Elmopag uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Elmopag, 25 mg, film tableta
Elmopag, 50 mg, film tableta
INN: eltrombopag
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Elmopag 25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag
olamina).
Elmopag 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag
olamina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Elmopag 25 mg, film tableta:
Bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa oznakom „25“ sa jedne
strane i prečnika oko 7,1 mm
Elmopag 50 mg, film tableta
Smeđe, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa oznakom „50“ sa jedne
strane i prečnika oko 9,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Elmopag je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa primarnom
imunom trombocitopenijom (ITP) koji ne reaguju na druge vidove liječenja
(npr. kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Lijek Elmopag je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata
starijih od 1 godine sa primarnom imunom trombocitopenijom (ITP) u
trajanju od 6 mjeseci ili duže od postavljanja dijagnoze koji ne reaguju
na druge vidove liječenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline)
(vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Lijek Elmopag je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih
pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih
je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili
ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Lijek Elmopag je indikovan kod odraslih pacijenta sa stečenom teškom
aplastičnom anemijom koji ili nisu odreagovali na prethodnu
imunosupresivnu terapiju ili su jako pretretirani i ne mogu se
podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti dio
5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju eltrombopagom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara
specijaliste sa iskustvom u liječenju hematoloških bolesti ili hroničnog
hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualan i zasnovan na broju
trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije eltrombopagom ne
treba da bude normalizacija broja trombocita.
Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do veće izloženosti
eltrombopagu od formulacije tableta (vidjeti dio 5.2). Prilikom prelaska
sa tableta na formulaciju praška za oralnu suspenziju, broj trombocita
treba pratiti nedeljno u periodu od dve nedelje.
Imuna (primarna) trombocitopenija
Treba koristiti najnižu dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava
broj trombocita ≥ 50 000/μl. Doza se prilagođava na osnovu promjene
broja trombocita tokom terapije. Eltrombopag se ne smije koristiti za
normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da
se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedjelje od započinjanja
terapije eltrombopagom, pa smanjuje unutar 1 do 2 nedjelje nakon
obustave lijeka.
Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta 6 do 17 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod
pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porijekla, terapiju
eltrombopagom treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.
Za ovu pedijatrijsku populaciju dostupni su lekovi koji sadrže
eltrombopag u drugim farmaceutskim oblicima.
Praćenje i prilagođavanje doze
Nakon uvođenja eltrombopaga, dozu lijeka treba prilagoditi tako da se
postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/μl, koliko je potrebno da se
smanji rizik od krvarenja. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.
Kliničke hematološke i testove funkcije jetre treba redovno sprovoditi
tokom terapije eltrombopagom, a režim doziranja korigovati prema broju
trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom,
kompletnu krvnu sliku (KKS), uključujući i broj trombocita i razmaz
periferne krvi, treba kontrolisati jednom nedjeljno do postizanja
stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/μl tokom najmanje 4 nedjelje).
Nakon toga KKS i broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi treba
kontrolisati jednom mjesečno.
Tabela 1 Prilagođavanje doze lijeka Elmopag kod pacijenata s ITP-om
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
+============================+=========================================+
| < 50 000/μl nakon najmanje | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do |
| 2 nedjelje terapije | maksimalnih 75 mg/dan^(*). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥ 50 000/μl do ≤ 150 | Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/μl | i/ili propratnu ITP terapiju za |
| | održavanje broja trombocita koji |
| | sprečava ili smanjuje krvarenje. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 150 000/μl do ≤ 250 | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati |
| 000/μl | 2 nedjelje prije procjene efekta ovog |
| | ili sljedećih prilagođavanja doze^(♦). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 250 000/μl | Obustaviti primjenu eltrombopaga i |
| | povećati učestalost laboratorijskog |
| | praćenja trombocita na dva puta |
| | nedjeljno. |
| | |
| | Kada broj trombocita padne ispod 100 |
| | 000/μl, ponovo započeti terapiju |
| | eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj |
| | za 25 mg. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
^(*) Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan,
povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.
^(♦) Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno,
razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki drugi
dan.
Eltrombopag se može primijeniti uz druge ljekove za liječenje ITP-a. U
skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih ljekova za liječenje ITP-a,
kako bi se izbjegao prekomjerni porast broja trombocita tokom terapije
eltrombopagom.
Potrebno je najmanje 2 nedjelje da se ispolji efekat promjene doze
lijeka na broj trombocita, stoga tokom ovog perioda ne treba razmatrati
novu korekciju doziranja.
Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o
smanjenju ili povećanju doze, je promjena za 25 mg dnevno.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedjelje primjene
lijeka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poraste do nivoa
potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.
Pacijente treba periodično klinički evaluirati i nadležni ljekar treba
da donese odluku o nastavku liječenja za svakog pacijenta ponaosob. Kod
pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje
evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava
trombocitopenije nakon obustave terapije (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija povezana s hroničnim hepatitisom C (HCV)
Prilikom istovremene primjene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije
informacije o relevantnim bezbjednosnim podacima ili kontraindikacijama
potrebno je vidjeti Sažetke karakteristika ljekova koji se istovremeno
primjenjuju.
U kliničkim ispitivanjima broj trombocita se obično povećavao unutar 1
nedjelje od uvođenja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom
treba da bude postizanje minimalnog broja trombocita potrebnog za
uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse.
Tokom antivirusne terapije, cilj liječenja treba da bude održavanje
broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je
uglavnom oko 50 000 - 75 000/μl. Broj trombocita > 75 000/μl treba
izbjegavati. Treba primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga kojom se
postižu ciljne vrijednosti. Prilagođavanje doze se vrši na osnovu broja
trombocita.
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om
istočno/jugoistočnoazijskog porijekla ili pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Praćenje i prilagođavanje doze
Dozu eltrombopaga treba korigovati za 25 mg svake 2 nedjelje po potrebi,
kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita potrebna za
započinjanje antivirusne terapije. Prije uvođenja antivirusne terapije
broj trombocita treba pratiti na nedjeljnom nivou. Nakon započinjanja
antivirusnog liječenja, može doći do smanjenja broja trombocita, stoga
treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze (vidjeti tabelu 2).
Tokom antivirusne terapije, dozu eltrombopagom treba prilagođavati po
potrebi, kako bi se izbjeglo redukovanje doze peginterferona usljed
smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje
(vidjeti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba
određivati nedjeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita,
uglavnom oko 50 000-75 000/μl. Nakon toga, KKS, uključujući broj
trombocita i razmaz periferne krvi, treba kontrolisati jednom mjesečno.
Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrijednost, razmotriti redukciju
dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedjelje, kako bi se
vidjeli efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.
Ne smije se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Tabela 2 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenta sa HCV-om tokom
antivirusne terapije
+:--------------------------:+:---------------------------------------:+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovor |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| < 50 000/µl nakon najmanje | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do |
| 2 nedjelje terapije | maksimalnih 100 mg/dan. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do ≤ 100 | Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/µl | kojom se izbjegava redukcija doze |
| | peginterferona. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 100 000/µl do ≤ 150 | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. |
| 000/µl | Sačekati 2 nedjelje prije procjene |
| | efekta ovog ili sljedećih |
| | prilagođavanja doze^(♦). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| >150 000/µl | Obustaviti primjenu eltrombopaga, |
| | povećati učestalost određivanja |
| | trombocita na dva puta nedjeljno. |
| | |
| | Kada broj trombocita padne ispod 100 |
| | 000/µl, ponovo uvesti terapiju u |
| | dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg^(*). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
^(*) Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno,
razmotriti ponovno uvođenje lijeka u dozi 25 mg svakog drugog dana.
^(♦) Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do pada broja
trombocita, stroga treba izbjegavati neposrednu redukciju doze
eltrombopaga.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 2 nedjelje primjene
lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za uvođenje
antivirusne terapije.
Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti primjenu
eltrombopaga, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je
potreban i u slučaju prekomjernog porasta broja trombocita usljed
primjene lijeka, kao i kod značajnih abnormalnosti testova funkcije
jetre.
Teška aplastična anemija
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Kod
pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porijekla, eltrombopag treba
uvesti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).
Terapija se ne smije započinjati kod pacijenata sa postojećim
citogenetskim abnormalnostima na sedmom hromozomu.
Praćenje i prilagođavanje doze
Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, uglavnom do 150 mg, za šta
može biti potrebno do 16 nedjelja primjene eltrombopaga (vidjeti dio
5.1). Dozu eltrombopaga treba korigovati za po 50 mg svake 2 nedjelje po
potrebi, kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita ≥ 50
000/μl. Kod pacijenata koji koriste 25 mg jednom dnevno, dozu treba
povećati na 50 mg dnevno prije daljeg povećanja doze za 50 mg. Ne smije
se prekoračiti doza od 150 mg eltrombopaga dnevno. Tokom terapije
eltrombopagom treba redovno sprovoditi kliničke hematološke i testove
funkcije jetre i korigovati režim doziranja lijeka na osnovu broju
trombocita, kako je navedeno u tabeli 3.
Tabela 3 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenta sa teškom
aplastičnom anemijom
+:----------------------:+:-------------------------------------------:+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovor |
+------------------------+---------------------------------------------+
| < 50 000/µl nakon | Povećati dnevnu dozu za 50 mg do |
| najmanje 2 nedjelje | maksimalnih 150 mg/dan. |
| terapije | |
| | Kod pacijenata koji koriste 25 mg jednom |
| | dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno |
| | prije daljeg povećanja doze za 50 mg. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do ≤ 150 | Primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/µl | za održavanje broja trombocita. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 150 000/µl do ≤ 250 | Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 |
| 000/µl | nedjelje prije procjene efekta ovog ili |
| | sljedećih prilagođavanja doze. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 250 000/µl | Obustaviti primjenu eltrombopaga tokom |
| | najmanje jedne nedjelje. |
| | |
| | Kada je broj trombocita ≤ 100 000/µl, |
| | ponovo uvesti terapiju u dnevnoj dozi |
| | smanjenoj za 50 mg. |
+------------------------+---------------------------------------------+
Snižavanje doze kod pacijenata sa odgovorom u sve tri loze (leukociti,
eritrociti i trombociti)
Kod pacijenata koji postignu odgovor u sve tri loze, uključujući
transfuzijsku nezavisnost, u trajanju od najmanje 8 nedjelja, doza
eltrombopaga se može smanjiti za 50%.
Ukoliko krvna slika ostane stabilna nakon 8 nedjelja na smanjenoj dozi,
neophodno je prekinuti terapiju eltrombopagom i pratiti krvnu sliku. Ako
broj trombocita padne ispod 30 000/μl, hemoglobin ispod 9 g/dl ili
apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 0,5 x 10⁹/l, terapija
eltrombopagom se može ponovo uvesti u prethodno efektivnoj dozi.
Obustava terapije
Ako se nije javio hematološki odgovor nakon 16 nedjelja terapije
eltrombopagom, obustaviti primjenu lijeka. Ako se uoče nove citogenetske
abnormalnosti, mora se procijeniti da li je primjereno nastaviti
primjenu eltrombopaga (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Prekomjerni porast
broja trombocita usljed primjene lijeka (kako je navedeno u tabeli 3)
ili značajne abnormalnosti testova funkcije jetre, takođe zahtijevaju
obustavu terapije eltrombopagom (vidjeti dio 4.8).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, eltrombopag treba
primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. kontrolom
serumskog kreatinina i/ili analizom urina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre ne treba da primjenjuju
eltrombopag (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ako očekivana korist ne
nadmašuje utvrđeni rizik za trombozu portalne vene (vidjeti dio 4.4).
Ako se primjena eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om
i oštećenjem jetre, početna doza mora biti 25 mg jednom dnevno. Nakon
uvođenja lijeka kod pacijenata sa oštećenjem jetre, pacijente treba
pratiti tokom 3 nedjelje prije povećavanja doze.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom, hroničnim HCV-om i blagim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤6 skali) nije potrebno prilagođavanje
doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om, kao i pacijenti sa teškom
aplastičnom anemijom uz oštećenje jetre, treba da započnu terapiju
eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Nakon
uvođenja terapije eltrombopagom, pacijente sa oštećenjem jetre treba
pratiti tokom 2 nedjelje prije povećavanja doze.
Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću
jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili
kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik
od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i
tromboembolijske događaje (TED) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Starije osobe
Podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65
godina i više su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primjenom
eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim
ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne
razlike u bezbjednosti njegove primjene kod pacijenata od 65 ili više
godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu
identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta,
ali povećana osjetljivost nekih starijih pacijenta se ne može u
potpunosti isključiti (vidjeti dio 5.2).
Podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om ili teškom
aplastičnom anemijom starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je
oprez prilikom primjene lijeka kod ovih pacijenta (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog
porijekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju
eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio
5.2).
Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i
pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.
Pedijatrijska populacija
Primjena eltrombopaga se ne preporučuje kod djece mlađe od godinu dana
sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Bezbjednost i efikasnost eltrombopaga kod djece i adolescenata (< 18
godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnim HCV-om ili teškom
aplastičnom anemijom nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Tablete uzeti barem dva sata prije ili četiri sata nakon primjene
proizvoda kao što su antacidi, mliječni proizvodi (ili druga hrana koja
sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone
(npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na eltrombopag ili neku od pomoćnih supstanci navedenih
u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Kod pacijenata sa trombocitopenijom, HCV-om i uznapredovalom hroničnom
bolešću jetre definisanom niskim nivoom albumina ≤ 35 g/l ili indeksom
modela završne faze bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri liječenju
eltrombopagom u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonima,
povećan je rizik od razvoja neželjenih reakcija, uključujući
potencijalno fatalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje.
Dodatno, korist od terapije u vidu udjela postignutog održanog
virološkog odgovora (SVR) kod ovih pacijenata su bile skromne u
poređenju sa placebom (naročito kod onih sa početnom vrijednošću
albumina ≤ 35 g/l) pri poređenju sa cijelom grupom. Terapiju
eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započinju samo ljekari sa
iskustvom u liječenju uznapredovalog HCV-a i to samo onda kada rizik od
trombocitopenije ili neprimjenjivanja antivirusne terapije zahtijeva
intervenciju. Ako se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je
pažljivo praćenje ovih pacijenata.
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Kombinacija sa antivirusnim ljekovima direktnog dejstva
Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno
djelujućim antivirusnim ljekovima odobrenim za terapiju hronične
infekcije hepatitisom C nisu utvrđeni.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primjena eltrombopaga može narušiti funkciju jetre i izazvati tešku
hepatotoksičnost, koja može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).
Alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i
bilirubin u serumu treba odrediti prije započinjanja terapije
eltrombopagom, svake 2 nedjelje tokom prilagođavanja doze i jednom
mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag inhibira
UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije.
Ako je bilirubin povišen, treba odrediti frakcije bilirubina. Ukoliko su
enzimi jetre povećani, testiranje treba ponoviti unutar 3-5 dana. Ako se
povećane vrijednosti enzima jetre potvrde ponovnim testiranjem, enzime
treba pratiti do normalizacije, stabilizacije ili vraćanja na početne
vrijednosti. Primjenu eltrombopaga treba obustaviti ako vrijednost ALT
poraste (≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti (x GGR)
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta od početne
vrijednosti, odnosno > 5 puta GGR, koja god je niža, kod pacijenata koji
su prije uvođenja terapije imali povišene vrijednosti transaminaza) i
ako je porast:
- progresivan;
- perzistentan – traje duže od 4 nedjelje;
- praćen porastom direktnog bilirubina;
- praćen kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znakovima
dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez prilikom primjene eltrombopaga kod pacijenata sa
oboljenjem jetre. Kod pacijenata s ITP-om i teškom aplastičnom anemijom
treba primijeniti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo
pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre koji primjenjuju
eltrombopag (vidjeti dio 4.2).
Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)
Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno
je praćenje pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35
g/l) ili MELD indeksom ≥ 10.
Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije
interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U
dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija,
krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljala se
češće u grupi koja je primala eltrombopag (11%) nego u grupi koja je
primala placebo (6%). Kod pacijenata sa niskim početnim vrijednostima
albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, primijećen je 3 puta veći
rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od fatalnih
neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim
oboljenjem jetre. Dodatno, korist od liječenja prema udjelu postignutog
SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromne u poređenju sa placebom
(pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/l) u
poređenju sa cijelom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba
primjenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u
odnosu na rizik primjene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama
potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma
dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u
sažetku karakteristika lijeka za odgovarajući interferon. Primjenu
eltrombopaga treba prekinuti ako se obustavi terapija antivirusnim
ljekovima usljed dekompenzacije jetre.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om
na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) koji su
primali eltrombopag, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) na placebu imalo je
tromboembolijski događaj (TED). Zabilježene trombotičke/tromboembolijske
komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini
slučajeva, TED nije bio ozbiljnog karaktera i do kraja ispitivanja je
došlo do oporavka. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obje
grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za
placebo). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka
terapije i pojave TED. Pacijenti sa niskim vrijednostima albumina (≤ 35
g/l) ili MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik za TED u odnosu
na pacijente sa višim vrijednostima albumina; stariji od 60 godina imali
su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima.
Eltrombopag se kod ovih pacijenata može primijeniti tek nakon pažljive
procjene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo
pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.
Rizik za TED je povećan kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre
liječenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedjelje u
okviru pripreme za invazivne zahvate. TED se javio kod šest od 143 (4%)
odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali
eltrombopag (svi u sistemu portalne vene porte), odnosno dva od 145 (1%)
pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt
miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom su se javile
trombotičke komplikacije unutar 30 dana od posljednje doze lijeka pri
broju trombocita > 200 000/μl. Eltrombopag nije indikovan za liječenje
trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre u okviru
pripreme za invazivne procedure.
U kliničkim ispitivanjima primjene eltrombopaga kod pacijenata sa
ITP-om, tromboembolijski događaji su primijećeni i pri niskom i
normalnom broju trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag
primjenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za tromboemboliju, koji
uključuju, ali nisu ograničeni na nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili
stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni
sindrom), stariju životnu dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne
bolesti, primjenu oralnih kontraceptiva ili hormonske terapije,
operativni zahvat, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba
pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije
eltrombopagom ako pređe ciljne vrijednosti (vidjeti dio 4.2). Kod
pacijenata sa povećanim rizikom za TED bilo koje etiologije treba
razmotriti odnos rizika i koristi.
U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nisu
zabilježeni tromboembolijski događaji, ali se rizik ne može isključiti u
ovoj populaciji pacijenata, usljed ograničenog broja izloženih
pacijenata. Imajući u vidu da je najveća odobrena doza indikovana kod
pacijenate sa teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) i prirodu ove
reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.
Eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata s ITP-om i oštećenjem
jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim u slučajevima kada korist prevazilazi
rizik za nastanak tromboze portalne vene. Kada se liječenje smatra
prikladnim, potreban je oprez prilikom primjene eltrombopaga kod
pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon obustave primjene eltrombopaga
Trombocitopenija će se vjerovatno ponovo javiti nakon obustave primjene
eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave, kod većine
pacijenta broj trombocita se vraća na početni nivo unutar 2 nedjelje,
što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti
do krvarenja. Ovaj rizik se dodatno povećava ukoliko pacijent
istovremeno prima antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove. Ukoliko se
obustavlja primjena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje
terapije za ITP-a u skladu sa važećim smjernicama. Dodatne medicinske
mjere uključuju obustavu primjene antikoagulantnih i/ili
antitrombocitnih ljekova, poništavanje dejstva antikoagulansa ili
suportivne mjere za trombocite. Broj trombocita se mora pratiti na
nedjeljnom nivou 4 nedjelje nakon obustave eltrombopaga.
U kliničkim ispitivanjima HCV-a, nakon obustave primjene peginterferona,
ribavirina i eltrombopaga, zabilježena je povećana incidenca krvarenja
iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa
smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pratiti u
cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.
Retikularna formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži
Eltrombopag može povećati rizik od razvoja ili progresije retikularnih
vlakana u koštanoj srži. Kao i u slučaju drugih agonista
trombopoetinskih receptora (TPO-R), značaj ovog nalaza nije utvrđen.
Prije uvođenja eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza
periferne krvi u cilju utvrđivanja početnog stepena morfoloških
abnormalnosti ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga,
jednom mjesečno treba raditi analizu kompletne krvne slike sa
leukocitarnom formulom. Ako se primijete nezrele ili displastične
ćelije, u perifernom razmazu krvi treba provjeriti da li je došlo do
novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti (npr. pojava
eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili
citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave nove, pogoršaju postojeće
morfološke abnormalnosti ili citopenija, primjenu eltrombopaga treba
obustaviti i razmotriti biopsiju koštane srži, uključujući bojenje za
detekciju fibroze.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli
stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS-a.
Agonisti TPO-R su faktori rasta dovode do ekspanzije progenitorskih
trombopoetskih ćelija, njihove diferencijaciju i formiranja trombocita.
TPO-R su dominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.
U kliničkim ispitivanjima primjene TPO-R agonista kod pacijenata sa MDS,
zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a
prijavljeni su i slučajevi progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju
(AML).
Dijagnozu ITP-a ili teške aplastične anemije kod odraslih i starijih
pacijenata treba potvrditi isključivanjem drugih kliničkih stanja koja
se mogu prezentovati trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti
dijagnoza MDS. Treba razmotriti punkciju koštane srži i biopsiju tokom
bolesti i liječenja, naročito kod pacijenata starijih od 60 godina, sa
sistemskim simptomima ili abnormalnim znacima poput povećanja broja
perifernih blastnih ćelija.
Efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga u terapiji
trombocitopenije koja je posljedica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne
smije koristiti van kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije
koja je posljedica MDS.
Citogenetske abnormalnosti i progresija u MDS/AML kod pacijenata sa
teškom aplastičnom anemijom
Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom mogu se javiti
citogenetske abnormalnosti. Nije poznato da li eltrombopag povećava
rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijenta sa teškom aplastičnom
anemijom. U drugoj fazi kliničkog ispitivanja refraktorne teške
aplastične anemije pri primjeni eltrombopaga u početnoj dozi od 50
mg/dan (koja je povećavana svake 2 nedjelje do maksimalnih 150 mg/dan)
(ELT112523), pojava novih citogenetskih abnormalnosti uočena je kod
17,1% odraslih pacijenata [7/41 (pri čemu je 4 od njih imalo promjene u
sedmom hromozomu)]. Medijana vremena provedenog u ispitivanju do
citogenetske abnormalnosti iznosila je 2,9 mjeseci.
U drugoj fazi kliničkog ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije
pri primjeni eltrombopaga u dozi od 150 mg/dan (uz modifikacije doze po
potrebi, povezane sa etničkom pripadnošću ili starošću) (ELT116826),
pojava novih citogenetskih abnormalnosti je uočena kod 22,6% odraslih
pacijenata [7/31 (gdje su 3 pacijenta imala promjene na hromozomu 7)].
Svih 7 pacijenta je imalo normalnu citogenetiku na početku studije. Šest
pacijenata imalo je citogenetsku abnormalnost u 3. mjesecu terapije
eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetsku abnormalnost u 6.
mjesecu.
U kliničkim ispitivanjima primjene eltrombopaga kod teške aplastične
anemije, kod 4% pacijenata (5/133) dijagnostikovan je MDS. Medijana
vremena do postavljanja dijagnoze iznosila je 3 mjeseca od početka
primjene eltrombopaga.
Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koji su refraktorni na
prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani istom,
preporučuje se pregled koštane srži sa aspiracijama za citogenetiku
prije uvođenja eltrombopaga, nakon 3 mjeseca terapije, pa nakon 6
mjeseci. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se
procijeniti da li je dalje liječenje eltrombopagom opravdano.
Očne promjene
Pojava katarakte zabilježena je u toksikološkim studijama eltrombopaga
na glodarima (vidjeti dio 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata
sa trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom
(n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabilježena je u 8%
pacijenta u na terapiji eltrombopagom, odnosno 5% u pacijenata na
placebu. Retinalna krvarenja, uglavnom 1. i 2. stepena zabilježena su
kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i
eltrombopag (2% u grupi koja je primala eltrombopag i 2% u placebo
grupi). Krvarenja su se javljala na površini mrežnjače (preretinalno),
ispod mrežnjače (subretinalno) ili unutar samog tkiva mrežnjače.
Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje pacijenata.
Produženje QT/QTc intervala
Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150
mg eltrombopaga dnevno nisu pokazala klinički značajan efekat na
repolarizaciju srca. Produženje QTc intervala je zabilježeno u kliničkim
ispitivanjima pacijenata s ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.
Izostanak odgovora na eltrombopag
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom ili nemogućnost održavanja
broja trombocita pri preporučenim dozama ukazuje na potrebu otkrivanja
uzroka navedenog, uključujući mogućnost pojave retikularnih vlakana u
koštanoj srži.
Pedijatrijska populacija
Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na
pedijatrijsku populaciju.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Eltrombopag je intenzivno obojen i ima potencijal za interferenciju sa
određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji koriste
eltrombopag su zabilježeni diskoloracija seruma i interferencija sa
testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ako su
rezultati laboratorijskih testova nekonzistentni sa kliničkim
opažanjima, ponovno određivanje primjenom druge metode može pomoći u
procjeni validnosti rezultata.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, za
šta se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti eltrombopaga na druge ljekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana sa jednokratnom
dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39
zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja C_(max)
rosuvastatina u plazmi za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%,
126%) i AUC_(0-∞) za 55% (90% CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju
interakcije sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući
atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se
statini primjenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti
redukovanje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih
dejstava statina (vidjeti dio 5.2).
Supstrati za OATP1B1 i BCRP
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni eltrombopaga i OATP1B1 (npr.
metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (vidjeti
dio 5.2).
Supstrati citohroma P450
U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 µM)
nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4/5 i 4A9/11, dok je inhibirao CYP2C8 i CYP2C9, određeno primjenom
supstrata paklitaksela i diklofenaka. Primjena eltrombopaga u dozi od 75
mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije
inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19
(omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne
očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primjeni
eltrombopaga i CYP450 supstrata (vidjeti dio 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebno prilagođavanje doze kad se pri istovremenoj primjeni
eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primjena
jedne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg na 8
sati nije promijenila izloženost telapreviru u plazmi.
Istovremena primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg sa boceprevirom u
dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promijenila AUC_((0-τ)) boceprevira u
plazmi, ali je povećala C_(max) za 20% i smanjila C_(min) za 32%.
Klinički značaj smanjenja C_(min) nije ustanovljen, a preporučuje se
pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.
Efekti drugih ljekova na eltrombopag
Ciklosporin
Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primjeni
sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozi od 200 mg i 600 mg. Istovremena
primjena 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja C_(max) eltrombopaga
za 25% i AUC_(0-∞) eltrombopaga za 18%. Istovremena primjena 600 mg
ciklosporina smanjila je C_(max) eltrombopaga za 39% i AUC_(0-∞)
eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga
tokom liječenja na osnovu broja trombocita pacijenta (vidjeti dio 4.2).
Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedjeljno tokom 2
do 3 nedjelje kada se eltrombopag istovremeno primjenjuje sa
ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu
broja trombocita.
Polivalentni katjoni (helacija)
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim kationima poput gvožđa,
kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primjena jedne doze
eltrombopaga od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone
(1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je
do smanjenja AUC_(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 70% (90% CI: 64%, 76%) i
C_(max) za 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva
sata prije ili četiri sata nakon antacida, mliječnih proizvoda ili
suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katione, kako bi se
izbjeglo značajno smanjenje apsorpcije eltrombopaga usljed formiranja
helata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Istovremena primjena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može
dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Studija sprovedena na
40 zdravih dobrovoljaca je pokazala da istovremena primjena jedne doze
eltrombopaga od 100 mg sa ponovljenim dozama lopinavira/ritonavira od
400/100 mg dva puta dnevno dovodi do smanjenja AUC_(0-∞) eltrombopaga u
plazmi za 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Stoga je potreban oprez prilikom
istovremene primjene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je
pažljivo pratiti broj trombocita, kako bi se osigurala primjena
odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primjena
lopinavira/ritonavira.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključuju
CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (vidjeti dio 5.2). Dok je malo
vjerovatno da ljekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno
utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, ljekovi koji inhibiraju
ili indukuju više enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti
(npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek ukazuju
da istovremena primjena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8
sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa jednom dozom
eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promjene plazma
koncentracija eltrombopaga.
Ljekovi za terapiju ITP-a
U terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim
ispitivanjima su korišćeni kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin,
intravenski imunoglobulini (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Potrebno je
praćenje broja trombocita kada se eltrombopag kombinuje sa drugim
ljekovima za terapiju ITP-a, kako bi se izbjegao broja trombocita van
preporučenog opsjega (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa hranom
Primjena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa
visokim udjelom kalcijuma (npr. obrok koji je uključivao mliječne
proizvode), značajno je smanjila AUC_(0-∞) i C_(max) eltrombopaga u
plazmi. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije, ili 4 sata
nakon obroka s visokim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa niskim
udjelom kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne
promjene plazma izloženosti eltrombopagu (vidjeti dio 4.2).
Primjena jedne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa
standardnim visoko kaloričnim doručkom sa visokim sadržajem masti, koji
je uključivao mliječne proizvode, smanjila je srednji AUC_(0-∞)
eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno srednji C_(max) za 65%.
Primjena jedne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu
suspenziju uz obrok sa visokim sadržajem kalcijuma, umjerenim udjelom
masti i umjerenom kalorijskom vrijednošću, dovela je do smanjenja
srednjeg AUC_(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 75% i srednjeg C_(max) za
79%. Ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je
jednokratna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju
primijenjena 2 sata prije obroka sa visokim udjelom kalcijuma (srednji
AUC_(0-∞) bio je smanjen za 20%, a srednji C_(max) za 14%).
Hrana sa niskim sadržajem kalcijuma (<50 mg kalcijuma), uključujući
voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma,
magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mlijeko i
neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na plazma izloženost
eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrijednost i sadržaj masti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su
ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik po ljude nije poznat.
Primjena lijeka Elmopag u toku trudnoće se ne preporučuje.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija za muškarce i žene
Primjena lijeka Elmopag se ne preporučuje kod žena reproduktivne dobi
koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se eltrombopag
vjerovatno izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3); stoga se ne može
isključiti postojanje rizika za odojče. Potrebno je donijeti odluku o
obustavi dojenja ili nastavku/prekidu terapije eltrombopagom, uzimajući
u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Pri izloženosti lijeku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen
uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se
isključiti rizik za ljude (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da izvodi
zadatke koji zahtijevaju budnost, motorne i kognitivne sposobnosti,
treba uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih
dejstava eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Imuna trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
Bezbjednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) u
okviru zbirnih, dvostruko slijepih, placebo kontrolisanih studija
TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta
bila izložena eltrombopagu i 179 placebu, pored podataka iz završenih
studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND)
i TRA112940 (vidjeti dio 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lijek do
8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabilježena ozbiljna
neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i
trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabilježena neželjena
dejstva koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju
mučninu, proliv, povećanje alanin aminotransferaze i bolove u leđima.
Bezbjednost primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta
1 do 17 godina) sa prethodno tretiranim ITP-om je pokazana u dvije
studije (N=171) (vidjeti dio 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva
dijela, dvostruko slijepa i otvorena, randomizovana, placebo
kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali
su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedjelja u randomizovanom
periodu studije. PETIT (TRA108062) je studija od tri dijela, raspoređena
kohorta, otvorenog i dvostruko slijepog, randomizovaog, placebo
kontroliranog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i
primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedjelja. Profil
neželjenih dejstava bio je uporediv sa onim kod odraslih, a uočena su i
neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta,
označena znakom ^(♦). Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih
pacijenta sa ITP-om uzrasta 1 i više godina (učestalost ≥ 3%, češća nego
kod placeba) bila su infekcija gornjeg respiratornog trakta,
nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealna bol,
zubobolja i rinoreja.
Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 liječenih eltrombopagom) i ENABLE 2
(TPL108390 n=805) su randomizovana, dvostruko slijepa, placebo
kontrolisana ispitivanja, sprovendena u više centara, za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti eltrombopaga kod pacijenata sa
trombocitopenijom i HCV infekcijom, koji su kandidati za antiviralnu
terapiju. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procjenu bezbjednosti je
obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lijek u dvostruko
slijepom ispitivanju tokom 2. dijela ENABLE 1 (terapija eltrombopagom
n=450, liječenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija
eltrombopagom n=506, primjena placeba n=252). Pacijenti su analizirani
na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procjenu bezbjednosti
iz dvostruko slijepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484).
Najvažnija zabilježena ozbiljna neželjena dejstva bila su
hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća
neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata,
uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu,
proliv, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju,
umor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.
Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata
Bezbjednost primjene eltrombopaga kod teške aplastične anemije
procijenjena je u studiji sa jednom grupom otvorenog dizajna (N=43), u
kojoj je 11 pacijenata (26%) primalo terapiju > 6 mjeseci, a 7
pacijenata (16%) se liječilo duže od godinu dana (vidjeti dio 5.1).
Najčešća neželjena dejstva koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata
uključivala su glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol,
rinoreju, mučninu, proliv, bol u abdomenu, porast transaminaza,
artralgiju, bol u ekstremitetima, spazme mišića, umor, i pireksiju.
Spisak neželjenih dejstava
Neželjena dejstva u studijama na odraslim pacijentima sa ITP-om (N=763),
pedijatrijskim ispitanicima sa ITP-om (N=171), studiji HCV-a (N=1520),
studiji teške aplastične anemije (N=43), kao i prijava nakon stavljanja
lijeka u promet, navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Unutar svake klasifikacije sistema organa, neželjena
dejstva na lijek su navedena prema opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća
kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo na lijek je zasnovana
na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100
i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Ispitivana populacija sa ITP-om
+:---------------------+:-------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Infekcije i | veoma | nazofaringitis^(♦), infekcije |
| infestacije | često | gornjeg respiratornog trakta^(♦) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | faringitis, grip, oralni herpes, |
| | | pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, |
| | | respiratorne infekcije, gingivitis |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | infekcije kože |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Neoplazme – | povremeno | rak rektosigmoidnog dijela debelog |
| benigne, maligne i | | crijeva |
| neodređene | | |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | često | anemija, eozinofilija, leukocitoza, |
| limfnog sistema | | trombocitopenija, smanjenje |
| | | hemoglobina, smanjenje broja |
| | | leukocita |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | anizocitoza, hemolitička anemija, |
| | | mijelocitoza, povećan broj |
| | | nesegmentisanih neutrofila, pojava |
| | | mijelocita, povećanje broja |
| | | trombocita, povećanje hemoglobina |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | povremeno | preosjetljivost |
| imunskog sistema | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | često | hipokalijemija, smanjen apetit, |
| metabolizma i | | povećanje vrijednosti mokraćne |
| ishrane | | kisjeline u krvi |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | anoreksija, giht, hipokalcijemija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | poremećaji spavanja, depresija |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | apatija, promjene raspoloženja, |
| | | plačljivost |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | parestezija, hipoestezija, |
| sistema | | somnolencija, migrena |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | tremor, poremećaji ravnoteže, |
| | | dizestezija, hemipareza, migrena sa |
| | | aurom, periferna neuropatija, |
| | | periferna senzorna neuropatija, |
| | | poremećaji govora, toksična |
| | | neuropatija, vaskularna glavobolja |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | suvoća očiju, zamagljen vid, bol u |
| | | oku, smanjenje vidne |
| | | |
| | | oštrine |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | zamućenje sočiva. astigmatizam, |
| | | kortikalna katarakta, pojačano |
| | | suzenje, krvarenje u retini, |
| | | retinalna pigmentna epiteliopatija, |
| | | poremećaji vida, abnormalni |
| | | rezultati testova vidne oštrine, |
| | | blefaritis, suvi |
| | | keratokonjunktivitis |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | često | bol u uhu, vrtoglavica |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Kardiološki | povremeno | tahikardija, akutni infarkt |
| poremećaji | | miokarda, kardiovaskularni |
| | | poremećaj, cijanoza, sinusna |
| | | tahikardija, produženje QT |
| | | intervala na EKG-u |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Vaskularni | često | duboka venska tromboza, hematomi, |
| poremećaji | | navale vrućine (valunzi) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | embolija, površinski |
| | | tromboflebitis, navale crvenila |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | veoma | kašalj^(♦) |
| torakalni i | često | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | orofaringealna bol^(♦), |
| | | rinoreja^(♦) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | plućna embolija, infarkt pluća, |
| | | nelagodnost u nosu, plikovi u |
| | | orofarinksu, poremećaji sinusa, |
| | | sindrom apneje u snu |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | mučnina, proliv |
| poremećaji | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | ulceracije u ustima, zubobolja^(♦), |
| | | povraćanje, bol u abdomenu^(*), |
| | | krvarenje u ustima, flatulencija |
| | | |
| | | ^(*) veoma često kod pedijatrijskog |
| | | ITP-a |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | suva usta, glosodinija, |
| | | osjetljivost abdomena (na dodir), |
| | | promjene boje stolice, trovanje |
| | | hranom, učestalo pražnjenje |
| | | crijeva, hematemeza, nelagoda u |
| | | ustima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | povećanje alanin |
| poremećaji | često | aminotransferaze^(†) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | povećanje aspartat |
| | | aminotransferaze^(†), |
| | | hiperbilirubinemija, |
| | | |
| | | poremećaj funkcije jetre |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | holestaza, lezija jetre, hepatitis, |
| | | oštećenje jetre uzrokovano lijekom |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | osip, alopecija, hiperhidroza, |
| potkožnog tkiva | | generalizovani svrab, petehije |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | urtikarija, dermatoze, hladan znoj, |
| | | eritem, melanoza, poremećaji |
| | | pigmentacije, diskoloracija kože, |
| | | ljuštenje kože |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | bolovi u leđima |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | mialgija, spazmi mišića, |
| | | mišićno-koštani bol, bolovi u |
| | | kostima |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | mišićna slabost |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | često | proteinurija, povećanje kreatinina |
| i urinarnog | | u krvi, trombotična |
| sistema | | mikroangiopatija sa |
| | | insuficijencijom bubrega^(‡) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | insuficijencija bubrega, |
| | | leukociturija, lupusni nefritis, |
| | | nokturija, povećanje uree u krvi, |
| | | povećan odnos protein/kreatinin u |
| | | urinu |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | često | menoragija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | pireksija^(*), bol u grudima, |
| reakcije na mjestu | | astenija |
| primjene | | |
| | | ^(*)veoma često kod pedijatrijskog |
| | | ITP-a |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | osjećaj vrućine, krvarenje na |
| | | mjestu injekcije, osjećaj nervoze, |
| | | upala rane, malaksalost, osjećaj |
| | | stranog tijela |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje alkalne fosfataze u krvi |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | povećanje albumina u krvi, |
| | | povećanje ukupnih proteina, |
| | | sniženje albumina u krvi, povećanje |
| | | pH urina |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Povrede, trovanja | povremeno | opekline od sunca |
| i | | |
| | | |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
^(♦) Dodatna neželjena dejstva zabilježena u pedijatrijskim studijama
(uzrasta 1 do 17 godina).
^(†) Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze može
se javiti istovremeno, iako sa veoma niskom učestalošću.
^(‡) Grupni pojam sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i
insuficijencija bubrega
Ispitivana populacija sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnim terapijom
interferonom i ribavirinom)
+:---------------------+--------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Infekcije i | često | infekcije urinarnog sistema, |
| infestacije | | infekcije gornjih respiratornih |
| | | puteva, bronhitis, nazofaringitis, |
| | | grip, oralni herpes |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | gastroenteritis, faringitis |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Neoplazme – | često | maligna neoplazma jetre |
| benigne, maligne i | | |
| neodređene | | |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | veoma | anemija |
| limfnog sistema | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | limfopenija |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | hemolitička anemija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | smanjen apetit |
| metabolizma i | često | |
| | | |
| ishrane | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | hiperglikemija, abnormalni gubitak |
| | | težine |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | depresija, anksioznost, poremećaj |
| poremećaji | | spavanja |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | stanje konfuzije, agitacija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja |
| sistema | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | vrtoglavica, poremećaji pažnje, |
| | | disgeuzija, hepatična |
| | | encefalopatija, letargija, |
| | | poremećaji pamćenja, parestezije |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | katarakta, eksudati retine, suvoća |
| | | očiju, okularni ikterus, retinalno |
| | | krvarenje |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | često | vrtoglavica |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Kardiološki | često | palpitacije |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | veoma | kašalj |
| torakalni i | često | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | dispneja, orofaringealna bol, |
| | | dispneja u naporu, produktivni |
| | | kašalj |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | mučnina, proliv |
| poremećaji | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | povraćanje, ascites, bol u |
| | | abdomenu, bol u gornjem dijelu |
| | | abdomena, dispepsija, suva usta, |
| | | konstipacija, distenzija abdomena, |
| | | zubobolja, stomatitis, |
| | | gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | | hemoroidi, nelagoda u abdomenu, |
| | | varikoziteti jednjaka |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | krvarenje varikoziteta jednjaka, |
| | | gastritis, aftozni stomatitis |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | često | hiperbilirubinemija, žutica, |
| poremećaji | | oštećenje jetre uzrokovano lijekom |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | tromboza portalne vene, |
| | | insuficijencija jetre |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | veoma | svrab |
| potkožnog tkiva | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | osip, suvoća kože, ekcem, |
| | | pruritički osip, eritem, |
| | | hiperhidroza, generalizovani svrab, |
| | | alopecija |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | kožne lezije, diskoloracija kože, |
| | | hiperpigmentacija kože, noćno |
| | | znojenje |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | mialgija |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | artralgija, spazmi mišića, bolovi u |
| | | leđima, bolovi u ekstremitetima, |
| | | bolovi mišića i kostiju, bol u |
| | | kostima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | povremeno | trombotična mikroangiopatija sa |
| i urinarnog | | akutnom insuficijencijom |
| sistema | | bubrega^(†), dizurija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | pireksija, umor, simptomi slični |
| reakcije na mjestu | često | gripu, astenija, drhtavica |
| primjene | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | iritabilnost, bol, malaksalost, |
| | | reakcija na mjestu injekcije, |
| | | bolovi u grudima koji nisu srčanog |
| | | porijekla, edem, periferni edem |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | svrab na mjestu injekcije, osip na |
| | | mjestu injekcije, nelagoda u |
| | | grudima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje bilirubina u krvi, |
| | | smanjenje tjelesne težine, |
| | | smanjenje broja leukocita, |
| | | smanjenje hemoglobina, smanjenje |
| | | broja neutrofila, povećanje INR, |
| | | produženje aPTT (aktivirano |
| | | parcijalno tromboplastinsko |
| | | vrijeme), povećana koncentracija |
| | | glukoze u krvi, sniženje albumina u |
| | | krvi |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | produženje QT intervala na |
| | | elektrokardiogramu |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
^(†) Grupni pojam sa preporučenim pojmovima oligurija, insuficijencija
bubrega i oštećenje bubrega
Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | često | neutropenija, infarkt slezine |
| limfnog sistema | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | često | opterećenje gvožđem, smanjen |
| metabolizma i | | apetit, hipoglikemija, povećan |
| ishrane | | apetit |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | anksioznost, depresija |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja, vrtoglavica |
| sistema | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | sinkopa |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | suvoća oka, katarakta, očni |
| | | ikterus, zamućenje vida, oštećenje |
| | | vida, tamne mrlje u vidnom polju |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | veoma | kašalj, orofaringealna bol, |
| torakalni i | često | rinoreja |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | Epistaksa |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | proliv, mučnina, krvarenje desni, |
| poremećaji | često | bol u abdomenu |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | plikovi na sluzokoži usta, bol u |
| | | ustima, povraćanje, nelagoda u |
| | | abdomenu, konstipacija, distenzija |
| | | abdomena, disfagija, promjena boje |
| | | stolice, otok jezika, poremećaj |
| | | gastrointestinalnog motiliteta, |
| | | flatulencija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | povećanje transaminaza |
| poremećaji | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | povećanje bilirubina u krvi |
| | | (hiperbilirubinemija), žutica |
| +--------------+---------------------------------------+
| | nepoznato | oštećenje jetre uzrokovano |
| | | lijekom^(*) |
| | | |
| | | ^(*)Slučajevi oštećenja jetre |
| | | uzrokovanog lijekom prijavljeni su |
| | | kod pacijenata sa ITP-om i HCV-om |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | petehije, osip, pruritus, |
| potkožnog tkiva | | urtikarija, kožne lezije, makularni |
| | | osip |
| +--------------+---------------------------------------+
| | nepoznato | diskoloracija kože, |
| | | hiperpigmentacija kože |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | artralgija, bolovi u |
| mišićno-koštanog | često | ekstremitetima, mišićni spazmi |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | bolovi u leđima, mijalgija, bolovi |
| | | u kostima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | često | hromaturija |
| i | | |
| | | |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | umor, pireksija, drhtavica |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | astenija, periferni edem, |
| | | malaksalost |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje kreatin fosfokinaze u |
| | | krvi |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Trombotični/tromboembolijski događaji (TED)
U 3 kontrolisane i 2 kliničke studije bez kontrole, sprovedene na
odraslim pacijentima sa ITP-om koji su primali eltrombopag (n=446), kod
17 pacijenta javilo se ukupno 19 TED, koji su obuhvatali (navedeni prema
opadajućem redosledu pojavljivanja): duboku vensku trombozu (n=6),
plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), cerebralni infarkt
(n=2), emboliju (n=1) (vidjeti dio 4.4).
U placebo kontroliranoj studiji (n=288, bezbjednosna populacija), nakon
2 nedjelje terapije u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143
(4%) odrasla pacijenta sa hroničnim oboljenjem jetre koji su primali
eltrombopag, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu portalne
vene, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3
tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta liječenih eltrombopagom
doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita >200 000/μl.
Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su
doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200
000/μl (vidjeti dio 4.4).
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om
(n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom doživelo je
TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza
portalne vene bila je najčešći TED u obje terapijske grupe (2% kod
pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo)
(vidjeti dio 4.4). Pacijenti koji su imali niske vrijednosti albumina (≤
35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od TED, u
poređenju sa onima sa visokim vrijednostima albumina; pacijenti stariji
od 60 godina imali su dva puta veći rizik od TED u odnosu na mlađe
pacijente.
Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije
interferonom alfa, povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva
kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija,
krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) je češće
zabilježena u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom
(6%). Kod pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35
g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije, rizik od
dekompenzacije jetre bio je 3 puta veći, uz povećan rizik pojave po
život opasnog neželjenog dejstva, u poređenju sa onima koji su imali
manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može
propisati samo nakon pažljive procjene očekivane koristi u odnosu na
rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju
prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (vidjeti dio 4.4).
