+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoPlavin^(®) film tableta |
| |
| 75 mg+100 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 4x7 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi Winthrop Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, Carbon Blanc |
| | cedex, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Sanofi-Aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoPlavin^(®) 75 mg +100 mg, film tableta |
+-----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Klopidogrel, acetilsalicilna kiselina |
+-----------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel-hidrogensulfata) i 100 mg acetilsalicilne kiseline (ASA). |
| |
| Pomoćne materije sa potvrdjenim dejstvom: |
| |
| Jedna film tableta sadrži:, 8 mg laktoze i 3,3 mg hidrogenizovanog ricinusovog ulja. |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidijeti odjeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Ovalne , bikonveksne film tablete, svijetloružičaste boje; sa jedne strane tablete je utisnuta oznaka "C75" , a sa druge “A100“. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoPlavin je indikovan za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata koji već uzimaju klopidogrel i acetilsalicilnu |
| kiselinu (ASA). DuoPlavin je lijek koji sadrži fiksnu kombinaciju komponenata, namijenjen nastavku terapije kod: |
| |
| - Pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući |
| pacijente kojima se, poslije perkutane koronarne intervencije, ugrađuje stent. |
| |
| - Liječenih pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta, a koji su predviđeni za trombolitičku terapiju. |
| |
| Za dodatne informacije pogledajte odjeljak 5.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| - Odrasli i stari |
| |
| DuoPlavin se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg/100 mg. |
| |
| DuoPlavin se uvodi u terapiju, nakon inicijalne terapije klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom zasebno primjenjivanim. |
| |
| - Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): optimalna |
| dužina trajanja terapije nije formalno utvrđena. Podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog opravdanosti primjene u trajanju od čak 12 |
| mjeseci, s tim što je maksimalno korisno dejstvo uočeno poslije 3 mjeseca primjene (v. odjeljak 5.1). Ukoliko se primjena lijeka DuoPlavin |
| prekine, pacijentima može koristiti nastavak terapije jednim antitrombocitnim lijekom. |
| |
| - Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju treba započeti što je prije moguće po javljanju simptoma i |
| nastaviti u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisno dejstvo kombinacije klopidogrela i ASA poslije četiri nedjelje primjene nije |
| ispitivano u ovim uslovima (v. odjeljak 5.1). Ukoliko se primjena lijeka DuoPlavin prekine, pacijentima može koristiti nastavak terapije |
| jednim antitrombocitnim lijekom. |
| |
| Ukoliko se doza propusti: |
| |
| - Ako je proteklo manje od 12 sati od predviđenog redovnog termina uzimanja lijeka: pacijent mora da uzme svoju dozu odmah, a sljedeću dozu |
| uzima u redovno, predviđeno vrijeme. |
| |
| - Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme u redovno predviđeno vrijeme, a ne smije da uzme dvostruku dozu |
| |
| - Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i djelotvornost lijeka DuoPlavin kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina niesu utvrđene. Primjena DuoPlavina se ne |
| preporučuje u ovoj populaciji. |
| |
| - Insuficijencija bubrega |
| |
| DuoPlavin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (v. odjeljak 4.3). Kako su terapijska iskustva sa |
| primjenom lijeka kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega blagog do umjerenog intenziteta ograničena (v. odjeljak 4.4), DuoPlavin se kod |
| ovih pacijenata mora oprezno koristiti. |
| |
| - Insuficijencija jetre |
| |
| DuoPlavin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (v. odjeljak 4.3). Kako su terapijska iskustva sa |
| primjenom lijeka kod pacijenata sa oboljenjem jetre umjerenog intenziteta, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu (v. odjeljak 4.4) |
| ograničena, DuoPlavin se kod ovih pacijenata mora koristiti sa oprezom. |
| |
| Način primjene |
| |
| Oralna primjena |
| |
| Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog toga što sadrži dvije komponente, DuoPlavin je kontraindikovan u sljedećim slučajevima: |
| |
| - Preosjetljivosti na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci lijeka. navedenih u odjeljku 2 ili u odjeljku 6.1. |
| |
| - Teške insuficijencije jetre. |
| |
| - Aktivnog patološkog krvarenja, npr. peptičkog ulkusa ili intrakranijalne hemoragije. |
| |
| Osim toga, zbog prisustva acetilsalicilne kiseline, primjena lijeka je kontraindikovana u slučaju: |
| |
| - Preosjetljivosti na nesteroidne anti-inflamatorne ljekove (NSAIL) i sindroma astme, rinitisa i nazalnih polipa. |
| |
| - Teške insuficijencije bubrega. |
| |
| - Trećeg trimestra trudnoće (v. odjeljak 4.6). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Krvarenje i hematološki poremećaji |
| |
| Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih |
| efekata, bez odlaganja se mora iskontrolisati broj krvnih ćelija i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (vidijeti odjeljak 4.8). Kao |
| dvokomponentni antitrombocitni lijek, DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja zbog |
| traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju druge nesteroidne anti-inflamatorne |
| ljekove uključujući inhibitore Cox-2, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili trombolitike. Treba pažljivo pratiti pojavu bilo kakvih |
| znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultna krvarenja, a naročito tokom prvih nedjelja primjene lijeka i/ili poslije invazivnih |
| kardioloških procedura ili operacije. Ne preporučuje se istovremena primjena DuoPlavina sa drugim antikoagulansima, s obzirom na to da može da |
| pojača intenzitet krvarenja (v. odjeljak 4.5). |
| |
| Prije zakazivanja hirurške ili stomatološke operacije kao i prije uzimanja nekog novog lijeka, pacijenti moraju obavijestiti ljekare ili |
| stomatologe o tome da uzimaju DuoPlavin. Ukoliko je predviđeno da se pacijent podvrgne hirurškoj intervenciji, mora se proanalizirati |
| neophodnost primjene dvokomponentnog antitrombocitnog lijeka i prednost dati primjeni jednog antitrombocitnog lijeka. Ukoliko pacijenti moraju |
| privremeno da prekinu antitrombocitnu terapiju, upotreba DuoPlavina mora da se prekine 7 dana prije operacije. |
| |
| S obzirom na to da klopidogrel produžava vrijeme krvarenja, mora se oprezno davati pacijentima sa lezijama sklonim krvarenju (posebno |
| gastrointestinalnim i intraokularnim). |
| |
| Pacijentima treba objasniti da se može dogoditi da je, dok uzimaju DuoPlavin, za zaustavljanje krvarenja potrebno duže vrijeme od uobičajenog, |
| a da oni svom ljekaru treba da prijave svako neuobičajeno krvarenje (neuobičajeno u smislu lokalizacije ili trajanja). |
| |
| Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) |
| |
| Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) je rijetko prijavljena kod bolesnika koji uzimaju klopidogrel, ponekad poslije vrlo kratke |
| primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, praćeno bilo neurološkim smetnjama, disfunkcijom bubrega |
| ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno oboljenje i zahtijeva hitne mjere liječenja, uključujući plazmaferezu. |
| |
| Tranzitorni ishemijski napad ili moždani udar novijeg datuma |
| |
| Pokazalo se da, kod pacijenata koji su u nedavno doživjeli tranzitorni ishemijski napad ili moždani udar, a pod rizikom su od rekurentnih |
| ishemijskih događaja, kombinacija acetilsalicilne kiseline i klopidogrela izaziva povećanje broja velikih krvarenja. Stoga se kombinovanje |
| ovih ljekova mora vrlo oprezno preduzimati izvan okvira kliničkih situacija u kojima je dokazano korisno dejstvo ove kombinacije. |
| |
| Citohrom P450 2C19 (CYP2C19) |
| |
| Farmakogenetika: pacijenti sa genetski redukovanom funkcijom CYP2C19 imaju manju sistemsku izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela i |
| umanjeni odgovor trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata. |
| |
| Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog |
| enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije je neizvjestan. Kao mjeru |
| predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP2C19 treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5 za listu |
| CYP2C19 inhibitora, vidjeti i odjeljak 5.2). |
| |
| Mjere opreza u vezi sa ASA |
| |
| - Pacijenti sa istorijom astme ili alergijskih poremećaja, s obzirom na to da imaju povećan rizik za pojavu reakcija preosjetljivosti. |
| |
| - Pacijenti sa gihtom, jer male doze acetilsalicilne kiseline povećavaju koncentracije urata. |
| |
| - Djeca mlađa od 18 godina zbog moguće povezanosti acetilsalicilne kiseline i Rejevog sindroma. Rejev sindrom je vrlo rijetka bolest koja može |
| biti fatalna. |
| |
| Gastrointestinalni (GI) trakt |
| |
| Kod pacijenata sa istorijom peptičkog ulkusa, gastroduodenalnog krvarenja ili manjih simptoma gornjih partija gastrointestinalnog trakta, |
| DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati, jer ovi simptomi mogu biti izazvani ulceracijom želuca, što može dovesti do krvarenja želuca. Mogu se |
| javiti neželjena gastrointestinalna dejstva, uključujući bol u trbuhu, gorušicu, mučninu, povraćanje i gastrointestinalno krvarenje. Mada su |
| manji simptomi gornjih partija gastrointestinalnog trakta, npr. dispepsija, česta pojava i mogu se javiti u bilo kom trenutku u toku terapije, |
| ljekari bi trebalo da obrate posebnu pažnju na znakove ulceracije i krvarenja, čak i bez prethodne pojave simptoma od strane |
| gastrointestinalnog trakta. Pacijentima treba objasniti znakove i simptome neželjenih gastrointestinalnih dejstava i upoznati ih sa tim koje |
| korake treba da preduzmu ukoliko se ova dejstva pojave. |
| |
| DuoPlavin sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkom nasljednom netolerancijom za galaktozu, Lapp deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom |
| glukoze/galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek. |
| |
| Ovaj lijek sadrži hidrogenizovano ricinusovo ulje, koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta |
| krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). Iako primjena klopidogrela 75mg/dan nije modifikovala farmakokinetiku S-varfarina niti INR (International |
| Normalised Ratio) kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja |
| zbog nezavisnih dejstava na hemostazu. |
| |
| Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: DuoPlavin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteina |
| IIb/IIIa (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Heparin: U kliničkim studijama sprovedenim na zdravim osobama, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze heparina, niti je |
| mijenjala efekte heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije uticala na klopidogrelom indukovanu inhibiciju agregacije |
| trombocita. Farmakodinamske interakcije između DuoPlavin-a i heparina mogu povećati rizik od krvarenja. Stoga se istovremena upotreba ova dva |
| lijeka mora sprovoditi oprezno (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Trombolitici: sigurnost istovremene primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina procijenjena je |
| kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena pri |
| istovremenoj primjeni trombolitika, heparina i acetilsalicilne kiseline (vidjeti odjeljak 4.8). Bezbjednost istovremene primjene DuoPlavin-a i |
| drugih trombolitika nije formalno utvrđena, te se takva istovremena primjena mora sprovoditi oprezno (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primjena klopidogrela i |
| naproksena dovela je do povećanja skrivenog gastrointestinalnog krvarenja. Shodno tome, ne preporučuje se istovremena primjena nesteroidnih |
| antiinflamatornih ljekova, uključujući inhibitore Cox-2 (vidijeti odjeljak 4.4). |
| |
| Eksperimentalni podaci upućuju na mogućnost da ibuprofen, pri istovremenoj primjeni sa aspirinom, inhibira dejstvo malih doza aspirina na |
| agregaciju trombocita. Međutim, zbog ograničenja u pogledu ovih podataka i neizvjesnosti u kontekstu ekstrapolacije ex vivo podataka sa |
| kliničkim situacijama, nemoguće je izvesti čvrste zaključke u pogledu redovne upotrebe ibuprofena, dok se za povremenu upotrebu smatra da je |
| malo vjerovatno da će se javiti ma kakva klinički značajna dejstva (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Ostali istovremeno primjenjeni ljekovi: Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi |
| ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela Klinički značaj ove interakcije |
| je neizvjestan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji snažno ili umjereno inhibiraju CYP2C19 treba izbjegavati (vidjeti |
| odjeljak 4.4 i odjeljak 5.2). |
| |
| Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, |
| ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i hloramfenikol. |
| |
| Inhibitori protonske pumpe: |
| |
| Omeprazol 80mg primijenjen jednom dnevno bilo istovremeno sa klopidogrelom ili sa razmakom u primjeni od 12 sati, smanjio je izloženost |
| aktivnom metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Ovo smanjenje je povezano sa redukcijom inhibicije agregacije trombocita od |
| 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste interakcije sa klopidogrelom. |
| |
| Protivrječni podaci o kliničkoj implikaciji ovih farmakokinetičkih (FK) i farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu velikih |
| kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotreba sa |
| omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4.) |
| |
| Manje izražene redukcije izloženosti metabolitima primijećene su sa pantoprazolom ili lansoprazolom. |
| |
| Koncentracije aktivnog metabolite u plazmi bile su smanjene 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene primjene sa |
| pantoprazolom 80mg jednom dnevno. Ovo je bilo povezano sa redukcijom srednje inhibicije agregacije trombocita za 15%, odnosno 11%. Ovi |
| rezultati ukazuju da klopidogrel može biti primijenjen istovremeno sa pantoprazolom. |
| |
| Nema dokaza da ostali ljekovi koji regulišu gastrički aciditet, kao što su H2 blokatori (izuzev cimetidina koji je CYP2C19 inhibitor) ili |
| antacidi, interferiraju sa antiagregacionom aktivnošću klopidogrela. |
| |
| Drugi ljekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se utvrdile |
| potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom, ili |
| kombinacijom atenolol-nifedipin, nisu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost |
| klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena fenobarbitala ili estrogena. |
| |
| Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nisu mijenjali stepen |
| resorpcije klopidogrela. |
| |
| Podaci CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid koji se metabolišu pomoću CYP2C9 bezbjedno mogu koristiti istovremeno sa |
| klopidogrelom. |
| |
| Drugi ljekovi primijenjeni istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom: Prijavljene su interakcije acetilsalicilne kiseline sa sljedećim |
| ljekovima: |
| |
| Urikozurici (benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon): Neophodno je da se primjenjuju oprezno, jer acetilsalicilna kiselina može inhibirati |
| dejstvo urikozuričkih ljekova kompetitivnom eliminacijom mokraćne kiseline. |
| |
| Metotreksat: Pošto DuoPlavin sadrži acetilsalicilnu kiselinu, primjena metotreksata u dozama većim od 20 mg nedjeljno sa lijekom DuoPlavin se |
| mora sprovoditi oprezno, jer DuoPlavin može da inhibiše renalni klirens metotreksata, što može dovesti do pojave toksičnih dejstava na kostnu |
| srž. |
| |
| Ostale interakcije sa acetilsalicilnom kiselinom: Registrovane su interakcije viših (anti-inflamatornih) doza acetilsalicilne kiseline sa |
| sljedećim ljekovima: inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), acetazolamidom, antikonvulzivima (fenitoinom i valproinskom |
| kiselinom), beta blokatorima, diureticima i oralnim hipoglikemicima. |
| |
| Ostale interakcije sa klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom: U kliničkim ispitivanjima klopidogrela u kombinaciji sa acetilsalicilnom |
| kiselinom u dozama održavanja manjim ili jednakim 325 mg učestvovalo je više od 30 000 pacijenata, koji su istovremeno primali niz različitih |
| ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, ljekove za snižavanje holesterola, koronarne |
| vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste GPIIb/IIIa, bez ispoljavanja klinički značajnih neželjenih |
| interakcija. |
| |
| Osim podataka o prethodno opisanim interakcijama sa određenim ljekovima, nisu sprovedena posebna ispitivanja interakcija lijeka DuoPlavin i |
| nekih ljekova koji se najčešće primjenjuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Pošto nema raspoloživih kliničkih podataka o izloženosti lijeku DuoPlavin u periodu trudnoće, ne bi ga trebalo primjenjivati u toku prva dva |
| trimestra trudnoće, ukoliko kliničko stanje trudnice ne zahtijeva terapiju sa kombinacijom klopidogrel/acetilsalicilna kiselina. |
| |
| Primjena lijeka DuoPlavin je, zbog prisustva acetilsalicilne kiseline, kontraindikovana u trećem trimestru trudnoće. |
| |
| Klopidogrel: |
| |
| Obzirom da klinički podaci o izloženosti klopidogrelu tokom trudnoće nisu dostupni, kao mjeru predostrožnosti poželjno je ne koristiti |
| klopidogrel za vrijeme trajanja trudnoće. |
| |
| Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje bilo neposrednih, bilo posrednih štetnih efekata u vezi sa trudnoćom, |
| embrionalnim/fetalnim razvojem, porođajem ili postnatalnim razvojem (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Acetilsalicilna kiselina: |
| |
| Niske doze (do 100 mg dnevno): |
| |
| Klinička ispitivanja ukazuju da su doze od najviše 100 mg dnevno, za potrebe ograničene primjene u akušerstvu gdje je neophodan |
| specijalistički nadzor, po svemu sudeći bezbjedne. |
| |
| Doze od 100-500 mg dnevno: |
| |
| Kliničkih iskustava u pogledu primjene doza većih od 100 mg dnevno do čak 500 mg dnevno nema dovoljno, te savjeti i preporuke za primjenu doza |
| od 500 mg i više dnevno važe i za ovaj opseg doza. |
| |
| Doze od 500 mg i više dnevno: |
| |
| Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno djelovati na trudnoću i/ili razvoj embriona/fetusa. Podaci epidemioloških istraživanja |
| ukazuju na povećanje rizika od pobačaja i malformacija srca i gastrošize poslije primjene inhibitora sinteze prostaglandina u periodu rane |
| trudnoće. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija porastao je sa manje od 1% na čak oko 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava sa |
| visinom doze i dužinom trajanja terapije. Kod životinja se pokazalo da primjena inhibitora sinteze prostaglandina za posljedicu ima |
| reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Ukoliko nije nedvosmisleno neophodno, acetilsalicilna kiselina se ne smije davati do 24. |
| nedjelje amenoreje (5.mjeseca trudnoće). Ukoliko se acetilsalicilna kiselina primjenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili do 24. nedelje |
| amenoreje (5. mjeseca trudnoće), doza i dužina trajanja terapijske primjene moraju biti najmanje, odnosno najkraće moguće. |
| |
| Od početka šestog mjeseca trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu da izlože: |
| |
| - fetus: |
| |
| - kardiopulmonalnoj toksičnosti (uz prevremeno zatvaranje ductus arteriosus-a i pulmonalnu hipertenziju); |
| |
| - disfunkciji bubrega, koja može da napreduje do bubrežne insuficijencije sa oligo-hidroamniozom (smanjenom količinom plodove vode); |
| |
| - majku i novorođenče, na kraju trudnoće: |
| |
| - potencijalnom produžavanju vremena krvarenja, anti-agregacijskom dejstvu koje može da se javi čak i pri primjeni vrlo malih doza; |
| |
| - inhibiciji kontrakcija materice što za posljedicu ima odlaganje ili produžavanje porođaja. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u mlijeko dojilje. Studije na životinjama su pokazale ekskreciju klopidogrela u mlijeko. Zna se da |
| se acetisalicilna kiselina u ograničenim količinama izlučuje u mlijeko dojilje. U toku terapije lijekom DuoPlavin dojenje treba prekinuti. |
| |
| Plodnost |
| |
| Nema podataka o uticaju lijeka DuoPlavin na plodnost. U ispitivanjima na životinjama klopidogrel nije modifikovao plodnost. Nepoznato je da li |
| acetilsalicilna kiselina utiče na plodnost. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoPlavin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom i korišćenje mašina, ili je njegov uticaj zanemarljiv. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak sigurnosnog profila |
| |
| Procjena bezbjednosti klopidogrela vršena je kod više od 42.000 pacijenata uključenih u klinička ispitivanja, uključujući i preko 30.000 |
| pacijenata koji su primali klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu, kao i više od 9.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. |
| U nastavku teksta prikazana su klinički značajna neželjena dejstva u 4 najznačajnije studije, CAPRIE (ispitivanje poređenja klopidogrela sa |
| acetilsalicilnom kiselinom), CURE, CLARITY i COMMIT (ispitivanja koja su poredila dejstva kombinacije klopidogrel+acetilsalicilna kiselina sa |
| monoterapijom acetilsalicilnom kiselinom). U CAPRIE studiji, ukupna podnošljivost klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična |
| podnošljivosti acetilsalicilne kiseline u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. Pored saznanja iz kliničkih |
| studija, neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanih prijava. |
| |
| Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što |
| je u postmarketinškom periodu najčešće registrovano tokom prvog mjeseca terapije. |
| |
| U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih bilo klopidogrelom bilo ASA, ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. U pogledu učestalosti |
| pojave teških krvarenja grupe se nijesu međusobno značajnije razlikovale. |
| |
| U CURE studiji nije registrovana češća pojava velikih krvarenja u grupi na klopidogrelu+ASA u periodu od 7 dana poslije operacije koronarnog |
| bajpasa kod pacijenata koji su terapiju prekinuli više od pet dana prije operacije. Kod pacijenata koji su ostali na terapiji u periodu od pet |
| dana prije bajpas operacije, stopa učestalosti događaja bila je 9,6% u grupi koja je primala klopidogrel + ASA, odnosno 6,3% u grupi na |
| placebu + ASA. |
| |
| U CLARITY studiji registrovano je ukupno povećanje učestalosti krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel+ASA u odnosu na grupu koja je |
| primala samo ASA. Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim |
| polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske terapije. |
| |
| U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je niska i slična u obje grupe. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih dejstava |
| |
| Neželjena dejstva, do kojih je došlo prilikom samostalne primjene klopidogrela, samostalne primjene ASA* ili kombinacije klopidogrel i ASA |
| registrovana tokom kliničkih studija, ali i ona spontano prijavljivana, data su u donjoj tabeli. Njihova učestalost definisana je na sledeći |
| način: često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do ≤1/100), rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može |
| se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjena dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| +:------------------:+:------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-------------------:+ |
| | Klasa organskog | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko, | |
| | sistema | | | | nepoznato * | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | Trombocitopenija, | Neutropenija, | Trombotička | |
| | limfnog sistema | | | uključujući tešku | | |
| | | | leukopenija, | neutropeniju | trombocitopenična | |
| | | | | | purpura (TTP) | |
| | | | eozinofilija | | | |
| | | | | | (vidijeti odjeljak | |
| | | | | | 4.4), aplastična | |
| | | | | | anemija, | |
| | | | | | pancitopenija, | |
| | | | | | agranulocitoza, | |
| | | | | | teška | |
| | | | | | trombocitopenija, | |
| | | | | | granulocitopenija, | |
| | | | | | anemija | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | | Anafilaktički šok*, | |
| | sistema | | | | serumska bolest, | |
| | | | | | anafilaktoidne | |
| | | | | | reakcije, | |
| | | | | | pojačavanje | |
| | | | | | alergijskih | |
| | | | | | simptoma alergije | |
| | | | | | na hranu* | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Hipoglikemija*, | |
| | metabolizma i | | | | giht* (vidijeti | |
| | ishrane | | | | odjeljak 4.4) | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Psihijatrijski | | | | Halucinacije, | |
| | poremećaji | | | | konfuzija | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | | Intrakranijalno | | Poremećaji čula | |
| | sistema | | krvarenje (u | | ukusa | |
| | | | nekim slučajevima | | | |
| | | | sa fatalnim | | | |
| | | | ishodom), | | | |
| | | | glavobolja, | | | |
| | | | parestezija, | | | |
| | | | vrtoglavica | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji oka | | Krvarenje oka | | | |
| | | | (konjunktive, | | | |
| | | | retine, oka) | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | | Vertigo | Gubitak sluha* ili | |
| | lavirinta | | | | tinitus* | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Vaskularni | Hematomi | | | Ozbiljna krvarenja, | |
| | poremećaji | | | | krvarenja | |
| | | | | | operativnih rana, | |
| | | | | | vaskulitis, | |
| | | | | | hipotenzija | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Respiratorni, | Epistaksa | | | Krvarenje | |
| | torakalni i | | | | respiratornog | |
| | medijastinalni | | | | trakta (hemoptiza, | |
| | poremećaji | | | | pulmonalna | |
| | | | | | hemoragija), | |
| | | | | | bronhospazam, | |
| | | | | | intersticijalni | |
| | | | | | pneumonitis | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Gastrointestinalno | Ulkus želuca i | Retroperitonealno | Gastrointestinalno | |
| | poremećaji | krvarenje, | duodenuma, | krvarenje | i retroperitonealno | |
| | | dijareja, | gastritis, | | krvarenje sa | |
| | | abdominalni bol, | povraćanje, muka, | | fatalnim ishodom, | |
| | | dispepsija | opstipacija, | | pankreatitis, | |
| | | | flatulencija | | gastro-duodenalni | |
| | | | | | ulkus/perforacije*, | |
| | | | | | kolitis | |
| | | | | | (uključujući | |
| | | | | | ulcerativni ili | |
| | | | | | limfocitni | |
| | | | | | kolitis), simptomi | |
| | | | | | gornjeg dijela | |
| | | | | | gastrointestinalnog | |
| | | | | | trakta*, npr. | |
| | | | | | gastralgija | |
| | | | | | (vidjeti. odjeljak | |
| | | | | | 4.4), stomatitis. | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | | | Akutna | |
| | poremećaji | | | | insuficijencija | |
| | | | | | jetre, povrede | |
| | | | | | jetre, uglavnom | |
| | | | | | hepatocelularne*, | |
| | | | | | hepatitis, | |
| | | | | | povećanje | |
| | | | | | vrijednosti enzima | |
| | | | | | jetre*, poremećaji | |
| | | | | | testova funkcije | |
| | | | | | jetre | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji kože i | Stvaranje krvnih | Raš, pruritus, | | Bulozni dermatitis | |
| | potkožnog tkiva | podliva | kožno, krvarenje | | (toksična | |
| | | | (purpura) | | epidermalna | |
| | | | | | nekroliza, | |
| | | | | | Stevens-Johnsonov | |
| | | | | | sindrom, | |
| | | | | | multiformni | |
| | | | | | eritem), angioedem, | |
| | | | | | eritematozna ospa, | |
| | | | | | urtikarija, ekcem, | |
| | | | | | lichen planus | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Mišićno-skeletno | |
| | mičićno-skeletnog | | | | krvarenje | |
| | sistema i vezivnog | | | | (hemartroza), | |
| | tkiva | | | | artritis, | |
| | | | | | artralgija, | |
| | | | | | mijalgija | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Renalni i urinarni | | Hematurija | | Akutna | |
| | poremećaji | | | | insuficijencija | |
| | | | | | bubrega (posebno | |
| | | | | | kod pacijenata sa | |
| | | | | | postojećim | |
| | | | | | oštećenjem funkcije | |
| | | | | | bubrega, | |
| | | | | | dekompenzacijom | |
| | | | | | srca, nefritičkim | |
| | | | | | sindromom ili na | |
| | | | | | istovremenoj | |
| | | | | | terapiji | |
| | | | | | diureticima)* | |
| | | | | | glomerulonefritis, | |
| | | | | | povišen nivo | |
| | | | | | kreatinina u krvi | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Krvarenje na | | | Groznica | |
| | stanje na mjestu | mjestu uboda | | | | |
| | primjene | | | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| | Laboratorijska | | Produženo vrijeme | | | |
| | ispitivanja | | krvarenja, | | | |
| | | | smanjen broj | | | |
| | | | neutrofila, | | | |
| | | | smanjen broj | | | |
| | | | trombocita | | | |
| +--------------------+--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+ |
| |
| *Odgovara saznanjima iz objavljenih informacija za acetilsalicilnu kiselinu (učestalost ispoljavanja je nepoznata). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Podataka o predoziranju lijekom DuoPlavin nema. |
| |
| Klopidogrel: Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U slučaju |
| krvarenja, savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije. |
| |
| Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako se zahtijeva hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija |
| trombocita može da otkloni efekte klopidogrela. |
| |
| ASA: Intoksikaciju umjerenog intenziteta prate sljedeći simptomi: vrtoglavica, glavobolja, tinitus, konfuzija i gastrointestinalni simptomi |
| (muka, povraćanje i bol u želucu). |
| |
| Teško trovanje karakteriše pojava ozbiljnih poremećaja acido-bazne ravnoteže. Inicijalna hiperventilacija dovodi do respiratorne alkaloze. |
| Potom se javlja respiratorna acidoza kao posljedica supresivnog dejstva na respiratorni centar. Javlja se i metabolička acidoza zbog prisustva |
| salicilata. Imajući u vidu da djeca, odojčad i mala djeca često stižu u kasnoj fazi intoksikacije, ona su obično već dospjela do faze acidoze. |
| |
| Mogu se javiti i sljedeći simptomi: hipertermija i perspiracija koje vode u dehidrataciju, uznemirenost, konvulzije, halucinacije i |
| hipoglikemiju. Depresija nervnog sistema može dovesti do kome, kardiovaskularnog kolapsa i respiratornog zastoja. Letalna doza acetilsalicilne |
| kiseline je 25-30 g. Koncentracije salicilata u plazmi preko 300 mg/l (1,67 mmol/l) upućuju na trovanje. |
| |
| Unos toksične doze zahtijeva hospitalizaciju. U slučaju umjerene intoksikacije može se pokušati sa izazivanjem povraćanja; ukoliko se to |
| pokaže neuspješnim, indikovana je lavaža želuca. Zatim se primjenjuju aktivni ugalj (adsorbens) i natrijum sulfat (laksativ). Indikovana je |
| alkalizacija urina (250 mmol natrijum bikarbonata u periodu od 3 sata) uz praćenje pH urina. Za teška trovanja terapija izbora je |
| hemodijaliza. Ostale znake intoksikacije treba simptomatski liječiti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | inhibitori agregacije trombocita, isključujući |
| | heparin |
+-----------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | BO1AC30 |
+-----------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira |
| agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje |
| adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y₁₂ receptore na trombocititma i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa |
| kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usljed ireverzibilnog vezivanja, trombociti su izloženi dejstvu klopidogrela do kraja svog životnog |
| vijeka (7-10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se poslije vremena potrebnog za izmjenu trombocita. Blokadom |
| amplifikacije aktivacije trombocita putem oslobođenog ADP inhibirana je i agregacija trombocita indukovana drugim agonistima osim ADP. |
| |
| S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih ljekova, |
| neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti. |
| |
| Farmakodinamska dejstva |
| |
| Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primjene. Ovaj efekat |
| se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (“steady state”) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, primjenom |
| doze od 75 mg dnevno, registrovan je prosječni nivo inhibicije od 40% do 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja se postepeno vraćaju |
| na početne vrijednosti, u roku od 5 dana po prekidu terapije. |
| |
| Acetilsalicilna kiselina inhibira agregaciju trombocita ireverzibilnom inhibicijom prostaglandinske ciklo-oksigenaze, čime inhibira stvaranje |
| tromboksana A₂, induktora agregacije trombocita i vazokonstrikcije. Ovo dejstvo traje koliko i životni vijek trombocita. |
| |
| Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen, istovremeno primijenjen, može da inhibira dejstvo malih doza aspirina na agregaciju |
| trombocita. U jednom od ispitivanja, primjena jednokratne doza od 400 mg ibuprofena, u periodu od 8 sati prije ili 30 minuta poslije doze (81 |
| mg) aspirina sa trenutnim oslobađanjem, bila je praćena smanjenim dejstvom acetilsalicilne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju |
| trombocita. Međutim, nedovoljan broj ovih podataka i neizvjesnosti u pogledu ekstrapolacije ex vivo podataka na kliničke uslove ukazuje da je |
| nemoguće izvoditi čvrste zaključke u odnosu na redovnu primjenu ibuprofena, kao i da nije mnogo vjerovatno da će povremeno uzimanje ibuprofena |
| za posljedicu imati iole značajno kliničko dejstvo. |
| |
| Klinička efikasnost i sigurnost |
| |
| Bezbjednost i efikasnost klopidogrela u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom ispitivana je u okviru tri dvostruko-slijepe studije u |
| kojima je učestvovalo preko 61.900 pacijenata: CURE, CLARITY i COMMIT studije, koje su poredile klopidogrel kombinovan sa acetilsalicilnom |
| kiselinom sa monoterapijom acetilsalicilnom kiselinom, uz drugu standardnu terapiju. |
| |
| CURE studija je uključivala 12.562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt |
| miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. |
| Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene vrijednosti srčanih |
| enzima ili vrijednosti troponina I ili T najmanje dvostruko veće od gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala |
| klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6.259) + ASA (75-325 mg jednom dnevno)ili u grupu koja je dobijala samo ASA |
| (N=6.303) (75-325 mg jednom dnevno), uz drugu standardnu terapiju. Pacijenti su liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) |
| pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primijenjeni kod više od 90% |
| pacijenata. Istovremena primjena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu +ASA i |
| grupe na ASA. |
| |
| Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (CV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u grupi koja je |
| primala klopidogrel + ASA bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala ASA, što predstavlja redukciju relativnog rizika od |
| 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na klopidogrelu + ASA (17% RRR kod konzervativno liječenih pacijenta, 29% RRR za pacijente podvrgnute |
| perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% RRR kad je pacijentima urađen koronarni |
| arterijski bajpas). Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, |
| 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom studijskih perioda od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, odnosno 9-12 |
| mjeseci. Tako se korisni efekat, registrovan u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASA, nije povećavao poslije 3. mjeseca terapije, |
| dok je rizik za krvarenje ostao (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima |
| glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). |
| |
| Broj pacijenata sa ko-primarnim ishodom (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u |
| grupi na klopidogrelu + ASA, odnosno 1.187 (18,8%) u grupi na ASA, što predstavlja redukciju relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, |
| p=0,00005) u grupi na klopidogrelu + ASA. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja |
| infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi na klopidogrelu + ASA, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala ASA. Nije uočen efekat na smanjenje |
| ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine. |
| |
| Rezultati dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa |
| visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nisu odstupali od rezultata |
| primarnih analiza. Konkretno, kod 2.172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih je postavljan stent (Stent-CURE), |
| podaci post-hoc analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt,infarkt miokarda, moždani udar) |
| u poređenju sa placebom pokazao znatnu redukciju relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda |
| (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatnu RRR od 23,9% u odnosu na placebo. Uz |
| to, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim |
| u skladu sa rezultatima ispitivanja u cjelini. |
| |
| Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta bezbjednost i efikasnost klopidogrela procenjivana je putem dve |
| randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: CLARITY i COMMIT. |
| |
| CLARITY studija je uključila 3.491 pacijenta unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su bili |
| predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1.752) + ASA ili samo ASA |
| (n=1.793); (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitički agens, i po potrebi, heparin. Pacijenti su praćeni tokom |
| 30 dana. Primarni krajnji ishod bila je pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni |
| ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni krajnji ishod bila je |
| smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% |
| bolesnika starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je primalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: |
| 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine. |
| |
| Primarni krajnji ishod je registrovan kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel + ASA i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je |
| primala samo ASA, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% redukcije rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), |
| uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih |
| podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina. |
| |
| COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45.852 pacijenta uključenih unutar 24 sata od pojave simptoma koji upućuju na |
| infarkt miokarda sa potvrđenim abnormalnostima na EKG nalazu (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane). Pacijenti su dobijali |
| klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22.961) + ASA (162 mg dnevno) ili samo ASA (162 mg dnevno) (n=22.891), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. |
| Primarni krajnji ishodi su bili smrt usljed bilo kog uzroka i kombinovani ishod ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je |
| uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju. |
| |
| Klopidogrel + ASA je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije |
| ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovaj pozitivan efekat |
| se javio kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene primjene fibrinolitika, a registrovan je već nakon 24 sata. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove je odustala od zahtjeva za podnošenje rezultata ispitivanja primjene lijeka DuoPlavin u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije u terapiji koronarne ateroskleroze. Vidjeti informacije o primjeni kod djece u odjeljku 4.2. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klopidogrel: |
| |
| Resorpcija |
| |
| Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti maksimalnih |
| koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko 2,2-2,5 ng/ml poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon |
| primjene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, najmanje 50% unete doze lijeka se resorbuje. |
| |
| Distribucija |
| |
| Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit in vitro se reverzibilno vezuju za humane proteine plazme (98%, odnosno 94%). |
| Ovo vezivanje in vitro je nesaturabilno u širokom rasponu koncentracija. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše kroz dva metabolička puta: jedan posredovan |
| esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi je posredovan sa |
| više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolni |
| derivat klopidogrela. Ovaj metabolički put in vitro je posredovan putem CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni tiolni derivat, koji je |
| izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita. |
| |
| Cmax aktivnog metabolite je dvostruko veći nakon pojedinačne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četiri dana primene 75 mg doze |
| održavanja. Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon primene. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poslije uzimanja oralne doze ¹⁴C obilježenog klopidogrela, približno 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od |
| 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela je oko 6 sati. Poluvrijeme |
| eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati i kod primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja. |
| |
| Farmakogenetika |
| |
| CYP2C19 učestvuje u formiranju kako aktivnog tako i intermedijernog 2-okso klopidogrel metabolita. Farmakokinetika aktivnog metabolita |
| klopidogrela i njegov antiagregacioni efekat, mjeren ex vivo putem određivanja agregacije trombocita, varira u zavisnosti od CYP2C19 genotipa. |
| |
| CYP2C19*1 alel odgovoran je za potpuno funkcionalan metabolizam, dok su aleli CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odgovorni za redukovani metabolizam. |
| CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odgovorni su za 85% slučajeva redukovanog metabolizma kod bijelaca i za 99% slučajeva u populaciji Azijata. Ostali aleli |
| povezani sa redukovanim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali se oni rjeđe ispoljavaju u opštoj populaciji. Objavljene |
| frekvencije za genotipove CYP2C19 slabih metabolizera su približno 2% kod bijelaca, 4% kod pripadnika crne rase i 14% kod Azijata. Dostupni su |
| testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata. |
| |
| Krosover studija, sprovedena na 40 zdravih ispitanika, od kojih je po 10 pripadalo svakoj od četiri grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, |
| ekstenzivni, intermedijerni i slabi), procjenjivala je farmakokinetiku i antitrombocitni odgovor upotrebom 300mg praćeno sa 75mg/dan i 600mg |
| praćeno sa 150mg/dan, svaki u trajanju od ukupno 5 dana (ravnotežno stanje). Nisu primijećene značajne razlike u izloženosti aktivnom |
| metabolitu i srednjoj vrijednosti inhibicije agregacije trombocita (IPA) između ultrabrzih, ekstenzivnih i intermedijernih metabolizera. Kod |
| slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je smanjena za 63%-71% u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima. Nakon režima |
| doziranja 300mg/75mg , antitrombocitni odgovor bio je smanjen sa srednjim IPA (5μM ADP) od 24% (24 sata) i 37% (5 dana) u poređenju sa IPA od |
| 39% (24 sata) i 58% (5 dana) kod ekstenzivnih metabolizera i 37% (24 sata) i 60% (5 dana) kod intermedijernih metabolizera. Kada su slabi |
| metabolizeri bili na režimu 600mg/150mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego pri režimu 300mg/75mg. Dodatno, IPA je bio 32% (24 |
| sata) i 61% (5 dana)što je bilo veće nego kod slabih metabolizera na terapijskom režimu 300mg/75mg, i slično ostalim CYP2C19 metaboličkim |
| grupama na terapijskom režimu 300mg/75mg. Odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata nije utvrđen u kliničkim studijama. |
| |
| U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 ispitanika liječenih klopidogrelom u ravnotežnom |
| stanju, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu bila smanjena za 28% kod intermedijernih metabolizera i za 72% kod slabih |
| metabolizera, dok je inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) bila smanjena sa razlikom u IPA od 5,9% i 21,4% u poređenju sa ekstenzivnim |
| metabolizerima. |
| |
| Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata na terapiji klopidogrelom nije procjenjivan u prospektivnim, randomizovanim, |
| kontrolisanim studijama. Međutim, sprovedene su brojne retrospektivne analize da ocijene ovaj efekat kod pacijenata liječenih klopidogrelom za |
| koga postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), |
| kao i brojne objavljene kohortne studije. |
| |
| U TRITON‑TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), pacijenti sa smanjenim metabolizmom (intermedijerni i slabi metabolizeri |
| kombinovano) imali su veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta u poređenju sa |
| ekstenzivnim metabolizerima. |
| |
| U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećana učestalost događaja je primijećena samo kod slabih metabolizera u poređenju sa |
| ekstenzivnim metabolizerima. |
| |
| U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije primijećena povećana učestalost događaja zasnovana na |
| metabolizer statusu. |
| |
| Ni jedna od ovih analiza nije obuhvatala adekvatan broj pacijenata da bi se detektovale razlike u ishodu između slabih metabolizera. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija. |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 5–15 |
| ml/min), inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je niža (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, |
| produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih |
| pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija |
| ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja bilo |
| je takođe slično kao kod zdravih ispitanika. |
| |
| Rasa |
| |
| Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti odjeljak |
| Farmakogenetika).Literatura pruža vrlo malo podataka o svojstvima populacije Azijata da bi se mogao procijeniti klinički značaj određivanja |
| genotipa ovog CYP za događaje koji su klinički ishodi. |
| |
| Acetilsalicilna kiselina (ASA): |
| |
| Resorpcija |
| |
| Acetilsalicilna kiselina iz DuoPlavina se, poslije resorpcije, hidrolizuje u salicilnu kiselinu, dostižući maksimalne koncentracije salicilne |
| kiseline u plazmi unutar 1 sata poslije unosa doze, takve da se koncentracije acetilsalicilne kiseline u plazmi praktično ne detektuju 1,5-3 |
| sata poslije primjene doze. |
| |
| Distribucija |
| |
| Acetilsalicilna kiselina se slabo vezuje za proteine plazme te je njen vidljivi volumen distribucije mali (10 l). Metabolit, salicilna |
| kiselina, vezuje se u velikoj mjeri za proteine plazme, ali je njeno vezivanje zavisno od koncentracije (nelinearno). Pri niskim |
| koncentracijama (<100 mikrograma/ml), približno 90% salicilne kiseline je vezano za albumin. Salicilna kiselina se distribuira ekstenzivno u |
| sva tkiva i tjelesne tečnosti, uključujući i centralni nervni sistem, mlijeko dojilje i tkiva fetusa. |
| |
| Metabolizam i eliminacija |
| |
| Acetilsalicilna kiselina iz lijeka DuoPlavin se u plazmi brzo hidrolizuje u salicilnu kiselinu, a poluvrijeme eliminacije acetilsalicilne |
| kiseline za doze od 75 do 100 mg iznosi 0,3 do 0,4 sata. Salicilna kiselina se uglavnom konjuguje u jetri kada se stvara salicil urična |
| kiselina, fenolni glukuronid, acilni glukuronid i izvjestan broj manje značajnih metabolita. Poluvrijeme eliminacije salicilne kiseline iz |
| DuoPlavin-a u plazmi je oko 2 sata. Metabolizam salicilata ima granicu zasićenja, a klirens iz organizma u cjelini opada pri višim |
| koncentracijama u serumu zbog ograničene sposobnosti jetre da stvara i saliciluričnu kiselinu i fenolni glukuronid. Toksične doze (10-20 g) |
| mogu produžiti poluvrijeme eliminacije u plazmi na više od 20 sati. Pri visokim dozama acetilsalicilne kiseline, eliminacija salicilne |
| kiseline ima kinetiku nultog reda (tj. brzina eliminacije je konstantna u odnosu na koncentraciju u plazmi), uz poluvrijeme eliminacije od 6 |
| ili više sati. Renalna ekskrecija aktivne supstance u neizmijenjenom obliku zavisi od pH urina. Sa povećanjem pH urina preko 6,5, raste |
| renalni klirens slobodnog salicilata, sa <5% na >80%. Poslije primjene terapijskih doza, približno 10% se izluči u urinu u obliku salicilne |
| kiseline, 75% u obliku salicilurične kiseline, 10% i 5% čine fenolni, odnosno acilni glukuronidi salicilne kiseline. |
| |
| Prema farmakokinetičkim i metaboličkim karakteristikama obe supstance, ne postoji mogućnost ispoljavanja klinički značajnih PK interakcija. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klopidogrel: U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima, najčešće registrovani efekti bili su promjene funkcije jetre. Ove |
| promjene su se javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one koja se javlja kod ljudi koji primaju |
| kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke |
| enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi. |
| |
| Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca |
| i/ili povraćanje). |
| |
| Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 nedelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta |
| veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom efektu lijeka. |
| |
| Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost. |
| |
| Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da nije teratogen bilo za pacove bilo za kuniće. Primjenjen kod |
| ženki pacova u periodu laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije, vršene sa |
| radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. Shodno tome, ne može se |
| isključiti direktni efekat (blaga toksičnost), kao ni indirektni efekat (neprijatan ukus mlijeka) klopidogrela. |
| |
| Acetilsalicilna kiselina: Ispitivanja jednokratne primjene pokazuju nizak nivo toksičnosti oralne doze. Ispitivanja višekratne primjene |
| pokazuju da pacovi dobro podnose doze od čak 200 mg/kg na dan; psi su osetljiviji, najverovatnije zbog visoke osetljivosti pripadnika ove |
| porodice na ulcerogena dejstva NSAIL. Primjenu acetilsalicilne kiseline ne prate problemi genotoksičnosti ili klastogenosti. Mada formalna |
| ispitivanja kancerogenosti acetilsalicilne kiseline nijesu sprovedena, pokazalo se da supstanca ne podstiče pojavu tumora. |
| |
| Podaci o reproduktivnoj toksičnosti pokazuju da, kod nekoliko vrsta laboratorijskih životinja, acetilsalicilna kiselina ispoljava teratogeno |
| dejstvo. |
| |
| Pokazalo se da primjena inhibitora sinteze prostaglandina kod životinja za posljedicu ima prije- i post-implantacioni gubitak i smrtnost |
| embriona/fetusa. Osim toga, kod životinja koje su dobijale inhibitore sinteze prostaglandina u periodu organogeneze registrovano je povećanje |
| učestalosti pojave različitih malformacija, uključujuči i kardiovaskularne. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro: |
| |
| Manitol (E421) |
| |
| Makrogol 6000 |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana |
| |
| Skrob, kukuruzni |
| |
| Ricinusovo ulje, hidrogenizovano |
| |
| Stearinska kiselina |
| |
| Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni |
| |
| Obloga: |
| |
| Laktoza, monohidrat |
| |
| Hipromeloza (E464) |
| |
| Titan dioksid (E171) |
| |
| Triacetin (E1518) |
| |
| Gvožđe oksid, crveni(E172) |
| |
| Sredstvo za poliranje: |
| |
| Karnauba vosak |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 25ºC. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 aluminijumska blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) pakovanih u kartonskoj kutiji. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sanofi-Aventis d.s.d. Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoPlavin^(®) 75 mg +100 mg, film tableta: 2030/12/196 - 4897 |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DuoPlavin^(®) 75 mg +100 mg, film tablet: 20.12.2012. godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Decembar, 2012. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+