Durofilin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Durofilin, 125 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Durofilin, 250 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
INN: teofilin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Durofilin, 125 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Jedna kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda sadrži 125 mg teofilina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: saharoza, Briliant black
(E151).
Durofilin, 250 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Jedna kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda sadrži 250 mg teofilina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: saharoza, Sunset yellow
(E110).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda.
Durofilin, 125 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Dvodjelna želatinska kapsula plave boje, ispunjena bijelim ili skoro
bijelim peletama.
Durofilin, 250 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Dvodjelna želatinska kapsula žute boje, ispunjena bijelim ili skoro
bijelim peletama.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Durofilin se koristi kao bronhodilatator za simptomatsku i
profilaktičku terapiju reverzibilnih bronhospazama povezanih sa astmom i
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), kada se prethodna
konvencionalna terapija pokaže neuspješnom.
Teofilin ne treba koristiti kao lijek prve linije za terapiju astme kod
djece.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Djeca:
Lijek Durofilin ne treba koristiti u terapiji kod djece mlađe od 6
godina. U tom slučaju treba koristiti druge farmaceutske oblike
teofilina koji su pogodniji za primjenu kod djece mlađe od 6 godina.
6-12 godina (20-35 kg): 125-250 mg dva puta dnevno (na 12 sati)
starija od 12 godina: 250-500 mg dva puta dnevno (na 12 sati)
Odrasli:
250-500 mg dva puta dnevno (na 12 sati)
Stariji pacijenti:
Postoji tendencija, da se sa godinama smanjuje klirens teofilina, što
vodi ka povećanju njegove koncentracije u serumu. Zato, smanjenje doze
za odrasle može biti neophodno kod starijih pacijenata i savjetuje se
pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Potrebno je za svakog pacijenta ponaosob titrirati dozu do odgovarajuće
doze na osnovu kliničke procjene. Takođe, može biti potrebno mjerenje
koncentracija teofilina u plazmi.
Kao početna, preporučuje se najmanja doza za svaku grupu pacijenata.
Ukoliko se ne postignu optimalni bronhodilatatorni efekti, doza se može
postepeno povećavati. Ukupna doza ne treba da prelazi 24 mg/kg tjelesne
mase za djecu i 13 mg/kg za odrasle. Ipak, mjerenje koncentracije
teofilina u plazmi 4-8 sati nakon unošenja lijeka i u toku najmanje 3
dana nakon svakog prilagođavanja doze, obezbjeđuje tačniju procjenu
potrebne doze za pacijenta, posebno jer se mogu javiti značajne razlike
u brzini eliminacije lijeka između pojedinaca.
Navedena tabela može služiti kao vodič za doziranje:
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| KONCENTRACIJA LIJEKA | REZULTAT | UPUTSTVO (ukoliko je klinički |
| U | | indikovano) |
| | | |
| PLAZMI (mikrogram/ml) | | |
+:======================+:=============+:=================================+
| Manja od 5 | Suviše | Povećati dozu za 25% |
| | smanjen | |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| 5 – 12* | Odgovarajući | Održavati dozu |
| | | |
| | | *u nekim slučajevim, |
| | | koncentracije u plazmi do 20 |
| | | mikrograma/ml mogu biti |
| | | neophodne |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| 20-25 | Suviše | Smanjiti dozu za 10% |
| | povećan | |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| 25-30 | Suviše | Propustiti narednu dozu i |
| | povećan | smanjiti sljedeće doze za |
| | | |
| | | 25% |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| Veća od 30 | Suviše | Propustiti naredne dvije doze i |
| | povećan | smanjiti sljedeće |
| | | |
| | | doze za 50% |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
Preporučuje se ponovna kontrola koncentracije lijeka u plazmi nakon
prilagođavanja doze i na svakih 6-12 mjeseci.
Ne može se sa sigurnošću dokazati bioekvivalencija između različitih
ljekova teofilina sa produženim oslobađanjem. Kada se jednom doza
istitrira do efektivne doze, pacijent ne treba da prelazi sa lijeka
Durofilin na terapiju drugim lijekom sa produženim oslobađanjem derivata
ksantina bez ponovne titracije doze i kliničke procjene.
Način primjene
Lijek Durofilin je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na teofilin, druge ljekove iz grupe ksantina ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Istovremena primjena teofilina i efedrina kod djece.
- Djeca mlađa od 6 mjeseci.
- Nedavni infarkt miokarda.
- Akutna tahikardija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pušenje i konzumiranje alkohola mogu povećati klirens teofilina, što
može zahtijevati povećanje doze.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca, hroničnih alkoholičara, pacijenata sa
insuficijencijom jetre ili virusnim infekcijama, obzirom na to da oni
mogu imati smanjen klirens teofilina, što može dovesti do povećanja
koncentracije lijeka u plazmi u odnosu na uobičajenu vrijednost.
Potreban je poseban oprez pri primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa
peptičkim ulkusom, aritmijama srca, drugim kardiovaskularnim bolestima,
hipertireoidizmom ili hipertenzijom.
Lijek Durofilin ne treba istovremeno koristiti sa drugim ljekovima koji
sadrže derivate ksantina. Ukoliko je neophodno da se primijeni
aminofilin kod pacijenta koji već koristi lijek Durofilin, potrebno je
pratiti koncentraciju teofilina u plazmi.
Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju podatke o konvulzijama
treba razmotriti druge terapijske mogućnosti jer teofilin može
prouzrokovati egzacerbaciju konvulzija.
Kod pacijenata koji dobijaju elektrokonvulzivnu terapiju potreban je
poseban oprez, pošto teofilin može da produži napade. Moguća je pojava
status epilepticus.
Kod pacijenata sa porfirijom ili teškom insuficijencijom bubrega lijek
Durofilin treba primjenjivati sa oprezom i samo ukoliko je to neophodno.
Primjena lijeka Durofilin kod starijih, kod pacijenata sa više
različitih oboljenja, zatim kod teško bolesnih i/ili pacijenata na
intenzivnoj nezi, povezana je sa povećanim rizikom od intoksikacije i
zato je potrebno sprovoditi terapijski monitoring koncentracije
teofilina za vrijeme primjene lijeka (takođe vidjeti dio 4.2.).
U slučaju nedovoljno ispoljenog dejstva nakon primjene preporučene doze,
kao i u slučaju pojave neželjenih dejstava, potrebno je praćenje
koncentracije teofilina u plazmi.
Akutno febrilno oboljenje
Povišena tjelesna temperatura smanjuje klirens teofilina. Možda će biti
neophodno smanjenje doze kako bi se izbjegla intoksikacija.
Lijek Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda sadrži
saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na
fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-
izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda jačine 125 mg
sadrži pomoćnu supstancu Briliant black (E151) koja može izazvati
alergijske reakcije.
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda jačine 250 mg
sadrži pomoćnu supstancu Sunset yellow (E110) koja može izazvati
alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da teofilin stupa u interakciju sa mnogim ljekovima.
Zbog mnogih interakcija teofilina, preporučuje se praćenje koncentracija
teofilina u serumu tokom dugotrajne primjene lijeka Durofilin sa drugim
ljekovima. Ovo se odnosi i na period nakon prekida terapije.
Teofilin djeluje sinergistički sa drugim ljekovima koji sadrže ksantine,
beta-simpatomimetike, kofein i slične supstance. Kafa pojačava dejstvo
teofilina.
Ljekovi koji povećavaju klirens teofilina, te zato može biti neophodno
povećanje doze da bi se obezbijedio terapijski uticaj su: barbiturati,
karbamazepin, litijum, fenitoin, rifampicin, primidon, ritonavir,
aminoglutetimid i sulfinpirazon.
Ljekovi koji smanjuju klirens teofilina što može zahtijevati smanjenje
doze da bi se izbjegla neželjena dejstva su: alopurinol, cimetidin,
kortikosteroidi, diltiazem, makrolidni antibiotici (npr. eritromicin),
furosemid, izoprenalin, oralni kontraceptivi, tiabendazol, hinoloni,
hidrazid izonikotinske kiseline, propranolol, propafenon, meksiletin,
tiklopidin, alfa-interferon, rofekoksib, pentoksifilin, fluvoksamin,
viloksazin, disulfiram, zileuton, fenilpropanolamin, BCG vakcina i
verapamil.
Kod istovremene primjene sa ciprofloksacinom, potrebno je smanjenje
preporučene doze teofilina na maksimalno 60%, kod primjene enoksacina na
maksimalno 30% a kod primjene grepafloksacina ili klinafloksacina 50%. I
drugi hinoloni (npr. perfloksacin, pipemidinska kiselina) mogu da
pojačaju dejstvo teofilina. Zato se preporučuje da se, kod istovremenog
liječenja hinolonima, sprovodi često određivanje koncentracije teofilina
uz praćenje terapije.
Koncentracije teofilina mogu da se povećavaju ili smanjuju u slučaju
istovremene primjene sa izoniazidom. Potrebno je praćenje koncentracije
teofilina.
Pri istovremenoj primjeni, teofilin smanjuje dejstvo litijuma, blokatora
beta receptora, adenozina i benzodiazepina (npr. diazepam).
Teofilin pojačava diuretičko dejstvo diuretika.
Postoje podaci da istovremena primjena pojedinih ljekova iz klase
fluorohinolona ili imipenem mogu smanjiti prag za mioklonički napad, ako
se primjenjuju istovremeno sa teofilinom.
Primjena halotana povećava rizik za nastanak teških srčanih aritmija kod
pacijenata koji primaju teofilin. Postoje izvjesni podaci o interakciji
između teofilina i vakcine protiv gripa.
Registrovani su izolovani slučajevi simptoma predoziranja teofilinom pri
istovremenoj terapiji ranitidinom, aciklovirom ili zafirlukastom.
Ksantini mogu potencirati hipokalijemiju ukoliko se primjenjuju sa
beta-2 agonistima, steroidima, diureticima ili u stanju hipoksije.
Poseban oprez je potreban kod teških oblika astme. Zato se u ovim
situacijama savjetuje praćenje koncentracije kalijuma u krvi.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu teofilina i fluvoksamina. U
slučajevima gdje to nije moguće, pacijentima treba davati polovinu doze
teofilina uz učestalije praćenje koncentracije lijeka u plazmi.
Koncentracije teofilina mogu biti smanjene pri istovremenoj primjeni
biljnog lijeka kantariona (Hypericum perforatum).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni teofilina tokom prvog trimestra
trudnoće. Primjenu lijeka Durofilin treba izbjegavati tokom ovog
perioda.
Tokom drugog i trećeg trimestra, teofilin treba primjenjivati samo
ukoliko je odnos koristi i rizika povoljan, obzirom na to da teofilin
prolazi kroz placentu i može ispoljiti simpatomimetska dejstva na fetus.
Vezivanje za proteine plazme i izlučivanje teofilina mogu opadati sa
napredovanjem trudnoće, tako da može biti potrebno smanjenje doze da bi
se izbjegla neželjena dejstva. Ako pacijentkinja prima teofilin pred
kraj trudnoće, mogu da se inhibiraju kontrakcije. Novorođenčad koja su
bila izložena prenatalno moraju biti pažljivo praćena zbog moguće pojave
uticaja teofilina.
Dojenje
Teofilin prolazi u majčino mlijeko i u serumu odojčeta mogu biti
dostignute terapijske koncentracije. Iz tog razloga, terapijsku dozu
teofilina treba održavati na najmanjoj mogućoj vrijednosti kod
pacijentkinja koje doje. Dojenje bi trebalo obavljati neposredno prije
primjene doze lijeka.
Odojče treba pažljivo pratiti zbog eventualne pojave bilo kog dejstva
teofilina. Dojenje treba prekinuti u slučaju potrebe za većim dozama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Čak i kod pravilnog doziranja ovaj lijek može da utiče na brzinu
reagovanja u takvom obimu da je sposobnost upravljanja vozilima i
mašinama ili rada na velikim visinama ili bez čvrstog oslonca smanjena.
Ovome posebno doprinosi istovremena upotreba alkohola ili drugih ljekova
koji utiču na sposobnost reagovanja.
4.8. Neželjena dejstva
Metabolizam, elektroliti
Promjene koncentracije elektrolita u serumu, posebno hipokalijemija,
povećanje koncentracije kalcijuma u serumu, povećanje koncentracije
kreatinina u serumu, hiperglikemija i hiperurikemija. Diureza (posebno
kod djece).
Imunološki sistem
Reakcije preosjetljivosti na teofilin (na primjer osip na koži, svrab,
urtikarija, bronhospazam), uključujući anafilaktičke reakcije.
Nervni sistem
Glavobolja, uznemirenost, tremor, nemir, nesanica, vrtoglavica,
konvulzije. Stimulacija centralnog nervnog sistema (CNS), posebno kod
djece.
Kardiovaskularni sistem
Tahikardija, aritmija, palpitacije, pad krvnog pritiska.
Gastrointestinalni trakt
Gastrointestinalni poremećaji, mučnina, povraćanje, stimulacija
sekrecije želudačne kiseline.
Usljed smanjenja tonusa u donjem sfinkteru ezofagusa, postojeći
gastroezofagealni refluks može da se intenzivira tokom noći.
Urogenitalni trakt
Pojačana diureza.
Teža neželjena dejstva mogu da se jave u slučajevima individualne
preosjetljivosti ili predoziranja (koncentracija teofilina u krvi veća
od 20 mikrograma/ml) (vidjeti dio 4.9).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi intoksikacije
Kada su koncentracije teofilina u serumu između 20 i 25 mikrograma/ml,
poznata neželjena dejstva teofilina se registruju sa većim
intenzitetom (vidjeti dio 4.8).
Toksična dejstva kao što su konvulzije, iznenadni pad krvnog pritiska,
ventrikularna aritmija, kardiovaskularni kolaps, rabdomioliza i
ozbiljni gastrointestinalni simptomi (kao što je gastrointestinalno
krvarenje) mogu da se jave uglavnom kada su koncentracije teofilina u
serumu veće od 25 mikrograma/ml.
Ove reakcije mogu da se jave i bez prethodnih blažih neželjenih
dejstava. Djeca posebno mogu imati reakcije preosjetljivosti kod
predoziranja teofilinom. Kada je predoziranje uzrokovano ljekovima
teofilina sa produženim oslobađanjem, pojava simptoma može biti
odložena.
Kod pacijenata sa velikom individualnom osjetljivošću na teofilin,
teški simptomi predoziranja se mogu javiti i kada su koncentracije u
serumu manje od prethodno navedenih.
Terapija predoziranja
Kod pacijenata sa blagim simptomima predoziranja:
Primjenu lijeka treba prekinuti i odrediti koncentraciju teofilina u
serumu. Ako se nastavlja sa liječenjem, prethodno primijenjenu dozu
treba smanjiti.
Terapija svih predoziranja teofilinom
Treba razmotriti gastričnu lavažu unutar 2 sata nakon oralne primjene.
Za dalje uklanjanje teofilina kao i nakon predoziranja intravenski
primijenjenim teofilinom, treba ponavljano davati aktivni ugalj, ako
je potrebno u kombinaciji sa laksansima brzog dejstva (na primjer
natrijum sulfat).
Kod pacijenata sa CNS reakcijama (na primjer nemir i konvulzije):
Diazepam intravenski, 0,1 – 0,3 mg/kg tjelesne mase, maksimalno do 15
mg.
U slučajevima životne ugroženosti:
- pratiti vitalne funkcije;
- održavati disajne puteve prohodnim (intubacija);
- podrška kiseonikom;
- ako je neophodno, intravenska nadoknada volumena plazma ekspanderima;
- praćenje ravnoteže vode i elektrolita i, po potrebi, korekcija;
- hemoperfuzija (vidjeti u nastavku teksta).
Kod pacijenata sa životno ugrožavajućim poremećajima srčanog ritma:
Kod pacijenata koji nemaju astmu, treba primijeniti propranolol
intravenski (1 mg odraslima; 0,02 mg/kg tjelesne mase djeci): ova doza
se može ponavljati svakih 5 do 10 minuta do normalizovanja srčanog
ritma ili do maksimalne doze od 0,1 mg/kg tjelesne mase.
Upozorenje:
Propranolol može da izazove težak oblik bronhospazma kod pacijenata sa
astmom. Zbog toga, kod pacijenata sa astmom treba primijeniti
verapamil.
Kod posebno teških slučajeva predoziranja kod kojih je odgovor na
navedene postupke nedovoljan, kao i kod pacijenata kod kojih je
koncentracija teofilina u serumu veoma velika, brzo i potpuno
uklanjanje lijeka se može postići hemoperfuzijom ili hemodijalizom.
Međutim, ovo obično nije neophodno jer se teofilin metaboliše
relativno brzo.
Dalje liječenje predoziranja lijekom Durofilin bazira se na obimu i
načinu intoksikacije i na postojećim simptomima.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; ksantini
ATC kod: R03DA04
Mehanizam dejstva teofilina je nejasan mada postoje brojna farmakološka
dejstva koja su uključena. Glavna od njih su:
1. inhibicija enzima fosfodiesteraze, što dovodi do povećanih nivoa
cAMP;
2. antagonizam prema adenozinskim receptorima;
3. inhibicija intracelularnog oslobađanja kalcijuma;
4. stimulacija oslobađanja kateholamina;
5. antiinflamatorno dejstvo koje vjerovatno uključuje inhibiciju
submukozne aktivnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Teofilin se u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene.
Nakon primjene teofilina u obliku kapsula sa produženim oslobađanjem pri
odgovarajućem režimu doziranja od dva puta dnevno, maksimalne
koncentracije se postižu nakon 4-8 sati od primjene, a stanje ravnoteže
se postiže u roku od tri dana.
U ukrštenoj studiji sprovedenoj 2000. godine kod 18 ispitanika, pokazano
je da bioraspoloživost nije zavisila od unosa hrane. Profil
koncentracije u zavisnosti od vremena sa i bez hrane su bili
bioekvivalentni.
Distribucija
Bronhodilatatorno dejstvo teofilina je u korelaciji sa koncentracijom u
plazmi; optimalni terapijski uticaj sa niskim rizikom od neželjenih
dejstava, postiže se pri koncentracijama u plazmi od 5-20 mikrograma/ml.
Vezivanje teofilina za proteine plazme iznosi, u terapijskom rasponu
koncentracija, otprilike 60% (kod novorođenčadi i odraslih sa cirozom
jetre otprilike 40%). Teofilin se iz krvotoka distribuira po svim
tkivima organizma, sa izuzetkom masnog tkiva.
Efektivne koncentracije teofilina u plazmi: 5-12 mikrograma/ml (ne treba
da pređu 20 mikrograma/ml).
Biotransformacija
Teofilin se metaboliše u jetri preko citohrom P450 sistema enzima
(CYP1A2, CYP2E1, CYP3A3). Glavni metaboliti su 1,3-dimetil mokraćna
kiselina (otprilike 40%), 3-metil-ksantin (otprilike 36%) i 1- metil
mokraćna kiselina (otprilike 17%). Od toga je 3-metilksantin
farmakološki aktivan, ali manje nego teofilin.
Eliminacija
Teofilin se uglavnom izlučuje putem bubrega.
Kod odraslih se urinom izlučuje otprilike 7-13% teofilina u
nepromijenjenom obliku. Kod novorođenčadi se, međutim, otprilike 50%
izlučuje nepromijenjeno, a značajna količina se eliminiše u obliku
kofeina.
Metabolizam u jetri pokazuje značajnu individualnu varijabilnost, pa
klirens, koncentracije u serumu i poluvrijeme eliminacije značajno
variraju.
Najvažniji faktori koji utiču na klirens teofilina su:
- životno doba;
- tjelesna masa;
- uhranjenost;
- pušenje (kod pušača se teofilin metaboliše značajno brže);
- uzimanje određenih ljekova (vidjeti dio 4.5);
- bolesti i/ili funkcionalna oštećenja srca, pluća, jetre;
- virusne infekcije.
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, može da dođe do
kumulacije, dijelom farmakološki aktivnih metabolita teofilina.
Do smanjenja klirensa teofilina može doći kod pojačanog fizičkog napora
i u slučaju izraženog hipotireoidizma, a do povećanja kod teške
psorijaze.
Brzina eliminacije teofilina je prije svega zavisna od njegove
koncentracije u plazmi. Pri koncentracijama u serumu koje su na gornjoj
granici terapijskog raspona, javlja se saturacioni uticaj na klirens
lijeka, tako da čak i mala povećanja doze mogu izazvati
disproporcionalno povećanje koncentracije teofilina u serumu.
Farmakokinetičke osobine u posebnim populacijama pacijenata
Poluvrijeme eliminacije teofilina iz plazme veoma varira. Kod odraslih
nepušača sa astmom bez drugih pratećih bolesti iznosi 7-9 sati, kod
pušača 4-5 sati, kod djece 3-5 sati i može iznositi preko 24 sata kod
nedonoščadi i pacijenata sa bolestima pluća, insuficijencijom srca i
bolestima jetre.
Napredovanjem trudnoće može da raste volumen distribucije teofilina,
smanjuje se vezivanje za proteine plazme i klirens, što može zahtijevati
smanjenje doze radi izbjegavanja neželjenih dejstava.
Teofilin prolazi placentarnu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko.
Ispitivanja su pokazala koeficijent mlijeko/plazma od 0,6 – 0,89. U
zavisnosti od brzine klirensa kod djeteta i koncentracije u serumu
majke, može se javiti kumulacija kod dojenog novorođenčeta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu toksikoloških studija sprovedenih na životinjama ne mogu se
predvidjeti druga neželjena dejstva, izuzev onih koja su dokumentovana
tokom primjene teofilina kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 125 mg:
Sadržaj kapsule:
Šećerne sfere;
Etilceluloza;
Povidon;
Talk.
Omotač kapsule:
Želatin;
Patent blue (E131) (C.I. 42051);
Brilliant black (E151) (C.I. 28440);
Titan dioksid (E171) (C.I. 77891).
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 250 mg:
Sadržaj kapsule:
Šećerne sfere;
Etilceluloza;
Povidon;
Talk.
Omotač kapsule:
Želatin;
Sunset yellow (E110) (C.I. 15985);
Quinoline yellow (E104) (C.I. 47005);
Titan dioksid (E171) (C.I.77891).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/PVC blister koji sadrži 10 kapsula sa
produženim oslobađanjem, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
blistera (ukupno 40 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 125 mg:
2030/24/5933 – 769
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 250 mg:
2030/24/5935 – 770
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.09.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Durofilin, 125 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Durofilin, 250 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
INN: teofilin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Durofilin, 125 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Jedna kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda sadrži 125 mg teofilina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: saharoza, Briliant black
(E151).
Durofilin, 250 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Jedna kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda sadrži 250 mg teofilina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: saharoza, Sunset yellow
(E110).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda.
Durofilin, 125 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Dvodjelna želatinska kapsula plave boje, ispunjena bijelim ili skoro
bijelim peletama.
Durofilin, 250 mg, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda
Dvodjelna želatinska kapsula žute boje, ispunjena bijelim ili skoro
bijelim peletama.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Durofilin se koristi kao bronhodilatator za simptomatsku i
profilaktičku terapiju reverzibilnih bronhospazama povezanih sa astmom i
hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), kada se prethodna
konvencionalna terapija pokaže neuspješnom.
Teofilin ne treba koristiti kao lijek prve linije za terapiju astme kod
djece.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Djeca:
Lijek Durofilin ne treba koristiti u terapiji kod djece mlađe od 6
godina. U tom slučaju treba koristiti druge farmaceutske oblike
teofilina koji su pogodniji za primjenu kod djece mlađe od 6 godina.
6-12 godina (20-35 kg): 125-250 mg dva puta dnevno (na 12 sati)
starija od 12 godina: 250-500 mg dva puta dnevno (na 12 sati)
Odrasli:
250-500 mg dva puta dnevno (na 12 sati)
Stariji pacijenti:
Postoji tendencija, da se sa godinama smanjuje klirens teofilina, što
vodi ka povećanju njegove koncentracije u serumu. Zato, smanjenje doze
za odrasle može biti neophodno kod starijih pacijenata i savjetuje se
pažljivo praćenje ovih pacijenata.
Potrebno je za svakog pacijenta ponaosob titrirati dozu do odgovarajuće
doze na osnovu kliničke procjene. Takođe, može biti potrebno mjerenje
koncentracija teofilina u plazmi.
Kao početna, preporučuje se najmanja doza za svaku grupu pacijenata.
Ukoliko se ne postignu optimalni bronhodilatatorni efekti, doza se može
postepeno povećavati. Ukupna doza ne treba da prelazi 24 mg/kg tjelesne
mase za djecu i 13 mg/kg za odrasle. Ipak, mjerenje koncentracije
teofilina u plazmi 4-8 sati nakon unošenja lijeka i u toku najmanje 3
dana nakon svakog prilagođavanja doze, obezbjeđuje tačniju procjenu
potrebne doze za pacijenta, posebno jer se mogu javiti značajne razlike
u brzini eliminacije lijeka između pojedinaca.
Navedena tabela može služiti kao vodič za doziranje:
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| KONCENTRACIJA LIJEKA | REZULTAT | UPUTSTVO (ukoliko je klinički |
| U | | indikovano) |
| | | |
| PLAZMI (mikrogram/ml) | | |
+:======================+:=============+:=================================+
| Manja od 5 | Suviše | Povećati dozu za 25% |
| | smanjen | |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| 5 – 12* | Odgovarajući | Održavati dozu |
| | | |
| | | *u nekim slučajevim, |
| | | koncentracije u plazmi do 20 |
| | | mikrograma/ml mogu biti |
| | | neophodne |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| 20-25 | Suviše | Smanjiti dozu za 10% |
| | povećan | |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| 25-30 | Suviše | Propustiti narednu dozu i |
| | povećan | smanjiti sljedeće doze za |
| | | |
| | | 25% |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
| Veća od 30 | Suviše | Propustiti naredne dvije doze i |
| | povećan | smanjiti sljedeće |
| | | |
| | | doze za 50% |
+-----------------------+--------------+----------------------------------+
Preporučuje se ponovna kontrola koncentracije lijeka u plazmi nakon
prilagođavanja doze i na svakih 6-12 mjeseci.
Ne može se sa sigurnošću dokazati bioekvivalencija između različitih
ljekova teofilina sa produženim oslobađanjem. Kada se jednom doza
istitrira do efektivne doze, pacijent ne treba da prelazi sa lijeka
Durofilin na terapiju drugim lijekom sa produženim oslobađanjem derivata
ksantina bez ponovne titracije doze i kliničke procjene.
Način primjene
Lijek Durofilin je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na teofilin, druge ljekove iz grupe ksantina ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Istovremena primjena teofilina i efedrina kod djece.
- Djeca mlađa od 6 mjeseci.
- Nedavni infarkt miokarda.
- Akutna tahikardija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pušenje i konzumiranje alkohola mogu povećati klirens teofilina, što
može zahtijevati povećanje doze.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa kongestivnom
insuficijencijom srca, hroničnih alkoholičara, pacijenata sa
insuficijencijom jetre ili virusnim infekcijama, obzirom na to da oni
mogu imati smanjen klirens teofilina, što može dovesti do povećanja
koncentracije lijeka u plazmi u odnosu na uobičajenu vrijednost.
Potreban je poseban oprez pri primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa
peptičkim ulkusom, aritmijama srca, drugim kardiovaskularnim bolestima,
hipertireoidizmom ili hipertenzijom.
Lijek Durofilin ne treba istovremeno koristiti sa drugim ljekovima koji
sadrže derivate ksantina. Ukoliko je neophodno da se primijeni
aminofilin kod pacijenta koji već koristi lijek Durofilin, potrebno je
pratiti koncentraciju teofilina u plazmi.
Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju podatke o konvulzijama
treba razmotriti druge terapijske mogućnosti jer teofilin može
prouzrokovati egzacerbaciju konvulzija.
Kod pacijenata koji dobijaju elektrokonvulzivnu terapiju potreban je
poseban oprez, pošto teofilin može da produži napade. Moguća je pojava
status epilepticus.
Kod pacijenata sa porfirijom ili teškom insuficijencijom bubrega lijek
Durofilin treba primjenjivati sa oprezom i samo ukoliko je to neophodno.
Primjena lijeka Durofilin kod starijih, kod pacijenata sa više
različitih oboljenja, zatim kod teško bolesnih i/ili pacijenata na
intenzivnoj nezi, povezana je sa povećanim rizikom od intoksikacije i
zato je potrebno sprovoditi terapijski monitoring koncentracije
teofilina za vrijeme primjene lijeka (takođe vidjeti dio 4.2.).
U slučaju nedovoljno ispoljenog dejstva nakon primjene preporučene doze,
kao i u slučaju pojave neželjenih dejstava, potrebno je praćenje
koncentracije teofilina u plazmi.
Akutno febrilno oboljenje
Povišena tjelesna temperatura smanjuje klirens teofilina. Možda će biti
neophodno smanjenje doze kako bi se izbjegla intoksikacija.
Lijek Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda sadrži
saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na
fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-
izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda jačine 125 mg
sadrži pomoćnu supstancu Briliant black (E151) koja može izazvati
alergijske reakcije.
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda jačine 250 mg
sadrži pomoćnu supstancu Sunset yellow (E110) koja može izazvati
alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Poznato je da teofilin stupa u interakciju sa mnogim ljekovima.
Zbog mnogih interakcija teofilina, preporučuje se praćenje koncentracija
teofilina u serumu tokom dugotrajne primjene lijeka Durofilin sa drugim
ljekovima. Ovo se odnosi i na period nakon prekida terapije.
Teofilin djeluje sinergistički sa drugim ljekovima koji sadrže ksantine,
beta-simpatomimetike, kofein i slične supstance. Kafa pojačava dejstvo
teofilina.
Ljekovi koji povećavaju klirens teofilina, te zato može biti neophodno
povećanje doze da bi se obezbijedio terapijski uticaj su: barbiturati,
karbamazepin, litijum, fenitoin, rifampicin, primidon, ritonavir,
aminoglutetimid i sulfinpirazon.
Ljekovi koji smanjuju klirens teofilina što može zahtijevati smanjenje
doze da bi se izbjegla neželjena dejstva su: alopurinol, cimetidin,
kortikosteroidi, diltiazem, makrolidni antibiotici (npr. eritromicin),
furosemid, izoprenalin, oralni kontraceptivi, tiabendazol, hinoloni,
hidrazid izonikotinske kiseline, propranolol, propafenon, meksiletin,
tiklopidin, alfa-interferon, rofekoksib, pentoksifilin, fluvoksamin,
viloksazin, disulfiram, zileuton, fenilpropanolamin, BCG vakcina i
verapamil.
Kod istovremene primjene sa ciprofloksacinom, potrebno je smanjenje
preporučene doze teofilina na maksimalno 60%, kod primjene enoksacina na
maksimalno 30% a kod primjene grepafloksacina ili klinafloksacina 50%. I
drugi hinoloni (npr. perfloksacin, pipemidinska kiselina) mogu da
pojačaju dejstvo teofilina. Zato se preporučuje da se, kod istovremenog
liječenja hinolonima, sprovodi često određivanje koncentracije teofilina
uz praćenje terapije.
Koncentracije teofilina mogu da se povećavaju ili smanjuju u slučaju
istovremene primjene sa izoniazidom. Potrebno je praćenje koncentracije
teofilina.
Pri istovremenoj primjeni, teofilin smanjuje dejstvo litijuma, blokatora
beta receptora, adenozina i benzodiazepina (npr. diazepam).
Teofilin pojačava diuretičko dejstvo diuretika.
Postoje podaci da istovremena primjena pojedinih ljekova iz klase
fluorohinolona ili imipenem mogu smanjiti prag za mioklonički napad, ako
se primjenjuju istovremeno sa teofilinom.
Primjena halotana povećava rizik za nastanak teških srčanih aritmija kod
pacijenata koji primaju teofilin. Postoje izvjesni podaci o interakciji
između teofilina i vakcine protiv gripa.
Registrovani su izolovani slučajevi simptoma predoziranja teofilinom pri
istovremenoj terapiji ranitidinom, aciklovirom ili zafirlukastom.
Ksantini mogu potencirati hipokalijemiju ukoliko se primjenjuju sa
beta-2 agonistima, steroidima, diureticima ili u stanju hipoksije.
Poseban oprez je potreban kod teških oblika astme. Zato se u ovim
situacijama savjetuje praćenje koncentracije kalijuma u krvi.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu teofilina i fluvoksamina. U
slučajevima gdje to nije moguće, pacijentima treba davati polovinu doze
teofilina uz učestalije praćenje koncentracije lijeka u plazmi.
Koncentracije teofilina mogu biti smanjene pri istovremenoj primjeni
biljnog lijeka kantariona (Hypericum perforatum).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni teofilina tokom prvog trimestra
trudnoće. Primjenu lijeka Durofilin treba izbjegavati tokom ovog
perioda.
Tokom drugog i trećeg trimestra, teofilin treba primjenjivati samo
ukoliko je odnos koristi i rizika povoljan, obzirom na to da teofilin
prolazi kroz placentu i može ispoljiti simpatomimetska dejstva na fetus.
Vezivanje za proteine plazme i izlučivanje teofilina mogu opadati sa
napredovanjem trudnoće, tako da može biti potrebno smanjenje doze da bi
se izbjegla neželjena dejstva. Ako pacijentkinja prima teofilin pred
kraj trudnoće, mogu da se inhibiraju kontrakcije. Novorođenčad koja su
bila izložena prenatalno moraju biti pažljivo praćena zbog moguće pojave
uticaja teofilina.
Dojenje
Teofilin prolazi u majčino mlijeko i u serumu odojčeta mogu biti
dostignute terapijske koncentracije. Iz tog razloga, terapijsku dozu
teofilina treba održavati na najmanjoj mogućoj vrijednosti kod
pacijentkinja koje doje. Dojenje bi trebalo obavljati neposredno prije
primjene doze lijeka.
Odojče treba pažljivo pratiti zbog eventualne pojave bilo kog dejstva
teofilina. Dojenje treba prekinuti u slučaju potrebe za većim dozama.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Čak i kod pravilnog doziranja ovaj lijek može da utiče na brzinu
reagovanja u takvom obimu da je sposobnost upravljanja vozilima i
mašinama ili rada na velikim visinama ili bez čvrstog oslonca smanjena.
Ovome posebno doprinosi istovremena upotreba alkohola ili drugih ljekova
koji utiču na sposobnost reagovanja.
4.8. Neželjena dejstva
Metabolizam, elektroliti
Promjene koncentracije elektrolita u serumu, posebno hipokalijemija,
povećanje koncentracije kalcijuma u serumu, povećanje koncentracije
kreatinina u serumu, hiperglikemija i hiperurikemija. Diureza (posebno
kod djece).
Imunološki sistem
Reakcije preosjetljivosti na teofilin (na primjer osip na koži, svrab,
urtikarija, bronhospazam), uključujući anafilaktičke reakcije.
Nervni sistem
Glavobolja, uznemirenost, tremor, nemir, nesanica, vrtoglavica,
konvulzije. Stimulacija centralnog nervnog sistema (CNS), posebno kod
djece.
Kardiovaskularni sistem
Tahikardija, aritmija, palpitacije, pad krvnog pritiska.
Gastrointestinalni trakt
Gastrointestinalni poremećaji, mučnina, povraćanje, stimulacija
sekrecije želudačne kiseline.
Usljed smanjenja tonusa u donjem sfinkteru ezofagusa, postojeći
gastroezofagealni refluks može da se intenzivira tokom noći.
Urogenitalni trakt
Pojačana diureza.
Teža neželjena dejstva mogu da se jave u slučajevima individualne
preosjetljivosti ili predoziranja (koncentracija teofilina u krvi veća
od 20 mikrograma/ml) (vidjeti dio 4.9).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi intoksikacije
Kada su koncentracije teofilina u serumu između 20 i 25 mikrograma/ml,
poznata neželjena dejstva teofilina se registruju sa većim
intenzitetom (vidjeti dio 4.8).
Toksična dejstva kao što su konvulzije, iznenadni pad krvnog pritiska,
ventrikularna aritmija, kardiovaskularni kolaps, rabdomioliza i
ozbiljni gastrointestinalni simptomi (kao što je gastrointestinalno
krvarenje) mogu da se jave uglavnom kada su koncentracije teofilina u
serumu veće od 25 mikrograma/ml.
Ove reakcije mogu da se jave i bez prethodnih blažih neželjenih
dejstava. Djeca posebno mogu imati reakcije preosjetljivosti kod
predoziranja teofilinom. Kada je predoziranje uzrokovano ljekovima
teofilina sa produženim oslobađanjem, pojava simptoma može biti
odložena.
Kod pacijenata sa velikom individualnom osjetljivošću na teofilin,
teški simptomi predoziranja se mogu javiti i kada su koncentracije u
serumu manje od prethodno navedenih.
Terapija predoziranja
Kod pacijenata sa blagim simptomima predoziranja:
Primjenu lijeka treba prekinuti i odrediti koncentraciju teofilina u
serumu. Ako se nastavlja sa liječenjem, prethodno primijenjenu dozu
treba smanjiti.
Terapija svih predoziranja teofilinom
Treba razmotriti gastričnu lavažu unutar 2 sata nakon oralne primjene.
Za dalje uklanjanje teofilina kao i nakon predoziranja intravenski
primijenjenim teofilinom, treba ponavljano davati aktivni ugalj, ako
je potrebno u kombinaciji sa laksansima brzog dejstva (na primjer
natrijum sulfat).
Kod pacijenata sa CNS reakcijama (na primjer nemir i konvulzije):
Diazepam intravenski, 0,1 – 0,3 mg/kg tjelesne mase, maksimalno do 15
mg.
U slučajevima životne ugroženosti:
- pratiti vitalne funkcije;
- održavati disajne puteve prohodnim (intubacija);
- podrška kiseonikom;
- ako je neophodno, intravenska nadoknada volumena plazma ekspanderima;
- praćenje ravnoteže vode i elektrolita i, po potrebi, korekcija;
- hemoperfuzija (vidjeti u nastavku teksta).
Kod pacijenata sa životno ugrožavajućim poremećajima srčanog ritma:
Kod pacijenata koji nemaju astmu, treba primijeniti propranolol
intravenski (1 mg odraslima; 0,02 mg/kg tjelesne mase djeci): ova doza
se može ponavljati svakih 5 do 10 minuta do normalizovanja srčanog
ritma ili do maksimalne doze od 0,1 mg/kg tjelesne mase.
Upozorenje:
Propranolol može da izazove težak oblik bronhospazma kod pacijenata sa
astmom. Zbog toga, kod pacijenata sa astmom treba primijeniti
verapamil.
Kod posebno teških slučajeva predoziranja kod kojih je odgovor na
navedene postupke nedovoljan, kao i kod pacijenata kod kojih je
koncentracija teofilina u serumu veoma velika, brzo i potpuno
uklanjanje lijeka se može postići hemoperfuzijom ili hemodijalizom.
Međutim, ovo obično nije neophodno jer se teofilin metaboliše
relativno brzo.
Dalje liječenje predoziranja lijekom Durofilin bazira se na obimu i
načinu intoksikacije i na postojećim simptomima.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se primjenjuju u opstruktivnim
bolestima disajnih puteva; ksantini
ATC kod: R03DA04
Mehanizam dejstva teofilina je nejasan mada postoje brojna farmakološka
dejstva koja su uključena. Glavna od njih su:
1. inhibicija enzima fosfodiesteraze, što dovodi do povećanih nivoa
cAMP;
2. antagonizam prema adenozinskim receptorima;
3. inhibicija intracelularnog oslobađanja kalcijuma;
4. stimulacija oslobađanja kateholamina;
5. antiinflamatorno dejstvo koje vjerovatno uključuje inhibiciju
submukozne aktivnosti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Teofilin se u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene.
Nakon primjene teofilina u obliku kapsula sa produženim oslobađanjem pri
odgovarajućem režimu doziranja od dva puta dnevno, maksimalne
koncentracije se postižu nakon 4-8 sati od primjene, a stanje ravnoteže
se postiže u roku od tri dana.
U ukrštenoj studiji sprovedenoj 2000. godine kod 18 ispitanika, pokazano
je da bioraspoloživost nije zavisila od unosa hrane. Profil
koncentracije u zavisnosti od vremena sa i bez hrane su bili
bioekvivalentni.
Distribucija
Bronhodilatatorno dejstvo teofilina je u korelaciji sa koncentracijom u
plazmi; optimalni terapijski uticaj sa niskim rizikom od neželjenih
dejstava, postiže se pri koncentracijama u plazmi od 5-20 mikrograma/ml.
Vezivanje teofilina za proteine plazme iznosi, u terapijskom rasponu
koncentracija, otprilike 60% (kod novorođenčadi i odraslih sa cirozom
jetre otprilike 40%). Teofilin se iz krvotoka distribuira po svim
tkivima organizma, sa izuzetkom masnog tkiva.
Efektivne koncentracije teofilina u plazmi: 5-12 mikrograma/ml (ne treba
da pređu 20 mikrograma/ml).
Biotransformacija
Teofilin se metaboliše u jetri preko citohrom P450 sistema enzima
(CYP1A2, CYP2E1, CYP3A3). Glavni metaboliti su 1,3-dimetil mokraćna
kiselina (otprilike 40%), 3-metil-ksantin (otprilike 36%) i 1- metil
mokraćna kiselina (otprilike 17%). Od toga je 3-metilksantin
farmakološki aktivan, ali manje nego teofilin.
Eliminacija
Teofilin se uglavnom izlučuje putem bubrega.
Kod odraslih se urinom izlučuje otprilike 7-13% teofilina u
nepromijenjenom obliku. Kod novorođenčadi se, međutim, otprilike 50%
izlučuje nepromijenjeno, a značajna količina se eliminiše u obliku
kofeina.
Metabolizam u jetri pokazuje značajnu individualnu varijabilnost, pa
klirens, koncentracije u serumu i poluvrijeme eliminacije značajno
variraju.
Najvažniji faktori koji utiču na klirens teofilina su:
- životno doba;
- tjelesna masa;
- uhranjenost;
- pušenje (kod pušača se teofilin metaboliše značajno brže);
- uzimanje određenih ljekova (vidjeti dio 4.5);
- bolesti i/ili funkcionalna oštećenja srca, pluća, jetre;
- virusne infekcije.
Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega, može da dođe do
kumulacije, dijelom farmakološki aktivnih metabolita teofilina.
Do smanjenja klirensa teofilina može doći kod pojačanog fizičkog napora
i u slučaju izraženog hipotireoidizma, a do povećanja kod teške
psorijaze.
Brzina eliminacije teofilina je prije svega zavisna od njegove
koncentracije u plazmi. Pri koncentracijama u serumu koje su na gornjoj
granici terapijskog raspona, javlja se saturacioni uticaj na klirens
lijeka, tako da čak i mala povećanja doze mogu izazvati
disproporcionalno povećanje koncentracije teofilina u serumu.
Farmakokinetičke osobine u posebnim populacijama pacijenata
Poluvrijeme eliminacije teofilina iz plazme veoma varira. Kod odraslih
nepušača sa astmom bez drugih pratećih bolesti iznosi 7-9 sati, kod
pušača 4-5 sati, kod djece 3-5 sati i može iznositi preko 24 sata kod
nedonoščadi i pacijenata sa bolestima pluća, insuficijencijom srca i
bolestima jetre.
Napredovanjem trudnoće može da raste volumen distribucije teofilina,
smanjuje se vezivanje za proteine plazme i klirens, što može zahtijevati
smanjenje doze radi izbjegavanja neželjenih dejstava.
Teofilin prolazi placentarnu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko.
Ispitivanja su pokazala koeficijent mlijeko/plazma od 0,6 – 0,89. U
zavisnosti od brzine klirensa kod djeteta i koncentracije u serumu
majke, može se javiti kumulacija kod dojenog novorođenčeta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu toksikoloških studija sprovedenih na životinjama ne mogu se
predvidjeti druga neželjena dejstva, izuzev onih koja su dokumentovana
tokom primjene teofilina kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 125 mg:
Sadržaj kapsule:
Šećerne sfere;
Etilceluloza;
Povidon;
Talk.
Omotač kapsule:
Želatin;
Patent blue (E131) (C.I. 42051);
Brilliant black (E151) (C.I. 28440);
Titan dioksid (E171) (C.I. 77891).
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 250 mg:
Sadržaj kapsule:
Šećerne sfere;
Etilceluloza;
Povidon;
Talk.
Omotač kapsule:
Želatin;
Sunset yellow (E110) (C.I. 15985);
Quinoline yellow (E104) (C.I. 47005);
Titan dioksid (E171) (C.I.77891).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/PVC blister koji sadrži 10 kapsula sa
produženim oslobađanjem, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4
blistera (ukupno 40 kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrdih) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 125 mg:
2030/24/5933 – 769
Durofilin, kapsula sa produženim oslobađanjem, tvrda, 250 mg:
2030/24/5935 – 770
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.09.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine