Dutamera uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dutamera, 0,4 mg + 0,5 mg, kapsula, tvrda
INN: tamsulosin, dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4 mg tamsulosin hidrohlorida (što odgovara
0,367 mg tamsulosina) i 0,5 mg dutasterida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj.
suštinski je “bez natrijuma”.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Duguljasta tvrda želatinska kapsula (№ 0EL) dimenzija 24,2 x 7,7 mm,
tijela smeđe i kapice bež boje na kojoj je crnim mastilom odštampana
oznaka „C001”.
Sadržaj kapsule:
Jedna kapsula, tvrda sadrži jednu duguljastu meku želatinsku kapsulu
(aproksimativnih dimenzija 16,5 x 6,5 mm) sa dutasteridom, svijetložute
boje, punjenu bistrim rastvorom i pelete tamsulosin hidrohlorida bijele
do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i hirurške
intervencije kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata
koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući starije pacijente):
Preporučena doza lijeka Dutamera je jedna kapsula (0,4 mg/0,5 mg) jednom
dnevno.
Kada je to moguće, lijek Dutamera se može primjenjivati kao zamjena za
postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin hidrohloridom i dutasteridom,
kako bi se pojednostavilo liječenje.
Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje sa
monoterapije dutasteridom ili tamsulosin hidrohloridom na terapiju
lijekom Dutamera.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku
tamsulosin/dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku
tamsulosin/dutasterida, stoga je neophodan oprez kada se lijek
primjenjuje kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primjena lijeka
Dutamera kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio
4.3).
Pedijatrijska populacija
Tamsulosin/dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji
(ispod 18 godina života) (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Pacijente treba savjetovati da progutaju kapsule cijele, približno 30
minuta nakon istog obroka svakog dana.
Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna
od aktivnih supstanci lijeka) koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule,
može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Dutamera je kontraindikovana kod:
- žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6)
- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore
5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući
angioedem indukovan primjenom tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1
- pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti
- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procjene
koristi i rizika primjene usljed potencijalno povećanog rizika od
nastanka neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i
nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti,
uključujući monoterapiju.
Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta
Četvorogodišnja REDUCE studija, multicentrična, randomizovana,
dvostruko-slijepa, placebo kontrolisana studija ispitivala je efekat 0,5
mg dutasterida dnevno kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave
kancera prostate (uključujući muškarce od 50 do 75 godina starosti sa
vrijednostima PSA od 2,5 do 10 nanograma/ml i negativnom biopsijom
prostate 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje) u odnosu na placebo.
Rezultati ove studije otkrili su veću incidencu kancera prostate
Gleason-ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji
dutasteridom (n=29 0,9%) u odnosu na placebo (n=19 0,6%). Nije jasna
povezanost između primjene dutasterida i kancera prostate Gleason-ovog
skora 8-10. Neophodan je redovan pregled pacijenata muškog pola koji su
na terapiji lijekom Dutamera u cilju procjene rizika od pojave kancera
prostate (vidjeti dio 5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija specifičnog prostata antigena (PSA) u serumu je važan
faktor u otkrivanju kancera prostate. Lijek Dutamera nakon 6 mjeseci
terapije dovodi do smanjenja prosječne koncentracije PSA u serumu za
približno 50%.
Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek Dutamera, nakon 6 mjeseci
primjene ovog lijeka je potrebno odrediti nove osnovne vrijednosti PSA.
Nakon toga se preporučuje da se PSA vrijednosti redovno prate. Svaki
potvrđeni porast koncentracije PSA u odnosu na najmanju vrijednost u
toku terapije lijekom Dutamera može predstavljati znak postojanja
kancera prostate ili nepridržavanja terapije lijekom Dutamera, i
potrebno ga je pažljivo razmotriti, čak i kada se navedene vrijednosti i
dalje nalaze u okviru fiziološkog opsega za muškarace koji ne
primjenjuju inhibitor 5α-reduktaze (vidjeti dio 5.1). Pri interpretaciji
vrijednosti PSA kod pacijenata koji primjenjuju dutasterid, potrebno je
tražiti prethodne vrijednosti PSA, radi poređenja.
Nakon što je određena nova početna PSA vrijednost, terapija lijekom
Dutamera ne utiče na primjenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u
dijagnostikovanju kancera prostate.
Koncentracija ukupne vrijednosti PSA u serumu vraća se na osnovne
vrijednosti unutar 6 mjeseci nakon prekida primjene terapije. Odnos
slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromijenjen čak i pod uticajem lijeka
Dutamera. Ukoliko se ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA
kao parametra pri otkrivanju kancera prostate kod muškaraca na terapiji
lijekom Dutamera, nije neophodno prilagođavanje njegovih vrijednosti.
Prije početka terapije lijekom Dutamera, neophodno je uraditi kod
pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju
postavljanja dijagnoze kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu
imati iste simptome kao BHP i periodično ponavljati navedene preglede.
Kardiovaskularna neželjena dejstva
U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane
insuficijencije (svi prijavljeni događaji, prevashodno srčana
insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je neznatno
veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i
antagonista alfa₁ adrenergičkih receptora, primarno tamsulosina, nego
kod ispitanika koji nisu uzimali kombinaciju. Međutim, učestalost srčane
insuficijencije je bila manja u svim aktivno testiranim grupama koje su
redovno dobijale terapiju u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.
Ostali dostupni podaci za kombinaciju dutasterida i antagonista alfa₁
adrenergičkih receptora ne podržavaju zaključak o povećanom
kardiovaskularnom riziku (vidjeti dio 5.1).
Neoplazma dojke
U kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja lijeka
prijavljeni su rijetki slučajevi kancera dojke kod muškaraca koji su
uzimali dutasterid. Međutim, epidemiološke studije nisu pokazale
povećanje rizika od razvoja kancera dojke kod muškaraca koji su
koristili inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 5.1). Neophodno je da
ljekari upozore svoje pacijente da odmah prijave bilo kakve promjene u
tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscijedak iz bradavice.
Oštećenje funkcije bubrega
Liječenje pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina manji od 10 ml/min), treba pristupiti s oprezom, s obzirom na
to da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.
Hipotenzija
Ortostatska: Kao i prilikom primjene drugih antagonista alfa₁
adrenergičkih receptora tokom terapije tamsulosinom, može doći do
sniženja krvnog pritiska, što može, mada rijetko, dovesti do nastanka
sinkope.
Pacijenti koji započinju terapiju lijekom Dutamera, treba da budu
upozoreni da sjednu ili legnu čim primijete prve znake ortostatske
hipotenzije (vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.
Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije pacijenti
moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji antagonistima alfa₁
adrenergičkih receptora prije započinjanja primjene PDE5 inhibitora.
Simptomatska: savjetuje se oprez kada se antagonisti alfa adrenergičkih
receptora, uključujući tamsulosin primjenjuju zajedno sa PDE5
inhibitorima (na primjer: sidenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti
alfa₁ adrenergičkih receptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji
mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dvije grupe
ljekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (vidjeti
dio 4.5).
Intraoperativni “Floppy Iris Syndrome”
Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome -IFIS, vrsta sindroma sužene zenice- engl. small pupil
syndrome) zapažen je prilikom hirurške intervencije uklanjanja katarakte
kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije bili na terapiji
tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija tokom i nakon
hirurške intervencije oka. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje
terapije lijekom Dutamera kod pacijenata kod kojih je planirana hirurška
intervencija katarakte.
Prilikom preoperativne procjene, hirurg koji operiše kataraktu i
oftalmološki tim bi trebalo da budu upoznati sa činjenicom da li je
pacijent bio ili je trenutno na terapiji lijekom Dutamera, kako bi se
obezbijedile odgovarajuće mjere za zbrinjavanje IFIS tokom hirurške
intervencije.
Prestanak primjene tamsulosina 1–2 nedjelje prije hirurške intervencije
katarakte, smatra se poželjnom, ali stvarna korist i dužina prekida
terapije prije hirurške intervencije katarakte, nije još ustanovljena.
Oštećenja kapsula
Dutasterid se resorbuje preko kože, zbog toga žene, djeca i adolescenti
treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti dio 4.6).
Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah
isprati sapunom i vodom predio koji je bio u kontaktu sa sadržajem
kapsule.
Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6
Istovremena upotreba tamsulosin hidrohlorida sa snažnim inhibitorima
CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj mjeri, sa snažnim inhibitorima
CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (vidjeti
dio 4.5). Tamsulosin hidrohlorid se zbog toga ne preporučuje pacijentima
koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom
kod pacijenata koji uzimaju umjerene CYP3A4 inhibitore, snažne ili
umjerene CYP2D6 inhibitore, CYP3A4 inhibitore u kombinaciji sa CYP2D6
inhibitorima ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri
CYP2D6.
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivana primjena lijeka Dutamera kod pacijenata sa oboljenjem
jetre. Lijek Dutamera treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2, 4.3 i
5.2).
Lijek Dutasterid sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj. suštinski
je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcije ljekova nisu sprovedena za lijek Dutamera.
Sljedeće izjave se odnose na dostupne informacije zasnovane na
pojedinačnim komponentama lijeka.
Dutasterid
Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom terapije
dutasteridom i smjernicama za otkrivanje kancera prostate, vidjeti dio
4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije
pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nisu
sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima.
Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, koncentracije
dutasterida u serumu bile su prosječno 1,6 do 1,8 puta veće kod malog
broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom ili
diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) u
poređenju sa ostalim pacijentima.
Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni
inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralnim putem) može povećati
koncentraciju dutasterida u serumu. Nije vjerovatna dalja inhibicija
5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko
se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja
učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo
poluvrijeme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno
više od 6 mjeseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja
dinamičke ravnoteže.
Primjena 12 g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze
dutasterida od 5 mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u
trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen uticaj dutasterida (0,5 mg
dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom
ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.
Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz
navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9
ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da
dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili
CYP3A4.
Tamsulosin
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida sa ljekovima koji mogu
sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge
antagoniste alfa₁-adrenergičkih receptora, može dovesti do pojačanog
hipotenzivnog dejstva. Tamsulosin/dutasterid ne treba da se uzima u
kombinaciji sa drugim antagonistima alfa₁-adrenergičkih receptora.
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i ketokonazola (snažan
CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja C_(max) tamsulosin hidrohlorida za
faktor 2,2 i PIK-a tamsulosin hidrohlorida za faktor 2,8.
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i paroksetina (snažan
CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja C_(max) tamsulosin hidrohlorida za
faktor 1,3 i PIK-a tamsulosin hidrohlorida za faktor 1,6. Slično
povećanje u izloženosti očekuje se i kod slabih CYP2D6 metabolizera u
poređenju sa snažnim metabolizerima kada se primjenjuje zajedno sa
snažnim CYP3A4 inhibitorom. Efekat istovremene primjene oba CYP3A4 i
CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin hidrohloridom nisu klinički
procijenjeni, međutim postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti
tamsulosinu (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida (0,4 mg) i cimetidina (400
mg na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do smanjenja klirensa
(26%) i povećanja PIK (44%) tamsulosin hidrohlorida. Neophodan je oprez
kada se tamsulosin/dutasterid primjenjuje u kombinaciji sa cimetidinom.
Definitivno ispitivanje međusobne interakcije ljekova između tamsulosin
hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u
ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke.
Diklofen i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije
tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primjene varfarina
i tamsulosin hidrohlorida.
Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primjeni tamsulosin
hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina.
Istovremena primjena furosemida dovodi do smanjenja koncentracije
tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracija i dalje održavaju u
normalnom opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.
In vitro, ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon,
amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin, ne mijenjaju
slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne
mijenja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i
hlormadinona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Dutamera je kontraindikovana kod žena. Uticaj lijeka
Dutamera na trudnoću, dojenje i fertilitet nije ispitivan. U daljem
tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim ljekovima
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju
testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja
nosi fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa
(vidjeti dio 4.4). U spermi pacijenata koji primaju dutasterid,
pronađene su male količine dutasterida.
Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola
ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji
dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedjelja trudnoće).
Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka
pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se
upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom
pacijenta.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije
dovela do oštećenja fetusa.
Za informacije o pretkliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino
mlijeko.
Fertilitet
Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje
broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida)
kod zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1).
Mogućnost smanjenja fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.
Uticaj tamsulosin hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije
ispitivan.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Dutamera na sposobnost
upravljanja vozilima ni rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su
na terapiji lijekom Dutamera, moraju biti obaviješteni o mogućnosti
pojave simptoma povezanim sa ortostatskom hipotenzijom kao što je
vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Podaci koji su ovde predstavljeni odnose se na istovremenu primjenu
tamsulosina 0,4 mg i dutasterida 0,5 mg iz četvorogodišnje analize
CombAT (engl. Combination of Avodart and Tamsulosin) kliničkog
ispitivanja, u kojem je poređena primjena 0,4 mg tamsulosina i 0,5 mg
dutasterida, jednom dnevno, tokom četiri godine, u kombinaciji ili kao
monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca lijeka Dutamera sa istovremeno
primijenjenim dutasteridom i tamsulosinom (vidjeti dio 5.2). Prikazane
su takođe i informacije o profilu neželjenih događaja pojedinačnih
ljekova (dutasterida i tamsulosina). Treba imati u vidu da sva neželjena
dejstva prijavljena na pojedinačne ljekove ne moraju da se jave na lijek
Dutamera, što je uključeno u informacije za ljekare.
Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da
je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procijenili da
su u vezi sa primjenom lijeka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine
terapije, iznosila 22%, 6%, 4% odnosno 2% za kombinovanu
tamsulosin/dutasterid terapiju, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju
dutasteridom i 13%, 5%, 2% odnosno 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća
incidenca neželjenih događaja u grupi na kombinovanoj terapiji tokom
prve godine terapije, bila je posljedica veće incidence poremećaja
reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su
primijećeni u ovoj grupi.
Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, BHP kliničkog
ispitivanja monoterapije i REDUCE studije, na osnovu procjene ispitivača
u vezi sa primjenom lijeka, prijavljeni su dolje navedeni neželjeni
događaji sa incidencom većom ili jednakom 1%. Incidence navedenih
događaja tokom četiri godine terapije prikazane su u tabeli ispod.
Neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod su zasnovana na dostupnim
informacijama. Učestalost neželjenih događaja se može povećati kada se
primjenjuje kombinovana terapija.
Učestalost neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja:
Česta: ≥1/100 do <1/10, Povremena: ≥1/1000 do <1/100, Rijetka: ≥1/10,000
do <1/1000, Veoma rijetka:
<1/10,000. Neželjena dejstva su prikazana u okviru svake klase sistema
organa po opadajućoj ozbiljnosti
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Klasa sistema | Neželjena dejstva | Tamsulosin | Dutasterid | Tamsulosin^(c) |
| | | | | |
| organa | | +dutasterid^(a) | | |
+====================+====================+=================+===============+================+
| Poremećaji nervnog | Sinkopa | --- | --- | Rijetka |
| sistema | | | | |
| | Vrtoglavica | Česta | --- | Česta |
| | | | | |
| | Glavobolja | --- | --- | Povremena |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Kardiološki | Srčana | Povremena | Povremena^(d) | --- |
| poremećaji | | | | |
| | insuficijencija | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| | (zajednički | | | |
| | naziv¹) | | | |
| | | | | |
| | Palpitacija | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Vaskularni | Ortostatska | --- | --- | Povremena |
| | hipotenzija | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Respiratorni, | Rinitis | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| torakalni i | | | | |
| | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| poremećaji | Dijareja | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| | Mučnina | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| | Povraćanje | --- | --- | Povremena |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Angioedem | --- | --- | Rijetka |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | Stivens-Johnson-ov | --- | --- | Veoma rijetka |
| | sindrom | | | |
| | | --- | --- | Povremena |
| | Urtikarija | | | |
| | | --- | --- | Povremena |
| | Osip | | | |
| | | --- | --- | Povremena |
| | Svrab | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | Prijapizam | --- | --- | Veoma rijetka |
| | | | | |
| reproduktivnog | Impotencija³ | Česta | Česta^(b) | --- |
| | | | | |
| sistema i dojki | Izmijenjen | Česta | Česta^(b) | --- |
| | (smanjen) | | | |
| | | Česta | Česta^(b) | Česta |
| | libido³ | | | |
| | | Česta | Česta^(b) | --- |
| | Poremećaji | | | |
| | ejakulacije^(3^) | | | |
| | | | | |
| | Poremećaji dojki² | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
^(a). Dutasterid+tamsulosin: iz CombAT studije-učestalost ovih
neželjenih dejstava opada tokom vremena primjene lijeka, od 1. do 4.
godine.
^(b). Dutasterid: iz BHP kliničkih studija monoterapije
^(c.) Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulosin
d. REDUCE studija (vidjeti dio 5.1)
^(1.) Srčana insuficijencija (zajednički naziv), obuhvata kongestivnu
srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, lijevu ventrikularnu
insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu
lijevu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu
insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju,
ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju,
kongestivnu kardiomiopatiju.
^(2.) Uključuje osjetljivost i povećanje dojki
^(3.) Navedeni seksualni neželjeni događaji su povezana sa primjenom
dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom).
Ovi neželjeni događaji mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga
dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.
^(^) Uključuje smanjenje zapremine sjemene tečnosti.
OSTALE INFORMACIJE
U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca
kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola
koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je primala
placebo (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj
dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa
kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.
U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen
je kancer dojke kod muškaraca (vidjeti dio 4.4).
Postmarketinški podaci
Neželjeni događaji prikupljeni tokom postmarketinškog praćenja širom
svijeta dobijeni su iz postmarketinških spontanih prijava. Stoga njihova
prava incidenca nije poznata.
Dutasterid
Imunski poremećaji
Nepoznato: Alergijske reakcije, uključujući osip, svrab, urtikariju,
lokalizovani edem i angioedem.
Psihijatrijski poremećaji
Nepoznato: Depresija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: Alopecija (prvenstveno gubitak dlaka sa tijela), hipertrihoza
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Nepoznati: bol i oticanje testisa
Tamsulosin
Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnom sindromu
mekog irisa (IFIS), vrsti sindroma sužene zjenice, koji se javlja u toku
hirurške intervencije katarakte, bile su povezane sa terapijom
antagonistima alfa₁ adrenergičkih receptora, uključujući i tamsulosin
(vidjeti dio 4.4).
Atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa,
zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme, eksfolijativni
dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost
ejakulacije i suva usta su prijavljene kao posljedica upotrebe
tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga tamsulosina u njihovom
javljanju ne može biti tačno utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe lijeka Dutamera. U
sljedećem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim ljekovima.
Dutasterid
U studijama kod ispitanika sa dutasteridom, pojedinačne dnevne doze
dutasterida do 40 mg dnevno (80 puta veće od terapijske doze)
primjenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primjenjivane su kod
ispitanika tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u
odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od
0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, zbog toga pri
sumnji na predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i
suportivnu terapiju.
Tamsulosin
Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5 mg tamsulosin hidrohloridom.
Primijećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mm Hg),
povraćanje i dijareja koji su liječeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi
mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da poslije predoziranja
dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primijeniti odgovarajuće
kardiovaskularne mjere. Krvni pritisak i srčana frekvenca mogu se
vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko
navedena mjera ne pomogne, daju se plazma ekspanderi, a ukoliko je
neophodno i vazopresori. Mora se pratiti funkcija bubrega i ukoliko je
potrebno primijeniti odgovarajuće suportivne mjere. Malo je vjerovatno
da bi dijaliza mogla da pomogne, s obzirom na to da se tamsulosin veoma
snažno i sa velikim afinitetom vezuje za proteine plazme.
Kako bi se spriječila resorpcija, povraćanje može biti jedna od
preduzetih mjera. Kada su u pitanju velike količine lijeka, potrebno je
uraditi lavažu želuca i može se primijeniti aktivni ugalj i osmotski
laksativ, na primjer natrijum sulfat.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, alfa adrenergički antagonisti
ATC kod: G04CA52
Tamsulosin/dutasterid je kombinacija dva lijeka: tamsulosin
hidrohlorida, koji je antagonist α1A i α1D adrenergičkih receptora i
dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 α-reductase inhibitor -
5 ARI). Ovi ljekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo
poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne
urinarne retencije (acute urinary retention - AUR) i potrebu za
hirurškom intervencijom koja je povezana sa BHP.
Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze,
koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT).
DHT je androgen koji je primarno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj
BHP. Tamsulosin inhibira α1A i α1D adrenergičke receptore u glatkim
mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od
α1-receptora u prostati pripada podtipu α1A.
Istovremena primjena dutasterida sa tamsulosinom
Sljedeći navodi odražavaju dostupne informacije o istovremenoj primjeni
tamsulosina i dutasterida.
U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom
dvostruko-slijepom paralelnom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni
muškarci sa umjerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata
bila ≥ 30 ml, a vrijednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 nanograma/ml;
koji su bili podijeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0,5 mg dnevno (n
= 1,623), tamsulosin 0,4 mg dnevno (n = 1,611) ili kombinovana primjena
dutasterida 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n = 1,610). Približno 53%
ispitanika bilo je prethodno izloženo terapiji inhibitorom 5-alfa
reduktaze ili antagonistima alfa₁-adrenergičkih receptora. Primarni cilj
efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promjeni
Internacionalnog prostata simptom skora (International Prostate Symptom
Score (IPSS)), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na Indeksu
simptoma Američke urološke asocijacije (engl. American Urological
Association Symptom Index - AUA-SI) sa dodatnim pitanjem koje se odnosi
na kvalitet života. Sekundarni cilj efikasnosti u drugoj godini
uključuje maksimalni urinarni protok (Qmax) i veličinu prostate.
Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promjenu IPSS-a od
3. mjeseca liječenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. mjeseca u
poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla
statistički značaj od 6. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i
tamsulosinom.
Kombinacija tamsulosina i dutasterida obezbjeđuje superiornije
poboljšanje simptoma u odnosu na bilo koju od pojedinačnih supstanci.
Poslije 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički
značajno poboljšanje srednje vrijednosti simptom skora u odnosu na
početnu vrijednost, što iznosi - 6,2 jedinice.
Podešeno srednje poboljšanje u brzini protoka od početnog iznosio je 2,4
ml/sec za kombinovanu terapiju, 1,9 ml/sec za dutasterid i 0,9 ml/sec za
tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u Indeksu BHP uticaja (BII
engl. BPH Impact Index) od početnog iznosio je - 2,1 jedinice za
kombinovanu terapiju, - 1,7 za dutasterid i - 1,5 za tamsulosin.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine
protoka urina i BII u poređenju sa obje monoterapije.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog
volumena i volumena tranzitorne zone prostate poslije 2 godine terapije
u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.
Primarni cilj efikasnosti tokom 4 godine terapije, bilo je vrijeme do
prve pojave AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP. Nakon četiri
godine terapije, primjena kombinovane terapije je statistički značajno
smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP (65,8%
smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na
monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili hirurške intervencije u
vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4,2% za
kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U poređenju sa
primjenom lijeka dutasterid kao monoterapija, kombinovana terapija je
smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP za 19,6%
(p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili hirurške
intervencije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja,
bila je 5,2% za lijek dutasterid.
Sekundarni ciljevi efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su
vrijeme do kliničke progresije (definisane kao skup sastavljen od:
pogoršanja IPSS za ≥4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP,
inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (IUT) i renalne
insuficijencije), promjene u vrijednosti Internacionalog prostata
simptom skora (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine
prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 djelova, zasnovan na
AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života.
Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni ispod:
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Parametar | Vremenska | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
| | odrednica | | | |
+:=============+:============+=============+=============+=============+
| AUR ili | Incidenca u | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| hirurška | 48. mjesecu | | | |
| intervencija | | | | |
| u | | | | |
| | | | | |
| vezi sa BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| progresija* | | | | |
| | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| IPSS | 48. mjesec | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | (promjena u | | | |
| [početna | odnosu na | -6,3 | -5,3b | -3,8a |
| vrijednost] | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Qmax (ml/s) | [početna | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | vrijednost] | | | |
| | | 2,4 | 2,0 | 0,7a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (% promjena | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Volumen | [početna | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | vrijednost] | | | |
| | | -27,3 | -28,0 | +4,6a |
| (ml) | 48. mjesec | | | |
| | (% promjena | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Veličina | [početna | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | vrijednost] | | | |
| | | -17,9 | -26,5 | 18,2a |
| zone | 48. mjesec | | | |
| prostate | (% promjena | | | |
| (ml)# | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Indeks BHP | [početna | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| uticaja | vrijednost] | | | |
| | | -2,2 | -1,8b | -1,2a |
| (BII) | 48. mjesec | | | |
| (jedinice) | (% promena | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 8. pitanje | [početna | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | vrijednost] | | | |
| | | -1,5 | -1,3b | -1,1a |
| (zdravstveno | 48. mjesec | | | |
| stanje u | (% promjena | | | |
| vezi sa BHP) | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| (jedinice) | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
Početne vrijednosti su srednje vrijednosti, a promjene u odnosu na
početne vrijednosti su prilagođene srednje
vrijednosti.
*Klinička progresija je definisana kao skup sastavljen od: pogoršanja
IPSS za ≥4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije,
infekcije urinarnog trakta (IUT) i renalne insuficijencije.
# Mjereno na izabranim mjestima (13% randomizovanih pacijenata)
a. Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u
poređenju sa primjenom tamsulosina, u 48. mjesecu terapije
b. Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u
poređenju sa primjenom dutasterida u 48. mjesecu terapije
Dutasterid
Primjena lijeka dutasterid u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba je
procjenjivana kod 4325 ispitanika muškog pola sa umjerenim do teškim
simptomima BHP, čija je veličina prostate bila ≥ 30 ml, a vrijednosti
PSA u opsegu 1,5 – 10 nanograma/ml u tri dvogodišnja multicentrična,
multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa ispitivanja
primarne efikasnosti. Produžena klinička ispitivanja otvorenog tipa su
nastavljena do 4 godine, kada su svi pacijenti preostali u ispitivanju
dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5 mg. Tridesetsedam procenata
pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu
(placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu
(dutasterid-randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini.
Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u produženim
kliničkim ispitivanjima otvorenog tipa završila je dodatne dvije godine
otvorene terapije.
Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma
Američke urološke asocijacije (engl. American Urological Association
Symptom Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca
akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.
AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je
maksimalni skor 35. Na početku, prosječni skor iznosio je 17. Poslije
šest mjeseci, jedne i dvije godine terapije, grupa koja je uzimala
placebo je imala prosječno poboljšanje za 2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena,
redom, dok je grupa koja je primala dutasterid imala poboljšanje od 3,2;
3,8 odnosno 4,5 poena. Razlika između ove dvije grupe bila je
statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2
godine dvostuko-slijepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine
koliko je trajao otvoreni produžetak ispitivanja.
Qmax (maksimalni protok urina):
Prosječni Qmax na početku ispitivanja iznosio je približno 10 ml/sec
(normalno Qmax ≥ 15 ml/sec). Poslije jedne i dvije godine terapije,
protok se u grupi koja je uzimala placebo popravio za 0,8 i 0,9 ml/sec,
redom i za 1,7 odnosno 2,0 ml/sec, u grupi koja je uzimala dutasterid.
Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24.
mjeseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2
godine dvostuko slijepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u
toku dvogodišnjeg produžetka otvorenih ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Poslije dvije godine terapije, incidenca AUR bila je 4,2% u grupi koja
je uzimala placebo u odnosu na 1,8% u dutasterid grupi (57% redukcije
rizika). Ova razlika je statistički značajna i ukazuje da je potrebno da
42 pacijenta (95% IP 30-73) budu na terapiji tokom dvije godine, da bi
se izbjegao jedan slučaj AUR.
Incidenca hirurške intervencije u vezi sa BHP poslije dvije godine,
iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u dutasterid grupi (48%
smanjenje rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je
potrebno da 51 pacijent (95% IP 33-109) bude na terapiji tokom dvije
godine, da bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.
Maljavost
Dejstvo dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru
ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da
smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim
tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).
Funkcija tiroidne žlijezde:
Funkcija tiroidne žlijezde procjenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju
kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je
stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago
povećana (za 0,4 MCIU/ml) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje
terapije. Iako su koncentracije TSH bile promjenljive, medijana opsega
TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) se održavala u normalnim granicama (0,5 - 5/6
MCIU/ml), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru
normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a
promjene TSH nisu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj
studiji nisu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju
tiroidne žlijezde.
Neoplazma dojke:
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu
bila 3374 pacijent-godina, i u vrijeme registracije u 2-godišnjem
otvorenom produžetku ispitivanja, opisana su 2 slučaja kancera dojke kod
pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su
dobijali placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i
REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent
-godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027
pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva kancera dojke ni u
jednoj od ispitivanih grupa.
Dvije kontrolne, epidemiološke studije, od kojih je jedna sprovedena u
SAD-u (n=339 slučajeva kancera dojke i n=6,780 kontrolnoj grupi), a
druga u odnosu na bazu podataka iz Velike Britanije (n=398 slučajeva
kancera dojke i n=3,930 u kontrolnoj grupi) zdravstvene baze podataka,
nisu pokazale povećanje rizika od razvoja kancera dojke kod muškaraca
koji su uzimali inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4).
Rezultati prvog ispitivanja nisu identifikovali pozitivnu povezanost
kancera dojke kod muškaraca (relativni rizik za 1 godinu upotrebe prije
dijagnoze kancera dojke u poređenju sa <1 godine upotrebe: 0,70: 95% CI
0,34; 1,45). U drugom ispitivanju, procijenjeni odnos vjerovatnoće za
kancer dojke povezan sa upotrebom inhibitora 5-alfa reduktaze u
poređenju sa nekorišćenjem bio je 1,08: 95% CI 0,62; 1,87).
Trenutno nije jasno da li postoji uzročno-posljedična povezanost između
pojave kancera dojke kod muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Uticaj na muški fertilitet
Uticaj dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno na osobine sperme
procjenjivan je kod zdravih ispitanika starosti od 18 do 52 godine (n=27
dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje
praćenja poslije terapije. U 52. nedjelji, srednja vrijednost procenta
smanjenja u odnosu na početne vrijednosti ukupnog broja spermatozoida
iznosio je 23%, zapremine sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u
grupi koja je koristila dutasterid, poslije prilagođavanja na promjene u
odnosu na početne vrijednosti u placebo grupi.
Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nisu bili
promijenjeni. Poslije 24 nedjelje koliko je trajalo praćenje, prosječan
procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je koristila
dutasterid ostao je 23% manji u odnosu na početne vrijednosti. Dok su
prosječne vrijednosti svih parametara, u svim mjerenjima ostale u
normalnom opsegu i nisu zadovoljile unaprijed određene kriterijume za
klinički značajnu promjenu (30%), kod dvije osobe u grupi na dutasteridu
došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% u odnosu na
vrijednosti u 52. nedjelji, a djelimični oporavak postignut je poslije
24 nedjelje praćenja. Mogućnost smanjenja plodnosti ne može se
isključiti kod muškaraca.
Kardiovaskularna nеželjena dejstva:
U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja, gdje je dutasterid
upotrijebljen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog
pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja
srčane insuficijencije u grupi kojoj je primijenjena kombinovana
terapija (14/1610, 0,9%) bila je veća nego u grupi u kojoj je
primijenjena monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin
(10/1611, 0,6%).
U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog
pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom
biopsije na kancer prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5
nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe muškog pola starosti između 50
i 60 godina ili između 3 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe
muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE studija) zabilježena je veća
incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima
je primijenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno
(30/4105, 0,7%) u odnosu na osobe kojima je primijenjen placebo
(16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedene studije je pokazala veću
incidencu prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima
je primijenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primjenu
antagonista alfa₁ adrenergičkih receptora (12/1152, 1,0%) u odnosu na
osobe kojima je primijenjena terapija dutasteridom bez primjene
antagonista alfa₁ adrenergičkih receptora (18/2953, 0,6%), primijenjen
na placebu i alfa₁ adrenergičkom blokatoru (1/1399, <0,1%), ili placebu
bez alfa₁ adrenergičkih blokatora (15/2727, 0,6%).
U metaanalizi 12 randomizovanih, kliničkih ispitivanja kontrolisanih
placebom ili drugim lijekom (n=18,802) koje su ispitivale rizik za
nastanak kardiovaskularnih neželjenih efekata kod primjene dutasrterida
(u poređenju sa kontrolnom studijom) nema statistički značajnog
povećanja rizika od srčane insuficijencije (RR 1.05; 95% CI 0.71, 1.57),
akutnog infarkta miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30) ili moždanog
udara (RR 1:20; 95% CI 0.88, 1.64).
Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i
dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina,
s prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom
PSA vrijednošću između 2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe
muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/ml i
10,0 nanograma/ml za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE
ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije
prostate (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje
Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika
dijagnostikovan je kancer prostate. Većina kancera prostate otkrivenih
biopsijom u obje ispitivane grupe bila je malog stepena maligniteta
(Gleason 5-6, 70%).
Veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježena je u
grupi ispitanika kojima je primijenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu
na grupu kojoj je primijenjen placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U toku prve
i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa kancerom prostate
Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je uzimala dutasterid
(n=17, 0,5%) i grupi koja je uzimala placebo (n=18, 0,5%). U toku treće
i četvrte godine ispitivanja veći broj kancera prostate Gleason-ove
skale 8-10 zabilježen je u grupi koja je uzimala dutasterid (n=12, 0,5%)
u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne
postoje dostupni podaci o uticaju primjene dutasterida nakon perioda od
4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja kancera prostate. Procenat
ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale
8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge
kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je uzimala
dutasterid (0,5% tokom čitavog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja
je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan
kancer prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je manji u toku treće i
četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0,1% u
odnosu na 0,5% redom) (vidjeti dio 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci
pojave kancera prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).
Tokom dodatnog dvogodišnjeg praćenja REDUCE kliničkog ispitivanja, nije
zabilježen novi slučaj kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.
U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom
nije bila predviđena primjena biopsije i u kom su sve dijagnoze kancera
prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtjev, stope kancera
prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za dutasterid,
(n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.
Četiri različite epidemiološke studije, od kojih su dvije zasnovane na
izloženosti od 174,895 pacijent-godina, jedna od 13,892 ispitanika i
jedna od 38,058 ispitanika), pokazale su da upotreba inhibitora 5 alfa
reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate velikog rizika
malignosti, kancera prostate ili ukupnog mortaliteta.
Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primjene dutasterida i
pojave kancera prostate velikog rizika maligniteta.
Uticaj na seksualnu funkciju:
Uticaj lijeka Dutamera na seksualnu funkciju procijenjena je dvostruko
slijepom, placebo kontrolisanom studijom seksualno aktivnih muškaraca sa
BHP (n=243 Dutamera, n=246 placebo). U kombinovanoj, 12 mjeseci
ispitivanoj grupi je primijećeno statistički značajno smanjenje
(pogoršanje) muške seksualne funkcije (engl. Men's Sexual Health
Questionnaire (MSHQ)). Smanjenje je uglavnom bilo povezano sa
pogoršanjem domena ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne sa domenom
erekcije. Ovi efekti nisu uticali na percepciju učesnika u studiji sa
kombinovanom terapijom, koja je bila procijenjena statistički značajno
većim zadovoljstvom tokom 12 mjeseci trajanja studije u poređenju sa
placebom (p <0,05). U ovoj studiji seksualni neželjeni događaji su se
javili tokom 12 mjeseci terapije, a otprilike polovina od njih se
povukla u roku od 6 mjeseci poslije terapije.
Poznato je da kombinacija tamsulosina i dutasterida i monoterapija
dutasteridom uzrokuju neželjena dejstva seksualne funkcije (vidjeti dio
4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT
i REDUCE, učestalost neželjenih događaja koji su u vezi sa seksualnom
funkcijom smanjivala se tokom vremena sa nastavkom terapije.
Tamsulosin
Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava
opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne
cijevi i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava
iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo
dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku
dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili hirurškom
intervencijom je značajno odložena.
Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak
tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa
tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo
klinički značaj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Dokazana je bioekvivalentnost između tamsulosina/dutasterid i
istovremene primjene odvojenih kapsula dutasterida i tamsulosina.
Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je prije uzimanja hrane
(natašte), kao i poslije jela. Zabilježeno je 30%-tno smanjenje C_(max)
za komponentu tamsulosina u tamsulosin/dutasteridu nakon obroka u odnosu
na stanje natašte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.
Resorpcija
Tamsulosin
Tamsulosin se resorbuje iz crijeva i skoro je potpuno biološki
raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se
lijek uzima u prvih 30 minuta poslije obroka. Uravnoteženost resorpcije
može se poboljšati ako pacijent uvijek uzima lijek Dutamera poslije
istog obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna dozi.
Poslije pojedinačne doze tamsulosina primijenjene poslije jela,
maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se poslije oko 6
sati, u stanju dinamičke ravnoteže, koje se postiže poslije 5 dana
višekratnog doziranja, srednja vrijednost C_(max) u stanju dinamičke
ravnoteže, kod pacijenata je za oko dvije trećine veća nego ona
postignuta poslije pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih
pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.
Dutasterid
Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5mg oralnim putem,
vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi
1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%.
Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.
Distribucija
Tamsulosin
Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen
distribucije je mali (oko 0,21 l/kg).
Dutasterid
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i veliku
sposobnost vezivanja za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim
doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon
tri mjeseca.
Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (C_(ss)) od
približno 40 nanograma/ml, postižu se nakon 6 mjeseci primjene doze od
0,5 mg jednom dnevno. Prosječno izdvajanje dutasterida iz seruma u
sjemenu tečnost iznosi 11,5%.
Biotransformacija
Tamsulosin
Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin
hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer.
Tamsulosin hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma
P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom.
Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen.
In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u
metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima.
Inhibicija enzima pomoću kojih se lijek metaboliše u jetri može dovesti
do povećane izloženosti tamsulosinu (vidjeti dio 4.4 i 4.5). Metaboliti
tamsulosin hidrohlorida podliježu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide
ili sulfate, prije nego što budu izlučeni putem bubrega.
Dutasterid
Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se
metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilna
metabolita i jednog dihidroksilnog metabolita.
Poslije oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno u stanju
dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u prosjeku 5,4%) primijenjene doze
izlučuje se u obliku nepromijenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak
se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%,
21%, 7%, i 7% od unijetog lijeka i 6 sporednih metabolita (manje od 5%
svaki). U ljudskom urinu nepromijenjeni dutasterid nađen je samo u
tragovima (manje od 0,1% doze).
Eliminacija
Tamsulosin
Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri
čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromijenjene aktivne supstance.
Poslije intravenske ili oralne primjene formulacije tamsulosina sa
trenutnim oslobađanjem, poluvrijeme eliminacije u plazmi kreće se od 5
do 7 sati. Zbog farmakokinetike kontrolisane stopom resorpcije kapsula
tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, prividno poluvrijeme eliminacije
tamsulosina primijenjenog poslije obroka iznosi približno 10 sati, a u
stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 13 sati.
Dutasterid
Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna
puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim
koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.
Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 nanograma/ml),
dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od
koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije lijeka.
Primjenom pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, pokazana je
brza eliminacija lijeka i kratko poluvrijeme eliminacije lijeka koje
iznosi 3 do 9 dana.
Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog
doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.
Stariji pacijenti
Tamsulosin
Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin hidrohloridu
(PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička
dispozicija tamsulosin hidrohlorida može biti neznatno produžena kod
starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave ispitanike muškog pola.
Intrinzički klirens nezavisan je od vezivanja tamsulosin hidrohlorida za
AAG, ali se s godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40%
veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa
ispitanicima starosti 20 do 32 godine.
Dutasterid
Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, ispitanika
muškog pola starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne
doze od 5mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti
pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije
dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena
statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije lijeka između
starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 6
ispitanika sa blagim do umjerenim (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73m²) ili
umjerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73m²) poremećajem funkcije
bubrega i 6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 ml/min/1,73m²). Iako je
primijećena promjena ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u
plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG, koncentracija slobodnog
(aktivnog) tamsulosin hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su
relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa poremećajem funkcije
bubrega ne zahtijevaju prilagođavanje doze kapsula tamsulosin
hidrohlorida.
Međutim, pacijenti sa terminalnom renalnom insuficijencijom (CLcr < 10
ml/min/1,73m²) nisu ispitivani.
Dutasterid
Nije ispitan uticaj bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku
dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže
pronađeno je manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5 mg dutasterida,
zbog čega se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije
dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 8
ispitanika sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova
klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promjena
ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zapažena kao
rezultat promjene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein,
koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida ne mijenja se
značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin hidrohlorida
mijenja samo umjereno (32%). Dakle, kod pacijentata sa umjerenom
disfunkcijom jetre se ne zahtijeva prilagođavanje doze tamsulosin
hidrohlorida. Tamsulosin hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Dutasterid
Nije ispitan uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku dutasterida
(vidjeti dio 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim
putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana
koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije
dutasterida produženo (vidjeti djelove 4.2, 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja sa lijekom Dutamera nisu sprovedena.
Pojedinačno dutasterid i tamsulosin hidrohlorid bili su opsežno
ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u
skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima inhibitora 5 alfa-reduktaze i
antagonistima alfa1 adrenergičkih receptora. U daljem tekstu date su
postojeće informacije o pojedinačnim ljekovima.
Tamsulosin
Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nisu pokazale nikakav
poseban rizik za ljude osim onog koji je vezan za farmakološke osobine
tamsulosina.
U studijama kancerogenosti na pacovima i miševima, tamsulosin
hidrohlorid je doveo do povećanja incidence proliferativnih promjena
mliječnih žlijezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su vjerovatno
rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri visokim dozama, nisu
smatrani klinički relevantnim.
Velike doze tamsulosin hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja
fertiliteta kod mužjaka pacova kao posljedica promjene sadržaja sperme
ili poremećaja ejakulacije. Dejstvo tamsulosina na broj spermatozoida
ili njihovu funkciju nije proučavano.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića u
dozama koje su veće od terapijskih, nisu pokazale znakove oštećenja
fetusa.
Dutasterid
Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
karcinogenosti nisu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova,
pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu
sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti
(usljed farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička
relevantnost navedenih podataka.
Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je
feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primjene
dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki
pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon
primjene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primijećena
feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno
većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno
da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa
dutasterida putem sperme.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tvrda želatinska kapsula
Sastav kapsule (tijelo/kapa):
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Želatin
Sadržaj meke kapsule dutasterida:
Punjenje kapsule meke dutasterida
Propilenglikol monokaprilat (tip II)
Butil hidroksitoluen (E321).
Sastav meke kapsule dutasterida:
Želatin
Glicerol
Titan dioksid (E171)
Sastav peleta tamsulosina sa modifikovanim oslobađanjem:
Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži
natrijum laurilsulfat i polisorbat 80)
Celuloza, mikrokristalna
Dibutil sebakat
Polisorbat 80
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Kalcijum stearat
Sastav crnog mastila za štampu:
Šelak (E904)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)
Kalijum hidroksid (E525).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 90 dana.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primjenu
ili implantaciju lijeka
Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), sa
polipropilenskim zatvaračem sa navojem i silikagelom kao desikantom koji
je integrisan u unutrašnjost zatvarača. Jedna boca sadrži 30 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa
30 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
S obzirom da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati
kontakt sa oštećenim kapsulama.
Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, neophodno je odmah
oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu (vidjeti dio 4.4).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma
Svetozara Markovića 46, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3027 - 8233
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dutamera, 0,4 mg + 0,5 mg, kapsula, tvrda
INN: tamsulosin, dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4 mg tamsulosin hidrohlorida (što odgovara
0,367 mg tamsulosina) i 0,5 mg dutasterida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj.
suštinski je “bez natrijuma”.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Duguljasta tvrda želatinska kapsula (№ 0EL) dimenzija 24,2 x 7,7 mm,
tijela smeđe i kapice bež boje na kojoj je crnim mastilom odštampana
oznaka „C001”.
Sadržaj kapsule:
Jedna kapsula, tvrda sadrži jednu duguljastu meku želatinsku kapsulu
(aproksimativnih dimenzija 16,5 x 6,5 mm) sa dutasteridom, svijetložute
boje, punjenu bistrim rastvorom i pelete tamsulosin hidrohlorida bijele
do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i hirurške
intervencije kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata
koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući starije pacijente):
Preporučena doza lijeka Dutamera je jedna kapsula (0,4 mg/0,5 mg) jednom
dnevno.
Kada je to moguće, lijek Dutamera se može primjenjivati kao zamjena za
postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin hidrohloridom i dutasteridom,
kako bi se pojednostavilo liječenje.
Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje sa
monoterapije dutasteridom ili tamsulosin hidrohloridom na terapiju
lijekom Dutamera.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku
tamsulosin/dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku
tamsulosin/dutasterida, stoga je neophodan oprez kada se lijek
primjenjuje kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primjena lijeka
Dutamera kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio
4.3).
Pedijatrijska populacija
Tamsulosin/dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji
(ispod 18 godina života) (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Pacijente treba savjetovati da progutaju kapsule cijele, približno 30
minuta nakon istog obroka svakog dana.
Kapsule ne treba žvakati niti otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna
od aktivnih supstanci lijeka) koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule,
može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Dutamera je kontraindikovana kod:
- žena, djece i adolescenata (vidjeti dio 4.6)
- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore
5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući
angioedem indukovan primjenom tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1
- pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti
- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procjene
koristi i rizika primjene usljed potencijalno povećanog rizika od
nastanka neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i
nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti,
uključujući monoterapiju.
Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta
Četvorogodišnja REDUCE studija, multicentrična, randomizovana,
dvostruko-slijepa, placebo kontrolisana studija ispitivala je efekat 0,5
mg dutasterida dnevno kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave
kancera prostate (uključujući muškarce od 50 do 75 godina starosti sa
vrijednostima PSA od 2,5 do 10 nanograma/ml i negativnom biopsijom
prostate 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje) u odnosu na placebo.
Rezultati ove studije otkrili su veću incidencu kancera prostate
Gleason-ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji
dutasteridom (n=29 0,9%) u odnosu na placebo (n=19 0,6%). Nije jasna
povezanost između primjene dutasterida i kancera prostate Gleason-ovog
skora 8-10. Neophodan je redovan pregled pacijenata muškog pola koji su
na terapiji lijekom Dutamera u cilju procjene rizika od pojave kancera
prostate (vidjeti dio 5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija specifičnog prostata antigena (PSA) u serumu je važan
faktor u otkrivanju kancera prostate. Lijek Dutamera nakon 6 mjeseci
terapije dovodi do smanjenja prosječne koncentracije PSA u serumu za
približno 50%.
Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje lijek Dutamera, nakon 6 mjeseci
primjene ovog lijeka je potrebno odrediti nove osnovne vrijednosti PSA.
Nakon toga se preporučuje da se PSA vrijednosti redovno prate. Svaki
potvrđeni porast koncentracije PSA u odnosu na najmanju vrijednost u
toku terapije lijekom Dutamera može predstavljati znak postojanja
kancera prostate ili nepridržavanja terapije lijekom Dutamera, i
potrebno ga je pažljivo razmotriti, čak i kada se navedene vrijednosti i
dalje nalaze u okviru fiziološkog opsega za muškarace koji ne
primjenjuju inhibitor 5α-reduktaze (vidjeti dio 5.1). Pri interpretaciji
vrijednosti PSA kod pacijenata koji primjenjuju dutasterid, potrebno je
tražiti prethodne vrijednosti PSA, radi poređenja.
Nakon što je određena nova početna PSA vrijednost, terapija lijekom
Dutamera ne utiče na primjenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u
dijagnostikovanju kancera prostate.
Koncentracija ukupne vrijednosti PSA u serumu vraća se na osnovne
vrijednosti unutar 6 mjeseci nakon prekida primjene terapije. Odnos
slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromijenjen čak i pod uticajem lijeka
Dutamera. Ukoliko se ljekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA
kao parametra pri otkrivanju kancera prostate kod muškaraca na terapiji
lijekom Dutamera, nije neophodno prilagođavanje njegovih vrijednosti.
Prije početka terapije lijekom Dutamera, neophodno je uraditi kod
pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju
postavljanja dijagnoze kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu
imati iste simptome kao BHP i periodično ponavljati navedene preglede.
Kardiovaskularna neželjena dejstva
U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca srčane
insuficijencije (svi prijavljeni događaji, prevashodno srčana
insuficijencija i kongestivna srčana insuficijencija) bila je neznatno
veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida i
antagonista alfa₁ adrenergičkih receptora, primarno tamsulosina, nego
kod ispitanika koji nisu uzimali kombinaciju. Međutim, učestalost srčane
insuficijencije je bila manja u svim aktivno testiranim grupama koje su
redovno dobijale terapiju u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.
Ostali dostupni podaci za kombinaciju dutasterida i antagonista alfa₁
adrenergičkih receptora ne podržavaju zaključak o povećanom
kardiovaskularnom riziku (vidjeti dio 5.1).
Neoplazma dojke
U kliničkim ispitivanjima i tokom postmarketinškog praćenja lijeka
prijavljeni su rijetki slučajevi kancera dojke kod muškaraca koji su
uzimali dutasterid. Međutim, epidemiološke studije nisu pokazale
povećanje rizika od razvoja kancera dojke kod muškaraca koji su
koristili inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 5.1). Neophodno je da
ljekari upozore svoje pacijente da odmah prijave bilo kakve promjene u
tkivu dojke, kao što su kvržice ili iscijedak iz bradavice.
Oštećenje funkcije bubrega
Liječenje pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina manji od 10 ml/min), treba pristupiti s oprezom, s obzirom na
to da ova grupa pacijenata nije bila ispitivana.
Hipotenzija
Ortostatska: Kao i prilikom primjene drugih antagonista alfa₁
adrenergičkih receptora tokom terapije tamsulosinom, može doći do
sniženja krvnog pritiska, što može, mada rijetko, dovesti do nastanka
sinkope.
Pacijenti koji započinju terapiju lijekom Dutamera, treba da budu
upozoreni da sjednu ili legnu čim primijete prve znake ortostatske
hipotenzije (vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.
Kako bi se smanjila mogućnost nastanka posturalne hipotenzije pacijenti
moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji antagonistima alfa₁
adrenergičkih receptora prije započinjanja primjene PDE5 inhibitora.
Simptomatska: savjetuje se oprez kada se antagonisti alfa adrenergičkih
receptora, uključujući tamsulosin primjenjuju zajedno sa PDE5
inhibitorima (na primjer: sidenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti
alfa₁ adrenergičkih receptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji
mogu sniziti krvni pritisak. Istovremena upotreba ove dvije grupe
ljekova može potencijalno izazavati simptomatsku hipotenziju (vidjeti
dio 4.5).
Intraoperativni “Floppy Iris Syndrome”
Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome -IFIS, vrsta sindroma sužene zenice- engl. small pupil
syndrome) zapažen je prilikom hirurške intervencije uklanjanja katarakte
kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije bili na terapiji
tamsulosinom. IFIS može povećati rizik od komplikacija tokom i nakon
hirurške intervencije oka. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje
terapije lijekom Dutamera kod pacijenata kod kojih je planirana hirurška
intervencija katarakte.
Prilikom preoperativne procjene, hirurg koji operiše kataraktu i
oftalmološki tim bi trebalo da budu upoznati sa činjenicom da li je
pacijent bio ili je trenutno na terapiji lijekom Dutamera, kako bi se
obezbijedile odgovarajuće mjere za zbrinjavanje IFIS tokom hirurške
intervencije.
Prestanak primjene tamsulosina 1–2 nedjelje prije hirurške intervencije
katarakte, smatra se poželjnom, ali stvarna korist i dužina prekida
terapije prije hirurške intervencije katarakte, nije još ustanovljena.
Oštećenja kapsula
Dutasterid se resorbuje preko kože, zbog toga žene, djeca i adolescenti
treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti dio 4.6).
Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah
isprati sapunom i vodom predio koji je bio u kontaktu sa sadržajem
kapsule.
Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6
Istovremena upotreba tamsulosin hidrohlorida sa snažnim inhibitorima
CYP3A4 (npr. ketokonazol), ili u manjoj mjeri, sa snažnim inhibitorima
CYP2D6 (npr. paroksetin) može povećati izloženost tamsulosinu (vidjeti
dio 4.5). Tamsulosin hidrohlorid se zbog toga ne preporučuje pacijentima
koji uzimaju snažne CYP3A4 inhibitore i treba da se koristi sa oprezom
kod pacijenata koji uzimaju umjerene CYP3A4 inhibitore, snažne ili
umjerene CYP2D6 inhibitore, CYP3A4 inhibitore u kombinaciji sa CYP2D6
inhibitorima ili kod pacijenata za koje se zna da su slabi metabolizeri
CYP2D6.
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivana primjena lijeka Dutamera kod pacijenata sa oboljenjem
jetre. Lijek Dutamera treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2, 4.3 i
5.2).
Lijek Dutasterid sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj. suštinski
je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcije ljekova nisu sprovedena za lijek Dutamera.
Sljedeće izjave se odnose na dostupne informacije zasnovane na
pojedinačnim komponentama lijeka.
Dutasterid
Za informacije o smanjenju koncentracije PSA u serumu tokom terapije
dutasteridom i smjernicama za otkrivanje kancera prostate, vidjeti dio
4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije
pokazuju da je ovaj metabolizam katalizovan pomoću CYP3A4 i CYP3A5. Nisu
sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima.
Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, koncentracije
dutasterida u serumu bile su prosječno 1,6 do 1,8 puta veće kod malog
broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom ili
diltiazemom (umjereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) u
poređenju sa ostalim pacijentima.
Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni
inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralnim putem) može povećati
koncentraciju dutasterida u serumu. Nije vjerovatna dalja inhibicija
5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko
se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja
učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo
poluvrijeme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno
više od 6 mjeseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja
dinamičke ravnoteže.
Primjena 12 g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze
dutasterida od 5 mg, ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u
trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen uticaj dutasterida (0,5 mg
dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom
ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.
Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz
navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9
ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da
dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili
CYP3A4.
Tamsulosin
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida sa ljekovima koji mogu
sniziti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge
antagoniste alfa₁-adrenergičkih receptora, može dovesti do pojačanog
hipotenzivnog dejstva. Tamsulosin/dutasterid ne treba da se uzima u
kombinaciji sa drugim antagonistima alfa₁-adrenergičkih receptora.
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i ketokonazola (snažan
CYP3A4 inhibitor) dovodi do povećanja C_(max) tamsulosin hidrohlorida za
faktor 2,2 i PIK-a tamsulosin hidrohlorida za faktor 2,8.
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i paroksetina (snažan
CYP2D6 inhibitor) dovodi do povećanja C_(max) tamsulosin hidrohlorida za
faktor 1,3 i PIK-a tamsulosin hidrohlorida za faktor 1,6. Slično
povećanje u izloženosti očekuje se i kod slabih CYP2D6 metabolizera u
poređenju sa snažnim metabolizerima kada se primjenjuje zajedno sa
snažnim CYP3A4 inhibitorom. Efekat istovremene primjene oba CYP3A4 i
CYP2D6 inhibitora sa tamsulosin hidrohloridom nisu klinički
procijenjeni, međutim postoji mogućnost značajnog povećanja izloženosti
tamsulosinu (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida (0,4 mg) i cimetidina (400
mg na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do smanjenja klirensa
(26%) i povećanja PIK (44%) tamsulosin hidrohlorida. Neophodan je oprez
kada se tamsulosin/dutasterid primjenjuje u kombinaciji sa cimetidinom.
Definitivno ispitivanje međusobne interakcije ljekova između tamsulosin
hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u
ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne daju konačne zaključke.
Diklofen i varfarin, međutim, mogu povećati stepen eliminacije
tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene primjene varfarina
i tamsulosin hidrohlorida.
Nisu zapažene interakcije pri istovremenoj primjeni tamsulosin
hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina.
Istovremena primjena furosemida dovodi do smanjenja koncentracije
tamsulosina u plazmi, ali kako se koncentracija i dalje održavaju u
normalnom opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.
In vitro, ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon,
amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin, ne mijenjaju
slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne
mijenja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i
hlormadinona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka Dutamera je kontraindikovana kod žena. Uticaj lijeka
Dutamera na trudnoću, dojenje i fertilitet nije ispitivan. U daljem
tekstu date su informacije dobijene iz studija sa pojedinačnim ljekovima
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju
testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja
nosi fetus muškog pola, spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa
(vidjeti dio 4.4). U spermi pacijenata koji primaju dutasterid,
pronađene su male količine dutasterida.
Nije poznato da li će biti neželjenih dejstava na fetus muškog pola
ukoliko majka dođe u kontakt sa spermom pacijenta koji je na terapiji
dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedjelja trudnoće).
Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka
pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se
upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom
pacijenta.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije
dovela do oštećenja fetusa.
Za informacije o pretkliničkim podacima, vidjeti dio 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino
mlijeko.
Fertilitet
Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje
broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida)
kod zdravih muškaraca (vidjeti dio 5.1).
Mogućnost smanjenja fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.
Uticaj tamsulosin hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije
ispitivan.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka Dutamera na sposobnost
upravljanja vozilima ni rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su
na terapiji lijekom Dutamera, moraju biti obaviješteni o mogućnosti
pojave simptoma povezanim sa ortostatskom hipotenzijom kao što je
vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Podaci koji su ovde predstavljeni odnose se na istovremenu primjenu
tamsulosina 0,4 mg i dutasterida 0,5 mg iz četvorogodišnje analize
CombAT (engl. Combination of Avodart and Tamsulosin) kliničkog
ispitivanja, u kojem je poređena primjena 0,4 mg tamsulosina i 0,5 mg
dutasterida, jednom dnevno, tokom četiri godine, u kombinaciji ili kao
monoterapija. Pokazana je bioekvivalenca lijeka Dutamera sa istovremeno
primijenjenim dutasteridom i tamsulosinom (vidjeti dio 5.2). Prikazane
su takođe i informacije o profilu neželjenih događaja pojedinačnih
ljekova (dutasterida i tamsulosina). Treba imati u vidu da sva neželjena
dejstva prijavljena na pojedinačne ljekove ne moraju da se jave na lijek
Dutamera, što je uključeno u informacije za ljekare.
Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja pokazali su da
je incidenca neželjenih dejstava, za koje su ispitivači procijenili da
su u vezi sa primjenom lijeka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine
terapije, iznosila 22%, 6%, 4% odnosno 2% za kombinovanu
tamsulosin/dutasterid terapiju, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju
dutasteridom i 13%, 5%, 2% odnosno 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća
incidenca neželjenih događaja u grupi na kombinovanoj terapiji tokom
prve godine terapije, bila je posljedica veće incidence poremećaja
reproduktivnog sistema, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su
primijećeni u ovoj grupi.
Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, BHP kliničkog
ispitivanja monoterapije i REDUCE studije, na osnovu procjene ispitivača
u vezi sa primjenom lijeka, prijavljeni su dolje navedeni neželjeni
događaji sa incidencom većom ili jednakom 1%. Incidence navedenih
događaja tokom četiri godine terapije prikazane su u tabeli ispod.
Neželjena dejstva za tamsulosin u tabeli ispod su zasnovana na dostupnim
informacijama. Učestalost neželjenih događaja se može povećati kada se
primjenjuje kombinovana terapija.
Učestalost neželjenih reakcija iz kliničkih ispitivanja:
Česta: ≥1/100 do <1/10, Povremena: ≥1/1000 do <1/100, Rijetka: ≥1/10,000
do <1/1000, Veoma rijetka:
<1/10,000. Neželjena dejstva su prikazana u okviru svake klase sistema
organa po opadajućoj ozbiljnosti
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Klasa sistema | Neželjena dejstva | Tamsulosin | Dutasterid | Tamsulosin^(c) |
| | | | | |
| organa | | +dutasterid^(a) | | |
+====================+====================+=================+===============+================+
| Poremećaji nervnog | Sinkopa | --- | --- | Rijetka |
| sistema | | | | |
| | Vrtoglavica | Česta | --- | Česta |
| | | | | |
| | Glavobolja | --- | --- | Povremena |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Kardiološki | Srčana | Povremena | Povremena^(d) | --- |
| poremećaji | | | | |
| | insuficijencija | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| | (zajednički | | | |
| | naziv¹) | | | |
| | | | | |
| | Palpitacija | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Vaskularni | Ortostatska | --- | --- | Povremena |
| | hipotenzija | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Respiratorni, | Rinitis | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| torakalni i | | | | |
| | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| poremećaji | Dijareja | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| | Mučnina | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| | Povraćanje | --- | --- | Povremena |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Angioedem | --- | --- | Rijetka |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | Stivens-Johnson-ov | --- | --- | Veoma rijetka |
| | sindrom | | | |
| | | --- | --- | Povremena |
| | Urtikarija | | | |
| | | --- | --- | Povremena |
| | Osip | | | |
| | | --- | --- | Povremena |
| | Svrab | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | Prijapizam | --- | --- | Veoma rijetka |
| | | | | |
| reproduktivnog | Impotencija³ | Česta | Česta^(b) | --- |
| | | | | |
| sistema i dojki | Izmijenjen | Česta | Česta^(b) | --- |
| | (smanjen) | | | |
| | | Česta | Česta^(b) | Česta |
| | libido³ | | | |
| | | Česta | Česta^(b) | --- |
| | Poremećaji | | | |
| | ejakulacije^(3^) | | | |
| | | | | |
| | Poremećaji dojki² | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | --- | --- | Povremena |
| | | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+---------------+----------------+
^(a). Dutasterid+tamsulosin: iz CombAT studije-učestalost ovih
neželjenih dejstava opada tokom vremena primjene lijeka, od 1. do 4.
godine.
^(b). Dutasterid: iz BHP kliničkih studija monoterapije
^(c.) Tamsulosin: iz EU Core Safety Profile-a za tamsulosin
d. REDUCE studija (vidjeti dio 5.1)
^(1.) Srčana insuficijencija (zajednički naziv), obuhvata kongestivnu
srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, lijevu ventrikularnu
insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu
lijevu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu
insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju,
ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju,
kongestivnu kardiomiopatiju.
^(2.) Uključuje osjetljivost i povećanje dojki
^(3.) Navedeni seksualni neželjeni događaji su povezana sa primjenom
dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom).
Ovi neželjeni događaji mogu potrajati i nakon prestanka terapije. Uloga
dutasterida na njihovo trajanje nije poznata.
^(^) Uključuje smanjenje zapremine sjemene tečnosti.
OSTALE INFORMACIJE
U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca
kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola
koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu koja je primala
placebo (vidjeti djelove 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li postoji uticaj
dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori povezani sa
kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.
U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen
je kancer dojke kod muškaraca (vidjeti dio 4.4).
Postmarketinški podaci
Neželjeni događaji prikupljeni tokom postmarketinškog praćenja širom
svijeta dobijeni su iz postmarketinških spontanih prijava. Stoga njihova
prava incidenca nije poznata.
Dutasterid
Imunski poremećaji
Nepoznato: Alergijske reakcije, uključujući osip, svrab, urtikariju,
lokalizovani edem i angioedem.
Psihijatrijski poremećaji
Nepoznato: Depresija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: Alopecija (prvenstveno gubitak dlaka sa tijela), hipertrihoza
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Nepoznati: bol i oticanje testisa
Tamsulosin
Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnom sindromu
mekog irisa (IFIS), vrsti sindroma sužene zjenice, koji se javlja u toku
hirurške intervencije katarakte, bile su povezane sa terapijom
antagonistima alfa₁ adrenergičkih receptora, uključujući i tamsulosin
(vidjeti dio 4.4).
Atrijalna fibrilacija, aritmija, tahikardija, dispneja, epistaksa,
zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme, eksfolijativni
dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna ejakulacija, nemogućnost
ejakulacije i suva usta su prijavljene kao posljedica upotrebe
tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga tamsulosina u njihovom
javljanju ne može biti tačno utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe lijeka Dutamera. U
sljedećem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim ljekovima.
Dutasterid
U studijama kod ispitanika sa dutasteridom, pojedinačne dnevne doze
dutasterida do 40 mg dnevno (80 puta veće od terapijske doze)
primjenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima, doze od 5 mg dnevno primjenjivane su kod
ispitanika tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u
odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od
0,5 mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, zbog toga pri
sumnji na predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i
suportivnu terapiju.
Tamsulosin
Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5 mg tamsulosin hidrohloridom.
Primijećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mm Hg),
povraćanje i dijareja koji su liječeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi
mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da poslije predoziranja
dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primijeniti odgovarajuće
kardiovaskularne mjere. Krvni pritisak i srčana frekvenca mogu se
vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj. Ukoliko
navedena mjera ne pomogne, daju se plazma ekspanderi, a ukoliko je
neophodno i vazopresori. Mora se pratiti funkcija bubrega i ukoliko je
potrebno primijeniti odgovarajuće suportivne mjere. Malo je vjerovatno
da bi dijaliza mogla da pomogne, s obzirom na to da se tamsulosin veoma
snažno i sa velikim afinitetom vezuje za proteine plazme.
Kako bi se spriječila resorpcija, povraćanje može biti jedna od
preduzetih mjera. Kada su u pitanju velike količine lijeka, potrebno je
uraditi lavažu želuca i može se primijeniti aktivni ugalj i osmotski
laksativ, na primjer natrijum sulfat.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, alfa adrenergički antagonisti
ATC kod: G04CA52
Tamsulosin/dutasterid je kombinacija dva lijeka: tamsulosin
hidrohlorida, koji je antagonist α1A i α1D adrenergičkih receptora i
dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 α-reductase inhibitor -
5 ARI). Ovi ljekovi imaju komplementarne mehanizme dejstva koji brzo
poboljšavaju simptome, poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik akutne
urinarne retencije (acute urinary retention - AUR) i potrebu za
hirurškom intervencijom koja je povezana sa BHP.
Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze,
koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT).
DHT je androgen koji je primarno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj
BHP. Tamsulosin inhibira α1A i α1D adrenergičke receptore u glatkim
mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75% od
α1-receptora u prostati pripada podtipu α1A.
Istovremena primjena dutasterida sa tamsulosinom
Sljedeći navodi odražavaju dostupne informacije o istovremenoj primjeni
tamsulosina i dutasterida.
U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom
dvostruko-slijepom paralelnom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni
muškarci sa umjerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata
bila ≥ 30 ml, a vrijednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 nanograma/ml;
koji su bili podijeljeni u paralelne grupe: dutasterid 0,5 mg dnevno (n
= 1,623), tamsulosin 0,4 mg dnevno (n = 1,611) ili kombinovana primjena
dutasterida 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n = 1,610). Približno 53%
ispitanika bilo je prethodno izloženo terapiji inhibitorom 5-alfa
reduktaze ili antagonistima alfa₁-adrenergičkih receptora. Primarni cilj
efikasnosti u toku prve 2 godine terapije ogledao se u promjeni
Internacionalnog prostata simptom skora (International Prostate Symptom
Score (IPSS)), standardizovani upitnik od 8 pitanja, zasnovan na Indeksu
simptoma Američke urološke asocijacije (engl. American Urological
Association Symptom Index - AUA-SI) sa dodatnim pitanjem koje se odnosi
na kvalitet života. Sekundarni cilj efikasnosti u drugoj godini
uključuje maksimalni urinarni protok (Qmax) i veličinu prostate.
Kombinovana terapija je postigla statistički značajnu promjenu IPSS-a od
3. mjeseca liječenja u poređenju sa dutasteridom i od 9. mjeseca u
poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla
statistički značaj od 6. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i
tamsulosinom.
Kombinacija tamsulosina i dutasterida obezbjeđuje superiornije
poboljšanje simptoma u odnosu na bilo koju od pojedinačnih supstanci.
Poslije 2 godine terapije, kombinovana terapija pokazala je statistički
značajno poboljšanje srednje vrijednosti simptom skora u odnosu na
početnu vrijednost, što iznosi - 6,2 jedinice.
Podešeno srednje poboljšanje u brzini protoka od početnog iznosio je 2,4
ml/sec za kombinovanu terapiju, 1,9 ml/sec za dutasterid i 0,9 ml/sec za
tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u Indeksu BHP uticaja (BII
engl. BPH Impact Index) od početnog iznosio je - 2,1 jedinice za
kombinovanu terapiju, - 1,7 za dutasterid i - 1,5 za tamsulosin.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine
protoka urina i BII u poređenju sa obje monoterapije.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog
volumena i volumena tranzitorne zone prostate poslije 2 godine terapije
u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.
Primarni cilj efikasnosti tokom 4 godine terapije, bilo je vrijeme do
prve pojave AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP. Nakon četiri
godine terapije, primjena kombinovane terapije je statistički značajno
smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP (65,8%
smanjenje rizika p<0,001 [ 95% CI 54,7% do 74,1%]) u odnosu na
monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR ili hirurške intervencije u
vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 4,2% za
kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U poređenju sa
primjenom lijeka dutasterid kao monoterapija, kombinovana terapija je
smanjila rizik od AUR ili hirurške intervencije u vezi sa BHP za 19,6%
(p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili hirurške
intervencije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja,
bila je 5,2% za lijek dutasterid.
Sekundarni ciljevi efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su
vrijeme do kliničke progresije (definisane kao skup sastavljen od:
pogoršanja IPSS za ≥4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP,
inkontinencije, infekcije urinarnog trakta (IUT) i renalne
insuficijencije), promjene u vrijednosti Internacionalog prostata
simptom skora (IPSS), maksimalnog urinarnog protoka (Qmax) i veličine
prostate. IPSS je standardizovani upitnik od 8 djelova, zasnovan na
AUA-SI sa dodatnim pitanjima koja se odnose na kvalitet života.
Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni ispod:
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Parametar | Vremenska | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
| | odrednica | | | |
+:=============+:============+=============+=============+=============+
| AUR ili | Incidenca u | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| hirurška | 48. mjesecu | | | |
| intervencija | | | | |
| u | | | | |
| | | | | |
| vezi sa BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| progresija* | | | | |
| | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| IPSS | 48. mjesec | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | (promjena u | | | |
| [početna | odnosu na | -6,3 | -5,3b | -3,8a |
| vrijednost] | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Qmax (ml/s) | [početna | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | vrijednost] | | | |
| | | 2,4 | 2,0 | 0,7a |
| | 48. mjesec | | | |
| | (% promjena | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Volumen | [početna | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | vrijednost] | | | |
| | | -27,3 | -28,0 | +4,6a |
| (ml) | 48. mjesec | | | |
| | (% promjena | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Veličina | [početna | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | vrijednost] | | | |
| | | -17,9 | -26,5 | 18,2a |
| zone | 48. mjesec | | | |
| prostate | (% promjena | | | |
| (ml)# | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Indeks BHP | [početna | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| uticaja | vrijednost] | | | |
| | | -2,2 | -1,8b | -1,2a |
| (BII) | 48. mjesec | | | |
| (jedinice) | (% promena | | | |
| | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| 8. pitanje | [početna | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | vrijednost] | | | |
| | | -1,5 | -1,3b | -1,1a |
| (zdravstveno | 48. mjesec | | | |
| stanje u | (% promjena | | | |
| vezi sa BHP) | u odnosu na | | | |
| | početnu | | | |
| (jedinice) | vrijednost) | | | |
+--------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
Početne vrijednosti su srednje vrijednosti, a promjene u odnosu na
početne vrijednosti su prilagođene srednje
vrijednosti.
*Klinička progresija je definisana kao skup sastavljen od: pogoršanja
IPSS za ≥4 jedinice, AUR događaja u vezi sa BHP, inkontinencije,
infekcije urinarnog trakta (IUT) i renalne insuficijencije.
# Mjereno na izabranim mjestima (13% randomizovanih pacijenata)
a. Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u
poređenju sa primjenom tamsulosina, u 48. mjesecu terapije
b. Kombinovana terapija postigla je statistički značaj (p<0,001) u
poređenju sa primjenom dutasterida u 48. mjesecu terapije
Dutasterid
Primjena lijeka dutasterid u dozi od 0,5 mg dnevno ili placeba je
procjenjivana kod 4325 ispitanika muškog pola sa umjerenim do teškim
simptomima BHP, čija je veličina prostate bila ≥ 30 ml, a vrijednosti
PSA u opsegu 1,5 – 10 nanograma/ml u tri dvogodišnja multicentrična,
multinacionalna, placebo kontrolisana, dvostruko-slijepa ispitivanja
primarne efikasnosti. Produžena klinička ispitivanja otvorenog tipa su
nastavljena do 4 godine, kada su svi pacijenti preostali u ispitivanju
dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5 mg. Tridesetsedam procenata
pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu
(placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu
(dutasterid-randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini.
Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u produženim
kliničkim ispitivanjima otvorenog tipa završila je dodatne dvije godine
otvorene terapije.
Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma
Američke urološke asocijacije (engl. American Urological Association
Symptom Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca
akutne urinarne retencije i hirurške intervencije u vezi sa BHP.
AUA-SI je upitnik sa 7 pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je
maksimalni skor 35. Na početku, prosječni skor iznosio je 17. Poslije
šest mjeseci, jedne i dvije godine terapije, grupa koja je uzimala
placebo je imala prosječno poboljšanje za 2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena,
redom, dok je grupa koja je primala dutasterid imala poboljšanje od 3,2;
3,8 odnosno 4,5 poena. Razlika između ove dvije grupe bila je
statistički značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI zapaženo u prve 2
godine dvostuko-slijepe terapije, održalo se i tokom naredne 2 godine
koliko je trajao otvoreni produžetak ispitivanja.
Qmax (maksimalni protok urina):
Prosječni Qmax na početku ispitivanja iznosio je približno 10 ml/sec
(normalno Qmax ≥ 15 ml/sec). Poslije jedne i dvije godine terapije,
protok se u grupi koja je uzimala placebo popravio za 0,8 i 0,9 ml/sec,
redom i za 1,7 odnosno 2,0 ml/sec, u grupi koja je uzimala dutasterid.
Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24.
mjeseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2
godine dvostuko slijepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u
toku dvogodišnjeg produžetka otvorenih ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Poslije dvije godine terapije, incidenca AUR bila je 4,2% u grupi koja
je uzimala placebo u odnosu na 1,8% u dutasterid grupi (57% redukcije
rizika). Ova razlika je statistički značajna i ukazuje da je potrebno da
42 pacijenta (95% IP 30-73) budu na terapiji tokom dvije godine, da bi
se izbjegao jedan slučaj AUR.
Incidenca hirurške intervencije u vezi sa BHP poslije dvije godine,
iznosila je 4,1% u placebo grupi i 2,2% u dutasterid grupi (48%
smanjenje rizika). Ova razlika je statistički značajna i znači da je
potrebno da 51 pacijent (95% IP 33-109) bude na terapiji tokom dvije
godine, da bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.
Maljavost
Dejstvo dutasterida na maljavost nije bilo zvanično ispitivano u okviru
ispitivanja faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da
smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim
tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).
Funkcija tiroidne žlijezde:
Funkcija tiroidne žlijezde procjenjivana je u jednogodišnjem ispitivanju
kod zdravih muškaraca. Koncentracija slobodnog tiroksina bila je
stabilna kod terapije dutasteridom, ali je koncentracija TSH bila blago
povećana (za 0,4 MCIU/ml) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje
terapije. Iako su koncentracije TSH bile promjenljive, medijana opsega
TSH (1,4 – 1,9 MCIU/ml) se održavala u normalnim granicama (0,5 - 5/6
MCIU/ml), koncentracije slobodnog tiroksina bile su stabilne u okviru
normalnog opsega i slične kod terapije placebom i dutasteridom, a
promjene TSH nisu smatrane klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj
studiji nisu nađeni dokazi da dutasterid negativno utiče na funkciju
tiroidne žlijezde.
Neoplazma dojke:
U dvogodišnjem kliničkom ispitivanju, u kojem je izloženost dutasteridu
bila 3374 pacijent-godina, i u vrijeme registracije u 2-godišnjem
otvorenom produžetku ispitivanja, opisana su 2 slučaja kancera dojke kod
pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su
dobijali placebo. U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i
REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu iznosila 17489 pacijent
-godina i izloženost kombinaciji tamsulosina i dutasterida 5027
pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva kancera dojke ni u
jednoj od ispitivanih grupa.
Dvije kontrolne, epidemiološke studije, od kojih je jedna sprovedena u
SAD-u (n=339 slučajeva kancera dojke i n=6,780 kontrolnoj grupi), a
druga u odnosu na bazu podataka iz Velike Britanije (n=398 slučajeva
kancera dojke i n=3,930 u kontrolnoj grupi) zdravstvene baze podataka,
nisu pokazale povećanje rizika od razvoja kancera dojke kod muškaraca
koji su uzimali inhibitore 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4).
Rezultati prvog ispitivanja nisu identifikovali pozitivnu povezanost
kancera dojke kod muškaraca (relativni rizik za 1 godinu upotrebe prije
dijagnoze kancera dojke u poređenju sa <1 godine upotrebe: 0,70: 95% CI
0,34; 1,45). U drugom ispitivanju, procijenjeni odnos vjerovatnoće za
kancer dojke povezan sa upotrebom inhibitora 5-alfa reduktaze u
poređenju sa nekorišćenjem bio je 1,08: 95% CI 0,62; 1,87).
Trenutno nije jasno da li postoji uzročno-posljedična povezanost između
pojave kancera dojke kod muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Uticaj na muški fertilitet
Uticaj dutasterida u dozi od 0,5 mg/dnevno na osobine sperme
procjenjivan je kod zdravih ispitanika starosti od 18 do 52 godine (n=27
dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje
praćenja poslije terapije. U 52. nedjelji, srednja vrijednost procenta
smanjenja u odnosu na početne vrijednosti ukupnog broja spermatozoida
iznosio je 23%, zapremine sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u
grupi koja je koristila dutasterid, poslije prilagođavanja na promjene u
odnosu na početne vrijednosti u placebo grupi.
Koncentracija spermatozoida i njihova morfologija nisu bili
promijenjeni. Poslije 24 nedjelje koliko je trajalo praćenje, prosječan
procenat smanjenja ukupnog broja spermatozoida u grupi koja je koristila
dutasterid ostao je 23% manji u odnosu na početne vrijednosti. Dok su
prosječne vrijednosti svih parametara, u svim mjerenjima ostale u
normalnom opsegu i nisu zadovoljile unaprijed određene kriterijume za
klinički značajnu promjenu (30%), kod dvije osobe u grupi na dutasteridu
došlo je do smanjenja broja spermatozoida većeg od 90% u odnosu na
vrijednosti u 52. nedjelji, a djelimični oporavak postignut je poslije
24 nedjelje praćenja. Mogućnost smanjenja plodnosti ne može se
isključiti kod muškaraca.
Kardiovaskularna nеželjena dejstva:
U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja, gdje je dutasterid
upotrijebljen u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog
pola (CombAT kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja
srčane insuficijencije u grupi kojoj je primijenjena kombinovana
terapija (14/1610, 0,9%) bila je veća nego u grupi u kojoj je
primijenjena monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin
(10/1611, 0,6%).
U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog
pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom
biopsije na kancer prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5
nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe muškog pola starosti između 50
i 60 godina ili između 3 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe
muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE studija) zabilježena je veća
incidenca prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima
je primijenjena terapija dutasteridom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno
(30/4105, 0,7%) u odnosu na osobe kojima je primijenjen placebo
(16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza navedene studije je pokazala veću
incidencu prijavljenih događaja srčane insuficijencije kod osoba kojima
je primijenjena terapija dutasteridom uz istovremenu primjenu
antagonista alfa₁ adrenergičkih receptora (12/1152, 1,0%) u odnosu na
osobe kojima je primijenjena terapija dutasteridom bez primjene
antagonista alfa₁ adrenergičkih receptora (18/2953, 0,6%), primijenjen
na placebu i alfa₁ adrenergičkom blokatoru (1/1399, <0,1%), ili placebu
bez alfa₁ adrenergičkih blokatora (15/2727, 0,6%).
U metaanalizi 12 randomizovanih, kliničkih ispitivanja kontrolisanih
placebom ili drugim lijekom (n=18,802) koje su ispitivale rizik za
nastanak kardiovaskularnih neželjenih efekata kod primjene dutasrterida
(u poređenju sa kontrolnom studijom) nema statistički značajnog
povećanja rizika od srčane insuficijencije (RR 1.05; 95% CI 0.71, 1.57),
akutnog infarkta miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77, 1.30) ili moždanog
udara (RR 1:20; 95% CI 0.88, 1.64).
Kancer prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i
dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina,
s prethodno negativnim nalazom biopsije na kancer prostate i početnom
PSA vrijednošću između 2,5 nanograma/ml i 10,0 nanograma/ml za osobe
muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili između 3 nanograma/ml i
10,0 nanograma/ml za osobe muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE
ispitivanje), za 6706 ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije
prostate (prvenstveno predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje
Gleason-ovog skora. U navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika
dijagnostikovan je kancer prostate. Većina kancera prostate otkrivenih
biopsijom u obje ispitivane grupe bila je malog stepena maligniteta
(Gleason 5-6, 70%).
Veća incidenca kancera prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježena je u
grupi ispitanika kojima je primijenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u odnosu
na grupu kojoj je primijenjen placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U toku prve
i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa kancerom prostate
Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi koja je uzimala dutasterid
(n=17, 0,5%) i grupi koja je uzimala placebo (n=18, 0,5%). U toku treće
i četvrte godine ispitivanja veći broj kancera prostate Gleason-ove
skale 8-10 zabilježen je u grupi koja je uzimala dutasterid (n=12, 0,5%)
u odnosu na grupu koja je dobijala placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne
postoje dostupni podaci o uticaju primjene dutasterida nakon perioda od
4 godine kod muškaraca sa rizikom od razvoja kancera prostate. Procenat
ispitanika kojima je dijagnostikovan kancer prostate Gleason-ove skale
8-10 bio je konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge
kao i treće i četvrte godine ispitivanja) u grupi koja je uzimala
dutasterid (0,5% tokom čitavog perioda ispitivanja), dok je u grupi koja
je dobijala placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan
kancer prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je manji u toku treće i
četvrte godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (<0,1% u
odnosu na 0,5% redom) (vidjeti dio 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci
pojave kancera prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).
Tokom dodatnog dvogodišnjeg praćenja REDUCE kliničkog ispitivanja, nije
zabilježen novi slučaj kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.
U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom
nije bila predviđena primjena biopsije i u kom su sve dijagnoze kancera
prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtjev, stope kancera
prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za dutasterid,
(n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.
Četiri različite epidemiološke studije, od kojih su dvije zasnovane na
izloženosti od 174,895 pacijent-godina, jedna od 13,892 ispitanika i
jedna od 38,058 ispitanika), pokazale su da upotreba inhibitora 5 alfa
reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate velikog rizika
malignosti, kancera prostate ili ukupnog mortaliteta.
Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primjene dutasterida i
pojave kancera prostate velikog rizika maligniteta.
Uticaj na seksualnu funkciju:
Uticaj lijeka Dutamera na seksualnu funkciju procijenjena je dvostruko
slijepom, placebo kontrolisanom studijom seksualno aktivnih muškaraca sa
BHP (n=243 Dutamera, n=246 placebo). U kombinovanoj, 12 mjeseci
ispitivanoj grupi je primijećeno statistički značajno smanjenje
(pogoršanje) muške seksualne funkcije (engl. Men's Sexual Health
Questionnaire (MSHQ)). Smanjenje je uglavnom bilo povezano sa
pogoršanjem domena ejakulacije i ukupnog zadovoljstva, a ne sa domenom
erekcije. Ovi efekti nisu uticali na percepciju učesnika u studiji sa
kombinovanom terapijom, koja je bila procijenjena statistički značajno
većim zadovoljstvom tokom 12 mjeseci trajanja studije u poređenju sa
placebom (p <0,05). U ovoj studiji seksualni neželjeni događaji su se
javili tokom 12 mjeseci terapije, a otprilike polovina od njih se
povukla u roku od 6 mjeseci poslije terapije.
Poznato je da kombinacija tamsulosina i dutasterida i monoterapija
dutasteridom uzrokuju neželjena dejstva seksualne funkcije (vidjeti dio
4.8).
Kao što je primijećeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT
i REDUCE, učestalost neželjenih događaja koji su u vezi sa seksualnom
funkcijom smanjivala se tokom vremena sa nastavkom terapije.
Tamsulosin
Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava
opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i mokraćne
cijevi i na taj način ublažava opstruktivne simptome. Takođe poboljšava
iritativne simptome, u čemu nestabilnost bešike igra važnu ulogu. Ovo
dejstvo na opstruktivne i iritativne simptome se održava u toku
dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili hirurškom
intervencijom je značajno odložena.
Antagonisti α1-adrenergičkih receptora mogu da smanje krvni pritisak
tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih sa
tamsulosinom nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo
klinički značaj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Dokazana je bioekvivalentnost između tamsulosina/dutasterid i
istovremene primjene odvojenih kapsula dutasterida i tamsulosina.
Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je prije uzimanja hrane
(natašte), kao i poslije jela. Zabilježeno je 30%-tno smanjenje C_(max)
za komponentu tamsulosina u tamsulosin/dutasteridu nakon obroka u odnosu
na stanje natašte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.
Resorpcija
Tamsulosin
Tamsulosin se resorbuje iz crijeva i skoro je potpuno biološki
raspoloživ. Brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se
lijek uzima u prvih 30 minuta poslije obroka. Uravnoteženost resorpcije
može se poboljšati ako pacijent uvijek uzima lijek Dutamera poslije
istog obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna dozi.
Poslije pojedinačne doze tamsulosina primijenjene poslije jela,
maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se poslije oko 6
sati, u stanju dinamičke ravnoteže, koje se postiže poslije 5 dana
višekratnog doziranja, srednja vrijednost C_(max) u stanju dinamičke
ravnoteže, kod pacijenata je za oko dvije trećine veća nego ona
postignuta poslije pojedinačne doze. Iako je ovo zapaženo kod starijih
pacijenata, isti rezultati se očekuju i kod mlađih pacijenata.
Dutasterid
Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5mg oralnim putem,
vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi
1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%.
Hrana ne utiče na biološku raspoloživost dutasterida.
Distribucija
Tamsulosin
Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen
distribucije je mali (oko 0,21 l/kg).
Dutasterid
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i veliku
sposobnost vezivanja za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim
doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon
tri mjeseca.
Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (C_(ss)) od
približno 40 nanograma/ml, postižu se nakon 6 mjeseci primjene doze od
0,5 mg jednom dnevno. Prosječno izdvajanje dutasterida iz seruma u
sjemenu tečnost iznosi 11,5%.
Biotransformacija
Tamsulosin
Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin
hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer.
Tamsulosin hidrohlorid se intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma
P450 u jetri i manje od 10% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom.
Međutim, kod ljudi farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen.
In vitro rezultati pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u
metabolizam tamsulosina, kao i manje učešće ostalih CYP izoenzima.
Inhibicija enzima pomoću kojih se lijek metaboliše u jetri može dovesti
do povećane izloženosti tamsulosinu (vidjeti dio 4.4 i 4.5). Metaboliti
tamsulosin hidrohlorida podliježu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide
ili sulfate, prije nego što budu izlučeni putem bubrega.
Dutasterid
Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, dutasterid se
metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 i 3A5 do tri monohidroksilna
metabolita i jednog dihidroksilnog metabolita.
Poslije oralne upotrebe dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno u stanju
dinamičke ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u prosjeku 5,4%) primijenjene doze
izlučuje se u obliku nepromijenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak
se izlučuje putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%,
21%, 7%, i 7% od unijetog lijeka i 6 sporednih metabolita (manje od 5%
svaki). U ljudskom urinu nepromijenjeni dutasterid nađen je samo u
tragovima (manje od 0,1% doze).
Eliminacija
Tamsulosin
Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri
čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromijenjene aktivne supstance.
Poslije intravenske ili oralne primjene formulacije tamsulosina sa
trenutnim oslobađanjem, poluvrijeme eliminacije u plazmi kreće se od 5
do 7 sati. Zbog farmakokinetike kontrolisane stopom resorpcije kapsula
tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, prividno poluvrijeme eliminacije
tamsulosina primijenjenog poslije obroka iznosi približno 10 sati, a u
stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 13 sati.
Dutasterid
Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna
puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim
koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.
Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3 nanograma/ml),
dutasterid se brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od
koncentracije, tako i putem nezavisnim od koncentracije lijeka.
Primjenom pojedinačnih doza dutasterida od 5 mg ili manje, pokazana je
brza eliminacija lijeka i kratko poluvrijeme eliminacije lijeka koje
iznosi 3 do 9 dana.
Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog
doziranja od 0,5 mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.
Stariji pacijenti
Tamsulosin
Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin hidrohloridu
(PIK) i poluvremena eliminacije, pokazala je da farmakokinetička
dispozicija tamsulosin hidrohlorida može biti neznatno produžena kod
starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave ispitanike muškog pola.
Intrinzički klirens nezavisan je od vezivanja tamsulosin hidrohlorida za
AAG, ali se s godinama smanjuje, pa je ukupna izloženost (PIK) do 40%
veća kod ispitanika starosti od 55 do 75 godina u poređenju sa
ispitanicima starosti 20 do 32 godine.
Dutasterid
Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, ispitanika
muškog pola starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne
doze od 5mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti
pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije
dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena
statistički značajna razlika u poluvremenu eliminacije lijeka između
starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 6
ispitanika sa blagim do umjerenim (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73m²) ili
umjerenim do teškim (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73m²) poremećajem funkcije
bubrega i 6 zdravih ispitanika (CLcr > 90 ml/min/1,73m²). Iako je
primijećena promjena ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u
plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG, koncentracija slobodnog
(aktivnog) tamsulosin hidrohlorida, kao i intrinzički klirens, ostali su
relativno konstantni. Zbog toga, pacijenti sa poremećajem funkcije
bubrega ne zahtijevaju prilagođavanje doze kapsula tamsulosin
hidrohlorida.
Međutim, pacijenti sa terminalnom renalnom insuficijencijom (CLcr < 10
ml/min/1,73m²) nisu ispitivani.
Dutasterid
Nije ispitan uticaj bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku
dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže
pronađeno je manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5 mg dutasterida,
zbog čega se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije
dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 8
ispitanika sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova
klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promjena
ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zapažena kao
rezultat promjene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein,
koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida ne mijenja se
značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin hidrohlorida
mijenja samo umjereno (32%). Dakle, kod pacijentata sa umjerenom
disfunkcijom jetre se ne zahtijeva prilagođavanje doze tamsulosin
hidrohlorida. Tamsulosin hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre.
Dutasterid
Nije ispitan uticaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku dutasterida
(vidjeti dio 4.3). Kako se dutasterid uglavnom eliminiše metaboličkim
putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata biti povećana
koncentracija dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije
dutasterida produženo (vidjeti djelove 4.2, 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja sa lijekom Dutamera nisu sprovedena.
Pojedinačno dutasterid i tamsulosin hidrohlorid bili su opsežno
ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u
skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima inhibitora 5 alfa-reduktaze i
antagonistima alfa1 adrenergičkih receptora. U daljem tekstu date su
postojeće informacije o pojedinačnim ljekovima.
Tamsulosin
Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nisu pokazale nikakav
poseban rizik za ljude osim onog koji je vezan za farmakološke osobine
tamsulosina.
U studijama kancerogenosti na pacovima i miševima, tamsulosin
hidrohlorid je doveo do povećanja incidence proliferativnih promjena
mliječnih žlijezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su vjerovatno
rezultat hiperprolaktinemije i javljaju se samo pri visokim dozama, nisu
smatrani klinički relevantnim.
Velike doze tamsulosin hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja
fertiliteta kod mužjaka pacova kao posljedica promjene sadržaja sperme
ili poremećaja ejakulacije. Dejstvo tamsulosina na broj spermatozoida
ili njihovu funkciju nije proučavano.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića u
dozama koje su veće od terapijskih, nisu pokazale znakove oštećenja
fetusa.
Dutasterid
Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
karcinogenosti nisu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova,
pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu
sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti
(usljed farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička
relevantnost navedenih podataka.
Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je
feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primjene
dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki
pacova nakon ukrštanja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon
primjene dutasterida tokom gestacije kod primata, nije primijećena
feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno
većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno
da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa
dutasterida putem sperme.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Tvrda želatinska kapsula
Sastav kapsule (tijelo/kapa):
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Želatin
Sadržaj meke kapsule dutasterida:
Punjenje kapsule meke dutasterida
Propilenglikol monokaprilat (tip II)
Butil hidroksitoluen (E321).
Sastav meke kapsule dutasterida:
Želatin
Glicerol
Titan dioksid (E171)
Sastav peleta tamsulosina sa modifikovanim oslobađanjem:
Metakrilna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% (sadrži
natrijum laurilsulfat i polisorbat 80)
Celuloza, mikrokristalna
Dibutil sebakat
Polisorbat 80
Silicijum dioksid, koloidni, hidratisani
Kalcijum stearat
Sastav crnog mastila za štampu:
Šelak (E904)
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
Amonijak, rastvor koncentrovani (E527)
Kalijum hidroksid (E525).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 90 dana.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primjenu
ili implantaciju lijeka
Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), sa
polipropilenskim zatvaračem sa navojem i silikagelom kao desikantom koji
je integrisan u unutrašnjost zatvarača. Jedna boca sadrži 30 kapsula,
tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca sa
30 kapsula, tvrdih (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
S obzirom da se dutasterid resorbuje preko kože, potrebno je izbjegavati
kontakt sa oštećenim kapsulama.
Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenom kapsulom, neophodno je odmah
oprati sapunom i vodom kontaktnu površinu (vidjeti dio 4.4).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma
Svetozara Markovića 46, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/3027 - 8233
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
16.08.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2023. godine