Ellaone uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ellaOne, tableta, 30 mg, blister, 1 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Cenexi |
| | |
| | 2. Leon Farma S.A. |
| | |
| | 3. Delpharm Lille S.A.S. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. 17 Rue de Pontoise, 95520 Osny, Francuska |
| | |
| | 2. C/ La Vallina s/n, Polígono Industrial |
| | Navatejera, Villaquilambre, 24008 León, Španija |
| | |
| | 3. Z.I. de Roubaix-Est, Rue de Toufflers, 59390 |
| | Lys-Lez-Lannoy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Arenda d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 13. Jula „PC Čelebić“ 1/2, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
ellaOne 30 mg tableta
INN: ulipristal
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 30 mg ulipristal acetata.
Pomoćna supstanca sa poznatim djelovanjem:
Jedna tableta sadrži 237 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugla tableta bijele do mramorno krem boje sa zaobljenim ivicama s
utisnutom oznakom „ella“ na obije strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hitna kontracepcija u roku od 120 sati (5 dana) nakon nezaštićenog
seksualnog odnosa ili neuspješne kontraceptivne metode.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Postupak se sastoji od jedne tablete primijenjene oralno, što je prije
moguće, ali ne kasnije od 120 sati (5 dana) nakon nezaštićenog
seksualnog odnosa ili neuspješne kontraceptivne metode.
Lijek ellaOne se smije uzeti bilo kada tokom menstrualnog ciklusa.
Ukoliko se javi povraćanje tokom 3 sata nakon uzimanja ellaOne, treba
uzeti još jednu tabletu.
Ukoliko ženi kasni menstruacija ili u slučaju simptoma trudnoće, prije
primjene ellaOne potrebno je isključiti trudnoću.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Zbog nedostatka posebnih ispitivanja, ne mogu se dati preporuke za
drugačije doziranje ellaOne.
Teško oštećenje funkcije jetre
Zbog nedostatka odgovarajućih ispitivanja, primjena ellaOne se ne
preporučuje.
Djeca i adolescenti
Primjena ellaOne nije opravdana kod djece predpubertetskog uzrasta u
indikaciji hitne kontracepcije.
Adolescenti: ellaOne je pogodna za sve žene reproduktivnog doba,
uključujući adolescentkinje. Nisu utvrđene razlike u bezbjednosti i
efikasnosti u poređenju s odraslim ženama u dobu od 18 godina i starijim
(vidjeti odjeljak 5.1).
Način primjene
Oralna upotreba.
Tableta se može uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
ellaOne je samo za povremenu upotrebu. Nikako ne smije zamijeniti
redovnu metodu kontracepcije. Žene je uvijek potrebno savjetovati o
primjeni jedne od metoda redovne kontracepcije.
ellaOne nije namijenjena upotrebi tokom trudnoće i ne smiju je uzimati
žene koje sumnjaju ili znaju da su trudne. Međutim, ellaOne ne prekida
postojeću trudnoću (vidjeti odjeljak 4.6).
ellaOne ne sprječava trudnoću u svim slučajevima
U slučaju kašnjenja sljedeće menstruacije za više od 7 dana, ukoliko je
menstruacija svojim karakterom abnormalna ili ukoliko postoje simptomi
koji sugerišu trudnoću ili u slučaju sumnje na trudnoću, treba uraditi
test na trudnoću. Kao i kod svake druge trudnoće, treba razmotriti
mogućnost ektopične trudnoće. Važno je znati da pojava krvarenja iz
materice ne isključuje ektopičnu trudnoću. Žene koje zatrudne nakon
uzimanja ellaOne treba da se jave svom ljekaru (vidjeti odjeljak 4.6).
ellaOne sprječava ili odlaže ovulaciju (vidjeti odjeljak 5.1). Ukoliko
se ovulacija već desila, ellaOne više nema dejstva. Vrijeme ovulacije
nije moguće predvidjeti i zato ellaOne treba da se uzme što je prije
moguće nakon nezaštićenog seksualnog odnosa.
Nema podataka o efikasnosti ellaOne kada se uzme više od 120 sati (5
dana) nakon nezaštićenog seksualnog odnosa.
Ograničeni podaci koji ne dozvoljavaju donošenje konačnih zaključaka
ukazuju na to da se efikasnost ellaOne može smanjivati s porastom
tjelesne mase ili indeksa tjelesne mase (BMI) (vidjeti odjeljak 5.1).
Sve žene hitnu kontracepciju trebaju uzeti što ranije nakon nezaštićenog
seksualnog odnosa, bez obzira na tjelesnu masu ili BMI.
Nakon uzimanja ellaOne, menstruacije ponekad mogu nastupiti nekoliko
dana ranije ili kasnije od očekivanog. Kod oko 7% žena menstruacija je
nastupila više od 7 dana ranije od očekivanog. Kod 18,5% žena kašnjenje
je bilo duže od 7 dana, a kod 4 % žena kašnjenje je bilo duže od 20
dana.
Ne preporučuje se istovremeno uzimanje ulipristal acetata i hitne
kontracepcije koja sadrži levonorgestrel (vidjeti odjeljak 4.5).
Kontracepcija nakon uzimanja ellaOne
ellaOne je hitna kontracepcija koja smanjuje rizik od trudnoće nakon
nezaštićenog seksualnog odnosa, ali ne štiti od začeća kod sljedećih
seksualnih odnosa. Zato bi žene trebalo savjetovati da nakon uzimanja
hitne kontracepcije upotrebljavaju pouzdano mehaničko kontraceptivno
sredstvo do sljedeće menstruacije.
Premda uzimanje ellaOne ne kontraindikuje daljnju primjenu redovne
hormonalne kontracepcije, ellaOne može smanjiti njeno kontraceptivno
dejstvo (vidjeti odjeljak 4.5). Zato žena nakon uzimanja ellaOne može
početi ili nastaviti sa korišćenjem hormonalne kontracepcije, međutim,
treba je savjetovati da do sljedeće menstruacije koristi pouzdano
mehaničko kontraceptivno sredstvo.
Posebne populacije
Istovremena primjena ellaOne s induktorima CYP3A4 se ne preporučuje zbog
interakcija (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin,
efavirenz, fosfenitoin, nevirapin, okskarbazepin, primidon, rifabutin,
biljni preparati koji sadrže kantarion/Hypericum perforatum, dugotrajna
primjena ritonavira).
Ne preporučuje se primjena kod žena s teškim oblikom astme koje se
liječe oralnim glukokortikoidima.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijentkinje s rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebale da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mogućnost uticaja drugih ljekova na ulipristal acetat
Ulipristal acetat se metaboliše putem CYP3A4 in vitro.
- Induktori CYP3A4
In vivo rezultati pokazuju da primjena ulipristal acetata s jakim
induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin značajno smanjuje C_(max) i
PIK ulipristal acetata za 90% ili više, i smanjuje poluvrijeme
eliminacije ulipristal acetata za 2,2 puta, što približno odgovara
smanjenju izlaganja ulipristal acetatu za 10 puta. Istovremena
primjena ellaOne s induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin, efavirenz, fosfenitoin, nevirapin,
okskarbazepin, primidon, rifabutin, biljni preparati koji sadrže
kantarion/Hypericum perforatum) stoga smanjuje koncentracije
ulipristal acetata u plazmi i može rezultovati smanjenjem efikasnosti
ellaOne te se zbog toga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).
- Inhibitori CYP3A4
In vivo rezultati pokazuju da primjena ulipristal acetata s jakim i
umjerenim inhibitorima CYP3A4 povećava C_(max) odnosno PIK ulipristal
acetata do najviše 2 odnosno 5,9 puta. Nije vjerovatno da efekti
CYP3A4 inhibitora imaju ikakve kliničke posljedice.
Inhibitor CYP3A4, ritonavir, takođe može pri dugotrajnoj primjeni
imati indukujući efekat na CYP3A4. U takvim slučajevima ritonavir može
sniziti koncentraciju ulipristal acetata u plazmi. Stoga se istovemena
primjena ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4.).
Kako indukcija enzima postepeno slabi, efekti na koncentraciju
ulipristal acetata u plazmi mogu se pojaviti čak i nakon što žena
prekine uzimati lijek induktor enzima tokom prethodne 2 – 3 sedmice.
Ljekovi koji utiču na pH želuca
Primjena ulipristal acetata (tableta od 10 mg) zajedno s inhibitorom
protonske pumpe esomeprazolom (20 mg dnevno tokom 6 dana) rezultovala je
s oko 65% nižom srednjom vrijednošću C_(max), kasnijim T_(max) (od
medijana 0,75 sati do 1,0 sata) i 13% višom srednjom vrijednošću PIK-a.
Klinički značaj te interakcije na primjenu pojedinačne doze ulipristal
acetata kao hitnog kontraceptiva nije poznat.
Mogućnost uticaja ulipristal acetata na druge ljekove
Hormonski kontraceptivi
Kako se visokim afinitetom vezuje na receptore za progesteron,
ulipristal acetat može da utiče na dejstvo ljekova koji sadrže
progestagene:
- kontraceptivno dejstvo kombinovanih hormonskih kontraceptiva i
kontracepcije koja sadrži samo progestagen može da bude smanjeno.
- istovremena primjena ulipristal acetata i hitne kontracepcije koja
sadrži levonorgestrel se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat i njegov aktivni metabolit
u klinički značajnim koncentracijama bitno ne inhibišu CYP1A2, 2A6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nakon primjene pojedinačne doze nije vjerovatna
indukcija CYP1A2 i CYP3A4 ulipristal acetatom ili njegovim aktivnim
metabolitom. Prema tome, nije vjerovatno da primjena ulipristal acetata
mijenja klirens ljekova koji se metabolišu tim enzimima.
P-gp (P-glikoprotein) supstrati
In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat u klinički značajnim
koncentracijama može biti inhibitor P-gp. In vivo rezultati s P-gp
supstratom feksofenadinom su bili neuvjerljivi. Nije vjerovatno da
efekti P-gp supstrata imaju ikakve kliničke posljedice.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
ellaOne nije namijenjena za primjenu tokom trudnoće i ne smiju je uzeti
žene kod kojih postoji sumnja ili se zna da su trudne (vidjeti odjeljak
4.2).
ellaOne ne prekida postojeću trudnoću.
Nakon uzimanja ellaOne ponekad se može desiti trudnoća. Iako nije
zabilježeno teratogeno dejstvo, rezultati ispitivanja na životinjama
nisu dovoljni za procjenu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak
5.3.). Ograničeni podaci o izlaganju lijeku ellaOne tokom trudnoće kod
ljudi ne sugerišu nikakvu brigu zbog sigurnosti. Ipak, važno je da se
svaka trudnoća kod žene koja je uzela ellaOne prijavi putem web-adrese
www.hra-pregnancy-registry.com. Svrha tog online registra je
prikupljanje informacija o sigurnosti od žena koje su tokom trudnoće
uzele ellaOne ili koje su zatrudnile nakon uzimanja ellaOne. Svi
prikupljeni podaci ostaju anonimni.
Dojenje
Ulipristal acetat se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 5.2.).
Djelovanje na novorođenčad/dojenčad nije ispitivano. Zato se rizik za
dijete koje se doji ne može isključiti. Dojenje se ne preporučuje jednu
sedmicu nakon uzimanja ellaOne. Za to vrijeme preporučuje se izdajanje i
odbacivanje izdojenog majčinog mlijeka kako bi se podstakla laktacija.
Plodnost
Nakon primjene ellaOne kao hitne kontracepcije vjerovatan je brzi
oporavak plodnosti. Žene treba savjetovati da kod sljedećih seksualnih
odnosa upotrebljavaju pouzdana mehanička kontraceptivna sredstva do
sljedeće menstruacije.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
ellaOne može imati blagi ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i mašinama. Nakon uzimanja ellaOne česta je blaga do umjerena
omaglica, somnolencija i zamagljen vid su manje česti, a poremećaj
pažnje prijavljen je rijetko. Pacijentkinje treba upozoriti da u slučaju
pojave takvih simptoma ne upravljaju vozilima ili mašinama (vidjeti
odjeljak 4.8.).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva: glavobolja, mučnina, bolovi u
abdomenu i dismenoreja.
Bezbjednost ulipristal acetata je tokom programa kliničkog razvoja bila
ispitivana kod 4718 žena.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli ispod prikazana su neželjena dejstva prijavljena tokom
kliničkog programa faze III, koji je obuhvatio 2637 žena.
Ispod prikazana neželjena dejstva klasifikovana su po učestalosti i
organskim sistemima. Neželjena dejstva su unutar pojedinačnih grupa u
navedena u opadajućem nizu prema učestalosti.
U tabeli su prikazana neželjena dejstva prema organskim sistemima i
učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥
1/1000 do <1/100) i rijetko (≥1/10 000 do <1/1000).
+--------------------+-------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva (učestalost) |
+:==================:+:============:+:============:+:=================:+:===============:+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| organskih sistema | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Infekcije i | | | Grip | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Poremećaji | |
| metabolizma i | | | apetita | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaji | Emocionalni | Dezorijentacija |
| poremećaji | | raspoloženja | poremećaj | |
| | | | | |
| | | | Anksioznost | |
| | | | | |
| | | | Nesanica | |
| | | | | |
| | | | Poremećaj | |
| | | | hiperaktivnosti | |
| | | | | |
| | | | Promjene libida | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | Somnolencija | Tremor |
| sistema | | | | |
| | | Omaglica | Migrena | Poremećaj |
| | | | | pažnje |
| | | | | |
| | | | | Disgeuzija |
| | | | | |
| | | | | Sinkopa |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaj vida | Abnormalne |
| | | | | senzacije u oku |
| | | | | |
| | | | | Okularna |
| | | | | hiperemija |
| | | | | |
| | | | | Fotofobija |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | | | Vrtoglavica |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | Suvo grlo |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina* | Dijareja | |
| poremećaji | | | | |
| | | Bol u | Suva usta | |
| | | abdomenu* | | |
| | | | Dispepsija | |
| | | Nelagodnost | | |
| | | u abdomenu | Flatulencija | |
| | | | | |
| | | Povraćanje* | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | | Akne | Urtikarija |
| nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | Kožne lezije | |
| | | | | |
| | | | Pruritus | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Mišićno skeletni | | Mijalgija | | |
| poremećaji i | | | | |
| poremećaji | | Bol u leđima | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Dismenoreja | Menoragija | Genitalni |
| reproduktivnog | | | | pruritus |
| sistema i dojki | | Bol u | Vaginalni sekret | |
| | | karlici | | Dispareunija |
| | | | Menstrualni | |
| | | Osjetljivost | poremećaji | Ruptura |
| | | dojki | | ovarijalne |
| | | | Metroragija | ciste |
| | | | | |
| | | | Vaginitis | Vulvovaginalna |
| | | | | bol |
| | | | Talasi vrućine | |
| | | | | Hipomenoreja* |
| | | | Predmenstruacioni | |
| | | | sindrom | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Drhtavica | Žeđ |
| stanja na mjestu | | | | |
| primjene lijeka | | | Malaksalost | |
| | | | | |
| | | | Pireksija | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
*Simptomi koji mogu takođe biti povezani sa neutvrđenom trudnoćom (ili
povezanim komplikacijama)
Adolescenti: bezbjednosni profil primjećen kod žena mlađih od 18 godina
u studijama i nakon stavljanja lijeka u promet je sličan bezbjednosnom
profilu u odraslih žena tokom programa ispitivanja faze III (odjeljak
4.2).
Postmarketinško iskustvo: spontano prijavljena neželjena dejstva tokom
postmarketinške upotrebe lijeka bila su prirodom i učestalošću slična
bezbjednosnom profilu opisanom tokom ispitivanja faze III.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Većina žena (74,6%) koje su učestvovale u ispitivanjima faze III imala
je sljedeću menstruaciju u očekivano vrijeme ili tokom ± 7 dana, dok je
kod 6,8% žena nastupila više od 7 dana ranije od očekivanog, a kod 18,5%
žena kasnila je više od 7 dana od očekivanog nastupa menstruacije. Kod
4% žena menstruacija je kasnila više od 20 dana.
Manji procenat žena (8,7%) prijavilo je intermenstrualna krvarenja
prosječnog trajanja od 2,4 dana. U većini slučaja (88,2%) radilo se o
oskudnim krvarenjima. Samo 0,4% žena koje su uzimale ellaOne tokom
ispitivanja faze III je prijavilo jako intermenstrualno krvarenje.
82 žene su učestvovale u ispitivanjima faze III više puta i stoga dobile
više od jedne doze ellaOne (73 žene su bile uključene u ispitivanje dva
puta, a 9 žena tri puta). Kod tih žena nije bilo razlika u bezbjednosti,
s obzirom na incidencu i težinu štetnih događaja, promjene u trajanju i
volumenu menstruacija te incidence intermenstrualnih krvarenja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo s predoziranjem ulipristal acetatom je ograničeno. Pojedinačne
doze lijeka do 200 mg upotrijebljene su kod žena bez bezbjednosnog
rizika. Te visoke doze dobro su tolerisane. Međutim, kod tih je žena
došlo do skraćenog menstrualnog ciklusa (krvarenje iz materice
pojavljivalo se 2-3 dana ranije nego što je bilo očekivano), a kod nekih
se žena krvarenje produžilo, iako ne u velikoj količini (krvavi sekret).
Ne postoji antidot, a daljnje liječenje treba da bude simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
hitni kontraceptivi.
ATC kod: G03AD02
Ulipristal acetat je oralni sintetski selektivni modulator
progesteronskih receptora koji djeluje vezujući se visokim afinitetom na
humani progesteronski receptor. Kada se koristi za hitnu kontracepciju,
mehanizam dejstva je inhibicija ili odlaganje ovulacije potiskivanjem LH
talasa. Farmakodinamički podaci pokazuju da čak i kada se uzme
neposredno prije ovulacije (kada je LH već počeo da raste), ulipristal
acetat može da odloži folikularnu rupturu za najmanje 5 dana u 78,6%
slučajeva (p<0,005 naspram levonorgestrela i naspram placeba) (vidjeti
tabelu).
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Sprječavanje ovulacije^(1,§) |
+====================+:==================:+:==================:+:===================:+
| | Placebo | Levonorgestrel | Ulipristal acetat |
| | | | |
| | n=50 | n=48 | n=34 |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Primjena prije | n=16 | n=12 | n=8 |
| početka LH talasa | | | |
| | 0,0% | 25,0% | 100% |
| | | | |
| | | | p<0,005* |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Primjena nakon | n=10 | n=14 | n=14 |
| početka LH talasa, | | | |
| ali prije vršne | 10,0% | 14,3% | 78,6% |
| koncentracije LH | | | |
| | | NS† | p<0,005* |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Primjena nakon | n=24 | n=22 | n=12 |
| dostizanja vršne | | | |
| koncentracije LH | 4,2% | 9,1% | 8,3% |
| | | | |
| | | NS† | NS* |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
1: Brache i sar., Contraception 2013.
§: definiše se kao prisustvo neprsnutog vodećeg folikula pet dana nakon
primjene lijeka u kasnoj proliferativnoj fazi
*: u poređenju s levonorgestrelom
NS: nije statistički značajno
†: u poređenju s placebom
Ulipristal acetat takođe ima visok afinitet prema glukokortikoidnom
receptoru te je u uslovima in vivo, kod eksperimentalnih životinja
opažen antiglukokortikoidni efekat. Međutim, kod ljudi takav efekat nije
opažen čak i nakon ponovljene primjene dnevnih doza od 10 mg. Lijek ima
neznatni afinitet prema androgenim receptorima, a nema afinitet prema
humanim estrogenim ili mineralokortikoidnim receptorima.
Rezultati dvije nezavisne randomizovane kontrolisane studije (pogledati
tabelu) pokazuju kako efikasnost ulipristat acetata nije inferiorna u
odnosu na efikasnost levonorgestrela kod žena koje su podvrgnute hitnoj
kontracepciji između 0 i 72 sata nakon nezaštićenog seksualnog odnosa
ili neuspješne kontraceptivne metode. Meta-analiza kombinovanih podataka
dva ispitivanja pokazala je značajno smanjen rizik trudnoće s ulipristal
acetatom u poređenju s levonorgestrelom (p=0,046).
+---------------+-----------------------------------+-----------------------+
| Randomizovano | Stopa trudnoće (%) | Vjerovatnoća [95% CI] |
| kontrolisano | | pojave trudnoće: |
| ispitivanje | tokom 72 sata od nezaštićenog | ulipristal acetat |
| | seksualnog odnosa ili neuspjeha | naspram |
| | kontraceptivne metode¹ | levonorgestrela¹ |
| +-----------------+-----------------+ |
| | Ulipristal | Levonorgestrel | |
| | acetat | | |
+:=============:+:===============:+:===============:+:=====================:+
| HRA2914-507 | 0,91 | 1,68 | 0,50 [0,18-1,24] |
| | | | |
| | (7/773) | (13/773) | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| HRA2914-513 | 1,78 | 2,59 | 0,68 [0,35-1,31] |
| | | | |
| | (15/844) | (22/852) | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Meta-analiza | 1,36 | 2,15 | 0,58 [0,33-0,99] |
| | | | |
| | 22/1617 | (35/1625) | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
2-Glasier i sur., Lancet 2010.
Dva ispitivanja pružaju rezultate efikasnosti ellaOne primijenjene do
120 sati nakon nezaštićenog seksualnog odnosa. U otvorenom kliničkom
ispitivanju koje je uključilo žene podvrgnute hitnoj kontracepciji
ulipristal acetatom između 48 i 120 sati nakon nezaštićenog seksualnog
odnosa je opažena stopa trudnoće od 2,1% (26/1241). Dodatno su gore
opisanim drugim komparativnim ispitivanjem takođe dobijeni podaci o 100
žena koje su uzele ulipristal acetat između 72 i 120 sati nakon
nezaštićenog seksualnog odnosa kod kojih nisu opažene trudnoće.
Ograničeni i nedokazani podaci iz kliničkih ispitivanja koji ne
dozvoljavaju donošenje konačnih zaključaka ukazuju na mogući trend
smanjenja kontraceptivne efikasnosti ulipristal acetata kod žena velike
tjelesne mase ili s visokim BMI-om (vidjeti odjeljak 4.4). Meta-analiza
četiri klinička ispitivanja sprovedena s ulipristal acetatom u nastavku
nije uključivala žene koje su imale daljnje nezaštićene seksualne
odnose.
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| BMI (kg/m²) | Pothranjenost | Normalna | Prekomjerna | Gojaznost |
| | | tjelesna | tjelesna | |
| | 0-18,5 | masa | masa | 30- |
| | | | | |
| | | 18,5-25 | 25-30 | |
+=============+===============+============+=============+=============+
| Ukupan broj | 128 | 1866 | 699 | 467 |
| korisnica | | | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| Broj | 0 | 23 | 9 | 12 |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| Stopa | 0,00% | 1,23% | 1,29% | 2,57% |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| Interval | 0,00 – 2,84 | 0,78 – | 0,59 – 2,43 | 1,34 – 4,45 |
| pouzdanosti | | 1,84 | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
U postmarketinškom opservacionom ispitivanju kojim su ocjenjivani
efikasnost i bezbjednost ellaOne kod adolescentkinja u dobu od 17 godina
i mlađih nisu utvrđene razlike u profilu bezbjednosti i efikasnosti u
poređenju sa ženama u dobu od 18 godina i starijim.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Primijenjen oralno u jednokratnoj dozi od 30 mg, ulipristal acetat se
brzo resorbuje dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi od 176 ± 89
ng/ml oko 1 sat (0,5-2,0 h) nakon ingestije, s PIK_(0-∞) od 556 ± 260
ng.h/ml.
Primjena ulipristal acetata uz doručak bogat mastima rezultirala je s
oko 45% smanjenja srednje vrijednosti C_(max), odloženim T_(max) (sa
medijana od 0,75 sati na 3 sata) i 25% višom srednjom vrijednošću
PIK_(0-∞) u poređenju s primjenom natašte. Slični rezultati dobijeni su
i s aktivnim mono-demetilisanim metabolitom.
Distribucija
Ulipristal acetat se u visokom procentu (>98%) veže na proteine plazme,
uključujući albumin, alfa-1-kiseli glikoprotein i lipoprotein velike
gustine.
Ulipristal acetat je lipofilna supstanca i izlučuje se u majčino mlijeko
u prosječnim dnevnim količinama od 13,35 μg [0 - 24 sata], 2,16 μg [24 -
48 sati], 1,06 μg [48 – 72 sata], 058 μg [72 – 96 sati], 0,31 μg [96 –
120 sati].
In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat može biti inhibitor BRCP
(Breast Cancer Resistance Protein) prenosioca u crijevu. Nije vjerovatno
da efekti ulipristal acetata na BRCP imaju ikakve kliničke posljedice.
Ulipristal acetat nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija/eliminacija
Ulipristal acetat se opsežno metaboliše u mono-demetilisane,
di-demetilisane i hidroksilisane metabolite. Mono-demetilisani metabolit
je farmakološki aktivan. Prema podacima dobijenim in vitro, metabolizam
je predominantno posredovan CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP1A2 i CYP2A6.
Terminalno poluvrijeme eliminacije ulipristal acetata u plazmi nakon
primjene pojedinačne doze od 30 mg procjenjuje se na 32,4 ± 6,3 sata, uz
srednju vrijednost oralnog klirensa (CL/F) od 76,8 ± 64,0 L/h.
Posebne populacije
Farmakokinetička ispitivanja s ulipristal acetatom nisu sprovedena kod
žena s poremećajem funkcije bubrega ili jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosti farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti. Većina nalaza u ispitivanjima opšte
toksičnosti bila je povezana s mehanizmom djelovanja lijeka kao
modulatora receptora progesterona i glukokortikoida uz
antiprogesteronsku aktivnost opaženu pri izloženosti sličnim terapijskim
nivoima.
Informacije iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti su ograničene zbog
nedostatka mjerenja izlaganja u tim ispitivanjima. Ulipristal acetat ima
letalni učinak na embrione pacova, zečeva (pri ponovljenim dozama iznad
1 mg/kg) i majmuna. Pri tim ponovljenim dozama, bezbjednost za ljudski
embrion nije poznata. Pri dozama koje su bile dovoljno niske za
održavanje gestacije životinjskih vrsta, teratogena dejstva nisu
primijećena.
Ispitivanja kancerogenosti (na pacovima i miševima) su pokazala da
ulipristat acetat nije kancerogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
laktoza monohidrat
povidon K30
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage. Blister čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 tableta u PVC-PE-PVDC aluminijumskom blisteru.
Kutija sadrži jedan blister s jednom tabletom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
6.7. Odobreni režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati bez ljekarskog recepta.
7. NOSILAC DOZVOLE
Arenda d.o.o. Podgorica, 13. Jula „PC Čelebić“ 1/2, 81000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
ellaOne, tableta, 30 mg, blister, 1 tableta: 2030/15/539 – 4983
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
ellaOne, tableta, 30 mg, blister, 1 tableta: 03.12.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ellaOne, tableta, 30 mg, blister, 1 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Cenexi |
| | |
| | 2. Leon Farma S.A. |
| | |
| | 3. Delpharm Lille S.A.S. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. 17 Rue de Pontoise, 95520 Osny, Francuska |
| | |
| | 2. C/ La Vallina s/n, Polígono Industrial |
| | Navatejera, Villaquilambre, 24008 León, Španija |
| | |
| | 3. Z.I. de Roubaix-Est, Rue de Toufflers, 59390 |
| | Lys-Lez-Lannoy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Arenda d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 13. Jula „PC Čelebić“ 1/2, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
ellaOne 30 mg tableta
INN: ulipristal
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 30 mg ulipristal acetata.
Pomoćna supstanca sa poznatim djelovanjem:
Jedna tableta sadrži 237 mg laktoze (u obliku monohidrata).
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugla tableta bijele do mramorno krem boje sa zaobljenim ivicama s
utisnutom oznakom „ella“ na obije strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hitna kontracepcija u roku od 120 sati (5 dana) nakon nezaštićenog
seksualnog odnosa ili neuspješne kontraceptivne metode.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Postupak se sastoji od jedne tablete primijenjene oralno, što je prije
moguće, ali ne kasnije od 120 sati (5 dana) nakon nezaštićenog
seksualnog odnosa ili neuspješne kontraceptivne metode.
Lijek ellaOne se smije uzeti bilo kada tokom menstrualnog ciklusa.
Ukoliko se javi povraćanje tokom 3 sata nakon uzimanja ellaOne, treba
uzeti još jednu tabletu.
Ukoliko ženi kasni menstruacija ili u slučaju simptoma trudnoće, prije
primjene ellaOne potrebno je isključiti trudnoću.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije jetre
Zbog nedostatka posebnih ispitivanja, ne mogu se dati preporuke za
drugačije doziranje ellaOne.
Teško oštećenje funkcije jetre
Zbog nedostatka odgovarajućih ispitivanja, primjena ellaOne se ne
preporučuje.
Djeca i adolescenti
Primjena ellaOne nije opravdana kod djece predpubertetskog uzrasta u
indikaciji hitne kontracepcije.
Adolescenti: ellaOne je pogodna za sve žene reproduktivnog doba,
uključujući adolescentkinje. Nisu utvrđene razlike u bezbjednosti i
efikasnosti u poređenju s odraslim ženama u dobu od 18 godina i starijim
(vidjeti odjeljak 5.1).
Način primjene
Oralna upotreba.
Tableta se može uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
ellaOne je samo za povremenu upotrebu. Nikako ne smije zamijeniti
redovnu metodu kontracepcije. Žene je uvijek potrebno savjetovati o
primjeni jedne od metoda redovne kontracepcije.
ellaOne nije namijenjena upotrebi tokom trudnoće i ne smiju je uzimati
žene koje sumnjaju ili znaju da su trudne. Međutim, ellaOne ne prekida
postojeću trudnoću (vidjeti odjeljak 4.6).
ellaOne ne sprječava trudnoću u svim slučajevima
U slučaju kašnjenja sljedeće menstruacije za više od 7 dana, ukoliko je
menstruacija svojim karakterom abnormalna ili ukoliko postoje simptomi
koji sugerišu trudnoću ili u slučaju sumnje na trudnoću, treba uraditi
test na trudnoću. Kao i kod svake druge trudnoće, treba razmotriti
mogućnost ektopične trudnoće. Važno je znati da pojava krvarenja iz
materice ne isključuje ektopičnu trudnoću. Žene koje zatrudne nakon
uzimanja ellaOne treba da se jave svom ljekaru (vidjeti odjeljak 4.6).
ellaOne sprječava ili odlaže ovulaciju (vidjeti odjeljak 5.1). Ukoliko
se ovulacija već desila, ellaOne više nema dejstva. Vrijeme ovulacije
nije moguće predvidjeti i zato ellaOne treba da se uzme što je prije
moguće nakon nezaštićenog seksualnog odnosa.
Nema podataka o efikasnosti ellaOne kada se uzme više od 120 sati (5
dana) nakon nezaštićenog seksualnog odnosa.
Ograničeni podaci koji ne dozvoljavaju donošenje konačnih zaključaka
ukazuju na to da se efikasnost ellaOne može smanjivati s porastom
tjelesne mase ili indeksa tjelesne mase (BMI) (vidjeti odjeljak 5.1).
Sve žene hitnu kontracepciju trebaju uzeti što ranije nakon nezaštićenog
seksualnog odnosa, bez obzira na tjelesnu masu ili BMI.
Nakon uzimanja ellaOne, menstruacije ponekad mogu nastupiti nekoliko
dana ranije ili kasnije od očekivanog. Kod oko 7% žena menstruacija je
nastupila više od 7 dana ranije od očekivanog. Kod 18,5% žena kašnjenje
je bilo duže od 7 dana, a kod 4 % žena kašnjenje je bilo duže od 20
dana.
Ne preporučuje se istovremeno uzimanje ulipristal acetata i hitne
kontracepcije koja sadrži levonorgestrel (vidjeti odjeljak 4.5).
Kontracepcija nakon uzimanja ellaOne
ellaOne je hitna kontracepcija koja smanjuje rizik od trudnoće nakon
nezaštićenog seksualnog odnosa, ali ne štiti od začeća kod sljedećih
seksualnih odnosa. Zato bi žene trebalo savjetovati da nakon uzimanja
hitne kontracepcije upotrebljavaju pouzdano mehaničko kontraceptivno
sredstvo do sljedeće menstruacije.
Premda uzimanje ellaOne ne kontraindikuje daljnju primjenu redovne
hormonalne kontracepcije, ellaOne može smanjiti njeno kontraceptivno
dejstvo (vidjeti odjeljak 4.5). Zato žena nakon uzimanja ellaOne može
početi ili nastaviti sa korišćenjem hormonalne kontracepcije, međutim,
treba je savjetovati da do sljedeće menstruacije koristi pouzdano
mehaničko kontraceptivno sredstvo.
Posebne populacije
Istovremena primjena ellaOne s induktorima CYP3A4 se ne preporučuje zbog
interakcija (npr. rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin,
efavirenz, fosfenitoin, nevirapin, okskarbazepin, primidon, rifabutin,
biljni preparati koji sadrže kantarion/Hypericum perforatum, dugotrajna
primjena ritonavira).
Ne preporučuje se primjena kod žena s teškim oblikom astme koje se
liječe oralnim glukokortikoidima.
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijentkinje s rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebale da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Mogućnost uticaja drugih ljekova na ulipristal acetat
Ulipristal acetat se metaboliše putem CYP3A4 in vitro.
- Induktori CYP3A4
In vivo rezultati pokazuju da primjena ulipristal acetata s jakim
induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin značajno smanjuje C_(max) i
PIK ulipristal acetata za 90% ili više, i smanjuje poluvrijeme
eliminacije ulipristal acetata za 2,2 puta, što približno odgovara
smanjenju izlaganja ulipristal acetatu za 10 puta. Istovremena
primjena ellaOne s induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin, efavirenz, fosfenitoin, nevirapin,
okskarbazepin, primidon, rifabutin, biljni preparati koji sadrže
kantarion/Hypericum perforatum) stoga smanjuje koncentracije
ulipristal acetata u plazmi i može rezultovati smanjenjem efikasnosti
ellaOne te se zbog toga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).
- Inhibitori CYP3A4
In vivo rezultati pokazuju da primjena ulipristal acetata s jakim i
umjerenim inhibitorima CYP3A4 povećava C_(max) odnosno PIK ulipristal
acetata do najviše 2 odnosno 5,9 puta. Nije vjerovatno da efekti
CYP3A4 inhibitora imaju ikakve kliničke posljedice.
Inhibitor CYP3A4, ritonavir, takođe može pri dugotrajnoj primjeni
imati indukujući efekat na CYP3A4. U takvim slučajevima ritonavir može
sniziti koncentraciju ulipristal acetata u plazmi. Stoga se istovemena
primjena ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4.).
Kako indukcija enzima postepeno slabi, efekti na koncentraciju
ulipristal acetata u plazmi mogu se pojaviti čak i nakon što žena
prekine uzimati lijek induktor enzima tokom prethodne 2 – 3 sedmice.
Ljekovi koji utiču na pH želuca
Primjena ulipristal acetata (tableta od 10 mg) zajedno s inhibitorom
protonske pumpe esomeprazolom (20 mg dnevno tokom 6 dana) rezultovala je
s oko 65% nižom srednjom vrijednošću C_(max), kasnijim T_(max) (od
medijana 0,75 sati do 1,0 sata) i 13% višom srednjom vrijednošću PIK-a.
Klinički značaj te interakcije na primjenu pojedinačne doze ulipristal
acetata kao hitnog kontraceptiva nije poznat.
Mogućnost uticaja ulipristal acetata na druge ljekove
Hormonski kontraceptivi
Kako se visokim afinitetom vezuje na receptore za progesteron,
ulipristal acetat može da utiče na dejstvo ljekova koji sadrže
progestagene:
- kontraceptivno dejstvo kombinovanih hormonskih kontraceptiva i
kontracepcije koja sadrži samo progestagen može da bude smanjeno.
- istovremena primjena ulipristal acetata i hitne kontracepcije koja
sadrži levonorgestrel se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat i njegov aktivni metabolit
u klinički značajnim koncentracijama bitno ne inhibišu CYP1A2, 2A6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Nakon primjene pojedinačne doze nije vjerovatna
indukcija CYP1A2 i CYP3A4 ulipristal acetatom ili njegovim aktivnim
metabolitom. Prema tome, nije vjerovatno da primjena ulipristal acetata
mijenja klirens ljekova koji se metabolišu tim enzimima.
P-gp (P-glikoprotein) supstrati
In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat u klinički značajnim
koncentracijama može biti inhibitor P-gp. In vivo rezultati s P-gp
supstratom feksofenadinom su bili neuvjerljivi. Nije vjerovatno da
efekti P-gp supstrata imaju ikakve kliničke posljedice.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
ellaOne nije namijenjena za primjenu tokom trudnoće i ne smiju je uzeti
žene kod kojih postoji sumnja ili se zna da su trudne (vidjeti odjeljak
4.2).
ellaOne ne prekida postojeću trudnoću.
Nakon uzimanja ellaOne ponekad se može desiti trudnoća. Iako nije
zabilježeno teratogeno dejstvo, rezultati ispitivanja na životinjama
nisu dovoljni za procjenu reproduktivne toksičnosti (vidjeti odjeljak
5.3.). Ograničeni podaci o izlaganju lijeku ellaOne tokom trudnoće kod
ljudi ne sugerišu nikakvu brigu zbog sigurnosti. Ipak, važno je da se
svaka trudnoća kod žene koja je uzela ellaOne prijavi putem web-adrese
www.hra-pregnancy-registry.com. Svrha tog online registra je
prikupljanje informacija o sigurnosti od žena koje su tokom trudnoće
uzele ellaOne ili koje su zatrudnile nakon uzimanja ellaOne. Svi
prikupljeni podaci ostaju anonimni.
Dojenje
Ulipristal acetat se izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti odjeljak 5.2.).
Djelovanje na novorođenčad/dojenčad nije ispitivano. Zato se rizik za
dijete koje se doji ne može isključiti. Dojenje se ne preporučuje jednu
sedmicu nakon uzimanja ellaOne. Za to vrijeme preporučuje se izdajanje i
odbacivanje izdojenog majčinog mlijeka kako bi se podstakla laktacija.
Plodnost
Nakon primjene ellaOne kao hitne kontracepcije vjerovatan je brzi
oporavak plodnosti. Žene treba savjetovati da kod sljedećih seksualnih
odnosa upotrebljavaju pouzdana mehanička kontraceptivna sredstva do
sljedeće menstruacije.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
ellaOne može imati blagi ili umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i mašinama. Nakon uzimanja ellaOne česta je blaga do umjerena
omaglica, somnolencija i zamagljen vid su manje česti, a poremećaj
pažnje prijavljen je rijetko. Pacijentkinje treba upozoriti da u slučaju
pojave takvih simptoma ne upravljaju vozilima ili mašinama (vidjeti
odjeljak 4.8.).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena dejstva: glavobolja, mučnina, bolovi u
abdomenu i dismenoreja.
Bezbjednost ulipristal acetata je tokom programa kliničkog razvoja bila
ispitivana kod 4718 žena.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli ispod prikazana su neželjena dejstva prijavljena tokom
kliničkog programa faze III, koji je obuhvatio 2637 žena.
Ispod prikazana neželjena dejstva klasifikovana su po učestalosti i
organskim sistemima. Neželjena dejstva su unutar pojedinačnih grupa u
navedena u opadajućem nizu prema učestalosti.
U tabeli su prikazana neželjena dejstva prema organskim sistemima i
učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥
1/1000 do <1/100) i rijetko (≥1/10 000 do <1/1000).
+--------------------+-------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Neželjena dejstva (učestalost) |
+:==================:+:============:+:============:+:=================:+:===============:+
| Klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
| organskih sistema | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Infekcije i | | | Grip | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | | Poremećaji | |
| metabolizma i | | | apetita | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Psihijatrijski | | Poremećaji | Emocionalni | Dezorijentacija |
| poremećaji | | raspoloženja | poremećaj | |
| | | | | |
| | | | Anksioznost | |
| | | | | |
| | | | Nesanica | |
| | | | | |
| | | | Poremećaj | |
| | | | hiperaktivnosti | |
| | | | | |
| | | | Promjene libida | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | Somnolencija | Tremor |
| sistema | | | | |
| | | Omaglica | Migrena | Poremećaj |
| | | | | pažnje |
| | | | | |
| | | | | Disgeuzija |
| | | | | |
| | | | | Sinkopa |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaj vida | Abnormalne |
| | | | | senzacije u oku |
| | | | | |
| | | | | Okularna |
| | | | | hiperemija |
| | | | | |
| | | | | Fotofobija |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | | | Vrtoglavica |
| nivou uha i centra | | | | |
| za ravnotežu | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Respiratorni, | | | | Suvo grlo |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina* | Dijareja | |
| poremećaji | | | | |
| | | Bol u | Suva usta | |
| | | abdomenu* | | |
| | | | Dispepsija | |
| | | Nelagodnost | | |
| | | u abdomenu | Flatulencija | |
| | | | | |
| | | Povraćanje* | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | | Akne | Urtikarija |
| nivou kože i | | | | |
| potkožnog tkiva | | | Kožne lezije | |
| | | | | |
| | | | Pruritus | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Mišićno skeletni | | Mijalgija | | |
| poremećaji i | | | | |
| poremećaji | | Bol u leđima | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Dismenoreja | Menoragija | Genitalni |
| reproduktivnog | | | | pruritus |
| sistema i dojki | | Bol u | Vaginalni sekret | |
| | | karlici | | Dispareunija |
| | | | Menstrualni | |
| | | Osjetljivost | poremećaji | Ruptura |
| | | dojki | | ovarijalne |
| | | | Metroragija | ciste |
| | | | | |
| | | | Vaginitis | Vulvovaginalna |
| | | | | bol |
| | | | Talasi vrućine | |
| | | | | Hipomenoreja* |
| | | | Predmenstruacioni | |
| | | | sindrom | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Drhtavica | Žeđ |
| stanja na mjestu | | | | |
| primjene lijeka | | | Malaksalost | |
| | | | | |
| | | | Pireksija | |
+--------------------+--------------+--------------+-------------------+-----------------+
*Simptomi koji mogu takođe biti povezani sa neutvrđenom trudnoćom (ili
povezanim komplikacijama)
Adolescenti: bezbjednosni profil primjećen kod žena mlađih od 18 godina
u studijama i nakon stavljanja lijeka u promet je sličan bezbjednosnom
profilu u odraslih žena tokom programa ispitivanja faze III (odjeljak
4.2).
Postmarketinško iskustvo: spontano prijavljena neželjena dejstva tokom
postmarketinške upotrebe lijeka bila su prirodom i učestalošću slična
bezbjednosnom profilu opisanom tokom ispitivanja faze III.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Većina žena (74,6%) koje su učestvovale u ispitivanjima faze III imala
je sljedeću menstruaciju u očekivano vrijeme ili tokom ± 7 dana, dok je
kod 6,8% žena nastupila više od 7 dana ranije od očekivanog, a kod 18,5%
žena kasnila je više od 7 dana od očekivanog nastupa menstruacije. Kod
4% žena menstruacija je kasnila više od 20 dana.
Manji procenat žena (8,7%) prijavilo je intermenstrualna krvarenja
prosječnog trajanja od 2,4 dana. U većini slučaja (88,2%) radilo se o
oskudnim krvarenjima. Samo 0,4% žena koje su uzimale ellaOne tokom
ispitivanja faze III je prijavilo jako intermenstrualno krvarenje.
82 žene su učestvovale u ispitivanjima faze III više puta i stoga dobile
više od jedne doze ellaOne (73 žene su bile uključene u ispitivanje dva
puta, a 9 žena tri puta). Kod tih žena nije bilo razlika u bezbjednosti,
s obzirom na incidencu i težinu štetnih događaja, promjene u trajanju i
volumenu menstruacija te incidence intermenstrualnih krvarenja.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iskustvo s predoziranjem ulipristal acetatom je ograničeno. Pojedinačne
doze lijeka do 200 mg upotrijebljene su kod žena bez bezbjednosnog
rizika. Te visoke doze dobro su tolerisane. Međutim, kod tih je žena
došlo do skraćenog menstrualnog ciklusa (krvarenje iz materice
pojavljivalo se 2-3 dana ranije nego što je bilo očekivano), a kod nekih
se žena krvarenje produžilo, iako ne u velikoj količini (krvavi sekret).
Ne postoji antidot, a daljnje liječenje treba da bude simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema,
hitni kontraceptivi.
ATC kod: G03AD02
Ulipristal acetat je oralni sintetski selektivni modulator
progesteronskih receptora koji djeluje vezujući se visokim afinitetom na
humani progesteronski receptor. Kada se koristi za hitnu kontracepciju,
mehanizam dejstva je inhibicija ili odlaganje ovulacije potiskivanjem LH
talasa. Farmakodinamički podaci pokazuju da čak i kada se uzme
neposredno prije ovulacije (kada je LH već počeo da raste), ulipristal
acetat može da odloži folikularnu rupturu za najmanje 5 dana u 78,6%
slučajeva (p<0,005 naspram levonorgestrela i naspram placeba) (vidjeti
tabelu).
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Sprječavanje ovulacije^(1,§) |
+====================+:==================:+:==================:+:===================:+
| | Placebo | Levonorgestrel | Ulipristal acetat |
| | | | |
| | n=50 | n=48 | n=34 |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Primjena prije | n=16 | n=12 | n=8 |
| početka LH talasa | | | |
| | 0,0% | 25,0% | 100% |
| | | | |
| | | | p<0,005* |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Primjena nakon | n=10 | n=14 | n=14 |
| početka LH talasa, | | | |
| ali prije vršne | 10,0% | 14,3% | 78,6% |
| koncentracije LH | | | |
| | | NS† | p<0,005* |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Primjena nakon | n=24 | n=22 | n=12 |
| dostizanja vršne | | | |
| koncentracije LH | 4,2% | 9,1% | 8,3% |
| | | | |
| | | NS† | NS* |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
1: Brache i sar., Contraception 2013.
§: definiše se kao prisustvo neprsnutog vodećeg folikula pet dana nakon
primjene lijeka u kasnoj proliferativnoj fazi
*: u poređenju s levonorgestrelom
NS: nije statistički značajno
†: u poređenju s placebom
Ulipristal acetat takođe ima visok afinitet prema glukokortikoidnom
receptoru te je u uslovima in vivo, kod eksperimentalnih životinja
opažen antiglukokortikoidni efekat. Međutim, kod ljudi takav efekat nije
opažen čak i nakon ponovljene primjene dnevnih doza od 10 mg. Lijek ima
neznatni afinitet prema androgenim receptorima, a nema afinitet prema
humanim estrogenim ili mineralokortikoidnim receptorima.
Rezultati dvije nezavisne randomizovane kontrolisane studije (pogledati
tabelu) pokazuju kako efikasnost ulipristat acetata nije inferiorna u
odnosu na efikasnost levonorgestrela kod žena koje su podvrgnute hitnoj
kontracepciji između 0 i 72 sata nakon nezaštićenog seksualnog odnosa
ili neuspješne kontraceptivne metode. Meta-analiza kombinovanih podataka
dva ispitivanja pokazala je značajno smanjen rizik trudnoće s ulipristal
acetatom u poređenju s levonorgestrelom (p=0,046).
+---------------+-----------------------------------+-----------------------+
| Randomizovano | Stopa trudnoće (%) | Vjerovatnoća [95% CI] |
| kontrolisano | | pojave trudnoće: |
| ispitivanje | tokom 72 sata od nezaštićenog | ulipristal acetat |
| | seksualnog odnosa ili neuspjeha | naspram |
| | kontraceptivne metode¹ | levonorgestrela¹ |
| +-----------------+-----------------+ |
| | Ulipristal | Levonorgestrel | |
| | acetat | | |
+:=============:+:===============:+:===============:+:=====================:+
| HRA2914-507 | 0,91 | 1,68 | 0,50 [0,18-1,24] |
| | | | |
| | (7/773) | (13/773) | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| HRA2914-513 | 1,78 | 2,59 | 0,68 [0,35-1,31] |
| | | | |
| | (15/844) | (22/852) | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Meta-analiza | 1,36 | 2,15 | 0,58 [0,33-0,99] |
| | | | |
| | 22/1617 | (35/1625) | |
+---------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
2-Glasier i sur., Lancet 2010.
Dva ispitivanja pružaju rezultate efikasnosti ellaOne primijenjene do
120 sati nakon nezaštićenog seksualnog odnosa. U otvorenom kliničkom
ispitivanju koje je uključilo žene podvrgnute hitnoj kontracepciji
ulipristal acetatom između 48 i 120 sati nakon nezaštićenog seksualnog
odnosa je opažena stopa trudnoće od 2,1% (26/1241). Dodatno su gore
opisanim drugim komparativnim ispitivanjem takođe dobijeni podaci o 100
žena koje su uzele ulipristal acetat između 72 i 120 sati nakon
nezaštićenog seksualnog odnosa kod kojih nisu opažene trudnoće.
Ograničeni i nedokazani podaci iz kliničkih ispitivanja koji ne
dozvoljavaju donošenje konačnih zaključaka ukazuju na mogući trend
smanjenja kontraceptivne efikasnosti ulipristal acetata kod žena velike
tjelesne mase ili s visokim BMI-om (vidjeti odjeljak 4.4). Meta-analiza
četiri klinička ispitivanja sprovedena s ulipristal acetatom u nastavku
nije uključivala žene koje su imale daljnje nezaštićene seksualne
odnose.
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| BMI (kg/m²) | Pothranjenost | Normalna | Prekomjerna | Gojaznost |
| | | tjelesna | tjelesna | |
| | 0-18,5 | masa | masa | 30- |
| | | | | |
| | | 18,5-25 | 25-30 | |
+=============+===============+============+=============+=============+
| Ukupan broj | 128 | 1866 | 699 | 467 |
| korisnica | | | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| Broj | 0 | 23 | 9 | 12 |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| Stopa | 0,00% | 1,23% | 1,29% | 2,57% |
| trudnoća | | | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
| Interval | 0,00 – 2,84 | 0,78 – | 0,59 – 2,43 | 1,34 – 4,45 |
| pouzdanosti | | 1,84 | | |
+-------------+---------------+------------+-------------+-------------+
U postmarketinškom opservacionom ispitivanju kojim su ocjenjivani
efikasnost i bezbjednost ellaOne kod adolescentkinja u dobu od 17 godina
i mlađih nisu utvrđene razlike u profilu bezbjednosti i efikasnosti u
poređenju sa ženama u dobu od 18 godina i starijim.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Primijenjen oralno u jednokratnoj dozi od 30 mg, ulipristal acetat se
brzo resorbuje dostižući maksimalnu koncentraciju u plazmi od 176 ± 89
ng/ml oko 1 sat (0,5-2,0 h) nakon ingestije, s PIK_(0-∞) od 556 ± 260
ng.h/ml.
Primjena ulipristal acetata uz doručak bogat mastima rezultirala je s
oko 45% smanjenja srednje vrijednosti C_(max), odloženim T_(max) (sa
medijana od 0,75 sati na 3 sata) i 25% višom srednjom vrijednošću
PIK_(0-∞) u poređenju s primjenom natašte. Slični rezultati dobijeni su
i s aktivnim mono-demetilisanim metabolitom.
Distribucija
Ulipristal acetat se u visokom procentu (>98%) veže na proteine plazme,
uključujući albumin, alfa-1-kiseli glikoprotein i lipoprotein velike
gustine.
Ulipristal acetat je lipofilna supstanca i izlučuje se u majčino mlijeko
u prosječnim dnevnim količinama od 13,35 μg [0 - 24 sata], 2,16 μg [24 -
48 sati], 1,06 μg [48 – 72 sata], 058 μg [72 – 96 sati], 0,31 μg [96 –
120 sati].
In vitro podaci pokazuju da ulipristal acetat može biti inhibitor BRCP
(Breast Cancer Resistance Protein) prenosioca u crijevu. Nije vjerovatno
da efekti ulipristal acetata na BRCP imaju ikakve kliničke posljedice.
Ulipristal acetat nije supstrat za OATP1B1 ili OATP1B3.
Biotransformacija/eliminacija
Ulipristal acetat se opsežno metaboliše u mono-demetilisane,
di-demetilisane i hidroksilisane metabolite. Mono-demetilisani metabolit
je farmakološki aktivan. Prema podacima dobijenim in vitro, metabolizam
je predominantno posredovan CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP1A2 i CYP2A6.
Terminalno poluvrijeme eliminacije ulipristal acetata u plazmi nakon
primjene pojedinačne doze od 30 mg procjenjuje se na 32,4 ± 6,3 sata, uz
srednju vrijednost oralnog klirensa (CL/F) od 76,8 ± 64,0 L/h.
Posebne populacije
Farmakokinetička ispitivanja s ulipristal acetatom nisu sprovedena kod
žena s poremećajem funkcije bubrega ili jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosti farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza i genotoksičnosti. Većina nalaza u ispitivanjima opšte
toksičnosti bila je povezana s mehanizmom djelovanja lijeka kao
modulatora receptora progesterona i glukokortikoida uz
antiprogesteronsku aktivnost opaženu pri izloženosti sličnim terapijskim
nivoima.
Informacije iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti su ograničene zbog
nedostatka mjerenja izlaganja u tim ispitivanjima. Ulipristal acetat ima
letalni učinak na embrione pacova, zečeva (pri ponovljenim dozama iznad
1 mg/kg) i majmuna. Pri tim ponovljenim dozama, bezbjednost za ljudski
embrion nije poznata. Pri dozama koje su bile dovoljno niske za
održavanje gestacije životinjskih vrsta, teratogena dejstva nisu
primijećena.
Ispitivanja kancerogenosti (na pacovima i miševima) su pokazala da
ulipristat acetat nije kancerogen.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
laktoza monohidrat
povidon K30
kroskarmeloza natrijum
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od vlage. Blister čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
1 tableta u PVC-PE-PVDC aluminijumskom blisteru.
Kutija sadrži jedan blister s jednom tabletom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Nema posebnih zahtjeva.
6.7. Odobreni režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati bez ljekarskog recepta.
7. NOSILAC DOZVOLE
Arenda d.o.o. Podgorica, 13. Jula „PC Čelebić“ 1/2, 81000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE
ellaOne, tableta, 30 mg, blister, 1 tableta: 2030/15/539 – 4983
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
ellaOne, tableta, 30 mg, blister, 1 tableta: 03.12.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2015. godine