Duoresp uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma |
| |
| pakovanje: inhalator, 1x120 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Teva Pharmaceuticals Europe B.V. |
| | |
| | 2. Norton (Waterford) Limited T/A IVAX |
| | Pharmaceuticals Ireland T/A Teva Pharmaceuticals |
| | Ireland |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija |
| | |
| | 2. Unit 27/35 IDA Industrial Park, Cork Road, |
| | Waterford, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma
INN: budesonid, formoterol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna primijenjena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora
Spiromax) sadrži 160 mikrograma budesonida i 4,5 mikrograma formoterol
fumarat dihidrata.
To odgovara odmjerenoj dozi od 200 mikrograma budesonida i 6 mikrograma
formoterol fumarat dihidrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna doza sadrži oko 5 miligrama laktoze (u obliku monohidrata).
Za listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju.
Prašak je bijele boje.
Bijeli inhalator sa poluprozirnim poklopcem, nastavka za usta boje
crvenog vina.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DuoResp Spiromax indikovan je samo kod odraslih, uzrasta 18 godina
i starijih.
Astma
Lijek DuoResp Spiromax je indikovan u redovnom liječenju astme, u
slučaju kada je kombinovana terapija primjenljiva (inhalacioni
kortikosteroidi i β2-adrenoreceptorski agonisti dugog djelovanja) kod:
- pacijenata kod kojih astma nije zadovoljavajuće kontrolisana
inhalacionim kortikosteroidima i "prema potrebi" inhalacionim
kratkodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora,
ili:
- pacijenata kod kojih je već postignuta adekvatna kontrola astme
primjenom i inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućih agonista
β2-adrenergičkih receptora.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Simptomatsko liječenje pacijenata sa HOBP sa forsiranim ekspiracionim
volumenom tokom 1 sekunde (FEV₁) <70% predviđene vrijednosti i anamnezom
ponavljanih egzacerbacija, koji imaju značajne simptome uprkos redovnoj
terapiji dugodjelujućim bronhodilatatorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek DuoResp Spiromax indikovan je samo kod odraslih, uzrasta 18 godina
i starijih.
Lijek DuoResp Spiromax nije indikovan za primjenu kod djece, uzrasta od
12 godina i mlađe, niti za adolescente uzrasta od 13 do 17 godina.
Doziranje
Astma
Lijek DuoResp Spiromax nije namijenjen za početnu terapiju astme.
Lijek DuoResp Spiromax nije odgovarajuća terapija za odraslog pacijenta
koji ima samo blagi oblik astme i kod koga nije postignuta adekvatna
kontrola astme inhalacionim kortikosteroidom i "prema potrebi"
inhalacionim kratkodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora.
Doziranje lijeka DuoResp Spiromax je individualno i mora se podesiti u
skladu sa težinom bolesti. To se mora uzeti u obzir ne samo kada se
započinje terapija kombinacijom ljekova, nego i kod prilagođavanja doze
održavanja. Ako je nekom pacijentu potrebna drugačija kombinacija doza u
odnosu na one dostupne u kombinovanom inhalatoru, moraju mu se propisati
odgovarajuće doze agonista ß2-adrenergičkih receptora i/ili
kortikosteroida u pojedinačnim inhalatorima.
Kada su simptomi astme kontrolisani, može se razmotriti postupno
smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Ljekar koji je propisao
lijek/zdravtsveni radnik mora redovno da vrši ponovnu procjenu
pacijenata, kako bi doza lijeka DuoResp Spiromax ostala optimalna. Doza
se mora titrirati na najnižu dozu pri kojoj se postiže efektivna
kontrola simptoma.
Kad je primjereno titriranje doze na nižu jačinu od one koja je dostupna
u inhalatoru DuoResp Spiromax, potrebna je promjena na drugi preparat sa
fiksnom kombinacijom ljekova formoterol fumarat i budesonid, koji sadrži
nižu dozu inhalacionog kortikosteroida. Kada se kontrola simptoma
dugoročno održava najnižom preporučenom dozom, tada se u sljedećem
koraku liječenja može pokušati sa primjenom samog inhalacionog
kortikosteroida.
U uobičajenoj praksi, kada se kontrola simptoma postiže doziranjem
dvaput dnevno sa nižom jačinom lijeka, titracija na nižu efektivnu dozu
može uključiti doziranje jedanput dnevno kada je, po mišljenju ljekara
koji propisuje lijek, za održavanje kontrole bolesti potreban
bronhodilatator dugog djelovanja radije nego liječenje samim
inhalacionim kortikosteroidom.
Postoje dva terapijska pristupa za lijek DuoResp Spiromax:
Terapija održavanja lijekom DuoResp Spiromax: lijek DuoResp Spiromax
uzima se kao redovna terapija održavanja sa posebnim inhalatorom koji
sadrži brzodjelujući bronhodilatator za hitno simptomatsko liječenje.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
lijekom DuoResp Spiromax: lijek DuoResp Spiromax uzima se kao redovna
terapija održavanja i po potrebi simptomatski.
Terapija održavanja lijekom DuoResp Spiromax
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju kod sebe zasebni
brzodjelujući bronhodilatator za hitno simptomatsko liječenje u svakom
trenutku.
Preporučene doze:
Odrasli (18 godina i stariji): 1-2 inhalacije dvaput dnevno. Nekim
pacijentima može da bude potrebno do najviše 4 inhalacije dva puta
dnevno.
Povećana primjena posebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora ukazuje na
pogoršanje postojećeg stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije
astme.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
lijekom DuoResp Spiromax
Pacijenti uzimaju dnevnu dozu održavanja lijeka DuoResp Spiromax i
dodatno po potrebi uzimaju lijek DuoResp Spiromax u odnosu na simptome.
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju dostupan lijek DuoResp
Spiromax za primjenu u hitnim slučajevima.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
lijekom DuoResp Spiromax se mora posebno razmotriti kod pacijenata sa:
- neadekvatnom kontrolom astme i učestalom primjenom inhalatora za hitno
simptomatsko liječenje,
- egzacerbacijama astme u prošlosti koje su zahtijevale medicinsku
intervenciju.
Neophodno je pažljivo praćenje dozno-zavisnih neželjenih dejstava kod
pacijenata koji često uzimaju veliki broj inhalacija lijeka DuoResp
Spiromax po potrebi.
Preporučene doze:
Odrasli (18 godina i stariji): Preporučena doza održavanja je 2
inhalacije dnevno, primijenjene bilo kao jedna inhalacija ujutro i jedna
inhalacija uveče, ili kao dvije inhalacije odjednom, ujutro ili uveče.
Za neke pacijente odgovarajuća doza održavanja je 2 inhalacije, dvaput
dnevno. Pacijenti mogu da uzmu po potrebi jednu dodatnu dozu u slučaju
pojave tegoba. Ako su simptomi i dalje prisutni nakon nekoliko minuta,
treba primijeniti još jednu dodatnu inhalaciju. Odjednom se ne smije
primijeniti više od 6 inhalacija.
Obično nije potrebno da ukupna dnevna doza pređe 8 inhalacija. Ipak,
ukupna dnevna doza od 12 inhalacija može da se koristi tokom ograničenog
vremenskog perioda. Pacijentima se mora savjetovati da potraže
medicinsku pomoć ako upotrebljavaju više od 8 inhalacija na dan.
Neophodno je da se ponovo procijeni njihovo stanje i da se procijeni
terapija održavanja.
HOBP
Preporučene doze:
Odrasli (18 godina i stariji): 2 inhalacije dvaput dnevno.
Posebne populacije:
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Za starije pacijente nema posebnih zahtjeva za doziranje.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni kombinovanog lijeka s fiksnom dozom
budesonida i formoterol fumarat dihidrata kod pacijenata sa oštećenom
jetrom ili bubrezima. Budući da se budesonid i formoterol primarno
eliminišu metabolizmom u jetri, može se očekivati povećana izloženost
kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka DuoResp Spiromax kod djece uzrasta od 12
godina i mlađe, kao i kod adolescenata, uzrasta od 13 do 17 godina, još
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Ovaj lijek se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina.
Način primjene
Inhalaciona primjena.
Spiromax je inhalator koji se aktivira protokom udisanog vazduha, što
znači da se aktivne supstance dostavljaju u disajne puteve kada pacijent
udahne kroz nastavak za usta. Pokazalo se da pacijenti sa umjerenom i
teškom astmom mogu proizvesti dovoljnu brzinu protoka vazduha udahom
kako bi Spiromax dostavio terapijsku dozu lijeka (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek DuoResp Spiromax se mora koristiti pravilno kako bi se postiglo
efikasno liječenje. Pacijenti se zato moraju upozoriti da pažljivo
pročitaju uputstvo za pacijenta i slijede uputstva za upotrebu navedena
u njemu.
Upotreba lijeka DuoResp Spiromax prati tri jednostavna koraka:
otvaranje, udah i zatvaranje, kako je navedeno u nastavku.
Otvaranje: Držite Spiromax sa poklopcem nastavka za usta na dnu i
otvorite poklopac nastavka za usta savijanjem prema dolje dok se do
kraja ne otvori, kad se začuje jedan klik.
Udah: Stavite nastavak za usta između zuba tako da usnama obuhvatite
nastavak za usta; nemojte zubima gristi nastavak za usta inhalatora.
Snažno i duboko udahnite kroz nastavak za usta. Izvadite Spiromax iz
usta i zadržite dah 10 sekundi ili sve dok Vam je to prijatno.
Zatvaranje: Lagano izdahnite i zatvorite poklopac nastavka za usta.
Takođe je važno posavjetovati pacijente da ne protresaju inhalator prije
upotrebe i da ne izdišu kroz Spiromax, kao i da ne blokiraju ispuste za
vazduh kod pripreme koraka „Udah“.
Pacijenti se takođe moraju savjetovati da nakon inhalacije isperu usta
vodom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijent kod primjene lijeka DuoResp Spiromax može osjetiti poseban ukus
zbog pomoćne supstance, laktoze.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Preporučuje se postupno smanjivanje doze pri prekidu liječenja; uzimanje
lijeka se ne smije naglo prekinuti.
Ako pacijenti smatraju da je liječenje neefikasno, ili prekorače najvišu
preporučenu dozu lijeka DuoResp Spiromax, moraju zatražiti ljekarsku
pomoć (vidjeti odjeljak 4.2). Iznenadno i progresivno pogoršanje
kontrole astme ili HOPB-a potencijalno je opasno po život, pa pacijent
mora pristupiti hitnoj medicinskoj procjeni. U toj situaciji se mora
razmotriti potreba za pojačanom terapijom kortikosteroidima, na primjer
terapijom oralnim kortikosteroidima, ili liječenjem antibioticima ako je
prisutna infekcija.
Pacijentima se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe inhalator za
hitno simptomatsko liječenje koji im je dostupan u svako doba, bilo
lijek DuoResp Spiromax (za pacijente sa astmom koji koriste lijek
DuoResp Spiromax kao terapiju održavanja i terapiju ublažavanja akutnih
simptoma astme) ili zaseban brzodjelujući bronhodilatator (za pacijente
sa astmom koji koriste lijek DuoResp Spiromax samo kao terapiju
održavanja).
Pacijenti se moraju podsjetiti da svoju dozu održavanja lijekom DuoResp
Spiromax uzimaju kao što je propisano, čak i kad nemaju simptoma.
Profilaktička upotreba lijeka DuoResp Spiromax, npr. prije vježbanja,
nije ispitana. Inhalacije lijeka DuoResp Spiromax za terapiju
ublažavanja akutnih simptoma astme potrebno je uzeti kao odgovor na
simptome astme, ali one nisu namijenjene za redovnu profilaksu, npr.
prije vježbanja. Za te svrhe mora se razmotriti korišćenje zasebnog
brzodjelujućeg bronhodilatatora.
Simptomi astme
Pacijente mora redovno da procjenjuje ljekar koji im propisuje ljekove,
kako bi doza lijeka DuoResp Spiromax ostala optimalna. Doza se mora
titrirati na najnižu kod koje se održava efikasna kontrola simptoma.
Nakon što se postigne kontrola simptoma astme, može se razmotriti
postupno smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Kad je primjereno
titrirati dozu na nižu jačinu od one koja je dostupna u lijeku DouResp
Spiromax, potrebna je zamjena drugim kombinovanim lijekom sa fiksnom
dozom budesonida i formoterol fumarata, koji sadrži nižu dozu
inhalacionog kortikosteroida.
Važno je redovno pregledati pacijente pri postupnom smanjivanju doze
liječenja.
Pacijenti ne smiju započinjati liječenje lijekom DuoResp Spiromax tokom
egzacerbacije, niti tokom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.
Ozbiljna neželjena dejstva povezana sa astmom i egzacerbacije mogu se
pojaviti tokom liječenja lijekom DuoResp Spiromax. Pacijente treba
savjetovati da nastave liječenje, ali da zatraže savjet ljekara ako
simptomi astme ostanu nekontrolisani ili se pogoršaju nakon početka
primjene lijeka DuoResp Spiromax.
Nijesu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja za lijek DuoResp
Spiromax kod pacijenata sa HOBP koji imaju FEV₁ > 50% predviđene
normalne vrijednosti prije primjene bronhodilatatora i FEV₁ < 70%
predviđene normalne vrijednosti nakon primjene bronhodilatatora (vidjeti
odjeljak 5.1).
Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim
pojačanjem zviždanja u plućima i nedostatkom vazduha. Ako pacijent
osjeti paradoksalni bronhospazam, primjena lijeka DuoResp Spiromax se
mora odmah prekinuti, pacijent se mora pregledati, i po potrebi, treba
uvesti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodjelujući inhalacioni
bronhodilatator i mora se odmah liječiti (vidjeti odjeljak 4.8).
Sistemski efekti
Sistemski efekti mogu se pojaviti kod primjene svakog inhacionog
kortikosteroida, naročito kada su propisane visoke doze kroz duži
vremenski period. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih efekata kod
inhalacionog liječenja nego pri oralnom uzimanju kortikosteroida.
Mogući sistemski efekti uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidna
obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata,
smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom, i rjeđe niz
psiholoških efekata ili dejstava na ponašanje uključujući psihomotornu
hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili
agresivnost (pogotovo kod djece) (vidjeti odjeljak 4.8).
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja primaju produženu
terapiju inhalacionim kortikosteroidima. Ako se rast uspori, terapija se
mora ponovno procijeniti, sa ciljem smanjivanja doze inhalacionog
kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava efektivna kontrola
astme, ukoliko je moguće. Prednosti kortikosteroidne terapije i mogući
rizici supresije rasta moraju se pažljivo procijeniti. Osim toga,
neophodno je razmotriti upućivanje pacijenta pedijatru specijalisti za
respiratorne bolesti.
Ograničeni podaci iz dugotrajnih ispitivanja ukazuju da će većina djece
i adolescenata liječenih inhalacionim budesonidom na kraju dostići
ciljnu visinu u odraslom uzrastu. Međutim, bilo je opaženo početno malo,
ali prolazno usporavanje rasta (približno 1 cm). To se obično događa u
prvoj godini liječenja.
Poremećaj vida
Prilikom sistemske i topikalne upotrebe kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pcaijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, trebalo bi razmotriti potrebu upućivanja
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Dejstvo na gustinu kostiju
Mora se uzeti u obzir potencijalno dejstvo na gustinu kostiju, naročito
kod pacijenata koji primaju visoke doze duže vrijeme, a istovremeno
imaju faktore rizika za osteoporozu.
Dugoročna ispitivanja s inhalacionim budesonidom kod djece sa srednjim
vrijednostima dnevnih doza od 400 mikrograma (izmjerena doza) ili kod
odraslih kod dnevnih doza od 800 mikrograma (izmjerena doza) nisu
pokazala značajne dejstvo na mineralnu gustinu kostiju. Nema dostupnih
informacija o dejstvu viših doza kombinovane terapije fiksnom dozom
budesonida/formoterol fumarat dihidrata.
Funkcija nadbubrežne žlijezde
Ukoliko postoji bilo kakav razlog za pretpostavku da je funkcija
nadbubrežne žlijezde narušena prethodnom terapijom sistemskim
steroidima, mora se obratiti pažnja kod prebacivanja pacijenata na
kombinovanu terapiju fiksnom dozom budesonida/formoterol fumarata.
Koristi terapije inhalacionim budesonidom obično bi trebalo svesti na
najmanju moguću potrebu za uzimanjem oralnih steroida, ali pacijenti
koji prelaze s terapije oralnim steroidima mogu značajnije vrijeme biti
izloženi riziku narušene adrenalne rezerve. Oporavak može trajati još
neko značajnije vrijeme nakon prekida terapije oralnim steroidima, zato
pacijenti zavisni od oralnih steroida, a koji su prebačeni na
inhalacioni budesonid, mogu još neko značajnije vrijeme biti izloženi
riziku narušavanja adrenalne funkcije. U tim okolnostima, mora se
redovno pratiti funkcija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg.
Visoke doze kortikosteroida
Produženo liječenje visokim dozama inhalacionih kortikosteroida, posebno
dozama većim od preporučenih, takođe može da rezultira klinički
značajnom adrenalnom supresijom. Zato se u periodima stresa, poput
teških infekcija ili elektivnih hirurških zahvata, mora razmotriti
uvođenje dodatnog sistemskog kortikosteroida. Brzo smanjenje doze
steroida može uzrokovati akutnu adrenalnu krizu. Simptomi i znakovi koji
mogu biti viđeni u akutnoj adrenalnoj krizi mogu biti pomalo nejasni,
ali mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak težine, umor,
glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjen nivo svijesti, napade,
hipotenziju i hipoglikemiju.
Liječenje dodatnim sistemskim steroidima ili inhalacionim budesonidom ne
smije se naglo prekidati.
Prelaz sa oralne terapije
Za vrijeme prelaza sa oralne terapije na kombinovanu terapiju fiksnom
dozom budesonida/formoterol fumarata, doći će do uopšteno sniženog
sistemskog djelovanja steroida, što može da rezultira pojavom simptoma
alergije ili artritisa, poput rinitisa, ekcema i bolova u mišićima i
zglobovima. Za ta stanja se mora započeti specifično liječenje. Na
uopšteno insuficijentan glukokortikosteroidni učinak mora se posumnjati
ako se, u rijetkim slučajevima, pojave simptomi poput umora, glavobolje,
mučnine i povraćanja. U tim je slučajevima ponekad potrebno privremeno
povećanje doze oralnih glukokortikosteroida.
Oralne infekcije
Za smanjenje rizika od orofaringealne kandidijaze, pacijent se mora
posavjetovati da ispira usta vodom nakon inhaliranja doze. Ako se
razvije orofaringealna kandidijaza, pacijenti takođe moraju ispirati
usta vodom nakon inhaliranja po potrebi.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP koji su primali inhalacione kortikosteroide
zabilježeno je povećanje incidence pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji
povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se
nije dokazalo kao pouzdano u svim ispitivanjima.
Ne postoje pouzdani klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za
pneumoniju između pojedinih inhalacionih kortikosteroida unutar te
grupe.
Ljekari moraju sa oprezom pratiti mogući razvoj pneumonije kod
pacijenata sa HOBP-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih
infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a. Faktori rizika
za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivne pušače, starije
osobe, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik HOBP.
Interakcije sa drugim ljekovima
Mora se izbjegavati istovremeno liječenje itrakonazolom, ritonavirom ili
drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5). Ako to nije
moguće, vremenski razmak između primjene ljekova koji stupaju u
interakciju mora biti što je moguće duži. Kod pacijenata koji uzimaju
snažne inhibitore CYP3A4, ne preporučuje se kombinovana terapija fiksnom
dozom budesonida/formoterol fumarata.
Oprez kod posebnih bolesti
Kombinacija fiksne doze budesonida i formoterol fumarat dihidrata mora
se primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa tireotoksikozom,
feohromocitomom, dijabetes melitusom, neliječenom hipokalijemijom,
hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, idiopatskom
subvalvularnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom, aneurizmom ili
drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su ishemijska
srčana bolest, tahiaritmije ili teška srčana insuficijencija.
Potreban je oprez u liječenju pacijenata sa produženim QTc-intervalom.
Sam formoterol može izazvati produženje QTc-intervala.
Doza inhalacionih kortikosteroida i potreba za inhalacionim
kortikosteroidima mora se ponovno procijeniti kod pacijenata sa aktivnom
ili latentnom tuberkulozom pluća, gljivičnim i virusnim infekcijama
disajnih puteva.
Potreba za dodatnim kontrolama glukoze u krvi mora se razmotriti kod
pacijenata sa dijabetesom.
Agonisti ß2-adrenergičkih receptora
Visoke doze agonista ß2-adrenergičkih receptora mogu izazvati
potencijalno ozbiljnu hipokalijemiju.
Istovremeno liječenje agonistima ß2-adrenergičkih receptora i ljekovima
koji mogu uzrokovati hipokalijemiju ili pojačati hipokalijemijsko
dejstvo, npr. derivatima ksantina, steroidima i diureticima, može
doprinijeti mogućem hipokalijemijskom dejstvu agonista
ß2–adrenoreceptora.
Liječenje agonistima ß2-adrenergičkih receptora može dovesti do
povišenog nivoa insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i
ketonskih tijela u krvi.
Poseban se oprez preporučuje kod nestabilne astme gdje varira upotreba
bronhodilatatora za hitno simptomatsko liječenje, u akutnoj teškoj astmi
jer postojeći rizik može povećati hipoksiju, i u drugim stanjima kad je
veća vjerovatnoća nastanka hipokalijemije.
U tim stanjima se preporučuje praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek. Pomoćna
supstanca laktoza sadrži male količine mliječnih proteina koje mogu
uzrokovati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori HIV
proteaze) vjerovatno će značajno povisiti nivoe budesonida u plazmi, pa
se istovremena primjena mora izbjegavati. Ukoliko to nije moguće,
vremenski interval između primjene inhibitora i budesonida mora biti što
je moguće duži (vidjeti odjeljak 4.4). Kod pacijenata koji koriste
snažne inhibitore CYP3A4 ne preporučuje se terapija održavanja i
terapija ublažavanja akutnih simptoma astme kombinacijom fiksne doze
budesonida i formoterol fumarat dihidrata.
Snažan inhibitor CYP3A4, ketokonazol, 200 mg jednom dnevno, povećava
nivo istovremeno oralno primijenjenog budesonida u plazmi (pojedinačna
doza od 3 mg) za prosječno šest puta. Kada je ketokonazol bio
primijenjen 12 sati nakon primjene budesonida, koncentracija se povećala
u prosjeku za samo tri puta, pokazujući da razdvajanje vremena primjene
može smanjiti povećanje nivoa u plazmi. Ograničeni podaci o ovoj
interakciji visokih doza inhalacionog budesonida upućuju da može doći do
značajnog povećanja nivoa u plazmi (prosječno za četiri puta) ako se
itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istovremeno primjenjuje sa
inhalacionim budesonidom (pojedinačna doza od 1000 mikrograma).
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Kombinaciju bi trebalo izbjegavati, osim kada korist prevagne
u odnosu na povećani rizik od sistemskih neželjenih dejstava
koritkosteroida, a u tom slučaju je pacijente neophodno pratiti zbog
otkrivanja sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida.
Farmakodinamske interakcije
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili inhibirati dejstvo
formoterola. Terapija kombinacijom fiksne doze budesonida i formoterol
fumarat dihidrata se zato ne smije davati zajedno sa beta-adrenergičkim
blokatorima (uključujući kapi za oči) osim ako za to ne postoje jasni
opravdani razlozi.
Istovremeno liječenje sa hinidinom, dizopramidom, prokainamidom,
fenotiazinima, antihistaminicima (terfenadin) i tricikličkim
antidepresivima može produžiti QTc-interval i povećati rizik od
ventrikularnih aritmija.
Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu narušiti
toleranciju srca na ß2-simpatomimetike.
Istovremeno liječenje sa inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući
ljekove sličnih osobina poput furazolidona i prokarbazina, mogu podstaći
hipertenzivne reakcije.
Rizik od aritmija je povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju
anesteziju halogenim ugljovodonicima.
Istovremena primjena drugih ß-adrenergičkih ljekova i antiholinergičkih
ljekova potencijalno može imati aditivno bronhodilatatorno dejstvo.
Hipokalijemija može povećati sklonost ka aritmijama kod pacijenata koji
se liječe glikozidima digitalisa. Nije zabilježena interakcija
formoterola i budesonida sa drugim ljekovima koji se koriste u liječenju
astme.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju terapije kombinacijom fiksne
doze formoterol fumarat dihidrata i budesonida ili istovremenom
liječenju formoterolom i budesonidom na trudnoću.
Podaci o embrio-fetalnom razvojnom ispitivanju na pacovima pokazali su
da nema dokaza o bilo kakvim dodatnim efektima te kombinacije.
Nema odgovarajućih podataka o primjeni formoterola kod trudnica. U
reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, formoterol je uzrokovao
neželjena dejstva pri vrlo visokim nivoima sistemske izloženosti
(vidjeti odjeljak 5.3).
Podaci dobijeni praćenjem približno 2000 izloženih trudnoća ne ukazuju
na povećani teratogeni rizik povezan sa primjenom inhalacionog
budesonida. U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da
glukokortikosteroidi izazivaju malformacije (vidjeti odjeljak 5.3). Kod
čovjeka pri preporučenim dozama to dejstvo vjerovatno nije relevantno.
Ispitivanjima na životinjama takođe je utvrđen uticaj prekomjernog
prenatalnog nivoa glukokortikosteroida na povećane rizike od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularne bolesti kod odraslih i
trajnih promjena gustine glukokortikoidnih receptora, pretvaranje
neurotransmitera i ponašanje pri izloženosti dozama ispod teratogenog
raspona doza.
Za vrijeme trudnoće, terapija kombinacijom formoterol fumarat dihidrata
i budesonida u fiksnoj dozi smije se koristiti samo ako korist premašuje
potencijalne rizike. Potrebno je koristiti najnižu efikasnu dozu
budesonida potrebnu za održavanje adekvatne kontrole astme.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama
ne očekuju se efekti na odojče. Nije poznato da li se formoterol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. U mlijeku pacova otkrivene su male
količine formoterola. Primjena kombinovane terapije formoterol fumarat
dihidrata i budesonida u fiksnoj dozi dojiljama se smije razmotriti samo
ako je očekivana korist za majku veća od bilo kakvog mogućeg rizika za
dijete.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o efektu budesonida na plodnost. Ispitivanja
reproduktivnog efekta formoterola na životinjama pokazala su nešto manju
plodnost kod mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj izloženosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek DuoResp Spiromax ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pošto DuoResp Spiromax sadrži budesonid i formoterol, mogu se očekivati
ista neželjena dejstva koja su opisana za ove pojedinačne supstance.
Nije uočena povećana incidenca neželjenih dejstava nakon istovremene
primjene ove dvije aktivne supstance. Najčešća neželjena dejstva lijeka
DuoResp Spiromax su vezana za farmakološki predvidiva neželjena dejstva
terapije agonistima β2-adrenergičkih receptora, kao što su tremor i
palpitacije. Te pojave uglavnom su blage i obično se povlače nekoliko
dana od početka liječenja. U trogodišnjem kliničkom ispitivanju
budesonida u liječenju HOBP-a, stvaranje modrica na koži i pneumonija
pojavljivali su se sa učestalošću od 10%, odnosno 6% u poređenju sa
placebo grupom gdje su se javljale sa učestalošću od 4%, odnosno 3% (p<
0,001 odnosno p< 0,01).
DuoResp Spiromax nije indikovan kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina starosti (vidjeti odjeljak 4.2).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, povezana sa budesonidom ili formoterolom, navedena u
nastavku su razvrstana prema klasi organskih sistema i učestalosti
ispoljavanja. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta
(≥ 1/100 i <1/10), povremena (≥ 1/1,000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10,000
i < 1/1,000), veoma rijetka (<1/10,000) i nepoznata (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Infekcije i | Česta | Kandidijaza orofarinksa, |
| infestacije | | pneumonija (kod pacijenata sa |
| | | HOBP) |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetka | Trenutna i odložena reakcija |
| sistema | | preosjetljivosti npr. |
| | | egzantem, urtikarija, svrab, |
| | | dermatitis, angioedem i |
| | | anafilaktička reakcija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Veoma | Kušingov sindrom, adrenalna |
| | rijetka | supresija, zaostajanje u rastu |
| | | kod djece, smanjenje mineralne |
| | | gustine kostiju |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Metabolički | Rijetka | Hipokalijemija |
| poremećaji i | | |
| poremećaji ishrane | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hiperglikemija |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | Agresivnost, psihomotorna |
| poremećaji | | hiperaktivnost, anksioznost, |
| | | poremećaji spavanja |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Depresija, poremećaji |
| | rijetka | ponašanja (uglavnom kod djece) |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolja, tremor |
| sistema | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremena | Vrtoglavica |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Poremećaj ukusa |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma | Katarakta i glaukom |
| oka | rijetka | |
| | | Zamućen vid (vidjeti takođe |
| | Povremena | odjeljak 4.4) |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Kardiološki | Česta | Palpitacije |
| poremećaji | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremena | Tahikardija |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetka | Aritmije npr. atrijalna |
| | | fibrilacija, supraventrikulna |
| | | tahikardija, ekstrasistole |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Angina pectoris, prolongiran |
| | rijetka | QT interval |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma | Promjene u krvnom pritisku |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Respiratorni, | Česta | Blaga iritacija grla, kašalj, |
| torakalni i | | promuklost |
| | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetka | Bronhospazam |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Paradoksalni bronhospazam |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | Mučnina |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremena | Modrice |
| potkožnog tkiva | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Grčevi mišića |
| mišićno-skeletnog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kandidijaza orofarinksa uzrokovana je deponovanjem aktivne supstance u
ustima. Savjetovanjem pacijentu da ispere usta vodom nakon svake doze
svešće rizik na najmanju moguću mjeru. Kandidijaza orofarinksa obično
reaguje na topikalnu upotrebu antimikotika, bez potrebe za prekidom
uzimanja inhalacionog kortikosteroida.
Paradoksalni bronhospazam se može pojaviti veoma rijetko, kod manje od 1
na 10.000 pacijenata, sa trenutnim pojačanjem zviždanja u plućima i
nedostatkom vazduha nakon uzimanja doze lijeka. Paradoksalni
bronhospazam reaguje na brzodjelujući inhalacioni bronhodilatator i mora
se odmah liječiti. Primjena lijeka DuoResp Spiromax se mora odmah
prekinuti, stanje pacijenta se mora procijeniti, i po potrebi, treba
uvesti drugu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu se pojaviti, posebno
kod visokih doza koje su propisane za primjenu tokom dužeg vremenskog
perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih dejstava nego kod
primjene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju
Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u
rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju,
kataraktu i glaukom. Može doći i do povećane osjetljivosti na infekcije
i smanjene sposobnosti prilagođavanja stresu. Ova neželjena dejstva
vjerovatno zavise od doze, vremena izloženosti, istovremene i prethodne
izloženosti steroidima i individualne osjetljivosti.
Liječenje agonistima ß2-adrenergičkih receptora može da dovede do
povećanog nivoa insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i
ketonskih tijela u krvi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje formoterolom vjerovatno bi izazvalo dejstva tipična za
agoniste ß2-adrenergičkih receptora: tremor, glavobolju, palpitacije. U
izolovanim slučajevima, prijavljeni simptomi su tahikardija,
hiperglikemija, hipokalijemija, produženi QTc-interval, aritmija,
mučnina i povraćanje. Može biti indikovano suportivno i simptomatsko
liječenje. Doza od 90 mikrograma primijenjena tokom 3 sata kod
pacijenata sa akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do
bezbjednosnih pitanja.
Ne očekuje se da akutno predoziranje budesonidom, čak i u prekomjernim
dozama, predstavlja klinički problem. Kada se hronično koristi u
prekomjernim dozama, mogu se pojaviti sistemska dejstva
glukokortikosteroida, poput hiperkorticizma i adrenalne supresije.
Ako se terapija lijekom DuoResp Spiromax mora prekinuti zbog
predoziranja komponentom formoterola u lijeku, mora se razmotriti
primjena odgovarajuće terapije inhalacionim kortikosteroidom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
pluća; adrenergici i drugi ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
pluća.
ATC kod: R03AK07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Lijek DuoResp Spiromax sadrži formoterol i budesonid, koji imaju
različite mehanizme dejstva i ispoljavaju aditivni efekat u pogledu
smanjenja egzacerbacija astme. Posebna svojstva budesonida i formoterola
dozvoljavaju da se kombinacija koristi ili u terapiji održavanja i
terapiji ublažavanja akutnih simptoma astme, ili kao terapija
održavanja. O mehanizmima dejstva ove dvije aktivne supstance je više
rečeno u niže navedenom tekstu.
Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid koji pri udisanju ispoljava
dozno-zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima, što dovodi
do smanjenja simptoma i egzacerbacija astme. Budesonid primijenjen
inhalacijom, ispoljava manje teških neželjenih dejstava nego sistemski
kortikosteroidi. Tačan mehanizam antiinflamatornog dejstva
glukokortikoida nije poznat.
Formoterol
Formoterol je selektivni β2-adrenoreceptorski agonist koji kada se
inhalira dovodi do brzog i dugotrajnog relaksiranja glatkih mišića
bronhija kod pacijenata sa reverzibilnom bronhijalnom opstrukcijom.
Bronhodilatacijski efekat započinje za 1-3 minuta, dozno je zavisan.
Trajanje efekta je najmanje 12 sati poslije davanja pojedinačne doze
lijeka.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
Terapija održavanja budesonidom/formoterolom
Klinička ispitivanja na odraslima pokazala su da su se dodavanjem
formoterola budesonidu simptomi astme poboljšali, a egzacerbacije
smanjile.
U dva ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja efekat kombinacije
formoterola/budesonida na funkciju pluća bio je jednak efektu slobodne
kombinacije formoterola i budesonida, a veći je od efekta samog
budesonida. U svim liječenim grupama su po potrebi primjenjivani
kratkodjelujući agonisti ß2-adrenoreceptora. Nije bilo znakova smanjenja
antiastmatičnog dejstva tokom vremena.
Sprovedena su dva ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji u trajanju od
12 nedjelja u kojima je 265 djece uzrasta od 6 do 11 godina bilo
liječeno dozom održavanja budesonida/ formoterola (2 inhalacije od 80
mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta dnevno) i
kratkodjelujućim agonistom ß2-adrenergičkih receptora po potrebi. Plućna
funkcija poboljšala se u oba ispitivanja, a liječenje je dobro podnošeno
u poređenju sa odgovarajućom dozom budesonida kada je primijenjen
samostalno.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
budesonidom/formoterolom
Ukupno 12076 oboljelih od astme je uključeno u 5 dvostruko slijepih
studija tokom 6 ili 12 mjeseci (od kojih je 4447 randomizovano da dobija
budesonid/formoterol u terapiji održavanjaa i u terapiji ublažavanja
akutnih simptoma astme). Uslov je bio da pacijenti imaju tegobe i pored
primjene inhalacionih glukokortikosteroida.
Kombinacija budesonid/formoterol data u terapiji održavanja i u terapiji
ublažavanja akutnih simptoma astme dovela je do statistički
signifikantnog i klinički značajno manjeg broja teških egzacerbacija pri
poređenjima u svih 5 studija. Poređenja su vršena sa kombinacijom
budesonid/formoterol u većim dozama za održavanje i terbutalinom kao
lijekom za ublažavanje akutnih simptoma astme (studija 735) i poređenje
kombinacije budesonid/formoterol u istoj dozi održavanja primijenjene
bilo sa formoterolom ili terbutalinom kao lijekom za ublažavanje akutnih
simptoma astme (studija 734) (Tabela 2). U studiji 735, plućna funkcija,
kontrola simptoma i upotreba ljekova za ublažavanja akutnih simptoma
astme bili su slični, u svim terapijskim grupama. U studiji 734,
simptomi i upotreba ljekova za ublažavanje akutnih simptoma astme su se
smanjili, a plućna funkcija popravila u odnosu na oba tretmana s kojima
je vršeno poređenje. U 5 kombinovanih studija, pacijenti koji su
dobijali kombinaciju budesonid/formoterol i za održavanje i za
ublažavanja akutnih simptoma astme, nijesu koristili inhalacije lijeka
za ublažavanje akutnih simptoma astme u 57% dana liječenja, u prosjeku.
Tokom vremena se nijesu pojavili znaci tolerancije.
Tabela 2. Pregled teških egzacerbacija u kliničkim studijama
+----------+--------------------------------------+------+------------------------+
| Br. | Liječene grupe | N | Teške |
| studije | | | egzacerbacije^(a) |
| Trajanje | | | |
| | | +-----------+------------+
| | | | Slučajevi | Slučajevi/ |
| | | | | pacijent- |
| | | | | godina |
+==========+======================================+======+===========+============+
| Studija | budesonid/formoterol fumarat | 1103 | 125 | 0,23^(b) |
| 735 | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| 6 | dnevno + po potrebi | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol fumarat | 1099 | 173 | 0,32 |
| | dihidrat 320/9 µg dva puta dnevno + | | | |
| | terbutalin 0,4 mg po potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | salmeterol/flutikazon 2 x 25/125 µg | 1119 | 208 | 0,38 |
| | dva puta dnevno + terbutalin 0,4 mg | | | |
| | po potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
| Studija | budesonid/formoterol fumarat | 1107 | 194 | 0,19^(b) |
| 734 | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| 12 | dnevno + po potrebi | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol fumarat | 1137 | 296 | 0,29 |
| | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| | dnevno + formoterol 4,5 µg po | | | |
| | potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol fumarat | 1138 | 377 | 0,37 |
| | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| | dnevno + terbutalin 0,4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
^(a) Hospitalizacija/zbrinjavanje u službi hitne pomoći ili liječenje
oralnim steroidima
^(b) Smanjenje učestalosti egzacerbacija je statistički značajno (P
vrijednost <0,01) za obije komparativne grupe
U druge 2 studije sa pacijentima koji su tražili medicinsku pomoć zbog
akutnih simptoma astme, kombinacija budesonid/formoterol je omogućila
brzo i efikasno otklanjanje bronhokonstrikcije, slično kao i salbutamol
i formoterol.
HOBP
U dvije 12-mjesečne studije procjenjivan je efekat na plućnu funkciju i
stopu egzacerbacije (definisan kao terapija oralnim kortikosteroidima
i/ili antibiotska terapija i/ili hospitalizacija) kod pacijenata sa
teškom HOBP. Pri uključivanju u studiju, srednji FEV₁ je bio 36% od
predviđene normalne vrijednosti. Srednja vrijednost broja egzacerbacija
godišnje (prema gornjoj definiciji) je bila značajno smanjena liječenjem
kombinacijom budesonid/formoterol u poređenju sa liječenjem samim
formoterolom ili placebom (srednja stopa egzacerbacija 1,4 u poređenju
sa 1,8 – 1,9 u placebo/formoterol grupi).
Srednji broj dana na terapiji oralnim kortikosteroidima/pacijentu tokom
12 mjeseci je bio neznatno smanjen u grupi liječenoj kombinacijom
budesonid/formoterol (7-8 dana po pacijentu godišnje, u poređenju sa 11
– 12 i 9 – 12 dana po pacijentu godišnje u grupi sa placebom odn.
formoterolom). Kada su u pitanju promjene u parametrima plućne funkcije,
kao što je FEV₁, liječenje kombinacijom budesonid/formoterol nije bilo
superiornije u odnosu na liječenje samim formoterolom.
Brzina vršnog inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax
Randomizovano, otvoreno ispitivanje sa placebom sprovedeno je na djeci i
adolescentima sa astmom (uzrasta 6-17 godina), odraslima sa astmom
(starosti 18-45 godina), odraslima sa hroničnom opstruktivnom plućnom
bolešću (HOBP - starosti > 50 godina) i zdravim dobrovoljcima (starosti
18-45 godina) za procjenu brzine vršnog inspiratornog protoka (eng. peak
inspiratory flow rate, PIFR) i drugih povezanih inhalacionih parametara
nakon inhalacije iz inhalatora Spiromax (koji sadrži placebo), u
poređenju sa inhalacijom iz već na tržištu dostupnog inhalatora sa više
doza suvog praška (koji sadrži placebo). Dejstvo intenzivnije edukacije
u tehnici inhalacije na brzinu i volumen inhalacije iz inhalatora sa
suvim praškom takođe je procijenjeno u ovim grupama ispitanika. Podaci
iz ispitivanja upućuju da su, nezavisno od uzrasta i težine postojeće
bolesti, djeca, adolescenti i odrasli sa astmom kao i pacijenti sa
HOBP-om mogli postići brzine inspiratornog protoka kroz inhalator
Spiromax slične onima postignutim kroz na tržištu dostupan inhalator
koji sadrži više doza suvog praška.
Srednja vrednost PIFR postignuta kod pacijenata sa astmom ili HOBP-om
bila je viša od 60 L/min, a to je brzina protoka pri kojoj je za oba
ispitivana inhalatora poznato da su dostavljene upoređujuće količine
lijeka u pluća. Jako mali broj pacijenata imao je PIFR ispod 40 L/min; u
slučaju kada su PIFR bili manji od 40 L/min čini se kako nije bilo
grupisanja po starosti ili po težini bolesti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Budesonid/formoterol fiksna kombinacija i ove komponente u monoterapiji
pokazali su da su bioekvivalentni u pogledu sistemske ekspozicije
budesonidu i formoterolu. I pored toga, primijećen je mali porast
supresije kortizola poslije davanja fiksne kombinacije u poređenju sa
monoproduktima. Smatra se da ova razlika ne utiče na bezbjednost
kliničke primjene.
Ne postoje dokazi o farmakokinetičkim interakcijama između budesonida i
formoterola.
Farmakokinetički parametri za odgovarajuće supstance su bili
komparabilni poslije davanja monokomponentnih budesonida i formoterola
ili u vidu fiksne kombinacije. Kod budesonida je PIK bio nešto viši,
brzina resorpcije veća, a maksimalne koncentracije u plazmi nešto veće
nakon primjene fiksne kombinacije. Kod formoterola, maksimalne
koncentracije u plazmi su bile slične poslije davanja fiksne
kombinacije. Inhalirani budesonid se brzo resorbuje i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže 30 minuta nakon inhalacije. U
studijama, prosječna plućna depozicija budesonida nakon inhalacije
pomoću inhalatora suvog praška kretala se od 32% do 44% dostavljene
doze. Sistemska bioraspoloživost je približno 49% od dostavljene doze.
Kod djece uzrasta 6–16 godina, plućna depozicija se kreće u istom
rasponu vrijednosti kao i kod ostalih kada se daju iste doze, dok
posljedična koncentracija u plazmi nije određena.
Inhalirani formoterol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u
plazmi se postiže 10 minuta nakon inhalacije. U studijama, prosječna
plućna depozicija formoterola nakon inhalacije pomoću inhalatora suvog
praška se kretala od 28% do 49% isporučene doze. Sistemska
bioraspoloživost je približno 61% od isporučene doze.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je približno 50% kod formoterola i 90% kod
budesonida. Volumen distribucije je oko 4 l/kg kod formoterola i 3 l/kg
kod budesonida. Formoterol se inaktiviše preko reakcije konjugacije
(stvaraju se aktivni O-demetilovani i deformilirani metaboliti, ali se
uglavnom smatraju za inaktivisane konjugate). Budesonid se u visokom
stepenu (približno 90%) transformiše pri prvom prolasku kroz jetru do
metabolita koji imaju malu glukokortikoidnu aktivnost. Glukokortikoidna
aktivnost glavnih metabolita, 6-beta-hidroksibudesonida i
16-alfa-hidroksiprednizolona, je manja od 1% aktivnosti budesonida. Nema
indicija da postoje bilo kakve metaboličke interakcije ili reakcije
istiskivanja između formoterola i budesonida.
Izlučivanje
Veći dio doze formoterola se metaboliše u jetri i potom izlučuje putem
bubrega. Poslije inhalacije, 8% do 13% isporučene doze formoterola se
izlučuje putem urina u nepromijenjenom obliku. Formoterol ima visoki
sistemski klirens (približno 1,4 l/min) i poluvrijeme eliminacije u
prosjeku iznosi 17 sati.
Metabolizam budesonida katalizuje enzim CYP3A4. Metaboliti budesonida se
eliminišu urinom, u neizmijenjenom ili u konjugovanom obliku.
Detektovane su zanemarljive količine neizmijenjenog budesonida u urinu.
Budesonid ima visoki sistemski klirens (približno 1,2 l/min) i prosječno
poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon intravenske primjene je 4 sata.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Nije poznata farmakokinetika budesonida ili formoterola kod djece i
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ekspozicija budesonidu i
formoterolu može biti povećana kod pacijenata sa bolestima jetre.
Farmakokinetički profil lijeka DuoResp Spiromax
U farmakokinetičkim ispitivanjima sa i bez blokade aktivnim ugljem,
lijek DuoResp Spiromax procijenjen je u poređenju sa drugim odobrenim
inhalacionim lijekom koji sadrži fiksnu kombinaciju istih aktivnih
supstanci, formoterola i budesonida, i pokazalo se kako je jednak i u
smislu sistemske izloženosti (bezbjednost) i odlaganja u plućima
(efikasnost).
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost i budenosidu i formoterolu je u linearnoj
korelaciji sa primijenjenom dozom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama, budesonid i formoterol, dati u
kombinaciji ili odvojeno, izazivali su toksične efekte koji su bili
povezani s povećanom farmakološkom aktivnošću.
U studijama u kojima je ispitivan uticaj na reprodukciju životinja,
pokazano je da kortikosteroidi, kao što je budesonid, izazivaju
malformacije (rascjep nepca, malformacije skeleta). Ipak, rezultati ovih
eksperimenata na životinjama vjerovatno nemaju značaja pri primjeni
lijeka u preporučenim dozama u humanoj medicini. U studijama u kojima je
ispitivan uticaj na reprodukciju životinja, pokazano je da formoterol
unekoliko smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj
ekspoziciji i gubitke zametaka pri implantaciji, kao i smanjeno rano
postnatalno preživljavanje i težinu na rođenju pri značajno većoj
sistemskoj ekspoziciji nego što je ona koja se postiže u kliničkoj
primjeni. Ipak, izgleda da rezultati ovih eksperimenata nijesu
relevantni za primjenu kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon otvaranja folije: 6 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C. Poklopac nastavka za usta čuvati
zatvorenim nakon skidanja folije.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhalator je bijele boje sa poluprozirnim poklopacem nastavka za usta
koji je boje crvenog vina. Djelovi inhalatora koji su u kontaktu sa
lijekom/sluznicama napravljeni su od akrilonitril butadien stirena
(ABS), polietilena (PE) i polipropilena (PP). Jedan inhalator sadrži 120
doza i omotan je folijom.
Pakovanje sadrži 1 inhalator.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma,
inhalator, 1x120 doza: 2030/18/172 – 8828
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma,
inhalator, 1x120 doza: 01.03.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma |
| |
| pakovanje: inhalator, 1x120 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Teva Pharmaceuticals Europe B.V. |
| | |
| | 2. Norton (Waterford) Limited T/A IVAX |
| | Pharmaceuticals Ireland T/A Teva Pharmaceuticals |
| | Ireland |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija |
| | |
| | 2. Unit 27/35 IDA Industrial Park, Cork Road, |
| | Waterford, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma
INN: budesonid, formoterol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna primijenjena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora
Spiromax) sadrži 160 mikrograma budesonida i 4,5 mikrograma formoterol
fumarat dihidrata.
To odgovara odmjerenoj dozi od 200 mikrograma budesonida i 6 mikrograma
formoterol fumarat dihidrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna doza sadrži oko 5 miligrama laktoze (u obliku monohidrata).
Za listu pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju.
Prašak je bijele boje.
Bijeli inhalator sa poluprozirnim poklopcem, nastavka za usta boje
crvenog vina.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DuoResp Spiromax indikovan je samo kod odraslih, uzrasta 18 godina
i starijih.
Astma
Lijek DuoResp Spiromax je indikovan u redovnom liječenju astme, u
slučaju kada je kombinovana terapija primjenljiva (inhalacioni
kortikosteroidi i β2-adrenoreceptorski agonisti dugog djelovanja) kod:
- pacijenata kod kojih astma nije zadovoljavajuće kontrolisana
inhalacionim kortikosteroidima i "prema potrebi" inhalacionim
kratkodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora,
ili:
- pacijenata kod kojih je već postignuta adekvatna kontrola astme
primjenom i inhalacionih kortikosteroida i dugodjelujućih agonista
β2-adrenergičkih receptora.
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Simptomatsko liječenje pacijenata sa HOBP sa forsiranim ekspiracionim
volumenom tokom 1 sekunde (FEV₁) <70% predviđene vrijednosti i anamnezom
ponavljanih egzacerbacija, koji imaju značajne simptome uprkos redovnoj
terapiji dugodjelujućim bronhodilatatorima.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek DuoResp Spiromax indikovan je samo kod odraslih, uzrasta 18 godina
i starijih.
Lijek DuoResp Spiromax nije indikovan za primjenu kod djece, uzrasta od
12 godina i mlađe, niti za adolescente uzrasta od 13 do 17 godina.
Doziranje
Astma
Lijek DuoResp Spiromax nije namijenjen za početnu terapiju astme.
Lijek DuoResp Spiromax nije odgovarajuća terapija za odraslog pacijenta
koji ima samo blagi oblik astme i kod koga nije postignuta adekvatna
kontrola astme inhalacionim kortikosteroidom i "prema potrebi"
inhalacionim kratkodjelujućim agonistima ß2-adrenergičkih receptora.
Doziranje lijeka DuoResp Spiromax je individualno i mora se podesiti u
skladu sa težinom bolesti. To se mora uzeti u obzir ne samo kada se
započinje terapija kombinacijom ljekova, nego i kod prilagođavanja doze
održavanja. Ako je nekom pacijentu potrebna drugačija kombinacija doza u
odnosu na one dostupne u kombinovanom inhalatoru, moraju mu se propisati
odgovarajuće doze agonista ß2-adrenergičkih receptora i/ili
kortikosteroida u pojedinačnim inhalatorima.
Kada su simptomi astme kontrolisani, može se razmotriti postupno
smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Ljekar koji je propisao
lijek/zdravtsveni radnik mora redovno da vrši ponovnu procjenu
pacijenata, kako bi doza lijeka DuoResp Spiromax ostala optimalna. Doza
se mora titrirati na najnižu dozu pri kojoj se postiže efektivna
kontrola simptoma.
Kad je primjereno titriranje doze na nižu jačinu od one koja je dostupna
u inhalatoru DuoResp Spiromax, potrebna je promjena na drugi preparat sa
fiksnom kombinacijom ljekova formoterol fumarat i budesonid, koji sadrži
nižu dozu inhalacionog kortikosteroida. Kada se kontrola simptoma
dugoročno održava najnižom preporučenom dozom, tada se u sljedećem
koraku liječenja može pokušati sa primjenom samog inhalacionog
kortikosteroida.
U uobičajenoj praksi, kada se kontrola simptoma postiže doziranjem
dvaput dnevno sa nižom jačinom lijeka, titracija na nižu efektivnu dozu
može uključiti doziranje jedanput dnevno kada je, po mišljenju ljekara
koji propisuje lijek, za održavanje kontrole bolesti potreban
bronhodilatator dugog djelovanja radije nego liječenje samim
inhalacionim kortikosteroidom.
Postoje dva terapijska pristupa za lijek DuoResp Spiromax:
Terapija održavanja lijekom DuoResp Spiromax: lijek DuoResp Spiromax
uzima se kao redovna terapija održavanja sa posebnim inhalatorom koji
sadrži brzodjelujući bronhodilatator za hitno simptomatsko liječenje.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
lijekom DuoResp Spiromax: lijek DuoResp Spiromax uzima se kao redovna
terapija održavanja i po potrebi simptomatski.
Terapija održavanja lijekom DuoResp Spiromax
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju kod sebe zasebni
brzodjelujući bronhodilatator za hitno simptomatsko liječenje u svakom
trenutku.
Preporučene doze:
Odrasli (18 godina i stariji): 1-2 inhalacije dvaput dnevno. Nekim
pacijentima može da bude potrebno do najviše 4 inhalacije dva puta
dnevno.
Povećana primjena posebnog brzodjelujućeg bronhodilatatora ukazuje na
pogoršanje postojećeg stanja i zahtijeva ponovnu procjenu terapije
astme.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
lijekom DuoResp Spiromax
Pacijenti uzimaju dnevnu dozu održavanja lijeka DuoResp Spiromax i
dodatno po potrebi uzimaju lijek DuoResp Spiromax u odnosu na simptome.
Pacijente treba savjetovati da uvijek imaju dostupan lijek DuoResp
Spiromax za primjenu u hitnim slučajevima.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
lijekom DuoResp Spiromax se mora posebno razmotriti kod pacijenata sa:
- neadekvatnom kontrolom astme i učestalom primjenom inhalatora za hitno
simptomatsko liječenje,
- egzacerbacijama astme u prošlosti koje su zahtijevale medicinsku
intervenciju.
Neophodno je pažljivo praćenje dozno-zavisnih neželjenih dejstava kod
pacijenata koji često uzimaju veliki broj inhalacija lijeka DuoResp
Spiromax po potrebi.
Preporučene doze:
Odrasli (18 godina i stariji): Preporučena doza održavanja je 2
inhalacije dnevno, primijenjene bilo kao jedna inhalacija ujutro i jedna
inhalacija uveče, ili kao dvije inhalacije odjednom, ujutro ili uveče.
Za neke pacijente odgovarajuća doza održavanja je 2 inhalacije, dvaput
dnevno. Pacijenti mogu da uzmu po potrebi jednu dodatnu dozu u slučaju
pojave tegoba. Ako su simptomi i dalje prisutni nakon nekoliko minuta,
treba primijeniti još jednu dodatnu inhalaciju. Odjednom se ne smije
primijeniti više od 6 inhalacija.
Obično nije potrebno da ukupna dnevna doza pređe 8 inhalacija. Ipak,
ukupna dnevna doza od 12 inhalacija može da se koristi tokom ograničenog
vremenskog perioda. Pacijentima se mora savjetovati da potraže
medicinsku pomoć ako upotrebljavaju više od 8 inhalacija na dan.
Neophodno je da se ponovo procijeni njihovo stanje i da se procijeni
terapija održavanja.
HOBP
Preporučene doze:
Odrasli (18 godina i stariji): 2 inhalacije dvaput dnevno.
Posebne populacije:
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Za starije pacijente nema posebnih zahtjeva za doziranje.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre
Nema dostupnih podataka o primjeni kombinovanog lijeka s fiksnom dozom
budesonida i formoterol fumarat dihidrata kod pacijenata sa oštećenom
jetrom ili bubrezima. Budući da se budesonid i formoterol primarno
eliminišu metabolizmom u jetri, može se očekivati povećana izloženost
kod pacijenata sa teškom cirozom jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka DuoResp Spiromax kod djece uzrasta od 12
godina i mlađe, kao i kod adolescenata, uzrasta od 13 do 17 godina, još
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Ovaj lijek se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina.
Način primjene
Inhalaciona primjena.
Spiromax je inhalator koji se aktivira protokom udisanog vazduha, što
znači da se aktivne supstance dostavljaju u disajne puteve kada pacijent
udahne kroz nastavak za usta. Pokazalo se da pacijenti sa umjerenom i
teškom astmom mogu proizvesti dovoljnu brzinu protoka vazduha udahom
kako bi Spiromax dostavio terapijsku dozu lijeka (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek DuoResp Spiromax se mora koristiti pravilno kako bi se postiglo
efikasno liječenje. Pacijenti se zato moraju upozoriti da pažljivo
pročitaju uputstvo za pacijenta i slijede uputstva za upotrebu navedena
u njemu.
Upotreba lijeka DuoResp Spiromax prati tri jednostavna koraka:
otvaranje, udah i zatvaranje, kako je navedeno u nastavku.
Otvaranje: Držite Spiromax sa poklopcem nastavka za usta na dnu i
otvorite poklopac nastavka za usta savijanjem prema dolje dok se do
kraja ne otvori, kad se začuje jedan klik.
Udah: Stavite nastavak za usta između zuba tako da usnama obuhvatite
nastavak za usta; nemojte zubima gristi nastavak za usta inhalatora.
Snažno i duboko udahnite kroz nastavak za usta. Izvadite Spiromax iz
usta i zadržite dah 10 sekundi ili sve dok Vam je to prijatno.
Zatvaranje: Lagano izdahnite i zatvorite poklopac nastavka za usta.
Takođe je važno posavjetovati pacijente da ne protresaju inhalator prije
upotrebe i da ne izdišu kroz Spiromax, kao i da ne blokiraju ispuste za
vazduh kod pripreme koraka „Udah“.
Pacijenti se takođe moraju savjetovati da nakon inhalacije isperu usta
vodom (vidjeti odjeljak 4.4).
Pacijent kod primjene lijeka DuoResp Spiromax može osjetiti poseban ukus
zbog pomoćne supstance, laktoze.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Preporučuje se postupno smanjivanje doze pri prekidu liječenja; uzimanje
lijeka se ne smije naglo prekinuti.
Ako pacijenti smatraju da je liječenje neefikasno, ili prekorače najvišu
preporučenu dozu lijeka DuoResp Spiromax, moraju zatražiti ljekarsku
pomoć (vidjeti odjeljak 4.2). Iznenadno i progresivno pogoršanje
kontrole astme ili HOPB-a potencijalno je opasno po život, pa pacijent
mora pristupiti hitnoj medicinskoj procjeni. U toj situaciji se mora
razmotriti potreba za pojačanom terapijom kortikosteroidima, na primjer
terapijom oralnim kortikosteroidima, ili liječenjem antibioticima ako je
prisutna infekcija.
Pacijentima se mora savjetovati da uvijek imaju kod sebe inhalator za
hitno simptomatsko liječenje koji im je dostupan u svako doba, bilo
lijek DuoResp Spiromax (za pacijente sa astmom koji koriste lijek
DuoResp Spiromax kao terapiju održavanja i terapiju ublažavanja akutnih
simptoma astme) ili zaseban brzodjelujući bronhodilatator (za pacijente
sa astmom koji koriste lijek DuoResp Spiromax samo kao terapiju
održavanja).
Pacijenti se moraju podsjetiti da svoju dozu održavanja lijekom DuoResp
Spiromax uzimaju kao što je propisano, čak i kad nemaju simptoma.
Profilaktička upotreba lijeka DuoResp Spiromax, npr. prije vježbanja,
nije ispitana. Inhalacije lijeka DuoResp Spiromax za terapiju
ublažavanja akutnih simptoma astme potrebno je uzeti kao odgovor na
simptome astme, ali one nisu namijenjene za redovnu profilaksu, npr.
prije vježbanja. Za te svrhe mora se razmotriti korišćenje zasebnog
brzodjelujućeg bronhodilatatora.
Simptomi astme
Pacijente mora redovno da procjenjuje ljekar koji im propisuje ljekove,
kako bi doza lijeka DuoResp Spiromax ostala optimalna. Doza se mora
titrirati na najnižu kod koje se održava efikasna kontrola simptoma.
Nakon što se postigne kontrola simptoma astme, može se razmotriti
postupno smanjenje doze lijeka DuoResp Spiromax. Kad je primjereno
titrirati dozu na nižu jačinu od one koja je dostupna u lijeku DouResp
Spiromax, potrebna je zamjena drugim kombinovanim lijekom sa fiksnom
dozom budesonida i formoterol fumarata, koji sadrži nižu dozu
inhalacionog kortikosteroida.
Važno je redovno pregledati pacijente pri postupnom smanjivanju doze
liječenja.
Pacijenti ne smiju započinjati liječenje lijekom DuoResp Spiromax tokom
egzacerbacije, niti tokom značajnog ili akutnog pogoršanja astme.
Ozbiljna neželjena dejstva povezana sa astmom i egzacerbacije mogu se
pojaviti tokom liječenja lijekom DuoResp Spiromax. Pacijente treba
savjetovati da nastave liječenje, ali da zatraže savjet ljekara ako
simptomi astme ostanu nekontrolisani ili se pogoršaju nakon početka
primjene lijeka DuoResp Spiromax.
Nijesu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja za lijek DuoResp
Spiromax kod pacijenata sa HOBP koji imaju FEV₁ > 50% predviđene
normalne vrijednosti prije primjene bronhodilatatora i FEV₁ < 70%
predviđene normalne vrijednosti nakon primjene bronhodilatatora (vidjeti
odjeljak 5.1).
Nakon doziranja može doći do paradoksalnog bronhospazma sa trenutnim
pojačanjem zviždanja u plućima i nedostatkom vazduha. Ako pacijent
osjeti paradoksalni bronhospazam, primjena lijeka DuoResp Spiromax se
mora odmah prekinuti, pacijent se mora pregledati, i po potrebi, treba
uvesti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodjelujući inhalacioni
bronhodilatator i mora se odmah liječiti (vidjeti odjeljak 4.8).
Sistemski efekti
Sistemski efekti mogu se pojaviti kod primjene svakog inhacionog
kortikosteroida, naročito kada su propisane visoke doze kroz duži
vremenski period. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih efekata kod
inhalacionog liječenja nego pri oralnom uzimanju kortikosteroida.
Mogući sistemski efekti uključuju Cushing-ov sindrom, Cushing-oidna
obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u rastu djece i adolescenata,
smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom, i rjeđe niz
psiholoških efekata ili dejstava na ponašanje uključujući psihomotornu
hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili
agresivnost (pogotovo kod djece) (vidjeti odjeljak 4.8).
Preporučuje se redovno praćenje visine djece koja primaju produženu
terapiju inhalacionim kortikosteroidima. Ako se rast uspori, terapija se
mora ponovno procijeniti, sa ciljem smanjivanja doze inhalacionog
kortikosteroida na najnižu dozu kojom se održava efektivna kontrola
astme, ukoliko je moguće. Prednosti kortikosteroidne terapije i mogući
rizici supresije rasta moraju se pažljivo procijeniti. Osim toga,
neophodno je razmotriti upućivanje pacijenta pedijatru specijalisti za
respiratorne bolesti.
Ograničeni podaci iz dugotrajnih ispitivanja ukazuju da će većina djece
i adolescenata liječenih inhalacionim budesonidom na kraju dostići
ciljnu visinu u odraslom uzrastu. Međutim, bilo je opaženo početno malo,
ali prolazno usporavanje rasta (približno 1 cm). To se obično događa u
prvoj godini liječenja.
Poremećaj vida
Prilikom sistemske i topikalne upotrebe kortikosteroida moguća je pojava
poremećaja vida. Ako pcaijent ima simptome kao što su zamućen vid ili
neke druge poremećaje vida, trebalo bi razmotriti potrebu upućivanja
oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sistemske i topikalne
upotrebe kortikosteroida.
Dejstvo na gustinu kostiju
Mora se uzeti u obzir potencijalno dejstvo na gustinu kostiju, naročito
kod pacijenata koji primaju visoke doze duže vrijeme, a istovremeno
imaju faktore rizika za osteoporozu.
Dugoročna ispitivanja s inhalacionim budesonidom kod djece sa srednjim
vrijednostima dnevnih doza od 400 mikrograma (izmjerena doza) ili kod
odraslih kod dnevnih doza od 800 mikrograma (izmjerena doza) nisu
pokazala značajne dejstvo na mineralnu gustinu kostiju. Nema dostupnih
informacija o dejstvu viših doza kombinovane terapije fiksnom dozom
budesonida/formoterol fumarat dihidrata.
Funkcija nadbubrežne žlijezde
Ukoliko postoji bilo kakav razlog za pretpostavku da je funkcija
nadbubrežne žlijezde narušena prethodnom terapijom sistemskim
steroidima, mora se obratiti pažnja kod prebacivanja pacijenata na
kombinovanu terapiju fiksnom dozom budesonida/formoterol fumarata.
Koristi terapije inhalacionim budesonidom obično bi trebalo svesti na
najmanju moguću potrebu za uzimanjem oralnih steroida, ali pacijenti
koji prelaze s terapije oralnim steroidima mogu značajnije vrijeme biti
izloženi riziku narušene adrenalne rezerve. Oporavak može trajati još
neko značajnije vrijeme nakon prekida terapije oralnim steroidima, zato
pacijenti zavisni od oralnih steroida, a koji su prebačeni na
inhalacioni budesonid, mogu još neko značajnije vrijeme biti izloženi
riziku narušavanja adrenalne funkcije. U tim okolnostima, mora se
redovno pratiti funkcija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg.
Visoke doze kortikosteroida
Produženo liječenje visokim dozama inhalacionih kortikosteroida, posebno
dozama većim od preporučenih, takođe može da rezultira klinički
značajnom adrenalnom supresijom. Zato se u periodima stresa, poput
teških infekcija ili elektivnih hirurških zahvata, mora razmotriti
uvođenje dodatnog sistemskog kortikosteroida. Brzo smanjenje doze
steroida može uzrokovati akutnu adrenalnu krizu. Simptomi i znakovi koji
mogu biti viđeni u akutnoj adrenalnoj krizi mogu biti pomalo nejasni,
ali mogu uključivati anoreksiju, bol u abdomenu, gubitak težine, umor,
glavobolju, mučninu, povraćanje, smanjen nivo svijesti, napade,
hipotenziju i hipoglikemiju.
Liječenje dodatnim sistemskim steroidima ili inhalacionim budesonidom ne
smije se naglo prekidati.
Prelaz sa oralne terapije
Za vrijeme prelaza sa oralne terapije na kombinovanu terapiju fiksnom
dozom budesonida/formoterol fumarata, doći će do uopšteno sniženog
sistemskog djelovanja steroida, što može da rezultira pojavom simptoma
alergije ili artritisa, poput rinitisa, ekcema i bolova u mišićima i
zglobovima. Za ta stanja se mora započeti specifično liječenje. Na
uopšteno insuficijentan glukokortikosteroidni učinak mora se posumnjati
ako se, u rijetkim slučajevima, pojave simptomi poput umora, glavobolje,
mučnine i povraćanja. U tim je slučajevima ponekad potrebno privremeno
povećanje doze oralnih glukokortikosteroida.
Oralne infekcije
Za smanjenje rizika od orofaringealne kandidijaze, pacijent se mora
posavjetovati da ispira usta vodom nakon inhaliranja doze. Ako se
razvije orofaringealna kandidijaza, pacijenti takođe moraju ispirati
usta vodom nakon inhaliranja po potrebi.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP koji su primali inhalacione kortikosteroide
zabilježeno je povećanje incidence pneumonije, uključujući pneumoniju
koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji
povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se
nije dokazalo kao pouzdano u svim ispitivanjima.
Ne postoje pouzdani klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za
pneumoniju između pojedinih inhalacionih kortikosteroida unutar te
grupe.
Ljekari moraju sa oprezom pratiti mogući razvoj pneumonije kod
pacijenata sa HOBP-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih
infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije HOBP-a. Faktori rizika
za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivne pušače, starije
osobe, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik HOBP.
Interakcije sa drugim ljekovima
Mora se izbjegavati istovremeno liječenje itrakonazolom, ritonavirom ili
drugim snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti odjeljak 4.5). Ako to nije
moguće, vremenski razmak između primjene ljekova koji stupaju u
interakciju mora biti što je moguće duži. Kod pacijenata koji uzimaju
snažne inhibitore CYP3A4, ne preporučuje se kombinovana terapija fiksnom
dozom budesonida/formoterol fumarata.
Oprez kod posebnih bolesti
Kombinacija fiksne doze budesonida i formoterol fumarat dihidrata mora
se primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa tireotoksikozom,
feohromocitomom, dijabetes melitusom, neliječenom hipokalijemijom,
hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, idiopatskom
subvalvularnom stenozom aorte, teškom hipertenzijom, aneurizmom ili
drugim teškim kardiovaskularnim poremećajima, kao što su ishemijska
srčana bolest, tahiaritmije ili teška srčana insuficijencija.
Potreban je oprez u liječenju pacijenata sa produženim QTc-intervalom.
Sam formoterol može izazvati produženje QTc-intervala.
Doza inhalacionih kortikosteroida i potreba za inhalacionim
kortikosteroidima mora se ponovno procijeniti kod pacijenata sa aktivnom
ili latentnom tuberkulozom pluća, gljivičnim i virusnim infekcijama
disajnih puteva.
Potreba za dodatnim kontrolama glukoze u krvi mora se razmotriti kod
pacijenata sa dijabetesom.
Agonisti ß2-adrenergičkih receptora
Visoke doze agonista ß2-adrenergičkih receptora mogu izazvati
potencijalno ozbiljnu hipokalijemiju.
Istovremeno liječenje agonistima ß2-adrenergičkih receptora i ljekovima
koji mogu uzrokovati hipokalijemiju ili pojačati hipokalijemijsko
dejstvo, npr. derivatima ksantina, steroidima i diureticima, može
doprinijeti mogućem hipokalijemijskom dejstvu agonista
ß2–adrenoreceptora.
Liječenje agonistima ß2-adrenergičkih receptora može dovesti do
povišenog nivoa insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i
ketonskih tijela u krvi.
Poseban se oprez preporučuje kod nestabilne astme gdje varira upotreba
bronhodilatatora za hitno simptomatsko liječenje, u akutnoj teškoj astmi
jer postojeći rizik može povećati hipoksiju, i u drugim stanjima kad je
veća vjerovatnoća nastanka hipokalijemije.
U tim stanjima se preporučuje praćenje nivoa kalijuma u serumu.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek. Pomoćna
supstanca laktoza sadrži male količine mliječnih proteina koje mogu
uzrokovati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije
Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori HIV
proteaze) vjerovatno će značajno povisiti nivoe budesonida u plazmi, pa
se istovremena primjena mora izbjegavati. Ukoliko to nije moguće,
vremenski interval između primjene inhibitora i budesonida mora biti što
je moguće duži (vidjeti odjeljak 4.4). Kod pacijenata koji koriste
snažne inhibitore CYP3A4 ne preporučuje se terapija održavanja i
terapija ublažavanja akutnih simptoma astme kombinacijom fiksne doze
budesonida i formoterol fumarat dihidrata.
Snažan inhibitor CYP3A4, ketokonazol, 200 mg jednom dnevno, povećava
nivo istovremeno oralno primijenjenog budesonida u plazmi (pojedinačna
doza od 3 mg) za prosječno šest puta. Kada je ketokonazol bio
primijenjen 12 sati nakon primjene budesonida, koncentracija se povećala
u prosjeku za samo tri puta, pokazujući da razdvajanje vremena primjene
može smanjiti povećanje nivoa u plazmi. Ograničeni podaci o ovoj
interakciji visokih doza inhalacionog budesonida upućuju da može doći do
značajnog povećanja nivoa u plazmi (prosječno za četiri puta) ako se
itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istovremeno primjenjuje sa
inhalacionim budesonidom (pojedinačna doza od 1000 mikrograma).
Očekuje se da će istovremena primjena inhibitora CYP3A, uključujući
ljekove koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Kombinaciju bi trebalo izbjegavati, osim kada korist prevagne
u odnosu na povećani rizik od sistemskih neželjenih dejstava
koritkosteroida, a u tom slučaju je pacijente neophodno pratiti zbog
otkrivanja sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida.
Farmakodinamske interakcije
Beta-adrenergički blokatori mogu oslabiti ili inhibirati dejstvo
formoterola. Terapija kombinacijom fiksne doze budesonida i formoterol
fumarat dihidrata se zato ne smije davati zajedno sa beta-adrenergičkim
blokatorima (uključujući kapi za oči) osim ako za to ne postoje jasni
opravdani razlozi.
Istovremeno liječenje sa hinidinom, dizopramidom, prokainamidom,
fenotiazinima, antihistaminicima (terfenadin) i tricikličkim
antidepresivima može produžiti QTc-interval i povećati rizik od
ventrikularnih aritmija.
Osim toga, L-Dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu narušiti
toleranciju srca na ß2-simpatomimetike.
Istovremeno liječenje sa inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući
ljekove sličnih osobina poput furazolidona i prokarbazina, mogu podstaći
hipertenzivne reakcije.
Rizik od aritmija je povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju
anesteziju halogenim ugljovodonicima.
Istovremena primjena drugih ß-adrenergičkih ljekova i antiholinergičkih
ljekova potencijalno može imati aditivno bronhodilatatorno dejstvo.
Hipokalijemija može povećati sklonost ka aritmijama kod pacijenata koji
se liječe glikozidima digitalisa. Nije zabilježena interakcija
formoterola i budesonida sa drugim ljekovima koji se koriste u liječenju
astme.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju terapije kombinacijom fiksne
doze formoterol fumarat dihidrata i budesonida ili istovremenom
liječenju formoterolom i budesonidom na trudnoću.
Podaci o embrio-fetalnom razvojnom ispitivanju na pacovima pokazali su
da nema dokaza o bilo kakvim dodatnim efektima te kombinacije.
Nema odgovarajućih podataka o primjeni formoterola kod trudnica. U
reproduktivnim ispitivanjima na životinjama, formoterol je uzrokovao
neželjena dejstva pri vrlo visokim nivoima sistemske izloženosti
(vidjeti odjeljak 5.3).
Podaci dobijeni praćenjem približno 2000 izloženih trudnoća ne ukazuju
na povećani teratogeni rizik povezan sa primjenom inhalacionog
budesonida. U ispitivanjima na životinjama, pokazano je da
glukokortikosteroidi izazivaju malformacije (vidjeti odjeljak 5.3). Kod
čovjeka pri preporučenim dozama to dejstvo vjerovatno nije relevantno.
Ispitivanjima na životinjama takođe je utvrđen uticaj prekomjernog
prenatalnog nivoa glukokortikosteroida na povećane rizike od
intrauterinog zastoja u rastu, kardiovaskularne bolesti kod odraslih i
trajnih promjena gustine glukokortikoidnih receptora, pretvaranje
neurotransmitera i ponašanje pri izloženosti dozama ispod teratogenog
raspona doza.
Za vrijeme trudnoće, terapija kombinacijom formoterol fumarat dihidrata
i budesonida u fiksnoj dozi smije se koristiti samo ako korist premašuje
potencijalne rizike. Potrebno je koristiti najnižu efikasnu dozu
budesonida potrebnu za održavanje adekvatne kontrole astme.
Dojenje
Budesonid se izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, u terapijskim dozama
ne očekuju se efekti na odojče. Nije poznato da li se formoterol
izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. U mlijeku pacova otkrivene su male
količine formoterola. Primjena kombinovane terapije formoterol fumarat
dihidrata i budesonida u fiksnoj dozi dojiljama se smije razmotriti samo
ako je očekivana korist za majku veća od bilo kakvog mogućeg rizika za
dijete.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o efektu budesonida na plodnost. Ispitivanja
reproduktivnog efekta formoterola na životinjama pokazala su nešto manju
plodnost kod mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj izloženosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek DuoResp Spiromax ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pošto DuoResp Spiromax sadrži budesonid i formoterol, mogu se očekivati
ista neželjena dejstva koja su opisana za ove pojedinačne supstance.
Nije uočena povećana incidenca neželjenih dejstava nakon istovremene
primjene ove dvije aktivne supstance. Najčešća neželjena dejstva lijeka
DuoResp Spiromax su vezana za farmakološki predvidiva neželjena dejstva
terapije agonistima β2-adrenergičkih receptora, kao što su tremor i
palpitacije. Te pojave uglavnom su blage i obično se povlače nekoliko
dana od početka liječenja. U trogodišnjem kliničkom ispitivanju
budesonida u liječenju HOBP-a, stvaranje modrica na koži i pneumonija
pojavljivali su se sa učestalošću od 10%, odnosno 6% u poređenju sa
placebo grupom gdje su se javljale sa učestalošću od 4%, odnosno 3% (p<
0,001 odnosno p< 0,01).
DuoResp Spiromax nije indikovan kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina starosti (vidjeti odjeljak 4.2).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, povezana sa budesonidom ili formoterolom, navedena u
nastavku su razvrstana prema klasi organskih sistema i učestalosti
ispoljavanja. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta
(≥ 1/100 i <1/10), povremena (≥ 1/1,000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10,000
i < 1/1,000), veoma rijetka (<1/10,000) i nepoznata (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Infekcije i | Česta | Kandidijaza orofarinksa, |
| infestacije | | pneumonija (kod pacijenata sa |
| | | HOBP) |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetka | Trenutna i odložena reakcija |
| sistema | | preosjetljivosti npr. |
| | | egzantem, urtikarija, svrab, |
| | | dermatitis, angioedem i |
| | | anafilaktička reakcija |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Veoma | Kušingov sindrom, adrenalna |
| | rijetka | supresija, zaostajanje u rastu |
| | | kod djece, smanjenje mineralne |
| | | gustine kostiju |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Metabolički | Rijetka | Hipokalijemija |
| poremećaji i | | |
| poremećaji ishrane | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Hiperglikemija |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | Agresivnost, psihomotorna |
| poremećaji | | hiperaktivnost, anksioznost, |
| | | poremećaji spavanja |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Depresija, poremećaji |
| | rijetka | ponašanja (uglavnom kod djece) |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Glavobolja, tremor |
| sistema | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremena | Vrtoglavica |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Poremećaj ukusa |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Veoma | Katarakta i glaukom |
| oka | rijetka | |
| | | Zamućen vid (vidjeti takođe |
| | Povremena | odjeljak 4.4) |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Kardiološki | Česta | Palpitacije |
| poremećaji | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Povremena | Tahikardija |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetka | Aritmije npr. atrijalna |
| | | fibrilacija, supraventrikulna |
| | | tahikardija, ekstrasistole |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Angina pectoris, prolongiran |
| | rijetka | QT interval |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma | Promjene u krvnom pritisku |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Respiratorni, | Česta | Blaga iritacija grla, kašalj, |
| torakalni i | | promuklost |
| | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------+--------------------------------+
| | Rijetka | Bronhospazam |
| +-------------+--------------------------------+
| | Veoma | Paradoksalni bronhospazam |
| | rijetka | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremena | Mučnina |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremena | Modrice |
| potkožnog tkiva | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Grčevi mišića |
| mišićno-skeletnog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-------------+--------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kandidijaza orofarinksa uzrokovana je deponovanjem aktivne supstance u
ustima. Savjetovanjem pacijentu da ispere usta vodom nakon svake doze
svešće rizik na najmanju moguću mjeru. Kandidijaza orofarinksa obično
reaguje na topikalnu upotrebu antimikotika, bez potrebe za prekidom
uzimanja inhalacionog kortikosteroida.
Paradoksalni bronhospazam se može pojaviti veoma rijetko, kod manje od 1
na 10.000 pacijenata, sa trenutnim pojačanjem zviždanja u plućima i
nedostatkom vazduha nakon uzimanja doze lijeka. Paradoksalni
bronhospazam reaguje na brzodjelujući inhalacioni bronhodilatator i mora
se odmah liječiti. Primjena lijeka DuoResp Spiromax se mora odmah
prekinuti, stanje pacijenta se mora procijeniti, i po potrebi, treba
uvesti drugu terapiju (vidjeti odjeljak 4.4).
Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu se pojaviti, posebno
kod visokih doza koje su propisane za primjenu tokom dužeg vremenskog
perioda. Mnogo je manja vjerovatnoća pojave tih dejstava nego kod
primjene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju
Cushingov sindrom, Cushingoidna obilježja, adrenalnu supresiju, zastoj u
rastu djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju,
kataraktu i glaukom. Može doći i do povećane osjetljivosti na infekcije
i smanjene sposobnosti prilagođavanja stresu. Ova neželjena dejstva
vjerovatno zavise od doze, vremena izloženosti, istovremene i prethodne
izloženosti steroidima i individualne osjetljivosti.
Liječenje agonistima ß2-adrenergičkih receptora može da dovede do
povećanog nivoa insulina, slobodnih masnih kiselina, glicerola i
ketonskih tijela u krvi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje formoterolom vjerovatno bi izazvalo dejstva tipična za
agoniste ß2-adrenergičkih receptora: tremor, glavobolju, palpitacije. U
izolovanim slučajevima, prijavljeni simptomi su tahikardija,
hiperglikemija, hipokalijemija, produženi QTc-interval, aritmija,
mučnina i povraćanje. Može biti indikovano suportivno i simptomatsko
liječenje. Doza od 90 mikrograma primijenjena tokom 3 sata kod
pacijenata sa akutnom bronhijalnom opstrukcijom nije dovela do
bezbjednosnih pitanja.
Ne očekuje se da akutno predoziranje budesonidom, čak i u prekomjernim
dozama, predstavlja klinički problem. Kada se hronično koristi u
prekomjernim dozama, mogu se pojaviti sistemska dejstva
glukokortikosteroida, poput hiperkorticizma i adrenalne supresije.
Ako se terapija lijekom DuoResp Spiromax mora prekinuti zbog
predoziranja komponentom formoterola u lijeku, mora se razmotriti
primjena odgovarajuće terapije inhalacionim kortikosteroidom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
pluća; adrenergici i drugi ljekovi za liječenje opstruktivnih bolesti
pluća.
ATC kod: R03AK07
Mehanizam djelovanja i farmakodinamski efekti
Lijek DuoResp Spiromax sadrži formoterol i budesonid, koji imaju
različite mehanizme dejstva i ispoljavaju aditivni efekat u pogledu
smanjenja egzacerbacija astme. Posebna svojstva budesonida i formoterola
dozvoljavaju da se kombinacija koristi ili u terapiji održavanja i
terapiji ublažavanja akutnih simptoma astme, ili kao terapija
održavanja. O mehanizmima dejstva ove dvije aktivne supstance je više
rečeno u niže navedenom tekstu.
Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid koji pri udisanju ispoljava
dozno-zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima, što dovodi
do smanjenja simptoma i egzacerbacija astme. Budesonid primijenjen
inhalacijom, ispoljava manje teških neželjenih dejstava nego sistemski
kortikosteroidi. Tačan mehanizam antiinflamatornog dejstva
glukokortikoida nije poznat.
Formoterol
Formoterol je selektivni β2-adrenoreceptorski agonist koji kada se
inhalira dovodi do brzog i dugotrajnog relaksiranja glatkih mišića
bronhija kod pacijenata sa reverzibilnom bronhijalnom opstrukcijom.
Bronhodilatacijski efekat započinje za 1-3 minuta, dozno je zavisan.
Trajanje efekta je najmanje 12 sati poslije davanja pojedinačne doze
lijeka.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Astma
Terapija održavanja budesonidom/formoterolom
Klinička ispitivanja na odraslima pokazala su da su se dodavanjem
formoterola budesonidu simptomi astme poboljšali, a egzacerbacije
smanjile.
U dva ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja efekat kombinacije
formoterola/budesonida na funkciju pluća bio je jednak efektu slobodne
kombinacije formoterola i budesonida, a veći je od efekta samog
budesonida. U svim liječenim grupama su po potrebi primjenjivani
kratkodjelujući agonisti ß2-adrenoreceptora. Nije bilo znakova smanjenja
antiastmatičnog dejstva tokom vremena.
Sprovedena su dva ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji u trajanju od
12 nedjelja u kojima je 265 djece uzrasta od 6 do 11 godina bilo
liječeno dozom održavanja budesonida/ formoterola (2 inhalacije od 80
mikrograma/4,5 mikrograma po inhalaciji dva puta dnevno) i
kratkodjelujućim agonistom ß2-adrenergičkih receptora po potrebi. Plućna
funkcija poboljšala se u oba ispitivanja, a liječenje je dobro podnošeno
u poređenju sa odgovarajućom dozom budesonida kada je primijenjen
samostalno.
Terapija održavanja i terapija ublažavanja akutnih simptoma astme
budesonidom/formoterolom
Ukupno 12076 oboljelih od astme je uključeno u 5 dvostruko slijepih
studija tokom 6 ili 12 mjeseci (od kojih je 4447 randomizovano da dobija
budesonid/formoterol u terapiji održavanjaa i u terapiji ublažavanja
akutnih simptoma astme). Uslov je bio da pacijenti imaju tegobe i pored
primjene inhalacionih glukokortikosteroida.
Kombinacija budesonid/formoterol data u terapiji održavanja i u terapiji
ublažavanja akutnih simptoma astme dovela je do statistički
signifikantnog i klinički značajno manjeg broja teških egzacerbacija pri
poređenjima u svih 5 studija. Poređenja su vršena sa kombinacijom
budesonid/formoterol u većim dozama za održavanje i terbutalinom kao
lijekom za ublažavanje akutnih simptoma astme (studija 735) i poređenje
kombinacije budesonid/formoterol u istoj dozi održavanja primijenjene
bilo sa formoterolom ili terbutalinom kao lijekom za ublažavanje akutnih
simptoma astme (studija 734) (Tabela 2). U studiji 735, plućna funkcija,
kontrola simptoma i upotreba ljekova za ublažavanja akutnih simptoma
astme bili su slični, u svim terapijskim grupama. U studiji 734,
simptomi i upotreba ljekova za ublažavanje akutnih simptoma astme su se
smanjili, a plućna funkcija popravila u odnosu na oba tretmana s kojima
je vršeno poređenje. U 5 kombinovanih studija, pacijenti koji su
dobijali kombinaciju budesonid/formoterol i za održavanje i za
ublažavanja akutnih simptoma astme, nijesu koristili inhalacije lijeka
za ublažavanje akutnih simptoma astme u 57% dana liječenja, u prosjeku.
Tokom vremena se nijesu pojavili znaci tolerancije.
Tabela 2. Pregled teških egzacerbacija u kliničkim studijama
+----------+--------------------------------------+------+------------------------+
| Br. | Liječene grupe | N | Teške |
| studije | | | egzacerbacije^(a) |
| Trajanje | | | |
| | | +-----------+------------+
| | | | Slučajevi | Slučajevi/ |
| | | | | pacijent- |
| | | | | godina |
+==========+======================================+======+===========+============+
| Studija | budesonid/formoterol fumarat | 1103 | 125 | 0,23^(b) |
| 735 | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| 6 | dnevno + po potrebi | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol fumarat | 1099 | 173 | 0,32 |
| | dihidrat 320/9 µg dva puta dnevno + | | | |
| | terbutalin 0,4 mg po potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | salmeterol/flutikazon 2 x 25/125 µg | 1119 | 208 | 0,38 |
| | dva puta dnevno + terbutalin 0,4 mg | | | |
| | po potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
| Studija | budesonid/formoterol fumarat | 1107 | 194 | 0,19^(b) |
| 734 | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| 12 | dnevno + po potrebi | | | |
| mjeseci | | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol fumarat | 1137 | 296 | 0,29 |
| | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| | dnevno + formoterol 4,5 µg po | | | |
| | potrebi | | | |
| +--------------------------------------+------+-----------+------------+
| | budesonid/formoterol fumarat | 1138 | 377 | 0,37 |
| | dihidrat 160/4,5 µg dva puta | | | |
| | dnevno + terbutalin 0,4 mg po | | | |
| | potrebi | | | |
+----------+--------------------------------------+------+-----------+------------+
^(a) Hospitalizacija/zbrinjavanje u službi hitne pomoći ili liječenje
oralnim steroidima
^(b) Smanjenje učestalosti egzacerbacija je statistički značajno (P
vrijednost <0,01) za obije komparativne grupe
U druge 2 studije sa pacijentima koji su tražili medicinsku pomoć zbog
akutnih simptoma astme, kombinacija budesonid/formoterol je omogućila
brzo i efikasno otklanjanje bronhokonstrikcije, slično kao i salbutamol
i formoterol.
HOBP
U dvije 12-mjesečne studije procjenjivan je efekat na plućnu funkciju i
stopu egzacerbacije (definisan kao terapija oralnim kortikosteroidima
i/ili antibiotska terapija i/ili hospitalizacija) kod pacijenata sa
teškom HOBP. Pri uključivanju u studiju, srednji FEV₁ je bio 36% od
predviđene normalne vrijednosti. Srednja vrijednost broja egzacerbacija
godišnje (prema gornjoj definiciji) je bila značajno smanjena liječenjem
kombinacijom budesonid/formoterol u poređenju sa liječenjem samim
formoterolom ili placebom (srednja stopa egzacerbacija 1,4 u poređenju
sa 1,8 – 1,9 u placebo/formoterol grupi).
Srednji broj dana na terapiji oralnim kortikosteroidima/pacijentu tokom
12 mjeseci je bio neznatno smanjen u grupi liječenoj kombinacijom
budesonid/formoterol (7-8 dana po pacijentu godišnje, u poređenju sa 11
– 12 i 9 – 12 dana po pacijentu godišnje u grupi sa placebom odn.
formoterolom). Kada su u pitanju promjene u parametrima plućne funkcije,
kao što je FEV₁, liječenje kombinacijom budesonid/formoterol nije bilo
superiornije u odnosu na liječenje samim formoterolom.
Brzina vršnog inspiratornog protoka kroz inhalator Spiromax
Randomizovano, otvoreno ispitivanje sa placebom sprovedeno je na djeci i
adolescentima sa astmom (uzrasta 6-17 godina), odraslima sa astmom
(starosti 18-45 godina), odraslima sa hroničnom opstruktivnom plućnom
bolešću (HOBP - starosti > 50 godina) i zdravim dobrovoljcima (starosti
18-45 godina) za procjenu brzine vršnog inspiratornog protoka (eng. peak
inspiratory flow rate, PIFR) i drugih povezanih inhalacionih parametara
nakon inhalacije iz inhalatora Spiromax (koji sadrži placebo), u
poređenju sa inhalacijom iz već na tržištu dostupnog inhalatora sa više
doza suvog praška (koji sadrži placebo). Dejstvo intenzivnije edukacije
u tehnici inhalacije na brzinu i volumen inhalacije iz inhalatora sa
suvim praškom takođe je procijenjeno u ovim grupama ispitanika. Podaci
iz ispitivanja upućuju da su, nezavisno od uzrasta i težine postojeće
bolesti, djeca, adolescenti i odrasli sa astmom kao i pacijenti sa
HOBP-om mogli postići brzine inspiratornog protoka kroz inhalator
Spiromax slične onima postignutim kroz na tržištu dostupan inhalator
koji sadrži više doza suvog praška.
Srednja vrednost PIFR postignuta kod pacijenata sa astmom ili HOBP-om
bila je viša od 60 L/min, a to je brzina protoka pri kojoj je za oba
ispitivana inhalatora poznato da su dostavljene upoređujuće količine
lijeka u pluća. Jako mali broj pacijenata imao je PIFR ispod 40 L/min; u
slučaju kada su PIFR bili manji od 40 L/min čini se kako nije bilo
grupisanja po starosti ili po težini bolesti.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Budesonid/formoterol fiksna kombinacija i ove komponente u monoterapiji
pokazali su da su bioekvivalentni u pogledu sistemske ekspozicije
budesonidu i formoterolu. I pored toga, primijećen je mali porast
supresije kortizola poslije davanja fiksne kombinacije u poređenju sa
monoproduktima. Smatra se da ova razlika ne utiče na bezbjednost
kliničke primjene.
Ne postoje dokazi o farmakokinetičkim interakcijama između budesonida i
formoterola.
Farmakokinetički parametri za odgovarajuće supstance su bili
komparabilni poslije davanja monokomponentnih budesonida i formoterola
ili u vidu fiksne kombinacije. Kod budesonida je PIK bio nešto viši,
brzina resorpcije veća, a maksimalne koncentracije u plazmi nešto veće
nakon primjene fiksne kombinacije. Kod formoterola, maksimalne
koncentracije u plazmi su bile slične poslije davanja fiksne
kombinacije. Inhalirani budesonid se brzo resorbuje i maksimalna
koncentracija u plazmi se postiže 30 minuta nakon inhalacije. U
studijama, prosječna plućna depozicija budesonida nakon inhalacije
pomoću inhalatora suvog praška kretala se od 32% do 44% dostavljene
doze. Sistemska bioraspoloživost je približno 49% od dostavljene doze.
Kod djece uzrasta 6–16 godina, plućna depozicija se kreće u istom
rasponu vrijednosti kao i kod ostalih kada se daju iste doze, dok
posljedična koncentracija u plazmi nije određena.
Inhalirani formoterol se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u
plazmi se postiže 10 minuta nakon inhalacije. U studijama, prosječna
plućna depozicija formoterola nakon inhalacije pomoću inhalatora suvog
praška se kretala od 28% do 49% isporučene doze. Sistemska
bioraspoloživost je približno 61% od isporučene doze.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme je približno 50% kod formoterola i 90% kod
budesonida. Volumen distribucije je oko 4 l/kg kod formoterola i 3 l/kg
kod budesonida. Formoterol se inaktiviše preko reakcije konjugacije
(stvaraju se aktivni O-demetilovani i deformilirani metaboliti, ali se
uglavnom smatraju za inaktivisane konjugate). Budesonid se u visokom
stepenu (približno 90%) transformiše pri prvom prolasku kroz jetru do
metabolita koji imaju malu glukokortikoidnu aktivnost. Glukokortikoidna
aktivnost glavnih metabolita, 6-beta-hidroksibudesonida i
16-alfa-hidroksiprednizolona, je manja od 1% aktivnosti budesonida. Nema
indicija da postoje bilo kakve metaboličke interakcije ili reakcije
istiskivanja između formoterola i budesonida.
Izlučivanje
Veći dio doze formoterola se metaboliše u jetri i potom izlučuje putem
bubrega. Poslije inhalacije, 8% do 13% isporučene doze formoterola se
izlučuje putem urina u nepromijenjenom obliku. Formoterol ima visoki
sistemski klirens (približno 1,4 l/min) i poluvrijeme eliminacije u
prosjeku iznosi 17 sati.
Metabolizam budesonida katalizuje enzim CYP3A4. Metaboliti budesonida se
eliminišu urinom, u neizmijenjenom ili u konjugovanom obliku.
Detektovane su zanemarljive količine neizmijenjenog budesonida u urinu.
Budesonid ima visoki sistemski klirens (približno 1,2 l/min) i prosječno
poluvrijeme eliminacije iz plazme nakon intravenske primjene je 4 sata.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos
Nije poznata farmakokinetika budesonida ili formoterola kod djece i
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ekspozicija budesonidu i
formoterolu može biti povećana kod pacijenata sa bolestima jetre.
Farmakokinetički profil lijeka DuoResp Spiromax
U farmakokinetičkim ispitivanjima sa i bez blokade aktivnim ugljem,
lijek DuoResp Spiromax procijenjen je u poređenju sa drugim odobrenim
inhalacionim lijekom koji sadrži fiksnu kombinaciju istih aktivnih
supstanci, formoterola i budesonida, i pokazalo se kako je jednak i u
smislu sistemske izloženosti (bezbjednost) i odlaganja u plućima
(efikasnost).
Linearnost/nelinearnost
Sistemska izloženost i budenosidu i formoterolu je u linearnoj
korelaciji sa primijenjenom dozom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Tokom ispitivanja na životinjama, budesonid i formoterol, dati u
kombinaciji ili odvojeno, izazivali su toksične efekte koji su bili
povezani s povećanom farmakološkom aktivnošću.
U studijama u kojima je ispitivan uticaj na reprodukciju životinja,
pokazano je da kortikosteroidi, kao što je budesonid, izazivaju
malformacije (rascjep nepca, malformacije skeleta). Ipak, rezultati ovih
eksperimenata na životinjama vjerovatno nemaju značaja pri primjeni
lijeka u preporučenim dozama u humanoj medicini. U studijama u kojima je
ispitivan uticaj na reprodukciju životinja, pokazano je da formoterol
unekoliko smanjuje fertilitet kod mužjaka pacova pri velikoj sistemskoj
ekspoziciji i gubitke zametaka pri implantaciji, kao i smanjeno rano
postnatalno preživljavanje i težinu na rođenju pri značajno većoj
sistemskoj ekspoziciji nego što je ona koja se postiže u kliničkoj
primjeni. Ipak, izgleda da rezultati ovih eksperimenata nijesu
relevantni za primjenu kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon otvaranja folije: 6 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C. Poklopac nastavka za usta čuvati
zatvorenim nakon skidanja folije.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhalator je bijele boje sa poluprozirnim poklopacem nastavka za usta
koji je boje crvenog vina. Djelovi inhalatora koji su u kontaktu sa
lijekom/sluznicama napravljeni su od akrilonitril butadien stirena
(ABS), polietilena (PE) i polipropilena (PP). Jedan inhalator sadrži 120
doza i omotan je folijom.
Pakovanje sadrži 1 inhalator.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma,
inhalator, 1x120 doza: 2030/18/172 – 8828
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
DuoResp Spiromax, prašak za inhalaciju, 160 mikrograma + 4,5 mikrograma,
inhalator, 1x120 doza: 01.03.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Mart, 2018. godine