Dymista uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dymista^(®), 50 mikrograma/doza + 137 mikrograma/doza, sprej za nos,
suspenzija
INN: flutikazon, azelastin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram suspenzije sadrži 365 mikrograma flutikazon propionata i 1000
mikrograma azelastin hidrohlorida.
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 50 mikrograma flutikazon
propionata i 137 mikrograma azelastin hidrohlorida (= 125 mikrograma
azelastina).
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 0,014 mg benzalkonijum
hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sprej za nos, suspenzija.
Homogena suspenzija, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dymista sprej za nos se koristi za ublažavanje simptoma umjerenog
do teškog sezonskog i cjelogodišnjeg alergijskog rinitisa ako
monoterapija bilo intranazalnim antihistaminikom ili glukokortikoidom
nije dovoljna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za potpunu terapijsku korist, redovna upotreba je od suštinskog značaja.
Treba izbjegavati kontakt sa očima.
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 12 godina i stariji)
Jedna doza spreja u svaku nozdrvu dva puta dnevno (ujutru i uveče).
Djeca uzrasta do 12 godina
Ne preporučuje se primjena lijeka Dymista sprej za nos kod djece mlađe
od 12 godina, zbog nedostatka podataka o njegovoj bezbjednosti i
efikasnosti u navedenom uzrastu.
Primjena kod starijih osoba
Nije potrebno posebno prilagođavanje doze za ovu populaciju.
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre
Nema raspoloživih podataka za pacijente sa poremećajem funkcije bubrega
i jetre.
Trajanje terapije
Lijek Dymista sprej za nos je pogodan za dugotrajnu upotrebu.
Trajanje terapije treba da odgovara periodu izlaganja alergenu.
Način primjene
Lijek Dymista sprej za nos je namijenjen samo za nazalnu upotrebu.
Uputstvo za upotrebu
Priprema spreja za upotrebu:
Prije upotrebe, pažljivo promućkati bočicu u trajanju od 5 sekundi,
okrećući bočicu gore – dolje, a zatim skinuti zaštitni poklopac. Prije
prve upotrebe lijeka Dymista sprej za nos, potrebno je pripremiti sprej
pritiskanjem nadolje i oslobađanjem pumpice 6 puta. Ukoliko lijek
Dymista sprej za nos nije korišćen duže od 7 dana, potrebno je ponovo
aktivirati sprej pritiskom pumpice nadolje i oslobađanjem.
Upotreba spreja:
Prije upotrebe pažljivo promućkati bočicu u trajanju od 5 sekundi,
okrećući bočicu gore – dolje, a zatim skinuti zaštitni poklopac.
Prvo je potrebno izduvati nos, a zatim prsnuti po jednu dozu spreja u
svaku nozdrvu, držeći glavu nagnutu nadolje (vidjeti sliku). Nakon svake
upotrebe, potrebno je očistiti pumpicu i vratiti zaštitni poklopac.
[]
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom postmarketinške upotrebe, bilo je izvještaja o klinički značajnim
interakcijama ljekova kod pacijenata koji su primali flutikazon
propionat i ritonavir, što je dovelo do ispoljavanja sistemskih dejstava
kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju.
Zbog toga, treba izbjegavati istovremenu upotrebu flutikazon propionata
i ritonavira, osim ako potencijalna korist za pacijenta prevazilazi
rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida (vidjeti dio
4.5).
Pri nazalnoj primjeni kortikosteroida može doći do pojave sistemskog
dejstva, posebno pri velikim dozama propisanim na duži vremenski period.
Ova dejstva se mnogo rjeđe javljaju pri nazalnoj nego oralnoj primjeni
kortikosteroida, i mogu da variraju među pacijentima i različitim
kortikosteroidima. Mogući sistemski efekti mogu da uključe: Kušingov
sindrom, karakteristike Kušinga, adrenalnu supresiju, zaostajanje u
rastu kod djece i adolescenata, kataraktu, glaukom, i u rijetkim
slučajevima psihološko i bihejvioralno dejstvo, uključujući psihomotornu
hiperaktivnost, poremećaj sna, anksioznost, depresiju ili agresiju
(posebno kod djece).
Lijek Dymista sprej za nos podliježe intenzivnom metabolizmu prvog
prolaza; zbog toga je vjerovatno da će sistemska izloženost
intranazalnog flutikazon propionata kod pacijenata sa teškim oboljenjem
jetre biti povećana. To može da dovede do veće učestalosti sistemskih
neželjenih dejstava.
Savjetuje se oprez pri liječenju ovih pacijenata.
Terapija dozama većim od preporučene doze nazalnih kortikosteroida može
dovesti do klinički značajne adrenalne supresije. Ako postoje dokazi da
su korišćene veće doze od preporučenih, onda je potrebno razmotriti
primjenu dodatnog sistemskog kortikosteroida tokom perioda stresa ili
elektivne operacije.
U principu, doza intranazalnih flutikazon formulacija treba da bude
svedena na najmanju dozu neophodnu za održavanje efektivne kontrole
simptoma rinitisa. Terapija većim dozama od preporučenih (vidjeti dio
4.2) nije ispitivana sa lijekom Dymista. Kao i sa svim intranazalnim
kortikosteroidima, treba razmotriti ukupnu sistemsku izloženost
kortikosteroidima kad god su istovremeno propisani i drugi oblici
terapije kortikosteroidima.
Prijavljen je usporen rast kod djece koja primaju odobrene doze nazalnih
kortikosteroida. Pošto je rast prisutan i kod adolescenata,
preporučljivo je da se rast adolescenata, koji primaju dugotrajnu
terapiju nazalnim kortikosteroidima, takođe redovno prati. Ako je rast
usporen, terapiju treba preispitati sa ciljem smanjenja doze nazalnih
kortikosteroida, ako je moguće, na najnižu dozu pri kojoj se održava
efektivna kontrola simptoma.
Tokom sistemske ili lokalne upotrebe kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako su kod pacijenta prisutni simptomi kao što su
zamućen vid ili drugi poremećaji vida, pacijenta treba uputiti na
pregled kod oftalmologa za ispitivanje mogućih uzroka koji uključuju
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti, kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR), koji su bili prijavljeni nakon sistemske ili
lokalne upotrebe kortikosteroida.
Pažljivo praćenje je potrebno kod pacijenata sa promjenama vida ili sa
povećanim očnim pritiskom, glaukomom i/ili kataraktom u anamnezi.
Ako postoji bilo kakva sumnja da je adrenalna funkcija oslabljena, mora
se voditi računa prilikom prebacivanja pacijenata sa terapije sistemskim
steroidima na terapiju lijekom Dymista sprej za nos.
Kod pacijenata koji imaju tuberkulozu, neku vrstu neliječene infekcije,
ili su nedavno imali operaciju ili povredu nosa ili usta, potrebno je
pažljivo razmotriti moguće prednosti terapije lijekom Dymista sprej za
nos u odnosu na moguće rizike.
Infekcije disajnih puteva nosa treba da budu liječene antibakterijskim
ili antigljivičnim ljekovima, ali ne predstavljaju posebnu
kontraindikaciju za terapiju lijekom Dymista sprej za nos.
Ovaj lijek sadrži benzalkonijum hlorid, čija dugotrajna primjena može
izazvati edem sluznice nosa.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Flutikazon propionat
U normalnim okolnostima, pri nazalnoj primjeni, postižu se niske
koncentracije flutikazon propionata u plazmi zbog obimnog metabolizma
prvog prolaza i visokog stepena sistemskog klirensa koji je posredovan
citohromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Zbog toga, klinički značajne
interakcije ljekova uz posredovanje flutikazon propionata nijesu
vjerovatne.
Ispitivanje interakcija lijeka kod zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da
ritonavir (visoko potentni inhibitor citohroma P450 3A4) može značajno
povećati koncentraciju flutikazon propionata u plazmi, dovodeći do
značajnog smanjenja serumske koncentracije koritizola. Tokom
postmarketinške upotrebe, prijavljene su klinički značajne interakcije
ljekova kod pacijenata koji su primali flutikazon propionat intranazalno
ili inhalaciono i ritonavir, što je dovelo do ispoljavanja sistemskih
efekata kortikosteroida.
Istovremena upotreba sa ostalim inhibitorima CYP 3A4, uključujući i
ljekove koji sadrže kobicistat, može da dovede do povećanja rizika od
sistemskih neželjenih efekata. Navedenu kombinaciju treba izbjegavati
osim ukoliko korist njene primjene prevazilazi rizik od neželjenih
dejstava sistemske primjene kortikosteroida, a u tom slučaju je
pacijente potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih neželjenih
dejstava kortikosteroida.
Studije su pokazale da i ostali inhibitori citohroma P450 3A4 dovode do
neznatnog (eritromicin) i malog (ketokonazol) povećanja sistemske
raspoloživosti flutikazon propionata, bez značajnog smanjenja u
serumskim koncentracijama kortizola. Ipak, savjetuje se oprez kada se
istovremeno primjenjuju potentni inhibitori citohroma P450 3A4 (na
primjer, ketokonazol) jer postoji mogućnost povećanja sistemske
izloženosti flutikazon propionatu.
Azelastin hidrohlorid
Nijesu rađena posebna ispitivanja interakcija sa azelastin hidrohlorid
sprejom za nos. Ispitivanja interakcija su sprovedena kod oralne
primjene visokih doza. Međutim, ona nijesu relevantna za azelastin sprej
za nos, jer preporučene nazalno primijenjene doze dovode do mnogo manje
sistemske izloženosti lijeka. Ipak, treba voditi računa kada se
azelastin hidrohlorid primjenjuje kod pacijenata koji uzimaju sedative
ili ljekove koji djeluju na centralni nervni sistem, jer dejstvo
sedacije može biti pojačano. Alkohol, takođe, može pojačati ovo dejstvo
(vidjeti dio 4.7).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Postoje samo ograničeni podaci u vezi sa plodnošću (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni azelastin hidrohlorida i
flutikazon propionata kod trudnica ograničeni. Zbog toga je primjena
lijeka Dymista sprej za nos u trudnoći dozvoljena samo ako potencijalna
korist prevazilazi moguće rizike za fetus (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se nazalno primijenjen azelastin
hidrohlorid/metaboliti ili flutikazon propionat/metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Zbog toga je primjena lijeka Dymista sprej za nos u
periodu dojenja dozvoljena samo ako potencijalna korist prevazilazi
moguće rizike za novorođenčad/djecu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dymista, sprej za nos, ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
U pojedinim slučajevima, mogu se javiti umor, iscrpljenost, vrtoglavica
ili osjećaj slabosti usljed upotrebe lijeka Dymista sprej za nos, koji
mogu biti i posljedica bolesti. U ovim slučajevima, psihofizička
sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti
smanjena. Alkohol može da pojača ovo dejstvo.
4.8. Neželjena dejstva
Nakon primjene lijeka često se može javiti disgeuzija, specifičan
neprijatan ukus, (često zbog nepravilnog načina primjene, odnosno
naginjanja glave previše unazad tokom primjene).
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su sljedeće:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | često | | | | | |
+====================+===========+=============+==============+=========+==================+===========+
| Klasa sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji imunog | | | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | | | uključujući | |
| | | | | | anafilaktičke | |
| | | | | | reakcije, | |
| | | | | | andgioedem (edem | |
| | | | | | lica ili jezika | |
| | | | | | i osip kože), | |
| | | | | | bronhospazam | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | Vrtoglavica, | |
| sistema | | | | | somnolenca | |
| | | disguezija | | | (omamljenost, | |
| | | | | | pospanost) | |
| | | (neprijatan | | | | |
| | | ukus), | | | | |
| | | neprijatan | | | | |
| | | miris | | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji oka* | | | | | Glaukom, povišen | Zamućen |
| | | | | | intraokularni | vid |
| | | | | | pritisak, | (vidjeti |
| | | | | | katarakta | dio 4.4.) |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | Nazalna | | Perforacija | Nazalni |
| torakalni i | | | nelagodnost | | nazalnog | ulceri |
| medijastinalni | | | (uključujući | | septuma**, | |
| poremećaji | | | iritaciju | | erozija | |
| | | | nosa, | | sluzokože | |
| | | | peckanje, | | | |
| | | | svrab), | | | |
| | | | kijanje, | | | |
| | | | suvoća u | | | |
| | | | nosu, | | | |
| | | | kašalj, suvo | | | |
| | | | grlo, | | | |
| | | | iritacija | | | |
| | | | grla | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | | | | Suva | Mučnina | |
| poremećaji | | | | usta | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji kože i | | | | | Osip, svrab, | |
| potkožnog tkiva | | | | | urtikarija | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Umor (zamor, | |
| reakcije na mjestu | | | | | iscrpljenost), | |
| primjene | | | | | osjećaj slabosti | |
| | | | | | (vidjeti dio | |
| | | | | | 4.7) | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
* Veoma mali broj spontanih prijava je identifikovan nakon nazalne
primjene flutikazon propionata pri dugotrajnom liječenju.
** Perforacija nazalnog septuma je prijavljivana nakon nazalne primjene
kortikosteroida.
Mogu se javiti sistemska dejstva nekih nazalno primijenjenih
kortikosteroida, posebno pri primjeni visokih doza lijeka tokom dužeg
vremenskog perioda (vidjeti dio 4.4).
Pri nazalnoj primjeni kortikosteroida kod djece prijavljen je usporen
rast. Takođe je moguć usporen rast i kod adolescenata (vidjeti dio 4.4).
U rijetkim slučajevima, pri dugotrajnoj nazalnoj primjeni
glukokortikoida, zabilježena je osteoporoza.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prilikom nazalne primjene se ne očekuje predoziranje ovim lijekom.
Ne postoje dostupni podaci od pacijenata o efektima akutnog ili
hroničnog predoziranja intranazalnim flutikazon propionatom.
Intranazalna primjena 2 miligrama flutikazon propionata (10 puta veća
doza od preporučene dnevne doze) dva puta dnevno tokom 7 dana kod
zdravih ispitanika nije imala uticaja na funkcionisanje ose
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda.
Primjena doza većih od preporučenih tokom dužeg vremenskog perioda može
dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije.
Kod ovih pacijenata, liječenje lijekom Dymista sprej za nos, treba
nastaviti dozama koje su dovoljne za kontrolu simptoma; adrenalna
funkcija će se oporaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi
mjerenjem koncentracije kortizola u plazmi.
U slučaju predoziranja nakon slučajne oralne primjene, mogu se očekivati
poremećaji rada centralnog nervnog sistema (uključujući pospanost,
konfuziju, komu, tahikardiju i hipotenziju) zbog azelastin hidrohlorida,
na osnovu rezultata eksperimenata na životinjama.
Liječenje ovih poremećaja mora biti simptomatsko. U zavisnosti od
progutane količine, preporučuje se ispiranje želuca. Ne postoji antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Dekongestivi i drugi nazalni preparati za
lokalnu upotrebu; kortikosteroidi
ATC kod: R01AD58
Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva
Lijek Dymista sprej za nos sadrži azelastin hidrohlorid i flutikazon
propionat, koji imaju različite načine djelovanja i pokazuju
sinergističko dejstvo u pogledu smanjenja simptoma alergijskog rinitisa
i rinokonjunktivitisa.
Flutikazon propionat
Flutikazon propionat je sintetički trifluorirani kortikosteroid koji
posjeduje veoma visok afinitet za glukokortikoidne receptore i ima
snažno antiinflamatorno dejstvo, npr. 3-5 puta snažnije od deksametazona
u testovima vezivanja za klonirane humane glukokortikoidne receptore i
ekspresije gena.
Azelastin hidrohlorid
Azelastin je derivat ftalazinona, koji je klasifikovan kao jedinjenje sa
jakim, dugotrajnim anti-alergijskim dejstvom i osobinama selektivnog
H1-antagoniste, stabilizatora mastocita i antiinflamatornim osobinama.
Podaci iz in vivo (pretkliničkih) i in vitro ispitivanja pokazuju da
azelastin sprječava sintezu ili oslobađanje hemijskih medijatora koji
učestvuju u ranoj i kasnoj fazi alergijskih reakcija, npr. leukotriena,
histamina, faktora aktivacije trombocita (PAF) i serotonina.
Olakšanje nosnih simptoma alergijskog rinitisa se primjećuje već 15
minuta nakon primjene.
Lijek Dymista sprej za nos
U četiri kliničke studije kod odraslih i adolescenata sa alergijskim
rinitisom, primjenom lijeka Dymista sprej za nos i to jedne doze u svaku
nozdrvu dva puta dnevno, značajno su se poboljšali nazalni simptomi
rinitisa (koji uključuju curenje iz nosa, zapušenost nosa, kijanje i
svrab nosa) u poređenju sa placebom ili samo azelastin hidrohloridom ili
samo flutikazon propionatom. Značajno su se poboljšali i očni simptomi
rinitisa (koji uključuju svrab/peckanje, suzenje i crvenilo očiju) kao i
pacijentov kvalitet života povezan sa bolešću (Upitnik o kvalitetu
života povezan sa rinokonjuktivitisom-RQLQ) u sva četiri ispitivanja.
U poređenju sa flutikazon propionat sprejom za nos koji postoji na
tržištu, primjenom lijeka Dymista sprej za nos postignuto je značajno
poboljšanje simptoma (50% smanjenje ozbiljnosti nazalnih sipmtoma)
znatno ranije (3 dana i više). Bolje dejstvo lijeka Dymista sprej za nos
u odnosu na flutikazon propionat sprej za nos dostupan na tržištu je
pokazano u jednogodišnjoj studiji kod pacijenata sa hroničnim
alergijskim rinitisom i nealergijskim/vazomotornim rinitisom.
U studiji izlaganja alergenu polena ambrozije, prvo statistički značajno
olakšanje nazalnih simptoma primijećeno je 5 minuta nakon primjene
lijeka Dymista sprej za nos (u poređenju sa placebom). 15 minuta nakon
primjene lijeka Dymista, 60% pacijenata je prijavilo klinički značajno
smanjenje simptoma od najmanje 30%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intranazalne primjene dvije doze lijeka Dymista sprej za nos u
svaku nozdravu (548 mikrograma azelastin hidrohlorida i 200 mikrograma
flutikazon propionata), srednja vrijednost (± standardna devijacija)
pika koncentracije lijeka u plazmi (C_(max)) je bila 194,5 ± 74,4 pg/ml
za azelastin i 10,3 ± 3,9 pg/ml za flutikazon propionat, a srednja
vrijednost ukupne isporučene količine lijeka (PIC) je 4217 ± 2618
pg/ml*hr za azelastin i 97,7 ± 43,1 pg/ml*hr za flutikazon propionat.
Srednja vrijednost vremena od uzimanja pojedinačne doze do postizanja
pika (T_(max)) je 0,5 sati za azelastin i 1,0 sat za flutikazon
propionat.
Sistemska izloženost flutikazon propionatu je bila približno 50%
povećana ako poredimo lijek Dymista sprej za nos sa drugim sprejevima za
nos koji sadrže flutikazon propionat. Lijek Dymista sprej za nos je
ekvivalentan drugim sprejevima za nos koji sadrže azelastin u pogledu
sistemske izloženosti azelastin hidrohloridu. Ne postoje dokazi o
farmakokinetičkoj interakciji između azelastin hidrohlorida i flutikazon
propionata.
Distribucija
Flutikazon propionat ima veliki volumen distribucije u stanju ravnoteže
(oko 318 litara). Vezivanje za proteine plazme je 91%.
Volumen distribucije azelastina je veliki i ukazuje na distribuciju
uglavnom u perifernom tkivu. Nivo vezivanja za proteine plazme je
80-90%. Pored toga, oba lijeka imaju veliku terapijsku širinu. Zbog toga
su neželjena dejstva zbog istiskivanja lijeka iz veze sa proteinima
plazme malo vjerovatna.
Biotransformacija
Flutikazon propionat se brzo izlučuje iz sistemske cirkulacije,
prvenstveno preko metabolizma u jetri do neaktivnih karboksilnih
metabolita, putem enzima CYP3A4 citohroma P450. Progutani flutikazon
propionat podliježe obimnom metabolizmu prvog prolaza. Azelastin se
metaboliše u N-desmetilazelastin putem različitih CYP izoenzima,
uglavnom CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19.
Eliminacija
Stopa eliminacije nakon intravenske primjene flutikazon propionata je
linearna u odnosu na dozu od 250—1000 mikrograma i karakteriše je visok
plazmatski klirens (CL=1,1 l/min). Pik koncentracije u plazmi se
smanjuje za približno 98% nakon 3-4 sata, a niska koncentracija u plazmi
je povezana sa krajnjim poluvremenom eliminacije od 7,8 sati. Renalni
klirens flutikazon propionata je zanemarljiv (<0,2%) i manji od 5% kao
metabolita karboksilne kiseline. Primarni put eliminacije je ekskrecija
flutikazon propionata i njegovih metabolita putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon jedne doze azelastina je
približno 20-25 sati za azelastin i približno 45 sati za terapijski
aktivni meabolit N-desmetilazelastin. Primarni put ekskrecije je putem
fecesa. Održivo izlučivanje male količine unijete doze putem fecesa
sugeriše da se odvija enterohepatična cirkulacija lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Flutikazon propionat
Rezultati opštih toksikoloških ispitivanja bili su slični rezultatima
zabilježenim sa drugim glukokortikoidima i povezani su sa pojačanom
farmakološkom aktivnošću. Ti rezultati se ne smatraju relevantnim pri
nazalnoj primjeni flutikazon propionata kod ljudi u preporučenim dozama,
koje rezultiraju minimalnom sistemskom izloženošću. Nijesu primijećeni
genotoksični efekti flutikazon propionata u konvencionalnim
genotoksičnim ispitivanjima. Dodatno, u dvogodišnjem inhalacijskom
ispitivanju na pacovima i miševima nije došlo do povećanja stope
incidence tumora povezanih sa liječenjem. U ispitivanjima na životinjama
je primijećeno da glukokortikoidi izazivaju deformacije, uključujući
rascjep nepca i retardaciju intrauterinog rasta. Međutim, ovi podaci
nenisu od značaja za primjenu preporučenih doza kod ljudi koje
rezultiraju minimalnom sistemskom izloženošću (vidjeti dio 5.2.).
Azelastin hidrohlorid
Azelastin hidrohlorid nije izazvao senzibilizaciju kod zamoraca.
Azelastin nije pokazao genotoksičnost u in vitro i in vivo
ispitivanjima, ni karcinogenost kod pacova i miševa. Peroralna primjena
azelastina u dozi većoj od 3 mg/kg/dnevno kod ženki i mužjaka pacova
dovela je do smanjenja indeksa plodnosti; tokom ispitivanja hronične
toksičnosti nijesu uočene promjene na reproduktivnim organima ženki i
mužjaka pacova, ali su embriotoksična i teratogena dejstva primijećena
kod pacova, miševa i kunića samo pri dozama koje su toksične za majku
(npr. nepravilnosti u skeletu su primijećene kod pacova i miševa pri
dozama od 68,6 mg/kg/dnevno).
Lijek Dymista sprej za nos
Ispitivanje intranazalne toksičnosti ponovljenih doza lijeka Dymista
sprej za nos kod pacova tokom 90 dana i kod pasa tokom 14 dana nije
otkrilo nikakva nova neželjena dejstva u odnosu na primjenu pojedinačnih
komponenti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum edetat;
Glicerol;
Celuloza, mikrokristalna;
Karmeloza natrijum;
Polisorbat 80;
Benzalkonijum hlorid;
Feniletil alkohol;
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.
Ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica smeđe boje (hidrolitičke
otpornosti I) sa sprej pumpom i nazalnim aplikatorom od polipropilena i
zaštitnom kapicom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
bočica zapremine 25 ml koja sadrži 23 g suspenzije (sa najmanje 120
doza) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/880 – 1842
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.04.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dymista^(®), 50 mikrograma/doza + 137 mikrograma/doza, sprej za nos,
suspenzija
INN: flutikazon, azelastin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan gram suspenzije sadrži 365 mikrograma flutikazon propionata i 1000
mikrograma azelastin hidrohlorida.
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 50 mikrograma flutikazon
propionata i 137 mikrograma azelastin hidrohlorida (= 125 mikrograma
azelastina).
Pomoćne supstance koje imaju potvrđeno dejstvo:
Jedna doza oslobođenog spreja (0,14 g) sadrži 0,014 mg benzalkonijum
hlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sprej za nos, suspenzija.
Homogena suspenzija, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dymista sprej za nos se koristi za ublažavanje simptoma umjerenog
do teškog sezonskog i cjelogodišnjeg alergijskog rinitisa ako
monoterapija bilo intranazalnim antihistaminikom ili glukokortikoidom
nije dovoljna.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za potpunu terapijsku korist, redovna upotreba je od suštinskog značaja.
Treba izbjegavati kontakt sa očima.
Odrasli i adolescenti (uzrasta od 12 godina i stariji)
Jedna doza spreja u svaku nozdrvu dva puta dnevno (ujutru i uveče).
Djeca uzrasta do 12 godina
Ne preporučuje se primjena lijeka Dymista sprej za nos kod djece mlađe
od 12 godina, zbog nedostatka podataka o njegovoj bezbjednosti i
efikasnosti u navedenom uzrastu.
Primjena kod starijih osoba
Nije potrebno posebno prilagođavanje doze za ovu populaciju.
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre
Nema raspoloživih podataka za pacijente sa poremećajem funkcije bubrega
i jetre.
Trajanje terapije
Lijek Dymista sprej za nos je pogodan za dugotrajnu upotrebu.
Trajanje terapije treba da odgovara periodu izlaganja alergenu.
Način primjene
Lijek Dymista sprej za nos je namijenjen samo za nazalnu upotrebu.
Uputstvo za upotrebu
Priprema spreja za upotrebu:
Prije upotrebe, pažljivo promućkati bočicu u trajanju od 5 sekundi,
okrećući bočicu gore – dolje, a zatim skinuti zaštitni poklopac. Prije
prve upotrebe lijeka Dymista sprej za nos, potrebno je pripremiti sprej
pritiskanjem nadolje i oslobađanjem pumpice 6 puta. Ukoliko lijek
Dymista sprej za nos nije korišćen duže od 7 dana, potrebno je ponovo
aktivirati sprej pritiskom pumpice nadolje i oslobađanjem.
Upotreba spreja:
Prije upotrebe pažljivo promućkati bočicu u trajanju od 5 sekundi,
okrećući bočicu gore – dolje, a zatim skinuti zaštitni poklopac.
Prvo je potrebno izduvati nos, a zatim prsnuti po jednu dozu spreja u
svaku nozdrvu, držeći glavu nagnutu nadolje (vidjeti sliku). Nakon svake
upotrebe, potrebno je očistiti pumpicu i vratiti zaštitni poklopac.
[]
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Tokom postmarketinške upotrebe, bilo je izvještaja o klinički značajnim
interakcijama ljekova kod pacijenata koji su primali flutikazon
propionat i ritonavir, što je dovelo do ispoljavanja sistemskih dejstava
kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju.
Zbog toga, treba izbjegavati istovremenu upotrebu flutikazon propionata
i ritonavira, osim ako potencijalna korist za pacijenta prevazilazi
rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida (vidjeti dio
4.5).
Pri nazalnoj primjeni kortikosteroida može doći do pojave sistemskog
dejstva, posebno pri velikim dozama propisanim na duži vremenski period.
Ova dejstva se mnogo rjeđe javljaju pri nazalnoj nego oralnoj primjeni
kortikosteroida, i mogu da variraju među pacijentima i različitim
kortikosteroidima. Mogući sistemski efekti mogu da uključe: Kušingov
sindrom, karakteristike Kušinga, adrenalnu supresiju, zaostajanje u
rastu kod djece i adolescenata, kataraktu, glaukom, i u rijetkim
slučajevima psihološko i bihejvioralno dejstvo, uključujući psihomotornu
hiperaktivnost, poremećaj sna, anksioznost, depresiju ili agresiju
(posebno kod djece).
Lijek Dymista sprej za nos podliježe intenzivnom metabolizmu prvog
prolaza; zbog toga je vjerovatno da će sistemska izloženost
intranazalnog flutikazon propionata kod pacijenata sa teškim oboljenjem
jetre biti povećana. To može da dovede do veće učestalosti sistemskih
neželjenih dejstava.
Savjetuje se oprez pri liječenju ovih pacijenata.
Terapija dozama većim od preporučene doze nazalnih kortikosteroida može
dovesti do klinički značajne adrenalne supresije. Ako postoje dokazi da
su korišćene veće doze od preporučenih, onda je potrebno razmotriti
primjenu dodatnog sistemskog kortikosteroida tokom perioda stresa ili
elektivne operacije.
U principu, doza intranazalnih flutikazon formulacija treba da bude
svedena na najmanju dozu neophodnu za održavanje efektivne kontrole
simptoma rinitisa. Terapija većim dozama od preporučenih (vidjeti dio
4.2) nije ispitivana sa lijekom Dymista. Kao i sa svim intranazalnim
kortikosteroidima, treba razmotriti ukupnu sistemsku izloženost
kortikosteroidima kad god su istovremeno propisani i drugi oblici
terapije kortikosteroidima.
Prijavljen je usporen rast kod djece koja primaju odobrene doze nazalnih
kortikosteroida. Pošto je rast prisutan i kod adolescenata,
preporučljivo je da se rast adolescenata, koji primaju dugotrajnu
terapiju nazalnim kortikosteroidima, takođe redovno prati. Ako je rast
usporen, terapiju treba preispitati sa ciljem smanjenja doze nazalnih
kortikosteroida, ako je moguće, na najnižu dozu pri kojoj se održava
efektivna kontrola simptoma.
Tokom sistemske ili lokalne upotrebe kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako su kod pacijenta prisutni simptomi kao što su
zamućen vid ili drugi poremećaji vida, pacijenta treba uputiti na
pregled kod oftalmologa za ispitivanje mogućih uzroka koji uključuju
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti, kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR), koji su bili prijavljeni nakon sistemske ili
lokalne upotrebe kortikosteroida.
Pažljivo praćenje je potrebno kod pacijenata sa promjenama vida ili sa
povećanim očnim pritiskom, glaukomom i/ili kataraktom u anamnezi.
Ako postoji bilo kakva sumnja da je adrenalna funkcija oslabljena, mora
se voditi računa prilikom prebacivanja pacijenata sa terapije sistemskim
steroidima na terapiju lijekom Dymista sprej za nos.
Kod pacijenata koji imaju tuberkulozu, neku vrstu neliječene infekcije,
ili su nedavno imali operaciju ili povredu nosa ili usta, potrebno je
pažljivo razmotriti moguće prednosti terapije lijekom Dymista sprej za
nos u odnosu na moguće rizike.
Infekcije disajnih puteva nosa treba da budu liječene antibakterijskim
ili antigljivičnim ljekovima, ali ne predstavljaju posebnu
kontraindikaciju za terapiju lijekom Dymista sprej za nos.
Ovaj lijek sadrži benzalkonijum hlorid, čija dugotrajna primjena može
izazvati edem sluznice nosa.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Flutikazon propionat
U normalnim okolnostima, pri nazalnoj primjeni, postižu se niske
koncentracije flutikazon propionata u plazmi zbog obimnog metabolizma
prvog prolaza i visokog stepena sistemskog klirensa koji je posredovan
citohromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Zbog toga, klinički značajne
interakcije ljekova uz posredovanje flutikazon propionata nijesu
vjerovatne.
Ispitivanje interakcija lijeka kod zdravih dobrovoljaca, pokazalo je da
ritonavir (visoko potentni inhibitor citohroma P450 3A4) može značajno
povećati koncentraciju flutikazon propionata u plazmi, dovodeći do
značajnog smanjenja serumske koncentracije koritizola. Tokom
postmarketinške upotrebe, prijavljene su klinički značajne interakcije
ljekova kod pacijenata koji su primali flutikazon propionat intranazalno
ili inhalaciono i ritonavir, što je dovelo do ispoljavanja sistemskih
efekata kortikosteroida.
Istovremena upotreba sa ostalim inhibitorima CYP 3A4, uključujući i
ljekove koji sadrže kobicistat, može da dovede do povećanja rizika od
sistemskih neželjenih efekata. Navedenu kombinaciju treba izbjegavati
osim ukoliko korist njene primjene prevazilazi rizik od neželjenih
dejstava sistemske primjene kortikosteroida, a u tom slučaju je
pacijente potrebno pratiti radi otkrivanja sistemskih neželjenih
dejstava kortikosteroida.
Studije su pokazale da i ostali inhibitori citohroma P450 3A4 dovode do
neznatnog (eritromicin) i malog (ketokonazol) povećanja sistemske
raspoloživosti flutikazon propionata, bez značajnog smanjenja u
serumskim koncentracijama kortizola. Ipak, savjetuje se oprez kada se
istovremeno primjenjuju potentni inhibitori citohroma P450 3A4 (na
primjer, ketokonazol) jer postoji mogućnost povećanja sistemske
izloženosti flutikazon propionatu.
Azelastin hidrohlorid
Nijesu rađena posebna ispitivanja interakcija sa azelastin hidrohlorid
sprejom za nos. Ispitivanja interakcija su sprovedena kod oralne
primjene visokih doza. Međutim, ona nijesu relevantna za azelastin sprej
za nos, jer preporučene nazalno primijenjene doze dovode do mnogo manje
sistemske izloženosti lijeka. Ipak, treba voditi računa kada se
azelastin hidrohlorid primjenjuje kod pacijenata koji uzimaju sedative
ili ljekove koji djeluju na centralni nervni sistem, jer dejstvo
sedacije može biti pojačano. Alkohol, takođe, može pojačati ovo dejstvo
(vidjeti dio 4.7).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Postoje samo ograničeni podaci u vezi sa plodnošću (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni azelastin hidrohlorida i
flutikazon propionata kod trudnica ograničeni. Zbog toga je primjena
lijeka Dymista sprej za nos u trudnoći dozvoljena samo ako potencijalna
korist prevazilazi moguće rizike za fetus (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato da li se nazalno primijenjen azelastin
hidrohlorid/metaboliti ili flutikazon propionat/metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Zbog toga je primjena lijeka Dymista sprej za nos u
periodu dojenja dozvoljena samo ako potencijalna korist prevazilazi
moguće rizike za novorođenčad/djecu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dymista, sprej za nos, ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
U pojedinim slučajevima, mogu se javiti umor, iscrpljenost, vrtoglavica
ili osjećaj slabosti usljed upotrebe lijeka Dymista sprej za nos, koji
mogu biti i posljedica bolesti. U ovim slučajevima, psihofizička
sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti
smanjena. Alkohol može da pojača ovo dejstvo.
4.8. Neželjena dejstva
Nakon primjene lijeka često se može javiti disgeuzija, specifičan
neprijatan ukus, (često zbog nepravilnog načina primjene, odnosno
naginjanja glave previše unazad tokom primjene).
Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti.
Kategorije učestalosti su sljedeće:
Veoma često (≥1/10)
Često (≥1/100 do <1/10)
Povremeno (≥1/1000 do <1/100)
Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)
Veoma rijetko (<1/10000)
Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| | Veoma | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato |
| | često | | | | | |
+====================+===========+=============+==============+=========+==================+===========+
| Klasa sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji imunog | | | | | Preosjetljivost, | |
| sistema | | | | | uključujući | |
| | | | | | anafilaktičke | |
| | | | | | reakcije, | |
| | | | | | andgioedem (edem | |
| | | | | | lica ili jezika | |
| | | | | | i osip kože), | |
| | | | | | bronhospazam | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja, | | | Vrtoglavica, | |
| sistema | | | | | somnolenca | |
| | | disguezija | | | (omamljenost, | |
| | | | | | pospanost) | |
| | | (neprijatan | | | | |
| | | ukus), | | | | |
| | | neprijatan | | | | |
| | | miris | | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji oka* | | | | | Glaukom, povišen | Zamućen |
| | | | | | intraokularni | vid |
| | | | | | pritisak, | (vidjeti |
| | | | | | katarakta | dio 4.4.) |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Respiratorni, | Epistaksa | | Nazalna | | Perforacija | Nazalni |
| torakalni i | | | nelagodnost | | nazalnog | ulceri |
| medijastinalni | | | (uključujući | | septuma**, | |
| poremećaji | | | iritaciju | | erozija | |
| | | | nosa, | | sluzokože | |
| | | | peckanje, | | | |
| | | | svrab), | | | |
| | | | kijanje, | | | |
| | | | suvoća u | | | |
| | | | nosu, | | | |
| | | | kašalj, suvo | | | |
| | | | grlo, | | | |
| | | | iritacija | | | |
| | | | grla | | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | | | | Suva | Mučnina | |
| poremećaji | | | | usta | | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Poremećaji kože i | | | | | Osip, svrab, | |
| potkožnog tkiva | | | | | urtikarija | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Umor (zamor, | |
| reakcije na mjestu | | | | | iscrpljenost), | |
| primjene | | | | | osjećaj slabosti | |
| | | | | | (vidjeti dio | |
| | | | | | 4.7) | |
+--------------------+-----------+-------------+--------------+---------+------------------+-----------+
* Veoma mali broj spontanih prijava je identifikovan nakon nazalne
primjene flutikazon propionata pri dugotrajnom liječenju.
** Perforacija nazalnog septuma je prijavljivana nakon nazalne primjene
kortikosteroida.
Mogu se javiti sistemska dejstva nekih nazalno primijenjenih
kortikosteroida, posebno pri primjeni visokih doza lijeka tokom dužeg
vremenskog perioda (vidjeti dio 4.4).
Pri nazalnoj primjeni kortikosteroida kod djece prijavljen je usporen
rast. Takođe je moguć usporen rast i kod adolescenata (vidjeti dio 4.4).
U rijetkim slučajevima, pri dugotrajnoj nazalnoj primjeni
glukokortikoida, zabilježena je osteoporoza.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prilikom nazalne primjene se ne očekuje predoziranje ovim lijekom.
Ne postoje dostupni podaci od pacijenata o efektima akutnog ili
hroničnog predoziranja intranazalnim flutikazon propionatom.
Intranazalna primjena 2 miligrama flutikazon propionata (10 puta veća
doza od preporučene dnevne doze) dva puta dnevno tokom 7 dana kod
zdravih ispitanika nije imala uticaja na funkcionisanje ose
hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda.
Primjena doza većih od preporučenih tokom dužeg vremenskog perioda može
dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije.
Kod ovih pacijenata, liječenje lijekom Dymista sprej za nos, treba
nastaviti dozama koje su dovoljne za kontrolu simptoma; adrenalna
funkcija će se oporaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi
mjerenjem koncentracije kortizola u plazmi.
U slučaju predoziranja nakon slučajne oralne primjene, mogu se očekivati
poremećaji rada centralnog nervnog sistema (uključujući pospanost,
konfuziju, komu, tahikardiju i hipotenziju) zbog azelastin hidrohlorida,
na osnovu rezultata eksperimenata na životinjama.
Liječenje ovih poremećaja mora biti simptomatsko. U zavisnosti od
progutane količine, preporučuje se ispiranje želuca. Ne postoji antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Dekongestivi i drugi nazalni preparati za
lokalnu upotrebu; kortikosteroidi
ATC kod: R01AD58
Mehanizam djelovanja i farmakodinamska dejstva
Lijek Dymista sprej za nos sadrži azelastin hidrohlorid i flutikazon
propionat, koji imaju različite načine djelovanja i pokazuju
sinergističko dejstvo u pogledu smanjenja simptoma alergijskog rinitisa
i rinokonjunktivitisa.
Flutikazon propionat
Flutikazon propionat je sintetički trifluorirani kortikosteroid koji
posjeduje veoma visok afinitet za glukokortikoidne receptore i ima
snažno antiinflamatorno dejstvo, npr. 3-5 puta snažnije od deksametazona
u testovima vezivanja za klonirane humane glukokortikoidne receptore i
ekspresije gena.
Azelastin hidrohlorid
Azelastin je derivat ftalazinona, koji je klasifikovan kao jedinjenje sa
jakim, dugotrajnim anti-alergijskim dejstvom i osobinama selektivnog
H1-antagoniste, stabilizatora mastocita i antiinflamatornim osobinama.
Podaci iz in vivo (pretkliničkih) i in vitro ispitivanja pokazuju da
azelastin sprječava sintezu ili oslobađanje hemijskih medijatora koji
učestvuju u ranoj i kasnoj fazi alergijskih reakcija, npr. leukotriena,
histamina, faktora aktivacije trombocita (PAF) i serotonina.
Olakšanje nosnih simptoma alergijskog rinitisa se primjećuje već 15
minuta nakon primjene.
Lijek Dymista sprej za nos
U četiri kliničke studije kod odraslih i adolescenata sa alergijskim
rinitisom, primjenom lijeka Dymista sprej za nos i to jedne doze u svaku
nozdrvu dva puta dnevno, značajno su se poboljšali nazalni simptomi
rinitisa (koji uključuju curenje iz nosa, zapušenost nosa, kijanje i
svrab nosa) u poređenju sa placebom ili samo azelastin hidrohloridom ili
samo flutikazon propionatom. Značajno su se poboljšali i očni simptomi
rinitisa (koji uključuju svrab/peckanje, suzenje i crvenilo očiju) kao i
pacijentov kvalitet života povezan sa bolešću (Upitnik o kvalitetu
života povezan sa rinokonjuktivitisom-RQLQ) u sva četiri ispitivanja.
U poređenju sa flutikazon propionat sprejom za nos koji postoji na
tržištu, primjenom lijeka Dymista sprej za nos postignuto je značajno
poboljšanje simptoma (50% smanjenje ozbiljnosti nazalnih sipmtoma)
znatno ranije (3 dana i više). Bolje dejstvo lijeka Dymista sprej za nos
u odnosu na flutikazon propionat sprej za nos dostupan na tržištu je
pokazano u jednogodišnjoj studiji kod pacijenata sa hroničnim
alergijskim rinitisom i nealergijskim/vazomotornim rinitisom.
U studiji izlaganja alergenu polena ambrozije, prvo statistički značajno
olakšanje nazalnih simptoma primijećeno je 5 minuta nakon primjene
lijeka Dymista sprej za nos (u poređenju sa placebom). 15 minuta nakon
primjene lijeka Dymista, 60% pacijenata je prijavilo klinički značajno
smanjenje simptoma od najmanje 30%.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon intranazalne primjene dvije doze lijeka Dymista sprej za nos u
svaku nozdravu (548 mikrograma azelastin hidrohlorida i 200 mikrograma
flutikazon propionata), srednja vrijednost (± standardna devijacija)
pika koncentracije lijeka u plazmi (C_(max)) je bila 194,5 ± 74,4 pg/ml
za azelastin i 10,3 ± 3,9 pg/ml za flutikazon propionat, a srednja
vrijednost ukupne isporučene količine lijeka (PIC) je 4217 ± 2618
pg/ml*hr za azelastin i 97,7 ± 43,1 pg/ml*hr za flutikazon propionat.
Srednja vrijednost vremena od uzimanja pojedinačne doze do postizanja
pika (T_(max)) je 0,5 sati za azelastin i 1,0 sat za flutikazon
propionat.
Sistemska izloženost flutikazon propionatu je bila približno 50%
povećana ako poredimo lijek Dymista sprej za nos sa drugim sprejevima za
nos koji sadrže flutikazon propionat. Lijek Dymista sprej za nos je
ekvivalentan drugim sprejevima za nos koji sadrže azelastin u pogledu
sistemske izloženosti azelastin hidrohloridu. Ne postoje dokazi o
farmakokinetičkoj interakciji između azelastin hidrohlorida i flutikazon
propionata.
Distribucija
Flutikazon propionat ima veliki volumen distribucije u stanju ravnoteže
(oko 318 litara). Vezivanje za proteine plazme je 91%.
Volumen distribucije azelastina je veliki i ukazuje na distribuciju
uglavnom u perifernom tkivu. Nivo vezivanja za proteine plazme je
80-90%. Pored toga, oba lijeka imaju veliku terapijsku širinu. Zbog toga
su neželjena dejstva zbog istiskivanja lijeka iz veze sa proteinima
plazme malo vjerovatna.
Biotransformacija
Flutikazon propionat se brzo izlučuje iz sistemske cirkulacije,
prvenstveno preko metabolizma u jetri do neaktivnih karboksilnih
metabolita, putem enzima CYP3A4 citohroma P450. Progutani flutikazon
propionat podliježe obimnom metabolizmu prvog prolaza. Azelastin se
metaboliše u N-desmetilazelastin putem različitih CYP izoenzima,
uglavnom CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19.
Eliminacija
Stopa eliminacije nakon intravenske primjene flutikazon propionata je
linearna u odnosu na dozu od 250—1000 mikrograma i karakteriše je visok
plazmatski klirens (CL=1,1 l/min). Pik koncentracije u plazmi se
smanjuje za približno 98% nakon 3-4 sata, a niska koncentracija u plazmi
je povezana sa krajnjim poluvremenom eliminacije od 7,8 sati. Renalni
klirens flutikazon propionata je zanemarljiv (<0,2%) i manji od 5% kao
metabolita karboksilne kiseline. Primarni put eliminacije je ekskrecija
flutikazon propionata i njegovih metabolita putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon jedne doze azelastina je
približno 20-25 sati za azelastin i približno 45 sati za terapijski
aktivni meabolit N-desmetilazelastin. Primarni put ekskrecije je putem
fecesa. Održivo izlučivanje male količine unijete doze putem fecesa
sugeriše da se odvija enterohepatična cirkulacija lijeka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Flutikazon propionat
Rezultati opštih toksikoloških ispitivanja bili su slični rezultatima
zabilježenim sa drugim glukokortikoidima i povezani su sa pojačanom
farmakološkom aktivnošću. Ti rezultati se ne smatraju relevantnim pri
nazalnoj primjeni flutikazon propionata kod ljudi u preporučenim dozama,
koje rezultiraju minimalnom sistemskom izloženošću. Nijesu primijećeni
genotoksični efekti flutikazon propionata u konvencionalnim
genotoksičnim ispitivanjima. Dodatno, u dvogodišnjem inhalacijskom
ispitivanju na pacovima i miševima nije došlo do povećanja stope
incidence tumora povezanih sa liječenjem. U ispitivanjima na životinjama
je primijećeno da glukokortikoidi izazivaju deformacije, uključujući
rascjep nepca i retardaciju intrauterinog rasta. Međutim, ovi podaci
nenisu od značaja za primjenu preporučenih doza kod ljudi koje
rezultiraju minimalnom sistemskom izloženošću (vidjeti dio 5.2.).
Azelastin hidrohlorid
Azelastin hidrohlorid nije izazvao senzibilizaciju kod zamoraca.
Azelastin nije pokazao genotoksičnost u in vitro i in vivo
ispitivanjima, ni karcinogenost kod pacova i miševa. Peroralna primjena
azelastina u dozi većoj od 3 mg/kg/dnevno kod ženki i mužjaka pacova
dovela je do smanjenja indeksa plodnosti; tokom ispitivanja hronične
toksičnosti nijesu uočene promjene na reproduktivnim organima ženki i
mužjaka pacova, ali su embriotoksična i teratogena dejstva primijećena
kod pacova, miševa i kunića samo pri dozama koje su toksične za majku
(npr. nepravilnosti u skeletu su primijećene kod pacova i miševa pri
dozama od 68,6 mg/kg/dnevno).
Lijek Dymista sprej za nos
Ispitivanje intranazalne toksičnosti ponovljenih doza lijeka Dymista
sprej za nos kod pacova tokom 90 dana i kod pasa tokom 14 dana nije
otkrilo nikakva nova neželjena dejstva u odnosu na primjenu pojedinačnih
komponenti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Dinatrijum edetat;
Glicerol;
Celuloza, mikrokristalna;
Karmeloza natrijum;
Polisorbat 80;
Benzalkonijum hlorid;
Feniletil alkohol;
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije prvog otvaranja: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC.
Ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica smeđe boje (hidrolitičke
otpornosti I) sa sprej pumpom i nazalnim aplikatorom od polipropilena i
zaštitnom kapicom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
bočica zapremine 25 ml koja sadrži 23 g suspenzije (sa najmanje 120
doza) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/880 – 1842
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
18.04.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2022. godine