Efloran uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Efloran, 400 mg, tableta
INN: metronidazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 400 mg metronidazola.
Pomoćna supstanca: laktoza (86,45 mg/tableti).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete su bijele do blijedo žućkaste, okrugle, blago izbočene, sa
podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Metronidazol je indikovan kod odraslih i djece u sledećim indikacijama:
- Liječenje anaerobnih bakterijskih infekcija (ginekološke i abdominalne
infekcije, infekcije centralnog nervnog sistema, bakterijemija, sepsa,
endokarditis, infekcije kostiju, zglobova, kože i mekih tkiva,
parodontalne i respiratorne infekcije) uzrokovanih bakterijama
Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus
spp., Peptostreptococcus spp. i drugim anaerobima osjetljivim na
metronidazol.
- Liječenje enterokolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile.
- Liječenje bakterijske vaginoze.
- Profilaksa prije gastrointestinalne i ginekološke operacije.
- Eradikacija bakterije Helicobacter pylori.
- Liječenje intestinalnih i ekstraintestinalnih oblika amebijaze i
infekcija mikroorganizmima Giardia lamblia i Trichomonas vaginalis.
Upotreba metronidazola mora da bude usaglašena sa preporukama za
pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Liječenje anaerobnih infekcija
Liječenje obično počinje sporom intermitentnom ili kontinuiranom
intravenskom infuzijom. Treba nastaviti sa tabletama što je prije
moguće. Uobičajena doza za odrasle je 400 mg 3 puta dnevno. Liječenje
traje 7 dana. Po potrebi i u zavisnosti od indikacije može biti i duže.
Za liječenje enterokolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridium
difficile, preporučuje se oralna primjena 400 mg 3 puta dnevno u periodu
od 10 dana.
Bakterijska vaginoza se liječi jednom dozom od 2 g metronidazola ili
dozom od 400 mg koja se uzima dva puta dnevno tokom 7 dana. Nije
neophodno istovremeno liječenje partnera.
Adolescenti: 400 mg dva puta dnevno 5-7 dana ili 2000 mg kao pojedinačna
doza.
Za eradikaciju Helicobacter pylori pacijent treba da uzima 400 mg
metronidazola dva puta dvnevno tokom 7-14 dana u kombinaciji sa drugim
propisanim ljekovima.
Trihomonijaza se liječi jednom dozom od 2 g metronidazola ili
dijeljenjem pojedinačne doze od 2 g metronidazola u dvije doze: 2
tablete ujutru i 3 tablete uveče. Neophodno je istovremeno liječenje
partnera.
Lamblijaza kod odraslih se liječi sa 400 mg metronidazola koji se uzima
dva puta dnevno tokom perioda od 5 dana.
Intestinalne forme amebijaze se kod odraslih liječe dozama od 800 mg
metronidazola primijenjenog svakih 8 sati tokom 5 dana.
Apsces jetre i druge forme ekstraintestinalne amebijaze liječe se istom
dozom tokom 7 do 10 dana kao i intestinalne forme amebijaze.
Kod ulceroznog gingivitisa odrasli bi trebalo da uzimaju 200 mg (½
tablete) 3 puta dnevno i liječenje bi trebalo da traje od 3 do 5 dana.
Pedijatrijska populacija
Liječenje anaerobnih infekcija
Djeca starija od 8 nedelja do 12 godina: Uobičajena dnevna doza je 20–30
mg/kg/dnevno kao pojedinačna doza ili podijeljeno po 7,5 mg/kg tjelesne
mase na 8 sati. Dnevna doza se može povećati do 40 mg/kg, u zavisnosti
od težine infekcije. Terapija obično traje 7 dana.
Djeca mlađa od 8 nedelja: 15 mg/kg kao pojedinačna dnevna doza ili
podijeljeno na 7,5 mg/kg na svakih 12 sati. Kod novorođenčadi gestacione
starosti manje od 40 nedelja može tokom prve nedelje života doći do
nakupljanja metronidazola, zbog čega je potrebno provjeriti
koncentraciju metronidazola u serumu nakon par dana liječenja.
Profilaksa postoperativnih infekcija prouzrokovanih anaerobnim
bakterijama:
Djeca mlađa od 12 godina: 20-30 mg/kg kao pojedinačna doza koja se daje
1-2 sata prije operacije.
Novorođenčad gestacione starosti manje od 40 nedelja: 10 mg/kg tjelesne
mase kao pojedinačna doza prije hirurške intervencije.
Urogenitalna trihomonijaza:Odrasli i adolescenti: 2000 mg u obliku
pojedinačne doze ili 200 mg tri puta dnevno u toku 7 dana, odnosno 400
mg dva puta dnevno u toku 5 do 7 dana.Djeca mlađa od 10 godina: 40 mg/kg
oralnim putem kao pojedinačna doza ili 15 – 30 mg/kg/dnevno podijeljeno
u 2-3 doze u toku 7 dana; ne prekoračiti količinu od 2000 mg po dozi.
Giardiaza (Lamblijaza)
Djeci bi trebalo davati dnevnu dozu od 15 do 40 mg metronidazola/kg
tjelesne mase u 2-3 podijeljene doze tokom 5 dana.
Odrasli i adolescenti stariji od 10 godina: 2000 mg jednom dnevno tokom
3 dana, ili 400 mg tri puta dnevno tokom 5 dana, ili 500 mg dva puta
dnevno tokom 7 do 10 dana.Djeca uzrasta 7 do 10 godina: 1000 mg jednom
dnevno 3 dana
Djeca uzrasta 3 do 7 godina: 600 do 800 mg jednom dnevno 3 dana
Djeca uzrasta 1 do 3 godine: 500 mg jednom dnevno 3 dana
Intestinalne forme amebijaze
Odrasli i adolescenti stariji od 10 godina: 400 do 800 mg 3 puta dnevno
tokom 5 do 10 dana
Djeca uzrasta 7 do 10 godina: 200 do 400 mg 3 puta dnevno 5-10 dana
Djeca uzrasta 3 do 7 godina: 100 do 200 mg 4 puta dnevno 5-10 dana
Djeca uzrasta 1 do 3 godine: 100 do 200 mg 3 puta dnevno 5-10 dana
Alternativno Djeci bi trebalo davati dnevnu dozu od 35 do 50 mg
metronidazola/kg tjelesne mase u 3 podijeljene doze 5 do 10 dana,
dnevna doza ne smije preći 2400 mg.
Apsces jetre i druge ekstraintestinalne forme amebijaze se liječe tokom
7 do 10 dana istom dozom kao i intestinalne forme amebijaze.
Eradikacija Helicobacter pylori kod djece:
Kao dio kombinovane terapije, 20 mg/kg/dan, ali ne više od 500 mg dva
puta dnevno 7 do 14 dana. Prije početka liječenja potrebno je provjeriti
službene smjernice.
Starije osobePotreban je oprez kod primjene lijeka kod starijih osoba.
Dostupni podaci o prilagođavanju doze su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Metronidazol se uklanja tokom hemodijalize i treba ga primjenjivati po
završetku ove procedure.
Ozbiljno oštećenje funkcije jetre
Kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti dozu uz praćenje nivoa seruma.
Način primjene
Oralna upotreba
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na metronidazol ili druge ljekove sa sličnom hemijskom
strukturom (nitroimidazoli) ili na bilo koju pomoćnu supstancu.
Metronidazol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim
akutnim ili hroničnim oboljenjem perifernog i centralnog nervnog sistema
zbog rizika od neurološkog pogoršanja.
Prvi trimester trudnoće.
Dojenje.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje jetre
Metronidazol se uglavnom metaboliše oksidacijom u jetri Pacijentima sa
teškim oštećenjem jetre metronidazol treba da se daje sa oprezom jer
usporeni metabolizam dovodi do povećanja koncentracije metronidazola i
njegovih metabolita u serumu.
Visoke koncentracije metronidazola u plazmi mogu dovesti do pojave
simptoma encefalopatije. Zbog toga, metronidazol treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata sa encefalopatijom. Dnevnu dozu treba smanjiti na
jednu trećinu i može se davati jednom dnevno.
Prijavljeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutnog zatajenja
jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, sa vrlo brzim početkom
nakon započinjanja liječenja proizvodima koji sadrže metronidazol za
sistemsku primjenu kod pacijenata sa Cockayneovim sindromom. Kod ove
populacije metronidazol stoga treba da se koristi nakon pažljive
procjene koristi i rizika i samo ako nije dostupna alternativna
terapija. Testovi funkcije jetre moraju da se obave neposredno prije
početka terapije, tokom i nakon završetka liječenja sve dok funkcija
jetre ne bude u normalnim granicama ili dok se ne postignu početne
vrijednosti. Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni tokom
liječenja, treba da se obustavi primjena lijeka.
Pacijente sa Cockayneovim sindromom treba savjetovati da odmah prijave
sve simptome mogućeg oštećenja jetre svom ljekaru i prestanu da uzimaju
metronidazol (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje metronidazola ostaje nepromijenjeno kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Stoga se doza metronidazola ne mora
smanjivati. Ipak, ovi pacijenti zadržavaju metabolite metronidazola.
Klinički značaj ove pojave do sada nije razjašnjen.
Kod pacijenata na hemodijalizi metronidazol i njegovi metaboliti
efikasno se odstranjuju u toku osam sati dijalize. Zbog toga
metronidazol odmah nakon dijalize treba ponovno primijeniti.
Nema potrebe za rutinskim prilagođavanjem doze metronidazola kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega na kojima se sprovodi
intermitentna peritonealna dijaliza (IDP, engl. intermittent peritoneal
dialysis) ili kontinuirana ambulantna peritonealna dijaliza (CAPD, engl.
continuous ambulatory peritoneal dialysis).
Oštećenje centralnog nervnog sistema
Metronidazol treba da se daje sa velikim oprezom kod pacijenata sa
oštećenjem koštane srži i aktivnim ili hroničnim teškim oštećenjem
perifernog i centralnog nervnog sistema, zbog rizika od neuroloških
pogoršanja i kod starijih pacijenata.
Praćenje
Kod produžene terapije metronidazolom (više od 10 dana), potrebno je da
se prati krvna slika i funkcija jetre. Ako je potrebna produžena
terapija, ljekar treba da ima u vidu mogućnost periferne neuropatije ili
leukopenije. Obije pojave su obično reverzibilne. Preporučuje se da se
redovno sprovode hematološki testovi i da se pacijenti prate zbog
neželjenih reakcija, kao što su periferna ili centralna neuropatija (kao
što su parestezija, ataksija, vrtoglavica, konvulzivni napadi).
Režimi visokih doza su povezani sa prolaznim epileptiformnim napadima.
Potreban je oprez kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem centralnog
nervnog sistema osim apscesa mozga.
Intenzivnu ili produženu terapiju metronidazolom treba sprovoditi samo
pod strogim nadzorom kliničkih i bioloških efekata i po uputstvima
specijaliste.
Kožne reakcije
Primjenom metronidazola zabilježeni su slučajevi teških buloznih kožnih
reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, poput Stevens-Johnsonovog sindroma
(SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) ili akutne generalizovane
egzantematozne pustuloze (AGEP) (vidjeti dio 4.8.). Većina prijavljenih
slučajeva SJS dogodila se u toku 7 nedelja od početka liječenja
metronidazolom. Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome i
pažljivo ih nadzirati zbog kožnih reakcija. Ako su prisutni simptomi
SJS, TEN ili AGEP (ne primjer simptomi nalik gripi, progresivni kožni
osip koji često ima mjehuriće ili oštećenja sluznice), liječenje treba
odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Alkohol
Istovremena konzumacija alkohola može da izazove reakciju sličnu
„disulfiramskom sindromu“; stoga pacijenti ne bi trebalo da piju
alkoholna pića tokom liječenja i najmanje tri dana nakon liječenja
metronidazolom. Budući da se u literaturi mogu pronaći podaci o mogućem
kancerogenom dejstvu aktivne supstance lijeka, ne preporučuje se
dugotrajno liječenje metronidazolom. U nekim testovima na ćelijama
organizama koji nijesu sisari pokazalo se da su metronidazol i metabolit
mutageni.
Pacijente treba upozoriti da primjena metronidazola može kao posljedicu
imati tamniju boju urina.
Takođe treba izbjegavati upotrebu metronidazola kod pacijenata sa
porfirijom.
Laktoza
Lijek Efloran sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Alkohol
Tokom liječenja i još najmanje 48 sati nakon završenog liječenja
metronidazolom pacijenti ne smiju konzumirati alkoholna pića, jer se
mogu javiti reakcije slične reakcijama na primjenu disulfirama
(antabusnom sindromu – naleti crvenila, povraćanje, tahikardija).
Amjodaron
Kod istovremene primjene metronidazola i amjodarona zabilježeno je
produženje QT intervala i torsade de pointes. Treba kontrolisati QT
interval na EKG-u ako se amjodaron primjenjuje u kombinaciji sa
metronidazolom. Pacijente koji se liječe ambulantno, potrebno je
upozoriti da ako primijete simptome koji bi mogli ukazivati na torsade
de pointes, poput vrtoglavice, palpitacija ili sinkope, potraže pomoć
ljekara.
Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi
Metronidazol pojačava dejstvo varfarina i drugih kumarinskih
antikoagulanasa; stoga, dozu ovih ljekova treba adekvatno smanjiti tokom
istovremene terapije. Treba pratiti protrombinsko vrijeme. Nema
interakcije sa heparinom.
Fenitoin i barbiturati
Fenitoin i barbiturati smanjuju efikasnost metronidazola; istovremeno se
može i povećati efikasnost fenitoina i barbiturata.
Litijum
Zadržavanje litijuma praćeno dokazima o mogućem oštećenju bubrega
prijavljeno je kod pacijenata koji su istovremeno liječeni litijumom i
metronidazolom. Metronidazol može povećati koncentraciju litijuma u
plazmi. Liječenje litijumom treba smanjiti ili prekinuti prije primene
metronidazola. Koncentracije litijuma, kreatinina i elektrolita u plazmi
treba pratiti kod pacijenata koji su na terapiji litijumom dok primaju
metronidazol.
Fluorouracil
Metronidazol smanjuje klirens 5 fluorouracila, što može uzrokovati
njegovu povećanu toksičnost.
Karbamazepin
Metronidazol može inhibirati metabolizam karbamazepina i kao posljedicu
povećati koncentraciju u plazmi.
Cimetidin
Cimetidin produžava poluvrijeme eliminacije metronidazola.
Kontraceptivni ljekovi
Neki antibiotici mogu, u rijetkim slučajevima, smanjiti efekat
kontracepcijske terapije, tako što interferiraju sa bakterijskom
hidrolizom steroidnih konjugata u crijevima i tako smanjuju reapsorpciju
nekonjugovanog steroida. Stoga se smanjuje koncentracija aktivnog
steroida u plazmi. Ta neuobičajena interakcija može se dogoditi kod žena
sa visokim stepenom izlučivanja konjugata steroida putem žuči. Postoje
rijetki slučajevi neuspjeha oralne kontracepcije u kombinaciji s
različitim antibioticima poput ampicilina, amoksicilina, tetraciklina
kao i metronidazola.
Disulfiram
Istovremeno liječenje metronidazolom i disulfiramom uzrokuje akutne
psihoze; stoga ono nije dozvoljeno. Pacijenti ne bi trebalo da uzimaju
metronidazol dvije nedjelje nakon liječenja disulfiramom.
Ciklosporin
Postoji rizik od povećanja nivoa ciklosporina u serumu. Serumski
ciklosporin i kreatinin u serumu treba pažljivo pratiti kada je
neophodna istovremena primjena.
Mikofenolat mofetil
Aktivne supstance poput antibiotika koje mijenjaju gastrointestinalnu
floru mogu smanjiti oralnu bioraspoloživost ljekova koji sadrže
mikofenolnu kiselinu. Preporučuje se pažljiva klinička i laboratorijska
kontrola radi utvrđivanja smanjenog imunosupresivnog dejstva mikofenolne
kiseline u toku istovremenog liječenja s antiinfektivnim ljekovima.
Busulfan
Koncentracije busulfana u plazmi mogu biti povećane pri istovremenoj
primjeni metronidazola, što može dovesti do teške toksičnosti busulfana.
Takrolimus
Istovremena primjena sa metronidazolom može povećati koncentraciju
takrolimusa u krvi. Pretpostavljeni mehanizam je inhibicija hepatičkog
metabolizma takrolimusa putem CYP450 3A4. Potrebno je često kontrolisati
koncentraciju takrolimusa u krvi i renalnu funkciju, i prilagođavanje
doze lijeka u skladu sa nalazima, posebno nakon uvođenja ili prestanka
liječenja metronidazolom kod pacijenata koji imaju stabilizovan režim
primjene takrolimusa.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Upotreba ovog lijeka je kontraindikovana u prva tri mjeseca trudnoće;
kasnije se može upotrebljavati samo ako je korist za majku veća od
rizika po plod.
Dojenje
Potrebno je obustaviti dojenje za vrijeme liječenja metronidazolom.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Efloran može da ima mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Mogu se javiti pospanost,
vrtoglavica, konfuzija, halucinacije, konvulzije, prolazni poremećaji
vida koji utiču na psihofizičke performanse, posebno ako se tokom
liječenja konzumira alkohol.
Ako se jave ovi simptomi, pacijent ne bi trebalo da vozi niti rukuje
mašinama.
Ljekari i farmaceuti bi trebalo da obavijeste svoje pacijente o tome.
4.8 Neželjena dejstva
Učestalost neželjenih dejstava nakon primjene lijeka Efloran, definisana
je prema sljedećim pravilima:
- veoma česta (≥ 1/10)
- česta (≥ 1/100, < 1/10)
- povremena (≥ 1/1000, < 100)
- rijetka (≥ 1/10.000, < 1000)
- veoma rijetka (< 1/10.000)
- nepoznata učestalost (nije moguće procijeniti iz raspoloživih
podataka)
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu po ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih dejstava je prikazana na osnovu sistemskih organa:
Psihijatrijski poremećaji:
- veoma rijetka: psihički poremećaji, uključujući zbunjenost i
halucinacije
- nepoznata: depresivno raspoloženje
Poremećaji nervnog sistema
- povremena: glavobolja, vrtoglavica, vertigo, povišena tjelesna
temperatura, suva usta
- rijetka: periferna senzorna neuropatija
- veoma rijetka: encefalopatija (npr. zbunjenost) i subakutni
cerebelarni sindrom (npr. ataksija, dizartrija, poremećaj kretnji,
nistagmus i tremor) koji se mogu povući prekidanjem primjene lijeka
- nepoznato: prolazni epileptiformni napadi, aseptični meningitis
Ukoliko se jave CNS neželjena dejstva, npr. konvulzije, dezorjentacija,
agitacija, ataksija i slično, pacijent treba da odmah obustavi primjenu
lijeka i konsultuje se sa ljekarom.
Poremećaji oka:
- vema rijetka: poremećaji vida kao što su diplopija i miopija, koje su
u većini slučajeva prolazne
- nepoznata: optička neuropatija/neuritis
Poremećaji uha i labirinta
- nepoznata: oštećen sluh/gubitak sluha (uključujući senzorineuralno),
tinitus
Gastrointestinalni poremećaji
- rijetka: mučnina, abdominalni bol, metalni ukus, anoreksija
- veoma rijetka: povraćanje, dijareja, pankreatitis
Poremećaji imunog sistema
- rijetka: reakcije preosjetljivosti (osip, utrikarija, anafilaktičke
reakcije, angioedem), Herxheimerova reakcija
Infekcije i infestacije
- povremena: oralna ili vaginalna kandidijaza
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta
- rijetka: urin tamne ili crveno-smeđe boje, peckanje u uretri ili
vagini
Hepatobilijarni poremećaji
- rijetka: oštećenje jetre
- veoma rijetka: povišeni enzimi jetre (AST, ALT, alkalna fosfataza),
holestatski ili pomiješani hepatitis i hepatocelularna povreda jetre,
žutica.
Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre koji zahtijevaju
transplantaciju jetre kod pacijenata koji su liječeni metronidazolom
uglavnom kada se koriste u kombinaciji sa drugim antibiotskim ljekovima.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- veoma rijetka: osip, pustularne erupcije, akutna generalizovana
- egzantematozna pustuloza, svrab, crvenilo,
- nepoznata: erithema multiforme, Stevens-Johnson sindrom ili toksična
epidermalna nekroliza (TEN), izbijanje kožnih promjena uzrokovano
lijekom
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
- veoma rijetka: mialgija, artralgija
Vaskularni poremećaji
- rijetka: tromboflebitis
Srčani poremećaji
- rijetka: promjene na EKG-u
Poremećaji krvi i limfnog sistema
- veoma rijetka: agranulocitoza, prolazna neutropenija,
trombocitopenija, pancitopenija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
- rijetka: ginekomastija.
Prijavljeni su slučajevi teške ireverzibilne hepatotoksičnosti/akutnog
zatajenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, sa vrlo brzim
početkom nakon započinjanja sistemske primjene metronidazola kod
pacijenata sa Cockayneovim sindromom (vidjeti dio 4.4).
Učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod djece su isti kao i
kod odraslih.
Ukoliko dođe do pojave teških neželjenih dejstava liječenje treba
prekinuti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Predoziranje uzrokuje uglavnom mučninu, povraćanje i vrtoglavicu, a u
težim slučajevima i ataksiju, parestezije i konvulzije.
Ne postoji specifičan antidot. Liječenje je simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiprotozoici, derivati nitroimidazola, ATC
kod: P01AB01
Mehanizam dejstva
Metronidazol je sintetski antimikrobni agens iz grupe nitroimidazola
koji je aktivan uglavnom protiv obligatorno anaerobnih mikroorganizama –
gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija. Takođe liječi i neke
parazitske infekcije; ima snažno izraženo trihomonacidno i lambicidno
dejstvo.
Farmakodinamski efekti
Metronidazol djeluje u nekoliko koraka: ulazi u bakterijsku ćeliju gdje
se 5-nitro grupa metronidazola redukuje i tako se transformiše u
kratkotrajne aktivne metabolite ili slobodne radikale sa inhibitornim
ili smrtonosnim dejstvom na bakterijsku DNK i druge makromolekule. Zatim
se citotoksični metaboliti raspadaju u netoksične i neaktivne krajnje
metabolite.
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije određenih vrsta mikroorganizama može
se razlikovati od jednog do drugog geografskog područja i može se
vrijemenom mijenjati, tako da je poželjno raspolagati lokalnim podacima
o rezistenciji, posebno tokom liječenja ozbiljnih infekcija. Ako je
potrebno, mora se potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna
prevalencija rezistencije takva da je primjena lijeka makar za neke
vrste infekcija upitna.
Tabela osjetljivosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+:======================================================================+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Helicobacter pylori |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Bifidobacterium |
| |
| Bilophila |
| |
| Clostridium |
| |
| Clostridium difficile |
| |
| Clostridium perfringens |
| |
| Eubacterium |
| |
| Fusobacterium |
| |
| Peptostreptococcus |
| |
| Porphyromonas |
| |
| Prevotella |
| |
| Veillonella |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kojima stečena rezistentnost može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Actinomyces |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Mobiluncus |
| |
| Propionibacterium acnes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Antiparazitska aktivnost |
| |
| Entamoeba histolytica |
| |
| Giardia intestinalis |
| |
| Trichomonas vaginalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene metronidazol se brzo i gotovo u potpunosti
resorbuje. Maksimalne koncentracije u serumu su slične i nakon
intravenske i nakon oralne primjene. Njegova bioraspoloživost kreće se
od 90% do 100%. Poluvrijeme eliminacije aktivne supstanci je 8 sati.
Distribucija
Aktivna supstanca dobro prolazi u sva tkiva, organe i tjelesne tečnosti
jer ima veliki volumen distribucije, dostižući 80% tjelesne mase. Nakon
4 do 6 sati koncentracija metronidazola u tkivima i tečnostima iznosi
80% do 90% koncentracije u serumu. Slabo se vezuje za proteine plazme,
jedva do 20%.
Metabolizam
Metronidazol se prvenstveno metaboliše u jetri. Uglavnom se proizvode
oksidativni metaboliti koji se uglavnom izlučuju urinom kao konjugati sa
glukuronskom kiselinom (glukuronidi).
Predsistemski metabolizam aktivne supstance je zanemarljiv. Metabolizam
je usporen kod pacijenata sa oboljenjima jetre. Kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega metaboliti se mogu akumulirati.
Izlučivanje
Nemetabolisani metronidazol se izlučuje uglavnom urinom. Metaboliti
proizvedeni tokom metabolizma metronidazola u jetri se takođe izlučuju
putem urina u obliku glukuronida.
Fecesom se izlučuje 6% do 15% primijenjene doze.
Metronidazol i njegovi metaboliti se brzo eliminišu hemodijalizom.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološke studije su pokazale nisku akutnu toksičnost metronidazola
kod laboratorijskih životinja. Nakon oralne primjene aktivne supstance
vrijednosti LD₅₀ su premašile 3000 mg/kg tjelesne mase kod miševa i
pacova. Nakon intravenske primjene vrijednosti LD₅₀ bile su više od 100
mg/kg tjelesne mase kod miševa i više od 250 mg/kg tjelesne mase kod
pacova.
Toksikološke studije pokazale su razlike između različitih vrsti
laboratorijskih životinja nakon produžene primjene. Utvrđeno je da su
gastrointestinalni trakt i nervni sistem ciljna mjesta toksičnog
dejstva.
Metronidazol izaziva reverzibilnu inhibiciju spermatogeneze, ali nema
teratogena ili fetotoksična dejstva.
Metronidazol je pokazao mutagenu aktivnost u nekoliko in vitro studija,
ali to nije potvrđeno u in vivo studijama. Prema literaturi, kancerogeno
djelovanje metronidazola se razlikuje kod različitih vrsta
laboratorijskih životinja. Pretpostavlja se da je mutageno dejstvo
metronidazola rezultat formiranja aktivnog metabolita koji djeluje na
DNK.
Efekti u pretkliničkim studijama uočeni su samo pri izloženostima za
koje se smatra da dovoljno premašuju maksimalnu izloženosti kod ljudi,
što ukazuje na malu važnost za kliničku upotrebu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Skrob, kukuruzni
Povidon
Magnezijum stearat (E572)
Talk
Natrijum skrob glikolat (tip A)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova za čuvanje.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica (od smeđeg stakla III hidrolitičke grupe) zatvorena
plastičnim polietilenskim zatvaračem sa 10 tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4508 - 4761
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 06.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Efloran, 400 mg, tableta
INN: metronidazol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta sadrži 400 mg metronidazola.
Pomoćna supstanca: laktoza (86,45 mg/tableti).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete su bijele do blijedo žućkaste, okrugle, blago izbočene, sa
podionom crtom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Metronidazol je indikovan kod odraslih i djece u sledećim indikacijama:
- Liječenje anaerobnih bakterijskih infekcija (ginekološke i abdominalne
infekcije, infekcije centralnog nervnog sistema, bakterijemija, sepsa,
endokarditis, infekcije kostiju, zglobova, kože i mekih tkiva,
parodontalne i respiratorne infekcije) uzrokovanih bakterijama
Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus
spp., Peptostreptococcus spp. i drugim anaerobima osjetljivim na
metronidazol.
- Liječenje enterokolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile.
- Liječenje bakterijske vaginoze.
- Profilaksa prije gastrointestinalne i ginekološke operacije.
- Eradikacija bakterije Helicobacter pylori.
- Liječenje intestinalnih i ekstraintestinalnih oblika amebijaze i
infekcija mikroorganizmima Giardia lamblia i Trichomonas vaginalis.
Upotreba metronidazola mora da bude usaglašena sa preporukama za
pravilnu upotrebu antimikrobnih ljekova.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Liječenje anaerobnih infekcija
Liječenje obično počinje sporom intermitentnom ili kontinuiranom
intravenskom infuzijom. Treba nastaviti sa tabletama što je prije
moguće. Uobičajena doza za odrasle je 400 mg 3 puta dnevno. Liječenje
traje 7 dana. Po potrebi i u zavisnosti od indikacije može biti i duže.
Za liječenje enterokolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridium
difficile, preporučuje se oralna primjena 400 mg 3 puta dnevno u periodu
od 10 dana.
Bakterijska vaginoza se liječi jednom dozom od 2 g metronidazola ili
dozom od 400 mg koja se uzima dva puta dnevno tokom 7 dana. Nije
neophodno istovremeno liječenje partnera.
Adolescenti: 400 mg dva puta dnevno 5-7 dana ili 2000 mg kao pojedinačna
doza.
Za eradikaciju Helicobacter pylori pacijent treba da uzima 400 mg
metronidazola dva puta dvnevno tokom 7-14 dana u kombinaciji sa drugim
propisanim ljekovima.
Trihomonijaza se liječi jednom dozom od 2 g metronidazola ili
dijeljenjem pojedinačne doze od 2 g metronidazola u dvije doze: 2
tablete ujutru i 3 tablete uveče. Neophodno je istovremeno liječenje
partnera.
Lamblijaza kod odraslih se liječi sa 400 mg metronidazola koji se uzima
dva puta dnevno tokom perioda od 5 dana.
Intestinalne forme amebijaze se kod odraslih liječe dozama od 800 mg
metronidazola primijenjenog svakih 8 sati tokom 5 dana.
Apsces jetre i druge forme ekstraintestinalne amebijaze liječe se istom
dozom tokom 7 do 10 dana kao i intestinalne forme amebijaze.
Kod ulceroznog gingivitisa odrasli bi trebalo da uzimaju 200 mg (½
tablete) 3 puta dnevno i liječenje bi trebalo da traje od 3 do 5 dana.
Pedijatrijska populacija
Liječenje anaerobnih infekcija
Djeca starija od 8 nedelja do 12 godina: Uobičajena dnevna doza je 20–30
mg/kg/dnevno kao pojedinačna doza ili podijeljeno po 7,5 mg/kg tjelesne
mase na 8 sati. Dnevna doza se može povećati do 40 mg/kg, u zavisnosti
od težine infekcije. Terapija obično traje 7 dana.
Djeca mlađa od 8 nedelja: 15 mg/kg kao pojedinačna dnevna doza ili
podijeljeno na 7,5 mg/kg na svakih 12 sati. Kod novorođenčadi gestacione
starosti manje od 40 nedelja može tokom prve nedelje života doći do
nakupljanja metronidazola, zbog čega je potrebno provjeriti
koncentraciju metronidazola u serumu nakon par dana liječenja.
Profilaksa postoperativnih infekcija prouzrokovanih anaerobnim
bakterijama:
Djeca mlađa od 12 godina: 20-30 mg/kg kao pojedinačna doza koja se daje
1-2 sata prije operacije.
Novorođenčad gestacione starosti manje od 40 nedelja: 10 mg/kg tjelesne
mase kao pojedinačna doza prije hirurške intervencije.
Urogenitalna trihomonijaza:Odrasli i adolescenti: 2000 mg u obliku
pojedinačne doze ili 200 mg tri puta dnevno u toku 7 dana, odnosno 400
mg dva puta dnevno u toku 5 do 7 dana.Djeca mlađa od 10 godina: 40 mg/kg
oralnim putem kao pojedinačna doza ili 15 – 30 mg/kg/dnevno podijeljeno
u 2-3 doze u toku 7 dana; ne prekoračiti količinu od 2000 mg po dozi.
Giardiaza (Lamblijaza)
Djeci bi trebalo davati dnevnu dozu od 15 do 40 mg metronidazola/kg
tjelesne mase u 2-3 podijeljene doze tokom 5 dana.
Odrasli i adolescenti stariji od 10 godina: 2000 mg jednom dnevno tokom
3 dana, ili 400 mg tri puta dnevno tokom 5 dana, ili 500 mg dva puta
dnevno tokom 7 do 10 dana.Djeca uzrasta 7 do 10 godina: 1000 mg jednom
dnevno 3 dana
Djeca uzrasta 3 do 7 godina: 600 do 800 mg jednom dnevno 3 dana
Djeca uzrasta 1 do 3 godine: 500 mg jednom dnevno 3 dana
Intestinalne forme amebijaze
Odrasli i adolescenti stariji od 10 godina: 400 do 800 mg 3 puta dnevno
tokom 5 do 10 dana
Djeca uzrasta 7 do 10 godina: 200 do 400 mg 3 puta dnevno 5-10 dana
Djeca uzrasta 3 do 7 godina: 100 do 200 mg 4 puta dnevno 5-10 dana
Djeca uzrasta 1 do 3 godine: 100 do 200 mg 3 puta dnevno 5-10 dana
Alternativno Djeci bi trebalo davati dnevnu dozu od 35 do 50 mg
metronidazola/kg tjelesne mase u 3 podijeljene doze 5 do 10 dana,
dnevna doza ne smije preći 2400 mg.
Apsces jetre i druge ekstraintestinalne forme amebijaze se liječe tokom
7 do 10 dana istom dozom kao i intestinalne forme amebijaze.
Eradikacija Helicobacter pylori kod djece:
Kao dio kombinovane terapije, 20 mg/kg/dan, ali ne više od 500 mg dva
puta dnevno 7 do 14 dana. Prije početka liječenja potrebno je provjeriti
službene smjernice.
Starije osobePotreban je oprez kod primjene lijeka kod starijih osoba.
Dostupni podaci o prilagođavanju doze su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega.
Metronidazol se uklanja tokom hemodijalize i treba ga primjenjivati po
završetku ove procedure.
Ozbiljno oštećenje funkcije jetre
Kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti dozu uz praćenje nivoa seruma.
Način primjene
Oralna upotreba
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na metronidazol ili druge ljekove sa sličnom hemijskom
strukturom (nitroimidazoli) ili na bilo koju pomoćnu supstancu.
Metronidazol treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim
akutnim ili hroničnim oboljenjem perifernog i centralnog nervnog sistema
zbog rizika od neurološkog pogoršanja.
Prvi trimester trudnoće.
Dojenje.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje jetre
Metronidazol se uglavnom metaboliše oksidacijom u jetri Pacijentima sa
teškim oštećenjem jetre metronidazol treba da se daje sa oprezom jer
usporeni metabolizam dovodi do povećanja koncentracije metronidazola i
njegovih metabolita u serumu.
Visoke koncentracije metronidazola u plazmi mogu dovesti do pojave
simptoma encefalopatije. Zbog toga, metronidazol treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata sa encefalopatijom. Dnevnu dozu treba smanjiti na
jednu trećinu i može se davati jednom dnevno.
Prijavljeni su slučajevi teške hepatotoksičnosti/akutnog zatajenja
jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, sa vrlo brzim početkom
nakon započinjanja liječenja proizvodima koji sadrže metronidazol za
sistemsku primjenu kod pacijenata sa Cockayneovim sindromom. Kod ove
populacije metronidazol stoga treba da se koristi nakon pažljive
procjene koristi i rizika i samo ako nije dostupna alternativna
terapija. Testovi funkcije jetre moraju da se obave neposredno prije
početka terapije, tokom i nakon završetka liječenja sve dok funkcija
jetre ne bude u normalnim granicama ili dok se ne postignu početne
vrijednosti. Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povišeni tokom
liječenja, treba da se obustavi primjena lijeka.
Pacijente sa Cockayneovim sindromom treba savjetovati da odmah prijave
sve simptome mogućeg oštećenja jetre svom ljekaru i prestanu da uzimaju
metronidazol (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje metronidazola ostaje nepromijenjeno kod pacijenata sa
oštećenjem bubrežne funkcije. Stoga se doza metronidazola ne mora
smanjivati. Ipak, ovi pacijenti zadržavaju metabolite metronidazola.
Klinički značaj ove pojave do sada nije razjašnjen.
Kod pacijenata na hemodijalizi metronidazol i njegovi metaboliti
efikasno se odstranjuju u toku osam sati dijalize. Zbog toga
metronidazol odmah nakon dijalize treba ponovno primijeniti.
Nema potrebe za rutinskim prilagođavanjem doze metronidazola kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega na kojima se sprovodi
intermitentna peritonealna dijaliza (IDP, engl. intermittent peritoneal
dialysis) ili kontinuirana ambulantna peritonealna dijaliza (CAPD, engl.
continuous ambulatory peritoneal dialysis).
Oštećenje centralnog nervnog sistema
Metronidazol treba da se daje sa velikim oprezom kod pacijenata sa
oštećenjem koštane srži i aktivnim ili hroničnim teškim oštećenjem
perifernog i centralnog nervnog sistema, zbog rizika od neuroloških
pogoršanja i kod starijih pacijenata.
Praćenje
Kod produžene terapije metronidazolom (više od 10 dana), potrebno je da
se prati krvna slika i funkcija jetre. Ako je potrebna produžena
terapija, ljekar treba da ima u vidu mogućnost periferne neuropatije ili
leukopenije. Obije pojave su obično reverzibilne. Preporučuje se da se
redovno sprovode hematološki testovi i da se pacijenti prate zbog
neželjenih reakcija, kao što su periferna ili centralna neuropatija (kao
što su parestezija, ataksija, vrtoglavica, konvulzivni napadi).
Režimi visokih doza su povezani sa prolaznim epileptiformnim napadima.
Potreban je oprez kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem centralnog
nervnog sistema osim apscesa mozga.
Intenzivnu ili produženu terapiju metronidazolom treba sprovoditi samo
pod strogim nadzorom kliničkih i bioloških efekata i po uputstvima
specijaliste.
Kožne reakcije
Primjenom metronidazola zabilježeni su slučajevi teških buloznih kožnih
reakcija, ponekad sa smrtnim ishodom, poput Stevens-Johnsonovog sindroma
(SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) ili akutne generalizovane
egzantematozne pustuloze (AGEP) (vidjeti dio 4.8.). Većina prijavljenih
slučajeva SJS dogodila se u toku 7 nedelja od početka liječenja
metronidazolom. Pacijente treba upozoriti na znakove i simptome i
pažljivo ih nadzirati zbog kožnih reakcija. Ako su prisutni simptomi
SJS, TEN ili AGEP (ne primjer simptomi nalik gripi, progresivni kožni
osip koji često ima mjehuriće ili oštećenja sluznice), liječenje treba
odmah prekinuti (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).
Alkohol
Istovremena konzumacija alkohola može da izazove reakciju sličnu
„disulfiramskom sindromu“; stoga pacijenti ne bi trebalo da piju
alkoholna pića tokom liječenja i najmanje tri dana nakon liječenja
metronidazolom. Budući da se u literaturi mogu pronaći podaci o mogućem
kancerogenom dejstvu aktivne supstance lijeka, ne preporučuje se
dugotrajno liječenje metronidazolom. U nekim testovima na ćelijama
organizama koji nijesu sisari pokazalo se da su metronidazol i metabolit
mutageni.
Pacijente treba upozoriti da primjena metronidazola može kao posljedicu
imati tamniju boju urina.
Takođe treba izbjegavati upotrebu metronidazola kod pacijenata sa
porfirijom.
Laktoza
Lijek Efloran sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom
intolerancijom na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Alkohol
Tokom liječenja i još najmanje 48 sati nakon završenog liječenja
metronidazolom pacijenti ne smiju konzumirati alkoholna pića, jer se
mogu javiti reakcije slične reakcijama na primjenu disulfirama
(antabusnom sindromu – naleti crvenila, povraćanje, tahikardija).
Amjodaron
Kod istovremene primjene metronidazola i amjodarona zabilježeno je
produženje QT intervala i torsade de pointes. Treba kontrolisati QT
interval na EKG-u ako se amjodaron primjenjuje u kombinaciji sa
metronidazolom. Pacijente koji se liječe ambulantno, potrebno je
upozoriti da ako primijete simptome koji bi mogli ukazivati na torsade
de pointes, poput vrtoglavice, palpitacija ili sinkope, potraže pomoć
ljekara.
Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi
Metronidazol pojačava dejstvo varfarina i drugih kumarinskih
antikoagulanasa; stoga, dozu ovih ljekova treba adekvatno smanjiti tokom
istovremene terapije. Treba pratiti protrombinsko vrijeme. Nema
interakcije sa heparinom.
Fenitoin i barbiturati
Fenitoin i barbiturati smanjuju efikasnost metronidazola; istovremeno se
može i povećati efikasnost fenitoina i barbiturata.
Litijum
Zadržavanje litijuma praćeno dokazima o mogućem oštećenju bubrega
prijavljeno je kod pacijenata koji su istovremeno liječeni litijumom i
metronidazolom. Metronidazol može povećati koncentraciju litijuma u
plazmi. Liječenje litijumom treba smanjiti ili prekinuti prije primene
metronidazola. Koncentracije litijuma, kreatinina i elektrolita u plazmi
treba pratiti kod pacijenata koji su na terapiji litijumom dok primaju
metronidazol.
Fluorouracil
Metronidazol smanjuje klirens 5 fluorouracila, što može uzrokovati
njegovu povećanu toksičnost.
Karbamazepin
Metronidazol može inhibirati metabolizam karbamazepina i kao posljedicu
povećati koncentraciju u plazmi.
Cimetidin
Cimetidin produžava poluvrijeme eliminacije metronidazola.
Kontraceptivni ljekovi
Neki antibiotici mogu, u rijetkim slučajevima, smanjiti efekat
kontracepcijske terapije, tako što interferiraju sa bakterijskom
hidrolizom steroidnih konjugata u crijevima i tako smanjuju reapsorpciju
nekonjugovanog steroida. Stoga se smanjuje koncentracija aktivnog
steroida u plazmi. Ta neuobičajena interakcija može se dogoditi kod žena
sa visokim stepenom izlučivanja konjugata steroida putem žuči. Postoje
rijetki slučajevi neuspjeha oralne kontracepcije u kombinaciji s
različitim antibioticima poput ampicilina, amoksicilina, tetraciklina
kao i metronidazola.
Disulfiram
Istovremeno liječenje metronidazolom i disulfiramom uzrokuje akutne
psihoze; stoga ono nije dozvoljeno. Pacijenti ne bi trebalo da uzimaju
metronidazol dvije nedjelje nakon liječenja disulfiramom.
Ciklosporin
Postoji rizik od povećanja nivoa ciklosporina u serumu. Serumski
ciklosporin i kreatinin u serumu treba pažljivo pratiti kada je
neophodna istovremena primjena.
Mikofenolat mofetil
Aktivne supstance poput antibiotika koje mijenjaju gastrointestinalnu
floru mogu smanjiti oralnu bioraspoloživost ljekova koji sadrže
mikofenolnu kiselinu. Preporučuje se pažljiva klinička i laboratorijska
kontrola radi utvrđivanja smanjenog imunosupresivnog dejstva mikofenolne
kiseline u toku istovremenog liječenja s antiinfektivnim ljekovima.
Busulfan
Koncentracije busulfana u plazmi mogu biti povećane pri istovremenoj
primjeni metronidazola, što može dovesti do teške toksičnosti busulfana.
Takrolimus
Istovremena primjena sa metronidazolom može povećati koncentraciju
takrolimusa u krvi. Pretpostavljeni mehanizam je inhibicija hepatičkog
metabolizma takrolimusa putem CYP450 3A4. Potrebno je često kontrolisati
koncentraciju takrolimusa u krvi i renalnu funkciju, i prilagođavanje
doze lijeka u skladu sa nalazima, posebno nakon uvođenja ili prestanka
liječenja metronidazolom kod pacijenata koji imaju stabilizovan režim
primjene takrolimusa.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Upotreba ovog lijeka je kontraindikovana u prva tri mjeseca trudnoće;
kasnije se može upotrebljavati samo ako je korist za majku veća od
rizika po plod.
Dojenje
Potrebno je obustaviti dojenje za vrijeme liječenja metronidazolom.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Efloran može da ima mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Mogu se javiti pospanost,
vrtoglavica, konfuzija, halucinacije, konvulzije, prolazni poremećaji
vida koji utiču na psihofizičke performanse, posebno ako se tokom
liječenja konzumira alkohol.
Ako se jave ovi simptomi, pacijent ne bi trebalo da vozi niti rukuje
mašinama.
Ljekari i farmaceuti bi trebalo da obavijeste svoje pacijente o tome.
4.8 Neželjena dejstva
Učestalost neželjenih dejstava nakon primjene lijeka Efloran, definisana
je prema sljedećim pravilima:
- veoma česta (≥ 1/10)
- česta (≥ 1/100, < 1/10)
- povremena (≥ 1/1000, < 100)
- rijetka (≥ 1/10.000, < 1000)
- veoma rijetka (< 1/10.000)
- nepoznata učestalost (nije moguće procijeniti iz raspoloživih
podataka)
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu po ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih dejstava je prikazana na osnovu sistemskih organa:
Psihijatrijski poremećaji:
- veoma rijetka: psihički poremećaji, uključujući zbunjenost i
halucinacije
- nepoznata: depresivno raspoloženje
Poremećaji nervnog sistema
- povremena: glavobolja, vrtoglavica, vertigo, povišena tjelesna
temperatura, suva usta
- rijetka: periferna senzorna neuropatija
- veoma rijetka: encefalopatija (npr. zbunjenost) i subakutni
cerebelarni sindrom (npr. ataksija, dizartrija, poremećaj kretnji,
nistagmus i tremor) koji se mogu povući prekidanjem primjene lijeka
- nepoznato: prolazni epileptiformni napadi, aseptični meningitis
Ukoliko se jave CNS neželjena dejstva, npr. konvulzije, dezorjentacija,
agitacija, ataksija i slično, pacijent treba da odmah obustavi primjenu
lijeka i konsultuje se sa ljekarom.
Poremećaji oka:
- vema rijetka: poremećaji vida kao što su diplopija i miopija, koje su
u većini slučajeva prolazne
- nepoznata: optička neuropatija/neuritis
Poremećaji uha i labirinta
- nepoznata: oštećen sluh/gubitak sluha (uključujući senzorineuralno),
tinitus
Gastrointestinalni poremećaji
- rijetka: mučnina, abdominalni bol, metalni ukus, anoreksija
- veoma rijetka: povraćanje, dijareja, pankreatitis
Poremećaji imunog sistema
- rijetka: reakcije preosjetljivosti (osip, utrikarija, anafilaktičke
reakcije, angioedem), Herxheimerova reakcija
Infekcije i infestacije
- povremena: oralna ili vaginalna kandidijaza
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta
- rijetka: urin tamne ili crveno-smeđe boje, peckanje u uretri ili
vagini
Hepatobilijarni poremećaji
- rijetka: oštećenje jetre
- veoma rijetka: povišeni enzimi jetre (AST, ALT, alkalna fosfataza),
holestatski ili pomiješani hepatitis i hepatocelularna povreda jetre,
žutica.
Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre koji zahtijevaju
transplantaciju jetre kod pacijenata koji su liječeni metronidazolom
uglavnom kada se koriste u kombinaciji sa drugim antibiotskim ljekovima.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- veoma rijetka: osip, pustularne erupcije, akutna generalizovana
- egzantematozna pustuloza, svrab, crvenilo,
- nepoznata: erithema multiforme, Stevens-Johnson sindrom ili toksična
epidermalna nekroliza (TEN), izbijanje kožnih promjena uzrokovano
lijekom
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
- veoma rijetka: mialgija, artralgija
Vaskularni poremećaji
- rijetka: tromboflebitis
Srčani poremećaji
- rijetka: promjene na EKG-u
Poremećaji krvi i limfnog sistema
- veoma rijetka: agranulocitoza, prolazna neutropenija,
trombocitopenija, pancitopenija
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
- rijetka: ginekomastija.
Prijavljeni su slučajevi teške ireverzibilne hepatotoksičnosti/akutnog
zatajenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, sa vrlo brzim
početkom nakon započinjanja sistemske primjene metronidazola kod
pacijenata sa Cockayneovim sindromom (vidjeti dio 4.4).
Učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod djece su isti kao i
kod odraslih.
Ukoliko dođe do pojave teških neželjenih dejstava liječenje treba
prekinuti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Predoziranje uzrokuje uglavnom mučninu, povraćanje i vrtoglavicu, a u
težim slučajevima i ataksiju, parestezije i konvulzije.
Ne postoji specifičan antidot. Liječenje je simptomatsko.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiprotozoici, derivati nitroimidazola, ATC
kod: P01AB01
Mehanizam dejstva
Metronidazol je sintetski antimikrobni agens iz grupe nitroimidazola
koji je aktivan uglavnom protiv obligatorno anaerobnih mikroorganizama –
gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija. Takođe liječi i neke
parazitske infekcije; ima snažno izraženo trihomonacidno i lambicidno
dejstvo.
Farmakodinamski efekti
Metronidazol djeluje u nekoliko koraka: ulazi u bakterijsku ćeliju gdje
se 5-nitro grupa metronidazola redukuje i tako se transformiše u
kratkotrajne aktivne metabolite ili slobodne radikale sa inhibitornim
ili smrtonosnim dejstvom na bakterijsku DNK i druge makromolekule. Zatim
se citotoksični metaboliti raspadaju u netoksične i neaktivne krajnje
metabolite.
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije određenih vrsta mikroorganizama može
se razlikovati od jednog do drugog geografskog područja i može se
vrijemenom mijenjati, tako da je poželjno raspolagati lokalnim podacima
o rezistenciji, posebno tokom liječenja ozbiljnih infekcija. Ako je
potrebno, mora se potražiti savjet stručnjaka kada je lokalna
prevalencija rezistencije takva da je primjena lijeka makar za neke
vrste infekcija upitna.
Tabela osjetljivosti
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
+:======================================================================+
| Gram-negativni aerobi |
| |
| Helicobacter pylori |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobi |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Bifidobacterium |
| |
| Bilophila |
| |
| Clostridium |
| |
| Clostridium difficile |
| |
| Clostridium perfringens |
| |
| Eubacterium |
| |
| Fusobacterium |
| |
| Peptostreptococcus |
| |
| Porphyromonas |
| |
| Prevotella |
| |
| Veillonella |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kojima stečena rezistentnost može predstavljati problem |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Actinomyces |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Anaerobni mikroorganizmi |
| |
| Mobiluncus |
| |
| Propionibacterium acnes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Antiparazitska aktivnost |
| |
| Entamoeba histolytica |
| |
| Giardia intestinalis |
| |
| Trichomonas vaginalis |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene metronidazol se brzo i gotovo u potpunosti
resorbuje. Maksimalne koncentracije u serumu su slične i nakon
intravenske i nakon oralne primjene. Njegova bioraspoloživost kreće se
od 90% do 100%. Poluvrijeme eliminacije aktivne supstanci je 8 sati.
Distribucija
Aktivna supstanca dobro prolazi u sva tkiva, organe i tjelesne tečnosti
jer ima veliki volumen distribucije, dostižući 80% tjelesne mase. Nakon
4 do 6 sati koncentracija metronidazola u tkivima i tečnostima iznosi
80% do 90% koncentracije u serumu. Slabo se vezuje za proteine plazme,
jedva do 20%.
Metabolizam
Metronidazol se prvenstveno metaboliše u jetri. Uglavnom se proizvode
oksidativni metaboliti koji se uglavnom izlučuju urinom kao konjugati sa
glukuronskom kiselinom (glukuronidi).
Predsistemski metabolizam aktivne supstance je zanemarljiv. Metabolizam
je usporen kod pacijenata sa oboljenjima jetre. Kod pacijenata sa
oštećenjem bubrega metaboliti se mogu akumulirati.
Izlučivanje
Nemetabolisani metronidazol se izlučuje uglavnom urinom. Metaboliti
proizvedeni tokom metabolizma metronidazola u jetri se takođe izlučuju
putem urina u obliku glukuronida.
Fecesom se izlučuje 6% do 15% primijenjene doze.
Metronidazol i njegovi metaboliti se brzo eliminišu hemodijalizom.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksikološke studije su pokazale nisku akutnu toksičnost metronidazola
kod laboratorijskih životinja. Nakon oralne primjene aktivne supstance
vrijednosti LD₅₀ su premašile 3000 mg/kg tjelesne mase kod miševa i
pacova. Nakon intravenske primjene vrijednosti LD₅₀ bile su više od 100
mg/kg tjelesne mase kod miševa i više od 250 mg/kg tjelesne mase kod
pacova.
Toksikološke studije pokazale su razlike između različitih vrsti
laboratorijskih životinja nakon produžene primjene. Utvrđeno je da su
gastrointestinalni trakt i nervni sistem ciljna mjesta toksičnog
dejstva.
Metronidazol izaziva reverzibilnu inhibiciju spermatogeneze, ali nema
teratogena ili fetotoksična dejstva.
Metronidazol je pokazao mutagenu aktivnost u nekoliko in vitro studija,
ali to nije potvrđeno u in vivo studijama. Prema literaturi, kancerogeno
djelovanje metronidazola se razlikuje kod različitih vrsta
laboratorijskih životinja. Pretpostavlja se da je mutageno dejstvo
metronidazola rezultat formiranja aktivnog metabolita koji djeluje na
DNK.
Efekti u pretkliničkim studijama uočeni su samo pri izloženostima za
koje se smatra da dovoljno premašuju maksimalnu izloženosti kod ljudi,
što ukazuje na malu važnost za kliničku upotrebu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna (E460)
Skrob, kukuruzni
Povidon
Magnezijum stearat (E572)
Talk
Natrijum skrob glikolat (tip A)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova za čuvanje.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica (od smeđeg stakla III hidrolitičke grupe) zatvorena
plastičnim polietilenskim zatvaračem sa 10 tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/4508 - 4761
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 06.12.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2023. godine