmaterična trudnoća
Neplodne žene u postupku biomedicinski potpomognute oplodnje imaju
povećanu incidencu vanmateričnih trudnoća. Zato je važno rano
ultrazvučno potvrditi da se radi o materičnoj trudnoći i isključiti
moguću vanmateričnu trudnoću.
Kongenitalne malformacije
Incidenca kongenitalnih malformacija nakon postupka potpomognute
oplodnje može biti veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su
razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. starost majke, osobine
sperme) kao i veća incidenca višeplodnih trudnoća.
Neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog sistema
Kod žena koje su više puta uzimale ljekove radi liječenja neplodnosti
zabilježene su benigne i maligne neoplazme na jajnicima i drugim polnim
organima. Nije utvrđeno da li liječenje gonadotropinima povećava rizik
od razvoja tih tumora kod neplodnih žena.
Vaskularne komplikacije
Tromboembolijski događaji, povezani ili nezavisni od OHSS, zabilježeni
su nakon liječenja sa gonadotropinima, uključujući i lijek Elonva.
Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venskim ili arterijskim
krvnim sudovima, može dovesti do smanjenog protoka krvi u vitalne organe
ili ekstremitete. Kod žena sa opšte poznatim faktorima rizika od
tromboembolijskih događaja, kao što je lična ili porodična anamneza,
teška gojaznost ili trombofilija, liječenje gonadotropinima može dodatno
povećati rizik. Kod tih žena treba procijeniti korist u odnosu na rizike
primjene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća nosi
povećan rizik od tromboze.
Pedijatrijska populacija
Povišen nivo endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa.
Takvi pacijenti ne reaguju na terapiju ljekovima Elonva/hCG.
Po završetku pubertetskog prelaza uz liječenje lijekom Elonva u
kombinaciji sa hCG-om, pacijentima sa hipogonadotropnim hipogonadizmom
potrebna je dugotrajna terapija testosteronom, radi održavanja
sekundarnih polnih karakteristika. Međutim, protokoli za dalju
suportivnu hormonsku terapiju nijesu ispitivani.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija lijeka Elonva sa drugim
ljekovima. Metaboličke interakcije sa drugim ljekovima se ne očekuju jer
korifolitropin alfa nije supstrat enzima citohroma P450.
Lijek Elonva može da izazove lažno pozitivne rezultate hCG testa za
utvrđivanje trudnoće ako se test primjenjuje tokom ART za vrijeme faze
stimulacije jajnika. Ovo može da se dogodi zbog ukrštene reaktivnosti
nekih hCG testova za utvrđivanje trudnoće sa karboksi-terminalnim
peptidom beta subjedinice u lijeku Elonva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
U slučaju slučajnog izlaganja lijeku Elonva za vrijeme trudnoće, nema
dovoljno kliničkih podataka koji bi mogli isključiti štetan ishod po
trudnoću. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Elonva nije indikovan za primjenu u
trudnoći.
Dojenje
Lijek Elonva nije indikovan za primjenu u toku dojenja.
Plodnost
Lijek Elonva je indikovan za liječenje neplodnosti kod žena.
Kod žena, lijek Elonva se koristi za kontrolisanu stimulaciju jajnika u
kombinaciji sa GnRH-om u sklopu postupka biomedicinski potpomognute
oplodnje (vidjeti dio 4.1).
Lijek Elonva je indikovan za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma
kod muškaraca u adolescenciji:
Kod muškaraca u adolescenciji (uzrasta 14 i više godina), lijek Elonva
se koristi za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma u kombinaciji sa
hCG-om (vidjeti dio 4.1). Međutum, nije poznato da li ova terapija ima
uticaja na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja procjene sposobnosti upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Lijek Elonva može uzrokovati vrtoglavicu. Pacijente treba savjetovati da
ukoliko osjete vrtoglavicu ne smiju upravljati vozilima ili rukovati
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešća neželjena dejstva zabilježena u kliničkim ispitivanjima za
vrijeme liječenja lijekom Elonva kod žena (N=2397) su neprijatnost u
karlici (6,0%), OHSS (4,3% vidjeti dio 4.4), glavobolja (4,0%), bol u
karlici (2,9%), mučnina (2,3%), umor (1,5%), bolna osjetljivost dojki
(1,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U sljedećoj tabeli navedena su glavna neželjena dejstva zabilježena kod
odraslih osoba koje su liječene lijekom Elonva u kliničkim ispitivanjima
i tokom postmarketinškog praćenja, razvrstana po sistemima organa i
učestalosti pojavljivanja; vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥1/100, <1/10),
povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetka
(<1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U okviru iste kategorije učestalosti neželjena
dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
+:--------------------+:-------------------+:---------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena reakcija |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji imunskog | Nepoznata | reakcije |
| sistema | | preosjetljivosti, i |
| | | lokalne i |
| | | generalizovane, |
| | | uključujući osip* |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | promjene raspoloženja |
| poremećaji | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | glavobolja |
| sistema | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | vrtoglavica |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Vaskularni | Povremena | navala vrućine |
| poremećaji | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | mučnina |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | distenzija abdomena, |
| | | povraćanje, dijareja, |
| | | konstipacija |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Povremena | bol u leđima |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Trudnoća, | Povremena | spontani pobačaj |
| puerperijum i | | |
| perinatalna stanja | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Česta | OHSS, bol u karlici, |
| reproduktivnog | | neprijatnost u karlici, |
| sistema i dojki | | bolna osjetljivost dojki |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | torzija jajnika, bol u |
| | | adneksama materice, |
| | | preuranjena ovulacija, |
| | | bol u dojkama |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta | umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| | Povremena | hematom na mjestu |
| | | primjene injekcije, bol |
| | | na mejstu primjene |
| | | injekcije, |
| | | razdražljivost |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Laboratorijska | Povremena | povišena vrijednost |
| ispitivanja | | alanin aminotransferaza, |
| | | povišena vrijednost |
| | | aspartat |
| | | aminotransferaza |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
| Povrede i trovanja | Povremena | bol pri postupku |
+---------------------+--------------------+----------------------------+
*Neželjena dejstva su identifikovana kroz postmarkentiško praćenje.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Dodatno su zabilježene ektopične trudnoće i višeplodne trudnoće. Smatra
se da su povezani sa biomedicinski potpomognutom oplodnjom ili
posljedičnom trudnoćom.
U rijetkim slučajevima, tromboembolija je povezana sa liječenjem lijekom
Elonva, kao i sa drugim gonadoropinima.
Pedijatrijska populacija (14 i više godina)
U tabeli u nastavku navedena su neželjena dejstva lijeka Elonva
zabilježena tokom kliničkog ispitivanja kod muškaraca u adolescenciji
(17 liječenih pacijenata), razvrstana prema klasi sistema organa i
učestalosti pojavljivanja: često (≥1/100 i < 1/10).
------------------------------------------------------------------------
Klasa sistema organa Učestalost¹ Neželjena reakcija
------------------------ ----------------------- -----------------------
Gastrointenstinalni Često povraćanje
poremećaji
Vaskularni poremećaji Često naleti vrućine
Opšti poremećaji i Često bol na mjestu primjene
reakcije na mjestu injekcije
primjene
------------------------------------------------------------------------
¹Neželjena dejstva prijavljena samo jednom navedena su kao česta, jer
samo jedna prijava povećava učestalost na više od 1%.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kod žena
Više od jedne injekcije u okviru jednog ciklusa ili previsoke doze lijek
Elonva i/ili rekombinantnog FSH mogu izazvati hiperstimulaciju jajnika
(vidjeti OHSS u dijelu 4.4)
Pedijatrijska populacija
Efekti predoziranja lijekom Elonva u populaciji muškaraca u
adolescenciji nijesu poznati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
gonadotropini
ATC kod: G03GA09
Mehanizam dejstva
Korifolitropin alfa je dizajniran kao kontinuirani stimulator folikula
istog farmakodinamskog profila kao i rekombinantni FSH, ali sa izrazito
produženim trajanjem u odnosu na aktivnost FSH. Dugotrajna aktivnost FSH
postignuta je dodavanjem peptida sa karboksilnim krajem beta-subjedinice
humanog horionskog gonadotropina (hCG) na beta-lanac humanog FSH.
Korifolitropin alfa ne pokazuje intrinzičnu LH/hCG aktivnost.
Kod žena
S obzirom da korifolitropin alfa može da inicira i podrži rast većeg
broja folikula tokom cijele nedjelje, jednokratna supkutana injekcija
lijeka Elonva u preporučenoj dozi može zamijeniti prvih sedam injekcija
bilo kojeg (rekombinantnog) FSH koji se primjenjuje jednom dnevno u
ciklusu kontrolisane stimulacije jajnika.
Pedijatrijska populacija muškaraca u adolescenciji (14 i više godina)
Produžena FSH aktivnost korifolitropina alfa stimuliše nezrele
Sertolijeve ćelije testisa na započinjanje razvoja gonada, kako bi se
podržala buduća spermatogeneza. FSH u kombinaciji sa hCG-om pokreće
pubertet tako što stimuliše funkciju Lajdigovih ćelija i povećava
proizvodnju testosterona, sve dok testisi ne dostignu veličinu
karakterističnu za odraslo doba.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, liječenje
jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 mikrograma
(ispitivanje ENSURE) ili 150 mikrograma (ispitivanja ENGAGE i PURSUE)
tokom prvih sedam dana kontrolisane stimulacije jajnika bilo je poređeno
sa liječenjem dnevnom dozom (rec)FSH od 150, 200, odnosno 300 i.j.
Supresija hipofize pomoću antagonista GnRH (injekcija ganireliks acetata
u dnevnoj dozi od 0,25 mg) primjenjivana je u svakom od ova tri klinička
ispitivanja.
U ispitivanju ENSURE, 396 zdravih žena sa normalnom ovulacijom starosti
od 18 do 36 godina i tjelesne mase od 60 kg ili manje bilo je liječeno
tokom jednog ciklusa dozom od 100 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju
hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod
efikasnosti bio je broj dobijenih oocita. Medijana ukupnog trajanja
stimulacije iznosila je 9 dana u obje grupe, što pokazuje da su bila
potrebna dva dana primjene (rec)FSH da bi se završila stimulacija
jajnika od 8. dana stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju (rec)FSH je
primijenjen na dan primjene hCG-a).
U ispitivanju ENGAGE, 1506 zdravih žena sa normalnom ovulacijom starosti
od 18 do 36 godina i tjelesne mase veće od 60 kg, ali manje ili jednake
90 kg bilo je liječeno tokom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma
lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART
programa. Ko-primarni ishodi efikasnosti bili su stopa trudnoća u toku i
broj dobijenih oocita. Medijana ukupnog trajanja stimulacije iznosila je
9 dana u obje grupe, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene
(rec)FSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije i
nadalje (u ovom ispitivanju (rec)FSH je primijenjen na dan primjene
hCG-a).
U ispitivanju PURSUE, 1390 zdravih žena sa normalnom ovulacijom starosti
od 35 do 42 godina i tjelesne mase od 50 kg ili veće bilo je liječeno
tokom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju
hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod
efikasnosti bila je stopa vijabilnih trudnoća. Broj dobijenih oocita bio
je ključni sekundarni ishod efikasnosti. Medijana ukupnog trajanja
stimulacije bila je 9 dana u obje grupe, što pokazuje da je bio potreban
jedan dan primjene (rec)FSH da se završi stimulacija jajnika od 8. dana
stimulacije i nadalje (u ovom ispitivanju (rec)FSH nije primijenjen na
dan primjene hCG-a).
Broj dobijenih oocita
U sva tri ispitivanja, liječenje jednom injekcijom lijeka Elonva u dozi
od 100 ili 150 mikrograma tokom prvih sedam dana kontrolisane
stimulacije jajnika rezultovalo je većim brojem dobijenih oocita u
poređenju sa dnevnom dozom (rec)FSH. Međutim, razlike su se nalazile
unutar unaprijed definisanih granica ekvivalencije (ENGAGE i ENSURE) ili
neinferiornosti (PURSUE). Vidjeti tabelu 1 niže.
Tabela 1: Srednja vrijednost broja oocita dobijenih u ispitivanjima
ENSURE, ENGAGE i PURSUE
Populacija planirana za liječenje (ITT)
+------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Parametar | ENSURE | ENGAGE | PURSUE |
| | | | |
| | (starosti od 18 do 36 | (starosti od 18 do 36 | (starosti od 35 do 42 |
| | godina) | godina) | godine) |
| | | | |
| | (tjelesna masa manja | (tjelesna masa veća | (tjelesna masa veća |
| | ili jednaka 60 kg) | od 60 kg i manja ili | ili jednaka 50 kg) |
| | | jednaka 90 kg) | |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Elonva | (rec)FSH | Elonva | (rec)FSH | Elonva | (rec)FSH |
| | 100 µg | 150 i.j. | 150 µg | 200 i.j. | 150 µg | 300 i.j. |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | N=268 | N=128 | N=756 | N=750 | N=694 | N=696 |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Srednja | 13,3 | 10,6 | 13,8 | 12,6 | 10,7 | 10,3 |
| vrijednost | | | | | | |
| broja | | | | | | |
| oocita | | | | | | |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Razlika | 2,5 [1,2; 3,9] | 1,2 [0,5; 1,9] | 0,5 [-0,2; 1,2] |
| [95% CI] | | | |
+============+===========+===========+===========+===========+===========+===========+
Trudnoća iz ciklusa sa svježim embrionima u ispitivanjima ENGAGE i
PURSUE
U ispitivanju ENGAGE, neinferiornost je bila dokazana stopama trudnoća u
toku za lijek Elonva u odnosu na (rec)FSH, gde je stopa trudnoća u toku
definisana kao prisutnost najmanje jednog fetusa sa radom srca
procijenjenim najmanje 10 nedjelja nakon prenosa embriona.
U ispitivanju PURSUE, neinferiornost je bila dokazana stopom vijabilnih
trudnoća za lijek Elonva u odnosu na (rec)FSH, gde je stopa vijabilnih
trudnoća definisana kao postotak ispitanica sa najmanje jednim fetusom
sa radom srca procijenjenim 5 do 6 nedjelja nakon prenosa embriona.
Rezultati trudnoće iz ispitivanja ENGAGE i PURSUE u ciklusima sa svježim
embrionima prikazani su u tabeli 2 niže.
Tabela 2: Rezultati trudnoće u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
Populacija planirana za liječenje (ITT)
+--------------+--------------------------------------+-----------------------------------+
| Parametar | Stimulisani ciklusi sa svježim | Stimulisani ciklusi sa svježim |
| | embrionimau ispitivanju ENGAGE^(†) | embrionimau ispitivanju |
| | | PURSUE^(‡) |
| | (starosti od 18 do 36 godina) | |
| | | (starosti od 35 do 42 godine) |
| | (tjelesna masa veća od 60 kg i manja | |
| | ili jednaka 90 kg) | (tjelesna masa veća ili jednaka |
| | | 50 kg) |
+:=============+:==========:+:==========:+:==========:+:=========:+:=========:+:=========:+
| | Elonva | (rec)FSH | Razlika | Elonva | (rec)FSH | Razlika |
| | 150 µg | 200 i.j. | | 150 µg | 300 i.j. | |
| | | | [95% CI] | | | [95% CI] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| | N=756 | N=750 | | N=694 | N=696 | |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Stopa | 39,9% | 39,1% | 1,1 [-3,8; | 23,9% | 26,9% | -3,0 |
| vijabilnih | | | 5,9] | | | [-7,3; |
| trudnoća | | | | | | 1,4] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Stopa | 39,0% | 38,1% | 1,1 [-3,8; | 22,2% | 24,0% | -1,9 |
| trudnoća u | | | 5,9] | | | [-6,1; |
| toku | | | | | | 2,3] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
| Stopa | 35,6% | 34,4% | 1,3 [-3,5; | 21,3% | 23,4% | -2,3 |
| živorođenih* | | | 6,1] | | | [-6,5; |
| | | | | | | 1,9] |
+--------------+------------+------------+------------+-----------+-----------+-----------+
^(†)Primarni ishod efikasnosti u ispitivanju ENGAGE bila je stopa
trudnoća u toku (procijenjeno najmanje 10 nedjelja nakon prenosa
embriona).
^(‡)Primarni ishod efikasnosti u ispitivanju PURSUE bila je stopa
vijabilnih trudnoća definisana kao postotak ispitanica sa najmanje
jednim fetusom sa radom srca procijenjenim 5 do 6 nedjelja nakon prenosa
embriona.
*Stopa živorođenih bila je sekundarni ishod efikasnosti u ispitivanjima
ENGAGE i PURSUE.
U ovim kliničkim ispitivanjima profil bezbjednosti jednokratne injekcije
lijeka Elonva je uporediv sa dnevnim injekcijama rekombinantnog FSH.
Trudnoća iz ciklusa sa odmrznutim embrionima (engl. Frozen-Thawed Embryo
Transfer, FTET) u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
U ispitivanje praćenja FTET-a za ENGAGE bile su uključene žene kojima je
odmrznut bar jedan embrion za transfer sve do najmanje jednu godinu
nakon krioprezervacije. Srednja vrijednost broja embriona transferovanih
u FTET ciklusima u ispitivanju ENGAGE iznosila je 1,7 u obje liječene
grupe.
U ispitivanje praćenja FTET-a za PURSUE bile su uključene žene kojima je
odmrznut bar jedan embrion za transfer unutar dvije godine od datuma
posljednje krioprezervacije za ovo ispitivanje. Srednja vrijednost broja
embriona transferovanih u FTET ciklusima u ispitivanju PURSUE iznosila
je 2,4 u obje liječene grupe. Ovo ispitivanje je dalo i podatke o
bezbjednosti primjene lijeka za odojčad rođenu nakon transfera
krioprezerviranih embriona.
U ispitivanju praćenja FTET-a maksimalni broj FTET ciklusa bio je 5 za
ENGAGE, odnosno 4 za PURSUE. Rezultati trudnoće iz prva dva FTET ciklusa
u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su ispod u tabeli 3.
Tabela 3: Rezultati trudnoće iz FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i
PURSUE
Populacija planirana za lječenje (ITT)
+-------------+-----------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------+
| | FTET ciklusi u ispitivanju | FTET ciklusi u ispitivanju PURSUE |
| | | |
| | ENGAGE | (u uzrastuod 35 do 42 godine) |
| | | |
| | (u uzrastu od 18 do 36 godina) | (tjelesna masa veća ili jednaka 50 kg) |
| | | |
| | (tjelesna masa veća od 60 kg i | |
| | | |
| | manja ili jednaka 90 kg) | |
+:============+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | Elonva | (rec)FSH | Elonva | (rec)FSH |
| | | | | |
| | 150 µg | 200 IU | 150 µg | 300 IU |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| | n | N | % | n | N | % | n | N | % | n | N | % |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| FTET ciklus | | | | | | | | | | | | |
| 1^(a) | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Trudnoća u | 55 | 148 | 37.2 | 45 | 147 | 30.6 | 43 | 152 | 28.3 | 42 | 145 | 29.0 |
| toku | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Živorođeni | - | - | - | - | - | - | 43 | 152 | 28.3 | 41 | 145 | 28.3 |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| FTET ciklus | | | | | | | | | | | | |
| 2^(a) | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Trudnoća u | 9 | 38 | 23.7 | 9 | 31 | 29.0 | 8 | 23 | 34.8 | 6 | 14 | 42.9 |
| toku | | | | | | | | | | | | |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Živorođeni | - | - | - | - | - | - | 8 | 23 | 34.8 | 6 | 14 | 42.9 |
+-------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| n = broj ispitanika sa događajem; N = ukupan broj ispitanika |
| |
| ^(a) po transferu embriona. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Kongenitalne malformacije prijavljene kod odojčadi rođenih nakon ciklusa
sa odmrznutim embrionima (FTET)
Nakon primjene lijeka Elonva, 61 odojče rođeno je nakon ciklusa sa
odmrznutim embrionima u nastavku ispitivanja PURSUE, dok je 607 odojčadi
rođeno nakon ciklusa biomedicinski potpomognute oplodnje sa svježim
embrionima u kombinovanim ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE. Stope
kongenitalnih malformacija (kombinovano - značajne i manje značajne)
prijavljene za odojčad rođenu nakon FTET ciklusa u nastavku ispitivanja
PUERSUE, (16,4 %) bile su slične onima koje su bile prijavljene za
odojčad rođenu nakon ciklusa biomedicinski potpomognute oplodnje gdje
embrioni nijesu bili zamrznuti u kombinovanim ispitivanjima ENSURE,
ENGAGE i PURSUE (16,8%).
Imunogenost
Od 2511 žena liječenih lijekom Elonva kod kojih je procjenjivano
stvaranje antitijela nakon liječenja, kod njih četiri (0,16%) dokazano
je stvaranje antitijela, uključujući tri koje su bile izložene lijeku
Elonva jedanput i jednu koja je bila izložena lijeku Elonva dva put. U
svakom slučaju, ta antitijela nijesu bila neutrališuća i nijesu ometala
odgovor na stimulaciju ili normalne fiziološke odgovore osovine
hipotalamus-hipofiza-jajnici. Dvije od te četiri žene zatrudnjele su
tokom istog ciklusa liječenja u kojem su otkrivena antitijela, što
ukazuje na to da prisutnost ne-neutrališućihh antitijela nakon
stimulacije lijekom Elonva nije klinički značajno.
Pedijatrijska populacija
Da bi se procijenilo liječenje lijekom Elonva u kombinaciji sa hCG-om za
indukciju i/ili ponovno uspostavljanje puberteta i za indukciju i/ili
ponovno uspostavljanje spermatogeneze, sprovedeno je otvoreno
ispitivanje efikasnosti i bezbjednosti sa jednom grupom ispitanika, koje
je obuhvatilo 17 muškaraca u adolescenciji sa hipogonadotropnim
hipogonadizmom, uzrasta 14 ili više godina. U cilju oponašanja profila
lučenja gonadotropina u normalnom pubertetu kod adolescenata sa
hipogonadotropnim hipogonadizmom, ispitivanje je uključivalo pripremni
period primjene lijeka Elonva umjesto hCG-a, čime je izvršena
stimulacija FSH receptora na Sertolijevim ćelijama korifolitropinom alfa
prije stimulacije LH receptora na Lajdigovim ćelijama hCG-om. U
ispitivanje nijesu bili uključeni muškarci koji su prethodno primali
GnRH, gonadotropine ili testosteron. Lijek Elonva je primjenjivan
jedanput na svake 2 nedjelje, tokom 64 nedjelje, i to prvobitno kao
monoterapija u trajanju od 12 nedjelja (pripremni period), a nakon toga
u kombinaciji sa hCG-om u trajanju od 52 nedjelje (period kombinovanog
liječenja), gdje je hCG primjenjivan 2 puta nedjeljno (500 – 5000 i.j.
po dozi).
Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je povećanje volumena
testisa mjereno ultrazvukom, izraženo kao zbir volumena lijevog i desnog
testisa. Kako je izmjereno u 64-oj nedjelji, tokom sveukupnog trajanja
liječenja zabilježeno je povećanje volumena testisa sa geometrijske
srednje vrijednosti od 1,4 ml na 12,9 ml, što znači da je srednja
vrijednost porasta volumena iznosila 9,43 puta (95% CI: 7,44; 11,97).
Primarni parametar praćenja bezbjednosti pokazao je da se korifolitropin
alfa generalno dobro podnosio i da nije bilo slučajeva potvrđenih
anti-korifolitropin alfa antitijela, kao ni neočekivanih vrijednosti
niti promjena kliničkih laboratorijskih parametara i procjena vitalnih
znakova (vidjeti dio 4.8.).
Dodatni rezultati zabilježeni u 64-oj nedjelji, koji su uključivali
povišene nivoe testosterona, povećanu brzinu rasta i progresiju
puberteta (III, IV ili V stepen po Tanneru), ukazali su na dobar odgovor
na primjenu hCG-a. Smanjenje nivoa Anti-Milerovog hormona i povećanje
nivoa inhibina B, ukazalo je na početak spermatogeneze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički parametri korifolitropina alfa bili su procijenjeni
nakon supkutane primjene kod žena podvrgnutih ciklusu liječenja
kontrolisanom stimulacijom jajnika.
Zbog dugog poluvremena eliminacije, nakon primjene preporučene doze,
serumska koncentracija korifolitropina alfa je dovoljna za podržavanje
višestrukog rasta folikula tokom cijele nedjelje. To opravdava zamjenu
prvih sedam dnevnih injekcija rekombinantnog FSH sa jednom supkutanom
injekcijom lijeka Elonva u kontrolisanoj stimulaciji jajnika radi
razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu postupka biomedicinski
potpomognute oplodnje (vidjeti dio 4.2).
Tjelesna masa je glavni faktor koji utiče na izloženost organizma
korifolitropinu alfa. Izloženost korifolitropinu alfa nakon jedne
supkutane injekcije traje 665 sati*ng/ml (PIK, 426-1037 sati*ng/ml¹) i
slična je kod pacijentkinja sa tjelesnom masom jednakom ili manjom od 60
kg nakon primjene 100 mikrograma korifolitropina alfa i kod
pacijentkinja sa tjelesnom masom > 60 kg nakon primjene 150 mikrograma
korifolitropina alfa.
Resorpcija
Nakon jedne supkutane injekcije lijeka Elonva, maksimalna serumska
koncentracija korifolitropina alfa iznosi 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml¹)
i postiže 44 sata (35-57 sati¹) nakon primjene. Apsolutna
bioraspoloživost je 58% (48-70%¹).
Distribucija
Raspodjela, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa je vrlo
slična ostalim gonadotropinima poput FSH, hCG i LH. Nakon resorpcije u
krv, korifolitropin alfa se većinom raspodjeljuje u jajnike i bubrege.
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9,2 l
(6,5-13,11l¹). Izloženost korifolitropinu alfa povećava se
proporcionalno dozi, u rasponu od 60 mikrograma do 240 mikrograma.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije korifolitropina alfa iznosi 70 sati (59-82
sata¹), a klirens je 0,13 l/h (0,10-0,18 l/h¹). Eliminacija
korifolitropina alfa se pretežno odvija u bubrezima, a brzina
eliminacije može biti smanjena kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Metabolizam u jetri u manjem
obimu doprinosi eliminaciji korifolitropina alfa.
¹ Predviđeni raspon za 90 ispitanica
Ostale posebne populacije
Poremećaj jetre
Iako nijesu dostupni podaci o pacijentima sa poremećajima jetre, malo je
vjerovatno da poremećaji jetre utiču na farmakokinetički profil
korifolitropina alfa.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju koje je uključivalo muškarce u adolescenciji, uzrasta od
14 do nepunih 18 godina, sa hipogonadotripnim hipogonadizmom (n=17),
koji su primali 100 mikrograma (tjelesna masa ≤ 60 kg) ili 150
mikrograma (tjelesna masa > 60 kg) lijeka Elonva jedanput na svake 2
nedjelje, srednja vrijednost koncentracije lijeka Elonva u serumu (dvije
nedjelje nakon primljene doze) iznosila je 591 ng/ml kod primjene lijeka
Elonva u monoterapiji, odnosno 600 ng/ml kod primjene lijeka Elonva u
kombinaciji sa hCG-om (hCG-a je primjenjivan dva puta nedjeljno).
Koncentracije lijeka Elonva u serumu bile su uporedive kod ispitanika
koji su primali dozu lijeka Elonva od 100 mikrograma i onih koji su
primali dozu od 150 mikrograma.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim istraživanjima
toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze i farmakološke bezbjednosti
lijeka, nijesu otkrili posebnu opasnost po ljude.
Istraživanja toksičnosti na reprodukciju kod pacova i kunića pokazala su
da korifolitropin alfa ne utiče štetno na plodnost. Kod pacova i kunića
primjena korifolitropina prije ili odmah nakon parenja, kao i za vrijeme
rane skotnosti pokazala je embriotoksično dejstvo. Primjena prije
parenja kod kunića je pokazala teratogeno dejstvo. Smatra se da su i
embriotoksičnost i teratogenost posljedica superovulacijskog stanja u
kojem životinja ne može podržati broj embriona iznad svoje fiziološke
granice. Značaj ovih nalaza na upotrebu lijeka Elonva u kliničkoj praksi
je ograničen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat;
saharoza;
polisorbat 20;
L-metionin;
natrijum hidroksid (za podešavanje pH);
hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 (tri) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati.
Radi lakše upotrebe, pacijent može čuvati lijek Elonva na temperaturi do
25°C, ali ne duže od mjesec dana.
Napunjeni injekcioni špric čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lijek Elonva je dostupan u napunjenom luerlock injekcionom špricu od 1ml
(hidrolitičko staklo tip I), zatvoren je klipom od bromobutil elastomera
i kapicom. Špric je opremljen automatskim sigurnosnim sistemom koji
spriječava povrede iglom nakon upotrebe, pa je pakovan zajedno sa
sterilnom injekcionom iglom. Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži
0.5ml rastvora za injekcije.
Lijek Elonva je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog injekcionog šprica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ne koristiti lijek Elonva ako rastvor nije bistar.
Neupotrijebljeni lijek se odlaže u skladu sa propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Elonva, rastvor za injekciju, 100 mikrograma, napunjeni injekcioni
špric, 1x0.5ml: 2030/24/4513 - 2733
Elonva, rastvor za injekciju, 150 mikrograma, napunjeni injekcioni
špric, 1x0.5ml: 2030/24/4514 - 2734
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole:13.01.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 09.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine