Elidel uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Elidel 10 mg/g, krem
INN: pimekrolimus
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram krema sadrži 10 mg pimekrolimusa.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 10 mg benzil alkohola, 40 mg
cetilalkohola, 40 mg stearilalkohola i 50 mg propilen glikola (E1520) u
1 g krema.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Krem.
Homogen krem bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija pacijenata uzrasta 3 mjeseca i više sa blagim do umjerenim
oblikom atopijskog dermatitisa kod kojih se terapija lokalnim
kortikosteroidima ne savjetuje ili nije moguća. Ovo može uključiti:
- nepodnošljivost lokalnih kortikosteroida
- izostanak dejstva lokalnih kortikosteroida
- primjenu na lice i vrat gdje produžena intermitentna terapija lokalnim
kortikosteroidima može biti neodgovarajuća.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapiju lijekom Elidel treba da uvede ljekar sa iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju atopijskog dermatitisa.
Lijek Elidel se može primijeniti kao kratkotrajna terapija znakova i
simptoma atopijskog ekcema, i kao povremena terapija kod dugotrajne
prevencije progresije do razbuktavanja bolesti.
Terapiju lijekom Elidel treba započeti kod pojave prvih znakova i
simptoma atopijskog dermatitisa. Lijek Elidel treba nanositi samo na
djelove kože koji su zahvaćeni atopijskim dermatitisom. Lijek Elidel
treba koristiti u što kraćem periodu, tokom perioda u kom se ispoljavaju
znakovi i simptomi bolesti. Pacijent ili njegovatelj treba da prekine sa
primjenom lijeka Elidel kada se znaci i simptomi povuku. Lijek Elidel
treba primjenjivati povremeno i u kraćim vremenskim periodima, a ne
kontinuirano.
Ako ne dođe do poboljšanja poslije 6 nedjelja primjene ili ako dođe do
egzacerbacije bolesti, terapiju lijekom Elidel treba prekinuti. Treba
ponovo ispitati dijagnozu atopijskog dermatitisa, i razmotriti druge
terapijske mogućnosti.
Odrasli
Lijek Elidel nanijeti u tankom sloju na zahvaćenu kožu dva puta dnevno i
nježno i potpuno ga utrljati. Svaki dio kože zahvaćene atopijskim
dermatitisom treba tretirati lijekom Elidel dok ne dođe do povlačenja
bolesti i zatim prekinuti terapiju.
Lijek Elidel se može primijeniti na sve djelove kože, uključujući glavu
i lice, vrat i intertriginozne regije, osim na sluzokoži. Lijek Elidel
se ne smije primjenjivati pod okluzijom (vidjeti dio 4.4).
Kod dugotrajne terapije atopijskog dermatitisa (ekcema), terapiju
lijekom Elidel treba započeti kod pojave prvih znakova i simptoma
atopijskog dermatitisa da bi se spriječilo razbuktavanje bolesti. Lijek
Elidel treba koristiti dva puta dnevno. Emolijensi se mogu nanositi
odmah nakon primjene lijeka Elidel.
Pedijatrijska populacija
Kod odojčadi (3-23 mjeseca), djece (2-11 godina) i adolescenata (12-17
godina) doziranje i način primjene su isti kao za odrasle.
Stariji pacijenti
Atopijski dermatitis (ekcem) se rijetko viđa kod pacijenata starosti od
65 godina i starijih. Kliničke studije sa lijekom Elidel nijesu
uključile dovoljan broj pacijenata navedene starosne dobi da bi se
utvrdilo da li postoji drugačiji odgovor na terapiju nego kod mlađih
pacijenata.
Način primjene
Lijek Elidel treba nanijeti u tankom sloju na zahvaćena područja, dva
puta dnevno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na pimekrolimus, na druge makrolaktame ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Elidel ne bi trebalo da koriste pacijenti sa urođenom ili stečenom
imunodeficijencijom ili pacijenti koji su na terapiji koja izaziva
imunosupresiju.
Dugotrajni efekti na lokalni imuni odgovor kože i na učestalost pojave
maligniteta kože nijesu poznati. Lijek Elidel ne treba primjenjivati na
potencijalno maligne ili premaligne lezije kože.
Lijek Elidel ne treba primjenjivati na površine zahvaćene akutnim
virusnim infekcijama kože (herpes simplex, ovčije boginje).
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Elidel nije procijenjena na
klinički inficiranom atopijskom dermatitisu. Prije započinjanja terapije
lijekom Elidel infekciju na mjestu primjene treba izliječiti.
Dok su pacijenti sa atopijskim dermatitisom predisponirani za površinske
infekcije kože uključujući eczema herpeticum (Kapošijeva varičeliformna
erupcija), terapija lijekom Elidel može biti povezana sa povećanim
rizikom od pojave herpes simplex virusne infekcije ili eczema herpeticum
(manifestuje se kao rapidno širenje vezikula i erozivnih lezija). Ako je
prisutna herpesna infekcija kože, primjenu lijeka Elidel bi trebalo
prekinuti dok se ne izliječi virusna infekcija.
Pacijenti sa težim oblikom atopijskog dermatitisa mogu imati povećani
rizik od bakterijske infekcije kože (impetigo) za vrijeme terapije
lijekom Elidel.
Upotreba lijeka Elidel može da izazove blage i prolazne reakcije na
mjestu primjene, kao što su npr. osjećaj toplote i/ili osjećaj pečenja
(vidjeti dio 4.8). Ukoliko je lokalna reakcija kože ozbiljna, odnos
rizik/korist terapije se mora ponovo procijeniti.
Treba voditi računa da se izbjegne kontakt sa očima i sluzokožom. Ako
slučajno dospije u ove regione, krem bi trebalo potpuno obrisati i/ili
isprati vodom.
Ljekari bi trebalo da posavetuju pacijente o primjeni adekvatnih mjera
zaštite od sunca, kao što su smanjenje vremena provedenog na suncu,
upotreba krema za sunčanje i pokrivanje kože adekvatnom odjećom (vidjeti
dio 4.5).
Lijek Elidel sadrži aktivnu supstancu pimekrolimus, koja je inhibitor
kalcineurina. Kod pacijenata sa transplantiranim organom, produžena
sistemska izloženost jakoj imunosupresiji poslije sistemske primjene
kalcineurinskih inhibitora je povezana sa povećanim rizikom od pojave
limfoma i maligniteta kože.
Slučajevi maligniteta, uključujući kožne i druge tipove limfoma, i
karcinome kože su zabilježeni kod primjene pimekrolimus krema (vidjeti
dio 4.8). Ipak, kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom koji su na
terapiji lijekom Elidel nije utvrđena značajna sistemska izloženost
pimekrolimusu.
U kliničkim studijama, za vrijeme upotrebe lijeka Elidel, registrovano
je 14/1,544 (0,9%) slučajeva limfadenopatije (vidjeti dio 4.8). Ovi
slučajevi limfadenopatije bili su obično povezani sa infekcijama i
povukli su se poslije odgovarajuće antibiotske terapije. Od tih 14
slučajeva, najveći broj njih ili je imao jasnu etiologiju oboljenja ili
se oboljenje povuklo poslije navedene terapije. Pacijenti koji
upotrebljavaju lijek Elidel, i kod kojih je došlo do razvoja
limfadenopatije, moraju da budu podvrgnuti etiološkom ispitivanju
limfadenopatije. U odsustvu jasne etiologije limfadenopatije, ili u
prisustvu akutne infektivne mononukleoze, primjenu lijeka Elidel treba
obustaviti. Pacijente, kod kojih dođe do limfadenopatije, treba pažljivo
pratiti, kako bi se osiguralo da će se limfadenopatija povući.
Populacija sa potencijalno visokim rizikom od sistemske izloženosti
Primjena lijeka Elidel, nije ispitivana kod pacijenata sa Neterton-ovim
sindromom. Zbog potencijalnog rizika za povećanje sistemske resorpcije
pimekrolimusa, primjena lijeka Elidel se ne preporučuje kod pacijenata
sa Neterton-ovim sindromom.
S obzirom da bezbjednost primjene lijeka Elidel nije ispitana kod
pacijenata sa eritrodermijom, ne preporučuje se njegova primjena kod ove
populacije pacijenata.
Primjena lijeka Elidel pod okluzijom kod pacijenata nije ispitivana. Ne
preporučuje se nošenje okluzije na mjestima aplikacije.
Kod pacijenata sa ozbiljnom inflamacijom i/ili oštećenjem kože,
sistemska koncentracija pimekrolimusa može biti povišena.
Lijek Elidel sadrži cetilalkohol i stearilalkohol koji mogu izazvati
lokalnu reakciju kože (npr. kontaktni dermatitis). Dalje, Elidel sadrži
10 mg benzil alkohola u 1 g krema, koji može da izazove alergijske
reakcije i blagu lokalnu iritaciju. Lijek Elidel takođe sadrži i 50 mg
propilenglikola (E 1520) u 1 g krema koji može izazvati iritaciju kože.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijalne interakcije između lijeka Elidel i drugih ljekova nijesu
sistematski procjenjivane. Pimekrolimus se isključivo metaboliše preko
CYP 450 3A4. S obzirom je stepen resorpcije lijeka Elidel minimalan,
malo je vjerovatno da će doći do interakcije između lijeka Elidel i
sistemski primijenjenih ljekova (vidjeti dio 5.2).
Sadašnji podaci ukazuju da se lijek Elidel može istovremeno koristiti sa
antibioticima, antihistaminicima i kortikosteroidima
(oralnim/nazalnim/inhalacionim).
S obzirom na minimalan stepen resorpcije, malo je vjerovatno da će doći
do potencijalnih sistemskih interakcija sa vakcinama. Kod pacijenata sa
ekstenzivnom bolešću preporučuje se vakcinacija u periodima kada se
lijek Elidel ne upotrebljava.
Primjena pimekrolimusa na mjesto vakcinacije, dok lokalne reakcije
traju, nije ispitana i zbog toga se ne preporučuje. U petogodišnjoj
studiji kod odojčadi uzrasta od 3 mjeseca do manje od 12 mjeseci kod
ispitanika sa blagim do umjerenim atopijskim dermatitisom (AD) koji su
liječeni Elidel kremom ili TCS ispoljilo se normalno sazrijevanje imunog
odgovora i razvila se efikasna imunizacija protiv antigena vakcine
(vidjeti dio 5.1).
Nema iskustava sa istovremenom primjenom imunosupresivne terapije koja
se daje kod atopijskog ekcema kao što su UVA, UVB, PUVA, azatioprin i
ciklosporin A.
Lijek Elidel nema fotokarcinogeni efekat kod životinja (vidjeti dio
5.3). Ipak, s obzirom da je relevantnost kod ljudi nepoznata trebalo bi
izbjegavati pretjerano izlaganje kože ultraljubičastoj svjetlosti,
uključujući i svjetlost u solarijumu, ili terapiju PUVA, UVA ili UVB
tokom terapije lijekom Elidel.
Rijetki slučajevi crvenila, osipa, peckanja, svraba ili otoka su
primijećeni ubrzo nakon konzumacije alkohola kod pacijenata koji koriste
pimekrolimus krem (vidjeti dio 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje klinički podaci o efektima pimekrolimusa na mušku ili žensku
fertilnost (vidjeti dio 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi lijeka Elidel kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama gdje je lijek Elidel aplikovan na koži nijesu
ukazivala na direktne ili indirektne štetne efekte na embrio/fetalni
razvoj. Ispitivanja kod životinja poslije oralne primjene pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zasnovano na minimalnom
stepenu resorpcije pimekrolimusa poslije lokalne aplikacije lijeka
Elidel (vidjeti dio 5.2), smatra se da je potencijalni rizik kod ljudi
ograničen. Ipak, lijek Elidel ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama o izlučivanju u mlijeku, poslije lokalne
primjene, nijesu sprovedena. Primjena lijeka Elidel kod dojilja nije
ispitivana. Nije poznato da li se pimekrolimus izlučuje u majčino
mlijeko poslije lokalne primjene.
Zasnovano na minimalnom stepenu resorpcije pimekrolimusa poslije lokalne
primjene lijeka Elidel (vidjeti dio 5.2), smatra se da je potencijalni
rizik kod ljudi ograničen. Treba biti oprezan kod primjene lijeka Elidel
kod dojilja.
Majke koje doje mogu primjenjivati lijek Elidel, ali ga ne bi trebalo
nanositi na dojke da bi se izbjeglo nenamjerno oralno unošenje lijeka od
strane novorođenčeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Elidel nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva poslije primjene lijeka bila su reakcije na
mjestu primjene koje su registrovane kod oko 19% pacijenata liječenih
lijekom Elidel i 16% pacijenata u kontrolnim grupama. Navedene reakcije
javljale su se u ranoj fazi liječenja, bile su blage/umjerene po težini
i bile su kratkotrajne.
Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su sa dolje navedenom
učestalošću, tokom kliničkih ispitivanja pimekrolimus 1 % krema i iz
spontanih prijava.
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su sljedeće:
Veoma često (≥ 1/10);
Često (≥ 1/100 i <1/10);
Povremeno (≥ 1/1.000 i <1/100);
Rijetko (≥ 1/10.000 i <1/1.000);
Veoma rijetko (<1/10.000),
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:==========================================+
| Povremeno | molluscum contagiosum |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Veoma rijetko | anafilaktička reakcija, uključujući teške |
| | oblike |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijietko | netolerancija na alkohol (u većini |
| | slučajeva, crvenilo, osip, pečenje, svrab |
| | ili otok neposredno nakon konzumacije |
| | alkohola) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često | infekcije kože (folikulitis) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno | furunkul, impetigo, herpes simplex, |
| | herpes zoster, herpes simplex dermatitis |
| | (ezcema herpeticum), kutani papilomi i |
| | pogoršanje stanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko | alergijske reakcije (npr. osip, |
| | urtikarija, angioedem), diskoloracija |
| | kože (hipopigmentacija, |
| | hiperpigmentacija) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Veoma često | pečenje na mjestu aplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često | reakcije na mjestu aplikacije (iritacija, |
| | svrab i eritem) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno | poremećaji na mjestu aplikacije (osip, |
| | bol, parestezija, deskvamacija, suvoća, |
| | edem) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
Postmarketinška iskustva: Slučajevi maligniteta, uključujući kožne i
druge tipove limfoma, i karcinome kože, zabilježeni su kod pacijenata
koji upotrebljavaju pimekrolimus krem (vidjeti dio 4.4).
Slučajevi limfadenopatije su zabilježeni u postmarketinškoj fazi i u
kliničkim ispitivanjima, ali nije utvrđena uzročna veza sa terapijom
lijekom Elidel (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Dostupni su opsežni podaci o kliničkoj bezbjednosti primjene
pimekrolimus 1% krema kod djece uzrasta 3 mjeseca i starije, uz podatke
o dugoročnoj bezbjednosti primjene do 5 godina. Neželjena dejstva
zabilježena kod odojčadi, djece i adolescenata bila su uporediva po
prirodi i učestalosti sa onima zabilježenim kod odrasle populacije.
Najčešća zabilježena neželjena dejstva bila su reakcije na mjestu
primjene.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema iskustava u predoziranju lijekom Elidel.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki preparati. Agensi za
atopijski dermatitis, isključujući kortikosteroide
ATC kod: D11AH02
Mehanizam dejstva
Pimekrolimus je lipofilni antiinflamatorni derivat makrolaktama
askomicina i ćelijsko selektivni inhibitor produkcije i oslobađanja
proinflamatornih citokina.
Pimekrolimus se velikim afinitetom vezuje za makrofilin-12 i inhibira
kalcijum-zavisnu fosfatazu, kalcineurin. Kao posljedica dolazi do
blokade sinteze inflamatornih citokina u T ćelijama.
Farmakodinamska dejstva
Pimekrolimus ispoljava snažnu antiinflamatornu aktivnost kod
životinjskih modela inflamacije kože poslije lokalne i sistemske
primjene. Kod svinjskog modela alergijskog kontaktnog dermatitisa,
lokalno primijenjen pimekrolimus je efikasan kao i potentni
kortikosteroidi. Za razliku od kortikosteroida, pimekrolimus ne dovodi
do atrofije kože kod svinja i ne utiče na Langerhansove ćelije kože
glodara.
Pimekrolimus ne smanjuje primarni imuni odgovor niti utiče na limfne
čvorove kod glodara sa alergijskim kontaktnim dermatitisom. Lokalno
primijenjeni pimekrolimus resorbije kroz ljudsku kožu slično kao
kortikosteroidi, ali znatno manje prolazi kroz nju, ukazujući na veoma
mali potencijal sistemske resorpcije pimekrolimusa.
U zaključku, pimekrolimus ima za kožu selektivan farmakološki profil,
koji se razlikuje od farmakološkog profila kortikosteroida.
Klinička efikasnost i bezbjednost Profil efikasnosti i bezbjednosti
lijeka Elidel je procjenjivan kod više od 2000 pacijenata uključenih u
II i III fazu studija, uključujući odojčad (≥3 meseca), djecu,
adolescente i odrasle. Preko 1500 ovih pacijenata je liječeno lijekom
Elidel i preko 500 su bili na kontrolnoj terapiji tj. sa vehikulumom
(podlogom) lijeka Elidel i/ili lokalnim kortikosteroidima.
Kratkotrajna (akutna) terapija:
Djeca i adolescenti: Dvije 6-nedjeljne, vehikulumom kontrolisane studije
sprovedene su na ukupno 403 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do 17
godina. Pacijenti su koristili lijek Elidel dva puta dnevno. Podaci iz
obje studije su objedinjeni.
Odojčad: Slična 6-nedjeljna studija sprovedena je kod 186 pacijenata
uzrasta od 3 do 23 mjeseca.
Kod ove tri 6-nedjeljne studije, rezultati efikasnosti na kraju
ispitivanja bili su sljedeći:
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------------------+
| | Djeca i adolescenti | Odojčad |
+:==========+:=============+:=========+:==========+:=============+:==========+:==========+:=============+
| Parametar | Kriterijum | Elidel | Vehikulum | P-vrijednost | Elidel 1% | Vehikulum | P-vrijednost |
| | | 1% | | | | | |
| praćenja | | | (N=136) | | (N=123) | (N=63) | |
| | | (N=267) | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| IGA^(*): | Čisto ili | 34,8% | 18,4% | < 0,001 | 54,5% | 23,8% | < 0,001 |
| | skoro čisto¹ | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| IGA^(*) | Poboljšanje² | 59,9% | 33% | nije urađeno | 68% | 40% | nije urađeno |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| Svrab: | Odsutan ili | 56,6% | 33,8% | < 0,001 | 72,4% | 33,3% | < 0,001 |
| | blag | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| EASI^(o): | Ukupno | -43,6 | -0,7 | < 0,001 | -61,8 | +7,35 | < 0,001 |
| | (srednja | | | | | | |
| | vrijednost % | | | | | | |
| | promjene)³ | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| EASI^(o): | Glava/Vrat | -61,1 | +0,6 | < 0,001 | -74,0 | +31,48 | < 0,001 |
| | (srednja | | | | | | |
| | vrijednost % | | | | | | |
| | promjene)³ | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
*Globalna procjena istraživača (engl. Investigators Global Assessment,
IGA)
^(o)Indeks težine i površine ekcema (engl. Eczema Area Severity Index,
EASI): srednja vrijednost % promjene u kliničkim znacima (eritem,
infiltracija, ekskorijacija, lihenifikacija) i površine tijela zahvaćene
bolešću
^(1:) p-vrijednost bazirana na CMH testu uz stratifikaciju prema centru
^(2:) Poboljšanje = niži nivo IGA nego na početku
^(3:) p-vrijednost bazirana na ANCOVA modelu konačne vrijednosti EASI
43. dana, sa centrom i terapijom kao faktorima i početnom vrijednošću
EASI (1. dan) kao kovarijablom.
Značajno poboljšanje kod svraba je primijećeno tokom prve nedjelje
terapije kod 44% djece i adolescenata i kod 70% odojčadi.
Odrasli: Elidel je bio manje efikasan od 0,1% betametazon-17-valerata u
kratkotrajnoj terapiji (3 nedjelje) kod odraslih sa umjerenim do teškim
atopijskim dermatitisom.
Dugotrajna terapija
Sprovedene su dvije dvostruko slijepe studije dugotrajne terapije
atopijskog dermatitisa kod 713 djece i adolescenata (2-17 godina) i 251
odojčeta (3-23 meseca). Lijek Elidel je procijenjen kao osnovna
terapija.
Lijek Elidel je primjenjivan kod prvih znakova svraba i crvenila da bi
se spriječila progresija do razbuktavanja atopijskog dematitisa. Samo u
slučajevima da razbuktavanje teškog oblika bolesti nije kontrolisano
lijekom Elidel, započeta je primjena srednje jakog lokalnog
kortikosteroida. Kada je za liječenje razbuktavanja bolesti započeta
terapija kortikosteroidima, terapija lijekom Elidel je prekinuta.
Kontrolna grupa je primala vehikulum lijeka Elidel, kako bi se očuvalo
slijepo sprovođenje studije.
Obje studije pokazale su značajno smanjenje incidence razbuktavanja
bolesti (p<0,001) u korist terapije kremom pimekrolimus 1%; terapija
kremom pimekrolimus 1% pokazala je bolju efikasnost u svim sekundarnim
procjenama (indeks težine i površine ekcema, globalna procjena
istraživača, procjena od strane ispitanika); svrab je stavljen pod
kontrolu unutar nedjelju dana terapije kremom pimekrolimus 1%. Više
pacijenata na terapiji kremom pimekrolimus 1% završilo je 6-mjesečnu
studiju [djeca (61% pacijenata na terapiji lijekom Elidel u odnosu na
34% kontrolnih pacijenata), odojčad (70% pacijenata na terapiji lijekom
Elidel u odnosu na 33% kontrolnih pacijenata)] i 12-mjesečnu studiju
[djeca (51% pacijenata na terapiji lijekom Elidel u odnosu na 28%
kontrolnih pacijenata), odojčad (57% pacijenata na terapiji lijekom
Elidel u odnosu na 28% kontrolnih pacijenata)] bez razbuktavanja
bolesti.
Primjenom lijeka Elidel smanjena je potreba za upotrebom lokalnih
kortikosteroida: više pacijenata na terapiji kremom pimekrolimus 1% nije
koristilo kortikosteroide tokom 12 mjeseci [djeca (57% pacijenata na
terapiji lijekom Elidel u odnosu na 32% kontrolnih pacijenata), odojčad
(64% pacijenata na terapiji lijekom Elidel u odnosu na 35% kontrolnih
pacijenata)]. Efikasnost lijeka Elidel održala se tokom vremena.
Randomizovana, dvostruko slijepa, vehikulumom kontrolisana 6-mjesečna
studija sa paralelnim grupama, sličnog dizajna, je sprovedena kod 192
odrasla pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa.
Tokom 24-nedjeljnog terapijskog perioda, liječenje lokalnim
kortikosteroidima je primijenjeno u 14,2± 24,2 % dana u grupi sa lijekom
Elidel i u 37,2± 34,6% dana u kontrolnoj grupi (p< 0,001). Ukupno 50,0%
pacijenata na terapiji lijekom Elidel nije imalo razbuktavanje bolesti u
poređenju sa 24,0% pacijenata randomizovanih u kontrolnu grupu.
Jednogodišnja dvostruko slijepa studija kod odraslih sa umjerenim do
teškim oblikom atopijskog dermatitisa je sprovedena da bi se uporedili
lijek Elidel i 0,1% triamcinolonacetonid krem (za trup i ekstremitete)
plus 1% hidrokortizonacetat krem (za lice, vrat i intertriginozne
regije). I lijek Elidel i lokalni kortikosteroidi su primjenjvani bez
restrikcija. Polovina pacijenata u kontrolnoj grupi je dobijala lokalne
kortikosteroide više od 95% dana trajanja studije. Lijek Elidel je bio
manje efikasan od 0,1% triamcinolonacetonid krema (za trup i
ekstremitete) plus 1% hidrokortizonacetat krem (za lice, vrat i
intertriginozne regije) u dugotrajnoj terapiji (52 nedjelje) kod
odraslih sa umjerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa.
Dugotrajne kontrolisane kliničke studije
Petogodišnja, otvorena, randomizovana, aktivno kontrolisana studija
sprovedena je na 2418 odojčadi uzrasta od 3 mjeseca do manje od 12
mjeseci sa blagim do umjerenim atopijskim dermatitisom (AD). Primarni
cilj je da se uporedi bezbjednost procjenom neželjenih događaja (ND), i
efekti tretmana na razvoj imunog sistema i brzinu rasta. Odojčad su
randomizovana na Elidel (n = 1205; sa kratkotrajnim korišćenjem TCS za
pogoršanje bolesti) ili na lokalne kortikosteroide niske/srednje jačine
(TCS; n = 1213).
Elidel se dobro podnosio kod ispitanika sa blagim do umjerenim AD koji
su na početku studije bili uzrasta od 3 do 12 mjeseci. Profil i
učestalost neželjenih događaja bili su slični u 2 terapijske grupe.
Nijesu primijećena oštećenja sistemskog imunog sistema, a ispitanici sa
AD koji su liječeni pimekrolimusom 1% krem ili sa TCS su pokazali
normalno sazrijevanje imunog odgovora i razvili efikasnu imunizaciju
protiv antigena vakcine. Nije bilo vidljive razlike u brzini rasta.
Posebne studije
Studije tolerancije pokazale su da lijek Elidel ne dovodi do kontaktne
senzibilizacije, fototoksičnog ili fotosenzibilišućeg efekta, niti
pokazuje bilo kakvu kumulativnu iritaciju.
Atrofogeni potencijal lijeka Elidel kod ljudi ispitivan je u poređenju
sa srednje i jako potentnim lokalnim steroidima (betametazon-17-valerat
0,1% krem, triamcinolonacetonid 0,1% krem) i vehikulumom kod 16 zdravih
dobrovoljaca liječenih tokom 4 nedjelje. Oba lokalna kortikosteroida
dovela su do značajnog smanjenja debljine kože mjerene ehografijom, u
poređenju sa kremom pimekrolimus 1% i vehikulumom, koji nijesu izazvali
smanjenje debljine kože.
Pedijatrijska populacija
Rezultati relevantnih studija kod odojčadi, djece i adolescenata su
detaljno opisani iznad, u dijelu 5.1.
5.2. Farmakokinetički podaci
Podaci kod ljudi
Resorpcija kod odraslih
Sistemska izloženost pimekrolimusu ispitivana je kod 12 odraslih
pacijenata sa atopijskim dermatitisom liječenih lijekom Elidel dva puta
dnevno tokom 3 nedjelje. Površina tijela (engl. body surface area, BSA)
zahvaćena bolešću bila je u opsegu od 15-59%. 77,5% uzoraka imalo je
koncentraciju pimekrolimusa u krvi ispod 0,5 nanograma/ml, a 99,8% svih
uzoraka bilo je ispod 1 nanograma/ml. Najveća koncentracija
pimekrolimusa u krvi, izmjerena kod jednog pacijenta iznosila je 1,4
nanograma/ml.
Kod 40 odraslih pacijenata liječenih do godinu dana lijekom Elidel, koji
su imali 14-62% BSA zahvaćeno bolešću na početku liječenja, 98% uzoraka
imalo je koncentraciju pimekrolimusa u krvi ispod 0,5 nanograma/ml.
Maksimalna koncentracija u krvi od 0,8 nanograma/ml izmjerena je samo
kod 2 pacijenta u 6. nedelji liječenja. Nije bilo povećanja
koncentracija lijeka u krvi sa vremenom ni kod jednog pacijenta, tokom
12 meseci liječenja. Kod 8 odraslih pacijenata sa atopijskim
dermatitisom, kod kojih se mogla kvantitativno izmjeriti vrijednost
PIK-a, PIK_((0-12h)) vrijednosti bile su u rasponu od 2,5 do 11,4
nanograma x h/ml.
Resorpcija kod odojčadi, djece i adolescenata
Sistemska izloženost pimekrolimusu ispitivana je kod 58 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 14 godina, od kojih je 41 bio uzrasta
ispod 2 godine. BSA zahvaćena bolešću bila je u opsegu od 10-92%. Ta
djeca su liječena lijekom Elidel dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, a 5
(8.6%) od ukupno 58 pacijenata je liječeno do godinu dana po načelu
primjene "prema potrebi" od čega 2 pacijenta uzrasta ≥ 3 do ≤ 6 mjeseci
i 3 pacijenta uzrasta > 6 do ≤ 12 mjeseci.
Koncentracije pimekrolimusa u krvi su bile konstantno niske, bez obzira
na veličinu liječenih lezija ili na dužinu terapije. Bile su u rasponu
sličnom onom koji je izmjeren kod odraslih pacijenata.
U oko 67% uzoraka koncentracije pimekrolimusa u krvi bile su ispod 0,5
nanograma/ml, a u 93% svih uzoraka koncentracije se bile ispod 2
nanograma/ml kod odojčadi (uzrasta 3-23 mjeseca).
U grupi uzrasta ≥ 3 do ≤ 6 mjeseci, u 31% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi bile su niže od 0.5 ng/ml, a u 90% uzoraka
koncentracije su bile niže od 2.0 ng/ml. U ovoj grupi najviša
koncentracija pimekrolimusa u krvi, 4.14 ng/ml, izmjerena je u uzorku
jednog ispitanika, a sumnja se da je taj uzorak bio kontaminiran tokom
venepunkcije.
U grupi uzrasta > 6 do ≤ 12 mjeseci, u 66% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi su bile niže od 0.5 ng/ml, a u 90% uzoraka
koncentracije su bile niže od 2.0 ng/ml. Najviša koncentracija
pimekrolimusa u krvi ispitanika ove grupe bila je 2.6 ng/ml, izmjerena u
uzorku jednog pacijenta.
Kod odojčadi, uzrasta > 12 do < 24 mjeseca, u 80% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi su bile niže od 0.5 ng/ml, a u 97 % uzoraka
koncentracije su bile niže od 2.0 ng/ml. Najviša koncentracija
pimekrolimusa u krvi ispitanika ove grupe bila je 2.0 ng/ml u jednom
uzorku.
Kod petoro djece liječene tokom godinu dana od kojih je 2 djece bilo
uzrasta ≥3 do ≤6 mjeseci i 3 djece uzrasta >6 do ≤12 mjeseci,
koncentracije pimekrolimusa u krvi bile su konstantno niske (najviša
koncentracija u krvi jednog pacijenta uzrasta ≥3 do ≤6 mjeseci iznosila
je 1,94 ng/ml). Tokom 12 mjeseci liječenja koncentracije pimekrolimusa u
krvi se ni kod jednog pacijenta nijesu povećavale sa vremenom.
Kod djece i adolescenata (od 2 do 14 godina) u 68% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi bile su niže od 0,5 ng/ml, a u 99% svih uzoraka
koncentracije su bile ispod 2.0 ng/ml, naveća koncentracija
pimekrolimusa u krvi, izmjerena kod jednog pacijenta je bila 2.0 ng/ml.
Kod 8 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2-14 godina, PIK_((0-12h))
vrijednosti su bile u rasponu od 5,4 do 18,8 nanograma x h/ml. PIK
rasponi uočeni kod pacijenata sa < 40% BSA zahvaćene bolešću na početku
liječenja bili su komparabilni sa onim kod pacijenata sa ≥ 40% BSA
zahvaćene bolešću.
Maksimalna površina tijela koja je liječena u kliničkoj farmakološkoj
studiji bila je 92% a do 100% u studiji faze III.
Distribucija
U skladu sa svojom selektivnošću za kožu, poslije lokalne primjene,
koncentracije pimekrolimusa u krvi su veoma male. Usljed toga,
metabolizam pimekrolimusa se ne može odrediti nakon lokalne primjene.
In vitro ispitivanja vezivanja za proteine plazme su pokazala da je
99,6% pimekrolimusa u plazmi vezano za proteine. Glavna frakcija
pimekrolimusa u plazmi vezana je za različite lipoproteine.
Biotransformacija
Poslije pojedinačne oralne primjene radioaktivno obilježenog
pimekrolimusa kod zdravih ispitanika, neizmijenjeni pimekrolimus bio je
glavna komponenta povezana sa aktivnom supstancom u krvi, a postojali su
i brojni minorni metaboliti umjerene polarnosti, koji su vjerovatno
produkti O-demetilacije i oksigenacije.
Nije uočen metabolizam pimekrolimusa na koži ljudi in vitro.
Eliminacija
Radioaktivnost povezana sa aktivnom supstancom uglavnom je izlučivana
fecesom (78,4%), dok je samo mala frakcija (2,5%) nađena u urinu nakon
oralne primjene. Srednja vrijednost ukupno otkrivene radioaktivnosti
iznosila je 80,9%. Izvorni lijek nije nađen u urinu, a manje od 1%
radioaktivnosti u fecesu je pripadalo neizmijenjenom pimekrolimus.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalne studije toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti i karcinogenosti kod oralne primjene, pri izloženostima
dovoljno većim od onih kod ljudi, su pokazale efekte čiji je klinički
značaj zanemarljiv. Pimekrolimus nema genotoksični, antigenski,
fototoksični, fotoalergijski ili fotokarcinogeni potencijal. Rezultati
dobijeni pri dermalnoj primjeni u studijama embrionalnog/fetalnog
razvoja kod pacova i kunića i studijama karcinogenosti na miševima i
pacovima su bili negativni.
Bioraspoloživost pimekrolimusa kod patuljastih svinja poslije
pojedinačne dermalne doze (nanijete tokom 22 sata pod poluokluzijom) je
bila 0,03%. Količina materije povezane sa aktivnom supstancom u koži na
mjestu primjene (skoro u potpunosti pimekrolimus u neizmenjenom obliku)
ostala je praktično konstantna tokom 10 dana.
Efekti na reproduktivne organe i promijenjena funkcija polnih hormona
primijećeni su kod mužjaka i ženki pacova u studiji toksičnosti
ponovljenih doza poslije oralne primjene 10 do 40 mg/kg/dnevno (=20 do
60 puta više od maksimalne izloženosti kod čovjeka nakon dermalne
primjene). Ovo se odražava i u rezultatima studija fertilnosti. Nivo pri
kome se ne uočava štetan efekat (engl. No Observed Adverse Effect Level,
NOAEL) na fertilnost ženki iznosi 10mg/kg/dnevno (= 20 puta više od
maksimalne izloženosti kod čovjeka nakon dermalne primjene). U studijama
embriotoksičnosti pri oralnoj primjeni kod kunića, povećan stepen
resorpcije povezan sa toksičnošću po majku uočen je pri dozi od 20
mg/kg/dnevno (= 7 puta više od maksimalne izloženosti kod čoveka nakon
dermalne primjene); nije bilo uticaja na broj živih fetusa.
Dozno-zavisno povećanje incidence limfoma je uočeno kod svih doza u
39-nedjeljnoj studiji toksičnosti pri oralnoj primjeni kod majmuna.
Znaci oporavka i/ili bar djelimična reverzibilnost efekata su
zabilježeni nakon prekida doziranja kod nekoliko životinja. Budući da se
NOAEL nije mogao odrediti, onemogućena je procjena bezbjednosne granice
između nekarcinogene koncentracije kod majmuna i izloženosti kod
pacijenata. Sistemska izloženost pri najnižem nivou pri kome je uočen
neželjeni efekat (engl. Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) od
15 mg/kg/dan je 31 put veća od maksimalne izloženosti zabilježene kod
ljudi (pedijatrijski pacijenti). Rizik za ljude ne može se potpuno
isključiti, s obzirom na to da je potencijal za lokalnu imunosupresiju
kod dugotrajne primjene pimekrolimusa u obliku krema nepoznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trigliceridi, srednje dužine lanaca;
oleilalkohol;
propilenglikol (E1520);
stearilalkohol;
cetilalkohol;
mono- i di-gliceridi;
natrijum cetostearilsulfat;
benzilalkohol;
limunska kiselina, bezvodna;
natrijum hidroksid i
voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja je 12 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.
Čuvati tubu dobro zatvorenu.
Ne gutati krem.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je aluminijumska tuba sa fenol-epoksi zaštitnim
unutrašnjim slojem laka i polipropilenskim zatvaračem sa navojem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tubu od 15g
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ELIDEL, krem, 1%, tuba, 15 g 2030/13/511 - 3882
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ELIDEL, krem, 1%, tuba, 15 g od 09.12.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Elidel 10 mg/g, krem
INN: pimekrolimus
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram krema sadrži 10 mg pimekrolimusa.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: 10 mg benzil alkohola, 40 mg
cetilalkohola, 40 mg stearilalkohola i 50 mg propilen glikola (E1520) u
1 g krema.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Krem.
Homogen krem bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija pacijenata uzrasta 3 mjeseca i više sa blagim do umjerenim
oblikom atopijskog dermatitisa kod kojih se terapija lokalnim
kortikosteroidima ne savjetuje ili nije moguća. Ovo može uključiti:
- nepodnošljivost lokalnih kortikosteroida
- izostanak dejstva lokalnih kortikosteroida
- primjenu na lice i vrat gdje produžena intermitentna terapija lokalnim
kortikosteroidima može biti neodgovarajuća.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapiju lijekom Elidel treba da uvede ljekar sa iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju atopijskog dermatitisa.
Lijek Elidel se može primijeniti kao kratkotrajna terapija znakova i
simptoma atopijskog ekcema, i kao povremena terapija kod dugotrajne
prevencije progresije do razbuktavanja bolesti.
Terapiju lijekom Elidel treba započeti kod pojave prvih znakova i
simptoma atopijskog dermatitisa. Lijek Elidel treba nanositi samo na
djelove kože koji su zahvaćeni atopijskim dermatitisom. Lijek Elidel
treba koristiti u što kraćem periodu, tokom perioda u kom se ispoljavaju
znakovi i simptomi bolesti. Pacijent ili njegovatelj treba da prekine sa
primjenom lijeka Elidel kada se znaci i simptomi povuku. Lijek Elidel
treba primjenjivati povremeno i u kraćim vremenskim periodima, a ne
kontinuirano.
Ako ne dođe do poboljšanja poslije 6 nedjelja primjene ili ako dođe do
egzacerbacije bolesti, terapiju lijekom Elidel treba prekinuti. Treba
ponovo ispitati dijagnozu atopijskog dermatitisa, i razmotriti druge
terapijske mogućnosti.
Odrasli
Lijek Elidel nanijeti u tankom sloju na zahvaćenu kožu dva puta dnevno i
nježno i potpuno ga utrljati. Svaki dio kože zahvaćene atopijskim
dermatitisom treba tretirati lijekom Elidel dok ne dođe do povlačenja
bolesti i zatim prekinuti terapiju.
Lijek Elidel se može primijeniti na sve djelove kože, uključujući glavu
i lice, vrat i intertriginozne regije, osim na sluzokoži. Lijek Elidel
se ne smije primjenjivati pod okluzijom (vidjeti dio 4.4).
Kod dugotrajne terapije atopijskog dermatitisa (ekcema), terapiju
lijekom Elidel treba započeti kod pojave prvih znakova i simptoma
atopijskog dermatitisa da bi se spriječilo razbuktavanje bolesti. Lijek
Elidel treba koristiti dva puta dnevno. Emolijensi se mogu nanositi
odmah nakon primjene lijeka Elidel.
Pedijatrijska populacija
Kod odojčadi (3-23 mjeseca), djece (2-11 godina) i adolescenata (12-17
godina) doziranje i način primjene su isti kao za odrasle.
Stariji pacijenti
Atopijski dermatitis (ekcem) se rijetko viđa kod pacijenata starosti od
65 godina i starijih. Kliničke studije sa lijekom Elidel nijesu
uključile dovoljan broj pacijenata navedene starosne dobi da bi se
utvrdilo da li postoji drugačiji odgovor na terapiju nego kod mlađih
pacijenata.
Način primjene
Lijek Elidel treba nanijeti u tankom sloju na zahvaćena područja, dva
puta dnevno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na pimekrolimus, na druge makrolaktame ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Elidel ne bi trebalo da koriste pacijenti sa urođenom ili stečenom
imunodeficijencijom ili pacijenti koji su na terapiji koja izaziva
imunosupresiju.
Dugotrajni efekti na lokalni imuni odgovor kože i na učestalost pojave
maligniteta kože nijesu poznati. Lijek Elidel ne treba primjenjivati na
potencijalno maligne ili premaligne lezije kože.
Lijek Elidel ne treba primjenjivati na površine zahvaćene akutnim
virusnim infekcijama kože (herpes simplex, ovčije boginje).
Efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Elidel nije procijenjena na
klinički inficiranom atopijskom dermatitisu. Prije započinjanja terapije
lijekom Elidel infekciju na mjestu primjene treba izliječiti.
Dok su pacijenti sa atopijskim dermatitisom predisponirani za površinske
infekcije kože uključujući eczema herpeticum (Kapošijeva varičeliformna
erupcija), terapija lijekom Elidel može biti povezana sa povećanim
rizikom od pojave herpes simplex virusne infekcije ili eczema herpeticum
(manifestuje se kao rapidno širenje vezikula i erozivnih lezija). Ako je
prisutna herpesna infekcija kože, primjenu lijeka Elidel bi trebalo
prekinuti dok se ne izliječi virusna infekcija.
Pacijenti sa težim oblikom atopijskog dermatitisa mogu imati povećani
rizik od bakterijske infekcije kože (impetigo) za vrijeme terapije
lijekom Elidel.
Upotreba lijeka Elidel može da izazove blage i prolazne reakcije na
mjestu primjene, kao što su npr. osjećaj toplote i/ili osjećaj pečenja
(vidjeti dio 4.8). Ukoliko je lokalna reakcija kože ozbiljna, odnos
rizik/korist terapije se mora ponovo procijeniti.
Treba voditi računa da se izbjegne kontakt sa očima i sluzokožom. Ako
slučajno dospije u ove regione, krem bi trebalo potpuno obrisati i/ili
isprati vodom.
Ljekari bi trebalo da posavetuju pacijente o primjeni adekvatnih mjera
zaštite od sunca, kao što su smanjenje vremena provedenog na suncu,
upotreba krema za sunčanje i pokrivanje kože adekvatnom odjećom (vidjeti
dio 4.5).
Lijek Elidel sadrži aktivnu supstancu pimekrolimus, koja je inhibitor
kalcineurina. Kod pacijenata sa transplantiranim organom, produžena
sistemska izloženost jakoj imunosupresiji poslije sistemske primjene
kalcineurinskih inhibitora je povezana sa povećanim rizikom od pojave
limfoma i maligniteta kože.
Slučajevi maligniteta, uključujući kožne i druge tipove limfoma, i
karcinome kože su zabilježeni kod primjene pimekrolimus krema (vidjeti
dio 4.8). Ipak, kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom koji su na
terapiji lijekom Elidel nije utvrđena značajna sistemska izloženost
pimekrolimusu.
U kliničkim studijama, za vrijeme upotrebe lijeka Elidel, registrovano
je 14/1,544 (0,9%) slučajeva limfadenopatije (vidjeti dio 4.8). Ovi
slučajevi limfadenopatije bili su obično povezani sa infekcijama i
povukli su se poslije odgovarajuće antibiotske terapije. Od tih 14
slučajeva, najveći broj njih ili je imao jasnu etiologiju oboljenja ili
se oboljenje povuklo poslije navedene terapije. Pacijenti koji
upotrebljavaju lijek Elidel, i kod kojih je došlo do razvoja
limfadenopatije, moraju da budu podvrgnuti etiološkom ispitivanju
limfadenopatije. U odsustvu jasne etiologije limfadenopatije, ili u
prisustvu akutne infektivne mononukleoze, primjenu lijeka Elidel treba
obustaviti. Pacijente, kod kojih dođe do limfadenopatije, treba pažljivo
pratiti, kako bi se osiguralo da će se limfadenopatija povući.
Populacija sa potencijalno visokim rizikom od sistemske izloženosti
Primjena lijeka Elidel, nije ispitivana kod pacijenata sa Neterton-ovim
sindromom. Zbog potencijalnog rizika za povećanje sistemske resorpcije
pimekrolimusa, primjena lijeka Elidel se ne preporučuje kod pacijenata
sa Neterton-ovim sindromom.
S obzirom da bezbjednost primjene lijeka Elidel nije ispitana kod
pacijenata sa eritrodermijom, ne preporučuje se njegova primjena kod ove
populacije pacijenata.
Primjena lijeka Elidel pod okluzijom kod pacijenata nije ispitivana. Ne
preporučuje se nošenje okluzije na mjestima aplikacije.
Kod pacijenata sa ozbiljnom inflamacijom i/ili oštećenjem kože,
sistemska koncentracija pimekrolimusa može biti povišena.
Lijek Elidel sadrži cetilalkohol i stearilalkohol koji mogu izazvati
lokalnu reakciju kože (npr. kontaktni dermatitis). Dalje, Elidel sadrži
10 mg benzil alkohola u 1 g krema, koji može da izazove alergijske
reakcije i blagu lokalnu iritaciju. Lijek Elidel takođe sadrži i 50 mg
propilenglikola (E 1520) u 1 g krema koji može izazvati iritaciju kože.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijalne interakcije između lijeka Elidel i drugih ljekova nijesu
sistematski procjenjivane. Pimekrolimus se isključivo metaboliše preko
CYP 450 3A4. S obzirom je stepen resorpcije lijeka Elidel minimalan,
malo je vjerovatno da će doći do interakcije između lijeka Elidel i
sistemski primijenjenih ljekova (vidjeti dio 5.2).
Sadašnji podaci ukazuju da se lijek Elidel može istovremeno koristiti sa
antibioticima, antihistaminicima i kortikosteroidima
(oralnim/nazalnim/inhalacionim).
S obzirom na minimalan stepen resorpcije, malo je vjerovatno da će doći
do potencijalnih sistemskih interakcija sa vakcinama. Kod pacijenata sa
ekstenzivnom bolešću preporučuje se vakcinacija u periodima kada se
lijek Elidel ne upotrebljava.
Primjena pimekrolimusa na mjesto vakcinacije, dok lokalne reakcije
traju, nije ispitana i zbog toga se ne preporučuje. U petogodišnjoj
studiji kod odojčadi uzrasta od 3 mjeseca do manje od 12 mjeseci kod
ispitanika sa blagim do umjerenim atopijskim dermatitisom (AD) koji su
liječeni Elidel kremom ili TCS ispoljilo se normalno sazrijevanje imunog
odgovora i razvila se efikasna imunizacija protiv antigena vakcine
(vidjeti dio 5.1).
Nema iskustava sa istovremenom primjenom imunosupresivne terapije koja
se daje kod atopijskog ekcema kao što su UVA, UVB, PUVA, azatioprin i
ciklosporin A.
Lijek Elidel nema fotokarcinogeni efekat kod životinja (vidjeti dio
5.3). Ipak, s obzirom da je relevantnost kod ljudi nepoznata trebalo bi
izbjegavati pretjerano izlaganje kože ultraljubičastoj svjetlosti,
uključujući i svjetlost u solarijumu, ili terapiju PUVA, UVA ili UVB
tokom terapije lijekom Elidel.
Rijetki slučajevi crvenila, osipa, peckanja, svraba ili otoka su
primijećeni ubrzo nakon konzumacije alkohola kod pacijenata koji koriste
pimekrolimus krem (vidjeti dio 4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje klinički podaci o efektima pimekrolimusa na mušku ili žensku
fertilnost (vidjeti dio 5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi lijeka Elidel kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama gdje je lijek Elidel aplikovan na koži nijesu
ukazivala na direktne ili indirektne štetne efekte na embrio/fetalni
razvoj. Ispitivanja kod životinja poslije oralne primjene pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zasnovano na minimalnom
stepenu resorpcije pimekrolimusa poslije lokalne aplikacije lijeka
Elidel (vidjeti dio 5.2), smatra se da je potencijalni rizik kod ljudi
ograničen. Ipak, lijek Elidel ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama o izlučivanju u mlijeku, poslije lokalne
primjene, nijesu sprovedena. Primjena lijeka Elidel kod dojilja nije
ispitivana. Nije poznato da li se pimekrolimus izlučuje u majčino
mlijeko poslije lokalne primjene.
Zasnovano na minimalnom stepenu resorpcije pimekrolimusa poslije lokalne
primjene lijeka Elidel (vidjeti dio 5.2), smatra se da je potencijalni
rizik kod ljudi ograničen. Treba biti oprezan kod primjene lijeka Elidel
kod dojilja.
Majke koje doje mogu primjenjivati lijek Elidel, ali ga ne bi trebalo
nanositi na dojke da bi se izbjeglo nenamjerno oralno unošenje lijeka od
strane novorođenčeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Elidel nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva poslije primjene lijeka bila su reakcije na
mjestu primjene koje su registrovane kod oko 19% pacijenata liječenih
lijekom Elidel i 16% pacijenata u kontrolnim grupama. Navedene reakcije
javljale su se u ranoj fazi liječenja, bile su blage/umjerene po težini
i bile su kratkotrajne.
Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su sa dolje navedenom
učestalošću, tokom kliničkih ispitivanja pimekrolimus 1 % krema i iz
spontanih prijava.
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su sljedeće:
Veoma često (≥ 1/10);
Često (≥ 1/100 i <1/10);
Povremeno (≥ 1/1.000 i <1/100);
Rijetko (≥ 1/10.000 i <1/1.000);
Veoma rijetko (<1/10.000),
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+---------------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:==========================================+
| Povremeno | molluscum contagiosum |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Veoma rijetko | anafilaktička reakcija, uključujući teške |
| | oblike |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijietko | netolerancija na alkohol (u većini |
| | slučajeva, crvenilo, osip, pečenje, svrab |
| | ili otok neposredno nakon konzumacije |
| | alkohola) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često | infekcije kože (folikulitis) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno | furunkul, impetigo, herpes simplex, |
| | herpes zoster, herpes simplex dermatitis |
| | (ezcema herpeticum), kutani papilomi i |
| | pogoršanje stanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Rijetko | alergijske reakcije (npr. osip, |
| | urtikarija, angioedem), diskoloracija |
| | kože (hipopigmentacija, |
| | hiperpigmentacija) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Veoma često | pečenje na mjestu aplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Često | reakcije na mjestu aplikacije (iritacija, |
| | svrab i eritem) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
| Povremeno | poremećaji na mjestu aplikacije (osip, |
| | bol, parestezija, deskvamacija, suvoća, |
| | edem) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------+
Postmarketinška iskustva: Slučajevi maligniteta, uključujući kožne i
druge tipove limfoma, i karcinome kože, zabilježeni su kod pacijenata
koji upotrebljavaju pimekrolimus krem (vidjeti dio 4.4).
Slučajevi limfadenopatije su zabilježeni u postmarketinškoj fazi i u
kliničkim ispitivanjima, ali nije utvrđena uzročna veza sa terapijom
lijekom Elidel (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Dostupni su opsežni podaci o kliničkoj bezbjednosti primjene
pimekrolimus 1% krema kod djece uzrasta 3 mjeseca i starije, uz podatke
o dugoročnoj bezbjednosti primjene do 5 godina. Neželjena dejstva
zabilježena kod odojčadi, djece i adolescenata bila su uporediva po
prirodi i učestalosti sa onima zabilježenim kod odrasle populacije.
Najčešća zabilježena neželjena dejstva bila su reakcije na mjestu
primjene.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nema iskustava u predoziranju lijekom Elidel.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki preparati. Agensi za
atopijski dermatitis, isključujući kortikosteroide
ATC kod: D11AH02
Mehanizam dejstva
Pimekrolimus je lipofilni antiinflamatorni derivat makrolaktama
askomicina i ćelijsko selektivni inhibitor produkcije i oslobađanja
proinflamatornih citokina.
Pimekrolimus se velikim afinitetom vezuje za makrofilin-12 i inhibira
kalcijum-zavisnu fosfatazu, kalcineurin. Kao posljedica dolazi do
blokade sinteze inflamatornih citokina u T ćelijama.
Farmakodinamska dejstva
Pimekrolimus ispoljava snažnu antiinflamatornu aktivnost kod
životinjskih modela inflamacije kože poslije lokalne i sistemske
primjene. Kod svinjskog modela alergijskog kontaktnog dermatitisa,
lokalno primijenjen pimekrolimus je efikasan kao i potentni
kortikosteroidi. Za razliku od kortikosteroida, pimekrolimus ne dovodi
do atrofije kože kod svinja i ne utiče na Langerhansove ćelije kože
glodara.
Pimekrolimus ne smanjuje primarni imuni odgovor niti utiče na limfne
čvorove kod glodara sa alergijskim kontaktnim dermatitisom. Lokalno
primijenjeni pimekrolimus resorbije kroz ljudsku kožu slično kao
kortikosteroidi, ali znatno manje prolazi kroz nju, ukazujući na veoma
mali potencijal sistemske resorpcije pimekrolimusa.
U zaključku, pimekrolimus ima za kožu selektivan farmakološki profil,
koji se razlikuje od farmakološkog profila kortikosteroida.
Klinička efikasnost i bezbjednost Profil efikasnosti i bezbjednosti
lijeka Elidel je procjenjivan kod više od 2000 pacijenata uključenih u
II i III fazu studija, uključujući odojčad (≥3 meseca), djecu,
adolescente i odrasle. Preko 1500 ovih pacijenata je liječeno lijekom
Elidel i preko 500 su bili na kontrolnoj terapiji tj. sa vehikulumom
(podlogom) lijeka Elidel i/ili lokalnim kortikosteroidima.
Kratkotrajna (akutna) terapija:
Djeca i adolescenti: Dvije 6-nedjeljne, vehikulumom kontrolisane studije
sprovedene su na ukupno 403 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2 do 17
godina. Pacijenti su koristili lijek Elidel dva puta dnevno. Podaci iz
obje studije su objedinjeni.
Odojčad: Slična 6-nedjeljna studija sprovedena je kod 186 pacijenata
uzrasta od 3 do 23 mjeseca.
Kod ove tri 6-nedjeljne studije, rezultati efikasnosti na kraju
ispitivanja bili su sljedeći:
+--------------------------+-------------------------------------+--------------------------------------+
| | Djeca i adolescenti | Odojčad |
+:==========+:=============+:=========+:==========+:=============+:==========+:==========+:=============+
| Parametar | Kriterijum | Elidel | Vehikulum | P-vrijednost | Elidel 1% | Vehikulum | P-vrijednost |
| | | 1% | | | | | |
| praćenja | | | (N=136) | | (N=123) | (N=63) | |
| | | (N=267) | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| IGA^(*): | Čisto ili | 34,8% | 18,4% | < 0,001 | 54,5% | 23,8% | < 0,001 |
| | skoro čisto¹ | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| IGA^(*) | Poboljšanje² | 59,9% | 33% | nije urađeno | 68% | 40% | nije urađeno |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| Svrab: | Odsutan ili | 56,6% | 33,8% | < 0,001 | 72,4% | 33,3% | < 0,001 |
| | blag | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| EASI^(o): | Ukupno | -43,6 | -0,7 | < 0,001 | -61,8 | +7,35 | < 0,001 |
| | (srednja | | | | | | |
| | vrijednost % | | | | | | |
| | promjene)³ | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
| EASI^(o): | Glava/Vrat | -61,1 | +0,6 | < 0,001 | -74,0 | +31,48 | < 0,001 |
| | (srednja | | | | | | |
| | vrijednost % | | | | | | |
| | promjene)³ | | | | | | |
+-----------+--------------+----------+-----------+--------------+-----------+-----------+--------------+
*Globalna procjena istraživača (engl. Investigators Global Assessment,
IGA)
^(o)Indeks težine i površine ekcema (engl. Eczema Area Severity Index,
EASI): srednja vrijednost % promjene u kliničkim znacima (eritem,
infiltracija, ekskorijacija, lihenifikacija) i površine tijela zahvaćene
bolešću
^(1:) p-vrijednost bazirana na CMH testu uz stratifikaciju prema centru
^(2:) Poboljšanje = niži nivo IGA nego na početku
^(3:) p-vrijednost bazirana na ANCOVA modelu konačne vrijednosti EASI
43. dana, sa centrom i terapijom kao faktorima i početnom vrijednošću
EASI (1. dan) kao kovarijablom.
Značajno poboljšanje kod svraba je primijećeno tokom prve nedjelje
terapije kod 44% djece i adolescenata i kod 70% odojčadi.
Odrasli: Elidel je bio manje efikasan od 0,1% betametazon-17-valerata u
kratkotrajnoj terapiji (3 nedjelje) kod odraslih sa umjerenim do teškim
atopijskim dermatitisom.
Dugotrajna terapija
Sprovedene su dvije dvostruko slijepe studije dugotrajne terapije
atopijskog dermatitisa kod 713 djece i adolescenata (2-17 godina) i 251
odojčeta (3-23 meseca). Lijek Elidel je procijenjen kao osnovna
terapija.
Lijek Elidel je primjenjivan kod prvih znakova svraba i crvenila da bi
se spriječila progresija do razbuktavanja atopijskog dematitisa. Samo u
slučajevima da razbuktavanje teškog oblika bolesti nije kontrolisano
lijekom Elidel, započeta je primjena srednje jakog lokalnog
kortikosteroida. Kada je za liječenje razbuktavanja bolesti započeta
terapija kortikosteroidima, terapija lijekom Elidel je prekinuta.
Kontrolna grupa je primala vehikulum lijeka Elidel, kako bi se očuvalo
slijepo sprovođenje studije.
Obje studije pokazale su značajno smanjenje incidence razbuktavanja
bolesti (p<0,001) u korist terapije kremom pimekrolimus 1%; terapija
kremom pimekrolimus 1% pokazala je bolju efikasnost u svim sekundarnim
procjenama (indeks težine i površine ekcema, globalna procjena
istraživača, procjena od strane ispitanika); svrab je stavljen pod
kontrolu unutar nedjelju dana terapije kremom pimekrolimus 1%. Više
pacijenata na terapiji kremom pimekrolimus 1% završilo je 6-mjesečnu
studiju [djeca (61% pacijenata na terapiji lijekom Elidel u odnosu na
34% kontrolnih pacijenata), odojčad (70% pacijenata na terapiji lijekom
Elidel u odnosu na 33% kontrolnih pacijenata)] i 12-mjesečnu studiju
[djeca (51% pacijenata na terapiji lijekom Elidel u odnosu na 28%
kontrolnih pacijenata), odojčad (57% pacijenata na terapiji lijekom
Elidel u odnosu na 28% kontrolnih pacijenata)] bez razbuktavanja
bolesti.
Primjenom lijeka Elidel smanjena je potreba za upotrebom lokalnih
kortikosteroida: više pacijenata na terapiji kremom pimekrolimus 1% nije
koristilo kortikosteroide tokom 12 mjeseci [djeca (57% pacijenata na
terapiji lijekom Elidel u odnosu na 32% kontrolnih pacijenata), odojčad
(64% pacijenata na terapiji lijekom Elidel u odnosu na 35% kontrolnih
pacijenata)]. Efikasnost lijeka Elidel održala se tokom vremena.
Randomizovana, dvostruko slijepa, vehikulumom kontrolisana 6-mjesečna
studija sa paralelnim grupama, sličnog dizajna, je sprovedena kod 192
odrasla pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa.
Tokom 24-nedjeljnog terapijskog perioda, liječenje lokalnim
kortikosteroidima je primijenjeno u 14,2± 24,2 % dana u grupi sa lijekom
Elidel i u 37,2± 34,6% dana u kontrolnoj grupi (p< 0,001). Ukupno 50,0%
pacijenata na terapiji lijekom Elidel nije imalo razbuktavanje bolesti u
poređenju sa 24,0% pacijenata randomizovanih u kontrolnu grupu.
Jednogodišnja dvostruko slijepa studija kod odraslih sa umjerenim do
teškim oblikom atopijskog dermatitisa je sprovedena da bi se uporedili
lijek Elidel i 0,1% triamcinolonacetonid krem (za trup i ekstremitete)
plus 1% hidrokortizonacetat krem (za lice, vrat i intertriginozne
regije). I lijek Elidel i lokalni kortikosteroidi su primjenjvani bez
restrikcija. Polovina pacijenata u kontrolnoj grupi je dobijala lokalne
kortikosteroide više od 95% dana trajanja studije. Lijek Elidel je bio
manje efikasan od 0,1% triamcinolonacetonid krema (za trup i
ekstremitete) plus 1% hidrokortizonacetat krem (za lice, vrat i
intertriginozne regije) u dugotrajnoj terapiji (52 nedjelje) kod
odraslih sa umjerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa.
Dugotrajne kontrolisane kliničke studije
Petogodišnja, otvorena, randomizovana, aktivno kontrolisana studija
sprovedena je na 2418 odojčadi uzrasta od 3 mjeseca do manje od 12
mjeseci sa blagim do umjerenim atopijskim dermatitisom (AD). Primarni
cilj je da se uporedi bezbjednost procjenom neželjenih događaja (ND), i
efekti tretmana na razvoj imunog sistema i brzinu rasta. Odojčad su
randomizovana na Elidel (n = 1205; sa kratkotrajnim korišćenjem TCS za
pogoršanje bolesti) ili na lokalne kortikosteroide niske/srednje jačine
(TCS; n = 1213).
Elidel se dobro podnosio kod ispitanika sa blagim do umjerenim AD koji
su na početku studije bili uzrasta od 3 do 12 mjeseci. Profil i
učestalost neželjenih događaja bili su slični u 2 terapijske grupe.
Nijesu primijećena oštećenja sistemskog imunog sistema, a ispitanici sa
AD koji su liječeni pimekrolimusom 1% krem ili sa TCS su pokazali
normalno sazrijevanje imunog odgovora i razvili efikasnu imunizaciju
protiv antigena vakcine. Nije bilo vidljive razlike u brzini rasta.
Posebne studije
Studije tolerancije pokazale su da lijek Elidel ne dovodi do kontaktne
senzibilizacije, fototoksičnog ili fotosenzibilišućeg efekta, niti
pokazuje bilo kakvu kumulativnu iritaciju.
Atrofogeni potencijal lijeka Elidel kod ljudi ispitivan je u poređenju
sa srednje i jako potentnim lokalnim steroidima (betametazon-17-valerat
0,1% krem, triamcinolonacetonid 0,1% krem) i vehikulumom kod 16 zdravih
dobrovoljaca liječenih tokom 4 nedjelje. Oba lokalna kortikosteroida
dovela su do značajnog smanjenja debljine kože mjerene ehografijom, u
poređenju sa kremom pimekrolimus 1% i vehikulumom, koji nijesu izazvali
smanjenje debljine kože.
Pedijatrijska populacija
Rezultati relevantnih studija kod odojčadi, djece i adolescenata su
detaljno opisani iznad, u dijelu 5.1.
5.2. Farmakokinetički podaci
Podaci kod ljudi
Resorpcija kod odraslih
Sistemska izloženost pimekrolimusu ispitivana je kod 12 odraslih
pacijenata sa atopijskim dermatitisom liječenih lijekom Elidel dva puta
dnevno tokom 3 nedjelje. Površina tijela (engl. body surface area, BSA)
zahvaćena bolešću bila je u opsegu od 15-59%. 77,5% uzoraka imalo je
koncentraciju pimekrolimusa u krvi ispod 0,5 nanograma/ml, a 99,8% svih
uzoraka bilo je ispod 1 nanograma/ml. Najveća koncentracija
pimekrolimusa u krvi, izmjerena kod jednog pacijenta iznosila je 1,4
nanograma/ml.
Kod 40 odraslih pacijenata liječenih do godinu dana lijekom Elidel, koji
su imali 14-62% BSA zahvaćeno bolešću na početku liječenja, 98% uzoraka
imalo je koncentraciju pimekrolimusa u krvi ispod 0,5 nanograma/ml.
Maksimalna koncentracija u krvi od 0,8 nanograma/ml izmjerena je samo
kod 2 pacijenta u 6. nedelji liječenja. Nije bilo povećanja
koncentracija lijeka u krvi sa vremenom ni kod jednog pacijenta, tokom
12 meseci liječenja. Kod 8 odraslih pacijenata sa atopijskim
dermatitisom, kod kojih se mogla kvantitativno izmjeriti vrijednost
PIK-a, PIK_((0-12h)) vrijednosti bile su u rasponu od 2,5 do 11,4
nanograma x h/ml.
Resorpcija kod odojčadi, djece i adolescenata
Sistemska izloženost pimekrolimusu ispitivana je kod 58 pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 14 godina, od kojih je 41 bio uzrasta
ispod 2 godine. BSA zahvaćena bolešću bila je u opsegu od 10-92%. Ta
djeca su liječena lijekom Elidel dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, a 5
(8.6%) od ukupno 58 pacijenata je liječeno do godinu dana po načelu
primjene "prema potrebi" od čega 2 pacijenta uzrasta ≥ 3 do ≤ 6 mjeseci
i 3 pacijenta uzrasta > 6 do ≤ 12 mjeseci.
Koncentracije pimekrolimusa u krvi su bile konstantno niske, bez obzira
na veličinu liječenih lezija ili na dužinu terapije. Bile su u rasponu
sličnom onom koji je izmjeren kod odraslih pacijenata.
U oko 67% uzoraka koncentracije pimekrolimusa u krvi bile su ispod 0,5
nanograma/ml, a u 93% svih uzoraka koncentracije se bile ispod 2
nanograma/ml kod odojčadi (uzrasta 3-23 mjeseca).
U grupi uzrasta ≥ 3 do ≤ 6 mjeseci, u 31% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi bile su niže od 0.5 ng/ml, a u 90% uzoraka
koncentracije su bile niže od 2.0 ng/ml. U ovoj grupi najviša
koncentracija pimekrolimusa u krvi, 4.14 ng/ml, izmjerena je u uzorku
jednog ispitanika, a sumnja se da je taj uzorak bio kontaminiran tokom
venepunkcije.
U grupi uzrasta > 6 do ≤ 12 mjeseci, u 66% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi su bile niže od 0.5 ng/ml, a u 90% uzoraka
koncentracije su bile niže od 2.0 ng/ml. Najviša koncentracija
pimekrolimusa u krvi ispitanika ove grupe bila je 2.6 ng/ml, izmjerena u
uzorku jednog pacijenta.
Kod odojčadi, uzrasta > 12 do < 24 mjeseca, u 80% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi su bile niže od 0.5 ng/ml, a u 97 % uzoraka
koncentracije su bile niže od 2.0 ng/ml. Najviša koncentracija
pimekrolimusa u krvi ispitanika ove grupe bila je 2.0 ng/ml u jednom
uzorku.
Kod petoro djece liječene tokom godinu dana od kojih je 2 djece bilo
uzrasta ≥3 do ≤6 mjeseci i 3 djece uzrasta >6 do ≤12 mjeseci,
koncentracije pimekrolimusa u krvi bile su konstantno niske (najviša
koncentracija u krvi jednog pacijenta uzrasta ≥3 do ≤6 mjeseci iznosila
je 1,94 ng/ml). Tokom 12 mjeseci liječenja koncentracije pimekrolimusa u
krvi se ni kod jednog pacijenta nijesu povećavale sa vremenom.
Kod djece i adolescenata (od 2 do 14 godina) u 68% uzoraka koncentracije
pimekrolimusa u krvi bile su niže od 0,5 ng/ml, a u 99% svih uzoraka
koncentracije su bile ispod 2.0 ng/ml, naveća koncentracija
pimekrolimusa u krvi, izmjerena kod jednog pacijenta je bila 2.0 ng/ml.
Kod 8 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2-14 godina, PIK_((0-12h))
vrijednosti su bile u rasponu od 5,4 do 18,8 nanograma x h/ml. PIK
rasponi uočeni kod pacijenata sa < 40% BSA zahvaćene bolešću na početku
liječenja bili su komparabilni sa onim kod pacijenata sa ≥ 40% BSA
zahvaćene bolešću.
Maksimalna površina tijela koja je liječena u kliničkoj farmakološkoj
studiji bila je 92% a do 100% u studiji faze III.
Distribucija
U skladu sa svojom selektivnošću za kožu, poslije lokalne primjene,
koncentracije pimekrolimusa u krvi su veoma male. Usljed toga,
metabolizam pimekrolimusa se ne može odrediti nakon lokalne primjene.
In vitro ispitivanja vezivanja za proteine plazme su pokazala da je
99,6% pimekrolimusa u plazmi vezano za proteine. Glavna frakcija
pimekrolimusa u plazmi vezana je za različite lipoproteine.
Biotransformacija
Poslije pojedinačne oralne primjene radioaktivno obilježenog
pimekrolimusa kod zdravih ispitanika, neizmijenjeni pimekrolimus bio je
glavna komponenta povezana sa aktivnom supstancom u krvi, a postojali su
i brojni minorni metaboliti umjerene polarnosti, koji su vjerovatno
produkti O-demetilacije i oksigenacije.
Nije uočen metabolizam pimekrolimusa na koži ljudi in vitro.
Eliminacija
Radioaktivnost povezana sa aktivnom supstancom uglavnom je izlučivana
fecesom (78,4%), dok je samo mala frakcija (2,5%) nađena u urinu nakon
oralne primjene. Srednja vrijednost ukupno otkrivene radioaktivnosti
iznosila je 80,9%. Izvorni lijek nije nađen u urinu, a manje od 1%
radioaktivnosti u fecesu je pripadalo neizmijenjenom pimekrolimus.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalne studije toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne
toksičnosti i karcinogenosti kod oralne primjene, pri izloženostima
dovoljno većim od onih kod ljudi, su pokazale efekte čiji je klinički
značaj zanemarljiv. Pimekrolimus nema genotoksični, antigenski,
fototoksični, fotoalergijski ili fotokarcinogeni potencijal. Rezultati
dobijeni pri dermalnoj primjeni u studijama embrionalnog/fetalnog
razvoja kod pacova i kunića i studijama karcinogenosti na miševima i
pacovima su bili negativni.
Bioraspoloživost pimekrolimusa kod patuljastih svinja poslije
pojedinačne dermalne doze (nanijete tokom 22 sata pod poluokluzijom) je
bila 0,03%. Količina materije povezane sa aktivnom supstancom u koži na
mjestu primjene (skoro u potpunosti pimekrolimus u neizmenjenom obliku)
ostala je praktično konstantna tokom 10 dana.
Efekti na reproduktivne organe i promijenjena funkcija polnih hormona
primijećeni su kod mužjaka i ženki pacova u studiji toksičnosti
ponovljenih doza poslije oralne primjene 10 do 40 mg/kg/dnevno (=20 do
60 puta više od maksimalne izloženosti kod čovjeka nakon dermalne
primjene). Ovo se odražava i u rezultatima studija fertilnosti. Nivo pri
kome se ne uočava štetan efekat (engl. No Observed Adverse Effect Level,
NOAEL) na fertilnost ženki iznosi 10mg/kg/dnevno (= 20 puta više od
maksimalne izloženosti kod čovjeka nakon dermalne primjene). U studijama
embriotoksičnosti pri oralnoj primjeni kod kunića, povećan stepen
resorpcije povezan sa toksičnošću po majku uočen je pri dozi od 20
mg/kg/dnevno (= 7 puta više od maksimalne izloženosti kod čoveka nakon
dermalne primjene); nije bilo uticaja na broj živih fetusa.
Dozno-zavisno povećanje incidence limfoma je uočeno kod svih doza u
39-nedjeljnoj studiji toksičnosti pri oralnoj primjeni kod majmuna.
Znaci oporavka i/ili bar djelimična reverzibilnost efekata su
zabilježeni nakon prekida doziranja kod nekoliko životinja. Budući da se
NOAEL nije mogao odrediti, onemogućena je procjena bezbjednosne granice
između nekarcinogene koncentracije kod majmuna i izloženosti kod
pacijenata. Sistemska izloženost pri najnižem nivou pri kome je uočen
neželjeni efekat (engl. Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) od
15 mg/kg/dan je 31 put veća od maksimalne izloženosti zabilježene kod
ljudi (pedijatrijski pacijenti). Rizik za ljude ne može se potpuno
isključiti, s obzirom na to da je potencijal za lokalnu imunosupresiju
kod dugotrajne primjene pimekrolimusa u obliku krema nepoznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Trigliceridi, srednje dužine lanaca;
oleilalkohol;
propilenglikol (E1520);
stearilalkohol;
cetilalkohol;
mono- i di-gliceridi;
natrijum cetostearilsulfat;
benzilalkohol;
limunska kiselina, bezvodna;
natrijum hidroksid i
voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja je 12 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.
Čuvati tubu dobro zatvorenu.
Ne gutati krem.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je aluminijumska tuba sa fenol-epoksi zaštitnim
unutrašnjim slojem laka i polipropilenskim zatvaračem sa navojem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tubu od 15g
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ELIDEL, krem, 1%, tuba, 15 g 2030/13/511 - 3882
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ELIDEL, krem, 1%, tuba, 15 g od 09.12.2013. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine