Dutasterid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dutasterid Sandoz^(®), 0,5 mg, kapsula, meka
INN: dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, meka sadrži 0,5 mg dutasterida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
- lecitin (soja) (E322)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, meka.
Duguljaste, žute boje, neprovidne želatinske kapsule, meke, napunjene
uljanom žućkastom tečnošću.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije
kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za informacije o dejstvima terapije i populacionim grupama pacijenata
koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Dutasterid Sandoz može da se primjenjuje kao monoterapija ili u
kombinaciji sa alfa blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (vidjeti djelove
4.4, 4.8. i 5.1).
Odrasli (uključujući starije pacijente)
Preporučena doza lijeka Dutasterid Sandoz je jedna kapsula (0,5 mg)
jednom dnevno, primijenjena oralnim putem. Iako se u ranom stadijumu
terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 mjeseci do
postizanja odgovarajućeg terapijskog odgovora. Nije neophodno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
Kontraindikovana je primjena dutasterida kod pacijentata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Kapsulu treba progutati cijelu, ne žvakati je i ne otvarati, s obzirom
na to da sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze.
Kapsule se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Dutasterid Sandoz je kontraindikovana kod:
- žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6),
- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore
5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uzimajući u obzir potencijalno povišen rizik od pojave neželjenih
dejstava (uključujući pojavu srčane insuficijencije), primjena
kombinovane terapije treba da bude propisana nakon pažljive procjene
koristi i rizika primjene, kao i nakon razmatranja primjene
alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju (vidjeti
dio 4.2).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
REDUCE studija, četvorogodišnja, multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija, ispitivala je dejstvo
dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno kod pacijenata sa visokim rizikom za
nastanak karcinoma prostate (uključujući muškarce od 50 do 75 godina sa
vrijednostima PSA od 2,5 do 10 nanograma/mL i negativnom biopsijom
prostate 6 mjeseci prije uključivanja u studiju) u poređenju sa
placebom. Rezultati ove studije su otkrili veću incidencu pojave
karcinoma prostate Gleason skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na
terapiji dutasteridom (n=29, 0,9%) u poređenju sa placebom (n=19, 0,6%).
Odnos između dutasterida i karcinoma prostate Gleason skora 8-10 nije
jasan. Potrebno je redovno pregledati pacijente muškog pola koji primaju
terapiju dutasteridom u cilju procjene rizika od pojave karcinoma
prostate (vidjeti dio 5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan
faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Primjena dutasterida, nakon 6
mjeseci terapije, dovodi do smanjenja koncentracije PSA u serumu
muškaraca za približno 50%.
Neophodno je da se kod pacijenata koji primaju terapiju dutasteridom
ustanovi nova početna vrijednost PSA nakon primjene dutasterida u
periodu od 6 mjeseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se redovno
praćenje vrijednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje vrijednosti PSA od
najmanje vrijednosti u toku primjene terapije dutasteridom može ukazati
na postojanje karcinoma prostate ili odsustvo komplijanse od strane
pacijenta tokom terapije dutasteridom, i stoga mora biti pažljivo
procijenjeno, čak i ukoliko su navedene vrijednosti u okviru uobičajenog
raspona vrijednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5-alfa
reduktaze (vidjeti dio 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrijednosti kod
pacijenata koji su na terapiji dutasteridom potrebno je zahtijevati
prethodnu PSA vrijednost u cilju poređenja.
Nakon što je određena nova početna PSA vrijednost, terapija dutasteridom
ne utiče na korišćenje PSA kao testa koji može biti od pomoći u
dijagnostifikovanju karcinoma prostate.
Vrijednost ukupnog PSA u serumu se vraća na početnu vrijednost najduže 6
mjeseci nakon prekida terapije. Odnos vrijednosti slobodnog i ukupnog
PSA ostaje nepromijenjen čak i pod uticajem dutasterida. Ukoliko se
ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri
otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji
dutasteridom, nije neophodno prilagođavanje njegovih vrijednosti.
Prije početka terapije lijekom Dutasterid Sandoz neophodni su digitalni
rektalni pregled pacijenta, kao i drugi pregledi u cilju dijagnostike
karcinoma prostate, uz periodično ponavljanje navedenih pregleda.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane
insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane
insuficijencije i kongestivne srčane insuficijencije) bila je marginalno
veća u grupi ispitanika kod kojih je primjenjivana kombinovana terapija
dutasteridom i nekim od alfa blokatora, primarno tamsulosinom, u odnosu
na grupu ispitanika kod kojih nije primjenjivana kombinovana terapija.
Međutim, incidenca pojave srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima
bila je manja u svim aktivno liječenim grupama u poređenju sa placebo
grupom, i ostali dostupni podaci za dutasterid ili alfa blokatore ne
podržavaju zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (vidjeti dio
5.1).
Neoplazija dojki
Postoje rijetki izvještaji o pojavi karcinoma dojke kod muškaraca koji
su primali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja i u toku
postmarketinškog praćenja. Međutim, epidemiološke studije nijesu
pokazale povećanje rizika od razvoja karcinoma dojki kod muškaraca u
kombinovanoj terapiji sa inhibitorima 5–alfa reduktaze (vidjeti dio
5.1). Neophodno je da ljekari upozore pacijente da odmah prijave bilo
kakve izmjene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave iscjedka iz
bradavice.
Oštećenje kapsula
S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, žene, djeca i
adolescenti moraju da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti
dio 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je
odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je bio u kontaktu sa
sadržajem kapsule.
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitana primjena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre.
Dutasterid treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3. i 5.2).
Lijek Dutasterid Sandoz sadrži lecitin (soja)(E322).
U slučaju alergije na kikiriki ili soju (ulje od kikirikija ili sojino
ulje) ne smijete koristiti ovaj lijek (vidjeti dio 4.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Za informacije o smanjenju vrijednosti PSA u serumu u toku terapije
dutasteridom i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, vidjeti dio
4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Istovremena primjena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima:
Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro ispitivanja
pokazuju da je metabolizam dutasterida katalizovan izoenzimima CYP3A4 i
CYP3A5. Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije sa snažnim
CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji,
koncentracije dutasterida u serumu bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta
veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom
ili diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori
P-glikoproteina) u poređenju sa ostalim pacijentima.
Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni
inhibitori izoenzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol, koji se primjenjuju oralnim putem) može
povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je vjerovatna dalja
inhibicija 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu.
Međutim, ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava, potrebno je
razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. U
slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvrijeme eliminacije može se
dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci istovremene
terapije do ponovnog postizanja stanja ravnoteže.
Primjena 12 g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze
dutasterida od 5 mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz
navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9
niti transportni P-glikoprotein. Studije interakcija in vitro ukazuju da
dutasterid ne inhibira izoenzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili
CYP3A4.
U malom ispitivanju na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dvije
nedjelje, nije primijećen uticaj dutasterida (0,5 mg dnevno) na
farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju
nijesu primijećene ni farmakodinamske interakcije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Dutasterid Sandoz je kontraindikovana kod žena.
Plodnost
Postoje izvještaji o uticaju dutasterida na karakteristike sperme
(smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti
spermatozoida) kod zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1).
Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.
Trudnoća
Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju
testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga primijeni žena koja
nosi fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa
(vidjeti dio 4.4). Pronađene su male količine dutasterida u spermi
ispitanika koji primjenjuju 0,5 mg dutasterida dnevno. Nije poznato da
li će doći do pojave neželjenih uticaja na fetus muškog pola ukoliko je
majka izložena spermi pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik
je najveći tokom prvih 16 nedjelja trudnoće).
Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka
pacijenta koji je na terapiji dutasteridom u drugom stanju ili postoji
mogućnost da je u drugom stanju, preporučuje se upotreba kondoma u cilju
sprečavanja izloženosti partnerke spermi pacijenta.
Za informacije o pretkliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mlijeko.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida, ne očekuje se da
terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Primjena dutasterida u monoterapiji
Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su uzimali dutasterid
tokom perioda od dvije godine u fazi III placebo-kontrolisanih kliničkih
ispitivanja, tokom prve godine terapije došlo je do pojave neželjenih
dejstava. Većina neželjenih dejstava ispoljila se na reproduktivnom
sistemu i bila su blaga do umjerena. Nije došlo do promjene profila
neželjenih događaja tokom naredne 2 godine u okviru produženih otvorenih
kliničkih ispitivanja.
U dolje navedenoj tabeli prikazane su neželjene reakcije dobijene iz
kontrolisanih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja.
Navedeni neželjeni događaji, dobijeni iz kliničkih ispitivanja i prema
procjeni ispitivača povezani sa primjenom lijeka (sa incidencom većom
ili jednakom 1%), javljali su se sa većom incidencom kod pacijenata koji
su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo tokom prve godine
terapije. Neželjeni događaji tokom postmarketinškog praćenja prikupljeni
su iz spontanih prijava; stoga je prava incidenca nepoznata.
Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena | Incidenca na osnovu podataka |
| organa | reakcija | dobijenih iz kliničkih |
| | | ispitivanja |
| | +----------------+----------------+
| | | Incidenca | Incidenca |
| | | tokom | tokom 2. |
| | | | godine |
| | | 1. godine | terapije |
| | | terapije | |
| | | (n=2167) | (n=1744) |
+:=================+====================+:==============:+:==============:+
| Poremećaji | Impotencija* | 6,0% | 1,7% |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i | | | |
| dojki | | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Izmijenjen | 3,7% | 0,6% |
| | (smanjen) libido* | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaji | 1,8% | 0,5% |
| | ejakulacije*^ | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaji dojki⁺ | 1,3% | 1,3% |
+------------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Alergijske | Incidenca procijenjena na |
| imunog sistema | reakcije | osnovu postmarketinških |
| | uključujući osip, | podataka |
| | pruritus, | |
| | urtikariju, | |
| | lokalizovani edem | |
| | i angioedem | |
| | +---------------------------------+
| | | Nepoznato |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Nepoznato |
| poremećaji | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Alopecija | Povremeno |
| kože i | (primarno | |
| potkožnog | smanjenje | |
| tkiva | maljavosti | |
| | tijela), | |
| | hipertrihoza | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Bol i oticanje | Nepoznato |
| reproduktivnog | testisa | |
| sistema i | | |
| dojki | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
* Navedeni neželjeni događaji na nivou seksualne funkcije povezani su sa
primjenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Oni mogu biti prisutni i nakon prestanka terapije. Uticaj
dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^ Uključuje smanjenje zapremine sperme.
⁺ Uključuje osjetljivost dojki i uvećanje dojki
Primjena dutasterida u kombinovanoj terapiji sa alfa blokatorom tamsulosinom
Podaci dobijeni iz četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja CombAT, u kome
je poređena primjena 0,5 mg dutasterida (n=1623) i 0,4 mg tamsulosina
(n=1611) jednom dnevno kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji
(n=1610), pokazali su da je incidenca bilo kojih neželjenih događaja,
koji su prema procjeni ispitivača povezani sa primjenom lijeka, tokom
prve, druge, treće i četvrte godine terapije iznosila 22%, 6%, 4% i 2%,
tim redom, za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 15%, 6%, 3% i
2%, tim redom, za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2%, tim
redom, za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih događaja
u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija tokom prve godine
terapije, bila je posledica veće incidence reproduktivnih poremećaja,
uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj grupi.
Tokom prve godine terapije u CombAT kliničkom ispitivanju, na osnovu
procjene ispitivača, prijavljeni su dolje navedeni neželjeni događaji
povezani sa primijenom lijeka, sa incidencom jednakom 1% ili većom;
incidenca ovih neželjenih događaja u toku primjene terapije u periodu od
4 godine, prikazana je u dolje navedenoj tabeli:
+------------------+--------------------+---------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena | Incidenca tokom perioda terapije |
| organa | reakcija | |
| | +------------+------------+------------+------------+
| | | 1. godina | 2.godina | 3.godina | 4.godina |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
| | (n) | | | | |
+==================+====================+============+============+============+============+
| | Dutasterid | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Poremećaji | Vrtoglavica | 1,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
| nervnog | | | | | |
| sistema | Kombinacija^(a) | 0,7% | 0,1% | <0,1% | <0,1% 0% |
| | | | | | |
| | Dutasterid | 1,3% | 0,4% | <0,1% | |
| | | | | | |
| | Tamsulosin | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Kardiološki | Srčana | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% 0% |
| poremećaji | insuficijencija | | | | |
| | | <0,1% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
| | (skup | | | | |
| | prijavljljenih | 0,1% | <0,1% | 0,4% | |
| | događaja^(b)) | | | | |
| | | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
| | | | | | |
| | Dutasterid | | | | |
| | | | | | |
| | Tamsulosin | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Poremećaji | Impotencija^(c) | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i | Kombinacija^(a) | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
| dojki | | | | | |
| | Dutasterid | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Izmijenjen | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% |
| | (smanjen) | | | | |
| | libido^(c) | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,5% | 0,7% | 0,2% | <0,1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | 9,0% | 1,0% | 0,5% | <0,1% |
| | ejakulacije^(c)^ | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
| | dojki^(d) | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) Kombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom dnevno plus tamsulosin 0,4
mg jednom dnevno
^(b) Srčana insuficijencija je skup prijavljenih događaja koji obuhvata
kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju,
insuficijenciju lijeve komore, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni
šok, akutnu insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne komore,
akutnu insuficijenciju desne komore, insuficijenciju komore,
kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.
^(c) Navedeni neželjeni događaji na nivou seksualne funkcije, povezani
su sa primjenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Oni mogu biti prisutni i nakon prestanka terapije. Uticaj
dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^(d) Uključuje osjetljivost dojki i uvećanje dojki
^ Uključuje smanjenje zapremine sperme.
Ostali podaci
U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca
karcinoma prostate Gleason skora 8-10 u grupi pacijenata muškog pola
koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu u kojoj je bio
primijenjen placebo (vidjeti djelove 4.4. i 5.1).
Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje veličine
prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na
rezultate navedene studije.
Postoje izvještaji o pojavi karcinoma dojki kod muškaraca zabilježenih u
toku kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja (vidjeti dio
4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U ispitivanjima kod dobrovoljaca, pojedinačne dnevne doze dutasterida od
do 40 mg dnevno (80 puta veće od terapijske doze) primjenjivane su 7
dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata. U kliničkim
ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primjenjivane su kod ispitanika
unutar perioda od 6 mjeseci, bez pojave dodatnih neželjenih dejstava u
odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od
0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na
predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi; inhibitori testosteron-5-alfa
reduktaze
ATC kod: G04CB02
Dutasterid smanjuje koncentracije cirkulišućeg dihidrotestosterona (DHT)
inhibicijom tip 1 i tip 2 izoenzima 5-alfa reduktaze, koji su odgovorni
za konverziju testosterona u DHT.
Primjena dutasterida u monoterapiji
Uticaj na DHT/testosteron:
Uticaj dnevne doze dutasterida na smanjenje koncentracije DHT je dozno
zavisan i može se primijetiti unutar perioda od 1 do 2 nedjelje
(smanjenje iznosi 85%, odnosno 90%).
Kod pacijenata sa BHP liječenih dutasteridom u dozi od 0,5 mg dnevno,
medijana smanjenja koncentracije DHT u serumu iznosila je 94% u prvoj
godini i 93% u drugoj godini, dok je medijana povećanja koncentracije
testosterona u serumu iznosila 19% u prvoj i drugoj godini.
Uticaj na veličinu prostate:
Zapaženo je značajno smanjenje veličine prostate već mjesec dana nakon
početka terapije i smanjivanje se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001).
Primjena dutasterida je dovela do prosječnog smanjenja veličine prostate
od 23,6% (sa početnih 54,9 ml na 42,1 ml) u 12. mjesecu, u poređenju sa
prosječnim smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 ml na 53,7 ml) u placebo grupi.
Zapaženo je i značajno (p<0,001) smanjenje veličine prelazne zone
prostate od 17,8% (sa početnih 26,8 ml na 21,4 ml) u grupi u kojoj je
primijenjen dutasterid, počevši od 1. mjeseca nakon početka terapije, a
zatim tokom naredna 24 mjeseca, u poređenju sa prosječnim povećanjem od
7,9% (sa početnih 26,8 ml na 27,5 ml) u placebo grupi u 12. mjesecu.
Trend smanjenja veličine prostate, koji je uočen tokom prve 2 godine
dvostruko slijepog terapijskog režima, nastavljen je tokom dodatne 2
godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja. Smanjenje veličine
prostate dovodi do poboljšanja simptoma i smanjenja rizika za nastanak
AUR i hiruršku terapiju BHP.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Primjena dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba ispitana je kod
4325 muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine
prostate ≥30 ml i PSA vrijednostima u rasponu između 1,5 i 10
nanograma/ml tokom tri primarna dvogodišnja, multicentrična,
multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko slijepa klinička
ispitivanja efikasnosti. Istraživanja su nastavljena u vidu produženih
otvorenih kliničkih ispitivanja do perioda od 4 godine. Svi pacijenti, i
dalje uključeni u istraživanje, dobijali su istu dozu dutasterida od 0,5
mg. Na kraju četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja bilo je 37%
inicijalno placebo randomizovanih pacijenata i 40%
dutasterid-randomizovanih pacijenata. Većina (71%) od 2340 ispitanika u
produženom otvorenom kliničkom ispitivanju učestvovala je do kraja
dodatnog dvogodišnjeg otvorenog terapijskog režima (engl. open-label
treatment).
Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma
Američke urološke asocijacije (engl. American Urological Association
Symptom Index, AUA-SI), maksimalni urinarni protok (Qmax) i incidenca
akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.
AUA-SI je upitnik koji se sastoji iz sedam djelova o simptomima
povezanim sa BHP, sa maksimalnim rezultatom od 35. Na početku
ispitivanja prosječni rezultat iznosio je približno 17. Nakon šest
mjeseci, godinu dana i dvije godine terapije, placebo grupa imala je
prosječno poboljšanje od 2,5; 2,5 i 2,3 poena, tim redom, dok je
poboljšanje u grupi kod koje je primjenjivan dutasterid iznosilo 3,2;
3,8 i 4,5 poena, tim redom. Razlike između grupa bile su statistički
značajne. Poboljšanje u rezultatima AUA-SI koje je uočeno tokom prve 2
godine dvostruko slijepog terapijskog režima održavalo se tokom dodatne
2 godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.
Qmax (maksimalni urinarni protok)
Prosječna početna vrijednost Qmax tokom ispitivanja je iznosila
približno 10 ml/sekund (normalni Qmax≥15 ml/sekund). Nakon godinu dana,
odnosno dvije godine terapije, protok u placebo grupi se poboljšao za
0,8 i 0,9 ml/sekund, tim redom, i za 1,7 i 2,0 ml/sekund u grupi kod
koje je primjenjivan dutasterid. Razlika između grupa je bila
statistički značajna tokom perioda između 1. i 24. mjeseca. Porast
maksimalnog urinarnog protoka uočen tokom prve 2 godine dvostruko
slijepog terapijskog režima održavan je tokom dodatne 2 godine
produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Nakon dvije godine terapije, incidenca AUR iznosila je 4,2% u placebo
grupi, u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala dutasterid (smanjenje
rizika od 57%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumijeva
da 42 pacijenta (95% CI 30-73) treba da budu podvrgnuta dvogodišnjoj
terapiji kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR.
Incidenca hirurških intervencija povezanih sa BHP nakon 2 godine
iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala
dutasterid (smanjenje rizika od 48%). Navedena razlika je statistički
značajna i podrazumijeva da 51 pacijent (95% CI 33-109) treba da bude
podvrgnut dvogodišnjoj terapiji kako bi se izbjegla jedna hirurška
intervencija.
Gustina kose
Dejstvo dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivano tokom faze
III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti opadanje kose i
indukovati rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška
androgena alopecija).
Funkcija tireoidne žlijezde
Funkcija tireoidne žlijezde praćena je tokom jednogodišnjeg ispitivanja
kod zdravih muškaraca. Na kraju jednogodišnje terapije, koncentracije
slobodnog tiroksina bile su stabilne pri terapiji dutasteridom, ali su
koncentracije TSH bile blago povećane (za 0,4 MCIU/ml) u poređenju sa
placebom. Međutim, iako su koncentracije TSH bile promjenljive, srednje
vrijednosti TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) ostale su u okviru očekivanih
vrijednosti (0,5 – 5/6 MCIU/ml), koncentracije slobodnog tiroksina
ostale su unutar granica očekivanih vrijednosti i bile su slične u
terapijskoj grupi sa placebom i dutasteridom. Promjene vrijednosti TSH
nijesu bile klinički značajne. Ni u jednom kliničkom ispitivanju nije
dokazano da dutasterid nepovoljno utiče na funkciju tireoidne žlijezde.
Neoplazija dojki
U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je izloženost
dutasteridu bila 3374 pacijent-godine, kao i u vrijeme registracije u
dvogodišnjem produženom otvorenom kliničkom ispitivanju, zabilježena su
2 slučaja karcinoma dojki kod pacijenata liječenih dutasteridom i 1
slučaj kod pacijenta koji je primao placebo. U četvorogodišnjim CombAT i
REDUCE kliničkim ispitivanjima u okviru kojih je izloženost dutasteridu
bila 17489 pacijent-godina, a izloženost kombinaciji dutasterida i
tamsulosina 5027 pacijent-godina, ni u jednoj od navedenih grupa nije
bila zabilježena pojava karcinoma dojki kod muškaraca.
Dvije epidemiološke studije, sa kontrolnim grupama, jedna sprovedena u
SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojki i n=6780 kontolnih slučajeva) i
druga u zdravstvenim bazama podataka Velike Britanije (n=398 slučajeva
karcinoma dojki i n=3930 kontrolnih slučajeva), nijesu pokazale
povećanje rizika od razvoja karcinoma dojki prilikom primjene inhibitora
5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4). Rezultati prve studije nijesu
identifikovali pozitivnu vezu za karcinom dojke kod muškaraca (relativni
rizik za ≥1 godina primjene prije dijagnoze karcinoma dojke u poređenju
sa <1 godina primjene: 0,70: 95% SI 0,34; 1,45). U drugoj studiji,
procijenjeni odnos vjerovatnoća (engl. odd ratio) za razvoj karcinoma
dojke koji je povezan sa primjenom inhibitora 5-alfa reduktaze u
poređenju sa grupom gdje nije bilo primjene bio je 1,08: 95% CI 0,62;
1,87.
Nije utvrđena uzročno-posljedična veza između pojave karcinoma dojki kod
muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Uticaj na plodnost kod muškaraca:
Uticaj doze dutasterida od 0,5 mg dnevno na karakteristike sjemene
tečnosti ispitivan je kod zdravih ispitanika starosti od 18 do 52 godine
(n=27 za dutasterid, n=23 za placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24
nedjelje post-terapijskog praćenja. U 52. nedjelji ispitivanja, u grupi
koja je primala dutasterid, prosječni procenat smanjenja ukupnog broja
spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti, zapremine sperme i
pokretljivosti spermatozoida iznosio je 23%, 26% i 18%, tim redom, nakon
prilagođavanja promjenama u placebo grupi u odnosu na početne
vrijednosti. Nije bilo promjena u koncentraciji i morfologiji sperme.
Nakon 24 nedjelje praćenja, srednja vrijednost procenta promjene ukupnog
broja spermatozoida u grupi u kojoj je primjenjivan dutasterid ostala je
23% manja u odnosu na početnu vrijednost. Srednje vrijednosti svih
parametara u svim vremenskim tačkama ostale su unutar očekivanih
vrijednosti i nijesu dostigle unaprijed određeni kriterijum za klinički
značajnu promjenu (30%). Kod dva ispitanika iz grupe koja je dobijala
dutasterid poslije 52 nedjelje je došlo do smanjenja broja spermatozoida
za više od 90% u odnosu na početnu vrijednost, uz djelimični oporavak
tokom 24 nedjelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja
plodnosti muškaraca.
Primjena dutasterida u kombinovanoj terapiji sa alfa blokatorom tamsulosinom
U multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom dvostruko slijepom
kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama (CombAT ispitivanje)
procijenjena je primjena dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno (n=1623),
tamsulosina u dozi od 0,4 mg dnevno (n=1611) ili kombinovana primjena
dutasterida u dozi od 0,5 mg i tamsulosina u dozi od 0,4 mg (n=1610) kod
muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine
prostate ≥30 ml i vrijednosti PSA u rasponu 1,5 – 10 nanograma/ml.
Približno 53% ispitanika prethodno je bilo izloženo dejstvu inhibitora
5-alfa reduktaze ili terapiji alfa blokatorima. Primarni parametar
praćenja efikasnosti tokom prve 2 godine terapije ogledao se u promjeni
vrijednosti Internacionalnog skora simptoma prostate (engl.
International Prostate Symptom Score, IPSS), standardizovanog upitnika
od 8 djelova, zasnovanog na AUA-SI sa dodatnim pitanjem koje se odnosi
na kvalitet života. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti tokom prve
2 godine terapije uključivali su vrijednosti maksimalnog urinarnog
protoka (Qmax) i veličine prostate.
Kombinovana terapija je postigla statističku značajnost za IPSS u 3.
mjesecu u poređenju sa dutasteridom i u 9. mjesecu u poređenju sa
tamsulosinom. Kombinacija je pokazala značajne vrijednosti za Qmax u 6.
mjesecu u poređenju sa dutasteridom i u poređenju sa tamsulosinom.
Primarni parametar praćenja efikasnosti terapije u trajanju od 4 godine
bio je vrijeme do prve pojave AUR ili operacije u vezi sa BHP. Nakon
terapije u trajanju od 4 godine, primjena kombinovane terapije je
statistički značajno smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP
(65,8% smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na
monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP
nakon kliničkog ispitivanja u trajanju od 4 godine bila je 4,2% za
kombinovanu terapiju i 11,9% za primjenu tamsulosina (p<0,001). U
poređenju sa primjenom dutasterida u monoterapiji, kombinovana terapija
je smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18
[95% CI -10,9% do 41,7%]).
Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP nakon kliničkog ispitivanja u
trajanju od 4 godine bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 5,2% za
primjenu dutasterida.
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti nakon terapije u trajanju od 4
godine podrazumijevali su vrijeme do kliničke progresije (definisane kao
kombinacija parametara: pogoršanje IPSS za ≥4 poena, pojava AUR povezana
sa BHP, inkontinencija, infekcija urinarnog trakta (IUT) i bubrežna
insuficijencija), promjenu u IPSS, maksimalni urinarni protok (Qmax) i
veličina prostate. Rezultati nakon primjene terapije unutar perioda od 4
godine navedeni su u tabeli u daljem tekstu:
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Parametar | Vremenska odrednica | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
+:=============+==========================+:=============:+:============:+:============:+
| AUR ili | Incidenca u 48. mjesecu | 4,2 | 5,2 | 11,9^(a) |
| operacija u | | | | |
| vezi sa BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8^(b) | 21,5^(a) |
| progresija* | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| IPSS | [početna vrijednost] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | | | | |
| | 48. mjesec (promjena u | -6,3 | -5,3^(b) | -3,8^(a) |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Qmax (mL/s) | [početna vrijednost] | [10,9] 2,4 | [10,6] 2,0 | [10,7] |
| | | | | 0,7^(a) |
| | 48. mjesec (promjena u | | | |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Veličina | [početna vrijednost] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | | | | +4,6^(a) |
| (mL) | 48. mjesec (promjena u | -27,3 | -28,0 | |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Veličina | [početna vrijednost] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | | | | 18,2^(a) |
| zone | 48. mjesec (promjena u | -17,9 | -26,5 | |
| prostate | odnosu na početnu | | | |
| (mL)# | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Indeks BHP | [početna vrijednost] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| uticaja | | | | |
| (jedinice) | 48. mjesec (promjena u | -2,2 | -1,8^(b) | -1,2^(a) |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| 8. pitanje | [početna vrijednost] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | | | | |
| | 48. mjesec (promjena u | -1,5 | -1,3^(b) | -1,1^(a) |
| (zdravstveno | odnosu na početnu | | | |
| stanje u | vrijednost) | | | |
| | | | | |
| vezi sa BHP) | | | | |
| | | | | |
| (jedinice) | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
Početne vrijednosti su srednje vrijednosti, a promjene u odnosu na
početne vrijednosti su prilagođene srednjim vrijednostima.
* Klinička progresija je definisana kao skup parametara: pogoršanje IPSS
za ≥4 poena, pojava AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencija,
infekcije urinarnog trakta (IUT) i bubrežna insuficijencija.
# Mjereno na određenim mjestima (13% randomizovanih ispitanika)
a. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u
poređenju sa primjenom tamsulosina u 48. mjesecu terapije
b. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u
poređenju sa primjenom dutasterida u 48. mjesecu terapije
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja primjene dutasterida
u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT
kliničko ispitivanje), incidenca prijavljenih događaja srčane
insuficijencije u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija
(14/1610, 0,9%) bila je veća nego u grupi u kojoj je primijenjena
monoterapija: dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).
U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog
pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom
biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5
nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50
i 60 godina, ili između 3,0 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe
muškog pola starije od 60 godina (REDUCE ispitivanje), zabilježena je
veća incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod
ispitanika kod kojih je primijenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5
mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na ispitanike kod kojih je
primijenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog
ispitivanja pokazala je veću incidencu prijavljenih događaja srčane
insuficijencije kod ispitanika kod kojih je primijenjena terapija
dutasteridom uz istovremenu primjenu alfa blokatora (12/1152, 1,0%) u
odnosu na ispitanike kod kojih je primijenjena terapija: dutasterid bez
primjene alfa blokatora (18/2953, 0,6%), placebo i alfa blokator
(1/1399, <0,1%), ili placebo bez primjene alfa blokatora (15/2727, 0,6%)
(vidjeti dio 4.4).
U meta analizi 12 randomizovanih, placebo ili komparator kontrolisanih
kliničkih studija (n=18802) u kojima je procjenjivan rizik od razvoja
kardiovaskularnih neželjenih događaja prilikom primjene dutasterida (u
poređenju sa kontrolama), nijesu pronađena konzistentna statistički
značajna povećanja rizika za nastanak srčane insuficijencije (RR 1,05;
95% CI 0,71; 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77;
1,30) ili moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i
dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina,
sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom
PSA vrijednošću između 2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe
muškog pola starosti između 50 i 60 godina, ili između 3 nanograma/ml i
10,0 nanograma/ml za osobe muškog pola starije od 60 godina (REDUCE
ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije
prostate iglom (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni su za
određivanje Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517
ispitanika dijagnostifikovan je karcinom prostate. Većina karcinoma
prostate otkrivenih biopsijom u obje ispitivane grupe bila je niskog
stepena maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).
Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 zabilježena je
u grupi ispitanika kod kojih je primjenjivan dutasterid (n=29, 0,9%) u
odnosu na grupu kod koje je primjenjivan placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomom
prostate Gleason-ovog skora 8-10 bio je sličan u grupi u kojoj je
primijenjen dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi u kojoj je primijenjen
placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja, veći
broj karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 zabilježen je u grupi u
kojoj je primijenjen dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu u kojoj
je primijenjen placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka
o uticaju primjene dutasterida nakon perioda od
4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja karcinoma prostate.
Procenat ispitanika kojima je dijagnostifikovan karcinom prostate
Gleason-ovog skora 8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja
(u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi u
kojoj je primijenjen dutasterid (0,5% u toku cijelog perioda
ispitivanja), dok je u grupi u kojoj je primijenjen placebo procenat
ispitanika kojima je dijagnostifikovan karcinom prostate Gleason-ovog
skora 8-10 bio niži u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu
na prvu i drugu godinu (<0,1% u odnosu na 0,5%, tim redom) (vidjeti dio
4.4). Nije bilo razlike u incidenci pojave karcinoma prostate
Gleason-ovog skora 7-10 (p=0,81).
U dodatnom dvogodišnjem praćenju REDUCE studije nije identifikovan
nijedan novi slučaj karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10.
U četvorogodišnjoj studiji (CombAT) u kojoj protokolom nije bila
predviđena biopsija i sve dijagnoze karcinoma prostate su bile bazirane
na nalazima prethodno vršenih biopsija, stope karcinoma sa Gleason
skorom 8-10 su bile (n=8, 0,5%) kod pacijenata koji su primali
dutasterid, (n=11, 0,7%) kod pacijenata koji su primali tamsulosin i
(n=5, 0,3%) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju.
Nije jasno da li postoji uzročno-posljedična povezanost primjene
dutasterida i pojave karcinoma prostate visokog stepena maligniteta.
Uticaj na seksualnu funkciju:
Dejstva kombinacije dutasterid-tamsulosin u fiksnoj dozi na seksualnu
funkciju procijenjena su u dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
ispitivanju kod seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n=243 za
kombinaciju dutasterid-tamsulosin, n=246 za placebo). Statistički
značajno (p<0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata upitnika o
muškom seksualnom zdravlju (engl. Men's Sexual Health Questionnaire,
MSHQ) uočeno je tokom 12 mjeseci u grupi koja je primala kombinovanu
terapiju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano sa pogoršanjem domena
ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne sa domenom erekcije. Ova
dejstva nijesu uticala na percepciju učesnika o kombinovanoj terapiji,
koja je bila ocijenjena statistički značajno većim stepenom zadovoljstva
tokom trajanja studije u poređenju sa placebom (p <0,05). U ovoj studiji
seksualni neželjeni događaji su se javljali tokom 12 mjeseci terapije, a
otprilike polovina od njih se povukla u roku od 6 mjeseci poslije
terapije.
Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulosina i monoterapija
dutasteridom uzrokuju neželjena dejstva na seksualnu funkciju (vidjeti
dio 4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT
i REDUCE, incidenca neželjenih događaja povezanih sa seksualnom
funkcijom smanjivala se tokom vremena sa nastavkom terapije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem,
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu
iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%.
Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.
Distribucija
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u velikom
procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim
doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon 3
mjeseca.
Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno
40 nanograma/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0,5 mg jednom
dnevno. Prosječno 11,5% dutasterida prelazi iz seruma u spermu.
Biotransformacija
Dutasterid se u velikom obimu metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid
se metaboliše putem citohroma P450 3A4 i 3A5 u tri monohidroksilna
metabolita i jedan dihidroksilni metabolit.
Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno do stanja
dinamičke ravnoteže, putem fecesa se u nepromijenjenom obliku izlučuje
1,0% do 15,4% (prosječno 5,4%) dutasterida.
Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine
39%, 21%, 7%, i 7% materijala povezanog sa lijekom i 6 sporednih
metabolita (svaki čini manje od 5%). U humanom urinu otkriveni su
tragovi nepromijenjenog dutasterida (manje od 0,1% doze).
Eliminacija
Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna
puta eliminacije, jedan kod kojeg je moguća saturacija pri klinički
relevantnim koncentracijama i drugi kod kojeg nije moguća saturacija.
Pri malim koncentracijama u serumu (manje od 3 nanograma/ml), dutasterid
se brzo eliminiše, kako putem eliminacije koji zavisi od koncentracije,
tako i putem eliminacije nezavisnim od koncentracije lijeka. Nakon
primjene pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, dolazi do brze
eliminacije lijeka, a poluvrijeme eliminacije lijeka je kratko i iznosi
3 do 9 dana.
Pri primijeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog
doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.
Stariji pacijenti
Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških
ispitanika starosti između 24 i 87 godina nakon primjene pojedinačne
doze od 5 mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti
pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije
dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena
statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije lijeka između
starosne grupe od 50-69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže je
pronađeno manje od 0,1% primijenjene doze od 0,5 mg dutasterida, pa se
ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u
plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
dutasterida (vidjeti dio 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše
metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti
povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije
dutasterida produženo (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
karcinogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova
pokazale su smanjenje mase prostate i sjemenih kesica, smanjenu
sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti
(usljed farmakološkog dejstva dutasterida). Nije poznata klinička
relevantnost navedenih podataka.
Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je
feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primjene
dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki
pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon
primjene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primijećena
feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno
većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno
da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa
dutasterida putem sperme.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Butilhidroksitoluen (E321);
Glicerol monokaprilokaprat (tip I).
Sastav omotača kapsule:
Želatin;
Glicerol;
Titan dioksid (E171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Trigliceridi, srednje dužine lanca;
Lecitin (soja) (E322);
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bijeli neprovidni troslojni PVC/PVDC-Alu
blister, koji sadrži 10 kapsula, mekih. Spoljašnje pakovanje je složiva
kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, mekih)
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule (vidjeti odjeljak 4.4).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLjANjE LIJEKA U PROMET
Dutasterid Sandoz^(®), kapsula, meka, 0,5 mg, blister, 30 (3x10)
kapsula, mekih: 2030/21/756 - 1211
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLjANjE LIJEKA U PROMET
Dutasterid Sandoz^(®), kapsula, meka, 0,5 mg, blister, 30 (3x10)
kapsula, mekih: 14.05.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2021. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dutasterid Sandoz^(®), 0,5 mg, kapsula, meka
INN: dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, meka sadrži 0,5 mg dutasterida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
- lecitin (soja) (E322)
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, meka.
Duguljaste, žute boje, neprovidne želatinske kapsule, meke, napunjene
uljanom žućkastom tečnošću.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije
kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za informacije o dejstvima terapije i populacionim grupama pacijenata
koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Dutasterid Sandoz može da se primjenjuje kao monoterapija ili u
kombinaciji sa alfa blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) (vidjeti djelove
4.4, 4.8. i 5.1).
Odrasli (uključujući starije pacijente)
Preporučena doza lijeka Dutasterid Sandoz je jedna kapsula (0,5 mg)
jednom dnevno, primijenjena oralnim putem. Iako se u ranom stadijumu
terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 mjeseci do
postizanja odgovarajućeg terapijskog odgovora. Nije neophodno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4. i
5.2).
Kontraindikovana je primjena dutasterida kod pacijentata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Kapsulu treba progutati cijelu, ne žvakati je i ne otvarati, s obzirom
na to da sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze.
Kapsule se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Dutasterid Sandoz je kontraindikovana kod:
- žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6),
- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore
5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uzimajući u obzir potencijalno povišen rizik od pojave neželjenih
dejstava (uključujući pojavu srčane insuficijencije), primjena
kombinovane terapije treba da bude propisana nakon pažljive procjene
koristi i rizika primjene, kao i nakon razmatranja primjene
alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju (vidjeti
dio 4.2).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
REDUCE studija, četvorogodišnja, multicentrična, randomizovana,
dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija, ispitivala je dejstvo
dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno kod pacijenata sa visokim rizikom za
nastanak karcinoma prostate (uključujući muškarce od 50 do 75 godina sa
vrijednostima PSA od 2,5 do 10 nanograma/mL i negativnom biopsijom
prostate 6 mjeseci prije uključivanja u studiju) u poređenju sa
placebom. Rezultati ove studije su otkrili veću incidencu pojave
karcinoma prostate Gleason skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na
terapiji dutasteridom (n=29, 0,9%) u poređenju sa placebom (n=19, 0,6%).
Odnos između dutasterida i karcinoma prostate Gleason skora 8-10 nije
jasan. Potrebno je redovno pregledati pacijente muškog pola koji primaju
terapiju dutasteridom u cilju procjene rizika od pojave karcinoma
prostate (vidjeti dio 5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan
faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Primjena dutasterida, nakon 6
mjeseci terapije, dovodi do smanjenja koncentracije PSA u serumu
muškaraca za približno 50%.
Neophodno je da se kod pacijenata koji primaju terapiju dutasteridom
ustanovi nova početna vrijednost PSA nakon primjene dutasterida u
periodu od 6 mjeseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se redovno
praćenje vrijednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje vrijednosti PSA od
najmanje vrijednosti u toku primjene terapije dutasteridom može ukazati
na postojanje karcinoma prostate ili odsustvo komplijanse od strane
pacijenta tokom terapije dutasteridom, i stoga mora biti pažljivo
procijenjeno, čak i ukoliko su navedene vrijednosti u okviru uobičajenog
raspona vrijednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore 5-alfa
reduktaze (vidjeti dio 5.1). Prilikom interpretacije PSA vrijednosti kod
pacijenata koji su na terapiji dutasteridom potrebno je zahtijevati
prethodnu PSA vrijednost u cilju poređenja.
Nakon što je određena nova početna PSA vrijednost, terapija dutasteridom
ne utiče na korišćenje PSA kao testa koji može biti od pomoći u
dijagnostifikovanju karcinoma prostate.
Vrijednost ukupnog PSA u serumu se vraća na početnu vrijednost najduže 6
mjeseci nakon prekida terapije. Odnos vrijednosti slobodnog i ukupnog
PSA ostaje nepromijenjen čak i pod uticajem dutasterida. Ukoliko se
ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri
otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji
dutasteridom, nije neophodno prilagođavanje njegovih vrijednosti.
Prije početka terapije lijekom Dutasterid Sandoz neophodni su digitalni
rektalni pregled pacijenta, kao i drugi pregledi u cilju dijagnostike
karcinoma prostate, uz periodično ponavljanje navedenih pregleda.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane
insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane
insuficijencije i kongestivne srčane insuficijencije) bila je marginalno
veća u grupi ispitanika kod kojih je primjenjivana kombinovana terapija
dutasteridom i nekim od alfa blokatora, primarno tamsulosinom, u odnosu
na grupu ispitanika kod kojih nije primjenjivana kombinovana terapija.
Međutim, incidenca pojave srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima
bila je manja u svim aktivno liječenim grupama u poređenju sa placebo
grupom, i ostali dostupni podaci za dutasterid ili alfa blokatore ne
podržavaju zaključak o povećanim kardiovaskularnim rizicima (vidjeti dio
5.1).
Neoplazija dojki
Postoje rijetki izvještaji o pojavi karcinoma dojke kod muškaraca koji
su primali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja i u toku
postmarketinškog praćenja. Međutim, epidemiološke studije nijesu
pokazale povećanje rizika od razvoja karcinoma dojki kod muškaraca u
kombinovanoj terapiji sa inhibitorima 5–alfa reduktaze (vidjeti dio
5.1). Neophodno je da ljekari upozore pacijente da odmah prijave bilo
kakve izmjene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave iscjedka iz
bradavice.
Oštećenje kapsula
S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, žene, djeca i
adolescenti moraju da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti
dio 4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je
odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je bio u kontaktu sa
sadržajem kapsule.
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitana primjena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre.
Dutasterid treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3. i 5.2).
Lijek Dutasterid Sandoz sadrži lecitin (soja)(E322).
U slučaju alergije na kikiriki ili soju (ulje od kikirikija ili sojino
ulje) ne smijete koristiti ovaj lijek (vidjeti dio 4.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Za informacije o smanjenju vrijednosti PSA u serumu u toku terapije
dutasteridom i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, vidjeti dio
4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Istovremena primjena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima:
Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro ispitivanja
pokazuju da je metabolizam dutasterida katalizovan izoenzimima CYP3A4 i
CYP3A5. Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije sa snažnim
CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji,
koncentracije dutasterida u serumu bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta
veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom
ili diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori
P-glikoproteina) u poređenju sa ostalim pacijentima.
Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni
inhibitori izoenzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol, koji se primjenjuju oralnim putem) može
povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je vjerovatna dalja
inhibicija 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu.
Međutim, ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava, potrebno je
razmotriti mogućnost smanjenja učestalosti doziranja dutasterida. U
slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvrijeme eliminacije može se
dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 mjeseci istovremene
terapije do ponovnog postizanja stanja ravnoteže.
Primjena 12 g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze
dutasterida od 5 mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz
navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9
niti transportni P-glikoprotein. Studije interakcija in vitro ukazuju da
dutasterid ne inhibira izoenzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili
CYP3A4.
U malom ispitivanju na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dvije
nedjelje, nije primijećen uticaj dutasterida (0,5 mg dnevno) na
farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju
nijesu primijećene ni farmakodinamske interakcije.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Dutasterid Sandoz je kontraindikovana kod žena.
Plodnost
Postoje izvještaji o uticaju dutasterida na karakteristike sperme
(smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti
spermatozoida) kod zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1).
Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.
Trudnoća
Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju
testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga primijeni žena koja
nosi fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa
(vidjeti dio 4.4). Pronađene su male količine dutasterida u spermi
ispitanika koji primjenjuju 0,5 mg dutasterida dnevno. Nije poznato da
li će doći do pojave neželjenih uticaja na fetus muškog pola ukoliko je
majka izložena spermi pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik
je najveći tokom prvih 16 nedjelja trudnoće).
Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka
pacijenta koji je na terapiji dutasteridom u drugom stanju ili postoji
mogućnost da je u drugom stanju, preporučuje se upotreba kondoma u cilju
sprečavanja izloženosti partnerke spermi pacijenta.
Za informacije o pretkliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mlijeko.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Na osnovu farmakodinamičkih svojstava dutasterida, ne očekuje se da
terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Primjena dutasterida u monoterapiji
Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su uzimali dutasterid
tokom perioda od dvije godine u fazi III placebo-kontrolisanih kliničkih
ispitivanja, tokom prve godine terapije došlo je do pojave neželjenih
dejstava. Većina neželjenih dejstava ispoljila se na reproduktivnom
sistemu i bila su blaga do umjerena. Nije došlo do promjene profila
neželjenih događaja tokom naredne 2 godine u okviru produženih otvorenih
kliničkih ispitivanja.
U dolje navedenoj tabeli prikazane su neželjene reakcije dobijene iz
kontrolisanih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja.
Navedeni neželjeni događaji, dobijeni iz kliničkih ispitivanja i prema
procjeni ispitivača povezani sa primjenom lijeka (sa incidencom većom
ili jednakom 1%), javljali su se sa većom incidencom kod pacijenata koji
su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo tokom prve godine
terapije. Neželjeni događaji tokom postmarketinškog praćenja prikupljeni
su iz spontanih prijava; stoga je prava incidenca nepoznata.
Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena | Incidenca na osnovu podataka |
| organa | reakcija | dobijenih iz kliničkih |
| | | ispitivanja |
| | +----------------+----------------+
| | | Incidenca | Incidenca |
| | | tokom | tokom 2. |
| | | | godine |
| | | 1. godine | terapije |
| | | terapije | |
| | | (n=2167) | (n=1744) |
+:=================+====================+:==============:+:==============:+
| Poremećaji | Impotencija* | 6,0% | 1,7% |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i | | | |
| dojki | | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Izmijenjen | 3,7% | 0,6% |
| | (smanjen) libido* | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaji | 1,8% | 0,5% |
| | ejakulacije*^ | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Poremećaji dojki⁺ | 1,3% | 1,3% |
+------------------+--------------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Alergijske | Incidenca procijenjena na |
| imunog sistema | reakcije | osnovu postmarketinških |
| | uključujući osip, | podataka |
| | pruritus, | |
| | urtikariju, | |
| | lokalizovani edem | |
| | i angioedem | |
| | +---------------------------------+
| | | Nepoznato |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Depresija | Nepoznato |
| poremećaji | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Alopecija | Povremeno |
| kože i | (primarno | |
| potkožnog | smanjenje | |
| tkiva | maljavosti | |
| | tijela), | |
| | hipertrihoza | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Bol i oticanje | Nepoznato |
| reproduktivnog | testisa | |
| sistema i | | |
| dojki | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
* Navedeni neželjeni događaji na nivou seksualne funkcije povezani su sa
primjenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Oni mogu biti prisutni i nakon prestanka terapije. Uticaj
dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^ Uključuje smanjenje zapremine sperme.
⁺ Uključuje osjetljivost dojki i uvećanje dojki
Primjena dutasterida u kombinovanoj terapiji sa alfa blokatorom tamsulosinom
Podaci dobijeni iz četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja CombAT, u kome
je poređena primjena 0,5 mg dutasterida (n=1623) i 0,4 mg tamsulosina
(n=1611) jednom dnevno kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji
(n=1610), pokazali su da je incidenca bilo kojih neželjenih događaja,
koji su prema procjeni ispitivača povezani sa primjenom lijeka, tokom
prve, druge, treće i četvrte godine terapije iznosila 22%, 6%, 4% i 2%,
tim redom, za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 15%, 6%, 3% i
2%, tim redom, za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2%, tim
redom, za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih događaja
u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija tokom prve godine
terapije, bila je posledica veće incidence reproduktivnih poremećaja,
uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj grupi.
Tokom prve godine terapije u CombAT kliničkom ispitivanju, na osnovu
procjene ispitivača, prijavljeni su dolje navedeni neželjeni događaji
povezani sa primijenom lijeka, sa incidencom jednakom 1% ili većom;
incidenca ovih neželjenih događaja u toku primjene terapije u periodu od
4 godine, prikazana je u dolje navedenoj tabeli:
+------------------+--------------------+---------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena | Incidenca tokom perioda terapije |
| organa | reakcija | |
| | +------------+------------+------------+------------+
| | | 1. godina | 2.godina | 3.godina | 4.godina |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Kombinacija^(a) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
| | (n) | | | | |
+==================+====================+============+============+============+============+
| | Dutasterid | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Poremećaji | Vrtoglavica | 1,4% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
| nervnog | | | | | |
| sistema | Kombinacija^(a) | 0,7% | 0,1% | <0,1% | <0,1% 0% |
| | | | | | |
| | Dutasterid | 1,3% | 0,4% | <0,1% | |
| | | | | | |
| | Tamsulosin | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Kardiološki | Srčana | 0,2% | 0,4% | 0,2% | 0,2% 0% |
| poremećaji | insuficijencija | | | | |
| | | <0,1% | 0,1% | <0,1% | 0,2% |
| | (skup | | | | |
| | prijavljljenih | 0,1% | <0,1% | 0,4% | |
| | događaja^(b)) | | | | |
| | | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
| | | | | | |
| | Dutasterid | | | | |
| | | | | | |
| | Tamsulosin | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Poremećaji | Impotencija^(c) | 6,3% | 1,8% | 0,9% | 0,4% |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i | Kombinacija^(a) | 5,1% | 1,6% | 0,6% | 0,3% |
| dojki | | | | | |
| | Dutasterid | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 3,3% | 1,0% | 0,6% | 1,1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Izmijenjen | 5,3% | 0,8% | 0,2% | 0% |
| | (smanjen) | | | | |
| | libido^(c) | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 3,8% | 1,0% | 0,2% | 0% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,5% | 0,7% | 0,2% | <0,1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | 9,0% | 1,0% | 0,5% | <0,1% |
| | ejakulacije^(c)^ | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,5% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 2,7% | 0,5% | 0,2% | 0,3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Poremećaji | 2,1% | 0,8% | 0,9% | 0,6% |
| | dojki^(d) | | | | |
| | Kombinacija^(a) | | | | |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Dutasterid | 1,7% | 1,2% | 0,5% | 0,7% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Tamsulosin | 0,8% | 0,4% | 0,2% | 0% |
+------------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a) Kombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom dnevno plus tamsulosin 0,4
mg jednom dnevno
^(b) Srčana insuficijencija je skup prijavljenih događaja koji obuhvata
kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju,
insuficijenciju lijeve komore, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni
šok, akutnu insuficijenciju lijeve komore, insuficijenciju desne komore,
akutnu insuficijenciju desne komore, insuficijenciju komore,
kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.
^(c) Navedeni neželjeni događaji na nivou seksualne funkcije, povezani
su sa primjenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Oni mogu biti prisutni i nakon prestanka terapije. Uticaj
dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.
^(d) Uključuje osjetljivost dojki i uvećanje dojki
^ Uključuje smanjenje zapremine sperme.
Ostali podaci
U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca
karcinoma prostate Gleason skora 8-10 u grupi pacijenata muškog pola
koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu u kojoj je bio
primijenjen placebo (vidjeti djelove 4.4. i 5.1).
Nije utvrđeno da li postoji uticaj dutasterida na smanjenje veličine
prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na
rezultate navedene studije.
Postoje izvještaji o pojavi karcinoma dojki kod muškaraca zabilježenih u
toku kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja (vidjeti dio
4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U ispitivanjima kod dobrovoljaca, pojedinačne dnevne doze dutasterida od
do 40 mg dnevno (80 puta veće od terapijske doze) primjenjivane su 7
dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata. U kliničkim
ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primjenjivane su kod ispitanika
unutar perioda od 6 mjeseci, bez pojave dodatnih neželjenih dejstava u
odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od
0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na
predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi; inhibitori testosteron-5-alfa
reduktaze
ATC kod: G04CB02
Dutasterid smanjuje koncentracije cirkulišućeg dihidrotestosterona (DHT)
inhibicijom tip 1 i tip 2 izoenzima 5-alfa reduktaze, koji su odgovorni
za konverziju testosterona u DHT.
Primjena dutasterida u monoterapiji
Uticaj na DHT/testosteron:
Uticaj dnevne doze dutasterida na smanjenje koncentracije DHT je dozno
zavisan i može se primijetiti unutar perioda od 1 do 2 nedjelje
(smanjenje iznosi 85%, odnosno 90%).
Kod pacijenata sa BHP liječenih dutasteridom u dozi od 0,5 mg dnevno,
medijana smanjenja koncentracije DHT u serumu iznosila je 94% u prvoj
godini i 93% u drugoj godini, dok je medijana povećanja koncentracije
testosterona u serumu iznosila 19% u prvoj i drugoj godini.
Uticaj na veličinu prostate:
Zapaženo je značajno smanjenje veličine prostate već mjesec dana nakon
početka terapije i smanjivanje se nastavilo tokom 24 mjeseca (p<0,001).
Primjena dutasterida je dovela do prosječnog smanjenja veličine prostate
od 23,6% (sa početnih 54,9 ml na 42,1 ml) u 12. mjesecu, u poređenju sa
prosječnim smanjenjem od 0,5% (sa 54,0 ml na 53,7 ml) u placebo grupi.
Zapaženo je i značajno (p<0,001) smanjenje veličine prelazne zone
prostate od 17,8% (sa početnih 26,8 ml na 21,4 ml) u grupi u kojoj je
primijenjen dutasterid, počevši od 1. mjeseca nakon početka terapije, a
zatim tokom naredna 24 mjeseca, u poređenju sa prosječnim povećanjem od
7,9% (sa početnih 26,8 ml na 27,5 ml) u placebo grupi u 12. mjesecu.
Trend smanjenja veličine prostate, koji je uočen tokom prve 2 godine
dvostruko slijepog terapijskog režima, nastavljen je tokom dodatne 2
godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja. Smanjenje veličine
prostate dovodi do poboljšanja simptoma i smanjenja rizika za nastanak
AUR i hiruršku terapiju BHP.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Primjena dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba ispitana je kod
4325 muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine
prostate ≥30 ml i PSA vrijednostima u rasponu između 1,5 i 10
nanograma/ml tokom tri primarna dvogodišnja, multicentrična,
multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko slijepa klinička
ispitivanja efikasnosti. Istraživanja su nastavljena u vidu produženih
otvorenih kliničkih ispitivanja do perioda od 4 godine. Svi pacijenti, i
dalje uključeni u istraživanje, dobijali su istu dozu dutasterida od 0,5
mg. Na kraju četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja bilo je 37%
inicijalno placebo randomizovanih pacijenata i 40%
dutasterid-randomizovanih pacijenata. Većina (71%) od 2340 ispitanika u
produženom otvorenom kliničkom ispitivanju učestvovala je do kraja
dodatnog dvogodišnjeg otvorenog terapijskog režima (engl. open-label
treatment).
Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma
Američke urološke asocijacije (engl. American Urological Association
Symptom Index, AUA-SI), maksimalni urinarni protok (Qmax) i incidenca
akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.
AUA-SI je upitnik koji se sastoji iz sedam djelova o simptomima
povezanim sa BHP, sa maksimalnim rezultatom od 35. Na početku
ispitivanja prosječni rezultat iznosio je približno 17. Nakon šest
mjeseci, godinu dana i dvije godine terapije, placebo grupa imala je
prosječno poboljšanje od 2,5; 2,5 i 2,3 poena, tim redom, dok je
poboljšanje u grupi kod koje je primjenjivan dutasterid iznosilo 3,2;
3,8 i 4,5 poena, tim redom. Razlike između grupa bile su statistički
značajne. Poboljšanje u rezultatima AUA-SI koje je uočeno tokom prve 2
godine dvostruko slijepog terapijskog režima održavalo se tokom dodatne
2 godine produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.
Qmax (maksimalni urinarni protok)
Prosječna početna vrijednost Qmax tokom ispitivanja je iznosila
približno 10 ml/sekund (normalni Qmax≥15 ml/sekund). Nakon godinu dana,
odnosno dvije godine terapije, protok u placebo grupi se poboljšao za
0,8 i 0,9 ml/sekund, tim redom, i za 1,7 i 2,0 ml/sekund u grupi kod
koje je primjenjivan dutasterid. Razlika između grupa je bila
statistički značajna tokom perioda između 1. i 24. mjeseca. Porast
maksimalnog urinarnog protoka uočen tokom prve 2 godine dvostruko
slijepog terapijskog režima održavan je tokom dodatne 2 godine
produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Nakon dvije godine terapije, incidenca AUR iznosila je 4,2% u placebo
grupi, u odnosu na 1,8% u grupi koja je dobijala dutasterid (smanjenje
rizika od 57%). Navedena razlika je statistički značajna i podrazumijeva
da 42 pacijenta (95% CI 30-73) treba da budu podvrgnuta dvogodišnjoj
terapiji kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR.
Incidenca hirurških intervencija povezanih sa BHP nakon 2 godine
iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u grupi koja je dobijala
dutasterid (smanjenje rizika od 48%). Navedena razlika je statistički
značajna i podrazumijeva da 51 pacijent (95% CI 33-109) treba da bude
podvrgnut dvogodišnjoj terapiji kako bi se izbjegla jedna hirurška
intervencija.
Gustina kose
Dejstvo dutasterida na gustinu kose nije formalno ispitivano tokom faze
III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti opadanje kose i
indukovati rast kose kod ispitanika sa muškim tipom gubitka kose (muška
androgena alopecija).
Funkcija tireoidne žlijezde
Funkcija tireoidne žlijezde praćena je tokom jednogodišnjeg ispitivanja
kod zdravih muškaraca. Na kraju jednogodišnje terapije, koncentracije
slobodnog tiroksina bile su stabilne pri terapiji dutasteridom, ali su
koncentracije TSH bile blago povećane (za 0,4 MCIU/ml) u poređenju sa
placebom. Međutim, iako su koncentracije TSH bile promjenljive, srednje
vrijednosti TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) ostale su u okviru očekivanih
vrijednosti (0,5 – 5/6 MCIU/ml), koncentracije slobodnog tiroksina
ostale su unutar granica očekivanih vrijednosti i bile su slične u
terapijskoj grupi sa placebom i dutasteridom. Promjene vrijednosti TSH
nijesu bile klinički značajne. Ni u jednom kliničkom ispitivanju nije
dokazano da dutasterid nepovoljno utiče na funkciju tireoidne žlijezde.
Neoplazija dojki
U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je izloženost
dutasteridu bila 3374 pacijent-godine, kao i u vrijeme registracije u
dvogodišnjem produženom otvorenom kliničkom ispitivanju, zabilježena su
2 slučaja karcinoma dojki kod pacijenata liječenih dutasteridom i 1
slučaj kod pacijenta koji je primao placebo. U četvorogodišnjim CombAT i
REDUCE kliničkim ispitivanjima u okviru kojih je izloženost dutasteridu
bila 17489 pacijent-godina, a izloženost kombinaciji dutasterida i
tamsulosina 5027 pacijent-godina, ni u jednoj od navedenih grupa nije
bila zabilježena pojava karcinoma dojki kod muškaraca.
Dvije epidemiološke studije, sa kontrolnim grupama, jedna sprovedena u
SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojki i n=6780 kontolnih slučajeva) i
druga u zdravstvenim bazama podataka Velike Britanije (n=398 slučajeva
karcinoma dojki i n=3930 kontrolnih slučajeva), nijesu pokazale
povećanje rizika od razvoja karcinoma dojki prilikom primjene inhibitora
5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4). Rezultati prve studije nijesu
identifikovali pozitivnu vezu za karcinom dojke kod muškaraca (relativni
rizik za ≥1 godina primjene prije dijagnoze karcinoma dojke u poređenju
sa <1 godina primjene: 0,70: 95% SI 0,34; 1,45). U drugoj studiji,
procijenjeni odnos vjerovatnoća (engl. odd ratio) za razvoj karcinoma
dojke koji je povezan sa primjenom inhibitora 5-alfa reduktaze u
poređenju sa grupom gdje nije bilo primjene bio je 1,08: 95% CI 0,62;
1,87.
Nije utvrđena uzročno-posljedična veza između pojave karcinoma dojki kod
muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Uticaj na plodnost kod muškaraca:
Uticaj doze dutasterida od 0,5 mg dnevno na karakteristike sjemene
tečnosti ispitivan je kod zdravih ispitanika starosti od 18 do 52 godine
(n=27 za dutasterid, n=23 za placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24
nedjelje post-terapijskog praćenja. U 52. nedjelji ispitivanja, u grupi
koja je primala dutasterid, prosječni procenat smanjenja ukupnog broja
spermatozoida u odnosu na početne vrijednosti, zapremine sperme i
pokretljivosti spermatozoida iznosio je 23%, 26% i 18%, tim redom, nakon
prilagođavanja promjenama u placebo grupi u odnosu na početne
vrijednosti. Nije bilo promjena u koncentraciji i morfologiji sperme.
Nakon 24 nedjelje praćenja, srednja vrijednost procenta promjene ukupnog
broja spermatozoida u grupi u kojoj je primjenjivan dutasterid ostala je
23% manja u odnosu na početnu vrijednost. Srednje vrijednosti svih
parametara u svim vremenskim tačkama ostale su unutar očekivanih
vrijednosti i nijesu dostigle unaprijed određeni kriterijum za klinički
značajnu promjenu (30%). Kod dva ispitanika iz grupe koja je dobijala
dutasterid poslije 52 nedjelje je došlo do smanjenja broja spermatozoida
za više od 90% u odnosu na početnu vrijednost, uz djelimični oporavak
tokom 24 nedjelje praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja
plodnosti muškaraca.
Primjena dutasterida u kombinovanoj terapiji sa alfa blokatorom tamsulosinom
U multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom dvostruko slijepom
kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama (CombAT ispitivanje)
procijenjena je primjena dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno (n=1623),
tamsulosina u dozi od 0,4 mg dnevno (n=1611) ili kombinovana primjena
dutasterida u dozi od 0,5 mg i tamsulosina u dozi od 0,4 mg (n=1610) kod
muških ispitanika sa umjerenim do teškim simptomima BHP, veličine
prostate ≥30 ml i vrijednosti PSA u rasponu 1,5 – 10 nanograma/ml.
Približno 53% ispitanika prethodno je bilo izloženo dejstvu inhibitora
5-alfa reduktaze ili terapiji alfa blokatorima. Primarni parametar
praćenja efikasnosti tokom prve 2 godine terapije ogledao se u promjeni
vrijednosti Internacionalnog skora simptoma prostate (engl.
International Prostate Symptom Score, IPSS), standardizovanog upitnika
od 8 djelova, zasnovanog na AUA-SI sa dodatnim pitanjem koje se odnosi
na kvalitet života. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti tokom prve
2 godine terapije uključivali su vrijednosti maksimalnog urinarnog
protoka (Qmax) i veličine prostate.
Kombinovana terapija je postigla statističku značajnost za IPSS u 3.
mjesecu u poređenju sa dutasteridom i u 9. mjesecu u poređenju sa
tamsulosinom. Kombinacija je pokazala značajne vrijednosti za Qmax u 6.
mjesecu u poređenju sa dutasteridom i u poređenju sa tamsulosinom.
Primarni parametar praćenja efikasnosti terapije u trajanju od 4 godine
bio je vrijeme do prve pojave AUR ili operacije u vezi sa BHP. Nakon
terapije u trajanju od 4 godine, primjena kombinovane terapije je
statistički značajno smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP
(65,8% smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na
monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP
nakon kliničkog ispitivanja u trajanju od 4 godine bila je 4,2% za
kombinovanu terapiju i 11,9% za primjenu tamsulosina (p<0,001). U
poređenju sa primjenom dutasterida u monoterapiji, kombinovana terapija
je smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18
[95% CI -10,9% do 41,7%]).
Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP nakon kliničkog ispitivanja u
trajanju od 4 godine bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 5,2% za
primjenu dutasterida.
Sekundarni parametri praćenja efikasnosti nakon terapije u trajanju od 4
godine podrazumijevali su vrijeme do kliničke progresije (definisane kao
kombinacija parametara: pogoršanje IPSS za ≥4 poena, pojava AUR povezana
sa BHP, inkontinencija, infekcija urinarnog trakta (IUT) i bubrežna
insuficijencija), promjenu u IPSS, maksimalni urinarni protok (Qmax) i
veličina prostate. Rezultati nakon primjene terapije unutar perioda od 4
godine navedeni su u tabeli u daljem tekstu:
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Parametar | Vremenska odrednica | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
+:=============+==========================+:=============:+:============:+:============:+
| AUR ili | Incidenca u 48. mjesecu | 4,2 | 5,2 | 11,9^(a) |
| operacija u | | | | |
| vezi sa BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8^(b) | 21,5^(a) |
| progresija* | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| IPSS | [početna vrijednost] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | | | | |
| | 48. mjesec (promjena u | -6,3 | -5,3^(b) | -3,8^(a) |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Qmax (mL/s) | [početna vrijednost] | [10,9] 2,4 | [10,6] 2,0 | [10,7] |
| | | | | 0,7^(a) |
| | 48. mjesec (promjena u | | | |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Veličina | [početna vrijednost] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | | | | +4,6^(a) |
| (mL) | 48. mjesec (promjena u | -27,3 | -28,0 | |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Veličina | [početna vrijednost] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | | | | 18,2^(a) |
| zone | 48. mjesec (promjena u | -17,9 | -26,5 | |
| prostate | odnosu na početnu | | | |
| (mL)# | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Indeks BHP | [početna vrijednost] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| uticaja | | | | |
| (jedinice) | 48. mjesec (promjena u | -2,2 | -1,8^(b) | -1,2^(a) |
| | odnosu na početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
| 8. pitanje | [početna vrijednost] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | | | | |
| | 48. mjesec (promjena u | -1,5 | -1,3^(b) | -1,1^(a) |
| (zdravstveno | odnosu na početnu | | | |
| stanje u | vrijednost) | | | |
| | | | | |
| vezi sa BHP) | | | | |
| | | | | |
| (jedinice) | | | | |
+--------------+--------------------------+---------------+--------------+--------------+
Početne vrijednosti su srednje vrijednosti, a promjene u odnosu na
početne vrijednosti su prilagođene srednjim vrijednostima.
* Klinička progresija je definisana kao skup parametara: pogoršanje IPSS
za ≥4 poena, pojava AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencija,
infekcije urinarnog trakta (IUT) i bubrežna insuficijencija.
# Mjereno na određenim mjestima (13% randomizovanih ispitanika)
a. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u
poređenju sa primjenom tamsulosina u 48. mjesecu terapije
b. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u
poređenju sa primjenom dutasterida u 48. mjesecu terapije
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja primjene dutasterida
u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT
kliničko ispitivanje), incidenca prijavljenih događaja srčane
insuficijencije u grupi u kojoj je primijenjena kombinovana terapija
(14/1610, 0,9%) bila je veća nego u grupi u kojoj je primijenjena
monoterapija: dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).
U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog
pola starosti od 50 do 75 godina, sa prethodno negativnim nalazom
biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5
nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe muškog pola starosti između 50
i 60 godina, ili između 3,0 nanograma/mL i 10,0 nanograma/mL za osobe
muškog pola starije od 60 godina (REDUCE ispitivanje), zabilježena je
veća incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod
ispitanika kod kojih je primijenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5
mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na ispitanike kod kojih je
primijenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedenog
ispitivanja pokazala je veću incidencu prijavljenih događaja srčane
insuficijencije kod ispitanika kod kojih je primijenjena terapija
dutasteridom uz istovremenu primjenu alfa blokatora (12/1152, 1,0%) u
odnosu na ispitanike kod kojih je primijenjena terapija: dutasterid bez
primjene alfa blokatora (18/2953, 0,6%), placebo i alfa blokator
(1/1399, <0,1%), ili placebo bez primjene alfa blokatora (15/2727, 0,6%)
(vidjeti dio 4.4).
U meta analizi 12 randomizovanih, placebo ili komparator kontrolisanih
kliničkih studija (n=18802) u kojima je procjenjivan rizik od razvoja
kardiovaskularnih neželjenih događaja prilikom primjene dutasterida (u
poređenju sa kontrolama), nijesu pronađena konzistentna statistički
značajna povećanja rizika za nastanak srčane insuficijencije (RR 1,05;
95% CI 0,71; 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77;
1,30) ili moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88; 1,64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i
dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina,
sa prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom
PSA vrijednošću između 2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe
muškog pola starosti između 50 i 60 godina, ili između 3 nanograma/ml i
10,0 nanograma/ml za osobe muškog pola starije od 60 godina (REDUCE
ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije
prostate iglom (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni su za
određivanje Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517
ispitanika dijagnostifikovan je karcinom prostate. Većina karcinoma
prostate otkrivenih biopsijom u obje ispitivane grupe bila je niskog
stepena maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).
Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 zabilježena je
u grupi ispitanika kod kojih je primjenjivan dutasterid (n=29, 0,9%) u
odnosu na grupu kod koje je primjenjivan placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).
U toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomom
prostate Gleason-ovog skora 8-10 bio je sličan u grupi u kojoj je
primijenjen dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi u kojoj je primijenjen
placebo (n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja, veći
broj karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 zabilježen je u grupi u
kojoj je primijenjen dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu u kojoj
je primijenjen placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka
o uticaju primjene dutasterida nakon perioda od
4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja karcinoma prostate.
Procenat ispitanika kojima je dijagnostifikovan karcinom prostate
Gleason-ovog skora 8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja
(u toku prve i druge kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi u
kojoj je primijenjen dutasterid (0,5% u toku cijelog perioda
ispitivanja), dok je u grupi u kojoj je primijenjen placebo procenat
ispitanika kojima je dijagnostifikovan karcinom prostate Gleason-ovog
skora 8-10 bio niži u toku treće i četvrte godine ispitivanja u odnosu
na prvu i drugu godinu (<0,1% u odnosu na 0,5%, tim redom) (vidjeti dio
4.4). Nije bilo razlike u incidenci pojave karcinoma prostate
Gleason-ovog skora 7-10 (p=0,81).
U dodatnom dvogodišnjem praćenju REDUCE studije nije identifikovan
nijedan novi slučaj karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10.
U četvorogodišnjoj studiji (CombAT) u kojoj protokolom nije bila
predviđena biopsija i sve dijagnoze karcinoma prostate su bile bazirane
na nalazima prethodno vršenih biopsija, stope karcinoma sa Gleason
skorom 8-10 su bile (n=8, 0,5%) kod pacijenata koji su primali
dutasterid, (n=11, 0,7%) kod pacijenata koji su primali tamsulosin i
(n=5, 0,3%) kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju.
Nije jasno da li postoji uzročno-posljedična povezanost primjene
dutasterida i pojave karcinoma prostate visokog stepena maligniteta.
Uticaj na seksualnu funkciju:
Dejstva kombinacije dutasterid-tamsulosin u fiksnoj dozi na seksualnu
funkciju procijenjena su u dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
ispitivanju kod seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n=243 za
kombinaciju dutasterid-tamsulosin, n=246 za placebo). Statistički
značajno (p<0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata upitnika o
muškom seksualnom zdravlju (engl. Men's Sexual Health Questionnaire,
MSHQ) uočeno je tokom 12 mjeseci u grupi koja je primala kombinovanu
terapiju. Smanjenje je uglavnom bilo povezano sa pogoršanjem domena
ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne sa domenom erekcije. Ova
dejstva nijesu uticala na percepciju učesnika o kombinovanoj terapiji,
koja je bila ocijenjena statistički značajno većim stepenom zadovoljstva
tokom trajanja studije u poređenju sa placebom (p <0,05). U ovoj studiji
seksualni neželjeni događaji su se javljali tokom 12 mjeseci terapije, a
otprilike polovina od njih se povukla u roku od 6 mjeseci poslije
terapije.
Poznato je da kombinacija dutasterida i tamsulosina i monoterapija
dutasteridom uzrokuju neželjena dejstva na seksualnu funkciju (vidjeti
dio 4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT
i REDUCE, incidenca neželjenih događaja povezanih sa seksualnom
funkcijom smanjivala se tokom vremena sa nastavkom terapije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg oralnim putem,
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu
iznosi 1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%.
Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.
Distribucija
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u velikom
procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim
doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon 3
mjeseca.
Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (Css) od približno
40 nanograma/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0,5 mg jednom
dnevno. Prosječno 11,5% dutasterida prelazi iz seruma u spermu.
Biotransformacija
Dutasterid se u velikom obimu metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid
se metaboliše putem citohroma P450 3A4 i 3A5 u tri monohidroksilna
metabolita i jedan dihidroksilni metabolit.
Nakon oralne primjene dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno do stanja
dinamičke ravnoteže, putem fecesa se u nepromijenjenom obliku izlučuje
1,0% do 15,4% (prosječno 5,4%) dutasterida.
Ostatak se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine
39%, 21%, 7%, i 7% materijala povezanog sa lijekom i 6 sporednih
metabolita (svaki čini manje od 5%). U humanom urinu otkriveni su
tragovi nepromijenjenog dutasterida (manje od 0,1% doze).
Eliminacija
Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna
puta eliminacije, jedan kod kojeg je moguća saturacija pri klinički
relevantnim koncentracijama i drugi kod kojeg nije moguća saturacija.
Pri malim koncentracijama u serumu (manje od 3 nanograma/ml), dutasterid
se brzo eliminiše, kako putem eliminacije koji zavisi od koncentracije,
tako i putem eliminacije nezavisnim od koncentracije lijeka. Nakon
primjene pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, dolazi do brze
eliminacije lijeka, a poluvrijeme eliminacije lijeka je kratko i iznosi
3 do 9 dana.
Pri primijeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog
doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.
Stariji pacijenti
Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških
ispitanika starosti između 24 i 87 godina nakon primjene pojedinačne
doze od 5 mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti
pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije
dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena
statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije lijeka između
starosne grupe od 50-69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže je
pronađeno manje od 0,1% primijenjene doze od 0,5 mg dutasterida, pa se
ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije dutasterida u
plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitan uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku
dutasterida (vidjeti dio 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše
metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti
povećana koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije
dutasterida produženo (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
karcinogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova
pokazale su smanjenje mase prostate i sjemenih kesica, smanjenu
sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti
(usljed farmakološkog dejstva dutasterida). Nije poznata klinička
relevantnost navedenih podataka.
Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je
feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primjene
dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki
pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon
primjene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primijećena
feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno
većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno
da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa
dutasterida putem sperme.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Butilhidroksitoluen (E321);
Glicerol monokaprilokaprat (tip I).
Sastav omotača kapsule:
Želatin;
Glicerol;
Titan dioksid (E171);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Trigliceridi, srednje dužine lanca;
Lecitin (soja) (E322);
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bijeli neprovidni troslojni PVC/PVDC-Alu
blister, koji sadrži 10 kapsula, mekih. Spoljašnje pakovanje je složiva
kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 kapsula, mekih)
i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predio kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule (vidjeti odjeljak 4.4).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLjANjE LIJEKA U PROMET
Dutasterid Sandoz^(®), kapsula, meka, 0,5 mg, blister, 30 (3x10)
kapsula, mekih: 2030/21/756 - 1211
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLjANjE LIJEKA U PROMET
Dutasterid Sandoz^(®), kapsula, meka, 0,5 mg, blister, 30 (3x10)
kapsula, mekih: 14.05.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2021. godine