Elixan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Elixan, 2,5 mg, film tableta
INN: apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 52 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika oko 6 mm i debljine oko
3 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih
pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj proceduri ugradnje
endoproteze kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial
fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su
pretrpljeni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), starosno
doba ≥ 75 godina, hipertenzija, dijabetes, simptomatska srčana
insuficijencija (NYHA kategorija ≥ II).
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kao i
prevencija ponavljajućih DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za
hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTEp): elektivna hirurška
procedura ugradnje endoproteze kuka ili koljena
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno.
Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sata nakon hirurškog zahvata.
Kod donošenja odluke o vremenu primjene lijeka, u skladu sa preporučenim
vremenskim okvirom, ljekari mogu uzeti u obzir potencijalne koristi
ranije antikoagulantne terapije za profilaksu venskih tromboembolijskih
događaja, kao i rizike od krvarenja nakon hirurškog zahvata.
Kod pacijenata podvrgnutih hirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka
Preporučeno trajanje liječenja je 32 do 38 dana.
Kod pacijenata podvrgnutih hirurškom zahvatu ugradnje endoproteze
koljena
Preporučeno trajanje liječenja je 10 do 14 dana.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg oralnim putem dva puta dnevno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno kod
pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju barem dvije
od sljedećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesnu masu
≤ 60 kg ili vrijednost kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromola/l).
Liječenje mora biti dugotrajno.
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je
10 mg oralnim putem dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, nakon čega
slijedi 5 mg oralnim putem dva puta dnevno. U skladu sa dostupnim
medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca)
treba zasnivati na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni hirurški
zahvat, trauma, imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana u prevenciji ponavljajućih DVT i PE je
2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno. Kada je indikovana prevencija
ponavljajućih DVT i PE, treba započeti sa dozom od 2,5 mg dva puta
dnevno, nakon završetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi 5 mg
dva puta dnevno ili nekim drugim antikoagulansom, kao što je navedeno u
Tabeli 1 u nastavku (vidjeti takođe dio 5.1).
Tabela 1: Preporuka za doziranje (VTEt)
+:-----------------------+:------------------------:+:----------------:+
| | Režim doziranja | Maksimalna |
| | | dnevna doza |
+------------------------+--------------------------+------------------+
| Liječenje DVT ili PE | 10 mg dva puta dnevno | 20 mg |
| | tokom prvih 7 dana | |
| +--------------------------+------------------+
| | Nakon čega slijedi | 10 mg |
| | 5 mg dva puta dnevno | |
+------------------------+--------------------------+------------------+
| Prevencija | 2,5 mg dva puta dnevno | 5 mg |
| ponavljajućih DVT | | |
| i/ili PE nakon | | |
| završetka | | |
| 6-mjesečnog | | |
| liječenja DVT ili PE | | |
+------------------------+--------------------------+------------------+
Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije stvarnim potrebama
individualnog pacijenta nakon pažljive procjene koristi liječenja i
rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent odmah mora uzeti lijek Elixan i
zatim nastaviti da uzima lijek dva puta dnevno kao ranije.
Prelazak na druge ljekove
Prelazak sa liječenja parenteralnim antikoagulansima na lijek Elixan (i
obrnuto) može se izvršiti kod primjene sljedeće doze po rasporedu
(vidjeti dio 4.5). Ti se ljekovi ne smiju koristiti istovremeno.
Prelazak terapije antagonistima vitamina K na lijek Elixan
Kada pacijent prelazi sa terapije antagonistom vitamina K na lijek
Elixan, liječenje varfarinom ili drugim antagonistom vitamina K treba
obustaviti i započeti primjenu lijeka Elixan kada internacionalni
normalizovani odnos (INR) bude < 2.
Prelazak s lijeka Elixan na terapiju antagonistom vitamina K
Tokom prelaska sa terapije lijekom Elixan na antagonist vitamina K,
treba nastaviti sa primjenom lijeka Elixan još najmanje 2 dana nakon
početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istovremene
primjene lijeka Elixan i antagoniste vitamina K treba odrediti INR prije
sljedeće planirane doze lijeka Elixan. Istovremenu primjenu lijeka
Elixan i antagoniste vitamina K treba nastaviti dok INR ne dostigne
vrijednost ≥ 2.
Starije osobe
VTEp i VTEt – nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF – nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni
kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela
4.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
primjenjuju se sljedeće preporuke:
- u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u
prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavati
dozu (vidjeti dio 5.2).
- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom
≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim sa starosnom dobi ≥ 80 godina
ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze kako je
prethodno opisano. U odsutnosti drugih kriterijuma za smanjenje doze
(starosno doba, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavati dozu
(vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina 15-29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2):
- u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u
prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati
uz oprez;
- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s
nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), pacijenti treba da koriste
manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina < 15 ml/min ili kod
pacijenata na dijalizi, nema kliničkog iskustva, stoga se primjena
apiksabana ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Elixan je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre
udruženom sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja
(vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
(Child Pugh stadijum A ili B) lijek treba primjenjivati sa oprezom. Nije
potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre alanin
aminotransferaze (ALT)/aspartat aminotransferaze (AST) > 2 x gornje
granice normale (GGN) ili kod kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN
nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj
populaciji lijek Elixan treba primjenjivati uz oprez (vidjeti djelove
4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Elixan treba uraditi
laboratorijske testove jetrene funkcije.
Tjelesna masa
VTEp i VTEt - nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF - nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni
kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela
4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)
Pacijenti mogu nastaviti sa primjenom apiksabana dok su podvrgnuti
kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji
Sa primjenom apiksabana može se započeti ili nastaviti kod pacijenata sa
NVAF-om kojima bi mogla biti potrebna kardioverzija.
Kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni antikoagulansima
potrebno je prije kardioverzije razmotriti primjenu pristupa vođenog
slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija ili slika
kompjutorizovane tomografije) zbog isključenja tromba u lijevom
atrijumu, u skladu sa važećim medicinskim smjernicama.
Pacijenti koji započinju liječenje apiksabanom moraju primati dozu
apiksabana od 5 mg dva puta dnevno najmanje tokom 2,5 dana (5
pojedinačnih doza) prije kardioverzije kako bi se osigurala adekvatna
antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja potrebno je smanjiti
na 2,5 mg apiksabana primijenjenih dva puta dnevno tokom najmanje 2,5
dana (5 pojedinačnih doza) ako pacijent ispunjava kriterijume za
smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrežne
funkcije u prethodnom tekstu).
Ako je kardioverziju potrebno sprovesti prije nego što je moguće dati 5
doza apiksabana, potrebno je primijeniti udarnu dozu od 10 mg, a nakon
toga dozu od 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata koji ispunjavaju
kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i
Oštećenje bubrežne funkcije u prethodnom tekstu), režim doziranja treba
smanjiti na udarnu dozu od 5 mg i nakon toga primijeniti dozu od 2,5 mg
dva puta dnevno. Udarna doza treba biti primijenjena najmanje 2 sata
prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1).
Kod svih pacijenata koji će biti podvrgnuti kardioverziji, prije
kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je pacijent uzeo
apiksaban kako je propisano. Pri donošenju odluka o početku i trajanju
liječenja treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za
antikoagulacijsko liječenje pacijenata koji se podvrgavaju
kardioverziji.
Pacijenti s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom i/ili perkutanom
koronarnom intervencijom
Iskustvo liječenja apiksabanom je ograničeno kada se primjenjuje u
preporučenoj dozi za pacijente s NVAF-om u kombinaciji s
antitrombocitnim ljekovima kod pacijenata koji boluju od akutnog
koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj
intervenciji nakon postizanja hemostaze (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost apiksabana kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Lijek Elixan treba progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.
Za pacijente koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete Elixan mogu
se izdrobiti i rastvoriti u vodi, ili 5%-tnom rastvoru glukoze u vodi,
ili u soku od jabuke ili pomiješati s pireom od jabuke i odmah
primijeniti oralnim putem (vidjeti dio 5.2). Alternativno, tablete
Elixan mogu se izdrobiti i rastvoriti u 60 ml vode ili 5%-tne glukoze u
vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2).
Izdrobljene tablete Elixan stabilne su u vodi, 5%-tnom rastvoru glukoze
u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivno, klinički značajno krvarenje.
- Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
- Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko
krvarenje. To može uključivati sadašnju ili nedavnu gastrointestinalnu
ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi kod kojih postoji visoki
rizik od krvarenja, nedavne povrede mozga ili kičme, nedavni hirurški
zahvat na mozgu, kičmi ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili značajne abnormalnosti
intraspinalnih ili intracerebralnih krvnih sudova.
- Istovremena terapija sa bilo kojim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom, heparinima niske molekulske težine
(enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks
itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran
itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulantne terapije
(vidjeti dio 4.2), kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama
neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera
otvorenim ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske
ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Kao i kod primjene drugih antikoagulanasa, pacijente koji koriste lijek
apiksaban treba pažljivo pratiti kako bi se primijetili znakovi
krvarenja. Preporučuje se da se ovaj lijek primjenjuje sa oprezom kod
bolesti kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena
apiksabana mora se prekinuti ako nastupi ozbiljno krvarenje (vidjeti
djelove 4.8 i 4.9).
Iako kod liječenja apiksabanom nije potrebno rutinsko praćenje
izloženosti, kalibrisani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti
može biti koristan u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje
informacije o izloženosti apiksabanu može doprinijeti donošenju kliničke
odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata (vidjeti dio
5.1).
Dostupan je lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.
Interakcije s drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena apiksabana sa antitrombocitnim ljekovima povećava
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ako se pacijenti istovremeno liječe selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu
kiselinu (ASK).
Nakon hirurškog zahvata ne preporučuje se istovremena primjena drugih
inhibitora agregacije trombocita i apiksabana (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se
primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija potrebno
je sprovesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i rizika prije
kombinovanja takve terapije sa apiksabanom.
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
istovremena primjena ASK-a povećala je rizik od velikog krvarenja kod
primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i rizik od
krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U
ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba
istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1).
Kliničko ispitivanje obuhvatilo je pacijente sa atrijalnom fibrilacijom
koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti
perkutanoj koronarnoj intervenciji sa predviđenim periodom liječenja
inhibitorom receptora P2Y12, sa ili bez ASK-a, i peroralnim
antikoagulansom (apiksabanom ili antagonistom vitamina K) u periodu od 6
mjeseci. Istovremena primjena ASK-a povećala je rizik od velikog
krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (engl.
International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) ili klinički
značajnog krvarenja koje nije veliko kod ispitanika liječenih
apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata bez atrijalne
fibrilacije nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakteriše
prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, koji
su primili ASK ili kombinaciju ASK-a i klopidogrela, prijavljen je
značajan porast rizika od velikog krvarenja prema ISTH-u za apiksaban
(5,13% godišnje) u odnosu na placebo (2,04% godišnje).
Primjena trombolitičkih ljekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog
udara
Iskustvo sa primjenom trombolitičkih ljekova u liječenju akutnog
ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji uzimaju apiksaban je
veoma ograničeno (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa protetskim srčanim zaliscima
Bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ispitivane kod pacijenata s
protetskim srčanim zaliscima, sa ili bez atrijalne fibrilacije. Zbog
toga se ne preporučuje primjena lijeka apiksaban u ovom stanju.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući apiksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji
su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi
liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti
povezano sa povećanom učestalosti rekurentnih trombotskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurški zahvati i invazivne procedure
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnog
hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod kojih postoji umjeren ili
visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može
isključiti mogućnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik
od krvarenja neprihvatljiv.
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnog
hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod kojih postoji nizak rizik
od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno
krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može
kontrolisati.
Ako se hirurški zahvat ili invazivna procedura ne mogu odložiti, treba
preuzeti odgovarajuće mjere opreza, uzimajući u obzir povećan rizik od
krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na
hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo
uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička
situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za
kardioverziju vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji za
fibrilaciju atrija nije potrebno prekinuti liječenje apiksabanom
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).
Privremeni prekid liječenja
Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući apiksaban, zbog aktivnog
krvarenja, elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod
pacijenata povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje
doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija
apiksabanom mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovo uvesti što
je prije moguće.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kad se kod pacijenata na terapiji antitromboticima za prevenciju
tromboembolijskih komplikacija primjenjuje neuroaksijalna anestezija
(spinalna/epiduralna anestezija) ili izvodi spinalna/epiduralna
punkcija, postoji rizik od nastajanja epiduralnog ili spinalnog hematoma
koji može izazvati dugotrajnu ili trajnu paralizu. Postoperativna
primjena trajnog epiduralnog katetera ili istovremena primjena ljekova
koji utiču na hemostazu mogu povećati rizik od navedenih događaja.
Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje
5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik takođe mogu povećati
traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Pacijente
treba često kontrolisati zbog moguće pojave znakova neurološkog
oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili
mokraćne bešike). Ako se primijeti neurološko oštećenje, potrebna je
hitna dijagnostika i terapija. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar
mora razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik kod pacijenata
koji uzimaju antikoagulanse ili kod pacijenata koji će antikoagulantnu
terapiju koristiti u cilju tromboprofilakse.
Ne postoji kliničko iskustvo sa primjenom apiksabana u kombinaciji s
trajnim intratekalnim ili epiduralnim kateterima. Ukoliko postoji takva
potreba, a na osnovu opštih farmakokinetičkih svojstava apiksabana,
između posljednje doze apiksabana i uklanjanja katetera treba da prođe
20-30 sati (tj. 2 poluvremena eliminacije) i prije uklanjanja katetera
treba preskočiti bar jednu dozu. Sljedeća doza apiksabana smije se dati
najranije 5 sati nakon uklanjanja katetera. Kao i kod svih novih
antikoagulansa, iskustvo sa neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i
zato je potreban izuzetan oprez kod primjene apiksabana uz
neuroaksijalnu blokadu.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna
tromboliza ili plućna embolektomija
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu
kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili
kod kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija,
jer bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ustanovljene u tim
kliničkim situacijama.
Pacijenti sa aktivnim kancerom
Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti izloženi visokom riziku od
venske tromboembolije i krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti
korist u odnosu na rizik kada se razmatra primjena apiksabana za
liječenje DVT ili PE kod pacijenata koji boluju od kancera (vidjeti
takođe dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana
u plazmi povišene kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika
od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivnog hirurškog zahvata
ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT, liječenje
PE i prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, pacijenti sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti kod
kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan sa
starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju
manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili kod pacijenata
na dijalizi, nema kliničkog iskustva usljed čega se primjena apiksabana
ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećati sa porastom starosne dobi pacijenta
(vidjeti dio 5.2).
Takođe, kod starijih pacijenata se istovremena primjena apiksabana i
ASK-a mora sprovoditi oprezno zbog potencijalno povećanog rizika od
krvarenja.
Tjelesna masa
Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Apiksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je
udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja
(vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio
5.2).
Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadijum A ili B)
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 x GGN)
ili kod kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji apiksaban treba
primjenjivati oprezno (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja
apiksabanom treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre.
Interakcija sa inhibitorima izoenzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i
P-glikoproteina (P-gp)
Primjena apiksabana ne preporučuje se kod pacijenata koji istovremeno
koriste sistemsku terapiju ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i
P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir).
Ti ljekovi mogu dvostruko povećati izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.5) ili čak i više ako postoje dodatni faktori koji povećavaju
izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).
Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a
(npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili
kantarionom) može smanjiti izloženost apiksabanu za ~50%. U kliničkom
ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom uočena je smanjena
efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primjene
apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u poređenju sa primjenom
samo apiksabana.
Kod pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio
4.5):
- u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji
ponavljajućih DVT i PE apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;
- u liječenju DVT i liječenju PE apiksaban se ne smije primjenjivati jer
se može ugroziti efikasnost.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji
nakon preloma kuka nijesu sprovedena. Zbog toga se ne preporučuje
njegova primjena kod ovih pacijenata.
Laboratorijski parametri
Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utiče na rezultate testova
koagulacije [npr., protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajene
terapijske doze lijeka, uočene promjene u rezultatima navedenih testova
koagulacije su male i podložne visokom stepenu varijabilnosti (vidjeti
dio 5.1).
Informacija o pomoćnim supstancama
Laktoza
Lijek Elixan sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljivu količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno),
snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost
AUC-a apiksabana i dovela do porasta prosječnog C_(max) apiksabana za
1,6 puta.
Primjena apiksabana ne preporučuje se kod pacijenata koji istovremeno
koriste sistemsku terapiju ljekovima koji su snažni inhibitori kako
CYP3A4 tako i P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr.
ritonavir) (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da primjena ljekova koji se ne smatraju snažnim inhibitorima
CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol,
naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovode do povećanja
koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze
apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nijesu
snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom
dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom,
doveo je do povećanja od 1,4 puta srednje vrijednosti PIK apiksabana i
povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana. Primjena naproksena (500 mg
pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4,
dovela je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana
i povećanja od 1,6 puta C_(max) apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva
puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je
do povećanja od 1,6 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i
povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, koji je snažan induktor
CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost PIK-a apiksabana za 54%,
a vrijednost C_(max) za 42%. Istovremena primjena apiksabana sa drugim
snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom,
fenobarbitalom ili kantarionom) takođe može dovesti do smanjenja
koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istovremene primjene s takvim
ljekovima nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali kod
pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp-a, apiksaban treba primjenjivati oprezno u
prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji
ponavljajućih DVT i PE.
Primjena apiksabana se ne preporučuje u terapiji DVT i PE kod pacijenata
koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i
P-gp-a, jer se može ugroziti efikasnost (vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovano osim u posebnom slučaju
promjene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera otvorenim ili kada se nefrakcionisani heparin daje u toku
kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.3).
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (jedna doza od 40 mg) i
apiksabana (jedna doza od 5 mg) uočen je aditivan efekat na aktivnost
anti-faktora Xa.
Kod istovremene primjene apiksabana i ASK-a u dozi od 325 mg jednom
dnevno nijesu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije.
Istovremena primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jednom dnevno) ili
kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jednom dnevno, ili
prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jednom dnevno) u
ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produženje vremena krvarenja
ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u poređenju sa primjenom
antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova
zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su u skladu sa efektima apiksabana
primijenjenog samostalno.
Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju
vrijednost PIK-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost C_(max) 1,6 puta.
Primijećene su odgovarajuće promjene rezultata testova koagulacije za
apiksaban. Nakon istovremene primjene apiksabana i naproksena nijesu
primijećene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita
izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produženje
vremena krvarenja.
Uprkos tim nalazima, neki pojedinci mogu imati izraženiji
farmakodinamski odgovor kod istovremene primjene antitrombocitnih
ljekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istovremene primjene
apiksabana i SSRI /SNRI, NSAIL, ASK i/ili inhibitorima receptora P2Y12
jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Iskustvo istovremene primjene sa drugim inhibitorima agregacije
trombocita (poput antagonista GPIIb/IIIa receptora, dipiridamola,
dekstrana ili sulfinpirazona) ili tromboliticima je ograničeno. Budući
da ti ljekovi povećavaju rizik od krvarenja ne preporučuje se
istovremena primjena tih ljekova sa apiksabanom (vidjeti dio 4.4).
Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi
Kod istovremene primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nijesu
primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske
interakcije. Istovremena primjena apiksabana u dozi od 10 mg sa
atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku apiksabana.
Nakon istovremene primjene navedena dva lijeka srednja vrijednost PIK-a
je bila 15% niža, a C_(max) 18% niža nego kad su ti ljekovi primijenjeni
samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg sa famotidinom u dozi od
40 mg nije uticala na PIK ni C_(max) apiksabana.
Dejstvo apiksabana na druge ljekove
Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibitorno
dejstvo na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili
CYP3A4 (IC50 > 45 μm) i da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19
(IC50 > 20 μm) pri koncentracijama koje su značajno veće od najveće
koncentracije lijeka u plazmi zabilježene kod pacijenata. Pri
koncentracijama do 20 μm apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti
metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu
ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp-a.
U ispitivanjima na zdravim ispitanicima, koja su opisana u daljem
tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina,
naproksena ni atenolola.
Digoksin
Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina
(0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp-a, nije uticala na PIK ni
C_(max) digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata
posredovan P-gp.
Naproksen
Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze
naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije uticala na PIK ni
C_(max) naproksena.
Atenolol
Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg),
uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban nijesu pokazala
štetno dejstvo na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale direktna ili
indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, poželjno
je izbjegavati primjenu apiksabana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko kod ljudi. Dostupni podaci kod životinja ukazuju da se apiksaban
izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti
rizik za odojče.
Treba donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/obustaviti
liječenje apiksabanom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist liječenja za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene apiksabana ispitana je u 7 kliničkih ispitivanja
faze 3 koja su uključivala više od 21 000 pacijenata: više od 5000
pacijenata u ispitivanjima VTEp, u kojima je prosječna ukupna izloženost
bila 20 dana, više od 11 000 pacijenata u ispitivanjima NVAF, u kojima
je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina i u više od 4000
pacijenata u liječenju VTE (VTEt), u kojima je prosječna ukupna
izloženost bila 221 dan (vidjeti dio 5.1).
Česta neželjena dejstva bila su krvarenje, kontuzija, epistaksa i
hematom (vidjeti Tabelu 2 za profil neželjenih dejstava i učestalosti po
indikaciji).
U ispitivanjima prevencije venskih tromboembolijskih događaja neželjena
dejstva su se javila u ukupno 11% pacijenata na terapiji apiksabanom u
dozi od 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna incidencija neželjenih dejstava
povezanih sa krvarenjem prilikom primjene apiksabana bila je 10% u
ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin.
U ispitivanjima NVAF, ukupna incidencija neželjenih dejstava povezanih
sa krvarenjem tokom primjene apiksabana iznosila je 24,3% u ispitivanju
apiksabana u odnosu na varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu
na acetilsalicilatnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na
varfarin incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH
(uključujući krvarenje u gornjem i donjem dijelu GI trakta i rektalno
krvarenje) pri primjeni apiksabana iznosila je 0,76% godišnje.
Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema ISTH kod primjene
apiksabana iznosila je 0,18% godišnje.
U ispitivanjima VTEt, ukupna incidencija neželjenih dejstava koja su
povezana sa krvarenjem tokom primjene apiksabana iznosila je 15,6% u
ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u
ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 2 prikazuje neželjena dejstva kod VTEp, NVAF i VTEt, razvrstane
prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti u sljedeće kategorije:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klasifikacija sistema | Prevencija VTE | Prevencija | Terapija DVT i |
| organa | kod odraslih | moždanog udara | PE i prevencija |
| | pacijenata | i sistemske | ponavljajućih |
| | podvrgnutih | embolije kod | DVT i PE (VTEt) |
| | elektivnom | odraslih | |
| | hirurškom | pacijenata sa | |
| | zahvatu | nevalvularnom | |
| | ugradnje | atrijalnom | |
| | endoproteze | fibrilacijom, | |
| | kuka ili | koji imaju | |
| | koljena (VTEp) | jedan ili više | |
| | | faktora rizika | |
| | | (NVAF) | |
+============================+===================+===================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | povremeno | povremeno | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preosjetljivost, | rijetko | povremeno | povremeno |
| alergijski edem i | | | |
| anafilaksa | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus | povremeno | povremeno | povremeno* |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Angioedem | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u mozgu^(†) | nepoznato | povremeno | rijetko |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u oku | rijetko | često | povremeno |
| (uključujući krvarenje u | | | |
| konjunktive) | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje, hematom | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija (uključujući | povremeno | često | povremeno |
| hipotenziju tokom | | | |
| zahvata) | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intraabdominalno | nepoznato | povremeno | nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | povremeno | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hemoptiza | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje iz | nepoznato | rijetko | rijetko |
| respiratornog trakta | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mučnina | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalno | povremeno | često | često |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznato | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u ustima | nepoznato | povremeno | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hematohezija | povremeno | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rektalno krvarenje, | rijetko | često | često |
| krvarenje iz gingive | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Retroperitonealno | nepoznato | rijetko | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odstupanja od normalnih | povremeno | povremeno | povremeno |
| vrijednosti testova | | | |
| jetrene funkcije, | | | |
| povišenje aspartat | | | |
| aminotransferaze, | | | |
| povišenje alkalne | | | |
| fosfataze u krvi, | | | |
| povišenje bilirubina u | | | |
| krvi | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišenje | povremeno | često | često |
| gama-glutamiltransferaze | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišenje alanin | povremeno | povremeno | često |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kožni osip | nepoznato | povremeno | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Multiformni eritem | nepoznato | veoma rijetko | nepoznato |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kožni vaskulitis | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u mišić | rijetko | rijetko | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hematurija | povremeno | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Abnormalno vaginalno | povremeno | povremeno | često |
| krvarenje, urogenitalno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje na mjestu | nepoznato | povremeno | povremeno |
| primjene | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pretrage |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pozitivno okultno | nepoznato | povremeno | povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kontuzija | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje nakon | povremeno | povremeno | povremeno |
| hirurškog zahvata | | | |
| (uključujući hematom | | | |
| nakon hirurškog zahvata, | | | |
| krvarenje iz rane, | | | |
| hematom na mjestu | | | |
| punkcije krvnog suda i | | | |
| krvarenje na mjestu | | | |
| uvođenja katetera), | | | |
| sekrecija iz rane, | | | |
| krvarenje na mjestu reza | | | |
| (uključujući hematom na | | | |
| mjestu reza), krvarenje | | | |
| tokom hirurškog zahvata | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Traumatsko krvarenje | nepoznato | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(*) Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugotrajna
prevencija VTE-a)
^(†) Pojam „krvarenje u mozgu“ obuhvata sva intrakranijalna ili
intraspinalna krvarenja (tj. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u
putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primjena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog
ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može
prouzrokovati posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina
variraju u zavisnosti od mjesta i stepena ili opsega krvarenja (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju
hemoragijskih komplikacija, mora se obustaviti terapija i ispitati uzrok
krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr.
hirurške hemostaze, transfuzije zamrznute svježe plazme ili primjene
lijeka za reverziju aktivnosti inhibitora faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima apiksaban primjenjivan oralnim
putem kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do
7 dana (25 mg dva puta dnevno tokom 7 dana ili 50 mg jednom dnevno tokom
3 dana) nije izazvao klinički značajna neželjena dejstva.
Kod zdravih ispitanika primjena aktivnog uglja 2 sata i 6 sati nakon
uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je prosječni PIK apiksabana
za 50% odnosno 27% i nije uticala na C_(max). Prosječno poluvrijeme
eliminacije apiksabana smanjilo se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen
samostalno na 5,3 sati kod primjene aktivnog uglja 2 sata nakon
apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati nakon
apiksabana. Stoga, primjena aktivnog uglja može biti korisna u slučaju
predoziranja apiksabanom ili nenamjernog uzimanja lijeka.
Lijek za reverziju aktivnosti inhibitora faktora Xa dostupan je za
situacije kada je potrebna reverzija antikoagulacije zbog krvarenja koje
je nekontrolisano ili može ugroziti život (vidjeti dio 4.4). Potrebno je
razmotriti i primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili
rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog efekta
apiksabana, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo
je vidljivo na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od
4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a kod zdravih
ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primjenom 4-faktorskih
PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile
apiksaban. Trenutno nema iskustva sa primjenom rekombinantnog faktora
VIIa kod pacijenata koji primaju apiksaban. Može se razmotriti ponovno
doziranje i titracija doze rekombinantnog faktora VIIa u zavisnosti od
poboljšanja krvarenja.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo
bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK apiksabana za 14% kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD)
nakon oralne upotrebe pojedinačne doze od 5 mg apiksabana. Na osnovu
toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju
predoziranja apiksabanom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF02
Mehanizam dejstva
Apiksaban je snažan, reverzibilni, direktni i visokoselektivni inhibitor
aktivnog mjesta faktora Xa za oralnu upotrebu. Za antitrombotsku
aktivnost ne zahtijeva antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan
faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške i aktivnost protrombinaze.
Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno
inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom
aktivnosti faktora Xa apiksaban sprečava stvaranje trombina i nastanak
tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima
pokazala su antitrombotsku efikasnostu prevenciji arterijske i venske
tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.
Farmakodinamski efekti
Farmakodinamski efekti apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja
(inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban
produžava parametre testova zgrušavanja poput protrombinskog vremena
(PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV).
Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja pri očekivanoj
terapijskoj dozi su male i podložne visokom stepenu varijabilnosti. Ne
preporučuju se za procjenu farmakodinamskih efekata apiksabana. U testu
stvaranja trombina apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina,
mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.
Apiksaban takođe pokazuje anti-FXa aktivnost, što se vidi u smanjenju
aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim
testovima anti-FXa aktivnosti, ali ti se rezultati razlikuju u
zavisnosti od testa. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za
Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-FXa aktivnost skoro je linearno
povezana sa koncentracijama apiksabana u plazmi pa maksimalne
vrijednosti dostiže u vrijeme maksimalnih koncentracija apiksabana u
plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa
aktivnosti je skoro linearna u širokom rasponu doza apiksabana.
Tabela 3 u nastavku teksta pokazuje predviđenu izloženost u stanju
dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost za svaku indikaciju. Kod
pacijenata koji uzimaju apiksaban za prevenciju VTE nakon hirurškog
zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je
fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6
puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji
uzimaju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji uzimaju apiksaban
za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 2,2 puta.
Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže
i anti-faktor Xa aktivnost
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Apiksaban | Apiksaban | Maksimalna | Minimalna |
| | | | anti-faktor Xa | anti-faktor Xa |
| | C_(max) (ng/ml) | C_(min) (ng/ml) | aktivnost | aktivnost |
| | | | apiksabana | apiksabana |
| | | | (IU/ml) | (IU/ml) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Medijana [5., 95. percentil] |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prevencija VTE: elektivni hirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena ili kuka |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; |
| dnevno | | | | 1,8] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| dnevno* | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; |
| dnevno | | | | 1,4] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg dva puta | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma smanjenja
doze u ARISTOTLE ispitivanju.
Iako kod liječenja apiksabanom nije potrebno rutinsko praćenje
izloženosti, kalibrisani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti
može biti koristan u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje
informacije o izloženosti apiksabanu može doprinijeti donošenju kliničke
odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja: elektivni hirurški zahvat
ugradnje endoproteze kuka ili koljena
Klinički program za apiksaban osmišljen je kako bi pokazao efikasnost i
bezbjednost apiksabana u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja u
širokom rasponu odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj
ugradnji endoproteze kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenata je
randomizovano u dva pivotalna, dvostruko slijepa, multinacionalna
ispitivanja u kojima se apiksaban u dozi od 2,5 mg primijenjen oralnim
putem dva puta dnevno (4236 pacijenata) upoređivao sa enoksaparinom u
dozi od 40 mg jednom dnevno (4228 pacijenata). U taj broj ulaze 1262
pacijenta (618 u grupi koja je uzimala apiksaban) starosnog doba od 75
ili više godina, 1004 pacijenta (499 u grupi koja je uzimala apiksaban)
sa malom tjelesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenta (743 u grupi koja je
uzimala apiksaban) s BMI vrijednosti ≥ 33 kg/m² i 415 pacijenata (203 u
grupi koja je uzimala apiksaban) sa umjerenim oštećenjem bubrežne
funkcije.
Ispitivanje ADVANCE-3 obuhvatilo je 5407 pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj ugradnji endoproteze kuka, a ispitivanje ADVANCE-2
obuhvatilo je 3057 pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj ugradnji
endoproteze koljena. Ispitanici su dobijali ili apiksaban u dozi od
2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno ili enoksaparin u dozi od 40 mg
subkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana primijenjena je 12 do 24
sata nakon hirurškog zahvata, dok je primjena enoksaparina započela 9 do
15 sati prije hirurškog zahvata. I apiksaban i enoksaparin su
primjenjivani 32-38 dana u ispitivanju ADVANCE-3 i 10-14 dana u
ispitivanju ADVANCE-2.
Na osnovu anamneze pacijenata, u ispitivanoj populaciji u sklopu
ispitivanja ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacijenta) 46% pacijenata je
imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% dijabetes i 8% bolest
koronarnih arterija.
U elektivnim hirurškim zahvatima ugradnje endoproteze kuka i koljena
apiksaban je bio statistički uspješniji od enoksaparina u redukciji
primarnog ishoda (kombinacija svih venskih tromboembolijskih događaja
(VTE) i smrti zbog bilo kojeg razloga) i redukciji glavnog VTE ishoda
(kombinacija proksimalne duboke venske tromboze (DVT), nesmrtonosne
plućne embolije (PE) i smrtnog ishoda povezanog sa venskom
tromboembolijom) (vidjeti tabelu 4).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz pivotalnih ispitivanja faze III
+:----------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivani lijek | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Doza | 2,5 mg p.o. | 40 mg s.c. | | 2,5 mg p.o. | 40 mg s.c. | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trajanje liječenja | dva puta | jednom | | dva puta | jednom | |
| | dnevno | dnevno | | dnevno | dnevno | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 35 ± 3 d | 35 ± 3 d | | 12 ± 2 d | 12 ± 2 d | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupan broj VTE/smrti zbog bilo kojega razloga |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 27/1949 | 74/1917 | < 0,0001 | 147/976 | 243/997 | |
+-----------------------+----------------+----------------+ +----------------+----------------+----------------+
| događaja/ispitanika | 1,39% | 3,86% | | 15,06% | 24,37% | |
+-----------------------+----------------+----------------+ +----------------+----------------+----------------+
| Stopa događaja | | | | | | <0,0001 |
+-----------------------+----------------+----------------+ +----------------+----------------+----------------+
| Relativni rizik | 0,36 | | | 0,62 | | |
+-----------------------+----------------+ | +----------------+ +----------------+
| 95% CI | (0,22; 0,54) | | | (0,51; 0,74) | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Glavni VTE ishodi |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 10/2199 | 25/2195 | | 13/1195 | 26/1199 | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| događaja/ispitanika | 0,45% | 1,14% | | 1,09% | 2,17% | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa događaja | | | 0,0107 | | | 0,0373 |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Relativni rizik | 0,40 | | | 0,50 | | |
+-----------------------+----------------+ +----------------+----------------+ +----------------+
| 95% CI | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Bezbjednosni parametri praćenja ishoda koji uključuju značajno
krvarenje, kombinaciju većeg i klinički značajnog krvarenja koje nije
veliko kao i sva krvarenja, imali su slične stope kod pacijenata na
terapiji apiksabanom u dozi od 2,5 mg u poređenju sa pacijentima na
terapiji enoksaparinom u dozi od 40 mg (vidjeti tabelu 5). Svi
kriterijumi za krvarenje uključuju krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata.
Tabela 5: Rezultati krvarenja iz pivotalnih ispitivanja faze III*
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | ADVANCE-3 | ADVANCE-2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin | Apiksaban | Enoksaparin |
| | | 40 mg s.c. | | |
| | 2,5 mg p.o. | jednom dnevno | 2,5 mg p.o. dva | 40 mg s.c. |
| | | | puta dnevno | |
| | dva puta dnevno | 35 ± 3 d | | jednom dnevno |
| | | | 12 ± 2 d | |
| | 35 ± 3 d | | | 12 ± 2 d |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi liječeni | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
| pacijenti | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja¹ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtonosno | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće + klinički | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
| značajno ali | | | | |
| koje nije | | | | |
| veliko | | | | |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja nakon hirurškog zahvata² |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Značajna | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtonosna | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće + klinički | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
| značajno | | | | |
| krvarenje ali | | | | |
| koje nije | | | | |
| veliko | | | | |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Svi kriterijumi za krvarenje uključuju krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata
¹ Uključuje događaje koji su nastupili nakon prve doze enoksaparina
(prije hirurškog zahvata)
² Uključuje događaje koji su nastupili nakon prve doze apiksabana (nakon
hirurškog zahvata)
U ispitivanjima faze II i III u elektivnim hirurškim zahvatima ugradnje
endoproteze kuka i koljena ukupne incidencije neželjenih reakcija
krvarenja, anemije i odstupanja od normalnih vrijednosti transaminaza
(npr. koncentracije ALT-a) bile su brojčano niže kod pacijenata koji su
uzimali apiksaban nego kod onih koji su koristili enoksaparin.
U ispitivanju u hirurškim zahvatima ugradnje endoproteze koljena su
tokom predviđenog perioda liječenja u grupi koja je koristila apiksaban
zabilježena 4 slučaja plućne embolije, a u grupi koja je uzimala
enoksaparin ni jedan. Ne postoji objašnjenje za tako visok broj
slučajeva plućne embolije.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Ukupno 23 799 pacijenata je u kliničkom programu randomizovano
(ARISTOTLE: apiksaban u poređenju sa varfarinom, AVERROES: apiksaban u
poređenju sa ASK), uključujući 11 927 pacijenata koji koriste apiksaban.
Program je osmišljen da bi pokazao efikasnost i bezbjednost apiksabana u
prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju još jedan dodatni
faktor rizika, kao što je:
- preživljen moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA)
- starosno doba ≥ 75 godina
- hipertenzija
- dijabetes
- simptomatska srčana insuficijencija (NYHA kategorija ≥ II)
Ispitivanje ARISTOTLE
U ispitivanju ARISTOTLE je ukupno 18 201 pacijent randomizovan da prima
dvostruko slijepu terapiju apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno
(ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio
4.2) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Pacijenti su bili
izloženi ispitivanom lijeku prosječno 20 mjeseci. Prosječna starost
pacijenata bila je 69,1 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS₂
2,1, a 18,9% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili
tranzitorni ishemijsk atak (TIA).
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti
Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE
+:---------------------+:---------:+:----------:+:----------:+:--------------:+
| | Apiksaban | Varfarin | Ratio | p-vrijednost |
| | N=9120 | N=9081 | hazarda | |
| | | | | |
| | n (% na | n (% na | (95% CI) | |
| | godinu) | godinu) | | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| Moždani udar ili | 212 | 265 (1,60) | 0,79 | 0,0114 |
| sistemska embolija | (1,27) | | (0,66; | |
| | | | 0,95) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| Moždani udar | | | | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| - Ishemijski ili | 162 | 175 (1,05) | 0,92 | |
| nespecifičan | (0,97) | | (0,74; | |
| | | | 1,13) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| - Hemoragijski | 40 | 78 (0,47) | 0,51 | |
| | (0,24) | | (0,35; | |
| | | | 0,75) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| Sistemska embolija | 15 | 17 (0,10) | 0,87 | |
| | (0,09) | | (0,44; | |
| | | | 1,75) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti
procenata vremena u okviru
terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) bila
je 66%.
Apiksaban je u poređenju sa varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog
udara i sistemske embolije pri različitim nivoima centralnog TTR-a; u
najvišem kvartalu TTR-a u odnosu na centar odnos rizika za apiksaban u
odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključne sekundarne mjere praćenja ishoda – veliko krvarenje i smrt iz
bilo kojeg razloga, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom
hijerarhijskog testiranja kako bi se u potpunosti mogla kontrolisati
pojava greške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost
utvrđena je i u obje ključne sekundarne mjere praćenja ishoda, velikom
krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tabelu 7). Uz
poboljšano praćenje INR-a smanjuju se opažene prednosti apiksabana u
odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg razloga.
Tabela 7: Sekundarne mjere praćenja ishoda kod pacijenata s atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Ratio hazarda | p-vrijednost |
| | | | (95% CI) | |
| | N = 9088 | N = 9052 | | |
| | | | | |
| | n (% na godinu) | n (% na godinu) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ishodi krvarenja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Značajno* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; | < 0,0001 |
| | | | 0,80) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtonosno | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće + klinički | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; | < 0,0001 |
| značajno ali koje | | | 0,75) | |
| nije veliko | | | | |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; | < 0,0001 |
| | | | 0,75) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostale mjere praćenja ishoda |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupna smrtnost | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; | 0,0465 |
| | | | 1,00) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; | |
| | | | 1,17) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Veliko krvarenje definisano prema kriterijima Međunarodnog društva za
trombozu i hemostazu (ISTH).
U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih
dejstava bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, s obzirom na
rezultat na ljestvici CHADS₂, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje
bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski
atak i dijabetes, bili su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti
u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.
Učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući
krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno
krvarenje) iznosila je 0,76% godišnje za apiksaban i 0,86% godišnje za
varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe,
uključujući rezultat na ljestvici CHADS₂, starosno doba, tjelesnu masu,
pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i
dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu
populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.
Ispitivanje AVERROES
U ispitivanju AVERROES randomizovano je ukupno 5598 pacijenata, koje su
ispitivači ocijenili kao neprikladne za terapiju antagonistom vitamina
K, u grupe koje su na terapiji apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta
dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%],
vidjeti dio 4.2) ili ASK-om. ASK se davala jednom dnevno u dozi od 81 mg
(64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci
ispitivača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku
14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosječan
rezultat na ljestvici CHADS₂ 2,0, a 13,6% pacijenata prethodno je
pretrpjelo moždani udar ili tranzitorni ishemijsk atak (TIA).
Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u
ispitivanju AVERROES nije bila odgovarajuća obuhvatali su
nemogućnost/malu vjerovatnoću određivanja vrijednosti INR-a u zadatim
intervalima (42,6%), pacijentovo odbijanje liječenja antagonistom
vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS₂ = 1 zbog čega ljekar
nije preporučio terapiju antagonistom vitamina K (21,3%), pacijent nije
pouzdan da će se pridržavati uputstva za liječenje lijekom antagonistom
vitamina K (15,0%) i poteškoće/očekivane poteškoće u kontaktiranju
pacijenata u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).
Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano na preporuku nezavisnog Odbora za
praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva
moždanog udara i sistemske embolije uz prihvatljiv profil bezbjednosti.
U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih
dejstava iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.
U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u
primarnom ishodu – sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog,
ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 8)
u poređenju sa ASK-om.
Tabela 8: Ključni rezultati efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju AVERROES
+:------------------+:-----------:+:----------:+:-----------:+:------------:+
| | Apiksaban | ASK | Ratio | p-vrijednost |
| | | | hazarda | |
| | N = 2807 | N = 2791 | (95% CI) | |
| | | | | |
| | n (% na | n (% na | | |
| | godinu) | godinu) | | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Moždani udar ili | 51 (1,62) | 113 | 0,45 | < 0,0001 |
| sistemska | | (3,63) | (0,32; | |
| embolija* | | | 0,62) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| - Ishemijski ili | 43 (1,37) | 97 | 0,44 | |
| nespecifičan | | (3,11) | (0,31; | |
| | | | 0,63) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| - Hemoragijski | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 | |
| | | | (0,24; | |
| | | | 1,88) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Sistemska | 2 (0,06) | 13 | 0,15 | |
| embolija | | (0,41) | (0,03; | |
| | | | 0,68) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Moždani udar, | 132 | 197 | 0,66 | 0,003 |
| sistemska | (4,21) | (6,35) | (0,53; | |
| embolija, infarkt | | | 0,83) | |
| miokarda ili | | | | |
| vaskularna | | | | |
| smrt*^(†) | | | | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 | 0,86 | |
| | | (0,89) | (0,50; | |
| | | | 1,48) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 | 0,87 | |
| | | (3,03) | (0,65; | |
| | | | 1,17) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Ukupna | 111 | 140 | 0,79 | 0,068 |
| smrtnost^(†) | (3,51) | (4,42) | (0,62; | |
| | | | 1,02) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
* Procijenjeno strategijom sekvencijskog ispitivanja osmišljenog sa
ciljem kontrolisanja ukupne stope javljanja greške tipa I u ispitivanju.
^(†) Sekundarna mjera ishoda.
Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-a u
učestalosti velikog krvarenja (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Krvarenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u
ispitivanju AVERROES
+:-------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:--------------:+
| | Apiksaban | ASK | Ratio | p-vrijednost |
| | | | hazarda | |
| | N = 2798 | N = 2780 | (95%CI) | |
| | | | | |
| | n (% na | n (% na | | |
| | godinu) | godinu) | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Značajno* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 | 0,0716 |
| | | | (0,96; | |
| | | | 2,45) | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Smrtonosno, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Intrakranijalno, | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| n | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Veliko + | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 | 0,0144 |
| klinički | | | (1,07; | |
| značajno ali | | | 1,78) | |
| koje nije veliko | | | | |
| ^(†) | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Sva krvarenja | 325 | 250 (8,32) | 1,30 | 0,0017 |
| | (10,85) | | (1,10; | |
| | | | 1,53) | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
*Veliko krvarenje definisano prema kriterijumima Međunarodnog društva za
trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno koje nije veliko
Pacijenti s NVAF-om koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
Otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje AUGUSTUS, sprovedeno
prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, obuhvatilo je 4614 pacijenata s
NVAF-om koji su imali akutni koronarni sindrom (43%) i/ili bili
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56%). Svi pacijenti
primili su osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel:
90,3%) propisanu prema lokalnom standardnom liječenju.
Pacijenti su bili randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog
sindroma i/ili perkutane koronarne intervencije kako bi primali
apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su
ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2 % je primilo
manju dozu) ili antagonista vitamina K odnosno ASK (81 mg jednom dnevno)
ili placebo. Prosječna starosna dob bila je 69,9 godina, 94%
randomizovanih pacijenata imalo je CHA₂DS₂-VASc rezultat > 2, a 47%
imalo je HAS-BLED rezultat > 3. Kod pacijenata randomizovanih u grupu
koja je primala antagonistu vitamina K dio vremena unutar terapijske
širine (INR 2-3) iznosio je 56%, pri čemu je 32% vremena bilo ispod, a
12% iznad terapijske širine.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procjena bezbjednosti
primjene sa primarnim parametrom praćenja ishoda velikog krvarenja prema
ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko. Prilikom
poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera primarnog ishoda
bezbjednosti velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog
krvarenja koje nije veliko u 6. mjesecu pojavila se kod 241 (10,5%)
pacijenta u grupi liječenoj apiksabanom i kod 332 (14,7%) pacijenata
liječenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82;
dvostrani p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost).
Kod antagonista vitamina K dodatne su analize koje su koristile podgrupe
prema vremenu u okviru terapijske širine pokazale da je najveća stopa
krvarenja bila povezana s najnižim kvartalom vremena unutar terapijske
širine. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg
kvartala vremena unutar terapijske širine.
Prilikom poređenja ASK-a i placeba mjera primarnog ishoda bezbjednosti
velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje
nije veliko u 6. mjesecu pojavila se u 367 (16,1%) pacijenata u grupi
koja je primala ASK i kod 204 (9,0%) pacijenta u grupi koja je primala
placebo (HR = 1,88; 95% CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).
Konkretno se kod pacijenata liječenih apiksabanom veliko ili klinički
značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo kod 157 (13,7%) pacijenata
u grupi koja je primala ASK i 84 (7,4%) pacijenata u grupi koja je
primala placebo. Kod pacijenata koji su primali antagonistu vitamina K,
veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo se kod
208 (18,5%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i kod 122 (10,8%)
pacijenta u grupi koja je primala placebo.
Drugi efekti liječenja bili su procijenjeni kao sekundarni cilj
ispitivanja sa mjerama kompozitnog ishoda.
Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera kompozitnog
ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 541 (23,5%)
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 632 (27,4%) pacijenta
u grupi koja je primala antagonistu vitamina K. Mjera kompozitnog ishoda
smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza
stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se kod 170 (7,4%)
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 182 (7,9%) pacijenta
u grupi koja je primala antagonistu vitamina K.
Prilikom poređenja ASK-a i placeba mjera kompozitnog ishoda smrti ili
ponovne hospitalizacije pojavila se kod 604 (26,2%) pacijenta u grupi
koja je primala ASK i kod 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je primala
placebo. Mjera kompozitnog ishoda smrti ili ishemijskog događaja
(moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna
revaskularizacija) pojavila se kod 163 (7,1%) pacijenta u grupi koja je
primala ASK i kod 189 (8,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji
Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključivalo je 1500
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni oralnim antikoagulansima
ili su njima prethodno bili liječeni kraće od 48 sati, i za koje je
planirana kardioverzija zbog NVAF-a. Pacijenti su bili randomizovani 1:1
u grupu liječenu apiksabanom ili u grupu liječenu heparinom i/ili
antagonistom vitamina K radi sprječavanja kardiovaskularnih događaja.
Električna i/ili farmakološka kardioverzija bila je sprovedena nakon
najmanje 5 doza apiksabana od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta
dnevno kod odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ili, ako se s
kardioverzijom nije moglo toliko čekati, najmanje 2 sata nakon udarne
doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg kod odabranih pacijenata (vidjeti
dio 4.2)). U grupi liječenoj apiksabanom udarnu dozu primila su 342
pacijenta (331 pacijent je primio dozu od 10 mg, a 11 pacijenata dozu od
5 mg).
Nije bio zabilježen nijedan moždani udar (0%) u grupi liječenoj
apiksabanom (n = 753), dok je zabilježeno 6 (0,80%) moždanih udara u
grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K (n = 747;
relativni rizik 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Smrt zbog bilo kojeg razloga
nastupila je kod 2 pacijenta (0,27%) u grupi liječenoj apiksabanom i kod
1 pacijenta (0,13%) u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom
vitamina K. Nije prijavljen nijedan događaj sistemske embolije.
Događaji velikih krvarenja i klinički značajnih, ali ne velikih
krvarenja pojavili su se kod 3 (0,41%), odnosno 11 (1,50%) pacijenata u
grupi liječenoj apiksabanom, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%)
pacijenata u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K.
Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je pri kardioverziji uporedivu
efikasnost i bezbjednost između grupe liječene apiksabanom i grupe
liječene heparinom i/ili antagonistom vitamina K.
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin,
AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) smišljen je kako bi pokazao
efikasnost i bezbjednost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i
produženoj terapiji u prevenciji ponavljajućih DVT i/ili PE nakon
liječenja antikoagulansom za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u periodu od 6
do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizovana, dvostruko slijepa,
multinacionalna, s paralelnim grupama, kod pacijenata sa simptomatskom
proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom
embolijom. Sve ključne ishode efikasnosti i bezbjednosti su utvrđeni od
strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.
Ispitivanje AMPLIFY
U ispitivanju AMPLIFY randomizovano je ukupno 5395 pacijenata u grupe
koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dva puta dnevno oralnim
putem tokom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dva puta
dnevno oralnim putem tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta
dnevno potkožno makar 5 dana (do INR≥ 2) i varfarin (ciljni raspon INR
2,0-3,0) oralnim putem tokom 6 mjeseci.
Prosječna starosna dob bila je 56,9 godina i 89,8% randomizovanih
pacijenata imalo je neizazvane VTE.
Kod pacijenata randomizovanih na varfarin, srednja vrijednost postotka
vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je
smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog VTE ili smrtnog
ishoda povezanog s VTE pri različitim nivoima centralnog TTR-a; u
najvišem kvartalu TTR-a u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban
u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u
kombinovanom primarnom ishodu utvrđenog ponavljajućeg simptomatskog VTE
(nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrtnom ishodu povezanom s VTE
(vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY
+:----------------+:-----------:+:----------------------:+:------------------:+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni rizik |
| | N=2609 | | (95% CI) |
| | | N=2635 | |
| | n (%) | | |
| | | n (%) | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE ili | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; |
| smrtni ishod | | | 1,18)* |
| povezan s VTE | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| Smrtni ishod | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| povezan s VTE | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE ili | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; |
| ukupna | | | 1,08) |
| smrtnost | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE ili | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; |
| smrtni ishod | | | 1,11) |
| povezan s CV | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE, smrtni | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; |
| ishod povezan | | | 0,83) |
| s VTE- ili | | | |
| veliko | | | |
| krvarenje | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
* Neninferiorno u poređenju sa enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost
<0,0001)
Efikasnost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je slična kod
pacijenata koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;
1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost u
podgrupama, uključujući starost, pol, indeks tjelesne mase (BMI),
bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, lokaciju tromba u DVT i
prethodnu primjenu parenteralnog heparina bila je generalno slična.
Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ispitivanju je
apiksaban bio statistički uspješniji od enoksaparina/varfarina u
primarnom ishodu bezbjednosti [Relativni rizik 0,31, 95% CI(0,17; 0,55),
P-vrijednost < 0,0001] (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY
+:---------------------+:-----------:+:----------------------:+:-----------:+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | | rizik |
| +-------------+------------------------+-------------+
| | N=2676 | N=2689 | (95% CI) |
| +-------------+------------------------+-------------+
| | n (%) | n (%) | |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Značajna | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 |
| | | | (0,17; |
| | | | 0,55) |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Veće + klinički | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 |
| značajna ali koje | | | (0,36; |
| nije veliko | | | 0,55) |
| krvarenje | | | |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Manja | 313 | 505 (18,8) | 0,62 |
| | (11,7) | | (0,54; |
| | | | 0,70) |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Sva krvarenja | 402 | 676 (25,1) | 0,59 |
| | (15,0) | | (0,53; |
| | | | 0,66) |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
Utvrđenih velikih krvarenja i klinički značajnih ali ne velikih
krvarenja na bilo kojem anatomskom mjestu bilo je generalno manje u
grupi liječenoj apiksabanom u odnosu na grupu liječenu
enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno veliko krvarenje prema Međunarodnom
društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) javilo se kod 6 (0,2%) pacijenata
liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih
enoksaparinom/varfarinom.
Ispitivanje AMPLIFY-EXT
U ispitivanju AMPLIFY-EXT randomizovano je ukupno 2482 pacijenata u
grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno
oralnim putem, apiksabanom 5 mg dva puta dnevno, ili placebom tokom 12
mjeseci nakon završetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja
antikoagulansom. Od navedenih, 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo je u
ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.
Prosječna starost pacijenata bila je 56,7 godina i 91,7% randomizovanih
pacijenata imalo je neizazvane VTE.
U ispitivanju su obje doze apiksabana bile statistički superiorne
placebu u primarnom ishodu simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna
DVT ili nefatalna PE) ili ukupne smrtnosti (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT
+:---------------+:-----------:+:-----------:+:----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% |
| | | | | CI) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=829) | Apiksaban | Apiksaban |
| | (N=840) | (N=813) | | 2,5 mg | 5,0 mg |
| | | | | | |
| | | | | u odnosu | u odnosu |
| | | | | na | na |
| | | | | placebo | placebo |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | n (%) | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ponavljajući | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 |
| VTE ili | | | | | |
| ukupna | | | | (0,15; | (0,11; |
| smrtnost | | | | 0,40)^(¥) | 0,33)^(¥) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ukupna | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| smrtnost | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ponavljajući | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 | 0,20 |
| VTE ili | | | | | |
| smrtni ishod | | | | (0,11; | (0,11; |
| povezan s | | | | 0,33) | 0,34) |
| VTE | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ponavljajući | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 | 0,19 |
| VTE ili | | | | | |
| smrtni ishod | | | | (0,10; | (0,11; |
| povezan s CV | | | | 0,32) | 0,33) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Nefatalni | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 |
| DVT^(†) | | | | | |
| | | | | (0,05; | (0,07; |
| | | | | 0,26) | 0,32) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Nefatalni | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 |
| PE^(†) | | | | | |
| | | | | (0,22; | (0,09; |
| | | | | 1,21) | 0,80) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Smrtni ishod | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 |
| povezan s | | | | | |
| VTE | | | | (0,06; | (0,12; |
| | | | | 1,37) | 1,71) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
^(¥) p-vrijednost < 0,0001
* Kod pacijenata s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom
ishodu, prijavljen je samo prvi događaj (npr., ako je ispitanik imao DVT
i zatim PE, prijavljen je samo DVT)
^(†) Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti
prikazani u obje klasifikacije
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponavljajućeg venskog
tromboembolijskog događaja održana je u podgrupama, uključujući starosno
doba, pol, BMI i bubrežnu funkciju.
Primarni ishod bezbjednosti bilo je veliko krvarenje u toku perioda
liječenja. U ispitivanju, incidencija u velikom krvarenju obje doze
apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo
statistički značajne razlike u incidenciji velikih krvarenja + klinički
značajnih ali ne velikih krvarenja (CRNM), manjih, i svih krvarenja
između grupe koja je liječena apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta
dnevno i grupe koja je liječena placebom (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT
+:--------------+:-----------:+:-----------:+:----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% |
| | | | | CI) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=826) | Apiksaban | Apiksaban |
| | | | | 2,5 mg | 5,0 mg |
| | (N=840) | (N=811) | | | |
| | | | | u odnosu | u odnosu |
| | | | | na | na |
| | | | | placebo | placebo |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | n (%) | | |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Značajna | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| | | | | | |
| | | | | (0,09; | (0,03; |
| | | | | 2,64) | 2,24) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Veće + | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| klinički | | | | | |
| značajna | | | | (0,69; | (0,96; |
| ali koje | | | | 2,10) | 2,73) |
| nije veliko | | | | | |
| krvarenje | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Manja | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| | | | | | |
| | | | | (0,91; | (1,25; |
| | | | | 1,75) | 2,31) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Sva | 94 (11,2) | 121 | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| krvarenja | | (14,9) | | | |
| | | | | (0,93; | (1,26; |
| | | | | 1,65) | 2,16) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH pojavilo se kod
1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom pri dozi od 5 mg dva puta
dnevno, nijednom pacijentu pri dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1
(0,1%) pacijenta liječenom placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži apiksaban u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije u venskoj i arterijskoj emboliji i
trombozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana za doze do 10 mg iznosi otprilike
50%. Apiksaban se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije (C_(max))
postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje sa hranom ne utiče
na PIK ni C_(max) apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može
uzimati sa hranom ili bez nje.
Kod oralno uzetih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu
farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od
≥ 25 mg resorpcija apiksabana ograničena je vremenom rastvaranja tablete
pa je i bioraspoloživost manja. Parametri izloženosti apiksabana
pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se odražava u obliku
intraindividualne varijabilnosti od ~20% CV i interindividualne
varijabilnosti od ~30% CV.
Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od
5 mg rastvorene u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva sa
izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne
primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg sa 30 g
pirea od jabuka, C_(max) i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u
poređenju sa primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti
lijeku ne smatra se klinički značajnim.
Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg rastvorene u 60 ml
5%-tnog rastvora glukoze u vodi, i primijenjene putem nazogastrične
sonde, izloženost lijeku je bila slična izloženosti uočenoj u drugim
kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su
primili jednu dozu tablete apiksabana od 5 mg oralnim putem.
Obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana
proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz sprovedenih
ispitivanja primjenjivi su za manje doze apiksabana.
Distribucija
Kod ljudi se približno 87% apiksabana veže se za proteine u plazmi.
Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litar.
Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Kod čovjeka se otprilike 25%
primijenjene doze nalazi u obliku metabolita, većinom u fecesu.
Izlučivanje apiksabana putem bubrega čini otprilike 27% ukupnog
klirensa. U kliničkim ispitivanjima je primijećeno dodatno izlučivanje
putem žuči, a u pretkliničkim studijama direktno putem crijeva.
Ukupni klirens apiksabana iznosi 3,3 l/h, a poluvrijeme eliminacije
približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi glavna su
mjesta biotransformacije. Apiksaban se metaboliše uglavnom putem
CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni
apiksaban najvažnija je komponenta lijeka u ljudskoj plazmi, bez
prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat
transportnih proteina: P-gp i proteina koji uzrokuje rezistenciju
karcinoma dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance protein,
BCRP).
Starije osobe
Kod starijih su pacijenata (stariji od 65 godina) zabilježene veće
koncentracije u plazmi nego kod mlađih pacijenata, pri čemu su srednje
vrijednosti PIK-a bile otprilike 32% više, dok nije bilo razlike u
vrijednosti C_(max).
Oštećenje bubrežne funkcije
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju
apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u
korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem
klirensa kreatinina. Kod pojedinaca sa blagim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina 51-80 ml/min) koncentracije apiksabana u
plazmi (PIK) povećale su se za 16%, kod onih sa umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) za 29%, a kod onih
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
za 44% u poređenju sa pojedincima s normalnim klirensom kreatinina.
Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo značajan uticaj na odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti.
Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK apiksabana
povećao se za 36% kod primjene pojedinačne doze od 5 mg apiksabana odmah
nakon hemodijalize, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene pojedinačne
doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK apiksabana za 14% kod pacijenata
u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana
kod dijalize od 18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će
hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju u kom je upoređivano 8 ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre: Child-Pugh stadijum A - 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n =
2) i 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre: Child-Pugh
stadijum B - 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) sa 16 zdravih
kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze
apiksabana od 5 mg nijesu se promijenile kod ispitanika sa oštećenjem
jetre. Promjene anti-FXa aktivnosti i INR-a bile su uporedive kod
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih
ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18% veća kod žena nego kod
muškaraca.
Etničko porijeklo i rasa
Rezultati svih ispitivanja faze I nijesu pokazali značajne razlike u
farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne
rase. Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji
su primali apiksaban uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja
faze I.
Tjelesna masa
U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika tjelesne mase od 65
do 85 kg, kod ispitanika tjelesne mase > 120 kg primijećeno je smanjenje
izloženosti za približno 30%, a kod ispitanika tjelesne mase < 50 kg
povećanje izloženosti za približno 30%.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Ispitan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih mjera
ishoda (anti-FXa aktivnost, INR, PV, aPTV) nakon primjene širokog
raspona doza (0,5 mg – 50 mg). Odnos između koncentracija apiksabana u
plazmi i anti-FXa aktivnosti najbolje se opisuje linearnim modelom.
PK/PD odnos zabilježen kod pacijenata bio je u skladu sa onim kod
zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakolološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, plodnosti,
embriofetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti.
Najvažniji efekti koji su opaženi u ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza povezani su sa farmakodinamskim uticajem apiksabana na
parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je
malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može
biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u pretkliničkim
ispitivanjima u poređenju sa ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj
rezultat treba protumačiti sa oprezom.
U mlijeku ženki pacova zabilježen je visok odnos koncentracijelijeka
između mlijeka i majčine plazme (odnos za C_(max) je iznosio približno
8, dok je za PIK iznosio približno 30), vjerovatno zbog aktivnog
transporta lijeka u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza;
celuloza, mikrokristalna;
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
magnezijum stearat.
Film omotač tablete:
laktoza, monohidrat;
hipromeloza;
titan dioksid (E171);
triacetin;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC/Alu blister koji sadrži 20 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 20 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić - Stari put bb, Danilovgrad
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1638 - 4532
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Elixan, 2,5 mg, film tableta
INN: apiksaban
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg apiksabana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 52 mg laktoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Žute, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika oko 6 mm i debljine oko
3 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) kod odraslih
pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj proceduri ugradnje
endoproteze kuka ili koljena.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata
sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non-valvular atrial
fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više faktora rizika kao što su
pretrpljeni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), starosno
doba ≥ 75 godina, hipertenzija, dijabetes, simptomatska srčana
insuficijencija (NYHA kategorija ≥ II).
Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kao i
prevencija ponavljajućih DVT i PE kod odraslih (vidjeti dio 4.4 za
hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTEp): elektivna hirurška
procedura ugradnje endoproteze kuka ili koljena
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno.
Početnu dozu treba uzeti 12 do 24 sata nakon hirurškog zahvata.
Kod donošenja odluke o vremenu primjene lijeka, u skladu sa preporučenim
vremenskim okvirom, ljekari mogu uzeti u obzir potencijalne koristi
ranije antikoagulantne terapije za profilaksu venskih tromboembolijskih
događaja, kao i rizike od krvarenja nakon hirurškog zahvata.
Kod pacijenata podvrgnutih hirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka
Preporučeno trajanje liječenja je 32 do 38 dana.
Kod pacijenata podvrgnutih hirurškom zahvatu ugradnje endoproteze
koljena
Preporučeno trajanje liječenja je 10 do 14 dana.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF)
Preporučena doza apiksabana je 5 mg oralnim putem dva puta dnevno.
Smanjenje doze
Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno kod
pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju barem dvije
od sljedećih karakteristika: starosno doba ≥ 80 godina, tjelesnu masu
≤ 60 kg ili vrijednost kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl
(133 mikromola/l).
Liječenje mora biti dugotrajno.
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je
10 mg oralnim putem dva puta dnevno tokom prvih 7 dana, nakon čega
slijedi 5 mg oralnim putem dva puta dnevno. U skladu sa dostupnim
medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca)
treba zasnivati na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavni hirurški
zahvat, trauma, imobilizacija).
Preporučena doza apiksabana u prevenciji ponavljajućih DVT i PE je
2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno. Kada je indikovana prevencija
ponavljajućih DVT i PE, treba započeti sa dozom od 2,5 mg dva puta
dnevno, nakon završetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi 5 mg
dva puta dnevno ili nekim drugim antikoagulansom, kao što je navedeno u
Tabeli 1 u nastavku (vidjeti takođe dio 5.1).
Tabela 1: Preporuka za doziranje (VTEt)
+:-----------------------+:------------------------:+:----------------:+
| | Režim doziranja | Maksimalna |
| | | dnevna doza |
+------------------------+--------------------------+------------------+
| Liječenje DVT ili PE | 10 mg dva puta dnevno | 20 mg |
| | tokom prvih 7 dana | |
| +--------------------------+------------------+
| | Nakon čega slijedi | 10 mg |
| | 5 mg dva puta dnevno | |
+------------------------+--------------------------+------------------+
| Prevencija | 2,5 mg dva puta dnevno | 5 mg |
| ponavljajućih DVT | | |
| i/ili PE nakon | | |
| završetka | | |
| 6-mjesečnog | | |
| liječenja DVT ili PE | | |
+------------------------+--------------------------+------------------+
Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije stvarnim potrebama
individualnog pacijenta nakon pažljive procjene koristi liječenja i
rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, pacijent odmah mora uzeti lijek Elixan i
zatim nastaviti da uzima lijek dva puta dnevno kao ranije.
Prelazak na druge ljekove
Prelazak sa liječenja parenteralnim antikoagulansima na lijek Elixan (i
obrnuto) može se izvršiti kod primjene sljedeće doze po rasporedu
(vidjeti dio 4.5). Ti se ljekovi ne smiju koristiti istovremeno.
Prelazak terapije antagonistima vitamina K na lijek Elixan
Kada pacijent prelazi sa terapije antagonistom vitamina K na lijek
Elixan, liječenje varfarinom ili drugim antagonistom vitamina K treba
obustaviti i započeti primjenu lijeka Elixan kada internacionalni
normalizovani odnos (INR) bude < 2.
Prelazak s lijeka Elixan na terapiju antagonistom vitamina K
Tokom prelaska sa terapije lijekom Elixan na antagonist vitamina K,
treba nastaviti sa primjenom lijeka Elixan još najmanje 2 dana nakon
početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istovremene
primjene lijeka Elixan i antagoniste vitamina K treba odrediti INR prije
sljedeće planirane doze lijeka Elixan. Istovremenu primjenu lijeka
Elixan i antagoniste vitamina K treba nastaviti dok INR ne dostigne
vrijednost ≥ 2.
Starije osobe
VTEp i VTEt – nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF – nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni
kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela
4.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
primjenjuju se sljedeće preporuke:
- u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u
prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt), nije potrebno prilagođavati
dozu (vidjeti dio 5.2).
- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom
≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim sa starosnom dobi ≥ 80 godina
ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze kako je
prethodno opisano. U odsutnosti drugih kriterijuma za smanjenje doze
(starosno doba, tjelesna masa), nije potrebno prilagođavati dozu
(vidjeti dio 5.2).
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina 15-29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2):
- u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT, u liječenju PE i u
prevenciji ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati
uz oprez;
- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s
nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), pacijenti treba da koriste
manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno.
Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina < 15 ml/min ili kod
pacijenata na dijalizi, nema kliničkog iskustva, stoga se primjena
apiksabana ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Elixan je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre
udruženom sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja
(vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
(Child Pugh stadijum A ili B) lijek treba primjenjivati sa oprezom. Nije
potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre alanin
aminotransferaze (ALT)/aspartat aminotransferaze (AST) > 2 x gornje
granice normale (GGN) ili kod kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN
nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj
populaciji lijek Elixan treba primjenjivati uz oprez (vidjeti djelove
4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Elixan treba uraditi
laboratorijske testove jetrene funkcije.
Tjelesna masa
VTEp i VTEt - nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).
NVAF - nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako su zadovoljeni
kriterijumi za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela
4.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)
Pacijenti mogu nastaviti sa primjenom apiksabana dok su podvrgnuti
kateterskoj ablaciji (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).
Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji
Sa primjenom apiksabana može se započeti ili nastaviti kod pacijenata sa
NVAF-om kojima bi mogla biti potrebna kardioverzija.
Kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni antikoagulansima
potrebno je prije kardioverzije razmotriti primjenu pristupa vođenog
slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija ili slika
kompjutorizovane tomografije) zbog isključenja tromba u lijevom
atrijumu, u skladu sa važećim medicinskim smjernicama.
Pacijenti koji započinju liječenje apiksabanom moraju primati dozu
apiksabana od 5 mg dva puta dnevno najmanje tokom 2,5 dana (5
pojedinačnih doza) prije kardioverzije kako bi se osigurala adekvatna
antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja potrebno je smanjiti
na 2,5 mg apiksabana primijenjenih dva puta dnevno tokom najmanje 2,5
dana (5 pojedinačnih doza) ako pacijent ispunjava kriterijume za
smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrežne
funkcije u prethodnom tekstu).
Ako je kardioverziju potrebno sprovesti prije nego što je moguće dati 5
doza apiksabana, potrebno je primijeniti udarnu dozu od 10 mg, a nakon
toga dozu od 5 mg dva puta dnevno. Kod pacijenata koji ispunjavaju
kriterijume za smanjenje doze (vidjeti djelove Smanjenje doze i
Oštećenje bubrežne funkcije u prethodnom tekstu), režim doziranja treba
smanjiti na udarnu dozu od 5 mg i nakon toga primijeniti dozu od 2,5 mg
dva puta dnevno. Udarna doza treba biti primijenjena najmanje 2 sata
prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1).
Kod svih pacijenata koji će biti podvrgnuti kardioverziji, prije
kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je pacijent uzeo
apiksaban kako je propisano. Pri donošenju odluka o početku i trajanju
liječenja treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za
antikoagulacijsko liječenje pacijenata koji se podvrgavaju
kardioverziji.
Pacijenti s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom i/ili perkutanom
koronarnom intervencijom
Iskustvo liječenja apiksabanom je ograničeno kada se primjenjuje u
preporučenoj dozi za pacijente s NVAF-om u kombinaciji s
antitrombocitnim ljekovima kod pacijenata koji boluju od akutnog
koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj
intervenciji nakon postizanja hemostaze (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost apiksabana kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Lijek Elixan treba progutati sa vodom, sa hranom ili bez nje.
Za pacijente koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete Elixan mogu
se izdrobiti i rastvoriti u vodi, ili 5%-tnom rastvoru glukoze u vodi,
ili u soku od jabuke ili pomiješati s pireom od jabuke i odmah
primijeniti oralnim putem (vidjeti dio 5.2). Alternativno, tablete
Elixan mogu se izdrobiti i rastvoriti u 60 ml vode ili 5%-tne glukoze u
vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2).
Izdrobljene tablete Elixan stabilne su u vodi, 5%-tnom rastvoru glukoze
u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Aktivno, klinički značajno krvarenje.
- Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom
od krvarenja (vidjeti dio 5.2).
- Lezija ili stanje koje se smatra značajnim faktorom rizika za veliko
krvarenje. To može uključivati sadašnju ili nedavnu gastrointestinalnu
ulceraciju, prisutnost malignih neoplazmi kod kojih postoji visoki
rizik od krvarenja, nedavne povrede mozga ili kičme, nedavni hirurški
zahvat na mozgu, kičmi ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje,
poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske
malformacije, vaskularne aneurizme ili značajne abnormalnosti
intraspinalnih ili intracerebralnih krvnih sudova.
- Istovremena terapija sa bilo kojim antikoagulansom, npr.
nefrakcionisanim heparinom, heparinima niske molekulske težine
(enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks
itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatran
itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulantne terapije
(vidjeti dio 4.2), kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama
neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera
otvorenim ili kada se nefrakcionisani heparin daje tokom kateterske
ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Kao i kod primjene drugih antikoagulanasa, pacijente koji koriste lijek
apiksaban treba pažljivo pratiti kako bi se primijetili znakovi
krvarenja. Preporučuje se da se ovaj lijek primjenjuje sa oprezom kod
bolesti kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena
apiksabana mora se prekinuti ako nastupi ozbiljno krvarenje (vidjeti
djelove 4.8 i 4.9).
Iako kod liječenja apiksabanom nije potrebno rutinsko praćenje
izloženosti, kalibrisani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti
može biti koristan u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje
informacije o izloženosti apiksabanu može doprinijeti donošenju kliničke
odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata (vidjeti dio
5.1).
Dostupan je lijek za reverziju anti-faktor Xa aktivnosti apiksabana.
Interakcije s drugim ljekovima koji utiču na hemostazu
Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena apiksabana sa antitrombocitnim ljekovima povećava
rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).
Neophodan je oprez ako se pacijenti istovremeno liječe selektivnim
inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitorima
ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu
kiselinu (ASK).
Nakon hirurškog zahvata ne preporučuje se istovremena primjena drugih
inhibitora agregacije trombocita i apiksabana (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i stanjima u kojima se
primjenjuje monoterapija ili dvostruka antitrombocitna terapija potrebno
je sprovesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i rizika prije
kombinovanja takve terapije sa apiksabanom.
U kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom
istovremena primjena ASK-a povećala je rizik od velikog krvarenja kod
primjene apiksabana sa 1,8% godišnje na 3,4% godišnje i rizik od
krvarenja kod primjene varfarina sa 2,7% godišnje na 4,6% godišnje. U
ovom kliničkom ispitivanju, postojala je ograničena (2,1%) upotreba
istovremene dvostruke antitrombocitne terapije (vidjeti dio 5.1).
Kliničko ispitivanje obuhvatilo je pacijente sa atrijalnom fibrilacijom
koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti
perkutanoj koronarnoj intervenciji sa predviđenim periodom liječenja
inhibitorom receptora P2Y12, sa ili bez ASK-a, i peroralnim
antikoagulansom (apiksabanom ili antagonistom vitamina K) u periodu od 6
mjeseci. Istovremena primjena ASK-a povećala je rizik od velikog
krvarenja prema Međunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (engl.
International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) ili klinički
značajnog krvarenja koje nije veliko kod ispitanika liječenih
apiksabanom sa 16,4% godišnje na 33,1% godišnje (vidjeti dio 5.1).
U kliničkom ispitivanju visokorizičnih pacijenata bez atrijalne
fibrilacije nakon akutnog koronarnog sindroma, koji karakteriše
prisustvo višestrukih kardioloških i nekardioloških komorbiditeta, koji
su primili ASK ili kombinaciju ASK-a i klopidogrela, prijavljen je
značajan porast rizika od velikog krvarenja prema ISTH-u za apiksaban
(5,13% godišnje) u odnosu na placebo (2,04% godišnje).
Primjena trombolitičkih ljekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog
udara
Iskustvo sa primjenom trombolitičkih ljekova u liječenju akutnog
ishemijskog moždanog udara kod pacijenata koji uzimaju apiksaban je
veoma ograničeno (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa protetskim srčanim zaliscima
Bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ispitivane kod pacijenata s
protetskim srčanim zaliscima, sa ili bez atrijalne fibrilacije. Zbog
toga se ne preporučuje primjena lijeka apiksaban u ovom stanju.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral
anticoagulants, DOAC), uključujući apiksaban, ne preporučuju se
pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnostikovan im je
antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji
su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska
antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi
liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti
povezano sa povećanom učestalosti rekurentnih trombotskih događaja u
poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurški zahvati i invazivne procedure
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 48 sati prije elektivnog
hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod kojih postoji umjeren ili
visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može
isključiti mogućnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik
od krvarenja neprihvatljiv.
Primjenu apiksabana treba prekinuti najmanje 24 sata prije elektivnog
hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod kojih postoji nizak rizik
od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno
krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može
kontrolisati.
Ako se hirurški zahvat ili invazivna procedura ne mogu odložiti, treba
preuzeti odgovarajuće mjere opreza, uzimajući u obzir povećan rizik od
krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na
hitnost intervencije.
Nakon invazivne procedure ili hirurških zahvata, apiksaban treba ponovo
uključiti u terapiju u najkraćem mogućem roku, pod uslovom da klinička
situacija to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza (za
kardioverziju vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji za
fibrilaciju atrija nije potrebno prekinuti liječenje apiksabanom
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).
Privremeni prekid liječenja
Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući apiksaban, zbog aktivnog
krvarenja, elektivnog hirurškog zahvata ili invazivnih procedura kod
pacijenata povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje
doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija
apiksabanom mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovo uvesti što
je prije moguće.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kad se kod pacijenata na terapiji antitromboticima za prevenciju
tromboembolijskih komplikacija primjenjuje neuroaksijalna anestezija
(spinalna/epiduralna anestezija) ili izvodi spinalna/epiduralna
punkcija, postoji rizik od nastajanja epiduralnog ili spinalnog hematoma
koji može izazvati dugotrajnu ili trajnu paralizu. Postoperativna
primjena trajnog epiduralnog katetera ili istovremena primjena ljekova
koji utiču na hemostazu mogu povećati rizik od navedenih događaja.
Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti najmanje
5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik takođe mogu povećati
traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Pacijente
treba često kontrolisati zbog moguće pojave znakova neurološkog
oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili
mokraćne bešike). Ako se primijeti neurološko oštećenje, potrebna je
hitna dijagnostika i terapija. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar
mora razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik kod pacijenata
koji uzimaju antikoagulanse ili kod pacijenata koji će antikoagulantnu
terapiju koristiti u cilju tromboprofilakse.
Ne postoji kliničko iskustvo sa primjenom apiksabana u kombinaciji s
trajnim intratekalnim ili epiduralnim kateterima. Ukoliko postoji takva
potreba, a na osnovu opštih farmakokinetičkih svojstava apiksabana,
između posljednje doze apiksabana i uklanjanja katetera treba da prođe
20-30 sati (tj. 2 poluvremena eliminacije) i prije uklanjanja katetera
treba preskočiti bar jednu dozu. Sljedeća doza apiksabana smije se dati
najranije 5 sati nakon uklanjanja katetera. Kao i kod svih novih
antikoagulansa, iskustvo sa neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i
zato je potreban izuzetan oprez kod primjene apiksabana uz
neuroaksijalnu blokadu.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima je potrebna
tromboliza ili plućna embolektomija
Apiksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu
kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili
kod kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija,
jer bezbjednost i efikasnost apiksabana nijesu ustanovljene u tim
kliničkim situacijama.
Pacijenti sa aktivnim kancerom
Pacijenti sa aktivnim kancerom mogu biti izloženi visokom riziku od
venske tromboembolije i krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti
korist u odnosu na rizik kada se razmatra primjena apiksabana za
liječenje DVT ili PE kod pacijenata koji boluju od kancera (vidjeti
takođe dio 4.3).
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana
u plazmi povišene kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina 15-29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika
od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivnog hirurškog zahvata
ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT, liječenje
PE i prevenciju ponavljajućih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, pacijenti sa teškim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min) i pacijenti kod
kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan sa
starosnom dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom masom ≤ 60 kg, treba da primaju
manju dozu apiksabana od 2,5 mg dva puta dnevno (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili kod pacijenata
na dijalizi, nema kliničkog iskustva usljed čega se primjena apiksabana
ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Stariji pacijenti
Rizik od krvarenja može se povećati sa porastom starosne dobi pacijenta
(vidjeti dio 5.2).
Takođe, kod starijih pacijenata se istovremena primjena apiksabana i
ASK-a mora sprovoditi oprezno zbog potencijalno povećanog rizika od
krvarenja.
Tjelesna masa
Mala tjelesna masa (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti
dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Apiksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je
udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja
(vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio
5.2).
Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadijum A ili B)
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre (ALT/AST > 2 x GGN)
ili kod kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji apiksaban treba
primjenjivati oprezno (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja
apiksabanom treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre.
Interakcija sa inhibitorima izoenzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i
P-glikoproteina (P-gp)
Primjena apiksabana ne preporučuje se kod pacijenata koji istovremeno
koriste sistemsku terapiju ljekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i
P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir).
Ti ljekovi mogu dvostruko povećati izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.5) ili čak i više ako postoje dodatni faktori koji povećavaju
izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).
Interakcija sa induktorima CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a
(npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili
kantarionom) može smanjiti izloženost apiksabanu za ~50%. U kliničkom
ispitivanju kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom uočena je smanjena
efikasnost i povećan rizik od krvarenja kod istovremene primjene
apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u poređenju sa primjenom
samo apiksabana.
Kod pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio
4.5):
- u prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji
ponavljajućih DVT i PE apiksaban treba primjenjivati sa oprezom;
- u liječenju DVT i liječenju PE apiksaban se ne smije primjenjivati jer
se može ugroziti efikasnost.
Hirurška intervencija nakon preloma kuka
Klinička ispitivanja apiksabana u cilju utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji
nakon preloma kuka nijesu sprovedena. Zbog toga se ne preporučuje
njegova primjena kod ovih pacijenata.
Laboratorijski parametri
Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utiče na rezultate testova
koagulacije [npr., protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajene
terapijske doze lijeka, uočene promjene u rezultatima navedenih testova
koagulacije su male i podložne visokom stepenu varijabilnosti (vidjeti
dio 5.1).
Informacija o pomoćnim supstancama
Laktoza
Lijek Elixan sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj.
zanemarljivu količine natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena apiksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno),
snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost
AUC-a apiksabana i dovela do porasta prosječnog C_(max) apiksabana za
1,6 puta.
Primjena apiksabana ne preporučuje se kod pacijenata koji istovremeno
koriste sistemsku terapiju ljekovima koji su snažni inhibitori kako
CYP3A4 tako i P-gp-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr.
ritonavir) (vidjeti dio 4.4).
Očekuje se da primjena ljekova koji se ne smatraju snažnim inhibitorima
CYP3A4 i P-gp (npr. amjodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol,
naproksen, hinidin, verapamil) u manjoj mjeri dovode do povećanja
koncentracije apiksabana u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze
apiksabana kada se istovremeno primjenjuje sa ljekovima koji nijesu
snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp. Na primjer, diltiazem (360 mg jednom
dnevno), koji se smatra umjerenim CYP3A4 i slabim P-gp inhibitorom,
doveo je do povećanja od 1,4 puta srednje vrijednosti PIK apiksabana i
povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana. Primjena naproksena (500 mg
pojedinačna doza), koji je inhibitor P-gp ali ne i inhibitor CYP3A4,
dovela je do povećanja od 1,5 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana
i povećanja od 1,6 puta C_(max) apiksabana. Klaritromicin (500 mg dva
puta dnevno) koji je inhibitor P-gp i snažan inhibitor CYP3A4, doveo je
do povećanja od 1,6 puta prosječne vrijednosti PIK apiksabana i
povećanja od 1,3 puta C_(max) apiksabana.
Induktori CYP3A4 i P-gp-a
Istovremena primjena apiksabana sa rifampicinom, koji je snažan induktor
CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost PIK-a apiksabana za 54%,
a vrijednost C_(max) za 42%. Istovremena primjena apiksabana sa drugim
snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom,
fenobarbitalom ili kantarionom) takođe može dovesti do smanjenja
koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istovremene primjene s takvim
ljekovima nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali kod
pacijenata koji istovremeno koriste sistemsku terapiju snažnim
induktorima CYP3A4 i P-gp-a, apiksaban treba primjenjivati oprezno u
prevenciji VTE kod elektivnog hirurškog zahvata ugradnje endoproteze
kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod
pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji
ponavljajućih DVT i PE.
Primjena apiksabana se ne preporučuje u terapiji DVT i PE kod pacijenata
koji su istovremeno na sistemskoj terapiji snažnim induktorima CYP3A4 i
P-gp-a, jer se može ugroziti efikasnost (vidjeti dio 4.4).
Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI/SNRI i NSAIL
Zbog povećanog rizika od krvarenja istovremeno liječenje bilo kojim
drugim antikoagulansom je kontraindikovano osim u posebnom slučaju
promjene antikoagulantne terapije kada se nefrakcionisani heparin daje u
dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog
katetera otvorenim ili kada se nefrakcionisani heparin daje u toku
kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.3).
Nakon kombinovane primjene enoksaparina (jedna doza od 40 mg) i
apiksabana (jedna doza od 5 mg) uočen je aditivan efekat na aktivnost
anti-faktora Xa.
Kod istovremene primjene apiksabana i ASK-a u dozi od 325 mg jednom
dnevno nijesu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamske
interakcije.
Istovremena primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jednom dnevno) ili
kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jednom dnevno, ili
prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jednom dnevno) u
ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produženje vremena krvarenja
ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u poređenju sa primjenom
antitrombocitnih ljekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova
zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su u skladu sa efektima apiksabana
primijenjenog samostalno.
Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju
vrijednost PIK-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost C_(max) 1,6 puta.
Primijećene su odgovarajuće promjene rezultata testova koagulacije za
apiksaban. Nakon istovremene primjene apiksabana i naproksena nijesu
primijećene promjene u dejstvu naproksena na agregaciju trombocita
izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produženje
vremena krvarenja.
Uprkos tim nalazima, neki pojedinci mogu imati izraženiji
farmakodinamski odgovor kod istovremene primjene antitrombocitnih
ljekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istovremene primjene
apiksabana i SSRI /SNRI, NSAIL, ASK i/ili inhibitorima receptora P2Y12
jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Iskustvo istovremene primjene sa drugim inhibitorima agregacije
trombocita (poput antagonista GPIIb/IIIa receptora, dipiridamola,
dekstrana ili sulfinpirazona) ili tromboliticima je ograničeno. Budući
da ti ljekovi povećavaju rizik od krvarenja ne preporučuje se
istovremena primjena tih ljekova sa apiksabanom (vidjeti dio 4.4).
Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi
Kod istovremene primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nijesu
primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske
interakcije. Istovremena primjena apiksabana u dozi od 10 mg sa
atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku apiksabana.
Nakon istovremene primjene navedena dva lijeka srednja vrijednost PIK-a
je bila 15% niža, a C_(max) 18% niža nego kad su ti ljekovi primijenjeni
samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg sa famotidinom u dozi od
40 mg nije uticala na PIK ni C_(max) apiksabana.
Dejstvo apiksabana na druge ljekove
Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibitorno
dejstvo na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili
CYP3A4 (IC50 > 45 μm) i da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19
(IC50 > 20 μm) pri koncentracijama koje su značajno veće od najveće
koncentracije lijeka u plazmi zabilježene kod pacijenata. Pri
koncentracijama do 20 μm apiksaban nije indukovao CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti
metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu
ovim enzimima. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp-a.
U ispitivanjima na zdravim ispitanicima, koja su opisana u daljem
tekstu, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina,
naproksena ni atenolola.
Digoksin
Istovremena primjena apiksabana (20 mg jednom dnevno) i digoksina
(0,25 mg jednom dnevno), supstrata P-gp-a, nije uticala na PIK ni
C_(max) digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata
posredovan P-gp.
Naproksen
Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze
naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije uticala na PIK ni
C_(max) naproksena.
Atenolol
Istovremena primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg),
uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.
Aktivni ugalj
Primjena aktivnog uglja smanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio
4.9).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja na životinjama koje su primale apiksaban nijesu pokazala
štetno dejstvo na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni apiksabana kod trudnica. Ispitivanja
reproduktivne toksičnosti na životinjama nijesu pokazale direktna ili
indirektna štetna dejstva (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, poželjno
je izbjegavati primjenu apiksabana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino
mlijeko kod ljudi. Dostupni podaci kod životinja ukazuju da se apiksaban
izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti
rizik za odojče.
Treba donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/obustaviti
liječenje apiksabanom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist liječenja za majku.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Apiksaban nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene apiksabana ispitana je u 7 kliničkih ispitivanja
faze 3 koja su uključivala više od 21 000 pacijenata: više od 5000
pacijenata u ispitivanjima VTEp, u kojima je prosječna ukupna izloženost
bila 20 dana, više od 11 000 pacijenata u ispitivanjima NVAF, u kojima
je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina i u više od 4000
pacijenata u liječenju VTE (VTEt), u kojima je prosječna ukupna
izloženost bila 221 dan (vidjeti dio 5.1).
Česta neželjena dejstva bila su krvarenje, kontuzija, epistaksa i
hematom (vidjeti Tabelu 2 za profil neželjenih dejstava i učestalosti po
indikaciji).
U ispitivanjima prevencije venskih tromboembolijskih događaja neželjena
dejstva su se javila u ukupno 11% pacijenata na terapiji apiksabanom u
dozi od 2,5 mg dva puta dnevno. Ukupna incidencija neželjenih dejstava
povezanih sa krvarenjem prilikom primjene apiksabana bila je 10% u
ispitivanjima apiksabana u odnosu na enoksaparin.
U ispitivanjima NVAF, ukupna incidencija neželjenih dejstava povezanih
sa krvarenjem tokom primjene apiksabana iznosila je 24,3% u ispitivanju
apiksabana u odnosu na varfarin i 9,6% u ispitivanju apiksabana u odnosu
na acetilsalicilatnu kiselinu. U ispitivanju apiksabana u odnosu na
varfarin incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH
(uključujući krvarenje u gornjem i donjem dijelu GI trakta i rektalno
krvarenje) pri primjeni apiksabana iznosila je 0,76% godišnje.
Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema ISTH kod primjene
apiksabana iznosila je 0,18% godišnje.
U ispitivanjima VTEt, ukupna incidencija neželjenih dejstava koja su
povezana sa krvarenjem tokom primjene apiksabana iznosila je 15,6% u
ispitivanju apiksabana u odnosu na enoksaparin/varfarin i 13,3% u
ispitivanju apiksabana u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 2 prikazuje neželjena dejstva kod VTEp, NVAF i VTEt, razvrstane
prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti u sljedeće kategorije:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klasifikacija sistema | Prevencija VTE | Prevencija | Terapija DVT i |
| organa | kod odraslih | moždanog udara | PE i prevencija |
| | pacijenata | i sistemske | ponavljajućih |
| | podvrgnutih | embolije kod | DVT i PE (VTEt) |
| | elektivnom | odraslih | |
| | hirurškom | pacijenata sa | |
| | zahvatu | nevalvularnom | |
| | ugradnje | atrijalnom | |
| | endoproteze | fibrilacijom, | |
| | kuka ili | koji imaju | |
| | koljena (VTEp) | jedan ili više | |
| | | faktora rizika | |
| | | (NVAF) | |
+============================+===================+===================+===================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Anemija | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trombocitopenija | povremeno | povremeno | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preosjetljivost, | rijetko | povremeno | povremeno |
| alergijski edem i | | | |
| anafilaksa | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pruritus | povremeno | povremeno | povremeno* |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Angioedem | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u mozgu^(†) | nepoznato | povremeno | rijetko |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u oku | rijetko | često | povremeno |
| (uključujući krvarenje u | | | |
| konjunktive) | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje, hematom | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hipotenzija (uključujući | povremeno | često | povremeno |
| hipotenziju tokom | | | |
| zahvata) | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intraabdominalno | nepoznato | povremeno | nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Epistaksa | povremeno | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hemoptiza | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje iz | nepoznato | rijetko | rijetko |
| respiratornog trakta | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Mučnina | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalno | povremeno | često | često |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hemoroidalno krvarenje | nepoznato | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u ustima | nepoznato | povremeno | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hematohezija | povremeno | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Rektalno krvarenje, | rijetko | često | često |
| krvarenje iz gingive | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Retroperitonealno | nepoznato | rijetko | Nepoznato |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odstupanja od normalnih | povremeno | povremeno | povremeno |
| vrijednosti testova | | | |
| jetrene funkcije, | | | |
| povišenje aspartat | | | |
| aminotransferaze, | | | |
| povišenje alkalne | | | |
| fosfataze u krvi, | | | |
| povišenje bilirubina u | | | |
| krvi | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišenje | povremeno | često | često |
| gama-glutamiltransferaze | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povišenje alanin | povremeno | povremeno | često |
| aminotransferaze | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kožni osip | nepoznato | povremeno | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Alopecija | rijetko | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Multiformni eritem | nepoznato | veoma rijetko | nepoznato |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kožni vaskulitis | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje u mišić | rijetko | rijetko | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Hematurija | povremeno | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Abnormalno vaginalno | povremeno | povremeno | često |
| krvarenje, urogenitalno | | | |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje na mjestu | nepoznato | povremeno | povremeno |
| primjene | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pretrage |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pozitivno okultno | nepoznato | povremeno | povremeno |
| krvarenje | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kontuzija | često | često | često |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Krvarenje nakon | povremeno | povremeno | povremeno |
| hirurškog zahvata | | | |
| (uključujući hematom | | | |
| nakon hirurškog zahvata, | | | |
| krvarenje iz rane, | | | |
| hematom na mjestu | | | |
| punkcije krvnog suda i | | | |
| krvarenje na mjestu | | | |
| uvođenja katetera), | | | |
| sekrecija iz rane, | | | |
| krvarenje na mjestu reza | | | |
| (uključujući hematom na | | | |
| mjestu reza), krvarenje | | | |
| tokom hirurškog zahvata | | | |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Traumatsko krvarenje | nepoznato | povremeno | povremeno |
+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(*) Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugotrajna
prevencija VTE-a)
^(†) Pojam „krvarenje u mozgu“ obuhvata sva intrakranijalna ili
intraspinalna krvarenja (tj. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u
putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).
Primjena apiksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog
ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može
prouzrokovati posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina
variraju u zavisnosti od mjesta i stepena ili opsega krvarenja (vidjeti
djelove 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju
hemoragijskih komplikacija, mora se obustaviti terapija i ispitati uzrok
krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr.
hirurške hemostaze, transfuzije zamrznute svježe plazme ili primjene
lijeka za reverziju aktivnosti inhibitora faktora Xa.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima apiksaban primjenjivan oralnim
putem kod zdravih ispitanika u dozama do 50 mg dnevno u periodu od 3 do
7 dana (25 mg dva puta dnevno tokom 7 dana ili 50 mg jednom dnevno tokom
3 dana) nije izazvao klinički značajna neželjena dejstva.
Kod zdravih ispitanika primjena aktivnog uglja 2 sata i 6 sati nakon
uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je prosječni PIK apiksabana
za 50% odnosno 27% i nije uticala na C_(max). Prosječno poluvrijeme
eliminacije apiksabana smanjilo se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen
samostalno na 5,3 sati kod primjene aktivnog uglja 2 sata nakon
apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog uglja 6 sati nakon
apiksabana. Stoga, primjena aktivnog uglja može biti korisna u slučaju
predoziranja apiksabanom ili nenamjernog uzimanja lijeka.
Lijek za reverziju aktivnosti inhibitora faktora Xa dostupan je za
situacije kada je potrebna reverzija antikoagulacije zbog krvarenja koje
je nekontrolisano ili može ugroziti život (vidjeti dio 4.4). Potrebno je
razmotriti i primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili
rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamskog efekta
apiksabana, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo
je vidljivo na kraju infuzije i doseglo je početne vrijednosti u roku od
4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a kod zdravih
ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva sa primjenom 4-faktorskih
PCC proizvoda za zaustavljanje krvarenja kod osoba koje su primile
apiksaban. Trenutno nema iskustva sa primjenom rekombinantnog faktora
VIIa kod pacijenata koji primaju apiksaban. Može se razmotriti ponovno
doziranje i titracija doze rekombinantnog faktora VIIa u zavisnosti od
poboljšanja krvarenja.
U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja trebalo
bi uzeti u obzir konsultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.
Hemodijaliza je smanjila PIK apiksabana za 14% kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD)
nakon oralne upotrebe pojedinačne doze od 5 mg apiksabana. Na osnovu
toga, nije vjerovatno da će hemodijaliza biti efikasna u slučaju
predoziranja apiksabanom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa
ATC kod: B01AF02
Mehanizam dejstva
Apiksaban je snažan, reverzibilni, direktni i visokoselektivni inhibitor
aktivnog mjesta faktora Xa za oralnu upotrebu. Za antitrombotsku
aktivnost ne zahtijeva antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan
faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške i aktivnost protrombinaze.
Apiksaban nema direktni uticaj na agregaciju trombocita, ali indirektno
inhibira agregaciju trombocita indukovanu trombinom. Inhibicijom
aktivnosti faktora Xa apiksaban sprečava stvaranje trombina i nastanak
tromba. Pretklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima
pokazala su antitrombotsku efikasnostu prevenciji arterijske i venske
tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.
Farmakodinamski efekti
Farmakodinamski efekti apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja
(inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban
produžava parametre testova zgrušavanja poput protrombinskog vremena
(PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV).
Promjene uočene u navedenim testovima zgrušavanja pri očekivanoj
terapijskoj dozi su male i podložne visokom stepenu varijabilnosti. Ne
preporučuju se za procjenu farmakodinamskih efekata apiksabana. U testu
stvaranja trombina apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina,
mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.
Apiksaban takođe pokazuje anti-FXa aktivnost, što se vidi u smanjenju
aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim
testovima anti-FXa aktivnosti, ali ti se rezultati razlikuju u
zavisnosti od testa. Podaci iz kliničkih ispitivanja dostupni su samo za
Rotachrom® Heparin hromogeni test. Anti-FXa aktivnost skoro je linearno
povezana sa koncentracijama apiksabana u plazmi pa maksimalne
vrijednosti dostiže u vrijeme maksimalnih koncentracija apiksabana u
plazmi. Povezanost između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa
aktivnosti je skoro linearna u širokom rasponu doza apiksabana.
Tabela 3 u nastavku teksta pokazuje predviđenu izloženost u stanju
dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost za svaku indikaciju. Kod
pacijenata koji uzimaju apiksaban za prevenciju VTE nakon hirurškog
zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, rezultati pokazuju da je
fluktuacija između maksimalnih i minimalnih koncentracija manja od 1,6
puta. Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji
uzimaju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 1,7 puta. Kod pacijenata koji uzimaju apiksaban
za liječenje DTV i PE ili za prevenciju ponavljajućih DVT i PE,
rezultati pokazuju da je fluktuacija između maksimalnih i minimalnih
koncentracija manja od 2,2 puta.
Tabela 3: Predviđena izloženost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteže
i anti-faktor Xa aktivnost
+:------------------+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| | Apiksaban | Apiksaban | Maksimalna | Minimalna |
| | | | anti-faktor Xa | anti-faktor Xa |
| | C_(max) (ng/ml) | C_(min) (ng/ml) | aktivnost | aktivnost |
| | | | apiksabana | apiksabana |
| | | | (IU/ml) | (IU/ml) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Medijana [5., 95. percentil] |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Prevencija VTE: elektivni hirurški zahvat ugradnje endoproteze koljena ili kuka |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; |
| dnevno | | | | 1,8] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| dnevno* | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 2,5 mg dva puta | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; |
| dnevno | | | | 1,4] |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 5 mg dva puta | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 10 mg dva puta | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
| dnevno | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Populacija s prilagođenom dozom na osnovu 2 od 3 kriterijuma smanjenja
doze u ARISTOTLE ispitivanju.
Iako kod liječenja apiksabanom nije potrebno rutinsko praćenje
izloženosti, kalibrisani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti
može biti koristan u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje
informacije o izloženosti apiksabanu može doprinijeti donošenju kliničke
odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog hirurškog zahvata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja: elektivni hirurški zahvat
ugradnje endoproteze kuka ili koljena
Klinički program za apiksaban osmišljen je kako bi pokazao efikasnost i
bezbjednost apiksabana u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja u
širokom rasponu odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj
ugradnji endoproteze kuka ili koljena. Ukupno 8464 pacijenata je
randomizovano u dva pivotalna, dvostruko slijepa, multinacionalna
ispitivanja u kojima se apiksaban u dozi od 2,5 mg primijenjen oralnim
putem dva puta dnevno (4236 pacijenata) upoređivao sa enoksaparinom u
dozi od 40 mg jednom dnevno (4228 pacijenata). U taj broj ulaze 1262
pacijenta (618 u grupi koja je uzimala apiksaban) starosnog doba od 75
ili više godina, 1004 pacijenta (499 u grupi koja je uzimala apiksaban)
sa malom tjelesnom masom (≤ 60 kg), 1495 pacijenta (743 u grupi koja je
uzimala apiksaban) s BMI vrijednosti ≥ 33 kg/m² i 415 pacijenata (203 u
grupi koja je uzimala apiksaban) sa umjerenim oštećenjem bubrežne
funkcije.
Ispitivanje ADVANCE-3 obuhvatilo je 5407 pacijenata koji su podvrgnuti
elektivnoj hirurškoj ugradnji endoproteze kuka, a ispitivanje ADVANCE-2
obuhvatilo je 3057 pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj ugradnji
endoproteze koljena. Ispitanici su dobijali ili apiksaban u dozi od
2,5 mg oralnim putem dva puta dnevno ili enoksaparin u dozi od 40 mg
subkutano jednom dnevno. Prva doza apiksabana primijenjena je 12 do 24
sata nakon hirurškog zahvata, dok je primjena enoksaparina započela 9 do
15 sati prije hirurškog zahvata. I apiksaban i enoksaparin su
primjenjivani 32-38 dana u ispitivanju ADVANCE-3 i 10-14 dana u
ispitivanju ADVANCE-2.
Na osnovu anamneze pacijenata, u ispitivanoj populaciji u sklopu
ispitivanja ADVANCE-3 i ADVANCE-2 (8464 pacijenta) 46% pacijenata je
imalo hipertenziju, 10% hiperlipidemiju, 9% dijabetes i 8% bolest
koronarnih arterija.
U elektivnim hirurškim zahvatima ugradnje endoproteze kuka i koljena
apiksaban je bio statistički uspješniji od enoksaparina u redukciji
primarnog ishoda (kombinacija svih venskih tromboembolijskih događaja
(VTE) i smrti zbog bilo kojeg razloga) i redukciji glavnog VTE ishoda
(kombinacija proksimalne duboke venske tromboze (DVT), nesmrtonosne
plućne embolije (PE) i smrtnog ishoda povezanog sa venskom
tromboembolijom) (vidjeti tabelu 4).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz pivotalnih ispitivanja faze III
+:----------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| Ispitivanje | ADVANCE-3 (kuk) | ADVANCE-2 (koljeno) |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivani lijek | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost | Apiksaban | Enoksaparin | p-vrijednost |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Doza | 2,5 mg p.o. | 40 mg s.c. | | 2,5 mg p.o. | 40 mg s.c. | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Trajanje liječenja | dva puta | jednom | | dva puta | jednom | |
| | dnevno | dnevno | | dnevno | dnevno | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 35 ± 3 d | 35 ± 3 d | | 12 ± 2 d | 12 ± 2 d | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupan broj VTE/smrti zbog bilo kojega razloga |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 27/1949 | 74/1917 | < 0,0001 | 147/976 | 243/997 | |
+-----------------------+----------------+----------------+ +----------------+----------------+----------------+
| događaja/ispitanika | 1,39% | 3,86% | | 15,06% | 24,37% | |
+-----------------------+----------------+----------------+ +----------------+----------------+----------------+
| Stopa događaja | | | | | | <0,0001 |
+-----------------------+----------------+----------------+ +----------------+----------------+----------------+
| Relativni rizik | 0,36 | | | 0,62 | | |
+-----------------------+----------------+ | +----------------+ +----------------+
| 95% CI | (0,22; 0,54) | | | (0,51; 0,74) | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Glavni VTE ishodi |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj | 10/2199 | 25/2195 | | 13/1195 | 26/1199 | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| događaja/ispitanika | 0,45% | 1,14% | | 1,09% | 2,17% | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stopa događaja | | | 0,0107 | | | 0,0373 |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Relativni rizik | 0,40 | | | 0,50 | | |
+-----------------------+----------------+ +----------------+----------------+ +----------------+
| 95% CI | (0,15; 0,80) | | | (0,26; 0,97) | | |
+-----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
Bezbjednosni parametri praćenja ishoda koji uključuju značajno
krvarenje, kombinaciju većeg i klinički značajnog krvarenja koje nije
veliko kao i sva krvarenja, imali su slične stope kod pacijenata na
terapiji apiksabanom u dozi od 2,5 mg u poređenju sa pacijentima na
terapiji enoksaparinom u dozi od 40 mg (vidjeti tabelu 5). Svi
kriterijumi za krvarenje uključuju krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata.
Tabela 5: Rezultati krvarenja iz pivotalnih ispitivanja faze III*
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | ADVANCE-3 | ADVANCE-2 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Apiksaban | Enoksaparin | Apiksaban | Enoksaparin |
| | | 40 mg s.c. | | |
| | 2,5 mg p.o. | jednom dnevno | 2,5 mg p.o. dva | 40 mg s.c. |
| | | | puta dnevno | |
| | dva puta dnevno | 35 ± 3 d | | jednom dnevno |
| | | | 12 ± 2 d | |
| | 35 ± 3 d | | | 12 ± 2 d |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Svi liječeni | n = 2673 | n = 2659 | n = 1501 | n = 1508 |
| pacijenti | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja¹ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtonosno | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće + klinički | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
| značajno ali | | | | |
| koje nije | | | | |
| veliko | | | | |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Period liječenja nakon hirurškog zahvata² |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Značajna | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtonosna | 0 | 0 | 0 | 0 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće + klinički | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
| značajno | | | | |
| krvarenje ali | | | | |
| koje nije | | | | |
| veliko | | | | |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Svi kriterijumi za krvarenje uključuju krvarenje na mjestu hirurškog
zahvata
¹ Uključuje događaje koji su nastupili nakon prve doze enoksaparina
(prije hirurškog zahvata)
² Uključuje događaje koji su nastupili nakon prve doze apiksabana (nakon
hirurškog zahvata)
U ispitivanjima faze II i III u elektivnim hirurškim zahvatima ugradnje
endoproteze kuka i koljena ukupne incidencije neželjenih reakcija
krvarenja, anemije i odstupanja od normalnih vrijednosti transaminaza
(npr. koncentracije ALT-a) bile su brojčano niže kod pacijenata koji su
uzimali apiksaban nego kod onih koji su koristili enoksaparin.
U ispitivanju u hirurškim zahvatima ugradnje endoproteze koljena su
tokom predviđenog perioda liječenja u grupi koja je koristila apiksaban
zabilježena 4 slučaja plućne embolije, a u grupi koja je uzimala
enoksaparin ni jedan. Ne postoji objašnjenje za tako visok broj
slučajeva plućne embolije.
Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom
Ukupno 23 799 pacijenata je u kliničkom programu randomizovano
(ARISTOTLE: apiksaban u poređenju sa varfarinom, AVERROES: apiksaban u
poređenju sa ASK), uključujući 11 927 pacijenata koji koriste apiksaban.
Program je osmišljen da bi pokazao efikasnost i bezbjednost apiksabana u
prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa
nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju još jedan dodatni
faktor rizika, kao što je:
- preživljen moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA)
- starosno doba ≥ 75 godina
- hipertenzija
- dijabetes
- simptomatska srčana insuficijencija (NYHA kategorija ≥ II)
Ispitivanje ARISTOTLE
U ispitivanju ARISTOTLE je ukupno 18 201 pacijent randomizovan da prima
dvostruko slijepu terapiju apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta dnevno
(ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [4,7%], vidjeti dio
4.2) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0-3,0). Pacijenti su bili
izloženi ispitivanom lijeku prosječno 20 mjeseci. Prosječna starost
pacijenata bila je 69,1 godinu, prosječan rezultat na ljestvici CHADS₂
2,1, a 18,9% pacijenata prethodno je pretrpjelo moždani udar ili
tranzitorni ishemijsk atak (TIA).
U ovom ispitivanju apiksaban je postigao statistički značajnu
superiornost kod primarnog parametra praćenja ishoda prevencije moždanog
udara (hemoragičnog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti
Tabelu 6) u poređenju sa varfarinom.
Tabela 6: Rezultati efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE
+:---------------------+:---------:+:----------:+:----------:+:--------------:+
| | Apiksaban | Varfarin | Ratio | p-vrijednost |
| | N=9120 | N=9081 | hazarda | |
| | | | | |
| | n (% na | n (% na | (95% CI) | |
| | godinu) | godinu) | | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| Moždani udar ili | 212 | 265 (1,60) | 0,79 | 0,0114 |
| sistemska embolija | (1,27) | | (0,66; | |
| | | | 0,95) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| Moždani udar | | | | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| - Ishemijski ili | 162 | 175 (1,05) | 0,92 | |
| nespecifičan | (0,97) | | (0,74; | |
| | | | 1,13) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| - Hemoragijski | 40 | 78 (0,47) | 0,51 | |
| | (0,24) | | (0,35; | |
| | | | 0,75) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
| Sistemska embolija | 15 | 17 (0,10) | 0,87 | |
| | (0,09) | | (0,44; | |
| | | | 1,75) | |
+----------------------+-----------+------------+------------+----------------+
Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, medijana vrijednosti
procenata vremena u okviru
terapijskog opsega (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) bila
je 66%.
Apiksaban je u poređenju sa varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog
udara i sistemske embolije pri različitim nivoima centralnog TTR-a; u
najvišem kvartalu TTR-a u odnosu na centar odnos rizika za apiksaban u
odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95% CI, 0,38; 1,40).
Ključne sekundarne mjere praćenja ishoda – veliko krvarenje i smrt iz
bilo kojeg razloga, ispitane su prethodno utvrđenom strategijom
hijerarhijskog testiranja kako bi se u potpunosti mogla kontrolisati
pojava greške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost
utvrđena je i u obje ključne sekundarne mjere praćenja ishoda, velikom
krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tabelu 7). Uz
poboljšano praćenje INR-a smanjuju se opažene prednosti apiksabana u
odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg razloga.
Tabela 7: Sekundarne mjere praćenja ishoda kod pacijenata s atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju ARISTOTLE
+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Apiksaban | Varfarin | Ratio hazarda | p-vrijednost |
| | | | (95% CI) | |
| | N = 9088 | N = 9052 | | |
| | | | | |
| | n (% na godinu) | n (% na godinu) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ishodi krvarenja |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Značajno* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; | < 0,0001 |
| | | | 0,80) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrtonosno | 10 (0,06) | 37 (0,24) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Intrakranijalno | 52 (0,33) | 122 (0,80) | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Veće + klinički | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; | < 0,0001 |
| značajno ali koje | | | 0,75) | |
| nije veliko | | | | |
| krvarenje | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sva krvarenja | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; | < 0,0001 |
| | | | 0,75) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostale mjere praćenja ishoda |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupna smrtnost | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; | 0,0465 |
| | | | 1,00) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; | |
| | | | 1,17) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* Veliko krvarenje definisano prema kriterijima Međunarodnog društva za
trombozu i hemostazu (ISTH).
U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih
dejstava bila je 1,8% za apiksaban i 2,6% za varfarin.
Rezultati efikasnosti za prethodno definisane podgrupe, s obzirom na
rezultat na ljestvici CHADS₂, starosno doba, tjelesnu masu, pol, stanje
bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski
atak i dijabetes, bili su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti
u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.
Učestalost velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući
krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno
krvarenje) iznosila je 0,76% godišnje za apiksaban i 0,86% godišnje za
varfarin.
Rezultati velikog krvarenja za prethodno definisane podgrupe,
uključujući rezultat na ljestvici CHADS₂, starosno doba, tjelesnu masu,
pol, stanje bubrežne funkcije, prethodni moždani udar ili TIA i
dijabetes su u skladu sa primarnim rezultatima efikasnosti za sveukupnu
populaciju ispitanika u kliničkom ispitivanju.
Ispitivanje AVERROES
U ispitivanju AVERROES randomizovano je ukupno 5598 pacijenata, koje su
ispitivači ocijenili kao neprikladne za terapiju antagonistom vitamina
K, u grupe koje su na terapiji apiksabanom u dozi od 5 mg dva puta
dnevno (ili 2,5 mg dva puta dnevno kod odabranih pacijenata [6,4%],
vidjeti dio 4.2) ili ASK-om. ASK se davala jednom dnevno u dozi od 81 mg
(64%), 162 mg (26,9%), 243 (2,1%) ili 324 mg (6,6%), prema odluci
ispitivača. Pacijenti su bili izloženi ispitivanom lijeku u prosjeku
14 mjeseci. Prosječno starosno doba bilo je 69,9 godina, prosječan
rezultat na ljestvici CHADS₂ 2,0, a 13,6% pacijenata prethodno je
pretrpjelo moždani udar ili tranzitorni ishemijsk atak (TIA).
Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u
ispitivanju AVERROES nije bila odgovarajuća obuhvatali su
nemogućnost/malu vjerovatnoću određivanja vrijednosti INR-a u zadatim
intervalima (42,6%), pacijentovo odbijanje liječenja antagonistom
vitamina K (37,4%), rezultat na ljestvici CHADS₂ = 1 zbog čega ljekar
nije preporučio terapiju antagonistom vitamina K (21,3%), pacijent nije
pouzdan da će se pridržavati uputstva za liječenje lijekom antagonistom
vitamina K (15,0%) i poteškoće/očekivane poteškoće u kontaktiranju
pacijenata u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7%).
Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano na preporuku nezavisnog Odbora za
praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva
moždanog udara i sistemske embolije uz prihvatljiv profil bezbjednosti.
U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog neželjenih
dejstava iznosila je 1,5% za apiksaban i 1,3% za ASK.
U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u
primarnom ishodu – sprečavanju moždanog udara (hemoragijskog,
ishemijskog ili nespecifičnog) ili sistemske embolije (vidjeti Tabelu 8)
u poređenju sa ASK-om.
Tabela 8: Ključni rezultati efikasnosti kod pacijenata sa atrijalnom
fibrilacijom u ispitivanju AVERROES
+:------------------+:-----------:+:----------:+:-----------:+:------------:+
| | Apiksaban | ASK | Ratio | p-vrijednost |
| | | | hazarda | |
| | N = 2807 | N = 2791 | (95% CI) | |
| | | | | |
| | n (% na | n (% na | | |
| | godinu) | godinu) | | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Moždani udar ili | 51 (1,62) | 113 | 0,45 | < 0,0001 |
| sistemska | | (3,63) | (0,32; | |
| embolija* | | | 0,62) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Moždani udar | | | | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| - Ishemijski ili | 43 (1,37) | 97 | 0,44 | |
| nespecifičan | | (3,11) | (0,31; | |
| | | | 0,63) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| - Hemoragijski | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 | |
| | | | (0,24; | |
| | | | 1,88) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Sistemska | 2 (0,06) | 13 | 0,15 | |
| embolija | | (0,41) | (0,03; | |
| | | | 0,68) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Moždani udar, | 132 | 197 | 0,66 | 0,003 |
| sistemska | (4,21) | (6,35) | (0,53; | |
| embolija, infarkt | | | 0,83) | |
| miokarda ili | | | | |
| vaskularna | | | | |
| smrt*^(†) | | | | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Infarkt miokarda | 24 (0,76) | 28 | 0,86 | |
| | | (0,89) | (0,50; | |
| | | | 1,48) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Vaskularna smrt | 84 (2,65) | 96 | 0,87 | |
| | | (3,03) | (0,65; | |
| | | | 1,17) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
| Ukupna | 111 | 140 | 0,79 | 0,068 |
| smrtnost^(†) | (3,51) | (4,42) | (0,62; | |
| | | | 1,02) | |
+-------------------+-------------+------------+-------------+--------------+
* Procijenjeno strategijom sekvencijskog ispitivanja osmišljenog sa
ciljem kontrolisanja ukupne stope javljanja greške tipa I u ispitivanju.
^(†) Sekundarna mjera ishoda.
Nije bilo statistički značajne razlike između apiksabana i ASK-a u
učestalosti velikog krvarenja (vidjeti Tabelu 9).
Tabela 9: Krvarenja kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u
ispitivanju AVERROES
+:-------------------+:------------:+:------------:+:------------:+:--------------:+
| | Apiksaban | ASK | Ratio | p-vrijednost |
| | | | hazarda | |
| | N = 2798 | N = 2780 | (95%CI) | |
| | | | | |
| | n (% na | n (% na | | |
| | godinu) | godinu) | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Značajno* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 | 0,0716 |
| | | | (0,96; | |
| | | | 2,45) | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Smrtonosno, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Intrakranijalno, | 11 (0,34) | 11 (0,35) | | |
| n | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Veliko + | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 | 0,0144 |
| klinički | | | (1,07; | |
| značajno ali | | | 1,78) | |
| koje nije veliko | | | | |
| ^(†) | | | | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
| Sva krvarenja | 325 | 250 (8,32) | 1,30 | 0,0017 |
| | (10,85) | | (1,10; | |
| | | | 1,53) | |
+--------------------+--------------+--------------+--------------+----------------+
*Veliko krvarenje definisano prema kriterijumima Međunarodnog društva za
trombozu i hemostazu (ISTH).
† Klinički značajno koje nije veliko
Pacijenti s NVAF-om koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji
Otvoreno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje AUGUSTUS, sprovedeno
prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, obuhvatilo je 4614 pacijenata s
NVAF-om koji su imali akutni koronarni sindrom (43%) i/ili bili
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56%). Svi pacijenti
primili su osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel:
90,3%) propisanu prema lokalnom standardnom liječenju.
Pacijenti su bili randomizovani do 14 dana nakon akutnog koronarnog
sindroma i/ili perkutane koronarne intervencije kako bi primali
apiksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno ako su
ispunjena dva ili više kriterijuma za smanjenje doze; 4,2 % je primilo
manju dozu) ili antagonista vitamina K odnosno ASK (81 mg jednom dnevno)
ili placebo. Prosječna starosna dob bila je 69,9 godina, 94%
randomizovanih pacijenata imalo je CHA₂DS₂-VASc rezultat > 2, a 47%
imalo je HAS-BLED rezultat > 3. Kod pacijenata randomizovanih u grupu
koja je primala antagonistu vitamina K dio vremena unutar terapijske
širine (INR 2-3) iznosio je 56%, pri čemu je 32% vremena bilo ispod, a
12% iznad terapijske širine.
Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procjena bezbjednosti
primjene sa primarnim parametrom praćenja ishoda velikog krvarenja prema
ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko. Prilikom
poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera primarnog ishoda
bezbjednosti velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog
krvarenja koje nije veliko u 6. mjesecu pojavila se kod 241 (10,5%)
pacijenta u grupi liječenoj apiksabanom i kod 332 (14,7%) pacijenata
liječenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95% CI: 0,58; 0,82;
dvostrani p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost).
Kod antagonista vitamina K dodatne su analize koje su koristile podgrupe
prema vremenu u okviru terapijske širine pokazale da je najveća stopa
krvarenja bila povezana s najnižim kvartalom vremena unutar terapijske
širine. Stopa krvarenja bila je slična između apiksabana i najvišeg
kvartala vremena unutar terapijske širine.
Prilikom poređenja ASK-a i placeba mjera primarnog ishoda bezbjednosti
velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje
nije veliko u 6. mjesecu pojavila se u 367 (16,1%) pacijenata u grupi
koja je primala ASK i kod 204 (9,0%) pacijenta u grupi koja je primala
placebo (HR = 1,88; 95% CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).
Konkretno se kod pacijenata liječenih apiksabanom veliko ili klinički
značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo kod 157 (13,7%) pacijenata
u grupi koja je primala ASK i 84 (7,4%) pacijenata u grupi koja je
primala placebo. Kod pacijenata koji su primali antagonistu vitamina K,
veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo se kod
208 (18,5%) pacijenata u grupi koja je primala ASK i kod 122 (10,8%)
pacijenta u grupi koja je primala placebo.
Drugi efekti liječenja bili su procijenjeni kao sekundarni cilj
ispitivanja sa mjerama kompozitnog ishoda.
Prilikom poređenja apiksabana i antagoniste vitamina K mjera kompozitnog
ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se kod 541 (23,5%)
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 632 (27,4%) pacijenta
u grupi koja je primala antagonistu vitamina K. Mjera kompozitnog ishoda
smrti ili ishemijskog događaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza
stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se kod 170 (7,4%)
pacijenata u grupi koja je primala apiksaban i kod 182 (7,9%) pacijenta
u grupi koja je primala antagonistu vitamina K.
Prilikom poređenja ASK-a i placeba mjera kompozitnog ishoda smrti ili
ponovne hospitalizacije pojavila se kod 604 (26,2%) pacijenta u grupi
koja je primala ASK i kod 569 (24,7%) pacijenata u grupi koja je primala
placebo. Mjera kompozitnog ishoda smrti ili ishemijskog događaja
(moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna
revaskularizacija) pojavila se kod 163 (7,1%) pacijenta u grupi koja je
primala ASK i kod 189 (8,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo.
Pacijenti koji će biti podvrgnuti kardioverziji
Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključivalo je 1500
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni oralnim antikoagulansima
ili su njima prethodno bili liječeni kraće od 48 sati, i za koje je
planirana kardioverzija zbog NVAF-a. Pacijenti su bili randomizovani 1:1
u grupu liječenu apiksabanom ili u grupu liječenu heparinom i/ili
antagonistom vitamina K radi sprječavanja kardiovaskularnih događaja.
Električna i/ili farmakološka kardioverzija bila je sprovedena nakon
najmanje 5 doza apiksabana od 5 mg dva puta dnevno (ili 2,5 mg dva puta
dnevno kod odabranih pacijenata (vidjeti dio 4.2)) ili, ako se s
kardioverzijom nije moglo toliko čekati, najmanje 2 sata nakon udarne
doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg kod odabranih pacijenata (vidjeti
dio 4.2)). U grupi liječenoj apiksabanom udarnu dozu primila su 342
pacijenta (331 pacijent je primio dozu od 10 mg, a 11 pacijenata dozu od
5 mg).
Nije bio zabilježen nijedan moždani udar (0%) u grupi liječenoj
apiksabanom (n = 753), dok je zabilježeno 6 (0,80%) moždanih udara u
grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K (n = 747;
relativni rizik 0,00; 95% CI 0,00; 0,64). Smrt zbog bilo kojeg razloga
nastupila je kod 2 pacijenta (0,27%) u grupi liječenoj apiksabanom i kod
1 pacijenta (0,13%) u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom
vitamina K. Nije prijavljen nijedan događaj sistemske embolije.
Događaji velikih krvarenja i klinički značajnih, ali ne velikih
krvarenja pojavili su se kod 3 (0,41%), odnosno 11 (1,50%) pacijenata u
grupi liječenoj apiksabanom, u poređenju sa 6 (0,83%) i 13 (1,80%)
pacijenata u grupi liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K.
Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je pri kardioverziji uporedivu
efikasnost i bezbjednost između grupe liječene apiksabanom i grupe
liječene heparinom i/ili antagonistom vitamina K.
Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija ponavljajućih DVT i PE (VTEt)
Klinički program (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin,
AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) smišljen je kako bi pokazao
efikasnost i bezbjednost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i
produženoj terapiji u prevenciji ponavljajućih DVT i/ili PE nakon
liječenja antikoagulansom za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u periodu od 6
do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizovana, dvostruko slijepa,
multinacionalna, s paralelnim grupama, kod pacijenata sa simptomatskom
proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom
embolijom. Sve ključne ishode efikasnosti i bezbjednosti su utvrđeni od
strane nezavisnog odbora po slijepoj metodi.
Ispitivanje AMPLIFY
U ispitivanju AMPLIFY randomizovano je ukupno 5395 pacijenata u grupe
koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dva puta dnevno oralnim
putem tokom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dva puta
dnevno oralnim putem tokom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dva puta
dnevno potkožno makar 5 dana (do INR≥ 2) i varfarin (ciljni raspon INR
2,0-3,0) oralnim putem tokom 6 mjeseci.
Prosječna starosna dob bila je 56,9 godina i 89,8% randomizovanih
pacijenata imalo je neizazvane VTE.
Kod pacijenata randomizovanih na varfarin, srednja vrijednost postotka
vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 60,9%. Apiksaban je
smanjio broj slučajeva ponavljajućeg simptomatskog VTE ili smrtnog
ishoda povezanog s VTE pri različitim nivoima centralnog TTR-a; u
najvišem kvartalu TTR-a u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban
u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).
U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u
kombinovanom primarnom ishodu utvrđenog ponavljajućeg simptomatskog VTE
(nefatalna DVT ili nefatalna PE) ili smrtnom ishodu povezanom s VTE
(vidjeti Tabelu 10).
Tabela 10: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY
+:----------------+:-----------:+:----------------------:+:------------------:+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni rizik |
| | N=2609 | | (95% CI) |
| | | N=2635 | |
| | n (%) | | |
| | | n (%) | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE ili | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; |
| smrtni ishod | | | 1,18)* |
| povezan s VTE | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| DVT | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| PE | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| Smrtni ishod | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| povezan s VTE | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE ili | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; |
| ukupna | | | 1,08) |
| smrtnost | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE ili | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; |
| smrtni ishod | | | 1,11) |
| povezan s CV | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
| VTE, smrtni | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; |
| ishod povezan | | | 0,83) |
| s VTE- ili | | | |
| veliko | | | |
| krvarenje | | | |
+-----------------+-------------+------------------------+--------------------+
* Neninferiorno u poređenju sa enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost
<0,0001)
Efikasnost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je slična kod
pacijenata koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95% CI (0,5;
1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Efikasnost u
podgrupama, uključujući starost, pol, indeks tjelesne mase (BMI),
bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, lokaciju tromba u DVT i
prethodnu primjenu parenteralnog heparina bila je generalno slična.
Primarni bezbjednosni ishod bilo je veliko krvarenje. U ispitivanju je
apiksaban bio statistički uspješniji od enoksaparina/varfarina u
primarnom ishodu bezbjednosti [Relativni rizik 0,31, 95% CI(0,17; 0,55),
P-vrijednost < 0,0001] (vidjeti Tabelu 11).
Tabela 11: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY
+:---------------------+:-----------:+:----------------------:+:-----------:+
| | Apiksaban | Enoksaparin/varfarin | Relativni |
| | | | rizik |
| +-------------+------------------------+-------------+
| | N=2676 | N=2689 | (95% CI) |
| +-------------+------------------------+-------------+
| | n (%) | n (%) | |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Značajna | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 |
| | | | (0,17; |
| | | | 0,55) |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Veće + klinički | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 |
| značajna ali koje | | | (0,36; |
| nije veliko | | | 0,55) |
| krvarenje | | | |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Manja | 313 | 505 (18,8) | 0,62 |
| | (11,7) | | (0,54; |
| | | | 0,70) |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
| Sva krvarenja | 402 | 676 (25,1) | 0,59 |
| | (15,0) | | (0,53; |
| | | | 0,66) |
+----------------------+-------------+------------------------+-------------+
Utvrđenih velikih krvarenja i klinički značajnih ali ne velikih
krvarenja na bilo kojem anatomskom mjestu bilo je generalno manje u
grupi liječenoj apiksabanom u odnosu na grupu liječenu
enoksaparinom/varfarinom. Utvrđeno veliko krvarenje prema Međunarodnom
društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) javilo se kod 6 (0,2%) pacijenata
liječenih apiksabanom i 17 (0,6%) pacijenata liječenih
enoksaparinom/varfarinom.
Ispitivanje AMPLIFY-EXT
U ispitivanju AMPLIFY-EXT randomizovano je ukupno 2482 pacijenata u
grupe koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno
oralnim putem, apiksabanom 5 mg dva puta dnevno, ili placebom tokom 12
mjeseci nakon završetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja
antikoagulansom. Od navedenih, 836 pacijenata (33,7%) učestvovalo je u
ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT.
Prosječna starost pacijenata bila je 56,7 godina i 91,7% randomizovanih
pacijenata imalo je neizazvane VTE.
U ispitivanju su obje doze apiksabana bile statistički superiorne
placebu u primarnom ishodu simptomatskog, ponavljajućeg VTE (nefatalna
DVT ili nefatalna PE) ili ukupne smrtnosti (vidjeti Tabelu 12).
Tabela 12: Rezultati efikasnosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT
+:---------------+:-----------:+:-----------:+:----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% |
| | | | | CI) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=829) | Apiksaban | Apiksaban |
| | (N=840) | (N=813) | | 2,5 mg | 5,0 mg |
| | | | | | |
| | | | | u odnosu | u odnosu |
| | | | | na | na |
| | | | | placebo | placebo |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | n (%) | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ponavljajući | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 | 0,19 |
| VTE ili | | | | | |
| ukupna | | | | (0,15; | (0,11; |
| smrtnost | | | | 0,40)^(¥) | 0,33)^(¥) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| DVT* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| PE* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ukupna | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | | |
| smrtnost | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ponavljajući | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 | 0,20 |
| VTE ili | | | | | |
| smrtni ishod | | | | (0,11; | (0,11; |
| povezan s | | | | 0,33) | 0,34) |
| VTE | | | | | |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Ponavljajući | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 | 0,19 |
| VTE ili | | | | | |
| smrtni ishod | | | | (0,10; | (0,11; |
| povezan s CV | | | | 0,32) | 0,33) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Nefatalni | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 | 0,15 |
| DVT^(†) | | | | | |
| | | | | (0,05; | (0,07; |
| | | | | 0,26) | 0,32) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Nefatalni | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 | 0,27 |
| PE^(†) | | | | | |
| | | | | (0,22; | (0,09; |
| | | | | 1,21) | 0,80) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Smrtni ishod | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 | 0,45 |
| povezan s | | | | | |
| VTE | | | | (0,06; | (0,12; |
| | | | | 1,37) | 1,71) |
+----------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
^(¥) p-vrijednost < 0,0001
* Kod pacijenata s više od jednog događaja koji doprinosi kompozitnom
ishodu, prijavljen je samo prvi događaj (npr., ako je ispitanik imao DVT
i zatim PE, prijavljen je samo DVT)
^(†) Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog događaja i biti
prikazani u obje klasifikacije
Efikasnost apiksabana u prevenciji ponavljajućeg venskog
tromboembolijskog događaja održana je u podgrupama, uključujući starosno
doba, pol, BMI i bubrežnu funkciju.
Primarni ishod bezbjednosti bilo je veliko krvarenje u toku perioda
liječenja. U ispitivanju, incidencija u velikom krvarenju obje doze
apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo
statistički značajne razlike u incidenciji velikih krvarenja + klinički
značajnih ali ne velikih krvarenja (CRNM), manjih, i svih krvarenja
između grupe koja je liječena apiksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta
dnevno i grupe koja je liječena placebom (vidjeti Tabelu 13).
Tabela 13: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT
+:--------------+:-----------:+:-----------:+:----------:+:-----------:+:-----------:+
| | Apiksaban | Apiksaban | Placebo | Relativni rizik (95% |
| | | | | CI) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | 2,5 mg | 5,0 mg | (N=826) | Apiksaban | Apiksaban |
| | | | | 2,5 mg | 5,0 mg |
| | (N=840) | (N=811) | | | |
| | | | | u odnosu | u odnosu |
| | | | | na | na |
| | | | | placebo | placebo |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| | n (%) | | |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Značajna | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 | 0,25 |
| | | | | | |
| | | | | (0,09; | (0,03; |
| | | | | 2,64) | 2,24) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Veće + | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 | 1,62 |
| klinički | | | | | |
| značajna | | | | (0,69; | (0,96; |
| ali koje | | | | 2,10) | 2,73) |
| nije veliko | | | | | |
| krvarenje | | | | | |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Manja | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 | 1,70 |
| | | | | | |
| | | | | (0,91; | (1,25; |
| | | | | 1,75) | 2,31) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
| Sva | 94 (11,2) | 121 | 74 (9,0) | 1,24 | 1,65 |
| krvarenja | | (14,9) | | | |
| | | | | (0,93; | (1,26; |
| | | | | 1,65) | 2,16) |
+---------------+-------------+-------------+------------+-------------+-------------+
Utvrđeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH pojavilo se kod
1 (0,1%) pacijenta liječenog apiksabanom pri dozi od 5 mg dva puta
dnevno, nijednom pacijentu pri dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i kod 1
(0,1%) pacijenta liječenom placebom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži apiksaban u jednoj ili više
podgrupa pedijatrijske populacije u venskoj i arterijskoj emboliji i
trombozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost apiksabana za doze do 10 mg iznosi otprilike
50%. Apiksaban se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije (C_(max))
postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje sa hranom ne utiče
na PIK ni C_(max) apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može
uzimati sa hranom ili bez nje.
Kod oralno uzetih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu
farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od
≥ 25 mg resorpcija apiksabana ograničena je vremenom rastvaranja tablete
pa je i bioraspoloživost manja. Parametri izloženosti apiksabana
pokazuju slabu do umjerenu varijabilnost koja se odražava u obliku
intraindividualne varijabilnosti od ~20% CV i interindividualne
varijabilnosti od ~30% CV.
Nakon oralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od
5 mg rastvorene u 30 ml vode, izloženost lijeku je bila uporediva sa
izloženosti nakon oralne primjene 2 cijele tablete od 5 mg. Nakon oralne
primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 izdrobljene tablete od 5 mg sa 30 g
pirea od jabuka, C_(max) i PIK iznosili su 21%, odnosno 16% manje, u
poređenju sa primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje izloženosti
lijeku ne smatra se klinički značajnim.
Nakon primjene izdrobljene tablete apiksabana od 5 mg rastvorene u 60 ml
5%-tnog rastvora glukoze u vodi, i primijenjene putem nazogastrične
sonde, izloženost lijeku je bila slična izloženosti uočenoj u drugim
kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su
primili jednu dozu tablete apiksabana od 5 mg oralnim putem.
Obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana
proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz sprovedenih
ispitivanja primjenjivi su za manje doze apiksabana.
Distribucija
Kod ljudi se približno 87% apiksabana veže se za proteine u plazmi.
Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litar.
Biotransformacija i eliminacija
Apiksaban ima nekoliko puteva eliminacije. Kod čovjeka se otprilike 25%
primijenjene doze nalazi u obliku metabolita, većinom u fecesu.
Izlučivanje apiksabana putem bubrega čini otprilike 27% ukupnog
klirensa. U kliničkim ispitivanjima je primijećeno dodatno izlučivanje
putem žuči, a u pretkliničkim studijama direktno putem crijeva.
Ukupni klirens apiksabana iznosi 3,3 l/h, a poluvrijeme eliminacije
približno 12 sati.
O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinil grupi glavna su
mjesta biotransformacije. Apiksaban se metaboliše uglavnom putem
CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni
apiksaban najvažnija je komponenta lijeka u ljudskoj plazmi, bez
prisustva aktivnih cirkulišućih metabolita. Apiksaban je supstrat
transportnih proteina: P-gp i proteina koji uzrokuje rezistenciju
karcinoma dojke na ljekove (engl. breast cancer resistance protein,
BCRP).
Starije osobe
Kod starijih su pacijenata (stariji od 65 godina) zabilježene veće
koncentracije u plazmi nego kod mlađih pacijenata, pri čemu su srednje
vrijednosti PIK-a bile otprilike 32% više, dok nije bilo razlike u
vrijednosti C_(max).
Oštećenje bubrežne funkcije
Oštećenje bubrežne funkcije nema uticaja na maksimalnu koncentraciju
apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u
korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem
klirensa kreatinina. Kod pojedinaca sa blagim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina 51-80 ml/min) koncentracije apiksabana u
plazmi (PIK) povećale su se za 16%, kod onih sa umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-50 ml/min) za 29%, a kod onih
sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15-29 ml/min)
za 44% u poređenju sa pojedincima s normalnim klirensom kreatinina.
Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo značajan uticaj na odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti.
Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, PIK apiksabana
povećao se za 36% kod primjene pojedinačne doze od 5 mg apiksabana odmah
nakon hemodijalize, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene pojedinačne
doze apiksabana od 5 mg smanjila je PIK apiksabana za 14% kod pacijenata
u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana
kod dijalize od 18 ml/min. Na osnovu toga, nije vjerovatno da će
hemodijaliza biti efikasna u slučaju predoziranja apiksabanom.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju u kom je upoređivano 8 ispitanika sa blagim oštećenjem
funkcije jetre: Child-Pugh stadijum A - 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n =
2) i 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre: Child-Pugh
stadijum B - 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) sa 16 zdravih
kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze
apiksabana od 5 mg nijesu se promijenile kod ispitanika sa oštećenjem
jetre. Promjene anti-FXa aktivnosti i INR-a bile su uporedive kod
ispitanika sa blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih
ispitanika.
Pol
Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18% veća kod žena nego kod
muškaraca.
Etničko porijeklo i rasa
Rezultati svih ispitivanja faze I nijesu pokazali značajne razlike u
farmakokinetici apiksabana između ispitanika bijele, azijske i crne
rase. Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata koji
su primali apiksaban uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja
faze I.
Tjelesna masa
U poređenju sa izloženošću apiksabanu kod ispitanika tjelesne mase od 65
do 85 kg, kod ispitanika tjelesne mase > 120 kg primijećeno je smanjenje
izloženosti za približno 30%, a kod ispitanika tjelesne mase < 50 kg
povećanje izloženosti za približno 30%.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Ispitan je farmakokinetički/farmakodinamski (PK/PD) odnos između
koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih mjera
ishoda (anti-FXa aktivnost, INR, PV, aPTV) nakon primjene širokog
raspona doza (0,5 mg – 50 mg). Odnos između koncentracija apiksabana u
plazmi i anti-FXa aktivnosti najbolje se opisuje linearnim modelom.
PK/PD odnos zabilježen kod pacijenata bio je u skladu sa onim kod
zdravih ispitanika.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakolološke bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, plodnosti,
embriofetalnog razvoja i juvenilne toksičnosti.
Najvažniji efekti koji su opaženi u ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza povezani su sa farmakodinamskim uticajem apiksabana na
parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je
malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može
biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u pretkliničkim
ispitivanjima u poređenju sa ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj
rezultat treba protumačiti sa oprezom.
U mlijeku ženki pacova zabilježen je visok odnos koncentracijelijeka
između mlijeka i majčine plazme (odnos za C_(max) je iznosio približno
8, dok je za PIK iznosio približno 30), vjerovatno zbog aktivnog
transporta lijeka u mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza;
celuloza, mikrokristalna;
kroskarmeloza natrijum;
natrijum laurilsulfat;
magnezijum stearat.
Film omotač tablete:
laktoza, monohidrat;
hipromeloza;
titan dioksid (E171);
triacetin;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC/Alu blister koji sadrži 20 film tableta.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 20 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P.
Kosić - Stari put bb, Danilovgrad
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1638 - 4532
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine