Ecugra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Ecugra, 60 mg, film tableta
Ecugra, 90 mg, film tableta
INN: tikagrelor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ecugra, 60 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
Ecugra, 90 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Ecugra, 60 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne, film tablete dijametra 8mm, ružičaste boje sa
utisnutom oznakom ,,60” na jednoj strani tablete i sa druge strane bez
oznaka.
Ecugra, 90 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne, film tablete dijametra 9mm, žute boje sa utisnutom
oznakom ,,90” na jednoj strani tablete i sa druge strane bez oznaka.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ecugra, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom
(ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih
pacijenata sa:
- akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili
- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom od razvoja
aterotrombotskog događaja (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lijek Ecugra treba takođe svakodnevno da uzimaju
acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75 - 150 mg, osim
ukoliko to nije posebno kontraindikovano.
Akutni koronarni sindrom
Terapiju lijekom Ecugra treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom
dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90
mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom Ecugra, 90 mg dva
puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka Ecugra klinički
indikovan (vidjeti dio 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kada je kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od
najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja
potrebno produženo liječenje, preporučena doza je 60 mg lijeka Ecugra
dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se
može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon
prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Ecugra, 90 mg ili drugim
inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe
može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili u periodu od jedne
godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora.
Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon
3 godine produženog liječenja.
Ako je potrebno prebacivanje, prva doza lijeka Ecugra mora se
primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog
lijeka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Ecugra treba da uzme samo jednu tabletu (svoju
narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.
Posebne populacije
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne
preporučuje, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije
ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa bolešću
srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Ecugra se može uzimati sa ili bez hrane.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, tablete se mogu
izmrviti u fini prašak i razmutiti u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu
je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena
mješavina se može primijeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće).
Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primjene mješavine.
Vidjeti dio 6.6. za više informacija.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
- Aktivno patološko krvarenje.
- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)
- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je
kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primjena može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od
krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije
aterotrombotskih događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je
klinički indikovano, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih
grupa pacijenata:
- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim rizikom od
traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa
aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom
intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) u okviru 24 sata
od primjene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora
kod zdravih dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke
koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena
primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja
određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin
biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio
4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična
kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju
hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se
uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom
arterijskom bajpasu graftom (CABG, eng. coronary artery bypass graft),
tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je
primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa
velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod
klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana prije
hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se
podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije
poželjno, primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije
(vidjeti dio 5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12
mjeseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju
dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je
iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, stoga se savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom
asimptomatske ventrikularne pauze tokom terapije tikagrelorom u
poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od
bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju
sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus syndrome) AV blok drugog i
trećeg stepena ili sinkopu povezanu sa bradikardijom) isključeni su iz
glavnih studija u kojima su procjenjivani bezbjednost i efikasnost
tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor
treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin) (vidjeti dio 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze ≥ 3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom
pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (CHF, eng. chronic heart failure) nego kod
opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije
mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije
bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom
(uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije
pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su u postmarketinčkom
periodu kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (vidjeti dio 4.8),
prvenstveno kod pacijenata sa AKS-om, gde su ishemija srca i istovremena
primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na
provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je
procijeniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno primjenjivane
ljekove kao moguće uzroke prije prilagođavanja terapije.
Dispneja
Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom
bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave
dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno
kod pacijenata koji su ranije imali astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još
uvijek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu
ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent
ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za dodatne
informacije vidjeti dio 4.8.
Centralna apneja u snu
Kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor je u postmarketinškom periodu
zabilježena centralna apneja u snu, uključujući i Cheyne-Stokes-ovo
disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti
dodatnu kliničku procjenu.
Povećanje koncentracije kreatinina
Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije
tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Funkciju bubrega
treba provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se kontrola
funkcije bubrega mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom,
posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa
umjerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji
istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih
receptora (ARB, eng. angiotensin receptor blocker).
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje
pacijentima sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u
anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa
nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Trombotična trombocitopenijska purpura (eng. Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura (TTP))
Trombocitna trombocitopenična purpura (TTP) se rijetko javlja kod
primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i
mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima,
bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje
koje zahtijeva hitno liječenje, uključujući i plazmaferezu.
Uticaj na testove funkcije trombocita kod dijagnostikovanja heparinom
indukovane trombocitopenije (eng. Heparin-induced thrombocytopenia
(HIT))
U testu aktiviranja trombocita izazvanog heparinom (eng. heparin induced
platelet activation (HIPA)) koji se koristi za dijagnozu HIT-a,
antitijela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu
pacijenta aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.
Lažno negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju, ali ne
moraju biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod
pacijenata koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa
inhibicijom P2Y₁₂-receptora na trombocitima zdravih donora u testu
tikagrelorom u pacijentovom serumu/plazmi. Za tumačenje HIT testova
trombocita potrebne su informacije o istovremenom liječenju
tikagrelorom.
Kod pacijenata koji su razvili HIT, treba procijeniti korist-rizik od
nastavka liječenja tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombotsko
stanje HIT-a i povećani rizik od krvarenja sa istovremenim liječenjem
antikoagulansima i tikagrelorom.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (> 300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Prijevremeni prekid terapije
Prijevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Ecugra, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne
smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti.
Stoga, prijevremeni prekid terapije treba izbjegavati.
Natrijum
Lijek Ecugra sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor
P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj drugih ljekova na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je C_(max) i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno
7,3 puta. C_(max) i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je C_(max) tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta,
a smanjila je C_(max) aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primjenjivati sa
tikagrelorom.
- Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon
svakodnevne konzumacije velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200
ml). Ne očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički
značajna za većinu pacijenata.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je C_(max) i
PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrijednost C_(max) aktivnog
metabolita je bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za
46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin,
karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru.
Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da
smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova
istovremena primjena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je
C_(max) tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK
aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrijednost C_(max) je bila
smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim
ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni
inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da
povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može
izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.
Drugi ljekovi
Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju
sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.
Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y₁₂, uključujući
tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećen je kod pacijenata sa
AKS, liječenih morfinom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova
interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom
pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost
nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost
tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i
morfijum. Kod pacijenata sa AKS, kod kojih se morfijum ne može
isključiti i brza inhibicija P2Y₁₂ se smatra ključnom, treba razmotriti
upotrebu parenteralnog P2Y₁₂ inhibitora.
Uticaj tikagrelora na druge ljekove
Ljekovi koje metaboliše CYP3A4
- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je C_(max) simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je C_(max)
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je C_(max) atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%.
Slična povećanja PIK i C_(max) su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.
- Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa malim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istovremena primjena tikagrelora povećala je C_(max) digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred
primjenu sljedeće doze (eng. trough levels) su se povećale za oko 30%
pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim
povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na
C_(max) i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se
preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se
daju P-gp zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što je
digoksin, istovremeno sa tikagrelorom.
Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi.
Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da
tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da
promijeni metabolizam ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je
posredovan sa CYP2C9.
Rosuvastatin
Tikagrelor može da utiče na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajući rizik od akumuliranja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primjena tikagrelora i
rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene
koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola
povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva
kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa
tikagrelorom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4).
Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili
više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora
angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja,
dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski
inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (vidjeti dio 5.1). Nijesu
zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim
interakcijama sa ovim ljekovima.
Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih
interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i
ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz
grupe selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, SSRI (npr.
paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI
primjenjuju sa tikagrelorom, budući da to može povećati rizik od
krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode
kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Plodnost
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod
životinja (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima
na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti
izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po
novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se
prekine/odloži terapija tikagrelorom mora se donijeti uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom
prijavljena je vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije studije 3. faze
(PLATO i PEGASUS) na više od 39 000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).
U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS,
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 8,5% za terapiju samo
acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod
pacijenata koji su liječeni tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja
(vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili postmarketinški (Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasi
sistema organa (SOC, eng. System Organ Class). U okviru svake SOC grupe,
neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalosti. Kategorije
učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte
(≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do< 1/100), rijetke (≥ 1/10 000
do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (ne može
se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 – Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasi sistema
organa (SOC)
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznate |
| organa | | | | |
+====================+====================+====================+:==================+:===================+
| Neoplazme - | | | Krvarenja | |
| benigne, maligne i | | | tumora^(a) | |
| neodređene | | | | |
| (uključujući ciste | | | | |
| i polipe) | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Krvarenja povezana | | | Trombotička |
| limfnog sistema | sa poremećajima | | | |
| | krvi^(b) | | | trombocitopenijska |
| | | | | |
| | | | | purpura^(c) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | uključujući | |
| | | | angioedem^(c) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | Hiperurikemija^(d) | Giht/urični | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | artritis | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica, | Intrakranijalno | |
| sistema | | sinkopa, | | |
| | | glavobolja | krvarenje^(m) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Krvarenje oka^(e) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Vrtoglavica | Krvarenje iz uha | |
| lavirinta | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Bradiaritmija, AV |
| poremećaji | | | | blok^(c) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Krvarenja u | | |
| torakalni i | | respiratornom | | |
| medijastinalni | | sistemu^(f) | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Retroperitonealna | |
| poremećaji | | krvarenje^(g), | hemoragija | |
| | | dijareja, mučnina, | | |
| | | dispepsija, | | |
| | | konstipacija | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Potkožno ili | | |
| potkožnog tkiva | | dermalno | | |
| | | krvarenje^(g), | | |
| | | osip, pruritus | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | mišićima^(i) | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Krvarenja u | | |
| i urinarnog | | urinarnom | | |
| sistema | | traktu^(j) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u | |
| reproduktivnog | | | reproduktivnom | |
| sistema i dojki | | | sistemu^(k) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Povišena | | |
| | | koncentracija | | |
| | | kreatinina u | | |
| | | krvi^(d) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja | | Krvarenje nakon | | |
| | | zahvata, | | |
| i proceduralne | | traumatsko | | |
| komplikacije | | krvarenje^(l) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
^(a) npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva
^(b) npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi
^(c) Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet
^(d) Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija
mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na
početnu vrijednost koja je ispod ili u okviru referentnog raspona.
Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a
ne učestalost prijava neželjenih događaja.
^(e) npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
^(f) npr. epistaksa, hemoptiza
^(g) npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu
^(h) npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
^(i) npr. hemartroza, krvarenje mišića
^(j) npr. hematurija, hemoragijski cistitis
_(k) npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno
krvarenje
^(l) npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
^(m) tj. spontano, povezano sa postupkom ili traumatsko intrakranijalno
krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | p-vrijednost* |
| | 90 mg dva | | |
| | puta dnevno | N=9186 | |
| | N=9235 | | |
+:=================================+:=============+:============+:==============+
| PLATO ukupno velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO velika fatalna/opasna po | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| život | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Neproceduralna PLATO velika | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna velika + mala | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Neproceduralna PLATO velika + | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 |
| mala | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana velika + mala | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
Definicije kategorije krvarenja:
Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa
smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita;
ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.
Velika druga: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuća.
Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju
krvarenja.
TIMI veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50
g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.
^(*)p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda
sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO velikih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja,
TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim,
veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa
tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO
studije je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali
tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu starosti, pola, tjelesne mase, rase, geografske regije,
istovremenih stanja, istovremene terapije i anamneze, uključujući i
prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nijesu mogla da
se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji.
Tako da nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo
koju podgrupu krvarenja.
Krvarenje povezano sa CABG:
U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti
operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je
PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike
između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6
pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom:
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po PLATO-definisanim
velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa
CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika +
mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su
eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj
krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja
koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je
dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel
(1,2%; p<0,001).
Intrakranijalno krvarenje:
Broj intrakranijalnih krvarenja koja nijesu bila u vezi sa procedurom
bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26
pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14
krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala
tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije
bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su u
Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova
procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta | Samo | |
| | | acetilsalicilna | |
| | dnevno + acetilsalicilna kiselina | kiselina | |
| | | | |
| | N=6958 | N = 6996 | |
+=======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Bezbjednosni ishodi | KM% | Odnos rizika | KM% | p-vrijednost |
| | | | | |
| | | (eng. Hazard | | |
| | | ratio) | | |
| | | | | |
| | | (95% CI) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane prema TIMI klasifikaciji |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI Velika | 2,3 | 2,32 | 1,1 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,68; 3,21) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna | 0,3 | 1,00 | 0,3 | 1,0000 |
| | | | | |
| | | (0,44; 2,27) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ICH | 0,6 | 1,33 | 0,5 | 0,3130 |
| | | | | |
| | | (0,77; 2,31) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala TIMI velika | 1,6 | 3,61 | 0,5 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (2,31; 5,65) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili manja | 3,4 | 2,54 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,93; 3,35) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili mala | 16,6 | 2,64 | 7,0 | <0,0001 |
| ili koja zahtijevaju | | | | |
| medicinsku pažnju | | (2,35; 2,97) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definirane prema PLATO |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO Velika | 3,5 | 2,57 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,95; 3,37) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna/opasna po | 2,4 | 2,38 | 1,1 | <0,0001 |
| život | | | | |
| | | (1,73; 3,26) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala PLATO velika | 1,1 | 3,37 | 0,3 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,95; 5,83) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika ili mala | 15,2 | 2,71 | 6,2 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (2,40; 3,08) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Definicije kategorija krvarenja:
TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje,
ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina
(Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita
(Hct) od 15%.
Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti u roku od 7
dana.
ICH: Intrakranijalno krvarenje.
Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja.
TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.
TIMI koja zahtjevaju medicinsku pažnju: Koja zahtijevaju intervenciju,
ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtijevaju podsticanje
procjene.
PLATO velika fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom
tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI
klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom
≥4 jedinice eritrocita.
Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički
vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3
jedinice eritrocita.
PLATO mala: Zahtjeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.
U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dva puta dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata koji
su bili na terapiji tikagrelorom od 60 mg, bio je primarno posljedica
veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica
događaja u gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja,
primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO
velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid
liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60
mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2%
odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao
TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa,
stvaranje modrica i hematom.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, istovremenim stanjima,
istovremenim terapijama i anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI
velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje:
Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod
terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom
kiselinom (n = 13; 0,2% u obje terapijske grupe). Učestalost pojave
traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto
veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15; 0,2%), u poređenju sa
terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10; 0,1%). Zabilježeno je
6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg
i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo
acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
je niska u obje terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore
komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.
Dispneja
Dispneja, osjećaj nedostatka daha, zabilježena je kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su, kada su
rezultati kombinovani, zabilježeni kod 13,8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2,2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina
zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i
u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon
započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima koji su primali klopidogrel, pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu imati povećan rizik od javljanja
dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kod
ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod
pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti dio 4.4).
Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom,
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod
ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća
vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala
tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka zbog
dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Viša
incidenca dispneje pri primjeni tikagrelora nije bila udružena sa novim
ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne
utiče na rezultate testa funkcije pluća.
U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno i kod 5,5% pacijenata koji
su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
dio 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije
dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.
Ispitivanja
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se
koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice
normalne vrijednosti kod 22% pacijenta koji su dobijali tikagrelor u
odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće
vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za
tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja
koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15%
poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% poslije primjene
klopidogrela, a poslije prekida terapije se smanjila za približno 7% kod
grupe koja je dobijala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije
zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS,
zapaženo je reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije
mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60
mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U
studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u
odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio
5.2). Pri liječenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne
medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je
rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Malo je
vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod
pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja
treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC24
Mehanizam dejstva
Lijek Ecugra sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y₁₂ koji sprečava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y₁₂ zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, ali kada se
veže sa P2Y₁₂ receptorom, sprečava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što
je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor, takođe povećava vrijednost lokalnog endogenog adenozina
inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana
dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja),
inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Početak dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA, eng. Inhibition of
Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180
mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata
poslije primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo
finalnu vrijednost IPA > 70% 2 sata poslije primjene doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek
Prelazak sa klopidogrela od 75 mg na tikagrelor od 90 mg dva puta dnevno
dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora
na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti dio 4.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze 3:
- Studija PLATO [eng. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes],
poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
- Studija PEGASUS TIMI-54 [eng. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18 624 pacijenta koji su se javili u roku
od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta
miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa
elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim
metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili
koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji složenog parametra
praćenja koji se sastoji od kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta
miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa
kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu
dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI)
ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika [eng. Absolute
Risk Reduction, ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika [eng. Relative
Risk Reduction, RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim
efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje
ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente
tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2).
Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom će
spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će
spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući tjelesnu masu; pol;
medicinsku istoriju dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka
ili nehemoragijskog moždanog udara, ili revaskularizacije; istovremene
terapije koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i
inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5); završni indeks događaja po
dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i način liječenja planiran pri
randomizaciji (invazivna ili nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je odnos rizika (eng. Hazard Ratio, HR) za primarni cilj bio povoljniji
za tikagrelor u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u
Sjevernoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane
populacije (p-vrijednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su
ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena
efikasnost zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa
povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati
istovremeno sa lijekom tikagrelor treba da budu 75-150 mg (vidjeti dio
4.2 i 4.4).
Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u
složenom parametru praćenja efikasnosti.
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
[]
Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra
praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i
kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg
primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne
kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI]
ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente
koji su liječeni ljekovima kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije
graftom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PLATO)
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | ARR^(a) | RRR^(a) | p-vrijednost |
| | 90 mg dva | 75 mg | | (%) | |
| | puta | jednom | (%/godina) | (95% | |
| | dnevno | dnevno (% | | CI) | |
| | | pacijenata | | | |
| | (% | sa | | | |
| | pacijenata | | | | |
| | sa | događajem) | | | |
| | događajem) | N=9291 | | | |
| | | | | | |
| | N=9333 | | | | |
+===============+:==========:+:===========:+:==========:+:=======:+:============:+
| KV smrt, IM | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8; | 0,0003 |
| (isklj. | | | | 23) | |
| asimptomatski | | | | | |
| (tihi) IM) | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Planirana | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6; | 0,0025 |
| invazivna | | | | 25) | |
| terapija | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Planirana | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 | 0,0444^(d) |
| nehirurška | | | | (0,3; | |
| terapija | | | | 27) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9; | 0,0013 |
| | | | | 31) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| IM (isklj. | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5; | 0,0045 |
| asimptomatsi | | | | 25) | |
| (tihi) | | | | | |
| IM)^(b) | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 | 0,2249 |
| | | | | (-52; | |
| | | | | 9) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Mortalitet iz | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8; | 0,0001 |
| svih uzroka, | | | | 23) | |
| IM (isklj. | | | | | |
| asimptomatski | | | | | |
| (tihi) IM), | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| KV smrt, | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5; | 0,0006 |
| ukupni IM, | | | | 19) | |
| moždani udar, | | | | | |
| SRI, RI, TIA, | | | | | |
| ili drugi | | | | | |
| ATE^(c) | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Mortalitet iz | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11; | 0,0003^(d) |
| svih uzroka | | | | 31) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Definitivna | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8; | 0,0123^(d) |
| tromboza | | | | 49) | |
| stenta | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
^(a) ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog
rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog
rizika.
^(b) Isključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.
^(c) SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA
= tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj.
Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum
otkrivanja događaja smatra datumom događaja.
^(d) Nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno
statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim
testovima.
Genetska PLATO podstudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili
ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna
velika krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za
tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip.
Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više
funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela
kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV
smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja)
ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom
nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.
Klinička bezbjednost
Holter podstudija:
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od
kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS,
tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je
pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥ 3 sekunde. Više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%)
u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana
(vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo
je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom
istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod
pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na
3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije
mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa
odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su
primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih
sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji
pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkta miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična
studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21 162 pacijenta, za
procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom
primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta
dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 - 150 mg), u
poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa
infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za
aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više
godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥ 65 godina, dijabetes mellitus koji zahtijeva medikamentoznu
terapiju, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja
zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega
koje nije u završnom stadijumu.
Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y₁₂ receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali
gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku
hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)
[]
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PEGASUS)
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno + acetilsalicilna | Samo acetilsalicilna kiselina | p-vrijednost |
| | kiselina | | |
| | | N = 7067 | |
| | N = 7045 | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti sa | KM % | HR | Pacijenti sa | KM % | |
| | događajem | | | događajem | | |
| | | | (95% CI) | | | |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Primarni parametar praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Složeni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| parametar | | | | | | |
| praćenja ishoda | | | (0,74; 0,95) | | | |
| koji se sastoji | | | | | | |
| od KV smrti /IM | | | | | | |
| /moždanog udara | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68; 1,01) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72; 0,98) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57; 0,98) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni parametar praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68; 1,01) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| uzroka | | | | | | |
| | | | (0,76; 1,04) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Odnos rizika (eng. Hazard Ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno
za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz
Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao
jedinom eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u
broj događaja u složenom ishodu.
(s) označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM
= Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.
Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan
terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR
i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90
mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom od razvoja
aterotrombotskih događaja preporučuje samo primjena tikagrelora, 60 mg
dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar
praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka
od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra
praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).
RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i
od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci
o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra
praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog
udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60
mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji
su imali IM prije > 2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida
liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).
Klinička bezbjednost
Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego
kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo
veću od 10% (42% u odnosu na 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III sa paralelnim
grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2 do ispod
18 godina) sa bolešću srpastih ćelija bila su randomizovana za primanje
placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno, u
zavisnosti od tjelesne mase. Tikagrelor je doveo do medijane inhibicije
trombocita od 35% prije primjene doze, odnosno 56% 2 sata poslije
primjene doze u stanju dinamičke ravnoteže.
Nije zabilježen koristan efekat terapije tikagrelorom na stopu
vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži tikagrelor u svim podgrupama
pedijatrijske populacije s akutnim koronarnim sindromom ili infarktom
miokarda u anamnezi (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do
1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom t_(max) od približno 1,5
sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe
aktivnog) tikagrelora je brzo, sa medijanom t_(max) od približno 2,5
sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg
na prazan želudac kod zdravih ispitanika, C_(max) iznosi 529
nanograma/ml, a PIK iznosi 3451 nanograma*h/ml. Odnos metabolita i
osnovnog jedinjenja je 0,28 za C_(max) i 0,42 za PIK. Farmakokinetika
tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u
anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim
koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u
studiji PEGASUS, medijana tikagrelora C_(max) iznosila je 391
nanograma/ml, a PIK 3801 nanograma*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor
od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, vrijednost C_(max) je bila 627
nanograma/ml, a PIK-a 6255 nanograma*h/ml u stanju ravnoteže.
Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%
povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja C_(max) aktivnog metabolita,
ali to nije imalo nikakav uticaj na C_(max) tikagrelora ili PIK aktivnog
metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički
značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se
primjeni oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima
bioraspoloživost koja odgovara cijelim tabletama u smislu C_(max) i PIK
tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat
nakon doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu
na cijele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do
48 sati).
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
proteine humane plazme (> 99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što
je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30-40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene
radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu).
Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su
bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je
najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t_(1/2) je bilo približno 7
sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za C_(max) tako i za
PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih
pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je
utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se
ne smatraju klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Dostupni su ograničeni podaci kod djece sa bolešću srpastih ćelija
(vidjeti djelove 4.2 i 5 1).
U ispitivanju HESTIA 3, pacijenti starosti od 2 do manje od 18 godina i
tjelesne mase ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali
su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za djecu jačine 15 mg, a u
dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, srednji PIK kretao se u rasponu od
1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji C_(max) u rasponu od 143
nanograma/ml do 206 nanograma/ml u stanju dinamičke ravnoteže.
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike ne smatraju se
klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na
hemodijalizi, PIK i C_(max) 90 mg tikagrelora primijenjenog na dan bez
dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je
tikagrelor primijenjen neposredno prije dijalize (49% odnosno 61%),
pokazujući da je tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost aktivnom
metabolitu povećala se u manjoj mjeri (PIK 13-14% i C_(max) 17-36%).
Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je nezavisna
od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bubržne bolesti i slična
kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
C_(max) i PIK tikagrelora su bili 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće zdrave
ispitanike, međutim IPA efekat tikagrelora bio je sličan između dvije
grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata
koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu
ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile
su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost (C_(max) i PIK) tikagreloru
je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon
prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika
bijele rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).
Kod ženki pacova visoke doze tikagrelora su dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni za ljude.
Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni
maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je
zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na
fetusima ženki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti
za majku (granica bezbjednosti 4,5).
Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom
vijabilnošću i masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je
dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki
pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova.
Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su
pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
hipromeloza (E464)
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460)
natrijum skrob glikolat
magnezijum stearat (E470b)
Film omotač
Ecugra, 60 mg, film tableta
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
makrogol (E1521)
talk (E553b)
gvožđe oksid, crveni (E172)
Ecugra, 90 mg, film tableta
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
makrogol (E1521)
talk (E553b)
gvožđe oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
PVC/PVDC/Al blisteri: Lijek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u
originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
PVC/PE/PVDC/Al blisteri: Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove
čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/Al blister ili providni
PVC/PE/PVDC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pacijentima koji tabletu(e) ne mogu progutati cijelu(e), tablete se mogu
zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode (minimum 50 ml do
najviše 125 ml) i odmah popiti. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode
(minimum 50 ml do najviše 125 ml) i popiti sadržaj. Tablete zdrobljene u
fini prah i pomiješane u pola čaše vode (minimum 50 ml do najviše 125
ml) se takođe mogu primijeniti putem nazogastrične sonde (CH8 ili veće;
testirana je samo sonda otvorenog tipa). Važno je isprati nazogastričnu
sondu vodom (pola čaše: minimum 50 ml do najviše 125 ml) nakon davanja
smješe.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ecugra, film tableta, 60mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/4006 -
2266
Ecugra, film tableta, 90mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/4007 -
2267
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
31.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Ecugra, 60 mg, film tableta
Ecugra, 90 mg, film tableta
INN: tikagrelor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ecugra, 60 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 60 mg tikagrelora.
Ecugra, 90 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Ecugra, 60 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne, film tablete dijametra 8mm, ružičaste boje sa
utisnutom oznakom ,,60” na jednoj strani tablete i sa druge strane bez
oznaka.
Ecugra, 90 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne, film tablete dijametra 9mm, žute boje sa utisnutom
oznakom ,,90” na jednoj strani tablete i sa druge strane bez oznaka.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Ecugra, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom
(ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih
pacijenata sa:
- akutnim koronarnim sindromom (AKS) ili
- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom od razvoja
aterotrombotskog događaja (vidjeti djelove 4.2 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Pacijenti koji uzimaju lijek Ecugra treba takođe svakodnevno da uzimaju
acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75 - 150 mg, osim
ukoliko to nije posebno kontraindikovano.
Akutni koronarni sindrom
Terapiju lijekom Ecugra treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom
dozom od 180 mg (dvije tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90
mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lijekom Ecugra, 90 mg dva
puta dnevno traje 12 mjeseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom, osim ukoliko je prekid primjene lijeka Ecugra klinički
indikovan (vidjeti dio 5.1).
Infarkt miokarda u anamnezi
Kada je kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od
najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja
potrebno produženo liječenje, preporučena doza je 60 mg lijeka Ecugra
dva puta dnevno (vidjeti dio 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, liječenje se
može započeti bez prekida liječenja kao nastavak terapije nakon
prvobitnog jednogodišnjeg liječenja lijekom Ecugra, 90 mg ili drugim
inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Liječenje se takođe
može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili u periodu od jedne
godine nakon prekida prethodnog liječenja inhibitorom ADP receptora.
Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon
3 godine produženog liječenja.
Ako je potrebno prebacivanje, prva doza lijeka Ecugra mora se
primijeniti 24 sata nakon posljednje doze drugog antitrombocitnog
lijeka.
Propuštena doza
Privremene prekide terapije takođe treba izbjegavati. Pacijent koji
propusti neku dozu lijeka Ecugra treba da uzme samo jednu tabletu (svoju
narednu dozu) u za to predviđeno vrijeme.
Posebne populacije
Starija populacija
Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana
(vidjeti dio 4.3). Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne
preporučuje, ali tikagrelor treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost tikagrelora kod djece mlađe od 18 godina nije
ustanovljena. Nema relevantne primjene tikagrelora kod djece sa bolešću
srpastih ćelija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek Ecugra se može uzimati sa ili bez hrane.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, tablete se mogu
izmrviti u fini prašak i razmutiti u pola čaše vode i odmah popiti. Čašu
je potrebno isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena
mješavina se može primijeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće).
Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primjene mješavine.
Vidjeti dio 6.6. za više informacija.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.8).
- Aktivno patološko krvarenje.
- Prethodno intrakranijalno krvarenje (vidjeti dio 4.8).
- Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 5.2)
- Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr.
ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je
kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primjena može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (vidjeti dio
4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizik od krvarenja
Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od
krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije
aterotrombotskih događaja (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Ukoliko je
klinički indikovano, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sljedećih
grupa pacijenata:
- Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške
intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog
gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim rizikom od
traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa
aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom
intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
- Pacijenti kod kojih se istovremeno primjenjuju ljekovi koji mogu da
povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) u okviru 24 sata
od primjene tikagrelora.
Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora
kod zdravih dobrovoljaca i malo je vjerovatno da bi bila od kliničke
koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena
primjena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vrijeme krvarenja
određeno standardizovanim metodama, nije vjerovatno da će dezmopresin
biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (vidjeti dio
4.5).
Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična
kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju
hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primjenjuje pošto se
uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.
Hirurška intervencija
Pacijentima treba savjetovati da obavijeste svoje ljekare i stomatologe
ukoliko uzimaju tikagrelor prije nego što se zakaže bilo kakva hirurška
intervencija i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek.
Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom
arterijskom bajpasu graftom (CABG, eng. coronary artery bypass graft),
tikagrelor je dovodio do više krvarenja nego klopidogrel kada je
primjena lijeka prekinuta 1 dan prije hirurškog zahvata, ali je stopa
velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabilježenom kod
klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana prije
hirurškog zahvata (vidjeti dio 4.8). Ukoliko pacijent treba da se
podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije
poželjno, primjenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana prije operacije
(vidjeti dio 5.1).
Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom
Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali
ishemijski moždani udar mogu biti liječeni tikagrelorom najduže tokom 12
mjeseci (studija PLATO).
U studiju PEGASUS nijesu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda
u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih
pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju
dužem od godinu dana.
Oštećenje funkcije jetre
Primjena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.3). Ograničeno je
iskustvo sa primjenom tikagrelora kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, stoga se savjetuje oprez kod ovih pacijenata (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Pacijenti kod kojih postoji rizik od bradikardijskih događaja
Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom
asimptomatske ventrikularne pauze tokom terapije tikagrelorom u
poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od
bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju
sindrom bolesnog sinusa (eng. sick sinus syndrome) AV blok drugog i
trećeg stepena ili sinkopu povezanu sa bradikardijom) isključeni su iz
glavnih studija u kojima su procjenjivani bezbjednost i efikasnost
tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor
treba koristiti oprezno kod ovih pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO
studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim
neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene sa jednim ili više
ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin) (vidjeti dio 4.5).
Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze ≥ 3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom
tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom
pri primjeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (CHF, eng. chronic heart failure) nego kod
opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i poslije
mjesec dana primjene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije
bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih sa ovim disbalansom
(uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije
pacijenata (vidjeti dio 5.1).
Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su u postmarketinčkom
periodu kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (vidjeti dio 4.8),
prvenstveno kod pacijenata sa AKS-om, gde su ishemija srca i istovremena
primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na
provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je
procijeniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno primjenjivane
ljekove kao moguće uzroke prije prilagođavanja terapije.
Dispneja
Dispneja je zabilježena kod pacijenata liječenih tikagrelorom. Dispneja
je obično blagog do umjerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe
za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom
bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave
dispneje pri primjeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno
kod pacijenata koji su ranije imali astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još
uvijek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu
ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent
ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za dodatne
informacije vidjeti dio 4.8.
Centralna apneja u snu
Kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor je u postmarketinškom periodu
zabilježena centralna apneja u snu, uključujući i Cheyne-Stokes-ovo
disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti
dodatnu kliničku procjenu.
Povećanje koncentracije kreatinina
Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije
tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvijek nije objašnjen. Funkciju bubrega
treba provjeriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod
pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se kontrola
funkcije bubrega mjesec dana nakon početka terapije tikagrelorom,
posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa
umjerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji
istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih
receptora (ARB, eng. angiotensin receptor blocker).
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline
Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom
(vidjeti dio 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje
pacijentima sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u
anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa
nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.
Trombotična trombocitopenijska purpura (eng. Thrombotic Thrombocytopenic
Purpura (TTP))
Trombocitna trombocitopenična purpura (TTP) se rijetko javlja kod
primjene lijeka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i
mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima,
bubrežnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno stanje
koje zahtijeva hitno liječenje, uključujući i plazmaferezu.
Uticaj na testove funkcije trombocita kod dijagnostikovanja heparinom
indukovane trombocitopenije (eng. Heparin-induced thrombocytopenia
(HIT))
U testu aktiviranja trombocita izazvanog heparinom (eng. heparin induced
platelet activation (HIPA)) koji se koristi za dijagnozu HIT-a,
antitijela na kompleks trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu
pacijenta aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.
Lažno negativni rezultati testa funkcije trombocita (uključuju, ali ne
moraju biti ograničeni na HIPA test) na HIT testu su zabilježeni kod
pacijenata koji su primjenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa
inhibicijom P2Y₁₂-receptora na trombocitima zdravih donora u testu
tikagrelorom u pacijentovom serumu/plazmi. Za tumačenje HIT testova
trombocita potrebne su informacije o istovremenom liječenju
tikagrelorom.
Kod pacijenata koji su razvili HIT, treba procijeniti korist-rizik od
nastavka liječenja tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombotsko
stanje HIT-a i povećani rizik od krvarenja sa istovremenim liječenjem
antikoagulansima i tikagrelorom.
Ostalo
Na osnovu odnosa zabilježenog u studiji PLATO između doze održavanja ASA
i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom,
istovremena primjena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (> 300 mg)
se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
Prijevremeni prekid terapije
Prijevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lijek
Ecugra, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne
smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti.
Stoga, prijevremeni prekid terapije treba izbjegavati.
Natrijum
Lijek Ecugra sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4.
Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor
P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.
Uticaj drugih ljekova na tikagrelor
Inhibitori CYP3A4
- Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena ketokonazola i
tikagrelora povećala je C_(max) i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno
7,3 puta. C_(max) i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%,
odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4
(klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično
dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
- Umjereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primjena diltiazema sa
tikagrelorom povećala je C_(max) tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta,
a smanjila je C_(max) aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila
nepromijenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije
diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju
slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primjenjivati sa
tikagrelorom.
- Primijećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon
svakodnevne konzumacije velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200
ml). Ne očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički
značajna za većinu pacijenata.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je C_(max) i
PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrijednost C_(max) aktivnog
metabolita je bila nepromijenjena, a vrijednost PIK je bila smanjena za
46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin,
karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru.
Istovremena primjena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da
smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova
istovremena primjena.
Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)
Istovremena primjena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je
C_(max) tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrijednost PIK
aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrijednost C_(max) je bila
smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni tikagrelora sa ostalim
ljekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umjereni
inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da
povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih ljekova ne može
izbjeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primjene.
Drugi ljekovi
Kliničke farmakološke studije interakcija su pokazale da istovremena
primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom
nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog
metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju
sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, ljekove koji
mijenjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa
tikagrelorom.
Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y₁₂, uključujući
tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primijećen je kod pacijenata sa
AKS, liječenih morfinom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova
interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom
pokretljivošću i može se primijeniti na druge opioide. Klinička važnost
nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnost
tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i
morfijum. Kod pacijenata sa AKS, kod kojih se morfijum ne može
isključiti i brza inhibicija P2Y₁₂ se smatra ključnom, treba razmotriti
upotrebu parenteralnog P2Y₁₂ inhibitora.
Uticaj tikagrelora na druge ljekove
Ljekovi koje metaboliše CYP3A4
- Simvastatin – Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala
je C_(max) simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je C_(max)
simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim
slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena
tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da
izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmjeriti u odnosu
na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe
tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na
lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili
lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
- Atorvastatin – Istovremena primjena atorvastatina i tikagrelora
povećala je C_(max) atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%.
Slična povećanja PIK i C_(max) su zabilježena kod svih metabolita
atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički
značajnim.
- Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne
može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali
tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to
moglo da utiče na bezbjednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja
je uzimala ove ljekove.
Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primjena tikagrelora i
supstrata CYP3A4 sa malim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot
alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da
poveća izloženost ovim ljekovima.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)
Istovremena primjena tikagrelora povećala je C_(max) digoksina za 75%, a
PIK za 28%. Srednje vrijednosti koncentracija digoksina neposredno pred
primjenu sljedeće doze (eng. trough levels) su se povećale za oko 30%
pri istovremenoj primjeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim
povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na
C_(max) i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se
preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se
daju P-gp zavisni ljekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što je
digoksin, istovremeno sa tikagrelorom.
Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi.
Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.
Ljekovi koji se metabolišu putem CYP2C9
Istovremena primjena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promjene
koncentracije bilo kog od ovih ljekova u plazmi, što ukazuje da
tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije vjerovatno da može da
promijeni metabolizam ljekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je
posredovan sa CYP2C9.
Rosuvastatin
Tikagrelor može da utiče na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega,
povećavajući rizik od akumuliranja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam
nije poznat, u nekim slučajevima je istovremena primjena tikagrelora i
rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene
koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena tikagrelora i levonorgestrela i etinilestradiola
povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije
dovela do promjene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo
kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva
kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa
tikagrelorom.
Ljekovi za koje se zna da izazivaju bradikardiju
Zbog primijećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i
bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa
ljekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (vidjeti dio 4.4).
Međutim, u PLATO studiji nijesu zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički
značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primjene jednog ili
više ljekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta
blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4%
digoksin).
Druge istovremene terapije
U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno davan sa ASA,
inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima
angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora
angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja,
dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski
inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (vidjeti dio 5.1). Nijesu
zabilježeni bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim
interakcijama sa ovim ljekovima.
Istovremena primjena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili
dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vrijeme (aPTT), aktivirano vrijeme koagulacije (ACT)
ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih
interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primjeni tikagrelora i
ljekova za koje se zna da mijenjaju hemostazu.
Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primjeni ljekova iz
grupe selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, SSRI (npr.
paroksetin, sertralin i citalopram), savjetuje se oprez kada se SSRI
primjenjuju sa tikagrelorom, budući da to može povećati rizik od
krvarenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode
kontracepcije kako bi izbjegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.
Plodnost
Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod
životinja (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Primjena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.
Dojenje
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima
na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti
izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik po
novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se
prekine/odloži terapija tikagrelorom mora se donijeti uzimajući u obzir
korist od dojenja za dijete i korist od terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja tikagrelorom
prijavljena je vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osjete ove
simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil tikagrelora procjenjivan je u dvije studije 3. faze
(PLATO i PEGASUS) na više od 39 000 pacijenata (vidjeti dio 5.1).
U studiji PLATO, incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja
bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih
koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS,
incidenca prekida liječenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod
pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo
acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa
acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 8,5% za terapiju samo
acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod
pacijenata koji su liječeni tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja
(vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija
ili postmarketinški (Tabela 1).
Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasi
sistema organa (SOC, eng. System Organ Class). U okviru svake SOC grupe,
neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalosti. Kategorije
učestalosti su definisane na sljedeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte
(≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do< 1/100), rijetke (≥ 1/10 000
do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10 000), nepoznate učestalosti (ne može
se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 – Neželjene reakcije na lijek prema učestalosti i klasi sistema
organa (SOC)
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznate |
| organa | | | | |
+====================+====================+====================+:==================+:===================+
| Neoplazme - | | | Krvarenja | |
| benigne, maligne i | | | tumora^(a) | |
| neodređene | | | | |
| (uključujući ciste | | | | |
| i polipe) | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | Krvarenja povezana | | | Trombotička |
| limfnog sistema | sa poremećajima | | | |
| | krvi^(b) | | | trombocitopenijska |
| | | | | |
| | | | | purpura^(c) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji imunog | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | uključujući | |
| | | | angioedem^(c) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | Hiperurikemija^(d) | Giht/urični | | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | artritis | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | Vrtoglavica, | Intrakranijalno | |
| sistema | | sinkopa, | | |
| | | glavobolja | krvarenje^(m) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Krvarenje oka^(e) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Vrtoglavica | Krvarenje iz uha | |
| lavirinta | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Bradiaritmija, AV |
| poremećaji | | | | blok^(c) |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Krvarenja u | | |
| torakalni i | | respiratornom | | |
| medijastinalni | | sistemu^(f) | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Gastrointestinalno | Retroperitonealna | |
| poremećaji | | krvarenje^(g), | hemoragija | |
| | | dijareja, mučnina, | | |
| | | dispepsija, | | |
| | | konstipacija | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Potkožno ili | | |
| potkožnog tkiva | | dermalno | | |
| | | krvarenje^(g), | | |
| | | osip, pruritus | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | mišićima^(i) | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | Krvarenja u | | |
| i urinarnog | | urinarnom | | |
| sistema | | traktu^(j) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | Krvarenja u | |
| reproduktivnog | | | reproduktivnom | |
| sistema i dojki | | | sistemu^(k) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Ispitivanja | | Povišena | | |
| | | koncentracija | | |
| | | kreatinina u | | |
| | | krvi^(d) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja | | Krvarenje nakon | | |
| | | zahvata, | | |
| i proceduralne | | traumatsko | | |
| komplikacije | | krvarenje^(l) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+--------------------+
^(a) npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog
crijeva
^(b) npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu,
hemoragijskoj dijatezi
^(c) Identifikovano nakon stavljanja lijeka u promet
^(d) Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija
mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na
početnu vrijednost koja je ispod ili u okviru referentnog raspona.
Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrijednosti), a
ne učestalost prijava neželjenih događaja.
^(e) npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje
^(f) npr. epistaksa, hemoptiza
^(g) npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na
želucu
^(h) npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija
^(i) npr. hemartroza, krvarenje mišića
^(j) npr. hematurija, hemoragijski cistitis
_(k) npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno
krvarenje
^(l) npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje
^(m) tj. spontano, povezano sa postupkom ili traumatsko intrakranijalno
krvarenje
Opis odabranih neželjenih reakcija
Krvarenje
Zaključci o krvarenju iz studije PLATO
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u
Tabeli 2.
Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova
procjena nakon 12 mjeseci (PLATO)
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | p-vrijednost* |
| | 90 mg dva | | |
| | puta dnevno | N=9186 | |
| | N=9235 | | |
+:=================================+:=============+:============+:==============+
| PLATO ukupno velika | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO velika fatalna/opasna po | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| život | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Ne-CABG PLATO velika | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Neproceduralna PLATO velika | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| PLATO ukupna velika + mala | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| Neproceduralna PLATO velika + | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 |
| mala | | | |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana velika | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
| TIMI-definisana velika + mala | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
+----------------------------------+--------------+-------------+---------------+
Definicije kategorije krvarenja:
Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa
smanjenjem hemoglobina >50 g/l ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita;
ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom
tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.
Velika druga: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l
ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuća.
Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju
krvarenja.
TIMI veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50
g/l ili intrakranijalnom hemoragijom.
TIMI malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od
30-50 g/l.
^(*)p-vrijednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda
sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po stopi PLATO velikih
fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja,
TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim,
veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa
tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO
studije je imalo fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali
tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (vidjeti dio 4.4).
Na osnovu starosti, pola, tjelesne mase, rase, geografske regije,
istovremenih stanja, istovremene terapije i anamneze, uključujući i
prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nijesu mogla da
se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji.
Tako da nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo
koju podgrupu krvarenja.
Krvarenje povezano sa CABG:
U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti
operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je
PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike
između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6
pacijenata iz svake terapijske grupe (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa
procedurom:
Tikagrelor i klopidogrel se nijesu razlikovali po PLATO-definisanim
velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nijesu bila u vezi sa
CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika +
mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su
eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj
krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe
koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja
koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je
dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel
(1,2%; p<0,001).
Intrakranijalno krvarenje:
Broj intrakranijalnih krvarenja koja nijesu bila u vezi sa procedurom
bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26
pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14
krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala
tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije
bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.
Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS
Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su u
Tabeli 3.
Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Meier-ova
procjena nakon 36 mjeseci (PEGASUS)
+-----------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta | Samo | |
| | | acetilsalicilna | |
| | dnevno + acetilsalicilna kiselina | kiselina | |
| | | | |
| | N=6958 | N = 6996 | |
+=======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Bezbjednosni ishodi | KM% | Odnos rizika | KM% | p-vrijednost |
| | | | | |
| | | (eng. Hazard | | |
| | | ratio) | | |
| | | | | |
| | | (95% CI) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definisane prema TIMI klasifikaciji |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI Velika | 2,3 | 2,32 | 1,1 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,68; 3,21) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna | 0,3 | 1,00 | 0,3 | 1,0000 |
| | | | | |
| | | (0,44; 2,27) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ICH | 0,6 | 1,33 | 0,5 | 0,3130 |
| | | | | |
| | | (0,77; 2,31) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala TIMI velika | 1,6 | 3,61 | 0,5 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (2,31; 5,65) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili manja | 3,4 | 2,54 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,93; 3,35) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| TIMI velika ili mala | 16,6 | 2,64 | 7,0 | <0,0001 |
| ili koja zahtijevaju | | | | |
| medicinsku pažnju | | (2,35; 2,97) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kategorije krvarenja definirane prema PLATO |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO Velika | 3,5 | 2,57 | 1,4 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,95; 3,37) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Fatalna/opasna po | 2,4 | 2,38 | 1,1 | <0,0001 |
| život | | | | |
| | | (1,73; 3,26) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ostala PLATO velika | 1,1 | 3,37 | 0,3 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (1,95; 5,83) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PLATO velika ili mala | 15,2 | 2,71 | 6,2 | <0,0001 |
| | | | | |
| | | (2,40; 3,08) | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Definicije kategorija krvarenja:
TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje,
ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina
(Hgb) od ≥50 g/l, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita
(Hct) od 15%.
Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti u roku od 7
dana.
ICH: Intrakranijalno krvarenje.
Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja.
TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l.
TIMI koja zahtjevaju medicinsku pažnju: Koja zahtijevaju intervenciju,
ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtijevaju podsticanje
procjene.
PLATO velika fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje
intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom
tamponadom, ILI sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja
zahtijeva ljekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI
klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/l ili transfuzijom
≥4 jedinice eritrocita.
Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički
vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/l, ILI transfuzijom 2-3
jedinice eritrocita.
PLATO mala: Zahtjeva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili
liječenje krvarenja.
U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od
60 mg dva puta dnevno, nego kod primjene samo acetilsalicilne kiseline.
Nije primijećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod
intrakranijalnih krvarenja primijećeno samo malo povećanje, u poređenju
sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih
događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od
60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom.
Primijećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata koji
su bili na terapiji tikagrelorom od 60 mg, bio je primarno posljedica
veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posljedica
događaja u gastrointestinalnom sistemu.
Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja,
primijećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO
velika i PLATO velika ili manja krvarenja (vidjeti tabelu 3). Prekid
liječenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60
mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2%
odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao
TIMI krvarenja koja zahtijevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa,
stvaranje modrica i hematom.
Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u
višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu,
tjelesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, istovremenim stanjima,
istovremenim terapijama i anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI
velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.
Intrakranijalno krvarenje:
Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod
terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom
kiselinom (n = 13; 0,2% u obje terapijske grupe). Učestalost pojave
traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto
veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15; 0,2%), u poređenju sa
terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10; 0,1%). Zabilježeno je
6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg
i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo
acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
je niska u obje terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore
komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.
Dispneja
Dispneja, osjećaj nedostatka daha, zabilježena je kod pacijenata
liječenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu
dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom
naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) su, kada su
rezultati kombinovani, zabilježeni kod 13,8% pacijenata liječenih
tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata liječenih klopidogrelom. Kod 2,2%
pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali
klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa
tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila
ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (vidjeti dio 4.4). Većina
zabilježenih simptoma dispneje je bila blagog do umjerenog intenziteta i
u većini slučajeva je zabilježena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon
započinjanja terapije.
U poređenju sa pacijentima koji su primali klopidogrel, pacijenti sa
astmom/HOBP liječeni tikagrelorom mogu imati povećan rizik od javljanja
dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53%
klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00%
klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kod
ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod
pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (vidjeti dio 4.4).
Oko 30% epizoda je riješeno u roku od 7 dana. PLATO studija je
uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom,
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod
ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća
vjerovatnoća za javljanje dispneje. Što se tiče grupe koja je dobijala
tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primjena ovog lijeka zbog
dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Viša
incidenca dispneje pri primjeni tikagrelora nije bila udružena sa novim
ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (vidjeti dio 4.4). Tikagrelor ne
utiče na rezultate testa funkcije pluća.
U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su
uzimali tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno i kod 5,5% pacijenata koji
su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše
prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umjerene jačine (vidjeti
dio 4.4). Pacijenti koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije
dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.
Ispitivanja
Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se
koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice
normalne vrijednosti kod 22% pacijenta koji su dobijali tikagrelor u
odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće
vrijednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za
tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja
koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15%
poslije primjene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% poslije primjene
klopidogrela, a poslije prekida terapije se smanjila za približno 7% kod
grupe koja je dobijala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije
zabilježeno kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS,
zapaženo je reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije
mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60
mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U
studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u
odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrijednosti za giht/urični
artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90
mg ili 60 mg, odnosno za placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg.
Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa
pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne
neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju
dispneju i ventrikularne pauze (vidjeti dio 4.8).
U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim
neželjenim reakcijama i razmotriti primjenu EKG praćenja.
Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne
očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (vidjeti dio
5.2). Pri liječenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne
medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomjerne doze tikagrelora je
rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Malo je
vjerovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod
pacijenata sa krvarenjem (vidjeti dio 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja
treba primijeniti druge odgovarajuće suportivne mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući
heparin
ATC kod: B01AC24
Mehanizam dejstva
Lijek Ecugra sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi
ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno djelujući,
selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y₁₂ koji sprečava
adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y₁₂ zavisnu aktivaciju i
agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, ali kada se
veže sa P2Y₁₂ receptorom, sprečava ADP indukovano prenošenje signala.
Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih
komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija
funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što
je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.
Tikagrelor, takođe povećava vrijednost lokalnog endogenog adenozina
inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).
Zabilježeno je da tikagrelor povećava sljedeća adenozinom indukovana
dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (AKS): vazodilataciju (mjereno kao povećanje koronarnog
protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja),
inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i
dispneju. Međutim, veza između primijećenog povećanja adenozina i
kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti
razjašnjena.
Farmakodinamska dejstva
Početak dejstva
Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju
ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje
srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA, eng. Inhibition of
Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata poslije udarne doze od 180
mg od 41%, gdje se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata
poslije primjene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo
finalnu vrijednost IPA > 70% 2 sata poslije primjene doze.
Prestanak dejstva
Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora
povećan u odnosu na klopidogrel kada se primjena lijeka prekine manje od
96 sati prije procedure.
Podaci o prelasku sa jednog na drugi lijek
Prelazak sa klopidogrela od 75 mg na tikagrelor od 90 mg dva puta dnevno
dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora
na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se
mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja
antiagregacionog dejstva (vidjeti dio 4.2).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinički dokazi o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora dobijeni su iz
dva klinička ispitivanja faze 3:
- Studija PLATO [eng. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes],
poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primijenjena u kombinaciji
sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
- Studija PEGASUS TIMI-54 [eng. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry
Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients],
poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa
samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.
Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)
PLATO studija je uključivala 18 624 pacijenta koji su se javili u roku
od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta
miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa
elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim
metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili
koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).
Klinička efikasnost
Nakon prethodne svakodnevne primjene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva
puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je
primjenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji složenog parametra
praćenja koji se sastoji od kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta
miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa
kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu
dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI)
ili 180 mg tikagrelora.
Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika [eng. Absolute
Risk Reduction, ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika [eng. Relative
Risk Reduction, RRR] od 12% poslije 30 dana), sa konstantnim terapijskim
efektom tokom cjelokupnog perioda od 12 mjeseci, što je dalo godišnje
ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno liječiti pacijente
tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 mjeseci (vidjeti dio 4.2).
Liječenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umjesto klopidogrelom će
spriječiti 1 aterotrombotski događaj; liječenje 91 pacijenta će
spriječiti 1 kardiovaskularnu smrt (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 4).
Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda
konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući tjelesnu masu; pol;
medicinsku istoriju dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka
ili nehemoragijskog moždanog udara, ili revaskularizacije; istovremene
terapije koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i
inhibitore protonske pumpe (vidjeti dio 4.5); završni indeks događaja po
dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i način liječenja planiran pri
randomizaciji (invazivna ili nehirurška).
Slabo značajne terapijske interakcije zabilježene su po regionima, gdje
je odnos rizika (eng. Hazard Ratio, HR) za primarni cilj bio povoljniji
za tikagrelor u ostatku svijeta, ali povoljniji za klopidogrel u
Sjevernoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane
populacije (p-vrijednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su
ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena
efikasnost zabilježena kada je tikagrelor primjenjivan zajedno sa
povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati
istovremeno sa lijekom tikagrelor treba da budu 75-150 mg (vidjeti dio
4.2 i 4.4).
Slika 1 pokazuje procjenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u
složenom parametru praćenja efikasnosti.
Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)
[]
Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra
praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i
kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg
primijenjen dva puta dnevno zajedno sa niskom dozom acetilsalicilne
kiseline može se primjenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim
sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI]
ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente
koji su liječeni ljekovima kao i one koji su liječeni perkutanom
koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije
graftom (CABG).
Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PLATO)
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| | Tikagrelor | Klopidogrel | ARR^(a) | RRR^(a) | p-vrijednost |
| | 90 mg dva | 75 mg | | (%) | |
| | puta | jednom | (%/godina) | (95% | |
| | dnevno | dnevno (% | | CI) | |
| | | pacijenata | | | |
| | (% | sa | | | |
| | pacijenata | | | | |
| | sa | događajem) | | | |
| | događajem) | N=9291 | | | |
| | | | | | |
| | N=9333 | | | | |
+===============+:==========:+:===========:+:==========:+:=======:+:============:+
| KV smrt, IM | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8; | 0,0003 |
| (isklj. | | | | 23) | |
| asimptomatski | | | | | |
| (tihi) IM) | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Planirana | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6; | 0,0025 |
| invazivna | | | | 25) | |
| terapija | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Planirana | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 | 0,0444^(d) |
| nehirurška | | | | (0,3; | |
| terapija | | | | 27) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| KV smrt | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9; | 0,0013 |
| | | | | 31) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| IM (isklj. | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5; | 0,0045 |
| asimptomatsi | | | | 25) | |
| (tihi) | | | | | |
| IM)^(b) | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Moždani udar | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 | 0,2249 |
| | | | | (-52; | |
| | | | | 9) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Mortalitet iz | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8; | 0,0001 |
| svih uzroka, | | | | 23) | |
| IM (isklj. | | | | | |
| asimptomatski | | | | | |
| (tihi) IM), | | | | | |
| ili moždani | | | | | |
| udar | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| KV smrt, | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5; | 0,0006 |
| ukupni IM, | | | | 19) | |
| moždani udar, | | | | | |
| SRI, RI, TIA, | | | | | |
| ili drugi | | | | | |
| ATE^(c) | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Mortalitet iz | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11; | 0,0003^(d) |
| svih uzroka | | | | 31) | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
| Definitivna | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8; | 0,0123^(d) |
| tromboza | | | | 49) | |
| stenta | | | | | |
+---------------+------------+-------------+------------+---------+--------------+
^(a) ARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog
rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog
rizika.
^(b) Isključujući asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.
^(c) SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA
= tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj.
Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gdje se datum
otkrivanja događaja smatra datumom događaja.
^(d) Nominalna vrijednost značajnosti; sve druge su formalno
statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim
testovima.
Genetska PLATO podstudija
CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 pacijenata u PLATO studiji
omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO
studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju
velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili
ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna
velika krvarenja u PLATO studiji nijesu se značajno razlikovala za
tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip.
Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u
poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više
funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela
kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti
Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbjednosti (KV
smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja)
ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom
nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR
0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 mjeseci poslije AKS.
Klinička bezbjednost
Holter podstudija:
Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih
epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć
Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od
kojih su kod približno 2000 zabilježeni nalazi kako u akutnoj fazi AKS,
tako i poslije mjesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je
pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥ 3 sekunde. Više pacijenata je imalo
ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%)
u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo poslije mjesec dana
(vidjeti dio 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo
je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom
istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod
pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na
3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio poslije
mjesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa
odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su
primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posljedica povezanih
sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji
pacijenata.
Studija PEGASUS (infarkta miokarda u anamnezi)
Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uslovljena, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična
studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21 162 pacijenta, za
procjenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom
primjenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta
dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 - 150 mg), u
poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa
infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za
aterotrombozu.
Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više
godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine prije randomizacije) i koji su
imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika za aterotrombozu:
starost ≥ 65 godina, dijabetes mellitus koji zahtijeva medikamentoznu
terapiju, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja
zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega
koje nije u završnom stadijumu.
Pacijenti nijesu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana
primjena antagonista P2Y₁₂ receptora, dipiridamola, cilostazola ili
antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali
poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili
intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili
abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali
gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 mjeseci ili veliku
hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.
Klinička efikasnost
Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda
koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara
(PEGASUS)
[]
Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja
efikasnosti (PEGASUS)
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Tikagrelor 60 mg dva puta dnevno + acetilsalicilna | Samo acetilsalicilna kiselina | p-vrijednost |
| | kiselina | | |
| | | N = 7067 | |
| | N = 7045 | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| Karakteristika | Pacijenti sa | KM % | HR | Pacijenti sa | KM % | |
| | događajem | | | događajem | | |
| | | | (95% CI) | | | |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| Primarni parametar praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Složeni | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| parametar | | | | | | |
| praćenja ishoda | | | (0,74; 0,95) | | | |
| koji se sastoji | | | | | | |
| od KV smrti /IM | | | | | | |
| /moždanog udara | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| | | | | | | |
| | | | (0,68; 1,01) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| | | | | | | |
| | | | (0,72; 0,98) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| | | | | | | |
| | | | (0,57; 0,98) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni parametar praćenja ishoda |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 | 210 (3,0%) | 3,4% | - |
| | | | | | | |
| | | | (0,68; 1,01) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Mortalitet svih | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 | 326 (4,6%) | 5,2% | - |
| uzroka | | | | | | |
| | | | (0,76; 1,04) | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
Odnos rizika (eng. Hazard Ratio) i p-vrijednosti su izračunate odvojeno
za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz
Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao
jedinom eksplanatornom varijablom.
KM procenat izračunat nakon 36 mjeseci.
Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar
su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u
broj događaja u složenom ishodu.
(s) označava statističku značajnost
CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM
= Kaplan-Meier; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.
Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na
terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih
događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan
terapijski efekat tokom cijelog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR
i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, te 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90
mg.
Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični,
postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbjednosni
profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za
prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod
pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom od razvoja
aterotrombotskih događaja preporučuje samo primjena tikagrelora, 60 mg
dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.
U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60
mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar
praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka
od komponenti doprinijela je smanjenju primarnog složenog parametra
praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).
RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i
od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci
o efikasnosti i bezbjednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog
liječenja.
Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra
praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, IM i moždanog
udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60
mg dva puta dnevno primjenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji
su imali IM prije > 2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida
liječenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe vidjeti dio 4.2).
Klinička bezbjednost
Stopa prekida liječenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i
dispneje bila je viša kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego
kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo
veću od 10% (42% u odnosu na 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze III sa paralelnim
grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (starosti od 2 do ispod
18 godina) sa bolešću srpastih ćelija bila su randomizovana za primanje
placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg dva puta dnevno, u
zavisnosti od tjelesne mase. Tikagrelor je doveo do medijane inhibicije
trombocita od 35% prije primjene doze, odnosno 56% 2 sata poslije
primjene doze u stanju dinamičke ravnoteže.
Nije zabilježen koristan efekat terapije tikagrelorom na stopu
vazookluzivnih kriza u poređenju sa placebom.
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži tikagrelor u svim podgrupama
pedijatrijske populacije s akutnim koronarnim sindromom ili infarktom
miokarda u anamnezi (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i
aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do
1260 mg.
Resorpcija
Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom t_(max) od približno 1,5
sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe
aktivnog) tikagrelora je brzo, sa medijanom t_(max) od približno 2,5
sata. Poslije oralne primjene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg
na prazan želudac kod zdravih ispitanika, C_(max) iznosi 529
nanograma/ml, a PIK iznosi 3451 nanograma*h/ml. Odnos metabolita i
osnovnog jedinjenja je 0,28 za C_(max) i 0,42 za PIK. Farmakokinetika
tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u
anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim
koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u
studiji PEGASUS, medijana tikagrelora C_(max) iznosila je 391
nanograma/ml, a PIK 3801 nanograma*h/ml u stanju ravnoteže za tikagrelor
od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, vrijednost C_(max) je bila 627
nanograma/ml, a PIK-a 6255 nanograma*h/ml u stanju ravnoteže.
Procijenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora
iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21%
povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja C_(max) aktivnog metabolita,
ali to nije imalo nikakav uticaj na C_(max) tikagrelora ili PIK aktivnog
metabolita. Smatra se da ove male promjene imaju minimalan klinički
značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje.
Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.
Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se
primjeni oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima
bioraspoloživost koja odgovara cijelim tabletama u smislu C_(max) i PIK
tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat
nakon doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu
na cijele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do
48 sati).
Distribucija
Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 l.
Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj mjeri vezuju za
proteine humane plazme (> 99,0%).
Biotransformacija
CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje
aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima
se kreću od aktivacije do inhibicije.
Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što
je procijenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y₁₂ ADP receptor
trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno
30-40% izloženosti tikagreloru.
Eliminacija
Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se
daje radioobilježeni tikagrelor, srednja vrijednost izlučene
radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu).
Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su
bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je
najvjerovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t_(1/2) je bilo približno 7
sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.
Posebne populacije
Starije osobe
Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za C_(max) tako i za
PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabilježene kod starijih
pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je
utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se
ne smatraju klinički značajnim (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Dostupni su ograničeni podaci kod djece sa bolešću srpastih ćelija
(vidjeti djelove 4.2 i 5 1).
U ispitivanju HESTIA 3, pacijenti starosti od 2 do manje od 18 godina i
tjelesne mase ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg primali
su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za djecu jačine 15 mg, a u
dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, srednji PIK kretao se u rasponu od
1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a srednji C_(max) u rasponu od 143
nanograma/ml do 206 nanograma/ml u stanju dinamičke ravnoteže.
Pol
Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je
zabilježena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike ne smatraju se
klinički značajnim.
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost
aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) u poređenju
sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na
hemodijalizi, PIK i C_(max) 90 mg tikagrelora primijenjenog na dan bez
dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primijećen je i kada je
tikagrelor primijenjen neposredno prije dijalize (49% odnosno 61%),
pokazujući da je tikagrelor nije dijalizabilan. Izloženost aktivnom
metabolitu povećala se u manjoj mjeri (PIK 13-14% i C_(max) 17-36%).
Inhibicija tikagrelora na agregaciju trombocita (IPA) bila je nezavisna
od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bubržne bolesti i slična
kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
C_(max) i PIK tikagrelora su bili 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće zdrave
ispitanike, međutim IPA efekat tikagrelora bio je sličan između dvije
grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata
koji su na početku studije imali umjereno ili teško povećanje za jednu
ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile
su u prosjeku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog
povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Etnička pripadnost
Pacijenti azijskog porijekla imaju 39% višu srednju biološku
raspoloživost u odnosu na pacijente bijele rase. Pacijenti koji su se
sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku
raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bijele rase. U
kliničkim farmakološkim studijama izloženost (C_(max) i PIK) tikagreloru
je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon
prilagođavanja po pitanju tjelesne mase) viša u poređenju sa onom kod
ispitanika bijele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju
hispanskog ili latino porijekla bila je slična onoj kod ispitanika
bijele rase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nijesu
pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu
konvencionalnih farmakoloških studija bezbjednosti, toksičnosti
pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.
Gastrointestinalna iritacija je zabilježena kod nekoliko životinjskih
vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (vidjeti dio 4.8).
Kod ženki pacova visoke doze tikagrelora su dovele do povećane incidence
tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma
jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je vjerovatno hormonski
disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka
adenoma jetre je vjerovatno posljedica indukcije enzima u jetri koji su
specifični za glodare. To znači da se smatra malo vjerovatnim da ovi
nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni za ljude.
Kod pacova su zabilježene manje razvojne anomalije pri primjeni
maternalnih toksičnih doza (granica bezbjednosti 5,1). Kod kunića je
zabilježeno blago kašnjenje u sazrijevanju jetre i razvoju skeleta na
fetusima ženki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti
za majku (granica bezbjednosti 4,5).
Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa
blago smanjenim povećanjem tjelesne mase majki i smanjenom neonatalnom
vijabilnošću i masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je
dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki
pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova.
Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobilježenim tikagrelorom su
pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u
mlijeko pacova (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
hipromeloza (E464)
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460)
natrijum skrob glikolat
magnezijum stearat (E470b)
Film omotač
Ecugra, 60 mg, film tableta
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
makrogol (E1521)
talk (E553b)
gvožđe oksid, crveni (E172)
Ecugra, 90 mg, film tableta
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
makrogol (E1521)
talk (E553b)
gvožđe oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
PVC/PVDC/Al blisteri: Lijek čuvati na temperaturi do 30°C. Čuvati u
originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
PVC/PE/PVDC/Al blisteri: Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove
čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/Al blister ili providni
PVC/PE/PVDC/Al blister sa 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera
(ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pacijentima koji tabletu(e) ne mogu progutati cijelu(e), tablete se mogu
zdrobiti u fini prah, pomiješati u pola čaše vode (minimum 50 ml do
najviše 125 ml) i odmah popiti. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode
(minimum 50 ml do najviše 125 ml) i popiti sadržaj. Tablete zdrobljene u
fini prah i pomiješane u pola čaše vode (minimum 50 ml do najviše 125
ml) se takođe mogu primijeniti putem nazogastrične sonde (CH8 ili veće;
testirana je samo sonda otvorenog tipa). Važno je isprati nazogastričnu
sondu vodom (pola čaše: minimum 50 ml do najviše 125 ml) nakon davanja
smješe.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Ecugra, film tableta, 60mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/4006 -
2266
Ecugra, film tableta, 90mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/4007 -
2267
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
31.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine