Eftil uputstvo za upotrebu

 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

NAZIV LIJEKA

Eftil, 500 mg, tableta sa produženim oslobađanjem

INN: natrijum valproat

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži:

Natrijum valproat 333 mg

Valproinska kiselina 145 mg

što odgovara količini od 500 mg natrijum valproata.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži približno 46 mg
natrijuma (46,08 mg).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne, skoro bijele film tablete
sa utisnutom podionom linijom sa obje strane. Podiona linija nije
namijenjena za lomljenje tablete.

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Terapija generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Terapija maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja kada je
terapija litijumom kontraindikovana ili se teško podnosi. Nastavak
terapije poslije manične epizode se može razmotriti kod pacijenata kod
kojih je terapija akutne manije Eftil tabletama bila uspješna.

Doziranje i način primjene

Lijek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem su namijenjene za oralnu
upotrebu.

Lijek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem je formulacija sa
produženim oslobađanjem sa kojom se postiže manja maksimalna
koncentracija lijeka u plazmi i obezbjeđuju stabilnije koncentracije
tokom cijelog dana.

Dnevna doza može da se daje kao pojedinačna doza, jednom ili dva puta
dnevno. Lijek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem se gutaju cijele,
bez drobljenja ili žvakanja.

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i tjelesnom masom
pacijenta.

Pacijenti kod kojih se adekvatna kontrola napada postigla primjenom
lijeka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem mogu da se prevedu na
druge formulacije sa brzim ili produženim oslobađanjem u ekvivalentnoj
dozi.

Djevojčice i žene u reproduktivnom dobu

Liječenje lijekom Eftil mora da započne i prati ljekar specijalista sa
iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Liječenje se
smije započeti kod djevojčica i žena u reproduktivnom periodu samo
ukoliko druge terapijske opcije nijesu efikasne ili ukoliko ih
pacijentkinja ne podnosi (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Valproati se propisuju i izdaju u skladu sa Programom prevencije
trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Lijek Eftil je poželjno propisati u monoterapiji i u najmanjoj efikasnoj
dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu
dozu treba podijeliti na najmanje dvije pojedinačne doze (vidjeti dio
4.6).

Muškarci

Preporučuje se da terapiju lijekom Eftil započne i nadgleda specijalista
sa iskustvom u liječenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja (vidjeti
djelove 4.4 i 4.6).

Manične epizode u sklopu bipolarnih poremećaja

Odrasle osobe

Dnevnu dozu određuje i kontroliše individualno ordinirajući ljekar.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Dodatno, u kliničkim
studijama početna doza od 20 mg valproata/kg tjelesne mase je takođe
pokazala zadovoljavajući bezbjednosni profil. Formulacija tablete sa
produženim oslobađanjem se može primjenjivati jednom ili dva puta na
dan. Dozu treba povećavati tako da bi se najbrže moguće postigla
najmanja terapijska doza koja daje željeni klinički efekat. Dnevnu dozu
treba prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora, kako bi se
odredila najmanja efektivna doza individualno za svakog pacijenta.

Prosječna dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg valproata.
Pacijente koji uzimaju dnevne doze veće od 45 mg/kg/dan treba pažljivo
pratiti.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba
prilagoditi individualno svakom pacijentu primjenom najmanje efektivne
doze.

Djeca i adolescenti

Efikasnost lijeka Eftil u obliku tableta sa produženim oslobađanjem kod
pacijenata uzrasta ispod 18 godina u terapiji maničnih epizoda u sklopu
bipolarnih poremećaja nije ustanovljena. Za bezbjednosne informacije kod
djece vidjeti dio 4.8.

Doziranje kod pacijenata sa epilepsijom

Uobičajeno doziranje je sljedeće:

Odrasli pacijenti

Doziranje treba započeti primjenom inicijalne dnevne doze koja iznosi
600 mg, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom
intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se
nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg tjelesne mase.
Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola, doza se
može povećavati do 2500 mg dnevno.

Djeca

Za djecu mlađu od 11 godina su pogodniji drugi farmaceutski oblici (kao
što su sirup, oralni rastvor i granule).

Djeca tjelesne mase veće od 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od tjelesne mase)
sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada, što je obično u
opsegu od 20-30 mg/kg tjelesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog
opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do
35 mg/kg tjelesne mase dnevno.

Djeca tjelesne mase manje od 20 kg

Zbog veličine tableta i titracije doze ne preporučuje se primjena lijeka
Eftil tableta sa produženim oslobađanjem kod djece tjelesne mase ispod
20 kg.

Kod djece tjelesne mase ispod 20 kg preporučuje se primjena lijeka Eftil
sirupa.

Stariji pacijenti

Iako je farmakokinetika valproata izmijenjena kod starijih pacijenata,
ove promjene imaju ograničen klinički značaj i doziranje treba odrediti
na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se
povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u
serumu se povećava procenat slobodne frakcije lijeka. Ovo može uticati
na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno
smanjenje doze lijeka, ili povećanje doze lijeka kod pacijenata na
hemodijalizi. Valproat se može ukloniti dijalizom (vidjeti dio 4.9).
Doziranje treba prilagoditi u skladu sa kliničkim praćenjem pacijenta
(vidjeti dio 4.4).

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika
se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje lijeka Eftil,
tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedjelje. U nekim
slučajevima je potrebno da se doza valproata poveća za 5-10 mg/kg/dan
ukoliko se primjenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju
aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin).
Nakon obustave terapije enzimskim induktorima napadi mogu da se
kontrolišu manjom dozom valproata. Ukoliko se valproat uzima istovremeno
sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno
kod djece), doze barbiturata treba smanjiti.

Kod djece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju
kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i
hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora
pacijenta i nije neophodno rutinsko praćenje koncentracije valproinske
kiseline u plazmi. Međutim, praćenje koncentracije u plazmi može biti
korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu
neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.2).

Kontraindikacije

Lijek Eftil je kontraindikovan u sljedećim situacijama:

Terapija epilepsije

- tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna
 terapija (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),

- kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa
 prevencije trudnoće nijesu ispunjeni (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Terapija bipolarnog poremećaja

- tokom trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),

- kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa
 prevencije trudnoće nijesu ispunjeni (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Sve indikacije:

- preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju od
 pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,

- aktivna bolest jetre,

- ukoliko u ličnoj ili porodičnoj istorije bolesti postoji teška
 disfunkcija jetre, posebno ukoliko je povezana sa primjenom lijeka,

- porfirija,

- valproati su kontraindikovani za primjenu kod pacijenata kod kojih je
 poznato da imaju poremećaje na nivou mitohondrija a koji su izazvani
 mutacijom nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu
 gama (POLG), npr. Alpers- Huttenlocher sindrom ili kod djece mlađe od
 2 godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa
 POLG-om (vidjeti dio 4.4),

- pacijenti za koje se zna da boluju od poremećaja ciklusa uree (vidjeti
 dio 4.4),

- pacijenti sa nekorigovanim sistemskim primarnim nedostatkom karnitina
 (vidjeti dio 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka 

Program prevencije trudnoće

Valproat ima veliki teratogeni potencijal i djeca izložena valproatu in
utero imaju veliki rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i
neurorazvojnih poremećaja (vidjeti dio 4.6).

Lijek Eftil je kontraindikovan u sljedećim situacijama:

Terapija epilepsije

- tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna
 terapija (vidjeti djelove 4.3 i 4.6),kod žena u reproduktivnom
 periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nijesu
 ispunjeni (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Terapija bipolarnog poremećaja

- tokom trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.6),

- kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa
 prevencije trudnoće nijesu ispunjeni (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Uslovi Programa prevencije trudnoće:

Ljekar koji propisuje lijek mora da obezbijedi:

- individualne okolnosti procijenjene za svaki slučaj ponaosob, da je
 pacijentkinja bila uključena u diskusiju, garanciju njenog
 angažovanja, da su razmotrene terapijske opcije kao i uvjerenje da je
 ona shvatila koliki je rizik i koje su mjere potrebne za minimizaciju
 rizika,

- da se potencijal za nastanak trudnoće procjenjuje kod svih
 pacijenatkinja,

- sigurnost da je pacijentkinja razumjela i prihvatila rizik od moguće
 pojave kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja
 uključujući i važnost rizika za djecu koja su izložena dejstvu
 valproata in utero,

- da pacijentkinja razumije važnost podvrgavanja testu na trudnoću prije
 započinjanja terapije kao i tokom terapije ukoliko je potrebno,

- da je pacijentkinji predočena važnost u vezi primjene kontracepcije, i
 da je spremna da se pridržava primjene efikasnih mjera kontracepcije
 (za više detalja pogledajte dio koji se odnosi na kontracepciju u ovom
 upozorenju), bez prekida tokom cjelokupnog trajanja terapije
 valproatom,

- da pacijentkinja shvata značaj potrebe povremenog ponovnog razmatranja
 terapije od strane ljekara specijaliste sa iskustvom u liječenju
 epilepsije, bipolarnog poremećaja (makar na godišnjem nivou),

- da pacijentkinja shvata značaj potrebe da se konsultuje sa svojim
 ljekarom, kada bude planirala trudnoću, kako bi se obezbijedilo
 pravovremeno razmatranje i prelazak na druge alternativne načine
 liječenja prije začeća i prije nego što se kontracepcija prekine,

- da pacijentkinja shvata značaj potrebe za hitnom konsultacijom sa
 svojim ljekarom u slučaju trudnoće,

- da je pacijentkinja dobila Vodič za pacijenta,

- da je pacijentkinja potvrdila da je razumjela koji su rizici i
 neophodne mjere predostrožnosti u vezi sa primjenom valproata
 (Godišnji obrazac procjene rizika).

Ovi uslovi se takođe tiču žena koje trenutno nijesu seksualno aktivne,
osim u slučaju kada ljekar koji propisuje lijek smatra da postoje
ubjedljivi razlozi koji ukazuju da nema rizika za trudnoću.

Djevojčice

- Ljekar koji propisuje lijek mora da se pobrine da roditelji/
 staratelji djevojčica koje su na terapiji ovim lijekom razumiju da je
 potrebno da obavijeste ljekara specijalistu čim djevojčica dobije prvu
 menstruaciju,

- Ljekar koji propisuje lijek mora da se pobrine da roditelji/
 staratelji djevojčica koje su dobile menstruaciju dobijaju
 sveobuhvatne informacije o rizicima za pojavu kongenitalnih
 malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost ovih
 rizika za djecu koja su izložena valproatu in utero,

- Kod pacijentkinja koje su dobile menstruaciju, ljekar specijalista
 koji propisuje lijek mora na godišnjem nivou ponovo da procjenjuje
 potrebu za terapijom valproatom i da razmotri druge odgovarajuće
 načine i mogućnosti liječenja. Ako je valproat jedina pogodna
 terapija, treba razmotriti potrebu za upotrebom efikasne kontracepcije
 i svih drugih uslova u programu prevencije trudnoće. Ljekar
 specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći da se djeca
 ženskog pola prebace na druge alternativne načine liječenja prije nego
 što odrastu.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Trudnoća mora biti isključena prije započinjanja terapije valproatom.
Terapija valproatom se ne smije započeti kod žena u reproduktivnom
periodu bez dokaza o negativnim rezultatima testa za utvrđivanje
trudnoće (laboratorijski testovi na trudnoću iz krvne plazme), koje je
potvrdio zdravstveni radnik, kako bi se isključila neadekvatna upotreba
lijeka u trudnoći.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu kojima je propisan valproat moraju
koristiti efikasne mjere kontracepcije, tokom cjelokupnog trajanja
terapije valproatom, bez prekida. Ovim pacijentkinjama se moraju pružiti
sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti na
konsultacije o kontracepciji ukoliko ne koriste efikasne metode
kontracepcije. Trebalo bi da se koristi najmanje jedna efikasna metoda
kontracepcije (poželjno bi bilo sredstvo na koje korisnik nema uticaja,
kao što su intrauterina medicinska sredstva ili implanti) ili dva
komplementarna oblika kontracepcije, uključujući i metodu barijere. U
svakom slučaju, treba procijeniti individualne okolnosti prilikom izbora
metode kontracepcije i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi bili
sigurni u angažman i njeno slaganje sa odabranim mjerama. I u slučaju da
je prisutna amenoreja, pacijentkinja mora da prati sve savjete o
efikasnim mjerama kontracepcije.

Ljekovi koji sadrže estrogen

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže estrogen, uključujući
hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, može dovesti do smanjene
efikasnosti valproata (vidjeti dio 4.5). Ljekar koji propisuje lijek
mora pratiti klinički odgovor na liječenje valproatom (kontrola
epileptičnih napada ili kontrola raspoloženja) prilikom započinjanja ili
prekida terapije ljekovima koji sadrže estrogen.

Suprotno ovome, valproat ne smanjuje efikasnost hormonskih
kontraceptiva.

Godišnja revizija terapije od strane ljekara specijaliste

Ljekar specijalista bi trebao najmanje jednom godišnje da ponovo
razmotri opravdanost primjene valproata kao najprikladnije terapije za
pacijenta. Ljekar treba da razgovara sa pacijentkinjom o uslovima iz
Godišnjeg obrasca procjene rizika, tokom započinjanja terapije kao i
tokom svakog godišnjeg pregleda i da se uvjeri da pacijentkinja ima
dovoljno saznanja o njegovom sadržaju.

Planiranje trudnoće

Za indikaciju epilepsije, ukoliko žena planira trudnoću, ljekar
specijalista koji ima iskustva u liječenju epilepsije, mora ponovo da
procijeni opravdanost primjene terapije valproatom i razmotri druge
alternativne načine liječenja. Treba uložiti maksimalan napor za
prelazak na druge alternativne načine terapije prije nego što dođe do
začeća ili se prekine kontracepcija (vidjeti dio 4.6). Ukoliko prelazak
na drugu alternativnu terapiju nije moguć, žena treba da dobije dodatne
savjete u vezi sa rizicima o djelovanju valproata na nerođeno dijete
koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

Kod indikacije bipolarnog poremećaja, ukoliko žena planira trudnoću,
potrebno je konsultovati ljekara specijalistu koji ima iskustva u
terapiji bipolarnog poremećaja, a terapiju valproatom treba prekinuti i
ukoliko je potrebno, preći na druge alternativne načine terapije prije
začeća i prije nego što se prekine sa primjenom kontracepcije.

U slučaju trudnoće

Ukoliko žena koja uzima valproat zatrudni, mora se odmah uputiti ljekaru
specijalisti da ponovo razmotri terapiju valproatom i eventualne druge
alternativne načine liječenja. Pacijentkinje čija trudnoća može biti
ugrožena primjenom terapije valproata, kao i njihove partnere treba
uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i dodatno savjetovanje
u vezi sa izloženom trudnoćom (vidjeti dio 4.6).

Farmaceut mora da osigura sljedeće:

- da pacijentkinja dobije Karticu za pacijentkinju uz svako izdavanje
 lijeka kao i da pacijentkinja razumije njen sadržaj,

- da je pacijentkinja dobila savjet da ne prestaje sa primjenom
 valproata i da se odmah obrati ljekaru specijalisti ukoliko planira
 ili sumnja na trudnoću.

Edukativni materijali

U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima u
izbjegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za
lijek obezbijedio je edukativni materijal kojim dodatno skreće pažnju na
upozorenja i pruža smjernice u vezi sa primjenom valproata kod žena u
reproduktivnom periodu i podacima o programu prevencije trudnoće. Vodič
za pacijentkinje i Karticu za pacijente treba obezbijediti svim ženama u
reproduktivnom periodu koje uzimaju valproat.

Potrebno je koristiti Godišnji obrazac procjene rizika na početku
terapije i tokom svakog godišnjeg revidiranja terapije valproatom od
strane ljekara specijaliste.

Primjena lijeka kod pacijenata muškog pola

Retrospektivna opservaciona studija ukazuje na povećan rizik od
neuro-razvojnih poremećaja (engl. neuro-developmental disorders - NDD)
kod djece čiji očevi su bili na terapiji valproatima 3 mjeseca prije
začeća, u poređenju sa djecom čiji očevi su bili na terapiji
lamotriginom ili levetiracetamom (vidjeti dio 4.6).

Ljekari koji propisuju terapiju, kao mjeru predostrožnosti, treba da
obavijeste muške pacijente o ovom potencijalnom riziku (vidjeti dio 4.6)
i da razgovaraju o potrebi da se razmotre efikasne mjere kontracepcije,
u koje bi bila uključena i partnerka, tokom terapije valproatima i
najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije. Pacijenti muškog pola ne bi
trebalo da doniraju spermu tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon
prekida terapije.

Pacijente muškog pola koji su na terapiji valproatima treba redovno da
pregleda njihov ljekar kako bi procjenio da li valproat ostaje
najprikladnija terapija za pacijenta. Za muške pacijente koji planiraju
da postanu očevi, treba razmotriti odgovarajuću alternativnu terapiju i
razgovarati sa njima o tome. Svaki slučaj treba procijeniti pojedinačno
zbog individualnih okolnosti. Preporučuje se da se po potrebi zatraži
savjet od specijaliste sa iskustvom u liječenju epilepsije ili
bipolarnog poremećaja.

Edukativni materijali su dostupni i zdravstvenim radnicima i
pacijentima. Muškim pacijentima koji koriste valproat treba obezbijediti
vodič za pacijente.

Prekid terapije

Prekid terapije može dovesti do trenutnog relapsa simptoma bolesti; zato
treba voditi računa pri donošenju odluke o obustavi uzimanja lijeka.

Karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema i
valproata/valproinske kiseline (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja

Teško oštećenje jetre

Uslovi nastanka:

Teško oštećenje jetre, uključujući i insuficijenciju jetre koja može
biti sa smrtnim ishodom, primijećeno je u pojedinačnim slučajevima.

Iskustvo sa epilepsijom je pokazalo da u grupu najrizičnijih pacijenata,
posebno u slučajevima primjene višestruke antikonvulzivne terapije,
spadaju odojčad i djeca uzrasta do 3 godine kao i ona koja imaju teške
konvulzivne poremećaje, organsko oboljenje mozga, mentalnu retardaciju i
(ili) urođene metaboličke poremećaje koji uključuju mitohondrijalne
poremećaje kao što su deficijencija karnitina, poremećaji ciklusa uree,
POLG mutacije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) ili degenerativna oboljenja.

Nakon treće godine života incidenca nastanka disfunkcije jetre se
značajno i progresivno smanjuje sa godinama.

U najvećem broju slučajeva, ovakva oštećenja jetre javila su se tokom
prvih 6 mjeseci terapije, pri čemu je period najvećeg rizika bio od 2. –
12. nedjelje.

Znaci koji ukazuju na disfunkciju:

Klinički simptomi su najvažniji za ranu dijagnozu. Posebno treba uzeti u
obzir sljedeća stanja, koja mogu da dovedu do žutice i to posebno kod
rizične grupe pacijenata (vidjeti iznad “Uslovi nastanka“):

- nespecifični simptomi, koji se obično naglo pojave, kao što su
 astenija, malaksalost, anoreksija, letargija, edem i pospanost, koji
 su ponekad udruženi sa povraćanjem koje se ponavlja i bolom u stomaku;

- kod pacijenata sa epilepsijom ponovno pojavljivanje konvulzivnih
 napada.

 Ovo su indikacije za trenutnu obustavu lijeka.

Pacijente (ili u slučaju djece, njihove porodice) treba informisati da
odmah prijave bilo koji od ovih znakova svom ljekaru, ukoliko se pojave.
Odmah treba sprovesti ispitivanja koja podrazumijevaju kliničke preglede
i laboratorijsku procjenu funkcije jetre.

Detekcija:

Funkciju jetre treba procijeniti prije započinjanja terapije, a zatim
periodično pratiti tokom prvih 6 mjeseci primjene, posebno kod
pacijenata sa najvećim rizikom a posebno onih pacijenata koji imaju
poremećaj funkcije jetre tokom istorije bolesti.

Osim uobičajenih testova, veoma je važno sprovesti testove koji
procjenjuju sposobnost sinteze proteina, a posebno određivanje
protrombinskog vremena. Značajno produženje protrombinskog vremena,
posebno ako je praćeno i drugim biološkim poremećajima (značajno
smanjenje vrijednosti fibrinogena i faktora koagulacije; povećanim
vrijednostima bilirubina i transaminaza), zahtijeva prekid terapije.

U svrhu opreza ukoliko se istovremeno primjenjuju salicilati, treba
prekinuti i sa njihovom primjenom iz bezbjednosnih razloga, jer koriste
iste metaboličke puteve.

Pankreatitis

Težak oblik pankreatitisa, koji može imati smrtni ishod, prijavljen je
veoma rijetko. Pacijenti koji osjete akutni bol u abdomenu treba hitno
da se jave ljekaru. Kod djece postoji poseban rizik, koji se smanjuje s
godinama. Jaki konvulzivni napadi i ozbiljna neurološka oštećenja u
kombinaciji sa antikonvulzivnom terapijom mogu predstavljati faktore
rizika. Insuficijencija jetre u kombinaciji sa pankreatitisom povećava
rizik od smrtnog ishoda. U slučaju pankreatitisa, treba prekinuti
terapiju lijekom Eftil.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata liječenih
antiepilepticima u nekoliko indikacija.

Metaanaliza randomizovanih, placebom kontrolisanih studija
antiepileptika je pokazala blago povećan rizik od pojave suicidalnih
ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a postojeći podaci
ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog upotrebe valproata. Zbog
toga treba pratiti pacijente usljed moguće pojave znakova suicidalnih
ideja i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Pacijente
(i osobe koje vode računa o njima) treba savjetovati da potraže
medicinsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja.

Mjere opreza

Teško oštećenja jetre

Prije započinjanja terapije treba obaviti laboratorijske testove
funkcije jetre a zatim ih treba raditi periodično tokom prvih 6 mjeseci,
posebno u grupi rizičnih pacijenata. U slučaju promjena kod istovremene
primjene ljekova (povećanje doze ili dodavanje drugih ljekova) za koje
se zna da imaju dejstvo na jetru, praćenje jetre treba ponovo započeti
po potrebi (vidjeti takođe dio 4.5 o riziku od oštećenja jetre
salicilatima, drugim antikonvulzivnim ljekovima uključujući kanabidiol).

Kao i kod većine antiepileptika, česta je pojava povećanih vrijednosti
enzima jetre, posebno tokom započinjanja terapije, ali je ova pojava
prolaznog karaktera.

Kod ove grupe pacijenata se preporučuju detaljnija biološka ispitivanja
(kao što je protrombinsko vrijeme), a ukoliko je potrebno može se
razmotriti smanjivanje doze i ponavljanje testova po potrebi.

Upotreba alkohola nije preporučljiva tokom trajanja terapije valproatom.

Djeca

Kod djece mlađe od 3 godine, lijek Eftil se preporučuje kao
monoterapija, ali prethodno treba procijeniti odnos koristi terapije i
rizika od oštećenja funkcije jetre ili pankreatitisa kod ove grupe
pacijenata (vidjeti dio 4.4 dio Teška oštećenja jetre i takođe dio 4.5).

Zbog rizika od nastanka toksičnog oštećenja jetre, kod djece mlađe od 3
godine treba izbjegavati istovremenu terapiju salicilatima (vidjeti
takođe dio 4.5).

Hematologija

Kompletne laboratorijske testove krvi (broj krvnih ćelija, uključujući
trombocite, vrijeme krvarenja i testove koagulacije) treba obaviti prije
započinjanja terapije, prije planirane hirurške intervencije kao i u
slučaju spontane pojave modrica i krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, može biti potrebno smanjenje
doze lijeka. S obzirom na to da praćenje koncentracija u plazmi nije u
potpunosti pouzdano, doziranje treba prilagoditi na osnovu kliničke
slike pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Sistemski eritematozni lupus

Iako je pojava poremećaja imunog sistema rijetko prijavljena tokom
primjene valproata, treba procijeniti potencijalne koristi terapije u
odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom
(vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa dijabetesom

Valproat se uglavnom eliminiše putem bubrega, dijelom u obliku ketonskih
tijela, što može dati lažno pozitivne rezultate kod laboratorijskih
testova urina, posebno kod osoba sa dijabetesom.

Pacijente na početku terapije treba upozoriti na rizik od povećanja
tjelesne mase i treba usvojiti odgovarajuće mjere da se ovaj rizik svede
na minimum (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa poznatom mitohondrijalnom bolešću ili sumnjom na mitohondrijalnu bolest

Valproat može izazvati ili pogoršati kliničke znake osnovne
mitohondrijalne bolesti, izazvane mutacijom mitohondrijalne DNK, kao i
nuklearnog gena koji kodira POLG. Posebno, akutno otkazivanje jetre
izazvano valproatom i smrt izazvana otkazivanjem jetre su češće
prijavljivani kod pacijenata sa nasljednim neurometaboličkim sindromom,
prouzrokovanim mutacijom gena mitohondrijalnog enzima polimeraze gama
(POLG), npr. sa Alpers-Huttenlocher-ovim sindromom.

Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenata sa
porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog sa
POLG-om, koji uključuju, ali nijesu ograničeni na neobjašnjenu
encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalna, mioklonična), kliničku
sliku epileptičnog statusa (status epilepticusa), zaostajanje u razvoju,
psihomotornu zaostalost, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju,
cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa
oksipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba sprovesti u skladu
sa aktuelnom kliničkom praksom za dijagnostičku procjenu ovakvih
poremećaja (vidjeti dio 4.3).

Poremećaji ciklusa uree i rizik od hiperamonemije

Kada se sumnja na urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, treba
sprovesti metabolička ispitivanja prije započinjanja terapije zbog
potencijalnog rizika od hiperamonemije kao posljedica uzimanja lijeka
Eftil (vidjeti djelove 4.3 i 4.4 Pacijenti sa rizikom od
hipokarnitinemije i Teško oštećenje jetre).

Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije

Uzimanje valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije
koja može dovesti do hiperamonemije (tj. može dovesti do hiperamonemične
encefalopatije). Drugi simptomi kao što su toksičnost jetre,
hipoketotična hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju,
rabdomiolizu, Fankoni-jev sindrom, primijećeni su uglavnom kod
pacijenata sa faktorima rizika za hipokarnitinemiju ili ukoliko je
prethodno postojala hipokarnitinemija. Pacijenti sa povećanim rizikom za
simptomatsku hipokarnitinemiju koji su liječeni valproatom uključuju i
pacijente sa metaboličkim poremećajima, pacijente kod kojih su prisutni
mitohondrijalni poremećaji povezani sa karnitinom (vidjeti takođe dio
4.4 Pacijenti sa poznatom ili suspektnom mitohondrijalnom bolešću i
poremećajima ciklusa uree kao i rizikom od hiperamonemije), poremećaj
nutritivnog unosa karnitina, pacijente mlađe od 10 godina, istovremena
upotreba ljekova konjugata pivalata ili drugih antiepileptika.

Pacijente treba upozoriti da odmah prijave sve znake hiperamonemije kao
što su ataksija, poremećaj svijesti, povraćanje. Suplementaciju
karnitinom treba razmotriti kada se primijete simptomi
hipokarnitinemije.

Pacijenti sa sistemskim primarnim nedostatkom karnitina i kod kojih je
hipokarnitinemija korigovana, mogu se lječiti valproatom samo ukoliko je
korist liječenja valproatom veća od rizika kod ovih pacijenata i ne
postoji terapijska alternativa. Kod ovih pacijenata, treba sprovesti
praćenje tokom upotrebe karnitina.

Pacijente sa postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT)
tipa II treba upozoriti na veći rizik od rabdomiolize prilikom uzimanja
valproata. Kod ovih pacijenata treba razmotriti suplementaciju
karnitina. Vidjeti takođe djelove 4.5, 4.8 i 4.9.

Pogoršanje konvulzija

Kao i kod drugih antiepileptičnih ljekova, kod nekih pacijenata umesto
poboljšanja može doći do reverzibilnog pogoršanja konvulzija kako po
učestalosti tako i po težini (uključujući status epilepticus) ili
nastanak novih vrsta konvulzija sa upotrebom valproata. U slučaju
pogoršanja konvulzija, pacijentima treba savjetovati da odmah konsultuju
svog ljekara (vidjeti dio 4.8).

Lijek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem sadrži natrijum

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži približno 46 mg
natrijuma. Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata
koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Uticaj valproata na metabolizam drugih ljekova

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini

Valproat može da pojača dejstvo drugih psihotropnih ljekova kao što su
antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; zbog toga
se savjetuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze drugih psihotropnih
ljekova ukoliko je potrebno.

Rezultati jedne kliničke studije ukazuju da olanzapin upotrijebljen
istovremeno sa valproatom u terapiji, može značajno povećati rizik
nastanka određenih neželjenih dejstava udruženih sa uzimanjem
olanzapina.

Litijum

Valproat ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital

Lijek Eftil utiče na povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi
(usljed inhibicije hepatičkog katabolizma), a može doći i do pojave
sedacije, posebno kod djece. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje
tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, kako bi se, ukoliko dođe do
sedacije, odmah smanjila doza fenobarbitala i odredile koncentracije
istog u plazmi, ukoliko je potrebno.

Primidon

Valproat utiče na povećanje koncentracije primidona u plazmi, kao i
pogoršanje njegovih neželjenih dejstava (kao što je sedacija); ovi znaci
se povlače pri dugotrajnom liječenju. Preporučuje se kliničko praćenje,
posebno tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza
po potrebi.

Fenitoin

Valproat utiče na smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi.
Pored toga, valproat utiče na povećanje koncentracije slobodne frakcije
fenitoina, što može dovesti do simptoma predoziranja (valproinska
kiselina istiskuje fenitoin sa mjesta vezivanja za proteine plazme i
smanjuje njegov katabolizam u jetri). Zbog toga se preporučuje kliničko
praćenje pacijenata; nakon utvrđivanja koncentracije fenitoina u plazmi,
treba takođe procijeniti koncentraciju slobodne frakcije fenitoina.

Karbamazepin

Pri istovremenoj upotrebi valproata i karbamazepina prijavljeni su
klinički znaci toksičnosti, s obzirom na to da valproat može da pojača
toksični efekat karbamazepina. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno
tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po
potrebi.

Lamotrigin

Istovremena upotreba lamotrigina sa valproinskom kiselinom može povećati
rizik od nastanka osipa na koži. U tom slučaju može doći do smanjenja
metabolizma lamotrigina i povećanja njegovog poluvremena eliminacije
skoro duplo, pa doze treba prilagoditi (smanjiti dozu lamotrigina) kada
je to potrebno.

Zidovudin

Valproat može uticati na povećanje koncentracije zidovudina u plazmi što
može dovesti do povećane toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproinska kiselina može da smanji klirens felbamata do 16%.

Olanzapin

Valproinska kiselina može da smanji koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproinska kiselina može da poveća koncentraciju rufinamida u plazmi.
Ovo dejstvo zavisi od koncentracije valproinske kiseline. Treba biti
oprezan, naročito kod djece, jer se ovo dejstvo jače ispoljava u toj
populaciji.

Propofol

Valproinska kiselina može dovesti do povećane koncentracije propofola u
krvi. Kada se upotrebljavaju istovremeno, treba razmotriti
prilagođavanje doze propofola u smislu redukcije doze.

Nimodipin

Kod pacijenata koji istovremeno upotrebljavaju natrijum valproat i
nimodipin, izloženost nimodipinu može biti povećana 50%. Zbog toga je
potrebno smanjiti dozu nimodipina u slučaju hipotenzije.

Antikoagulansi antagonisti vitamina K

Efekat varfarina i drugih kumarinskih antikoagulanasa se može povećati
zbog toga što valproinska kiselina utiče na njihovo pomjeranje sa mjesta
vezivanja za proteine plazme. Preporučuje se pažljivo praćenje
protrombinskog vremena.

Uticaj drugih ljekova na metabolizam valproata

Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline
u plazmi. U slučaju kombinovane upotrebe ovih ljekova, preporučuje se
korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom lijeka u
plazmi.

Istovremena primjena valproata sa felbamatom može da smanji klirens
valproinske kiseline za 22% do 50% i posljedično poveća koncentraciju
valproinske kiseline u plazmi. Zbog toga treba kontrolisati doziranje
lijeka.

Vrijednosti valproinske kiseline u serumu mogu biti povećani u slučaju
istovremene upotrebe sa fenitoinom ili fenobarbitalom. Zbog toga
pacijente na terapiji sa ova dva lijeka treba pažljivo pratiti u smislu
pojave znaka i simptoma hiperamonemije.

Meflokin i hlorokin ubrzavaju metabolizam valproinske kiseline i imaju
konvulzivni efekat. Oni mogu da smanje prag za pojavu konvulzija, zbog
čega može doći do epileptičnih napada. Zbog toga se preporučuje
korekcija doze valproata.

Kod istovremene upotrebe lijeka Eftil sa ljekovima koji imaju veliki
afinitet vezivanja za proteine plazme (kao što je acetilsalicilna
kiselina), može doći do povećanja slobodne frakcije valproinske kiseline
u plazmi.

Kod istovremene upotrebe eritromicina i cimetidina može doći do
povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi kao posljedica
smanjenog metabolizma u jetri.

Karbapenemi

Kod istovremene upotrebe sa karbapenemima zabilježeno je smanjenje
koncentracije valproinske kiseline u plazmi za 60%-100% u toku dva dana,
što ponekad može biti praćeno konvulzijama. Zbog brzog nastanka i
stepena smanjenja, istovremenu upotrebu karbapenemskih antibiotika kod
pacijenata stabilizovanih na valproinskoj kiselini treba izbjegavati
(vidjeti dio 4.4). Ukoliko je potrebna istovremena upotreba ovih
ljekova, preporučuje se redovno praćenje koncentracija valproinske
kiseline u plazmi.

Holestiramin

Holestiramin može da dovede do smanjene koncentracije valproata u plazmi
kada se primjenjuje istovremeno sa njim.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproinske kiseline u krvi što
dovodi do izostanka terapijskog efekta. Prema tome, prilagođavanje doze
valproata može biti neophodno u slučaju istovremene upotrebe sa
rifampicinom.

Inhibitori proteaza

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir, dovode do
smanjenja koncentracije valproata u plazmi kada se upotrebljavaju
istovremeno.

Metamizol

Metamizol može smanjiti koncentraciju valproata u serumu kada se
istovremeno upotrebljavaju, što može dovesti do potencijalne smanjene
kliničke efikasnosti valproata. Ljekari koji propisuju lijek treba da
prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i
razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu ukoliko je potrebno.

Metotreksat

Neki prikazi slučajeva opisuju značajno smanjenje koncentracije
valproata u serumu nakon upotrebe metotreksata, što dovodi do pojave
napada. Ljekari koji propisuju lijek treba da prate klinički odgovor
(kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje
koncentracije valproata u serumu prema potrebi.

Druge interakcije

Rizik od oštećenja jetre

Istovremenu upotrebu sa salicilatima treba izbjegavati kod djece mlađe
od 3 godine zbog rizika od toksičnog dejstva na jetru (vidjeti dio 4.4).

Istovremena upotreba valproata i višestruke antikonvulzivne terapije
povećava rizik od oštećenja jetre, posebno kod male djece (vidjeti dio
4.4).

Istovremena upotreba kanabidiola povećava učestalost povećanih
vrijednosti enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata svih uzrasta koji su u istovremeno upotrebljavali kanabidiol
u dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabilježeno je povećanje
vrijednosti ALT više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti
kod 19% pacijenata. Kada se valproat upotrebljava istovremeno sa drugim
potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim ljekovima, uključujući
kanabidiol, potrebno je sprovesti odgovarajuće praćenje funkcije jetre i
smanjnjiti doze ili treba razmotriti prekid terapije u slučaju značajnih
anomalija u vrijednostima parametara za praćenje funkcije jetre (vidjeti
dio 4.4).

Pri upotrebi lijeka Eftil sa novim ljekovima iz grupe antiepileptika,
čije farmakodinamičke osobine nijesu potpuno ispitane, savjetuje se
oprez.

Istovremena upotreba valproata i topiramata ili acetazolamida, je bila
povezana sa encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Pacijente koji
uzimaju ova dva lijeka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma
hiperamonemične encefalopatije.

Kvetiapin

Istovremena upotreba valproata i kvetiapina može povećati rizik od
pojave neutropenije/leukopenije.

Ljekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji
sadrže estrogen

Estrogeni su induktori izoformi enzima UDP-glukuronozil transferaze
(UGT) koje su uključene u glukuronidaciju valproata i mogu povećati
klirens valproata što dovodi do smanjenja koncentracije valproata u
serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (vidjeti dio 4.4).
Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti valproata u serumu.

Suprotno tome, valproat nema efekat indukcije enzima, tako da
posljedično ne smanjuje efikasnost ljekova koji sadrže
estrogen/progesteron kod žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju.

Konjugati pivalata

Istovremenu upotrebu valproata i konjugata pivalata (kao što su
cefditoren pivoksil, adefovir dipivoksil, pivmecilinam i pivampicilin)
treba izbjegavati zbog povećanog rizika od deplecije karnitina (vidjeti
dio 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije). Pacijente kod kojih
se istovremena upotreba ne može izbjeći treba pažljivo pratiti zbog
znakova i simptoma hipokarnitinemije.

Plodnost, trudnoća i dojenje 

Trudnoća i žene u reproduktivnom dobu

Terapija epilepsije

- Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće osim ukoliko ne postoji
 odgovarajući drugi način terapije za liječenje epilepsije.

- Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnim
 potencijalom osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju
 trudnoće ispunjeni (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Terapija bipolarnog poremećaja

- Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće

- Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnom
 sposobnošću osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju
 trudnoće ispunjeni (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Teratogenost i efekti na razvoj usljed in utero izlaganja lijeku

Rizik od izloženosti valproatu tokom trudnoće

Kako valproat u monoterapiji tako i valproat u politerapiji koja
uključuje druge antiepileptike, često su povezani sa neuspješnim ishodom
trudnoće. Dostupni podaci pokazuju povećan rizik od major kongenitalnih
malformacija i neurorazvojnih poremećaja i kod monoterapije i kod
politerapije valproatom u poređenju sa populacijom koja nije bila
izložena valproatu. Pokazalo se da valproat prolazi placentarnu barijeru
i kod životinja i kod ljudi (vidjeti dio 5.2).

Kod životinja: teratogeni efekti su se ispoljili na miševima, pacovima i
kunićima (vidjeti dio 5.3).

Kongenitalne malformacije usljed in utero izlaganja lijeku

Podaci dobijeni iz dvije meta-analize (uključujući registre i kohortne
studije) pokazali su da oko 11% djece žena koje boluju od epilepsije a
bila su izložena monoterapiji valproatom tokom trudnoće, imaju major
kongenitalne malformacije. To predstavlja veći rizik u odnosu na rizik
od major malformacija u opštoj populaciji za otprilike 2-3%.

Rizik od major kongenitalnih malformacija kod djece nakon in utero
izlaganja politerapiji antiepileptičkim ljekovima uključujući valproat
je veći nego kod politerapije antiepileptičkim ljekovima koja ne
uključuje valproat. Ovaj rizik zavisi od doze u monoterapiji valproatom,
a dostupni podaci sugerišu da je zavisan od doze i u politerapiji koja
uključuje valproat. Međutim, granična doza ispod koje ne postoji rizik,
ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

Raspoloživi podaci ukazuju na povećanu incidencu manjih i većih
malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju malformacije
neuralne cijevi, dismorfizam lica, rascjep usne i nepca, stenozu
lobanje, srčane, bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije udova
(uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije
uključujući različite tjelesne sisteme.

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do oštećenja sluha
ili gluvoće uslijed malformacija uha i/ili nosa (sekundarni efekat)
i/ili direktne toksičnosti na slušnu funkciju. Slučajevi opisuju
jednostranu i obostranu gluvoću ili oštećenje sluha. Nijesu prijavljeni
ishodi za sve slučajeve. U trenutku izveštavanja o ishodima, većina
slučajeva se nije oporavila.

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do malformacija oka
(uključujući kolobom oka, mikroftalmus) koje su zabilježene zajedno sa
drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati
na vid.

Neurorazvojni poremećaji usljed in utero izlaganja lijeku

Izloženost valproatu in utero može imati štetne efekte na mentalni i
fizički razvoj izložene djece. Čini se da je rizik od neurorazvojnih
poremećaja (uključujući i rizik od autizma) zavisan od doze kada se
valproat koristi kao monoterapija, ali granična doza ispod koje ne
postoji rizik ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka. Kada se
valproat primjenjuje u politerapiji sa drugim antiepileptičkim ljekovima
tokom trudnoće, rizici od neurorazvojnih poremećaja kod potomstva su
takođe značajno povećani u poređenju sa onima kod djece iz opšte
populacije ili djece čije majke imaju epilepsiju ali nijesu bile na
terapiji.

Nije poznat tačan period gestacije u kojem je rizik od ovih efekata
prisutan pa se ne može isključiti mogućnost postojanja rizika tokom
čitave trudnoće.

Kada se valproat upotrebljava u monoterapiji, studije kod predškolske
djece pokazuju da do 30-40% djece prethodno izložene valproatu in utero
doživljavaju zastoj u svom ranom razvoju kao što su kasnije pričanje i
hodanje, smanjene intelektualne sposobnosti, slabe govorne vještine
(govor i razumijevanje) i problemi s pamćenjem.

Koeficijent inteligencije (IQ) mjeren kod djece školskog uzrasta (6
godina i stariji) prethodno izložene valproatu in utero bio je prosječno
7-10 bodova manji nego kod djece izložene drugim antiepilepticima. Iako
se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoji dokaz da kod
djece izložene valproatu rizik od intelektualnog oštećenja može biti
nezavisan od majčinog IQ-a.

Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima.

Dostupni podaci dobijeni iz populacione studije pokazuju da su djeca
prethodno izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od spektra
autističnih poremećaja (približno 3 puta veći) i autizma u detinjstvu
(približno 5 puta veći) u poređenju sa neizloženom populacijom u
studiji.

Dostupni podaci dobijeni iz još jedne populacijske studije pokazuju da
djeca prethodno izložena valproatu in utero imaju veći rizik da razviju
poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) (približno 1,5 puta
veći) u poređenju sa neizloženom populacijom u studiji.

Ukoliko žena planira trudnoću

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, ljekar specijalista
koji ima iskustva u liječenju epilepsije, mora ponovo da procijeni
terapiju valproatom i razmotri druge adekvatne načine liječenja. Treba
uložiti maksimalan napor za prelazak na druge adekvatne načine terapije
prije nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (vidjeti dio
4.4). Ako prelazak na drugi alternativni način terapije nije moguć, žena
treba da dobije dodatne savjete u vezi sa rizicima o dejstvu valproata
na nerođeno dijete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa
planiranjem porodice.

Kod indikacije bipolarnog poremećaja, ukoliko žena planira trudnoću,
potrebno je konsultovati ljekara specijalistu koji ima iskustva u
terapiji bipolarnog poremećaja, a terapiju valproatom treba prekinuti i
ukoliko je potrebno, preći na drugi alternativni način terapije prije
začeća i prije nego što se prekine sa primjenom kontracepcije.

Žene u drugom stanju

Valproat kao terapija bipolarnog poremećaja je kontraindikovan za
upotrebu tokom trudnoće. Valproat kao terapija epilepsije je
kontraindikovana u trudnoći, osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi
način terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Ukoliko žena koja koja je na terapiji valproatom zatrudni, mora se odmah
uputiti kod ljekara specijaliste kako bi se razmotrili drugi načini
adekvatnog liječenja. Tokom trudnoće, tonično klonični napadi i status
epileptikus sa hipoksijom majke povlače poseban rizik od smrtnog ishoda
i za majku i za nerođeno dijete.

Ukoliko, uprkos poznatim rizicima za primjenu valproata u trudnoći i
nakon pažljivog razmatranja drugih načina terapije u izuzetnim
okolnostima trudnica mora da primi valproat u terapiji epilepsije,
preporučuje se:

- primjena najmanjih efektivnih doza i podjela dnevne doze valproata u
 više manjih doza koje će pacijentkinja uzimati tokom dana. Primjena
 formulacija sa produženim oslobađanjem je pogodnija od drugih
 terapijskih formulacija kako bi se spriječile velike koncentracije
 lijeka u plazmi (vidjeti dio 4.2).

Pacijentkinje koje su tokom trudnoće izložene valproatu kao i njihove
partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i
savjetovanje u vezi sa mogućim rizicima kojima je izložena trudnoća.
Specijalizovani prenatalni monitoring treba sprovoditi kako bi se
otkrila moguća pojava defekata neuralne cijevi ili drugih malformacija.
Suplementaciju folatima treba započeti prije trudnoće u odgovarajućoj
dozi jer to može smanjiti rizik od nastanka defekta neuralne cijevi,
koji se mogu javiti u svakoj trudnoći. Međutim, dostupni podaci ne
ukazuju na to da se tako sprečava nastanak defekata u razvoju ili
malformacija uslijed izloženosti valproatu.

Žene u reproduktivnom periodu

Ljekovi koji sadrže estrogen

Ljekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji
sadrže estrogen, mogu povećati izlučivanje valproata, što može dovesti
do smanjene koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene
efikasnosti valproata (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Rizik kod novorođenčeta

- U veoma rijetkim slučajevima zabilježena je pojava hemoragičnog
 sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom
 trudnoće. Hemoragični sindrom je povezan sa hipofibrinogenemijom,
 trombocitopenijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije.
 Prijavljeni su i slučajevi afibrinogenemije koja može biti životno
 ugrožavajuća. U svakom slučaju, ovaj sindrom treba razlikovati od
 smanjenja vrijednosti faktora vitamina K usljed primjene fenobarbitala
 i drugih antiepileptika koji indukuju enzime jetre. Prema tome, kod
 novorođenčadi treba odrediti vrijednosti trombocita, fibrinogena, test
 koagulacije i faktore koagulacije.

- Slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod novorođenčadi, čije su
 majke uzimale valproat tokom trećeg trimestra trudnoće.

- Slučajevi hipotiroidizma su prijavljivani kod novorođenčadi čije su
 majke uzimale valproat tokom trudnoće.

- Sindrom povlačenja (može biti udružen sa simptomima naročite
 agitacije, razdražljivosti, hiperekscitiranosti, drhtanjem,
 hiperkinezijom, poremećajima tonusa mišića, tremorom, konvulzijama i
 poremećajima ishrane) može se pojaviti kod novorođenčadi čije su majke
 uzimale valproat tokom posljednjeg trimestra trudnoće.

Muškarci i potencijalni rizik od neuro-razvojnih poremećaja kod djece
čiji očevi su bili na terapiji valproatima 3 mjeseca prije začeća

Retrospektivna opservaciona studija sprovedena u 3 nordijske zemlje
ukazuje na povećan rizik od neuro-razvojnih poremećaja (NDD) kod djece
(uzrasta od 0 do 11 godina) čiji su očevi bili na monoterapiji
valproatima 3 mjeseca prije začeća, u poređenju sa djecom čiji su očevi
bili na monoterapiji lamotriginom ili levetiracetamom, sa zbirnim
prilagođenim odnosom rizika (HR) od 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).
Prilagođeni kumulativni rizik od pojave NDD kretao se između 4,0% i 5,6%
u grupi koja je primala valproat u odnosu na 2,3% do 3,2% u kompozitnoj
grupi koja je primala lamotrigin/levetiracetam. Studija nije bila
dovoljno velika da bi se istražila povezanost sa specifičnim podtipovima
NDD, a ograničenja studije su bili potencijalno ometajući faktori usljed
različitih indikacija i razlike u vremenu praćenja između grupa.
Prosječno vrijeme praćenja djece u grupi čiji očevi su uzimali valproat
kretala se između 5,0 i 9,2 godina u poređenju sa 4,8 i 6,6 godina za
djecu u grupi čiji očevi su uzimali lamotrigin/ levetiracetam.
Generalno, moguć je povećan rizik od NDD kod dece čiji su očevi liječeni
valproatima 3 mjeseca prije začeća, ali uzročna uloga valproata nije
potvrđena. Pored toga, studija nije procijenila rizik od NDD kod djece
čiji očevi su prekinuli terapiju valproatima više od 3 mjeseca prije
začeća (tj. omogućavanje nove spermatogeneze bez izlaganja valproatu).

Ljekari koji propisuju terapiju, kao mjeru predostrožnosti, treba da
obavijeste muške pacijente o ovom potencijalnom riziku i da razgovaraju
o potrebi da se razmotre efikasne mjere kontracepcije, u koje bi bila
uključena i partnerka, tokom terapije valproatima i najmanje 3 mjeseca
nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4). Pacijenti muškog pola ne bi
trebalo da doniraju spermu tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon
prekida terapije.

Pacijente muškog pola koji su na terapiji valproatima treba redovno da
pregleda njihov ljekar kako bi procijenio da li valproat ostaje
najprikladnija terapija za pacijenta. Za muške pacijente koji planiraju
da postanu očevi, treba razmotriti odgovarajuću alternativnu terapiju i
razgovarati sa njima o tome. Svaki slučaju treba procijeniti pojedinačno
zbog individualnih okolnosti. Preporučuje se da se po potrebi zatraži
savjet od specijaliste sa iskustvom u liječenju epilepsije ili
bipolarnog poremećaja.

Dojenje

Valproat se u majčino mlijeko izlučuje u malim količinama, u
koncentraciji od 1 % do 10 % ukupnih koncentracija u serumu majke. Kod
novorođenčadi/odojčadi čije su majke na terapiji, primijećeni su
hematološki poremećaji (vidjeti dio 4.8).

Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili
obustaviti/privremeno prekinuti terapija lijekom Eftil, uzimajući u
obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Plodnost

Amenoreja, sindrom policističnih ovarijuma i povećane vrijednosti
testosterona prijavljivani su kod žena na terapiji valproatom (vidjeti
dio 4.8). Primjena valproata može imati negativan uticaj na plodnost kod
muškaraca (vidjeti dio 4.8). Poremećaji plodnosti su u nekim slučajevima
bile reverzibilne najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije. Ograničeni
broj prijavljenih slučajeva ukazuje da se velikim smanjenjem doze može
poboljšati funkcija plodnosti. Međutim, u nekim drugim slučajevima,
reverzibilnost neplodnosti kod muškaraca je bila nepoznata.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Uzimanje lijeka Eftil može omogućiti kontrolu pojave napada do te mjere
da pacijent može biti sposoban da upravlja vozilom.

Pacijenta treba upozoriti na rizik od prolazne pospanosti, posebno u
slučajevima primjene antikonvulzivne politerapije ili udružene upotrebe
valproata sa benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5.).

Neželjena dejstva

Klasifikacija očekivane stope incidencije:

Veoma često (≥1/10); Često (≥1/100 do <1/10); Povremeno (≥1/1000 do <
1/100); Rijetko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma rijetko (<1/10000);
Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka)

Kongenitalne malformacije i razvojni poremećaji (vidjeti djelove 4.4 i
4.6.).

Hepatobilijarni poremećaji

Često: oboljenje jetre (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina.

Često: povraćanje, poremećaji desni (uglavnom gingivalna hiperplazija),
stomatitis, bol u želucu, dijarejaSva gore navedena neželjena dejstva se
najčešće javljaju na početku terapije i najčešće se povlače nakon
nekoliko dana nakon prekida terapije. Ovi simptomi se mogu prevazići
upotrebom lijeka Eftil u toku ili nakon obroka.

Povremeno: slučajevi pankreatitisa, koji ponekada mogu imati smrtni
ishod i koji zahtevaju rani prekid terapije (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: tremor,

Često: ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije
(napadi)*, poremećaji pamćenja, glavobolja, nistagmus,

Povremeno: koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni Parkinsonov
sindrom, ataksija, parestezija,

Rijetko: reverzibilna demencija povezana sa reverzibilnom cerebralnom
atrofijom, kognitivni poremećaji, diplopija.

Sedacija je povremeno zabilježena, obično kada je lijek upotrijebljen u
kombinaciji sa drugim antikonvulzivima. U monoterapiji se javlja na
početku terapije u rijetkim prilikama i obično je prolazna.

* Rijetki slučajevi letargije i konfuzije, koji ponekad vode do stupora,
ponekad sa pridruženim halucinacijama ili konvulzijama takođe su bili
prijavljeni. Veoma rijetko su primijećene encefalopatija i koma. Ovi
slučajevi su često bili povezani sa prevelikom početnom dozom ili
prevelikom eskalacijom doze ili istovremenom upotrebom drugih
antikonvulzivnih ljekova, posebno fenobarbitala ili topiramata. Obično
su bili reverzibilni nakon prekida terapije ili smanjenja doze.

Kognitivni poremećaji:

Može doći do povećanja budnosti; generalno gledano ovo je korisno, ali
povremena agresija, hiperaktivnost i poremećaji ponašanja su takođe
zabilježeni.

Poremećaj metabolizma i ishrane:

Često: hiponatremija, povećanje tjelesne mase*

*Povećana tjelesna masa predstavlja faktor rizika za pojavu sindroma
policističnih jajnika, treba je pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).

Rijetko: hiperamonemija* (vidjeti dio 4.4.) gojaznost

*Slučajevi izolovane i umjerene hiperamonemije bez promjene funkcije
jetre mogu se javiti često i ne zahtijevaju prekid terapije. Ipak, se
mogu klinički javiti kao povraćanje, ataksija i povećanje poremećaja
svijesti.

Ukoliko se ovi simptomi jave tokom upotrebe lijeka Eftil, treba
obustaviti terapiju.

Takođe, je prijavljena hiperamonemija udružena sa neurološkim simptomima
(vidjeti dio 4.4.). U tim slučajevima treba razmotriti obavljanje
dodatnih analiza (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Nepoznato: hipokarnitinemija (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Endokrini poremećaji:

Povremeno: sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH (SIADH),
hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, alopecija i/ili povećane
vrijednosti androgena),

Rijetko: hipotiroidizam (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: anemija, trombocitopenija (vidjeti dio 4.4),

Povremeno: pancitopenija, leukopenija.

Laboratorijske vrijednosti u krvnoj slici se vraćaju na normalu po
prekidu terapije.

Rijetko: depresija koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih
zrnaca, agranulocitoza, anemija makrocita, makrocitoza.

Izolovani slučajevi smanjenja fibrinogena u krvi i/ili povećanje
protrombinskog vremena prijavljeni su najčešće bez pratećih kliničkih
znakova, a posebno pri uzimanju velikih doza (valproat ima inhibitorno
dejstvo na drugu fazu agregacije trombocita). Pojava spontanog krvarenja
ili modrica je indikacija za povlačenje lijeka i obavljanje dodatnih
ispitivanja (vidjeti dio 4.6).

Nedostatak Faktora VIII / Von Willebrand.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: preosjetljivost, prolazni i/ili dozno zavisni gubitak kose,
alopecija. Normalan rast kose počinje nakon 6 mjeseci, iako kosa može
biti drugačija nego ranije (jače kovrdžava). Poremećaji nokatne ploče i
ležišta nokta

Povremeno: angioedem, osip, poremećaji u teksturi, boji i rastu kose.

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i
multiformni eritem, sindrom osipa usljed primjene lijeka praćenog
eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Poremećaji mišićno –koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: smanjena mineralizacija i gustina kostiju, osteopenija,
osteporoza i prelomi kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji
lijekom Eftil. Mehanizam kojim valproat utiče na metabolizam kostiju
nije identifikovan,

Rijetko: sistemski eritemski lupus (vidjeti dio 4.4), rabdomioliza
(vidjeti dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke:

Često: dismenoreja,

Povremeno: amenoreja,

Rijetko: sterilitet kod muškaraca (vidjeti dio 4.6), policistični
jajnici,

Veoma rijetko: ginekomastija.

Vaskularni poremećaji:

Često: hemoragija (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),

Povremeno: vaskulitis.

Poremećaji uha i labirinta:

Rijetko: gluvoća.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta:

Često: urinarna inkontinencija,

Povremeno: bubrežna insuficijencija,

Rijetko: enureza, tubulointersticijalni neftitis, reverzibilni
Fanconi-jev sindrom (defekt funkcije proksimalnih renalnih tubula, koji
može da dovede do glikozurije, amino acidurije, fosfaturije i
urikozurije), ali način nastanka i dalje nije razjašnjen.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: konfuzija, halucinacije, agresija*, agitacije*, poremećaj
pažnje*,

Rijetko: ponašanje koje odstupa od normalnog*, psihomotorna
hiperaktivnost*, poremećaji u učenju*,

*Ova neželjena dejstva su prvenstveno primijećena kod pedijatrijske
populacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Povremeno: hipotermija, blaži slučajevi perifernih edema.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: pleuralna efuzija.

Ispitivanja:

Rijetko: smanjene vrijednosti faktora koagulacije (najmanje jednog),
poremećene vrijednosti laboratorijskih testova koagulacije (kao što su
produženo protrombinsko vrijeme, produženo aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme, produženo trombinsko vrijeme, povećana INR
vrijednost), nedostatak biotina/biotinidaze.

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

Rijetko: mijelodisplastični sindrom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji može se
porediti sa odraslima, ali neka neželjena dejstva su ozbiljnija ili se
uglavnom primjećuju u pedijatrijskoj populaciji. Posebno postoji rizik
od ozbiljnog oštećenja jetre kod novorođenčadi i male djece, naročito
mlađe od 3 godine. Mala djeca su takođe u posebnom riziku od
pankreatitisa. Ovi rizici se smanjuju kod većih uzratsa (vidjeti dio
4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što su agresija, agitacija,
poremećaj pažnje, poremećeno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i
poremećaj učenja uglavnom se primjećuju kod pedijatrijske populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



 

Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi akcidentalnog i namjernog predoziranja
valproatom. Pri koncentracijama koje su 5 do 6 puta veće od maksimalnih
terapijskih koncentracija, malo je verovatno da će se javiti bilo koji
simptomi osim mučnine, povraćanja i vrtoglavice.

Znaci ozbiljnog predoziranja, npr. koncentracije u plazmi koje su 10 do
20 puta veće od maksimalnih terapijskih, najčešće uključuju depresiju
CNS-a, ili komu praćenu hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom,
poremećenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom
i cirkulatornim kolapsom/šok.

U slučaju ozbiljnog predoziranja bilo je smrtnih slučajeva; iako se
obično očekuje povoljan ishod.

Simptomi mogu biti različiti, a konvulzivni napadi su prijavljeni u
prisustvu veoma velikih koncentracija u plazmi (vidjeti dio 5.2.).
Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezane sa
cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u formulaciji sa valproatom može dovesti do
hipernatremije u slučaju predoziranja.

U slučaju predoziranja valproatom koje rezultuje hiperamonemijom,
karnitin se može dati i.v. putem da se pokuša normalizovati nivo
amonijaka.

Bolničko liječenje predoziranja treba da bude simptomatsko: ispiranje
želuca, praćenje kardio-respiratorne funkcije. Hemodijaliza i
hemoperfuzija se uspešno koriste.

Nalokson je takođe korišćen u nekoliko izolovanih slučajeva. U slučaju
ozbiljnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija se uspješno
koriste.

FARMAKOLOŠKI PODACI

1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, derivati masnih kiselina

ATC kod: N03AG01

Najvjerovatniji mehanizam dejstva valproata je potenciranje inhibitornog
dejstva gama-aminobuterne kiseline (GABA) preko dejstva na dalju sintezu
ili dalji metabolizam GABA.

U nekim in vitro ispitivanjima je pokazano da valproat može da stimuliše
replikaciju HIV-a. Međutim, ovaj uticaj je umjeren, promjenljiv, nije
povezan sa jačinom doze i nije potvrđen kod ljudi.

Farmakokinetički podaci

Transfer kroz placentu (vidjeti dio 4.6).

Valproat prolazi placentarnu barijeru i kod ljudi i kod životinja:

- Kod životinjskih vrsta, valproat prolazi placentu, u sličnoj mjeri kao
 i kod ljudi

- Kod ljudi, nekoliko publikacija procjenilo je koncentraciju valproata
 u pupčanoj vrpci novorođenčadi pri porođaju. Koncentracija valproata u
 serumu u pupčanoj vrpci, koja predstavlja koncentraciju u fetusu, bila
 je slična ili nešto veća od koncentracije kod majki.

Poluvrijeme eliminacije valproata je 8 do 20 sati i obično je kraće kod
djece.

Koncentracije valproinske kiseline koje su potrebne za terapijsku
efikasnost najčešće su u širokom rasponu od 40 do 100 mg/l (278 - 694
mikromola/l). One zavise od vremena uzorkovanja i prisustva drugih
ljekova.

Procenat slobodne frakcije je obično između 6 i 15% od ukupne
koncentracije u plazmi. Rizik od pojave neželjenih efekata raste sa
porastom koncentracije u plazmi iznad terapijski efektivnih.

Farmakološko (terapijsko) dejstvo lijeka Eftil ne mora da bude u strogoj
korelaciji sa ukupnom koncentracijom lijeka ili sa koncentracijom
slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Biotransformacija

Osnovni put biotransformacije valproata je glukuronidacija (~40%),
uglavnom putem enzima UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Lijek Eftil tablete sa produženim oslobađenjam su u farmakokinetičkim
ispitivanjima pokazale manju fluktuaciju koncentracija u plazmi u
poređenju sa drugim formulacijama (konvencionalnim ili modifikovanim
oslobađanjem). U slučajevima kada je mjerenje koncentracije lijeka u
plazmi neophodno, farmakokinetičke karakteristike lijeka Eftil, čine ovo
mjerenje manje zavisnim od vremena uzorkovanja.

Lijek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem su bioekvivalentne drugim
oblicima istog lijeka (gastrorezistentni i tečni oblik) u pogledu
vrijednosti PIK (površina ispod krive). Farmakokinetički podaci
koncentracija u stanju ravnoteže pokazuju da su vrijednosti maksimalne
koncentracije (C_(max)) i minimalne koncentracije (C_(min)) lijeka Eftil
u granicama terapijski efikasnih koncentracija dobijenih u
farmakokinetičkim ispitivanjima gastrorezistentnog oblika lijeka.

Pedijatrijski pacijenti

Djeca uzrasta iznad 10 godina i adolescenti imaju klirens valproata
sličan onom koji je zabilježen kod odraslih. Kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta ispod 10 godina, sistemski klirens valproata varira u
zavisnosti od uzrasta. Kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta do 2
mjeseca, klirens valproata je smanjen u poređenju sa odraslima i
najmanji je neposredno nakon rođenja. U jednom dijelu naučne literature,
poluvreme eliminacije valproata kod novorođenčadi uzrasta ispod dva
mjeseca pokazalo je značajnu varijabilnost u rasponu od 1 do 67 sati.
Kod djece uzrasta 2-10 godina klirens valproata je 50% veći nego kod
odraslih.

Pretklinički podaci o bezbjednosti

Studije na životinjama pokazuju da in utero izlaganje valproatu dovodi
do morfoloških i funkcionalnih promjena slušnog sistema pacova i miševa.

Valproat nije bio mutagen u bakterijama, niti u ćelijama mišjeg limfoma
in vitro i nije izazvao aktivnost reparacije DNK u primarnoj kulturi
hepatocita pacova. U in vivo studijama, međutim, pri testiranju u
teratogenim dozama, rezultati su bili kontradiktorni u zavisnosti od
puta primjene. Poslije oralne primjene, glavnog puta primjene kod ljudi,
valproat nije izazvao ni aberacije hromozoma u koštanoj srži pacova,
niti dominantne letalne efekte na miševima.

Nakon intraperitonealne izloženosti valproatu, kod glodara su
zabilježene povećane učestalosti oštećenja DNK i hromozoma. Pored toga,
zapažena je veća učestalosti sestrinske hromatidne razmjene (engl.
sister-chromatid exchange - SCE) kod pacijenata sa epilepsijom koji su
bili izloženi valproatu u poređenju sa zdravim ispitanicima koji nijesu
izloženi valproatu. Međutim, dobijeni su kontradiktorni rezultati pri
poređenju podataka dobijenih od pacijenata sa epilepsijom koji su bili
na terapiji valproatom i pacijenata sa epilepsijom koji nijesu uzimali
terapiju valproatom.

Klinički značaj ovih nalaza na DNK/hromozomima nije poznat.

Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama karcinogenosti
ne pokazuju opasnost od karcinogenosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeni efekti (malformacije više sistema organa) nakon primjene
valproata su zabilježeni na miševima, pacovima i kunićima. U objavljenoj
literaturi zabilježeni su poremećaji u ponašanju kod prve generacije
potomaka miševa i pacova nakon izloženosti in utero. Promjene u
ponašanju na miševima primijećene su i u 2. generaciji, dok su u 3.
generciji miševa bile manje izražene, nakon akutnog in utero izlaganja
prve generacije teratogenim dozama valproata. Osnovni mehanizmi
djelovanja i klinički značaj ovih nalaza za ljude nijesu poznati.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza, prijavljeni su degeneracija/
atrofija testisa ili abnormalnost spermatogeneze i smanjenje težine
testisa kod odraslih pacova i pasa nakon oralne upotrebe u dozama od 400
mg/kg/dan odnosno 150 mg/kg/dan povezanim sa NOAEL za nalaze testisa od
270 mg/kg/dan kod odraslih pacova i 90 mg/kg/dan kod odraslih pasa.

Poređenje bezbjednosnih granica zasnovanih na ekstrapolaciji vrijednosti
PIK na pacovima i psima ukazuju da možda i nema bezbjednosnih granica.

Kod juvenilnih pacova, smanjenje težine testisa primijećeno je samo pri
dozama koje prelaze maksimalnu podnošljivu dozu (od 240 mg/kg/dan
intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih
histopatoloških promjena. Nijesu zabilježeni efekti na muške
reproduktivne organe pri podnošljivim dozama (do 90 mg/kg/dan). Na
osnovu ovih podataka, juvenilne životinje nijesu smatrane podložnijim
nalazima na testisima od odraslih. Relevantnost nalaza na testisima za
pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U studiji plodnosti na pacovima, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije
promijenio reproduktivne performanse mužjaka. Međutim, neplodnost
muškaraca je identifikovana kao neželjeni efekat kod ljudi (vidjeti
djelove 4.6 i 4.8).

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete:

 Hipromeloza 4000;

 Etilceluloza (20 mPa.s);

 Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

 Saharin natrijum;

 Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani.

 Film (obloga) tablete:

 Hipromeloza (6 mPa.s);

 Makrogol 6000;

 Talk;

 Titan dioksid E 171 C.I. 77891;

 Poliakrilat, disperzija 30%.

Inkompatibilnost

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je bijeli kontejner za tablete od
polipropilena, sa polietilenskim zatvaračem koji sadrži desikant
(sredstvo za sušenje). Kontejner za tablete sadrži 30 tableta sa
produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi bijeli kontejner za tablete i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

NOSILAC DOZVOLE

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora

BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/24/4034 - 4940

DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 27.06.2013. godine

Datum poslednje obnove dozvole: 27.09.2024. godine

DATUM REVIZIJE TEKSTA

Septembar, 2024. godine
 