Hepatotoksičnost
U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP-a sa eltrombopagom,
zabilježen je porast vrijednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena),
reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji
bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U 3 placebo kontrolisana
ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, abnormalnost testa jetre
četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog
pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana ispitivanja
kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim
ITP-om, povećanje ALT-a ≥ 3 x GGN je zabilježeno u 4,7% slučajeva u
eltrombopag grupi i 0% slučajeva u placebo grupi.
U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om,
vrijednosti ALT-a ili AST-a ≥ 3 x GGN su prijavljene u 34% slučajeva u
eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Većina pacijenta koji
su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom je
imala indirektnu hiperbilirubinemiju. Sveukupno, ukupni bilirubin ≥ 1,5
x GGN je prijavljen u 76% slučajeva u eltrombopag grupi i 50% u placebo
grupi.
U drugoj fazi ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije sa jednom
grupom, istovremeno povećanje ALT ili AST > 3 x GGN i ukupnog
(indirektnog) bilirubinoa > 1,5 x GGN zabilježeno je kod 5% pacijenata.
Ukupni bilirubin > 1,5 x GGN je zabilježen kod 14% pacijenata.
Trombocitopenija nakon obustave terapije
U 3 kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije,
zabilježen je prolazni pad broja trombocita na vrijednosti niže od
početnih kod 8% pacijenata na eltrombopagu i 8% ispitanika na placebu
(vidjeti dio 4.4).
Povećanje količine retikulina u koštanoj srži
Tokom studije, nijedan pacijent nije imao dokazanu klinički značajnu
abnormalnost koštane srži ili klinički nalaz koji bi ukazao na
disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija
eltrombopagom je obustavljena zbog povećanja retikulina u koštanoj srži
(vidjeti dio 4.4).
Citogenetske abnormalnosti
U fazi II kliničkog ispitivanja refraktarne teške aplastične anemije sa
eltrombopagom u početnoj dozi od 50 mg/dan (povećavana na 2 nedjelje do
maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), nove citogenetske abnormalnostisu
zabilježene kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (gde su 4 pacijenta
imala promjene na sedmom hromozomu)]. Medijana vremena provedenog u
studiji do pojave citogenetske abnormalnosti iznosila je 2,9 mjeseci.
U fazi II kliničkog ispitivanja refraktarne teške aplastične anemije sa
eltrombopagom u dozi od 150 mg/dan (sa etničkim ili starošću povezanim
modifikacijama doze po potrebi) (ELT116826), pojava novih citogenetskih
abnormalnosti je uočena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih su
3 pacijenta imala promjene na sedmom hromozomu)]. Svih 7 pacijenta je
imalo normalnu citogenetiku na početku studije. Šest pacijenata je imalo
citogenetsku abnormalnost u 3. mjesecu terapije eltrombopagom, dok je
jedan pacijent imao citogenetsku abnormalnost u 6. mjesecu.
Hematološke maligne bolesti
U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije sa jednom grupom, kod
tri (7%) pacijenta je dijagnostikovan MDS nakon terapije eltrombopagom,
a u dva ispitivanja koja su u toku (ELT116826 i ELT116643), kod 1/28
(4%), odnosno 1/62 (2%) pacijenta dijagnostikovan je MDS ili AML.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, može doći do prekomjernog povećanja broja
trombocita i trombotičkih/tromboembolijskih komplikacija. U slučaju
predoziranja, treba razmotriti peroralnu primjenu preparata koji sadrže
katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, koji će
helirati eltrombopag i tako smanjiti njegovu apsorpciju. Potrebno je
pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo
uvesti u skladu s preporukama o doziranju i načinu primjene (vidjeti dio
4.2).
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde
je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Zabilježena su sljedeća neželjena
dejstva: blagi osip, prolazna bradikardija, porast ALT i AST i umor.
Enzimi jetre mjereni između 2. i 18. dana od ingestije, dosegli su
maksimalnu vrijednost od 1,6 x iznad gornje granice normale za AST; 3,9
x iznad gornje granice normale za ALT i 2,4 x iznad gornje granice
normale za ukupni bilirubin. Broj trombocita je 18. dana nakon ingestije
iznosio 672 000/μl, a najveći izmjereni broj trombocita je iznosio 929
000/μl. Svi navedeni događaji prošli su bez posljedica i bez potrebe za
daljim liječenjem.
S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj mjeri bubregom
i da je u visokom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će
hemodijaliza bila efikasna u eliminaciji eltrombopaga.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici
ATC kod: B02BX05
Mehanizam dejstva
Trombopoetin (TPO) je najznačajniji citokin uključen u regulaciju
megakariopoeze i stvaranje trombocita i predstavlja endogeni ligand za
TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim domenom humanog TPO-R
i aktivira signalnu kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, endogenom
trombopoetinu, čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju iz
progenitorskih ćelija koštane srži.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Studije imune (primarne) trombocitopenije (ITP)
Dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja
faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dvije otvorene studije
REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitivale su efikasnost i
bezbjednost primjene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno
liječenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primijenjen kod ukupno 277
pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 mjeseci i kod 202 pacijenta tokom
najmanje 1 godine. Faza II studije TAPER (CETB115J2411) sa jednom
grupom, procjenjivala je bezbjednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu
sposobnost da izazove trajni odgovor nakon prekida terapije kod 105
odraslih pacijenata sa ITP-om, koji su imali recidiv ili nisu reagovali
na prvu liniju terapije kortikosteroidima.
Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja
RAISE:
197 pacijenta sa ITP-om randomizovano je u odnosu 2:1 na eltrombopag
(n=135) i placebo (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene
splenektomije, primjene ljekova za ITP na početku ispitivanja i početnog
broja trombocita. Doza eltrombopaga je prilagođavana tokom 6 mjeseci
terapije na osnovu individualnog broja trombocita. Kod svih pacijenata
je terapija započeta sa 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja
liječenja, 15 do 28% pacijenata na terapiji eltrombopagom je bilo na
dozi održavanja ≤ 25 mg, a 29 do 53% je primalo 75 mg.
Dodatno, pacijentima su se doze drugih ljekova za ITP mogle postepeno
smanjivati, i mogla se primijeniti dodatna terapija u slučaju potrebe, a
prema lokalnim standardima zdravstvene njege. Više od polovina svih
pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi je imala ≥ 3 prethodna terapijska
režima ITP, a 36% je ranije bilo podvrgnuto splenektomiji.
Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/µl u obje ispitivane
grupe, a u grupi liječenoj eltrombopagom, njihov broj je održavan preko
50 000/μl na svim kontrolnim pregledima tokom terapije, počevši od 15.
dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je
< 30 000/μl tokom cijelog ispitivanja.
Tokom 6 mjeseci terapije, kod značajno većeg broja pacijenata koji su
primali eltrombopag, je postignut broj trombocita između 50 000 i 400
000/µl, bez dodatnog (rescue) liječenja, p <0,001. Ovaj nivo odgovora,
nakon 6 nedjelja terapije, je postiglo 54% pacijenata liječenih
eltrombopagom i 13% pacijenata koji su primali placebo. Sličan odgovor
trombocita je održavan tokom cijelog ispitivanja, odnosno 52% pacijenata
koji su primali eltrombopag i 16% pacijenata na placebu je odgovorilo na
terapiju na kraju šestomjesečnog perioda.
Tabela 4 Rezultati ispitivanja sekundarne bezbjednosti iz RAISE studije
+------------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | N=135 | N=62 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključni sekundarni ishodi ispitivanja |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kumulativni broj nedjelja sa brojem | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| trombocita ≥ 50 000-400 000/µl, srednja | | |
| vrijednost (SD) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa ≥75% nalaza unutar ciljnog | 51 (38) | 4 (7) |
| raspona vrijednosti (50 000 do 400 000/µl), | | |
| n (%) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,001 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa krvarenjem (WHO stepen 1-4) u | 106 (79) | 56 (93) |
| bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,012 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa krvarenjem (WHO stepen 2-4) u | 44 (33) | 32 (53) |
| bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,002 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potreba za dodatnim (rescue) liječenjem, n | 24 (18) | 25 (40) |
| (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.001 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na | 63 | 31 |
| početku ispitivanja (n) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti kod kojih je pokušano smanjenje | 37 (59) | 10 (32) |
| ili obustava početne terapije, n (%)^(b) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,016 |
+------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizovane u
stratuse
^(b) 21 od 63 (33%) pacijenta liječenih eltrombopagom koji su koristili
druge ljekove za liječenje ITP na početku ispitivanja, trajno je
obustavilo sve prethodne ljekove za ITP.
Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP-om u svakoj
ispitivanoj grupi, prijavilo je neki oblik krvarenja (WHO stepen 1-4), a
više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (WHO stepen 2-4).
Udio pacijenata liječenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja
(stepen 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stepen 2-4) smanjen je u
odnosu na početnu vrijednost za približno 50% od 15. dana do kraja
ispitivanja, tokom šestomjesečnog perioda liječenja.
TRA100773B:
Primarni ishod efikasnosti predstavljao je udio pacijenta koji su
odgovorili na liječenje, definisan kao broj pacijenata sa ITP-om kod
kojih je do 43. dana ispitivanja od početne vrijednosti od < 30 000/µl,
došlo do porasta broja trombocita na ≥ 50 000/µl; za pacijente koji su
prijevremeno isključeni iz ispitivanja zbog porasta broja trombocita >
200 000/µl, se takođe smatralo da su odgovorili na liječenje, dok se za
one koji su isključeni iz bilo kog drugog razloga, smatralo da nisu
odgovorili na liječenje, nezavisno od broja trombocita. Ukupno 114
pacijenata sa prethodno liječenim ITP-om randomizovano je u odnosu 2:1,
u grupu koja je primala eltrombopag (n=76) i grupu koja je primala
placebo (n=38).
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B
+-----------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | N=74 | N=38 |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključni primarni ishodi ispitivanja |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispunjavaju kriterijume za analizu | 73 | 37 |
| efikasnosti, n | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50 000/μl, | 43 (59) | 6 (16) |
| do 42. dana terapije (u poređenju sa | | |
| početnim brojem < 30 000/μl), n (%) | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,001 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ključni sekundarni ishodi ispitivanja |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa procjenom krvarenja 43. dana, | 51 | 30 |
| n | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krvarenje (WHO stepen 1-4), n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,029 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizovane u
stratuse
U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na eltrombopag je bio
sličan placebu, nezavisno od primjene drugih ljekova za liječenje ITP-a,
splenektomije pacijenta ili broja trombocita (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl)
na početku randomizacije.
U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP-om i
početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl, medijana broja trombocita nije
dosegla ciljnu vrijednost (> 50 000/µl), iako je u obje studije 43%
pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedjelja.
Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤
15 000/μl liječenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju
šestomjesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata
liječenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu lijeka od 75 mg,
od 29. dana do kraja liječenja.
Otvorena nekontrolisana ispitivanja
REPEAT (TRA108057):
Ovo otvoreno ispitivanje sa ponavljanim dozama (3 ciklusa po 6 nedjelja
terapije, praćena sa 4 sedmice bez terapije) pokazalo je da periodična
primjena eltrombopaga u višekratnim ciklusima ne pokazuje gubitak
odgovora.
EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag je primijenjen kod 302 pacijenta sa ITP-om u produžetku
otvorenog ispitivanja, 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je
završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34
je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana
početnog broja trombocita iznosila je 19 000/µl prije primjene
eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7
godina ispitivanja iznosila je redom 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl,
64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
TAPER (CETB115J2411):
Ovo je bilo ispitivanje faze II s jednom grupom koje je uključivalo
pacijente sa ITP-om koji su liječeni eltrombopagom nakon neuspjeha
terapije kortikosteroidima u prvoj liniji nezavisno od vremena od
postavljanja dijagnoze. U ispitivanje je uključeno ukupno 105 pacijenata
i započeli su liječenje sa 50 mg eltrombopaga jednom dnevno (25 mg
jednom dnevno za pacijente istočno/jugoistočno-azijskog porijekla).
Tokom perioda liječenja doza eltrombopaga je prilagođavana na osnovu
individualnog broja trombocita sa ciljem postizanja broja trombocita ≥
100 000/ μl.
Ad-hoc analiza je sprovedena u n=105 paciienata prema vremenu od
dijagnoze ITP-a kako bi se procijenio rani odgovor na eltrombopag u
četiri različite kategorije trajanja ITP-a (novodijagnostikovani ITP < 3
mjeseca, perzistentni ITP od 3 do < 6 mjeseci, perzistentni ITP od 6 do
≤ 12 mjeseci, i hronični ITP > 12 mjeseci). 49 % pacijenata (n=51) imalo
je dijagnozu ITP-a <3 mjeseca, 20 % (n=21) od 3 do < 6 mjeseci, 17 %
(n=18) od 6 do ≤ 12 mjeseci i 14 % (n=15) > 12 mjeseci.
Do zaključnog datuma (22. oktobar 2021.), pacijenti su bili izloženi
eltrombopagu uz medijanu (Q1-Q3) trajanja od 6,2 mjeseca (2,3-12,0
mjeseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku je bila 16 000/μl
(7 800-28 000/ μl).
Odgovor prema broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50 000/
μl barem jednom do 9. nedjelje bez dodatne (rescue) terapije) je
postignut kod 84 % (95 % CI: 71 % do 93 %) novodijagnostikovanih
pacijenata sa ITP-om, 91 % (95 % CI: 70 % do 99 %) pacijenata sa
perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6
mjeseci), 94 % (95 % CI: 73 % do 100 %) pacijenata sa perzistentnim
ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i kod 87 %
(95 % CI: 60 % do 98 %) pacijenata s hroničnim ITP-om.
Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100 000/ μl
bar jednom do 9. nedjelje bez dodatne (rescue) terapije, bila je 75 %
(95 % CI: 60 % do 86 %) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa ITP-om,
76 % (95 % CI: 53 % do 92 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa
dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 72 % (95 % CI: 47 % do
90 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u
trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i kod 87 % (95 % CI: 60 % do 98 %)
pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Stopa dugotrajnog odgovora prema broju trombocita, definisana kao broj
trombocita ≥ 50 000/ μl tokom najmanje 6 od 8 uzastopnih procjena bez
dodatne (rescue) terapije tokom prvih 6 mjeseci u ispitivanju, bila je
71 % (95 % CI: 56 % do 83 %) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa
ITP-om, 81 % (95 % CI: 58 % do 95 %) kod pacijenata sa perzistentnim
ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 72 % (95 %
CI: 47 % do 90,3 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa
dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i 80 % (95 % CI: 52 %
do 96 %) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Kada je ocjenjeno prema skali krvarenja SZO, udio bolesnika s
novodijagnostikovanim i perzistentnim ITP-om bez krvarenja u 4. nedjelji
bio je u rasponu od 88 % do 95 % u poređenju s 37 % do 57 % na početku.
Za bolesnike sa hroničnim ITP-om to je bilo 93 % u poređenju sa 73 % na
početku.
Bezbjednost eltrombopaga bila je konzistentna u svim kategorijama ITP-a
i u skladu s njegovim poznatim bezbjednosnim profilom.
Nisu sprovedena kliničke studije u kojima je eltrombopag upoređen sa
drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija). Prije uvođenja
terapije treba razmotriti dugoročnu bezbjednost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (uzrasta 1 do 17 godina)
Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih
pacijenata su ispitane u dvije studije.
TRA115450 (PETIT2):
Primarni ishod je bio održani odgovor, definisan kao udio pacijenata na
terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj
trombocita ≥ 50 000/μl tokom najmanje 6 od 8 nedjelja (bez dodatne
terapije), između 5. i 12. nedjelje tokom dvostruko slijepog perioda
randomizacije. Pacijentima je dijagnostikovan hronični ITP u periodu od
najmanje 1 godinu i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje
jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli nastaviti drugu
terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30
000/μl. Devedeset dva pacijenta su randomizovana prema tri stratuma
starosnih kohorti (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom
(n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog
broja trombocita.
Ukupno je značajno veći udio pacijenta na eltrombopagu (40%) u poređenju
sa onima na placebu (3%) postigao primarni ishod (odnos izgleda: 18,0
[95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne
kohorte (tabela 6).
Tabela 6 Stope održanog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte
kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP-om
+------------------------------+:-------------------:+:--------------:+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | n/N (%) | n/N (%) |
| | | |
| | [95% CI] | [95% CI] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Kohorta 1 (12 do 17 | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| godina) | | |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| | [20%, 61%] | [0%, 45%] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Kohorta 2 (6 do 11 godina) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| | [23%, 63%] | [N/A] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Kohorta 3 (1 do 5 godina) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| | [13%, 65%] | [N/A] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
Statistički, kod manje pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna
dodatna terapija tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima
na placebu (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).
Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag,
odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo neko krvarenje (WHO stepen 1-4).
U 12. nedjelji udio pacijenata na eltrombopagu koji su prijavili neko
krvarenje smanjen je za polovinu, u odnosu na početnu vrijednost (36%).
U poređenju, u 12. nedjelji, 55% pacijenata na placebu prijavilo je neko
krvarenje.
Pacijenti su mogli da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo u
toku otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspješno
smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom
kortikosteroide, bez potrebe za dodatnom terapijom.
TRA108062 (PETIT):
Primarni ishod je predstavljao udio pacijenata koji su postigli broj
trombocita ≥ 50 000/μl najmanje jednom između 1. i 6. nedjelje perioda
randomizacije. Pacijentima je dijagnostikovan ITP u trajanju od najmanje
6 mjeseci i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj
prethodnoj terapiji za ITP sa brojem trombocita < 30 000/μl (n=67).
Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri
stratuma starosnih kohorti (2:1) na eltrombopag (n=45) ili placebo
(n=22). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog
broja trombocita.
Sveukupno, značajno veći udio pacijenata na eltrombopagu (62%), u
poređenju sa pacijentima na placebu (32%), je ostvario primarni ishod
(odnos izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
Održani odgovor je zabilježen kod 50% pacijenata sa inicijalnim
odgovorom, tokom 20 od 24 nedjelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od
24 nedjelje u ispitivanju PETIT.
Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom
U dvije randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije,
ispitana je efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga u terapiji
trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je
kao antivirusna terapija primijenjen peginterferon alfa-2a uz ribavirin,
a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b uz ribavirin. Pacijenti nisu
primali direktno-djelujuće antivirusne ljekove. U obje studije,
pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/μl su uključeni i stratifikovani
prema broju trombocita (< 50 000/μl i ≥ 50 000/μl do < 75 000/μl), HCV
RNA pri skriningu (< 800 000 IU/ml i ≥ 800 000 IU/ml) i HCV genotipu
(genotip 2/3, i genotip 1/4/6).
Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obje studije i u skladu
sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta
imala je HCV genotip 1 (64%) i premošćujuću („bridging“) fibrozu/cirozu.
Trideset jedan procenat pacijenata je ranije primalo terapiju za HCV,
primarno pegilovani interferon uz ribavirin. Medijana početnog broja
trombocita iznosila je 59 500/μl u obje terapijske grupe: 0,8%
uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20 000/μl, 28% < 50
000/μl, a 72% ≥ 50 000/μl.
Studije su obuhvatile dvije faze - fazu prije antivirusne terapije i
fazu antivirusnog liječenja. U fazi prije antivirusne terapije,
otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali
broj trombocita na ≥ 90 000/μl u ENABLE 1 i ≥ 100 000/μl u ENABLE 2
studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrijednosti
broja trombocita ≥ 90 000/μl (ENABLE 1) ili ≥ 100 000/μl (ENABLE 2)
iznosila je 2 nedjelje.
Primarna mjera efikasnosti u obje studije je bila održani virološki
odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao
procenat pacijenata sa nemjerljivim HCV-RNA u 24. nedjelji nakon
završetka planiranog perioda liječenja.
U obje HCV studije, značajno veći udio pacijenata liječenih
eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima
koji su primali placebo (n=65, 13%) (vidjeti tabelu 7). Poboljšanje u
udjelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve
podgrupe u stratumu randomizacije (početni broj trombocita (< 50 000
nasuprot > 50 000), količina virusa (< 800 000 IU/ml nasuprot 800 000
IU/ml) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).
Tabela 7 Virološki odgovor pacijenata sa HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2
+-------------------+:-------------:+:---------:+:-------------:+:----------:+:-------------:+:----------:+
| | Zbirni podaci | ENABLE 1^(a) | ENABLE 2^(b) |
+-------------------+---------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Pacijenti koji | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) |
| su dostigli | | | |
| ciljnu | | | |
| vrijednost | | | |
| trombocita i | | | |
| započeli | | | |
| antivirusnu | | | |
| terapiju^(c) | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Ukupan broj | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| pacijenata koji | | | | | | |
| su ušli u fazu | | | | | | |
| antivirusnog | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| | % pacijenata koji su postigli virološki odgovor |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Ukupni SVR^(d) | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| HCV RNA Genotip | | | | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Genotip | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| 1/4/6^(e) | | | | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Vrijednosti | | | |
| albumina^(f) | | | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| ≤ 35 g/l | 11 | 8 | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| > 35 g/l | 25 | 16 | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| MELD indeks^(f) | | | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| > 10 | 18 | 10 | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| ≤ 10 | 23 | 17 | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------------------------------------------------+
^(a) Eltrombopag primijenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a
(180 μg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotip 1/4/6; 24 nedjelje
za genotip 2/3) uz ribavirin (oralno 800 do 1200 mg dnevno u 2
podijeljene doze)
^(b) Eltrombopag primijenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b
(1,5 μg/kg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotip 1/4/6; 24
nedjelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u 2
odvojene doze)
^(c) Ciljni broj trombocita je definisan na ≥ 90 000/μl u ENABLE 1 i
≥100 000/μl u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su
randomizovana za fazu antivirusnog liječenja; međutim, 2 pacijenta su
povukla pristanak prije početka primjene antivirusne terapije.
^(d) p-vrijednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo
^(e) 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji
imali su genotip 1
^(f) post-hoc analize
Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sljedeće: značajno manje
pacijenata na terapiji eltrombopagom je prijevremeno obustavilo
antivirusno liječenje u poređenju sa placebom (45% nasuprot 60%, p=<
0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na
eltrombopagu nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog lijeka (45%
nasuprot 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj
smanjenja doze peginterferona.
Teška aplastična anemija
Eltrombopag je ispitan u studiji otvorenog dizajna sa jednom grupom,
sprovedenoj u jednom centru, kod 43 pacijenta sa teškom aplastičnom
anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne
prethodne imunosupresivne terapije (IST), uz broj trombocita ≤ 30
000/μl.
Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu
refraktarnu bolest“, definisanu kao raniji izostanak odgovarajućeg
odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je
nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 pacijenata
primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, dok je 50% primilo najmanje
3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fanconijeve anemije,
infekcije koja ne odgovara na primijenjenu terapiju, sa veličinom klona
PNH u neutrofilima od ≥ 50%, bili su isključeni iz studije.
Na početku studije, medijana broja trombocita iznosila je 20 000/μl,
hemoglobin je bio 8,4 g/dl, ABN 0,58 x 10⁹/l, a apsolutni broj
retikulocita 24,3 x 10⁹/l. Kod 86% pacijenata je bila neophodna
transfuzija eritrocita, a kod 91% transfuzija trombocita. Većina
pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne
terapije. Troje pacijenata je imalo citogenetske abnormalnosti na
početku studije.
Primarni ishod je bio hematološki odgovor procijenjen nakon 12 nedjelja
terapije eltrombopagom. Hematološki odgovor je definisan kao
ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterijuma: 1) povećanje
broja trombocita za 20 000/μl iznad početne vrijednosti ili stabilni
broj trombocita bez stalne potrebe za transfuzijom u trajanju od
najmanje 8 nedjelja; 2) povećanje hemoglobina za >1 ,5 g/dl, ili
smanjenje za ≥ 4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih
nedjelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ABN) od 100% ili
povećanje ABN-a > 0,5 x 10⁹/l.
Stopa hematološkog odgovora iznosila je 40% (17/43 pacijenta; 95% CI 25,
56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%),
dok su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u 12.
nedjelji. Primjena eltrombopaga je obustavljena nakon 16 nedjelja
ukoliko nije uočen hematološki odgovor ili je potreba za transfuzijom
perzistirala. Pacijenti koji su imali odgovor, nastavili su terapiju u
produženoj fazi studije. U produženu fazu ispitivanja je uključeno
ukupno 14 pacijenata. Kod 9 tih pacijenata je postignut odgovor u više
loza, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postepeno prekinulo terapiju
eltrombopagom i održalo odgovor (medijana praćenja: 20,6 mjeseci,
raspon: 5,7 do 22,5 mjeseci). Preostalih 5 pacijenata obustavilo je
terapiju, troje usljed relapsa prilikom vizite u 3. mjesecu produžene
faze.
Tokom terapije eltrombopagom, kod 59% pacijenata (23/39) se povukla
potreba za transfuzijom trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita),
a kod 27% (10/37) potreba za transfuzijom eritrocita (56 dana bez
transfuzije eritrocita). Najduži period bez transfuzije trombocita kod
pacijenata koji nisu postigli odgovor iznosio je 27 dana (medijana).
Najduži period bez transfuzije trombocita kod pacijenata koji su
odgovorili na terapiju iznosio je 287 dana (medijana). Najduži period
bez transfuzije eritrocita kod pacijenata koji nisu postigli odgovor
iznosio je 29 dana (medijana). Najduži period bez transfuzije eritrocita
kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju iznosio je 266 dana
(medijana).
Više od 50% pacijenata koji su odgovorili na terapiju i na početku
studije imali stalnu potrebu za transfuzijom, imalo je smanjenje > 80% u
potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u poređenju sa
početnim stanjem.
Preliminarni rezultati iz druge faze potpornog nerandomiziranog
ispitivanja otvorenog dizajna sa jednom grupom (ispitivanje ELT116826)
kod refraktornih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koje je
trenutno u toku, pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su
ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorom
prijavljenim kod 52% pacijenata za 6 mjeseci. Kod 45% pacijenata
zabilježen je odgovor u više loza.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni
od 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, su
spojeni sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi
populacione farmakokinetike. Prikazane su procijenjene vrijednosti
AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi i C_(max) za pacijente sa ITP-om
(tabela 8).
Tabela 8 Geometrijska srednja vrijednost (95%-ni interval pouzdanosti)
farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže,
kod odraslih osoba sa ITP-om
-------------------- ------- ---------------------- --------------------
Doza eltrombopaga, N AUC_((0-τ))^(a), C_(max)^(a), µg/ml
jednom dnevno µg.h/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18; 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73; 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0; 14,5)
-------------------- ------- ---------------------- --------------------
^(a) AUC_((0-τ)) i C_(max) zasnovani na post-hoc procjenama populacione
farmakokinetike.
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena kod 590
pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i
TPL108390/ENABLE 2 su spojeni sa podacima dobijenih od pacijenata sa
HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih
ispitanika u populacionoj PK analizi. Procjene C_(max) i AUC_((0-τ))
eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu
studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tabeli 9.
Tabela 9 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) stanja dinamičke
ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod
pacijenata sa hroničnim HCV-om
+:----------------:+:--------:+:------------------:+:---------------:+
| Doza | N | AUC_((0-τ)) | C_(max) |
| eltrombopaga | | | |
| (jednom dnevno) | | (µg.h/ml) | (µg/ml) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 25 mg | 330 | 118 | 6,40 |
| | | | |
| | | (109, 128) | (5,97; 6,86) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 50 mg | 119 | 166 | 9,08 |
| | | | |
| | | (143, 192) | (7,96; 10,35) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 75 mg | 45 | 301 | 16,71 |
| | | | |
| | | (250, 363) | (14,26; 19,58) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 100 mg | 96 | 354 | 19,19 |
| | | | |
| | | (304, 411) | (16,81; 21,91) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).
AUC _((0-τ)) i C_(max) su zasnovani na populacionoj PK post-hoc procjeni
pri najvišoj dozi u podacima za svakog pacijenta.
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon peroralne primjene, eltrombopag se apsorbuje i dostiže maksimalnu
koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primjena eltrombopaga sa
antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput
mliječnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje
izloženost eltrombopagu (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju relativne
bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju
postigao je 22% viši AUC_((0-∞)) u plazmi od formulacije filmom obložene
tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene
kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita
eliminisanih stolicom, oralna resorpcija lijeka nakon primjene jedne
doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procjenjuje na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag se u visokom stepenu vezuje za humane proteine plazme (>
99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i
P-glikoprotein-a ili OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metaboliše cjepanjem, oksidacijom i konjugacijom
sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa
radioaktivno obilježenim lijekom, sprovedenoj na ljudima, eltrombopag je
bio odgovoran za približno 64% AUC_(0-∞) radioaktivnog ugljenika u
plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom
su takođe detektovani. In vitro ispitivanja ukazuju da su CYP1A2 i
CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin
difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za
glukuronidaciju, a bakterije u donjem dijelu digestivnog trakta bi mogle
biti odgovorne za metabolizam cjepanjem.
Eliminacija
Apsorbovani eltrombopag se obimno metaboliše. Glavni put izlučivanja je
putem stolice (59%), dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku
metabolita. Nepromijenjeni eltrombopag se ne detektuje u urinu.
Nepromijenjeni eltrombopag izlučen putem stolice čini približno 20%
doze. Poluvrijeme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi otprilike
21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Prema humanim ispitivanjima sa radioaktivno obilježenim eltrombopagom,
glukuronidacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja
na humanim mikrozomima jetre su identifikovala UGT1A1 i UGT1A3 kao
enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio i
inhibitor niza UGT enzima in vitro. Ne očekuju se klinički značajne
interakcije sa drugim ljekovima na nivou glukuronidacije, usljed
ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronidaciji
eltrombopaga.
Približno 21% primijenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom
metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala
CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Na
osnovu in vitro i in vivo podataka, eltrombopag ne inhibira niti
indukuje CYP enzime (vidjeti dio 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da je eltrombopag inhibitor OATP1B1
transportera i inhibitor BCRP transportera, kao i da primjena
eltrombopaga povećava izloženost rosuvastatinu, supstratu za OATP1B1 i
BCRP, u kliničkom ispitivanju interakcije ljekova (vidjeti dio 4.5). U
kliničkim studijama sa eltrombopagom, bila je preporučena redukcija doze
statina za 50%.
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa,
kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (vidjeti djelove 4.2
i 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za
polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor
(IC₅₀ vrijednost od 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro ispitivanja su takođe
pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije
raka dojke (BCRP) (IC₅₀ vrijednost od 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje bubrega
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primjene odraslim
pacijentima sa bubrežnim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od
50 mg, AUC_(0-∞) eltrombopaga je bila 32% do 36% niža kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, i 60% niža kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je
prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti
između pacijenata sa oštećenjem bubrega i zdravih dobrovoljaca.
Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u
visokom procentu vezuje za proteine plazme, nisu mjerene. Pacijenti sa
oštećenom bubrežnom funkcijom treba da primjenjuju eltrombopag sa
oprezom uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem kreatinina u krvi i/ili
analizom urina (vidjeti dio 4.2). Efikasnost i bezbjednost primjene
eltrombopaga kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i
jetre nije ustanovljena.
Oštećenje jetre
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primjene odraslim
pacijentima sa oštećenjem jetre. Nakon jednokratne primjene doze od 50
mg, AUC_(0-∞) eltrombopaga je bila 41% viša kod pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre, i 80% do 93% viša kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem jetre, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je
prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti
između pacijenta sa oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca.
Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u visokom
procentu vezuje za proteine plazme, nisu mjerene.
Uticaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene
primjene ispitan je primjenom analize populacione farmakokinetike kod 28
zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem jetre (673
pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge
etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim, 67 sa umjerenim i
2 sa teškim oštećenjem jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima,
pacijenti sa blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI:
45% do 283%) veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, dok su
pacijenti sa umjerenim oštećenjem jetre imali približno 183% (95% CI:
90% do 459%) veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi.
Stoga, eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP-om i
oštećenjem jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skali), osim ako očekivana
dobrobit ne prevalizazi rizik od tromboze portalne vene (vidjeti odeljke
4.2 i 4.4). Kod pacijenata sa HCV-om, terapiju eltrombopagom treba
početi dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Rasa
Uticaj etničke (istočnoazijske) pripadnosti na farmakokinetiku
eltrombopaga procijenjen je na osnovu podataka iz analize populacione
farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (31 iz istočne Azije) i 88
pacijenata sa ITP-om (18 osoba iz istočne Azije). Na osnovu procjena iz
analize populacione farmakokinetike, istočnoazijski pacijenti sa ITP-om,
imaju približno 49% više plazma vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u
odnosu na neistočnoazijske pacijente (procijenjeno uglavnom na osnovu
ispitanika bijele rase) (vidjeti dio 4.2).
Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskoj etničkoj grupi na
farmakokinetiku eltrombopaga je procjenjen primjenom analize populacione
farmakokinetike kod 635 pacijenata sa HCV-om (145 iz istočne Azije i 69
iz jugoistočne Azije). Na osnovu procjena analize populacione
farmakokinetike, pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije imaju približno
55% veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa
pacijentima drugih rasa (procijenjeno uglavnom na osnovu ispitanika
bijele rase) (vidjeti dio 4.2).
Pol
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je na osnovu
analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 žena)
i 88 pacijenata sa ITP-om (57 žena). Na osnovu procjena iz spomenute
analize, žene sa ITP-om imaju otprilike 23% više plazma vrijednosti
AUC_((0-τ)) eltrombopaga u poređenju sa muškarcima, a bez korekcija za
tjelesnu težinu.
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je primjenom
analize populacione farmakokinetike na 635 pacijenata sa HCV-om (260
žena). Na osnovu procjena modela, pacijentkinje sa HCV-om imaju
približno 41% više vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi u
poređenju sa pacijentima muškog pola.
Uzrast
Uticaj uzrasta na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je primjenom
analize populacione farmakokinetike, na osnovu podataka od 28 zdravih
ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću
jetre druge etiologije, starosti 19 do 74 godina. Ne postoje
farmakokinetički podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenta ≥ 75
godina. Na osnovu procjene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju
približno 41% veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, u
poređenju sa mlađim pacijentima (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga procijenjena je kod 168 pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om, koji su primali lijek jednom dnevno u dvije
studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens
eltrombopaga iz plazme nakon peroralne primjene (CL/F) je rastao sa
povećanjem tjelesne težine. Efekti rase i pola na procjene CL/F-a iz
plazme eltrombopaga bili su dosljedni između pedijatrijskih i odraslih
pacijenta. Istočno/jugoistočnoazijski pedijatrijski pacijenti sa ITP-om
imali su približno 43% više vrednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi,
u poređenju sa pacijentima koji nisu azijskog porijekla. Pedijatrijski
pacijenti ženskog pola sa ITP-om imali su približno 25% više vrijednosti
AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, u odnosu na pacijente muškog pola.
Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om prikazani su u tabeli 10.
Tabela 10 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) farmakokinetičkih
parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (režim doziranja 50 mg jednom
dnevno)
+---------------------------+:---------------------:+:---------------:+
| Uzrast | C_(max) | AUC_((0-τ)) |
| | | |
| | (µg/ml) | (µg.hr/ml) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
| 12 do 17 godina (n=62) | 6,80 | 103 |
| | | |
| | (6,17; 7,50) | (91,1; 116) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
| 6 do 11 godina (n=68) | 10,3 | 153 |
| | | |
| | (9,42; 11,2) | (137; 170) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6 | 162 |
| | | |
| | (10,4; 12,9) | (139; 187) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).
AUC_((0-τ)) i C_(max) zasnovani na post-hoc procjenama populacione
farmakokinetike
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza
Eltrombopag ne stimuliše stvaranje trombocita kod miševa, pacova ili
pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Stoga podaci
dobijeni na ovim životinjama ne odražavaju u potpunosti moguće neželjene
efekte kod ljudi, vezane za farmakološke karakteristike eltrombopaga,
uključujući i reproduktivnu toksičnost i karcinogenost.
Kod glodara je zabilježena pojava katarakte povezane sa terapijom
eltrombopagom, a koja je bila dozno i vremenski zavisna. Pri izloženosti
≥ 6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa ITP-om pri
dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih
pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC),
katarakta je zabilježena kod miševa nakon 6 nedjelja i pacova nakon 28
nedjelja primjene lijeka. Pri izloženosti ≥ 4 puta većoj od kliničke
izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan dan i 2 puta
većoj od kliničke izloženosti od pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, (izračunato preko AUC), katarakta je zabilježena kod miševa
nakon 13 nedjelja i kod pacova nakon 39 nedjelja primjene lijeka. Kod
juvenilnih pacova prije obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose
dobro primijenjenim od 4. do 32. dana (što približno odgovara
2-godišnjem djetetu na kraju perioda primjene doze), uočena su zamućenja
oka (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od
maksimalne kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri
75 mg/dan (izračunato preko AUC). Međutim, katarakte nisu zabilježene
kod juvenilnih pacova kojima su primjenjivane podnošljive doze koje su 5
puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om (izračunato preko AUC). Katarakte nisu zabilježene kod odraslih
pasa nakon 52 nedjelje primjene lijeka pri 2 puta većoj izloženosti od
kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om
pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentoj kliničkoj izloženosti pacijenta sa
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).
Toksičnost za bubrežne tubule primijećena je u studijama u trajanju do
14 dana kod miševa i pacova, pri izloženosti koja se inače povezuje sa
morbiditetom i mortalitetom. Toksičnost za tubule je takođe uočena u
dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na miševima, pri oralnoj
primjeni doza od 25, 75 i 150 mg/kg/dan. Efekti su bili blaži pri nižim
dozama i okarakterisani nizom regenerativnih promjena. Na osnovu AUC,
izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke
izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od
75 mg/dan i 0,6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om
pri dozi od 100 mg/dan. Nisu zabilježeni efekti na bubrege kod pacova
nakon 28 nedjelja, niti kod pasa nakon 52 nedjelje pri 4, odnosno 2 puta
većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om
te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta
većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om
pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).
Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena porastom enzima
jetre u serumu, zabilježena je kod miševa, pacova i pasa, pri dozama
koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili su se slabo
podnosile. Nisu zabilježeni efekti na jetru pri hroničnoj primjeni kod
pacova (28 nedjelja) ili pasa (52 nedjelje) pri izloženosti većoj 4,
odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om, te
3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj
kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
(izračunato preko AUC).
U kratkotrajnim studijama, pri dozama koje se loše podnose, kod pacova i
pasa (> 10 ili 7 puta veća klinička izloženost nego kod odraslih ili
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta
veća klinička izloženost nego kod pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, izračunato preko AUC) zabilježeni su smanjen broj retikulocita i
regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova).
Nije bilo značajnijih efekata na ukupan broj crvenih krvnih ćelija ili
broj retikulocita nakon primjene lijeka u trajanju do 28 nedjelja kod
pacova, 52 nedjelje kod pasa ili 2 godine kod miševa ili pacova, pri
maksimalnim podnošljivim dozama koje su bile 2-4 puta veće od kliničke
izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri
dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata s
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).
Endostealna hiperostoza je zabilježena u 28-nedjeljnom ispitivanju
toksičnosti na pacovima, pri dozama koje se loše podnose od 60 mg/kg/dan
(doza 6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veća
od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
izračunato preko AUC). Nisu uočene promjene na kostima miševa i pacova
nakon izloženosti tokom cijelog života (2 godine), koja je bila 4 ili 2
puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata
sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan, odnosno 2 puta veća od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato
preko AUC).
Karcinogenost i mutagenost
Eltrombopag nije ispoljio karcinogeno dejstvo kod miševa u dozama do 75
mg/kg/da, niti kod pacova pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost do 4
ili 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato
preko AUC). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u
probi bakterijskih mutacija niti u dve in vivo probe na pacovima (DNK
sinteza u mikronukleusima i nepredviđena DNK sinteza pri izloženosti 10
ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta većoj od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato
pomoću C_(max)). U in vitro probi mišjeg limfoma, eltrombopag je bio
granično pozitivan (porast učestalosti mutacija < 3 puta). Ovi in vitro
i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja
genotoksični rizik za ljude.
Reproduktivna toksičnost
Eltrombopag nije ispoljio efekte na plodnost ženki, rani embrionalni
razvoj ili embriofetalni razvoj pacova u dozama do 20 mg/kg/dan
(izloženost 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih pacijenata ili
adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i
izloženost ekvivalentna kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri
dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Takođe nije bilo efekata na
embriofetalni razvoj zečeva u dozama do 150 mg/kg/dan, najvišoj
testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata
sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, izračunato preko AUC). Međutim, pri dozama toksičnim za ženku
pacova od 60 mg/kg/dan (6 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata
sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veće od kliničke izloženosti
pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC),
uočena je veza između primjene eltrombopaga i mortaliteta embriona
(povišeni prije- i post-implantacijski gubitak), smanjenja fetalne
tjelesne težine i težine gravidnog uterusa u studiji plodnosti ženki,
kao i niska incidenca cervikalnih rebara i smanjenje fetalne tjelesne
težine u studijama embriofetalnog razvoja. Eltrombopag se tokom trudnoće
može primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni
rizik za fetus (vidjeti dio 4.6). Eltrombopag nije uticao na plodnost
mužjaka pacova u dozama do 40 mg/kg/dan, što je bila najviša ispitana
doza (izloženost 3 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa
ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti
pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). U
studiji prije- i post-natalnog razvoja pacova, nije bilo neželjenih
efekata na trudnoću, porođaj ili laktaciju F0 ženki pacova, u dozama
netoksičnim po majku (10 i 20 mg/kg/dan), niti efekata na rast, razvoj,
neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju potomstva (F1).
Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova, tokom
cijelog perioda uzorkovanja od 22 sata, nakon primjene lijeka u F0
grupi, što ukazuje na to da su mladunci eltrombopagu najvjerovatnije
bili izloženi putem mlijeka (laktacijom).
Fototoksičnost
In vitro ispitivanja sa eltrombopagom ukazuju na potencijalni rizik od
fototoksičnosti, međutim, kod glodara nije bilo dokaza kutane
fototoksičnosti (izloženost 10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti
odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i
5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, izračunato preko AUC) ili okularne fototoksičnosti (izloženost ≥
4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veća od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato
preko AUC). Dodatno, studija kliničke farmakologije na 36 ispitanika
nije pokazala da se fotosenzitivnost povećava nakon primjene 75 mg
eltrombopaga. Ovo je mjereno odloženim fototoksičnim indeksom. Ipak,
potencijalni rizik od fotoalergija se ne može isključiti, obzirom da se
specifične pretkliničke studije nisu mogle sprovesti.
Ispitivanja juvenilnih životinja
Kod pacova, prije obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose,
uočeni su opaciteti oka. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočeni
opaciteti oka (vidjeti podnaslov „Bezbjednosna farmakologija i
toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične
vrijednosti izloženosti izračunate pomoću AUC, rizik od katarakte usljed
primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može
isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne
ukazuju na povećan rizik od toksičnosti terapije eltrombopagom kod
pedijatrijskih u odnosu na odrasle pacijente sa ITP-om.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Elmopag 25 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon;
natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza,
niskosupstituisana.
Film obloga:
Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk
(E553b).
Elmopag 50 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon;
natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza,
niskosupstituisana.
Film obloga:
Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk
(E553b); gvožđe oksid crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); Indigo
Carmine (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Elmopag 25 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek
Elmopag 50 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Elmopag, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/3834 -
8846
Elmopag, film tableta, 50 mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/3835 -
8845
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Elmopag, 25 mg, film tableta
Elmopag, 50 mg, film tableta
INN: eltrombopag
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Elmopag 25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag
olamina).
Elmopag 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag
olamina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Elmopag 25 mg, film tableta:
Bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa oznakom „25“ sa jedne
strane i prečnika oko 7,1 mm
Elmopag 50 mg, film tableta
Smeđe, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa oznakom „50“ sa jedne
strane i prečnika oko 9,6 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Elmopag je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa primarnom
imunom trombocitopenijom (ITP) koji ne reaguju na druge vidove liječenja
(npr. kortikosteroide, imunoglobuline) (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Lijek Elmopag je indikovan za liječenje pedijatrijskih pacijenata
starijih od 1 godine sa primarnom imunom trombocitopenijom (ITP) u
trajanju od 6 mjeseci ili duže od postavljanja dijagnoze koji ne reaguju
na druge vidove liječenja (npr. kortikosteroide, imunoglobuline)
(vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
Lijek Elmopag je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih
pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) kod kojih
je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili
ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Lijek Elmopag je indikovan kod odraslih pacijenta sa stečenom teškom
aplastičnom anemijom koji ili nisu odreagovali na prethodnu
imunosupresivnu terapiju ili su jako pretretirani i ne mogu se
podvrgnuti transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti dio
5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju eltrombopagom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara
specijaliste sa iskustvom u liječenju hematoloških bolesti ili hroničnog
hepatitisa C i njegovih komplikacija.
Doziranje
Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualan i zasnovan na broju
trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije eltrombopagom ne
treba da bude normalizacija broja trombocita.
Prašak za oralnu suspenziju može dovesti do veće izloženosti
eltrombopagu od formulacije tableta (vidjeti dio 5.2). Prilikom prelaska
sa tableta na formulaciju praška za oralnu suspenziju, broj trombocita
treba pratiti nedeljno u periodu od dve nedelje.
Imuna (primarna) trombocitopenija
Treba koristiti najnižu dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava
broj trombocita ≥ 50 000/μl. Doza se prilagođava na osnovu promjene
broja trombocita tokom terapije. Eltrombopag se ne smije koristiti za
normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da
se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedjelje od započinjanja
terapije eltrombopagom, pa smanjuje unutar 1 do 2 nedjelje nakon
obustave lijeka.
Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta 6 do 17 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod
pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porijekla, terapiju
eltrombopagom treba započeti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina
Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.
Za ovu pedijatrijsku populaciju dostupni su lekovi koji sadrže
eltrombopag u drugim farmaceutskim oblicima.
Praćenje i prilagođavanje doze
Nakon uvođenja eltrombopaga, dozu lijeka treba prilagoditi tako da se
postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/μl, koliko je potrebno da se
smanji rizik od krvarenja. Ne smije se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.
Kliničke hematološke i testove funkcije jetre treba redovno sprovoditi
tokom terapije eltrombopagom, a režim doziranja korigovati prema broju
trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom,
kompletnu krvnu sliku (KKS), uključujući i broj trombocita i razmaz
periferne krvi, treba kontrolisati jednom nedjeljno do postizanja
stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/μl tokom najmanje 4 nedjelje).
Nakon toga KKS i broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi treba
kontrolisati jednom mjesečno.
Tabela 1 Prilagođavanje doze lijeka Elmopag kod pacijenata s ITP-om
+----------------------------+-----------------------------------------+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovora |
+============================+=========================================+
| < 50 000/μl nakon najmanje | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do |
| 2 nedjelje terapije | maksimalnih 75 mg/dan^(*). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥ 50 000/μl do ≤ 150 | Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/μl | i/ili propratnu ITP terapiju za |
| | održavanje broja trombocita koji |
| | sprečava ili smanjuje krvarenje. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 150 000/μl do ≤ 250 | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati |
| 000/μl | 2 nedjelje prije procjene efekta ovog |
| | ili sljedećih prilagođavanja doze^(♦). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 250 000/μl | Obustaviti primjenu eltrombopaga i |
| | povećati učestalost laboratorijskog |
| | praćenja trombocita na dva puta |
| | nedjeljno. |
| | |
| | Kada broj trombocita padne ispod 100 |
| | 000/μl, ponovo započeti terapiju |
| | eltrombopagom u dnevnoj dozi smanjenoj |
| | za 25 mg. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
^(*) Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan,
povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.
^(♦) Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno,
razmotriti primjenu 12,5 mg jednom dnevno ili dozu od 25 mg svaki drugi
dan.
Eltrombopag se može primijeniti uz druge ljekove za liječenje ITP-a. U
skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih ljekova za liječenje ITP-a,
kako bi se izbjegao prekomjerni porast broja trombocita tokom terapije
eltrombopagom.
Potrebno je najmanje 2 nedjelje da se ispolji efekat promjene doze
lijeka na broj trombocita, stoga tokom ovog perioda ne treba razmatrati
novu korekciju doziranja.
Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o
smanjenju ili povećanju doze, je promjena za 25 mg dnevno.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedjelje primjene
lijeka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poraste do nivoa
potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.
Pacijente treba periodično klinički evaluirati i nadležni ljekar treba
da donese odluku o nastavku liječenja za svakog pacijenta ponaosob. Kod
pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje
evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava
trombocitopenije nakon obustave terapije (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija povezana s hroničnim hepatitisom C (HCV)
Prilikom istovremene primjene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije
informacije o relevantnim bezbjednosnim podacima ili kontraindikacijama
potrebno je vidjeti Sažetke karakteristika ljekova koji se istovremeno
primjenjuju.
U kliničkim ispitivanjima broj trombocita se obično povećavao unutar 1
nedjelje od uvođenja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom
treba da bude postizanje minimalnog broja trombocita potrebnog za
uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse.
Tokom antivirusne terapije, cilj liječenja treba da bude održavanje
broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je
uglavnom oko 50 000 - 75 000/μl. Broj trombocita > 75 000/μl treba
izbjegavati. Treba primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga kojom se
postižu ciljne vrijednosti. Prilagođavanje doze se vrši na osnovu broja
trombocita.
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije
potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om
istočno/jugoistočnoazijskog porijekla ili pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Praćenje i prilagođavanje doze
Dozu eltrombopaga treba korigovati za 25 mg svake 2 nedjelje po potrebi,
kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita potrebna za
započinjanje antivirusne terapije. Prije uvođenja antivirusne terapije
broj trombocita treba pratiti na nedjeljnom nivou. Nakon započinjanja
antivirusnog liječenja, može doći do smanjenja broja trombocita, stoga
treba izbjegavati neposredno prilagođavanje doze (vidjeti tabelu 2).
Tokom antivirusne terapije, dozu eltrombopagom treba prilagođavati po
potrebi, kako bi se izbjeglo redukovanje doze peginterferona usljed
smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje
(vidjeti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba
određivati nedjeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita,
uglavnom oko 50 000-75 000/μl. Nakon toga, KKS, uključujući broj
trombocita i razmaz periferne krvi, treba kontrolisati jednom mjesečno.
Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrijednost, razmotriti redukciju
dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedjelje, kako bi se
vidjeli efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.
Ne smije se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.
Tabela 2 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenta sa HCV-om tokom
antivirusne terapije
+:--------------------------:+:---------------------------------------:+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovor |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| < 50 000/µl nakon najmanje | Povećati dnevnu dozu za 25 mg do |
| 2 nedjelje terapije | maksimalnih 100 mg/dan. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do ≤ 100 | Primijeniti najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/µl | kojom se izbjegava redukcija doze |
| | peginterferona. |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| > 100 000/µl do ≤ 150 | Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. |
| 000/µl | Sačekati 2 nedjelje prije procjene |
| | efekta ovog ili sljedećih |
| | prilagođavanja doze^(♦). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
| >150 000/µl | Obustaviti primjenu eltrombopaga, |
| | povećati učestalost određivanja |
| | trombocita na dva puta nedjeljno. |
| | |
| | Kada broj trombocita padne ispod 100 |
| | 000/µl, ponovo uvesti terapiju u |
| | dnevnoj dozi smanjenoj za 25 mg^(*). |
+----------------------------+-----------------------------------------+
^(*) Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno,
razmotriti ponovno uvođenje lijeka u dozi 25 mg svakog drugog dana.
^(♦) Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do pada broja
trombocita, stroga treba izbjegavati neposrednu redukciju doze
eltrombopaga.
Obustava terapije
Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 2 nedjelje primjene
lijeka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za uvođenje
antivirusne terapije.
Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti primjenu
eltrombopaga, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je
potreban i u slučaju prekomjernog porasta broja trombocita usljed
primjene lijeka, kao i kod značajnih abnormalnosti testova funkcije
jetre.
Teška aplastična anemija
Početni režim doziranja
Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 50 mg jednom dnevno. Kod
pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porijekla, eltrombopag treba
uvesti u smanjenoj dozi od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).
Terapija se ne smije započinjati kod pacijenata sa postojećim
citogenetskim abnormalnostima na sedmom hromozomu.
Praćenje i prilagođavanje doze
Hematološki odgovor zahtijeva titraciju doze, uglavnom do 150 mg, za šta
može biti potrebno do 16 nedjelja primjene eltrombopaga (vidjeti dio
5.1). Dozu eltrombopaga treba korigovati za po 50 mg svake 2 nedjelje po
potrebi, kako bi se postigla ciljna vrijednost broja trombocita ≥ 50
000/μl. Kod pacijenata koji koriste 25 mg jednom dnevno, dozu treba
povećati na 50 mg dnevno prije daljeg povećanja doze za 50 mg. Ne smije
se prekoračiti doza od 150 mg eltrombopaga dnevno. Tokom terapije
eltrombopagom treba redovno sprovoditi kliničke hematološke i testove
funkcije jetre i korigovati režim doziranja lijeka na osnovu broju
trombocita, kako je navedeno u tabeli 3.
Tabela 3 Prilagođavanje doze eltrombopaga kod pacijenta sa teškom
aplastičnom anemijom
+:----------------------:+:-------------------------------------------:+
| Broj trombocita | Prilagođavanje doze ili odgovor |
+------------------------+---------------------------------------------+
| < 50 000/µl nakon | Povećati dnevnu dozu za 50 mg do |
| najmanje 2 nedjelje | maksimalnih 150 mg/dan. |
| terapije | |
| | Kod pacijenata koji koriste 25 mg jednom |
| | dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno |
| | prije daljeg povećanja doze za 50 mg. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| ≥ 50 000/µl do ≤ 150 | Primjenjivati najnižu dozu eltrombopaga |
| 000/µl | za održavanje broja trombocita. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 150 000/µl do ≤ 250 | Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 |
| 000/µl | nedjelje prije procjene efekta ovog ili |
| | sljedećih prilagođavanja doze. |
+------------------------+---------------------------------------------+
| > 250 000/µl | Obustaviti primjenu eltrombopaga tokom |
| | najmanje jedne nedjelje. |
| | |
| | Kada je broj trombocita ≤ 100 000/µl, |
| | ponovo uvesti terapiju u dnevnoj dozi |
| | smanjenoj za 50 mg. |
+------------------------+---------------------------------------------+
Snižavanje doze kod pacijenata sa odgovorom u sve tri loze (leukociti,
eritrociti i trombociti)
Kod pacijenata koji postignu odgovor u sve tri loze, uključujući
transfuzijsku nezavisnost, u trajanju od najmanje 8 nedjelja, doza
eltrombopaga se može smanjiti za 50%.
Ukoliko krvna slika ostane stabilna nakon 8 nedjelja na smanjenoj dozi,
neophodno je prekinuti terapiju eltrombopagom i pratiti krvnu sliku. Ako
broj trombocita padne ispod 30 000/μl, hemoglobin ispod 9 g/dl ili
apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 0,5 x 10⁹/l, terapija
eltrombopagom se može ponovo uvesti u prethodno efektivnoj dozi.
Obustava terapije
Ako se nije javio hematološki odgovor nakon 16 nedjelja terapije
eltrombopagom, obustaviti primjenu lijeka. Ako se uoče nove citogenetske
abnormalnosti, mora se procijeniti da li je primjereno nastaviti
primjenu eltrombopaga (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Prekomjerni porast
broja trombocita usljed primjene lijeka (kako je navedeno u tabeli 3)
ili značajne abnormalnosti testova funkcije jetre, takođe zahtijevaju
obustavu terapije eltrombopagom (vidjeti dio 4.8).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, eltrombopag treba
primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. kontrolom
serumskog kreatinina i/ili analizom urina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre ne treba da primjenjuju
eltrombopag (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ako očekivana korist ne
nadmašuje utvrđeni rizik za trombozu portalne vene (vidjeti dio 4.4).
Ako se primjena eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om
i oštećenjem jetre, početna doza mora biti 25 mg jednom dnevno. Nakon
uvođenja lijeka kod pacijenata sa oštećenjem jetre, pacijente treba
pratiti tokom 3 nedjelje prije povećavanja doze.
Kod pacijenata sa trombocitopenijom, hroničnim HCV-om i blagim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor ≤6 skali) nije potrebno prilagođavanje
doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om, kao i pacijenti sa teškom
aplastičnom anemijom uz oštećenje jetre, treba da započnu terapiju
eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2). Nakon
uvođenja terapije eltrombopagom, pacijente sa oštećenjem jetre treba
pratiti tokom 2 nedjelje prije povećavanja doze.
Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću
jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili
kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik
od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i
tromboembolijske događaje (TED) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Starije osobe
Podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65
godina i više su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primjenom
eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim
ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne
razlike u bezbjednosti njegove primjene kod pacijenata od 65 ili više
godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu
identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta,
ali povećana osjetljivost nekih starijih pacijenta se ne može u
potpunosti isključiti (vidjeti dio 5.2).
Podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om ili teškom
aplastičnom anemijom starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je
oprez prilikom primjene lijeka kod ovih pacijenta (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog
porijekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju
eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio
5.2).
Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i
pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.
Pedijatrijska populacija
Primjena eltrombopaga se ne preporučuje kod djece mlađe od godinu dana
sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Bezbjednost i efikasnost eltrombopaga kod djece i adolescenata (< 18
godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnim HCV-om ili teškom
aplastičnom anemijom nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena.
Tablete uzeti barem dva sata prije ili četiri sata nakon primjene
proizvoda kao što su antacidi, mliječni proizvodi (ili druga hrana koja
sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone
(npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (vidjeti
djelove 4.5 i 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na eltrombopag ili neku od pomoćnih supstanci navedenih
u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Kod pacijenata sa trombocitopenijom, HCV-om i uznapredovalom hroničnom
bolešću jetre definisanom niskim nivoom albumina ≤ 35 g/l ili indeksom
modela završne faze bolesti jetre (MELD) ≥ 10, pri liječenju
eltrombopagom u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonima,
povećan je rizik od razvoja neželjenih reakcija, uključujući
potencijalno fatalnu dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje.
Dodatno, korist od terapije u vidu udjela postignutog održanog
virološkog odgovora (SVR) kod ovih pacijenata su bile skromne u
poređenju sa placebom (naročito kod onih sa početnom vrijednošću
albumina ≤ 35 g/l) pri poređenju sa cijelom grupom. Terapiju
eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započinju samo ljekari sa
iskustvom u liječenju uznapredovalog HCV-a i to samo onda kada rizik od
trombocitopenije ili neprimjenjivanja antivirusne terapije zahtijeva
intervenciju. Ako se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je
pažljivo praćenje ovih pacijenata.
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Kombinacija sa antivirusnim ljekovima direktnog dejstva
Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno
djelujućim antivirusnim ljekovima odobrenim za terapiju hronične
infekcije hepatitisom C nisu utvrđeni.
Rizik od hepatotoksičnosti
Primjena eltrombopaga može narušiti funkciju jetre i izazvati tešku
hepatotoksičnost, koja može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).
Alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i
bilirubin u serumu treba odrediti prije započinjanja terapije
eltrombopagom, svake 2 nedjelje tokom prilagođavanja doze i jednom
mjesečno nakon postizanja stabilne doze lijeka. Eltrombopag inhibira
UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije.
Ako je bilirubin povišen, treba odrediti frakcije bilirubina. Ukoliko su
enzimi jetre povećani, testiranje treba ponoviti unutar 3-5 dana. Ako se
povećane vrijednosti enzima jetre potvrde ponovnim testiranjem, enzime
treba pratiti do normalizacije, stabilizacije ili vraćanja na početne
vrijednosti. Primjenu eltrombopaga treba obustaviti ako vrijednost ALT
poraste (≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti (x GGR)
kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta od početne
vrijednosti, odnosno > 5 puta GGR, koja god je niža, kod pacijenata koji
su prije uvođenja terapije imali povišene vrijednosti transaminaza) i
ako je porast:
- progresivan;
- perzistentan – traje duže od 4 nedjelje;
- praćen porastom direktnog bilirubina;
- praćen kliničkim simptomima oštećenja jetre ili znakovima
dekompenzacije jetre.
Potreban je oprez prilikom primjene eltrombopaga kod pacijenata sa
oboljenjem jetre. Kod pacijenata s ITP-om i teškom aplastičnom anemijom
treba primijeniti niže početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo
pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre koji primjenjuju
eltrombopag (vidjeti dio 4.2).
Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)
Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno
je praćenje pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35
g/l) ili MELD indeksom ≥ 10.
Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije
interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U
dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija,
krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljala se
češće u grupi koja je primala eltrombopag (11%) nego u grupi koja je
primala placebo (6%). Kod pacijenata sa niskim početnim vrijednostima
albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, primijećen je 3 puta veći
rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od fatalnih
neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim
oboljenjem jetre. Dodatno, korist od liječenja prema udjelu postignutog
SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromne u poređenju sa placebom
(pogotovo za one čija je početna vrijednost albumina ≤ 35 g/l) u
poređenju sa cijelom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba
primjenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u
odnosu na rizik primjene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama
potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma
dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u
sažetku karakteristika lijeka za odgovarajući interferon. Primjenu
eltrombopaga treba prekinuti ako se obustavi terapija antivirusnim
ljekovima usljed dekompenzacije jetre.
Trombotičke/tromboembolijske komplikacije
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om
na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) koji su
primali eltrombopag, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) na placebu imalo je
tromboembolijski događaj (TED). Zabilježene trombotičke/tromboembolijske
komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini
slučajeva, TED nije bio ozbiljnog karaktera i do kraja ispitivanja je
došlo do oporavka. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obje
grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za
placebo). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka
terapije i pojave TED. Pacijenti sa niskim vrijednostima albumina (≤ 35
g/l) ili MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik za TED u odnosu
na pacijente sa višim vrijednostima albumina; stariji od 60 godina imali
su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima.
Eltrombopag se kod ovih pacijenata može primijeniti tek nakon pažljive
procjene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo
pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.
Rizik za TED je povećan kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre
liječenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedjelje u
okviru pripreme za invazivne zahvate. TED se javio kod šest od 143 (4%)
odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali
eltrombopag (svi u sistemu portalne vene porte), odnosno dva od 145 (1%)
pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt
miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata liječenih eltrombopagom su se javile
trombotičke komplikacije unutar 30 dana od posljednje doze lijeka pri
broju trombocita > 200 000/μl. Eltrombopag nije indikovan za liječenje
trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre u okviru
pripreme za invazivne procedure.
U kliničkim ispitivanjima primjene eltrombopaga kod pacijenata sa
ITP-om, tromboembolijski događaji su primijećeni i pri niskom i
normalnom broju trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag
primjenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za tromboemboliju, koji
uključuju, ali nisu ograničeni na nasljedne (npr. faktor V Leiden) ili
stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni
sindrom), stariju životnu dob, dugotrajnu imobilizaciju, maligne
bolesti, primjenu oralnih kontraceptiva ili hormonske terapije,
operativni zahvat, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba
pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije
eltrombopagom ako pređe ciljne vrijednosti (vidjeti dio 4.2). Kod
pacijenata sa povećanim rizikom za TED bilo koje etiologije treba
razmotriti odnos rizika i koristi.
U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nisu
zabilježeni tromboembolijski događaji, ali se rizik ne može isključiti u
ovoj populaciji pacijenata, usljed ograničenog broja izloženih
pacijenata. Imajući u vidu da je najveća odobrena doza indikovana kod
pacijenate sa teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) i prirodu ove
reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.
Eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata s ITP-om i oštećenjem
jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim u slučajevima kada korist prevazilazi
rizik za nastanak tromboze portalne vene. Kada se liječenje smatra
prikladnim, potreban je oprez prilikom primjene eltrombopaga kod
pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Krvarenje nakon obustave primjene eltrombopaga
Trombocitopenija će se vjerovatno ponovo javiti nakon obustave primjene
eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave, kod većine
pacijenta broj trombocita se vraća na početni nivo unutar 2 nedjelje,
što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti
do krvarenja. Ovaj rizik se dodatno povećava ukoliko pacijent
istovremeno prima antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove. Ukoliko se
obustavlja primjena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje
terapije za ITP-a u skladu sa važećim smjernicama. Dodatne medicinske
mjere uključuju obustavu primjene antikoagulantnih i/ili
antitrombocitnih ljekova, poništavanje dejstva antikoagulansa ili
suportivne mjere za trombocite. Broj trombocita se mora pratiti na
nedjeljnom nivou 4 nedjelje nakon obustave eltrombopaga.
U kliničkim ispitivanjima HCV-a, nakon obustave primjene peginterferona,
ribavirina i eltrombopaga, zabilježena je povećana incidenca krvarenja
iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa
smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pratiti u
cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.
Retikularna formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži
Eltrombopag može povećati rizik od razvoja ili progresije retikularnih
vlakana u koštanoj srži. Kao i u slučaju drugih agonista
trombopoetinskih receptora (TPO-R), značaj ovog nalaza nije utvrđen.
Prije uvođenja eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza
periferne krvi u cilju utvrđivanja početnog stepena morfoloških
abnormalnosti ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga,
jednom mjesečno treba raditi analizu kompletne krvne slike sa
leukocitarnom formulom. Ako se primijete nezrele ili displastične
ćelije, u perifernom razmazu krvi treba provjeriti da li je došlo do
novih ili pogoršanja postojećih morfoloških abnormalnosti (npr. pojava
eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili
citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave nove, pogoršaju postojeće
morfološke abnormalnosti ili citopenija, primjenu eltrombopaga treba
obustaviti i razmotriti biopsiju koštane srži, uključujući bojenje za
detekciju fibroze.
Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)
U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli
stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS-a.
Agonisti TPO-R su faktori rasta dovode do ekspanzije progenitorskih
trombopoetskih ćelija, njihove diferencijaciju i formiranja trombocita.
TPO-R su dominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.
U kliničkim ispitivanjima primjene TPO-R agonista kod pacijenata sa MDS,
zabilježeni su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a
prijavljeni su i slučajevi progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju
(AML).
Dijagnozu ITP-a ili teške aplastične anemije kod odraslih i starijih
pacijenata treba potvrditi isključivanjem drugih kliničkih stanja koja
se mogu prezentovati trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti
dijagnoza MDS. Treba razmotriti punkciju koštane srži i biopsiju tokom
bolesti i liječenja, naročito kod pacijenata starijih od 60 godina, sa
sistemskim simptomima ili abnormalnim znacima poput povećanja broja
perifernih blastnih ćelija.
Efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga u terapiji
trombocitopenije koja je posljedica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne
smije koristiti van kliničkih ispitivanja za liječenje trombocitopenije
koja je posljedica MDS.
Citogenetske abnormalnosti i progresija u MDS/AML kod pacijenata sa
teškom aplastičnom anemijom
Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom mogu se javiti
citogenetske abnormalnosti. Nije poznato da li eltrombopag povećava
rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijenta sa teškom aplastičnom
anemijom. U drugoj fazi kliničkog ispitivanja refraktorne teške
aplastične anemije pri primjeni eltrombopaga u početnoj dozi od 50
mg/dan (koja je povećavana svake 2 nedjelje do maksimalnih 150 mg/dan)
(ELT112523), pojava novih citogenetskih abnormalnosti uočena je kod
17,1% odraslih pacijenata [7/41 (pri čemu je 4 od njih imalo promjene u
sedmom hromozomu)]. Medijana vremena provedenog u ispitivanju do
citogenetske abnormalnosti iznosila je 2,9 mjeseci.
U drugoj fazi kliničkog ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije
pri primjeni eltrombopaga u dozi od 150 mg/dan (uz modifikacije doze po
potrebi, povezane sa etničkom pripadnošću ili starošću) (ELT116826),
pojava novih citogenetskih abnormalnosti je uočena kod 22,6% odraslih
pacijenata [7/31 (gdje su 3 pacijenta imala promjene na hromozomu 7)].
Svih 7 pacijenta je imalo normalnu citogenetiku na početku studije. Šest
pacijenata imalo je citogenetsku abnormalnost u 3. mjesecu terapije
eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetsku abnormalnost u 6.
mjesecu.
U kliničkim ispitivanjima primjene eltrombopaga kod teške aplastične
anemije, kod 4% pacijenata (5/133) dijagnostikovan je MDS. Medijana
vremena do postavljanja dijagnoze iznosila je 3 mjeseca od početka
primjene eltrombopaga.
Kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koji su refraktorni na
prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani istom,
preporučuje se pregled koštane srži sa aspiracijama za citogenetiku
prije uvođenja eltrombopaga, nakon 3 mjeseca terapije, pa nakon 6
mjeseci. Ako se uoče nove citogenetske abnormalnosti, mora se
procijeniti da li je dalje liječenje eltrombopagom opravdano.
Očne promjene
Pojava katarakte zabilježena je u toksikološkim studijama eltrombopaga
na glodarima (vidjeti dio 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata
sa trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom
(n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabilježena je u 8%
pacijenta u na terapiji eltrombopagom, odnosno 5% u pacijenata na
placebu. Retinalna krvarenja, uglavnom 1. i 2. stepena zabilježena su
kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i
eltrombopag (2% u grupi koja je primala eltrombopag i 2% u placebo
grupi). Krvarenja su se javljala na površini mrežnjače (preretinalno),
ispod mrežnjače (subretinalno) ili unutar samog tkiva mrežnjače.
Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje pacijenata.
Produženje QT/QTc intervala
Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150
mg eltrombopaga dnevno nisu pokazala klinički značajan efekat na
repolarizaciju srca. Produženje QTc intervala je zabilježeno u kliničkim
ispitivanjima pacijenata s ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.
Izostanak odgovora na eltrombopag
Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom ili nemogućnost održavanja
broja trombocita pri preporučenim dozama ukazuje na potrebu otkrivanja
uzroka navedenog, uključujući mogućnost pojave retikularnih vlakana u
koštanoj srži.
Pedijatrijska populacija
Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza za ITP odnose se i na
pedijatrijsku populaciju.
Interferencija sa laboratorijskim testovima
Eltrombopag je intenzivno obojen i ima potencijal za interferenciju sa
određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji koriste
eltrombopag su zabilježeni diskoloracija seruma i interferencija sa
testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ako su
rezultati laboratorijskih testova nekonzistentni sa kliničkim
opažanjima, ponovno određivanje primjenom druge metode može pomoći u
procjeni validnosti rezultata.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, za
šta se može reći da je u suštini „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti eltrombopaga na druge ljekove
Inhibitori HMG CoA reduktaze
Primjena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana sa jednokratnom
dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39
zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja C_(max)
rosuvastatina u plazmi za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%,
126%) i AUC_(0-∞) za 55% (90% CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju
interakcije sa ostalim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući
atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se
statini primjenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti
redukovanje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih
dejstava statina (vidjeti dio 5.2).
Supstrati za OATP1B1 i BCRP
Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni eltrombopaga i OATP1B1 (npr.
metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (vidjeti
dio 5.2).
Supstrati citohroma P450
U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 µM)
nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4/5 i 4A9/11, dok je inhibirao CYP2C8 i CYP2C9, određeno primjenom
supstrata paklitaksela i diklofenaka. Primjena eltrombopaga u dozi od 75
mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije
inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19
(omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne
očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primjeni
eltrombopaga i CYP450 supstrata (vidjeti dio 5.2).
Inhibitori HCV proteaze
Nije potrebno prilagođavanje doze kad se pri istovremenoj primjeni
eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primjena
jedne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg na 8
sati nije promijenila izloženost telapreviru u plazmi.
Istovremena primjena jedne doze eltrombopaga od 200 mg sa boceprevirom u
dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promijenila AUC_((0-τ)) boceprevira u
plazmi, ali je povećala C_(max) za 20% i smanjila C_(min) za 32%.
Klinički značaj smanjenja C_(min) nije ustanovljen, a preporučuje se
pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.
Efekti drugih ljekova na eltrombopag
Ciklosporin
Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primjeni
sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozi od 200 mg i 600 mg. Istovremena
primjena 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja C_(max) eltrombopaga
za 25% i AUC_(0-∞) eltrombopaga za 18%. Istovremena primjena 600 mg
ciklosporina smanjila je C_(max) eltrombopaga za 39% i AUC_(0-∞)
eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga
tokom liječenja na osnovu broja trombocita pacijenta (vidjeti dio 4.2).
Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedjeljno tokom 2
do 3 nedjelje kada se eltrombopag istovremeno primjenjuje sa
ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu
broja trombocita.
Polivalentni katjoni (helacija)
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim kationima poput gvožđa,
kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primjena jedne doze
eltrombopaga od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone
(1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je
do smanjenja AUC_(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 70% (90% CI: 64%, 76%) i
C_(max) za 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva
sata prije ili četiri sata nakon antacida, mliječnih proizvoda ili
suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katione, kako bi se
izbjeglo značajno smanjenje apsorpcije eltrombopaga usljed formiranja
helata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Lopinavir/ritonavir
Istovremena primjena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može
dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Studija sprovedena na
40 zdravih dobrovoljaca je pokazala da istovremena primjena jedne doze
eltrombopaga od 100 mg sa ponovljenim dozama lopinavira/ritonavira od
400/100 mg dva puta dnevno dovodi do smanjenja AUC_(0-∞) eltrombopaga u
plazmi za 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Stoga je potreban oprez prilikom
istovremene primjene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je
pažljivo pratiti broj trombocita, kako bi se osigurala primjena
odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primjena
lopinavira/ritonavira.
Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8
Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključuju
CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (vidjeti dio 5.2). Dok je malo
vjerovatno da ljekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno
utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, ljekovi koji inhibiraju
ili indukuju više enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti
(npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.
Inhibitori HCV proteaze
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lijek-lijek ukazuju
da istovremena primjena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8
sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa jednom dozom
eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promjene plazma
koncentracija eltrombopaga.
Ljekovi za terapiju ITP-a
U terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim
ispitivanjima su korišćeni kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin,
intravenski imunoglobulini (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Potrebno je
praćenje broja trombocita kada se eltrombopag kombinuje sa drugim
ljekovima za terapiju ITP-a, kako bi se izbjegao broja trombocita van
preporučenog opsjega (vidjeti dio 4.2).
Interakcije sa hranom
Primjena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa
visokim udjelom kalcijuma (npr. obrok koji je uključivao mliječne
proizvode), značajno je smanjila AUC_(0-∞) i C_(max) eltrombopaga u
plazmi. Nasuprot tome, primjena eltrombopaga 2 sata prije, ili 4 sata
nakon obroka s visokim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa niskim
udjelom kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne
promjene plazma izloženosti eltrombopagu (vidjeti dio 4.2).
Primjena jedne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa
standardnim visoko kaloričnim doručkom sa visokim sadržajem masti, koji
je uključivao mliječne proizvode, smanjila je srednji AUC_(0-∞)
eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno srednji C_(max) za 65%.
Primjena jedne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu
suspenziju uz obrok sa visokim sadržajem kalcijuma, umjerenim udjelom
masti i umjerenom kalorijskom vrijednošću, dovela je do smanjenja
srednjeg AUC_(0-∞) eltrombopaga u plazmi za 75% i srednjeg C_(max) za
79%. Ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je
jednokratna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju
primijenjena 2 sata prije obroka sa visokim udjelom kalcijuma (srednji
AUC_(0-∞) bio je smanjen za 20%, a srednji C_(max) za 14%).
Hrana sa niskim sadržajem kalcijuma (<50 mg kalcijuma), uključujući
voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma,
magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mlijeko i
neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na plazma izloženost
eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrijednost i sadržaj masti
(vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su
ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik po ljude nije poznat.
Primjena lijeka Elmopag u toku trudnoće se ne preporučuje.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija za muškarce i žene
Primjena lijeka Elmopag se ne preporučuje kod žena reproduktivne dobi
koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se eltrombopag
vjerovatno izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3); stoga se ne može
isključiti postojanje rizika za odojče. Potrebno je donijeti odluku o
obustavi dojenja ili nastavku/prekidu terapije eltrombopagom, uzimajući
u obzir korist od dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Pri izloženosti lijeku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen
uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se
isključiti rizik za ljude (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da izvodi
zadatke koji zahtijevaju budnost, motorne i kognitivne sposobnosti,
treba uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih
dejstava eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Imuna trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
Bezbjednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) u
okviru zbirnih, dvostruko slijepih, placebo kontrolisanih studija
TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta
bila izložena eltrombopagu i 179 placebu, pored podataka iz završenih
studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND)
i TRA112940 (vidjeti dio 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lijek do
8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabilježena ozbiljna
neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i
trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabilježena neželjena
dejstva koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju
mučninu, proliv, povećanje alanin aminotransferaze i bolove u leđima.
Bezbjednost primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta
1 do 17 godina) sa prethodno tretiranim ITP-om je pokazana u dvije
studije (N=171) (vidjeti dio 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva
dijela, dvostruko slijepa i otvorena, randomizovana, placebo
kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali
su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedjelja u randomizovanom
periodu studije. PETIT (TRA108062) je studija od tri dijela, raspoređena
kohorta, otvorenog i dvostruko slijepog, randomizovaog, placebo
kontroliranog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i
primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedjelja. Profil
neželjenih dejstava bio je uporediv sa onim kod odraslih, a uočena su i
neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta,
označena znakom ^(♦). Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih
pacijenta sa ITP-om uzrasta 1 i više godina (učestalost ≥ 3%, češća nego
kod placeba) bila su infekcija gornjeg respiratornog trakta,
nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealna bol,
zubobolja i rinoreja.
Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 liječenih eltrombopagom) i ENABLE 2
(TPL108390 n=805) su randomizovana, dvostruko slijepa, placebo
kontrolisana ispitivanja, sprovendena u više centara, za procjenu
efikasnosti i bezbjednosti eltrombopaga kod pacijenata sa
trombocitopenijom i HCV infekcijom, koji su kandidati za antiviralnu
terapiju. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procjenu bezbjednosti je
obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lijek u dvostruko
slijepom ispitivanju tokom 2. dijela ENABLE 1 (terapija eltrombopagom
n=450, liječenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija
eltrombopagom n=506, primjena placeba n=252). Pacijenti su analizirani
na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procjenu bezbjednosti
iz dvostruko slijepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484).
Najvažnija zabilježena ozbiljna neželjena dejstva bila su
hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća
neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata,
uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu,
proliv, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju,
umor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.
Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata
Bezbjednost primjene eltrombopaga kod teške aplastične anemije
procijenjena je u studiji sa jednom grupom otvorenog dizajna (N=43), u
kojoj je 11 pacijenata (26%) primalo terapiju > 6 mjeseci, a 7
pacijenata (16%) se liječilo duže od godinu dana (vidjeti dio 5.1).
Najčešća neželjena dejstva koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata
uključivala su glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol,
rinoreju, mučninu, proliv, bol u abdomenu, porast transaminaza,
artralgiju, bol u ekstremitetima, spazme mišića, umor, i pireksiju.
Spisak neželjenih dejstava
Neželjena dejstva u studijama na odraslim pacijentima sa ITP-om (N=763),
pedijatrijskim ispitanicima sa ITP-om (N=171), studiji HCV-a (N=1520),
studiji teške aplastične anemije (N=43), kao i prijava nakon stavljanja
lijeka u promet, navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i
učestalosti. Unutar svake klasifikacije sistema organa, neželjena
dejstva na lijek su navedena prema opadajućoj učestalosti. Odgovarajuća
kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo na lijek je zasnovana
na sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥ 1/100
i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Ispitivana populacija sa ITP-om
+:---------------------+:-------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Infekcije i | veoma | nazofaringitis^(♦), infekcije |
| infestacije | često | gornjeg respiratornog trakta^(♦) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | faringitis, grip, oralni herpes, |
| | | pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, |
| | | respiratorne infekcije, gingivitis |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | infekcije kože |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Neoplazme – | povremeno | rak rektosigmoidnog dijela debelog |
| benigne, maligne i | | crijeva |
| neodređene | | |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | često | anemija, eozinofilija, leukocitoza, |
| limfnog sistema | | trombocitopenija, smanjenje |
| | | hemoglobina, smanjenje broja |
| | | leukocita |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | anizocitoza, hemolitička anemija, |
| | | mijelocitoza, povećan broj |
| | | nesegmentisanih neutrofila, pojava |
| | | mijelocita, povećanje broja |
| | | trombocita, povećanje hemoglobina |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | povremeno | preosjetljivost |
| imunskog sistema | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | često | hipokalijemija, smanjen apetit, |
| metabolizma i | | povećanje vrijednosti mokraćne |
| ishrane | | kisjeline u krvi |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | anoreksija, giht, hipokalcijemija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | poremećaji spavanja, depresija |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | apatija, promjene raspoloženja, |
| | | plačljivost |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | često | parestezija, hipoestezija, |
| sistema | | somnolencija, migrena |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | tremor, poremećaji ravnoteže, |
| | | dizestezija, hemipareza, migrena sa |
| | | aurom, periferna neuropatija, |
| | | periferna senzorna neuropatija, |
| | | poremećaji govora, toksična |
| | | neuropatija, vaskularna glavobolja |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | suvoća očiju, zamagljen vid, bol u |
| | | oku, smanjenje vidne |
| | | |
| | | oštrine |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | zamućenje sočiva. astigmatizam, |
| | | kortikalna katarakta, pojačano |
| | | suzenje, krvarenje u retini, |
| | | retinalna pigmentna epiteliopatija, |
| | | poremećaji vida, abnormalni |
| | | rezultati testova vidne oštrine, |
| | | blefaritis, suvi |
| | | keratokonjunktivitis |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | često | bol u uhu, vrtoglavica |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Kardiološki | povremeno | tahikardija, akutni infarkt |
| poremećaji | | miokarda, kardiovaskularni |
| | | poremećaj, cijanoza, sinusna |
| | | tahikardija, produženje QT |
| | | intervala na EKG-u |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Vaskularni | često | duboka venska tromboza, hematomi, |
| poremećaji | | navale vrućine (valunzi) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | embolija, površinski |
| | | tromboflebitis, navale crvenila |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | veoma | kašalj^(♦) |
| torakalni i | često | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | orofaringealna bol^(♦), |
| | | rinoreja^(♦) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | plućna embolija, infarkt pluća, |
| | | nelagodnost u nosu, plikovi u |
| | | orofarinksu, poremećaji sinusa, |
| | | sindrom apneje u snu |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | mučnina, proliv |
| poremećaji | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | ulceracije u ustima, zubobolja^(♦), |
| | | povraćanje, bol u abdomenu^(*), |
| | | krvarenje u ustima, flatulencija |
| | | |
| | | ^(*) veoma često kod pedijatrijskog |
| | | ITP-a |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | suva usta, glosodinija, |
| | | osjetljivost abdomena (na dodir), |
| | | promjene boje stolice, trovanje |
| | | hranom, učestalo pražnjenje |
| | | crijeva, hematemeza, nelagoda u |
| | | ustima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | povećanje alanin |
| poremećaji | često | aminotransferaze^(†) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | povećanje aspartat |
| | | aminotransferaze^(†), |
| | | hiperbilirubinemija, |
| | | |
| | | poremećaj funkcije jetre |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | holestaza, lezija jetre, hepatitis, |
| | | oštećenje jetre uzrokovano lijekom |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | osip, alopecija, hiperhidroza, |
| potkožnog tkiva | | generalizovani svrab, petehije |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | urtikarija, dermatoze, hladan znoj, |
| | | eritem, melanoza, poremećaji |
| | | pigmentacije, diskoloracija kože, |
| | | ljuštenje kože |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | bolovi u leđima |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | mialgija, spazmi mišića, |
| | | mišićno-koštani bol, bolovi u |
| | | kostima |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | mišićna slabost |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | često | proteinurija, povećanje kreatinina |
| i urinarnog | | u krvi, trombotična |
| sistema | | mikroangiopatija sa |
| | | insuficijencijom bubrega^(‡) |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | insuficijencija bubrega, |
| | | leukociturija, lupusni nefritis, |
| | | nokturija, povećanje uree u krvi, |
| | | povećan odnos protein/kreatinin u |
| | | urinu |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | često | menoragija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | često | pireksija^(*), bol u grudima, |
| reakcije na mjestu | | astenija |
| primjene | | |
| | | ^(*)veoma često kod pedijatrijskog |
| | | ITP-a |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | osjećaj vrućine, krvarenje na |
| | | mjestu injekcije, osjećaj nervoze, |
| | | upala rane, malaksalost, osjećaj |
| | | stranog tijela |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje alkalne fosfataze u krvi |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | povećanje albumina u krvi, |
| | | povećanje ukupnih proteina, |
| | | sniženje albumina u krvi, povećanje |
| | | pH urina |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Povrede, trovanja | povremeno | opekline od sunca |
| i | | |
| | | |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
^(♦) Dodatna neželjena dejstva zabilježena u pedijatrijskim studijama
(uzrasta 1 do 17 godina).
^(†) Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze može
se javiti istovremeno, iako sa veoma niskom učestalošću.
^(‡) Grupni pojam sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i
insuficijencija bubrega
Ispitivana populacija sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnim terapijom
interferonom i ribavirinom)
+:---------------------+--------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Infekcije i | često | infekcije urinarnog sistema, |
| infestacije | | infekcije gornjih respiratornih |
| | | puteva, bronhitis, nazofaringitis, |
| | | grip, oralni herpes |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | gastroenteritis, faringitis |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Neoplazme – | često | maligna neoplazma jetre |
| benigne, maligne i | | |
| neodređene | | |
| (uključujući ciste | | |
| i polipe) | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | veoma | anemija |
| limfnog sistema | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | limfopenija |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | hemolitička anemija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | smanjen apetit |
| metabolizma i | često | |
| | | |
| ishrane | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | hiperglikemija, abnormalni gubitak |
| | | težine |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | depresija, anksioznost, poremećaj |
| poremećaji | | spavanja |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | stanje konfuzije, agitacija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja |
| sistema | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | vrtoglavica, poremećaji pažnje, |
| | | disgeuzija, hepatična |
| | | encefalopatija, letargija, |
| | | poremećaji pamćenja, parestezije |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | katarakta, eksudati retine, suvoća |
| | | očiju, okularni ikterus, retinalno |
| | | krvarenje |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji uha i | često | vrtoglavica |
| labirinta | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Kardiološki | često | palpitacije |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | veoma | kašalj |
| torakalni i | često | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | dispneja, orofaringealna bol, |
| | | dispneja u naporu, produktivni |
| | | kašalj |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | mučnina, proliv |
| poremećaji | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | povraćanje, ascites, bol u |
| | | abdomenu, bol u gornjem dijelu |
| | | abdomena, dispepsija, suva usta, |
| | | konstipacija, distenzija abdomena, |
| | | zubobolja, stomatitis, |
| | | gastroezofagealna refluksna bolest, |
| | | hemoroidi, nelagoda u abdomenu, |
| | | varikoziteti jednjaka |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | krvarenje varikoziteta jednjaka, |
| | | gastritis, aftozni stomatitis |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | često | hiperbilirubinemija, žutica, |
| poremećaji | | oštećenje jetre uzrokovano lijekom |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | tromboza portalne vene, |
| | | insuficijencija jetre |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | veoma | svrab |
| potkožnog tkiva | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | osip, suvoća kože, ekcem, |
| | | pruritički osip, eritem, |
| | | hiperhidroza, generalizovani svrab, |
| | | alopecija |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | kožne lezije, diskoloracija kože, |
| | | hiperpigmentacija kože, noćno |
| | | znojenje |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | mialgija |
| mišićno-koštanog | često | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | artralgija, spazmi mišića, bolovi u |
| | | leđima, bolovi u ekstremitetima, |
| | | bolovi mišića i kostiju, bol u |
| | | kostima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | povremeno | trombotična mikroangiopatija sa |
| i urinarnog | | akutnom insuficijencijom |
| sistema | | bubrega^(†), dizurija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | pireksija, umor, simptomi slični |
| reakcije na mjestu | često | gripu, astenija, drhtavica |
| primjene | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | iritabilnost, bol, malaksalost, |
| | | reakcija na mjestu injekcije, |
| | | bolovi u grudima koji nisu srčanog |
| | | porijekla, edem, periferni edem |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | svrab na mjestu injekcije, osip na |
| | | mjestu injekcije, nelagoda u |
| | | grudima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje bilirubina u krvi, |
| | | smanjenje tjelesne težine, |
| | | smanjenje broja leukocita, |
| | | smanjenje hemoglobina, smanjenje |
| | | broja neutrofila, povećanje INR, |
| | | produženje aPTT (aktivirano |
| | | parcijalno tromboplastinsko |
| | | vrijeme), povećana koncentracija |
| | | glukoze u krvi, sniženje albumina u |
| | | krvi |
| +--------------+---------------------------------------+
| | povremeno | produženje QT intervala na |
| | | elektrokardiogramu |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
^(†) Grupni pojam sa preporučenim pojmovima oligurija, insuficijencija
bubrega i oštećenje bubrega
Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
| sistema organa | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji krvi i | često | neutropenija, infarkt slezine |
| limfnog sistema | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | često | opterećenje gvožđem, smanjen |
| metabolizma i | | apetit, hipoglikemija, povećan |
| ishrane | | apetit |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Psihijatrijski | često | anksioznost, depresija |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja, vrtoglavica |
| sistema | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | sinkopa |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji oka | često | suvoća oka, katarakta, očni |
| | | ikterus, zamućenje vida, oštećenje |
| | | vida, tamne mrlje u vidnom polju |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Respiratorni, | veoma | kašalj, orofaringealna bol, |
| torakalni i | često | rinoreja |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | Epistaksa |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Gastrointestinalni | veoma | proliv, mučnina, krvarenje desni, |
| poremećaji | često | bol u abdomenu |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | plikovi na sluzokoži usta, bol u |
| | | ustima, povraćanje, nelagoda u |
| | | abdomenu, konstipacija, distenzija |
| | | abdomena, disfagija, promjena boje |
| | | stolice, otok jezika, poremećaj |
| | | gastrointestinalnog motiliteta, |
| | | flatulencija |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Hepatobilijarni | veoma | povećanje transaminaza |
| poremećaji | često | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | povećanje bilirubina u krvi |
| | | (hiperbilirubinemija), žutica |
| +--------------+---------------------------------------+
| | nepoznato | oštećenje jetre uzrokovano |
| | | lijekom^(*) |
| | | |
| | | ^(*)Slučajevi oštećenja jetre |
| | | uzrokovanog lijekom prijavljeni su |
| | | kod pacijenata sa ITP-om i HCV-om |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji kože i | često | petehije, osip, pruritus, |
| potkožnog tkiva | | urtikarija, kožne lezije, makularni |
| | | osip |
| +--------------+---------------------------------------+
| | nepoznato | diskoloracija kože, |
| | | hiperpigmentacija kože |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji | veoma | artralgija, bolovi u |
| mišićno-koštanog | često | ekstremitetima, mišićni spazmi |
| | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | bolovi u leđima, mijalgija, bolovi |
| | | u kostima |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | često | hromaturija |
| i | | |
| | | |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | umor, pireksija, drhtavica |
| reakcije na mjestu | često | |
| primjene | | |
| +--------------+---------------------------------------+
| | često | astenija, periferni edem, |
| | | malaksalost |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
| Ispitivanja | često | povećanje kreatin fosfokinaze u |
| | | krvi |
+----------------------+--------------+---------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Trombotični/tromboembolijski događaji (TED)
U 3 kontrolisane i 2 kliničke studije bez kontrole, sprovedene na
odraslim pacijentima sa ITP-om koji su primali eltrombopag (n=446), kod
17 pacijenta javilo se ukupno 19 TED, koji su obuhvatali (navedeni prema
opadajućem redosledu pojavljivanja): duboku vensku trombozu (n=6),
plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), cerebralni infarkt
(n=2), emboliju (n=1) (vidjeti dio 4.4).
U placebo kontroliranoj studiji (n=288, bezbjednosna populacija), nakon
2 nedjelje terapije u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143
(4%) odrasla pacijenta sa hroničnim oboljenjem jetre koji su primali
eltrombopag, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu portalne
vene, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3
tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta liječenih eltrombopagom
doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita >200 000/μl.
Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su
doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200
000/μl (vidjeti dio 4.4).
U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om
(n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) liječenih eltrombopagom doživelo je
TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza
portalne vene bila je najčešći TED u obje terapijske grupe (2% kod
pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo)
(vidjeti dio 4.4). Pacijenti koji su imali niske vrijednosti albumina (≤
35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od TED, u
poređenju sa onima sa visokim vrijednostima albumina; pacijenti stariji
od 60 godina imali su dva puta veći rizik od TED u odnosu na mlađe
pacijente.
Dekompenzacija jetre (primjena sa interferonom)
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije
interferonom alfa, povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva
kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i
HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija,
krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) je češće
zabilježena u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom
(6%). Kod pacijenata sa niskim početnim vrijednostima albumina (≤ 35
g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije, rizik od
dekompenzacije jetre bio je 3 puta veći, uz povećan rizik pojave po
život opasnog neželjenog dejstva, u poređenju sa onima koji su imali
manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može
propisati samo nakon pažljive procjene očekivane koristi u odnosu na
rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju
prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (vidjeti dio 4.4).
Hepatotoksičnost
U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP-a sa eltrombopagom,
zabilježen je porast vrijednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena),
reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji
bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U 3 placebo kontrolisana
ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, abnormalnost testa jetre
četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog
pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana ispitivanja
kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim
ITP-om, povećanje ALT-a ≥ 3 x GGN je zabilježeno u 4,7% slučajeva u
eltrombopag grupi i 0% slučajeva u placebo grupi.
U 2 kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om,
vrijednosti ALT-a ili AST-a ≥ 3 x GGN su prijavljene u 34% slučajeva u
eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Većina pacijenta koji
su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom je
imala indirektnu hiperbilirubinemiju. Sveukupno, ukupni bilirubin ≥ 1,5
x GGN je prijavljen u 76% slučajeva u eltrombopag grupi i 50% u placebo
grupi.
U drugoj fazi ispitivanja refraktorne teške aplastične anemije sa jednom
grupom, istovremeno povećanje ALT ili AST > 3 x GGN i ukupnog
(indirektnog) bilirubinoa > 1,5 x GGN zabilježeno je kod 5% pacijenata.
Ukupni bilirubin > 1,5 x GGN je zabilježen kod 14% pacijenata.
Trombocitopenija nakon obustave terapije
U 3 kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije,
zabilježen je prolazni pad broja trombocita na vrijednosti niže od
početnih kod 8% pacijenata na eltrombopagu i 8% ispitanika na placebu
(vidjeti dio 4.4).
Povećanje količine retikulina u koštanoj srži
Tokom studije, nijedan pacijent nije imao dokazanu klinički značajnu
abnormalnost koštane srži ili klinički nalaz koji bi ukazao na
disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija
eltrombopagom je obustavljena zbog povećanja retikulina u koštanoj srži
(vidjeti dio 4.4).
Citogenetske abnormalnosti
U fazi II kliničkog ispitivanja refraktarne teške aplastične anemije sa
eltrombopagom u početnoj dozi od 50 mg/dan (povećavana na 2 nedjelje do
maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), nove citogenetske abnormalnostisu
zabilježene kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (gde su 4 pacijenta
imala promjene na sedmom hromozomu)]. Medijana vremena provedenog u
studiji do pojave citogenetske abnormalnosti iznosila je 2,9 mjeseci.
U fazi II kliničkog ispitivanja refraktarne teške aplastične anemije sa
eltrombopagom u dozi od 150 mg/dan (sa etničkim ili starošću povezanim
modifikacijama doze po potrebi) (ELT116826), pojava novih citogenetskih
abnormalnosti je uočena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih su
3 pacijenta imala promjene na sedmom hromozomu)]. Svih 7 pacijenta je
imalo normalnu citogenetiku na početku studije. Šest pacijenata je imalo
citogenetsku abnormalnost u 3. mjesecu terapije eltrombopagom, dok je
jedan pacijent imao citogenetsku abnormalnost u 6. mjesecu.
Hematološke maligne bolesti
U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije sa jednom grupom, kod
tri (7%) pacijenta je dijagnostikovan MDS nakon terapije eltrombopagom,
a u dva ispitivanja koja su u toku (ELT116826 i ELT116643), kod 1/28
(4%), odnosno 1/62 (2%) pacijenta dijagnostikovan je MDS ili AML.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, može doći do prekomjernog povećanja broja
trombocita i trombotičkih/tromboembolijskih komplikacija. U slučaju
predoziranja, treba razmotriti peroralnu primjenu preparata koji sadrže
katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, koji će
helirati eltrombopag i tako smanjiti njegovu apsorpciju. Potrebno je
pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo
uvesti u skladu s preporukama o doziranju i načinu primjene (vidjeti dio
4.2).
U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde
je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Zabilježena su sljedeća neželjena
dejstva: blagi osip, prolazna bradikardija, porast ALT i AST i umor.
Enzimi jetre mjereni između 2. i 18. dana od ingestije, dosegli su
maksimalnu vrijednost od 1,6 x iznad gornje granice normale za AST; 3,9
x iznad gornje granice normale za ALT i 2,4 x iznad gornje granice
normale za ukupni bilirubin. Broj trombocita je 18. dana nakon ingestije
iznosio 672 000/μl, a najveći izmjereni broj trombocita je iznosio 929
000/μl. Svi navedeni događaji prošli su bez posljedica i bez potrebe za
daljim liječenjem.
S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj mjeri bubregom
i da je u visokom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će
hemodijaliza bila efikasna u eliminaciji eltrombopaga.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici, ostali sistemski hemostatici
ATC kod: B02BX05
Mehanizam dejstva
Trombopoetin (TPO) je najznačajniji citokin uključen u regulaciju
megakariopoeze i stvaranje trombocita i predstavlja endogeni ligand za
TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim domenom humanog TPO-R
i aktivira signalnu kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, endogenom
trombopoetinu, čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju iz
progenitorskih ćelija koštane srži.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Studije imune (primarne) trombocitopenije (ITP)
Dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja
faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dvije otvorene studije
REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitivale su efikasnost i
bezbjednost primjene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno
liječenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primijenjen kod ukupno 277
pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 mjeseci i kod 202 pacijenta tokom
najmanje 1 godine. Faza II studije TAPER (CETB115J2411) sa jednom
grupom, procjenjivala je bezbjednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu
sposobnost da izazove trajni odgovor nakon prekida terapije kod 105
odraslih pacijenata sa ITP-om, koji su imali recidiv ili nisu reagovali
na prvu liniju terapije kortikosteroidima.
Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana ispitivanja
RAISE:
197 pacijenta sa ITP-om randomizovano je u odnosu 2:1 na eltrombopag
(n=135) i placebo (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene
splenektomije, primjene ljekova za ITP na početku ispitivanja i početnog
broja trombocita. Doza eltrombopaga je prilagođavana tokom 6 mjeseci
terapije na osnovu individualnog broja trombocita. Kod svih pacijenata
je terapija započeta sa 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja
liječenja, 15 do 28% pacijenata na terapiji eltrombopagom je bilo na
dozi održavanja ≤ 25 mg, a 29 do 53% je primalo 75 mg.
Dodatno, pacijentima su se doze drugih ljekova za ITP mogle postepeno
smanjivati, i mogla se primijeniti dodatna terapija u slučaju potrebe, a
prema lokalnim standardima zdravstvene njege. Više od polovina svih
pacijenata u svakoj ispitivanoj grupi je imala ≥ 3 prethodna terapijska
režima ITP, a 36% je ranije bilo podvrgnuto splenektomiji.
Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/µl u obje ispitivane
grupe, a u grupi liječenoj eltrombopagom, njihov broj je održavan preko
50 000/μl na svim kontrolnim pregledima tokom terapije, počevši od 15.
dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je
< 30 000/μl tokom cijelog ispitivanja.
Tokom 6 mjeseci terapije, kod značajno većeg broja pacijenata koji su
primali eltrombopag, je postignut broj trombocita između 50 000 i 400
000/µl, bez dodatnog (rescue) liječenja, p <0,001. Ovaj nivo odgovora,
nakon 6 nedjelja terapije, je postiglo 54% pacijenata liječenih
eltrombopagom i 13% pacijenata koji su primali placebo. Sličan odgovor
trombocita je održavan tokom cijelog ispitivanja, odnosno 52% pacijenata
koji su primali eltrombopag i 16% pacijenata na placebu je odgovorilo na
terapiju na kraju šestomjesečnog perioda.
Tabela 4 Rezultati ispitivanja sekundarne bezbjednosti iz RAISE studije
+------------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | N=135 | N=62 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključni sekundarni ishodi ispitivanja |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kumulativni broj nedjelja sa brojem | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| trombocita ≥ 50 000-400 000/µl, srednja | | |
| vrijednost (SD) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa ≥75% nalaza unutar ciljnog | 51 (38) | 4 (7) |
| raspona vrijednosti (50 000 do 400 000/µl), | | |
| n (%) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,001 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa krvarenjem (WHO stepen 1-4) u | 106 (79) | 56 (93) |
| bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,012 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa krvarenjem (WHO stepen 2-4) u | 44 (33) | 32 (53) |
| bilo kom periodu tokom 6 mjeseci, n (%) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,002 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Potreba za dodatnim (rescue) liječenjem, n | 24 (18) | 25 (40) |
| (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost^(a) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.001 |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti koji su primali terapiju za ITP na | 63 | 31 |
| početku ispitivanja (n) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti kod kojih je pokušano smanjenje | 37 (59) | 10 (32) |
| ili obustava početne terapije, n (%)^(b) | | |
+------------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,016 |
+------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizovane u
stratuse
^(b) 21 od 63 (33%) pacijenta liječenih eltrombopagom koji su koristili
druge ljekove za liječenje ITP na početku ispitivanja, trajno je
obustavilo sve prethodne ljekove za ITP.
Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP-om u svakoj
ispitivanoj grupi, prijavilo je neki oblik krvarenja (WHO stepen 1-4), a
više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (WHO stepen 2-4).
Udio pacijenata liječenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja
(stepen 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stepen 2-4) smanjen je u
odnosu na početnu vrijednost za približno 50% od 15. dana do kraja
ispitivanja, tokom šestomjesečnog perioda liječenja.
TRA100773B:
Primarni ishod efikasnosti predstavljao je udio pacijenta koji su
odgovorili na liječenje, definisan kao broj pacijenata sa ITP-om kod
kojih je do 43. dana ispitivanja od početne vrijednosti od < 30 000/µl,
došlo do porasta broja trombocita na ≥ 50 000/µl; za pacijente koji su
prijevremeno isključeni iz ispitivanja zbog porasta broja trombocita >
200 000/µl, se takođe smatralo da su odgovorili na liječenje, dok se za
one koji su isključeni iz bilo kog drugog razloga, smatralo da nisu
odgovorili na liječenje, nezavisno od broja trombocita. Ukupno 114
pacijenata sa prethodno liječenim ITP-om randomizovano je u odnosu 2:1,
u grupu koja je primala eltrombopag (n=76) i grupu koja je primala
placebo (n=38).
Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B
+-----------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | N=74 | N=38 |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ključni primarni ishodi ispitivanja |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispunjavaju kriterijume za analizu | 73 | 37 |
| efikasnosti, n | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50 000/μl, | 43 (59) | 6 (16) |
| do 42. dana terapije (u poređenju sa | | |
| početnim brojem < 30 000/μl), n (%) | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | < 0,001 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ključni sekundarni ishodi ispitivanja |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti sa procjenom krvarenja 43. dana, | 51 | 30 |
| n | | |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krvarenje (WHO stepen 1-4), n (%) | 20 (39) | 18 (60) |
+-----------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost^(a) | 0,029 |
+-----------------------------------------------+---------------------------------------------------+
^(a) Model logističke regresije prilagođen za varijable randomizovane u
stratuse
U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na eltrombopag je bio
sličan placebu, nezavisno od primjene drugih ljekova za liječenje ITP-a,
splenektomije pacijenta ili broja trombocita (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl)
na početku randomizacije.
U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP-om i
početnim brojem trombocita ≤ 15 000/μl, medijana broja trombocita nije
dosegla ciljnu vrijednost (> 50 000/µl), iako je u obje studije 43%
pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedjelja.
Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤
15 000/μl liječenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju
šestomjesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata
liječenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu lijeka od 75 mg,
od 29. dana do kraja liječenja.
Otvorena nekontrolisana ispitivanja
REPEAT (TRA108057):
Ovo otvoreno ispitivanje sa ponavljanim dozama (3 ciklusa po 6 nedjelja
terapije, praćena sa 4 sedmice bez terapije) pokazalo je da periodična
primjena eltrombopaga u višekratnim ciklusima ne pokazuje gubitak
odgovora.
EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag je primijenjen kod 302 pacijenta sa ITP-om u produžetku
otvorenog ispitivanja, 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je
završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34
je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana
početnog broja trombocita iznosila je 19 000/µl prije primjene
eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7
godina ispitivanja iznosila je redom 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl,
64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
TAPER (CETB115J2411):
Ovo je bilo ispitivanje faze II s jednom grupom koje je uključivalo
pacijente sa ITP-om koji su liječeni eltrombopagom nakon neuspjeha
terapije kortikosteroidima u prvoj liniji nezavisno od vremena od
postavljanja dijagnoze. U ispitivanje je uključeno ukupno 105 pacijenata
i započeli su liječenje sa 50 mg eltrombopaga jednom dnevno (25 mg
jednom dnevno za pacijente istočno/jugoistočno-azijskog porijekla).
Tokom perioda liječenja doza eltrombopaga je prilagođavana na osnovu
individualnog broja trombocita sa ciljem postizanja broja trombocita ≥
100 000/ μl.
Ad-hoc analiza je sprovedena u n=105 paciienata prema vremenu od
dijagnoze ITP-a kako bi se procijenio rani odgovor na eltrombopag u
četiri različite kategorije trajanja ITP-a (novodijagnostikovani ITP < 3
mjeseca, perzistentni ITP od 3 do < 6 mjeseci, perzistentni ITP od 6 do
≤ 12 mjeseci, i hronični ITP > 12 mjeseci). 49 % pacijenata (n=51) imalo
je dijagnozu ITP-a <3 mjeseca, 20 % (n=21) od 3 do < 6 mjeseci, 17 %
(n=18) od 6 do ≤ 12 mjeseci i 14 % (n=15) > 12 mjeseci.
Do zaključnog datuma (22. oktobar 2021.), pacijenti su bili izloženi
eltrombopagu uz medijanu (Q1-Q3) trajanja od 6,2 mjeseca (2,3-12,0
mjeseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku je bila 16 000/μl
(7 800-28 000/ μl).
Odgovor prema broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50 000/
μl barem jednom do 9. nedjelje bez dodatne (rescue) terapije) je
postignut kod 84 % (95 % CI: 71 % do 93 %) novodijagnostikovanih
pacijenata sa ITP-om, 91 % (95 % CI: 70 % do 99 %) pacijenata sa
perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6
mjeseci), 94 % (95 % CI: 73 % do 100 %) pacijenata sa perzistentnim
ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i kod 87 %
(95 % CI: 60 % do 98 %) pacijenata s hroničnim ITP-om.
Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100 000/ μl
bar jednom do 9. nedjelje bez dodatne (rescue) terapije, bila je 75 %
(95 % CI: 60 % do 86 %) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa ITP-om,
76 % (95 % CI: 53 % do 92 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa
dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 72 % (95 % CI: 47 % do
90 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u
trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i kod 87 % (95 % CI: 60 % do 98 %)
pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Stopa dugotrajnog odgovora prema broju trombocita, definisana kao broj
trombocita ≥ 50 000/ μl tokom najmanje 6 od 8 uzastopnih procjena bez
dodatne (rescue) terapije tokom prvih 6 mjeseci u ispitivanju, bila je
71 % (95 % CI: 56 % do 83 %) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa
ITP-om, 81 % (95 % CI: 58 % do 95 %) kod pacijenata sa perzistentnim
ITP-om (sa dijagnozom ITP-a u trajanju od 3 do < 6 mjeseci), 72 % (95 %
CI: 47 % do 90,3 %) kod pacijenata sa perzistentnim ITP-om (sa
dijagnozom ITP-a u trajanju od 6 do ≤ 12 mjeseci), i 80 % (95 % CI: 52 %
do 96 %) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.
Kada je ocjenjeno prema skali krvarenja SZO, udio bolesnika s
novodijagnostikovanim i perzistentnim ITP-om bez krvarenja u 4. nedjelji
bio je u rasponu od 88 % do 95 % u poređenju s 37 % do 57 % na početku.
Za bolesnike sa hroničnim ITP-om to je bilo 93 % u poređenju sa 73 % na
početku.
Bezbjednost eltrombopaga bila je konzistentna u svim kategorijama ITP-a
i u skladu s njegovim poznatim bezbjednosnim profilom.
Nisu sprovedena kliničke studije u kojima je eltrombopag upoređen sa
drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija). Prije uvođenja
terapije treba razmotriti dugoročnu bezbjednost eltrombopaga.
Pedijatrijska populacija (uzrasta 1 do 17 godina)
Bezbjednost i efikasnost primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih
pacijenata su ispitane u dvije studije.
TRA115450 (PETIT2):
Primarni ishod je bio održani odgovor, definisan kao udio pacijenata na
terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj
trombocita ≥ 50 000/μl tokom najmanje 6 od 8 nedjelja (bez dodatne
terapije), između 5. i 12. nedjelje tokom dvostruko slijepog perioda
randomizacije. Pacijentima je dijagnostikovan hronični ITP u periodu od
najmanje 1 godinu i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje
jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli nastaviti drugu
terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30
000/μl. Devedeset dva pacijenta su randomizovana prema tri stratuma
starosnih kohorti (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom
(n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog
broja trombocita.
Ukupno je značajno veći udio pacijenta na eltrombopagu (40%) u poređenju
sa onima na placebu (3%) postigao primarni ishod (odnos izgleda: 18,0
[95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne
kohorte (tabela 6).
Tabela 6 Stope održanog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte
kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP-om
+------------------------------+:-------------------:+:--------------:+
| | Eltrombopag | Placebo |
| | | |
| | n/N (%) | n/N (%) |
| | | |
| | [95% CI] | [95% CI] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Kohorta 1 (12 do 17 | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| godina) | | |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| | [20%, 61%] | [0%, 45%] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Kohorta 2 (6 do 11 godina) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| | [23%, 63%] | [N/A] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| Kohorta 3 (1 do 5 godina) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
+------------------------------+---------------------+----------------+
| | [13%, 65%] | [N/A] |
+------------------------------+---------------------+----------------+
Statistički, kod manje pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna
dodatna terapija tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima
na placebu (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).
Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag,
odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo neko krvarenje (WHO stepen 1-4).
U 12. nedjelji udio pacijenata na eltrombopagu koji su prijavili neko
krvarenje smanjen je za polovinu, u odnosu na početnu vrijednost (36%).
U poređenju, u 12. nedjelji, 55% pacijenata na placebu prijavilo je neko
krvarenje.
Pacijenti su mogli da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo u
toku otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspješno
smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom
kortikosteroide, bez potrebe za dodatnom terapijom.
TRA108062 (PETIT):
Primarni ishod je predstavljao udio pacijenata koji su postigli broj
trombocita ≥ 50 000/μl najmanje jednom između 1. i 6. nedjelje perioda
randomizacije. Pacijentima je dijagnostikovan ITP u trajanju od najmanje
6 mjeseci i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj
prethodnoj terapiji za ITP sa brojem trombocita < 30 000/μl (n=67).
Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri
stratuma starosnih kohorti (2:1) na eltrombopag (n=45) ili placebo
(n=22). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog
broja trombocita.
Sveukupno, značajno veći udio pacijenata na eltrombopagu (62%), u
poređenju sa pacijentima na placebu (32%), je ostvario primarni ishod
(odnos izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
Održani odgovor je zabilježen kod 50% pacijenata sa inicijalnim
odgovorom, tokom 20 od 24 nedjelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od
24 nedjelje u ispitivanju PETIT.
Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom
U dvije randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije,
ispitana je efikasnost i bezbjednost primjene eltrombopaga u terapiji
trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je
kao antivirusna terapija primijenjen peginterferon alfa-2a uz ribavirin,
a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b uz ribavirin. Pacijenti nisu
primali direktno-djelujuće antivirusne ljekove. U obje studije,
pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/μl su uključeni i stratifikovani
prema broju trombocita (< 50 000/μl i ≥ 50 000/μl do < 75 000/μl), HCV
RNA pri skriningu (< 800 000 IU/ml i ≥ 800 000 IU/ml) i HCV genotipu
(genotip 2/3, i genotip 1/4/6).
Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obje studije i u skladu
sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta
imala je HCV genotip 1 (64%) i premošćujuću („bridging“) fibrozu/cirozu.
Trideset jedan procenat pacijenata je ranije primalo terapiju za HCV,
primarno pegilovani interferon uz ribavirin. Medijana početnog broja
trombocita iznosila je 59 500/μl u obje terapijske grupe: 0,8%
uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20 000/μl, 28% < 50
000/μl, a 72% ≥ 50 000/μl.
Studije su obuhvatile dvije faze - fazu prije antivirusne terapije i
fazu antivirusnog liječenja. U fazi prije antivirusne terapije,
otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali
broj trombocita na ≥ 90 000/μl u ENABLE 1 i ≥ 100 000/μl u ENABLE 2
studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrijednosti
broja trombocita ≥ 90 000/μl (ENABLE 1) ili ≥ 100 000/μl (ENABLE 2)
iznosila je 2 nedjelje.
Primarna mjera efikasnosti u obje studije je bila održani virološki
odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao
procenat pacijenata sa nemjerljivim HCV-RNA u 24. nedjelji nakon
završetka planiranog perioda liječenja.
U obje HCV studije, značajno veći udio pacijenata liječenih
eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima
koji su primali placebo (n=65, 13%) (vidjeti tabelu 7). Poboljšanje u
udjelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno kroz sve
podgrupe u stratumu randomizacije (početni broj trombocita (< 50 000
nasuprot > 50 000), količina virusa (< 800 000 IU/ml nasuprot 800 000
IU/ml) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).
Tabela 7 Virološki odgovor pacijenata sa HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2
+-------------------+:-------------:+:---------:+:-------------:+:----------:+:-------------:+:----------:+
| | Zbirni podaci | ENABLE 1^(a) | ENABLE 2^(b) |
+-------------------+---------------------------+----------------------------+----------------------------+
| Pacijenti koji | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) |
| su dostigli | | | |
| ciljnu | | | |
| vrijednost | | | |
| trombocita i | | | |
| započeli | | | |
| antivirusnu | | | |
| terapiju^(c) | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Ukupan broj | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| pacijenata koji | | | | | | |
| su ušli u fazu | | | | | | |
| antivirusnog | | | | | | |
| liječenja | | | | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| | % pacijenata koji su postigli virološki odgovor |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Ukupni SVR^(d) | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| HCV RNA Genotip | | | | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Genotip 2/3 | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Genotip | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| 1/4/6^(e) | | | | | | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------+------------+---------------+------------+
| Vrijednosti | | | |
| albumina^(f) | | | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| ≤ 35 g/l | 11 | 8 | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| > 35 g/l | 25 | 16 | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| MELD indeks^(f) | | | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| > 10 | 18 | 10 | |
+-------------------+---------------+-----------+ |
| ≤ 10 | 23 | 17 | |
+-------------------+---------------+-----------+---------------------------------------------------------+
^(a) Eltrombopag primijenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a
(180 μg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotip 1/4/6; 24 nedjelje
za genotip 2/3) uz ribavirin (oralno 800 do 1200 mg dnevno u 2
podijeljene doze)
^(b) Eltrombopag primijenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b
(1,5 μg/kg jednom nedjeljno tokom 48 nedjelja za genotip 1/4/6; 24
nedjelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg peroralno u 2
odvojene doze)
^(c) Ciljni broj trombocita je definisan na ≥ 90 000/μl u ENABLE 1 i
≥100 000/μl u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su
randomizovana za fazu antivirusnog liječenja; međutim, 2 pacijenta su
povukla pristanak prije početka primjene antivirusne terapije.
^(d) p-vrijednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo
^(e) 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji
imali su genotip 1
^(f) post-hoc analize
Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sljedeće: značajno manje
pacijenata na terapiji eltrombopagom je prijevremeno obustavilo
antivirusno liječenje u poređenju sa placebom (45% nasuprot 60%, p=<
0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na
eltrombopagu nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog lijeka (45%
nasuprot 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj
smanjenja doze peginterferona.
Teška aplastična anemija
Eltrombopag je ispitan u studiji otvorenog dizajna sa jednom grupom,
sprovedenoj u jednom centru, kod 43 pacijenta sa teškom aplastičnom
anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne
prethodne imunosupresivne terapije (IST), uz broj trombocita ≤ 30
000/μl.
Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu
refraktarnu bolest“, definisanu kao raniji izostanak odgovarajućeg
odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je
nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 pacijenata
primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, dok je 50% primilo najmanje
3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fanconijeve anemije,
infekcije koja ne odgovara na primijenjenu terapiju, sa veličinom klona
PNH u neutrofilima od ≥ 50%, bili su isključeni iz studije.
Na početku studije, medijana broja trombocita iznosila je 20 000/μl,
hemoglobin je bio 8,4 g/dl, ABN 0,58 x 10⁹/l, a apsolutni broj
retikulocita 24,3 x 10⁹/l. Kod 86% pacijenata je bila neophodna
transfuzija eritrocita, a kod 91% transfuzija trombocita. Većina
pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne
terapije. Troje pacijenata je imalo citogenetske abnormalnosti na
početku studije.
Primarni ishod je bio hematološki odgovor procijenjen nakon 12 nedjelja
terapije eltrombopagom. Hematološki odgovor je definisan kao
ispunjavanje jednog ili više od sljedećih kriterijuma: 1) povećanje
broja trombocita za 20 000/μl iznad početne vrijednosti ili stabilni
broj trombocita bez stalne potrebe za transfuzijom u trajanju od
najmanje 8 nedjelja; 2) povećanje hemoglobina za >1 ,5 g/dl, ili
smanjenje za ≥ 4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih
nedjelja; 3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ABN) od 100% ili
povećanje ABN-a > 0,5 x 10⁹/l.
Stopa hematološkog odgovora iznosila je 40% (17/43 pacijenta; 95% CI 25,
56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%),
dok su bila 3 odgovora u dvije loze i 1 odgovor u tri loze u 12.
nedjelji. Primjena eltrombopaga je obustavljena nakon 16 nedjelja
ukoliko nije uočen hematološki odgovor ili je potreba za transfuzijom
perzistirala. Pacijenti koji su imali odgovor, nastavili su terapiju u
produženoj fazi studije. U produženu fazu ispitivanja je uključeno
ukupno 14 pacijenata. Kod 9 tih pacijenata je postignut odgovor u više
loza, 4 od 9 je nastavilo liječenje, a 5 je postepeno prekinulo terapiju
eltrombopagom i održalo odgovor (medijana praćenja: 20,6 mjeseci,
raspon: 5,7 do 22,5 mjeseci). Preostalih 5 pacijenata obustavilo je
terapiju, troje usljed relapsa prilikom vizite u 3. mjesecu produžene
faze.
Tokom terapije eltrombopagom, kod 59% pacijenata (23/39) se povukla
potreba za transfuzijom trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita),
a kod 27% (10/37) potreba za transfuzijom eritrocita (56 dana bez
transfuzije eritrocita). Najduži period bez transfuzije trombocita kod
pacijenata koji nisu postigli odgovor iznosio je 27 dana (medijana).
Najduži period bez transfuzije trombocita kod pacijenata koji su
odgovorili na terapiju iznosio je 287 dana (medijana). Najduži period
bez transfuzije eritrocita kod pacijenata koji nisu postigli odgovor
iznosio je 29 dana (medijana). Najduži period bez transfuzije eritrocita
kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju iznosio je 266 dana
(medijana).
Više od 50% pacijenata koji su odgovorili na terapiju i na početku
studije imali stalnu potrebu za transfuzijom, imalo je smanjenje > 80% u
potrebama za transfuzijom i trombocita i eritrocita u poređenju sa
početnim stanjem.
Preliminarni rezultati iz druge faze potpornog nerandomiziranog
ispitivanja otvorenog dizajna sa jednom grupom (ispitivanje ELT116826)
kod refraktornih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom koje je
trenutno u toku, pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su
ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorom
prijavljenim kod 52% pacijenata za 6 mjeseci. Kod 45% pacijenata
zabilježen je odgovor u više loza.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni
od 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, su
spojeni sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi
populacione farmakokinetike. Prikazane su procijenjene vrijednosti
AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi i C_(max) za pacijente sa ITP-om
(tabela 8).
Tabela 8 Geometrijska srednja vrijednost (95%-ni interval pouzdanosti)
farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže,
kod odraslih osoba sa ITP-om
-------------------- ------- ---------------------- --------------------
Doza eltrombopaga, N AUC_((0-τ))^(a), C_(max)^(a), µg/ml
jednom dnevno µg.h/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18; 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73; 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0; 14,5)
-------------------- ------- ---------------------- --------------------
^(a) AUC_((0-τ)) i C_(max) zasnovani na post-hoc procjenama populacione
farmakokinetike.
Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena kod 590
pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i
TPL108390/ENABLE 2 su spojeni sa podacima dobijenih od pacijenata sa
HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih
ispitanika u populacionoj PK analizi. Procjene C_(max) i AUC_((0-τ))
eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu
studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tabeli 9.
Tabela 9 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) stanja dinamičke
ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod
pacijenata sa hroničnim HCV-om
+:----------------:+:--------:+:------------------:+:---------------:+
| Doza | N | AUC_((0-τ)) | C_(max) |
| eltrombopaga | | | |
| (jednom dnevno) | | (µg.h/ml) | (µg/ml) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 25 mg | 330 | 118 | 6,40 |
| | | | |
| | | (109, 128) | (5,97; 6,86) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 50 mg | 119 | 166 | 9,08 |
| | | | |
| | | (143, 192) | (7,96; 10,35) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 75 mg | 45 | 301 | 16,71 |
| | | | |
| | | (250, 363) | (14,26; 19,58) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
| 100 mg | 96 | 354 | 19,19 |
| | | | |
| | | (304, 411) | (16,81; 21,91) |
+------------------+----------+--------------------+-----------------+
Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).
AUC _((0-τ)) i C_(max) su zasnovani na populacionoj PK post-hoc procjeni
pri najvišoj dozi u podacima za svakog pacijenta.
Resorpcija i bioraspoloživost
Nakon peroralne primjene, eltrombopag se apsorbuje i dostiže maksimalnu
koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primjena eltrombopaga sa
antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput
mliječnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje
izloženost eltrombopagu (vidjeti dio 4.2). U ispitivanju relativne
bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju
postigao je 22% viši AUC_((0-∞)) u plazmi od formulacije filmom obložene
tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primjene
kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita
eliminisanih stolicom, oralna resorpcija lijeka nakon primjene jedne
doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procjenjuje na najmanje 52%.
Distribucija
Eltrombopag se u visokom stepenu vezuje za humane proteine plazme (>
99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i
P-glikoprotein-a ili OATP1B1.
Biotransformacija
Eltrombopag se primarno metaboliše cjepanjem, oksidacijom i konjugacijom
sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa
radioaktivno obilježenim lijekom, sprovedenoj na ljudima, eltrombopag je
bio odgovoran za približno 64% AUC_(0-∞) radioaktivnog ugljenika u
plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom
su takođe detektovani. In vitro ispitivanja ukazuju da su CYP1A2 i
CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin
difosfoglukuronil transferaze UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za
glukuronidaciju, a bakterije u donjem dijelu digestivnog trakta bi mogle
biti odgovorne za metabolizam cjepanjem.
Eliminacija
Apsorbovani eltrombopag se obimno metaboliše. Glavni put izlučivanja je
putem stolice (59%), dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku
metabolita. Nepromijenjeni eltrombopag se ne detektuje u urinu.
Nepromijenjeni eltrombopag izlučen putem stolice čini približno 20%
doze. Poluvrijeme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi otprilike
21-32 sata.
Farmakokinetičke interakcije
Prema humanim ispitivanjima sa radioaktivno obilježenim eltrombopagom,
glukuronidacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja
na humanim mikrozomima jetre su identifikovala UGT1A1 i UGT1A3 kao
enzime odgovorne za glukuronidaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio i
inhibitor niza UGT enzima in vitro. Ne očekuju se klinički značajne
interakcije sa drugim ljekovima na nivou glukuronidacije, usljed
ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronidaciji
eltrombopaga.
Približno 21% primijenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom
metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala
CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Na
osnovu in vitro i in vivo podataka, eltrombopag ne inhibira niti
indukuje CYP enzime (vidjeti dio 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da je eltrombopag inhibitor OATP1B1
transportera i inhibitor BCRP transportera, kao i da primjena
eltrombopaga povećava izloženost rosuvastatinu, supstratu za OATP1B1 i
BCRP, u kliničkom ispitivanju interakcije ljekova (vidjeti dio 4.5). U
kliničkim studijama sa eltrombopagom, bila je preporučena redukcija doze
statina za 50%.
Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa,
kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (vidjeti djelove 4.2
i 4.5).
In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za
polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor
(IC₅₀ vrijednost od 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro ispitivanja su takođe
pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije
raka dojke (BCRP) (IC₅₀ vrijednost od 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje bubrega
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primjene odraslim
pacijentima sa bubrežnim oštećenjem. Nakon jednokratne primjene doze od
50 mg, AUC_(0-∞) eltrombopaga je bila 32% do 36% niža kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, i 60% niža kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je
prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti
između pacijenata sa oštećenjem bubrega i zdravih dobrovoljaca.
Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u
visokom procentu vezuje za proteine plazme, nisu mjerene. Pacijenti sa
oštećenom bubrežnom funkcijom treba da primjenjuju eltrombopag sa
oprezom uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem kreatinina u krvi i/ili
analizom urina (vidjeti dio 4.2). Efikasnost i bezbjednost primjene
eltrombopaga kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega i
jetre nije ustanovljena.
Oštećenje jetre
Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primjene odraslim
pacijentima sa oštećenjem jetre. Nakon jednokratne primjene doze od 50
mg, AUC_(0-∞) eltrombopaga je bila 41% viša kod pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre, i 80% do 93% viša kod pacijenata sa umjerenim do
teškim oštećenjem jetre, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je
prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti
između pacijenta sa oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca.
Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u visokom
procentu vezuje za proteine plazme, nisu mjerene.
Uticaj oštećenja jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene
primjene ispitan je primjenom analize populacione farmakokinetike kod 28
zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem jetre (673
pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge
etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim, 67 sa umjerenim i
2 sa teškim oštećenjem jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima,
pacijenti sa blagim oštećenjem jetre imali su približno 111% (95% CI:
45% do 283%) veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, dok su
pacijenti sa umjerenim oštećenjem jetre imali približno 183% (95% CI:
90% do 459%) veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi.
Stoga, eltrombopag ne treba primjenjivati kod pacijenata sa ITP-om i
oštećenjem jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skali), osim ako očekivana
dobrobit ne prevalizazi rizik od tromboze portalne vene (vidjeti odeljke
4.2 i 4.4). Kod pacijenata sa HCV-om, terapiju eltrombopagom treba
početi dozom od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Rasa
Uticaj etničke (istočnoazijske) pripadnosti na farmakokinetiku
eltrombopaga procijenjen je na osnovu podataka iz analize populacione
farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (31 iz istočne Azije) i 88
pacijenata sa ITP-om (18 osoba iz istočne Azije). Na osnovu procjena iz
analize populacione farmakokinetike, istočnoazijski pacijenti sa ITP-om,
imaju približno 49% više plazma vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u
odnosu na neistočnoazijske pacijente (procijenjeno uglavnom na osnovu
ispitanika bijele rase) (vidjeti dio 4.2).
Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskoj etničkoj grupi na
farmakokinetiku eltrombopaga je procjenjen primjenom analize populacione
farmakokinetike kod 635 pacijenata sa HCV-om (145 iz istočne Azije i 69
iz jugoistočne Azije). Na osnovu procjena analize populacione
farmakokinetike, pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije imaju približno
55% veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa
pacijentima drugih rasa (procijenjeno uglavnom na osnovu ispitanika
bijele rase) (vidjeti dio 4.2).
Pol
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je na osnovu
analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 žena)
i 88 pacijenata sa ITP-om (57 žena). Na osnovu procjena iz spomenute
analize, žene sa ITP-om imaju otprilike 23% više plazma vrijednosti
AUC_((0-τ)) eltrombopaga u poređenju sa muškarcima, a bez korekcija za
tjelesnu težinu.
Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je primjenom
analize populacione farmakokinetike na 635 pacijenata sa HCV-om (260
žena). Na osnovu procjena modela, pacijentkinje sa HCV-om imaju
približno 41% više vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi u
poređenju sa pacijentima muškog pola.
Uzrast
Uticaj uzrasta na farmakokinetiku eltrombopaga procijenjen je primjenom
analize populacione farmakokinetike, na osnovu podataka od 28 zdravih
ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću
jetre druge etiologije, starosti 19 do 74 godina. Ne postoje
farmakokinetički podaci o primjeni eltrombopaga kod pacijenta ≥ 75
godina. Na osnovu procjene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju
približno 41% veće vrijednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, u
poređenju sa mlađim pacijentima (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)
Farmakokinetika eltrombopaga procijenjena je kod 168 pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om, koji su primali lijek jednom dnevno u dvije
studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens
eltrombopaga iz plazme nakon peroralne primjene (CL/F) je rastao sa
povećanjem tjelesne težine. Efekti rase i pola na procjene CL/F-a iz
plazme eltrombopaga bili su dosljedni između pedijatrijskih i odraslih
pacijenta. Istočno/jugoistočnoazijski pedijatrijski pacijenti sa ITP-om
imali su približno 43% više vrednosti AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi,
u poređenju sa pacijentima koji nisu azijskog porijekla. Pedijatrijski
pacijenti ženskog pola sa ITP-om imali su približno 25% više vrijednosti
AUC_((0-τ)) eltrombopaga u plazmi, u odnosu na pacijente muškog pola.
Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om prikazani su u tabeli 10.
Tabela 10 Geometrijska srednja vrijednost (95% CI) farmakokinetičkih
parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (režim doziranja 50 mg jednom
dnevno)
+---------------------------+:---------------------:+:---------------:+
| Uzrast | C_(max) | AUC_((0-τ)) |
| | | |
| | (µg/ml) | (µg.hr/ml) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
| 12 do 17 godina (n=62) | 6,80 | 103 |
| | | |
| | (6,17; 7,50) | (91,1; 116) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
| 6 do 11 godina (n=68) | 10,3 | 153 |
| | | |
| | (9,42; 11,2) | (137; 170) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
| 1 do 5 godina (n=38) | 11,6 | 162 |
| | | |
| | (10,4; 12,9) | (139; 187) |
+---------------------------+-----------------------+-----------------+
Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrijednost (95% CI).
AUC_((0-τ)) i C_(max) zasnovani na post-hoc procjenama populacione
farmakokinetike
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza
Eltrombopag ne stimuliše stvaranje trombocita kod miševa, pacova ili
pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Stoga podaci
dobijeni na ovim životinjama ne odražavaju u potpunosti moguće neželjene
efekte kod ljudi, vezane za farmakološke karakteristike eltrombopaga,
uključujući i reproduktivnu toksičnost i karcinogenost.
Kod glodara je zabilježena pojava katarakte povezane sa terapijom
eltrombopagom, a koja je bila dozno i vremenski zavisna. Pri izloženosti
≥ 6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa ITP-om pri
dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih
pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC),
katarakta je zabilježena kod miševa nakon 6 nedjelja i pacova nakon 28
nedjelja primjene lijeka. Pri izloženosti ≥ 4 puta većoj od kliničke
izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan dan i 2 puta
većoj od kliničke izloženosti od pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, (izračunato preko AUC), katarakta je zabilježena kod miševa
nakon 13 nedjelja i kod pacova nakon 39 nedjelja primjene lijeka. Kod
juvenilnih pacova prije obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose
dobro primijenjenim od 4. do 32. dana (što približno odgovara
2-godišnjem djetetu na kraju perioda primjene doze), uočena su zamućenja
oka (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od
maksimalne kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri
75 mg/dan (izračunato preko AUC). Međutim, katarakte nisu zabilježene
kod juvenilnih pacova kojima su primjenjivane podnošljive doze koje su 5
puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om (izračunato preko AUC). Katarakte nisu zabilježene kod odraslih
pasa nakon 52 nedjelje primjene lijeka pri 2 puta većoj izloženosti od
kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om
pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentoj kliničkoj izloženosti pacijenta sa
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).
Toksičnost za bubrežne tubule primijećena je u studijama u trajanju do
14 dana kod miševa i pacova, pri izloženosti koja se inače povezuje sa
morbiditetom i mortalitetom. Toksičnost za tubule je takođe uočena u
dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na miševima, pri oralnoj
primjeni doza od 25, 75 i 150 mg/kg/dan. Efekti su bili blaži pri nižim
dozama i okarakterisani nizom regenerativnih promjena. Na osnovu AUC,
izloženost pri najnižim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke
izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od
75 mg/dan i 0,6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om
pri dozi od 100 mg/dan. Nisu zabilježeni efekti na bubrege kod pacova
nakon 28 nedjelja, niti kod pasa nakon 52 nedjelje pri 4, odnosno 2 puta
većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om
te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta
većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om
pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).
Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena porastom enzima
jetre u serumu, zabilježena je kod miševa, pacova i pasa, pri dozama
koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili su se slabo
podnosile. Nisu zabilježeni efekti na jetru pri hroničnoj primjeni kod
pacova (28 nedjelja) ili pasa (52 nedjelje) pri izloženosti većoj 4,
odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om, te
3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa
ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj
kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
(izračunato preko AUC).
U kratkotrajnim studijama, pri dozama koje se loše podnose, kod pacova i
pasa (> 10 ili 7 puta veća klinička izloženost nego kod odraslih ili
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta
veća klinička izloženost nego kod pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, izračunato preko AUC) zabilježeni su smanjen broj retikulocita i
regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova).
Nije bilo značajnijih efekata na ukupan broj crvenih krvnih ćelija ili
broj retikulocita nakon primjene lijeka u trajanju do 28 nedjelja kod
pacova, 52 nedjelje kod pasa ili 2 godine kod miševa ili pacova, pri
maksimalnim podnošljivim dozama koje su bile 2-4 puta veće od kliničke
izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri
dozi od 75 mg/dan i ≤ 2 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata s
HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko AUC).
Endostealna hiperostoza je zabilježena u 28-nedjeljnom ispitivanju
toksičnosti na pacovima, pri dozama koje se loše podnose od 60 mg/kg/dan
(doza 6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili
pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veća
od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan,
izračunato preko AUC). Nisu uočene promjene na kostima miševa i pacova
nakon izloženosti tokom cijelog života (2 godine), koja je bila 4 ili 2
puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata
sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan, odnosno 2 puta veća od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato
preko AUC).
Karcinogenost i mutagenost
Eltrombopag nije ispoljio karcinogeno dejstvo kod miševa u dozama do 75
mg/kg/da, niti kod pacova pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost do 4
ili 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato
preko AUC). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u
probi bakterijskih mutacija niti u dve in vivo probe na pacovima (DNK
sinteza u mikronukleusima i nepredviđena DNK sinteza pri izloženosti 10
ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta većoj od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato
pomoću C_(max)). U in vitro probi mišjeg limfoma, eltrombopag je bio
granično pozitivan (porast učestalosti mutacija < 3 puta). Ovi in vitro
i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja
genotoksični rizik za ljude.
Reproduktivna toksičnost
Eltrombopag nije ispoljio efekte na plodnost ženki, rani embrionalni
razvoj ili embriofetalni razvoj pacova u dozama do 20 mg/kg/dan
(izloženost 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih pacijenata ili
adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i
izloženost ekvivalentna kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri
dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). Takođe nije bilo efekata na
embriofetalni razvoj zečeva u dozama do 150 mg/kg/dan, najvišoj
testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata
sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, izračunato preko AUC). Međutim, pri dozama toksičnim za ženku
pacova od 60 mg/kg/dan (6 puta veće od kliničke izloženosti pacijenata
sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veće od kliničke izloženosti
pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC),
uočena je veza između primjene eltrombopaga i mortaliteta embriona
(povišeni prije- i post-implantacijski gubitak), smanjenja fetalne
tjelesne težine i težine gravidnog uterusa u studiji plodnosti ženki,
kao i niska incidenca cervikalnih rebara i smanjenje fetalne tjelesne
težine u studijama embriofetalnog razvoja. Eltrombopag se tokom trudnoće
može primjenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni
rizik za fetus (vidjeti dio 4.6). Eltrombopag nije uticao na plodnost
mužjaka pacova u dozama do 40 mg/kg/dan, što je bila najviša ispitana
doza (izloženost 3 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa
ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti
pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko AUC). U
studiji prije- i post-natalnog razvoja pacova, nije bilo neželjenih
efekata na trudnoću, porođaj ili laktaciju F0 ženki pacova, u dozama
netoksičnim po majku (10 i 20 mg/kg/dan), niti efekata na rast, razvoj,
neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju potomstva (F1).
Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova, tokom
cijelog perioda uzorkovanja od 22 sata, nakon primjene lijeka u F0
grupi, što ukazuje na to da su mladunci eltrombopagu najvjerovatnije
bili izloženi putem mlijeka (laktacijom).
Fototoksičnost
In vitro ispitivanja sa eltrombopagom ukazuju na potencijalni rizik od
fototoksičnosti, međutim, kod glodara nije bilo dokaza kutane
fototoksičnosti (izloženost 10 ili 7 puta veća od kliničke izloženosti
odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i
5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100
mg/dan, izračunato preko AUC) ili okularne fototoksičnosti (izloženost ≥
4 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih
pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta veća od kliničke
izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato
preko AUC). Dodatno, studija kliničke farmakologije na 36 ispitanika
nije pokazala da se fotosenzitivnost povećava nakon primjene 75 mg
eltrombopaga. Ovo je mjereno odloženim fototoksičnim indeksom. Ipak,
potencijalni rizik od fotoalergija se ne može isključiti, obzirom da se
specifične pretkliničke studije nisu mogle sprovesti.
Ispitivanja juvenilnih životinja
Kod pacova, prije obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose,
uočeni su opaciteti oka. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočeni
opaciteti oka (vidjeti podnaslov „Bezbjednosna farmakologija i
toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične
vrijednosti izloženosti izračunate pomoću AUC, rizik od katarakte usljed
primjene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može
isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne
ukazuju na povećan rizik od toksičnosti terapije eltrombopagom kod
pedijatrijskih u odnosu na odrasle pacijente sa ITP-om.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Elmopag 25 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon;
natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza,
niskosupstituisana.
Film obloga:
Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk
(E553b).
Elmopag 50 mg, film tableta:
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; povidon;
natrijum skrob glikolat (tip A), hidroksipropilceluloza,
niskosupstituisana.
Film obloga:
Hipromeloza (E464); makrogol 3350 (E1521); titan dioksid (E171); talk
(E553b); gvožđe oksid crveni (E172); gvožđe oksid, žuti (E172); Indigo
Carmine (E132).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
30 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Elmopag 25 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek
Elmopag 50 mg, film tableta:
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC/Alu blister, sa 7 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 28 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Elmopag, film tableta, 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/3834 -
8846
Elmopag, film tableta, 50 mg, blister, 28 film tableta: 2030/23/3835 -
8845
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
09.10.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2023. godine