Duodart uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
DUODART, 0,4 mg + 0,5 mg, kapsula, tvrda
INN: tamsulosin, dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4 mg tamsulosin hidrohlorida (što odgovara
0,367 mg tamsulosina) i 0,5 mg dutasterida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži lecitin (koji može da sadrži ulje soje) i
boju Sunset Yellow (E 110).
Jedna kapsula, tvrda sadrži ≤ 0,1 mg boje Sunset Yellow.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Duguljasta, kapsula, tvrda koja se sastoji od braon tijela i narandžaste
kape na kojoj je crnim mastilom odštampana oznaka “GS 7CZ”.
Jedna kapsula, tvrda sadrži pelete tamsulosin hidrohlorida sa
modifikovanim oslobađanjem i jednu meku želatinsku kapsulu dutasterida.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije
kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata
koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti odjeljak 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući starije pacijente):
Preporučena doza lijeka DUODART je jedna kapsula (0,4mg/0,5mg) jednom
dnevno.
Kada je to moguće, lijek DUODART se može primjenjivati kao zamjena za
postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin hidrohloridom i dutasteridom,
kako bi se pojednostavilo liječenje.
Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje sa
monoterapije dutasteridom ili tamsulosin hidrohloridom na terapiju
lijekom DUODART.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku
tamsulosin dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku
tamsulosin dutasterida, stoga je neophodan oprez kada se lijek
primjenjuje kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primjena lijeka
DUODART kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Tamsulosin dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji
(ispod 18 godina života) (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Pacijente treba savjetovati da progutaju kapsule cijele, približno 30
minuta nakon istog obroka svakog dana. Kapsule ne treba žvakati niti
otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna od aktivnih supstanci lijeka)
koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju
orofaringealne mukoze.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka DUODART je kontraindikovana kod:
- žena, djece i adolescenata (vidjeti odjeljak 4.6)
- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore
5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući angioedem indukovan primjenom
tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu
lijeka navedenu u odjeljku 6.1
- pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti
- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procjene
koristi i rizika primjene usljed potencijalno povišenog rizika za
nastanak neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i
nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti,
uključujući monoterapiju.
Karcinom prostate i karcinomi visokog stepena maligniteta
U toku REDUCE ispitivanja, četvorogodišnje, multicentrično,
randomizovano, dvostruko-slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje,
praćen je efekat dutasterida u dozi od 0.5mg, dnevno kod pacijenata sa
visokim rizikom od karcinoma prostate (uključujući muškarce od 50 do 75
godina starosti sa nivoom PSA od 2.5 do 10 nanograma/ml i sa negativnom
biopsijom prostate u posljednjih 6 mjeseci prije sprovođenja
ispitivanja) u odnosu na placebo. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su
veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 kod
muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom (n=29, 0.9%) u odnosu na
placebo (n=19, 0.6%). Nije razjašnjena povezanost primjene dutasterida i
karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10. Stoga, potrebno je redovno
pregledati pacijente muškog pola koji uzimaju terapiju lijekom DUODART u
cilju procjene rizika od pojave karcinoma prostate (vidjeti Odjeljak
5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan
faktor u otkrivanju kancera prostate. Primjena lijeka DUODART, nakon 6
mjeseci terapije, dovodi do smanjenja nivoa PSA u serumu muškaraca za
približno 50%.
Neophodno je da pacijenti, koji primjenjuju terapiju lijekom DUODART,
imaju novu početnu vrijednost PSA ustanovljenu nakon primjene lijeka
DUODART u periodu od 6 mjeseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se
redovno praćenje vrijednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje PSA od
najniže vrijednosti u toku primjene terapije lijekom DUODART može
ukazati na postojanje kancera prostate ili neadekvatnog odgovora
pacijenta na terapiju lijekom DUODART i stoga mora biti pažljivo
procijenjeno čak i ukoliko su navedene vrijednosti u okviru uobičajenog
opsega vrijednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore
5-alfa-reduktaze (vidjeti odjeljak 5.1). Prilikom interpretacije PSA
vrijednosti kod pacijenata koji su na terapiji lijekom DUODART potrebno
je zahtijevati prethodnu PSA vrijednost u cilju poređenja.
Nakon što je određena nova početna PSA vrijednost, terapija lijekom
DUODART ne utiče na primjenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u
dijagnostifikovanju kancera prostate.
Nivo ukupnog PSA u serumu se vraća na osnovnu vrijednost najduže 6
mjeseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje
nepromijenjen čak i pod uticajem lijeka DUODART. Ukoliko se ljekari
odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju
kancera prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji lijekom DUODART,
nije neophodno prilagođavanje vrijednosti.
Prije početka terapije lijekom DUODART, neophodno je uraditi kod
pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju
dijagnostike kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste
simptome kao BHP, i periodično ponavljati navedene preglede.
Kardiovaskularna neželjena dejstva
U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja incidenca srčane
insuficijencije (kombinovan naziv za prijavljene događaje, prevashodno
srčanu insuficijenciju i kongestivnu srčanu insuficijenciju) bila je
neznatno veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida
i alfa₁-antagonista adrenoceptora, primarno tamsulosina, nego kod
ispitanika koji nijesu koristili kombinaciju. Međutim, incidenca pojave
srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima, je bila niža kod svih
pacijenata koji su primjenjivali terapiju u odnosu na pacijente na
placebu, a i drugi dostupni podaci o primjeni dutasterida i antagonista
alfa₁ adrenergičkih receptora ne podržavaju zaključak o povećanoj
incidenci srčane insuficijencije (vidjeti odjeljak 5.1).
Neoplazija dojki
Postoje rijetki izvještaji o pojavi kancera dojke kod muškaraca koji su
primjenjivali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja i u toku
postmarketinškog praćenja. Međutim epidemiološka ispitivanja pokazuju da
nema povećanog rizika od pojave kancera dojke kod muškaraca koji
primjenjuju inhibitore 5-alfa-reduktaze (vidjeti odjeljak 5.1).
Neophodno je da ljekari upozore pacijente da odmah prijave bilo kakve
izmjene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave curenja, iscjedaka
iz bradavice.
Oštećenje bubrega
Liječenju pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina manji od 10 ml/min) treba pristupiti s oprezom, budući da ova
grupa pacijenata nije bila ispitivana.
Hipotenzija
Ortostatska: Kao i prilikom primjene drugih antagonista
alfa1-adrenoceptora, tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja
krvnog pritiska, što može, mada rijetko, dovesti do nastanka sinkope.
Pacijenti koji počinju terapiju lijekom DUODART treba da budu upozoreni
da sjednu ili legnu čim primijete prve znake ortostatske hipotenzije
(vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.
U cilju minimizacije mogućnosti za razvoj posturalne hipotenzije
pacijent treba da bude hemodinamski stabilan na terapiji antagonistom
alfa1-adrenoceptora prije početka primjene PDE5 inhibitora.
Simptomatska: Savjetuje se oprez prilikom primjene alfa adrenergičkih
blokatora, uključujući tamsulosin u kombinaciji sa PDE5 inhibitorima
(npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti
alfa1-adrenoceptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu
sniziti krvni pritisak. Istovremena primjena navedene dvije klase
ljekova može potencijalno izazvati simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio
4.5).
Intraoperativni sindrom padajuće dužice
Intraoperativni sindrom padajuće dužice (Intraoperative Floppy Iris
Syndrome -IFIS, vrsta sindroma male zenice) zapažen je prilikom
operacije katarakte kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije
bili na terapiji tamsulosinom. IFIS može može povećati rizik od
komplikacija tokom i nakon operacije oka. Iz tog razloga se ne
preporučuje započinjanje terapije lijekom DUODART kod pacijenata kod
kojih se planira operacija katarakte.
Prilikom preoperativne procjene, hirurg za katarakte i oftalmološki tim
treba da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent bio ili je
trenutno na terapiji lijekom DUODART, kako bi se obezbijedile
odgovarajuće mjere za rješavanje IFIS u toku operacije.
Prestanak primjene tamsulosina 1–2 nedjelje prije operacije katarakte
smatra se povoljnim, ali stvarna korist i dužina prekida terapije
potrebne prije operacije katarakte, nijesu još ustanovljene.
Oštećene kapsule
Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, djeca i adolescenti
treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti odjeljak
4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah
isprati sapunom i vodom predio koji je bio u kontaktu sa sadržajem
kapsule.
Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i snažnih inhibitora CYP3A4
(npr. ketokonazol), ili u manjoj mjeri, snažnih inhibitora CYP2D6 (npr.
paroksetin) mogu povećati izloženost tamsulosinu (vidjeti odjeljak 4.5).
Zato se ne preporučuje primjena tamsulosin hidrohlorida kod pacijenata
koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A4, snažne ili umjerene CYP2D6
inhibitore, kombinaciju CYP3A4 ni CYP2D6 inhibitora, ili kod pacijenata
za koje se zna da sporo metabolišu CYP2D6.
Oštećenje jetre
Nije ispitivana primjena lijeka DUODART kod pacijenata sa oboljenjem
jetre. Lijek DUODART treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3
i 5.2).
Pomoćne supstance
Lijek DUODART sadrži boju Sunset Yellow (E 110), koja može izazvati
alergijske reakcije.
Lijek DUODART sadrži lecitin iz soje. Ako ste alergični na kikiriki ili
soju, nemojte koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcije ljekova nijesu sprovedena za lijek DUODART.
Dolje navedene konstatacije odražavaju dostupne informacije koje se
odnose na pojedinačne komponente.
Dutasterid
Za informacije o sniženju nivoa PSA u serumu tokom terapije dutasteridom
i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, vidjeti odjeljak 4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije
pokazuju da je njegov metabolizam katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nijesu
sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima.
Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, koncentracije
dutasterida u serumu bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta veće, kod malog
broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom odnosno
diltiazemom (srednje snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein
inhibitori) u poređenju sa ostalim pacijentima.
Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni
inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralnim putem) može povećati
koncentraciju dutasterida u serumu. Nije vjerovatna dalja inhibicija
5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko
se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja
učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo
poluvrijeme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno
više od 6 mjeseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja
dinamičke ravnoteže.
Primjena 12g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze
dutasterida od 5mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u
trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen efekat dutasterida (0,5mg
dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom
ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.
Dutasterid nema efekta na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz
navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9
ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da
dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili
CYP3A4.
Tamsulosin
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida sa ljekovima koji mogu
smanjiti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge
antagoniste alfa₁-adrenoreceptora, može dovesti do pojačanog
hipotenzivnog dejstva. Dutasterid-tamsulosin ne treba da se primjenjuje
u kombinaciji sa drugim antagonistima alfa₁-adrenoceptora.
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i ketokonazola (snažnog
inhibitora CYP3A4) ima za posljedicu povećanje Cmax i PIK tamsulosin
hidrohlorida (povećanje je 2.2 , odnosno 2.8 puta). Istovremena primjena
tamsulosin hidrohlorida i paroksetina (snažnog inhibitora CYP2D6) ima za
posljedicu povećanje Cmax i PIK tamsulosin hidrohlorida, (povećanje je
1.3, odnosno 1.6 puta). Slično povećanje u izloženosti se očekuje kod
pacijenata koji su spori CYP2D6 metabolizeri, u poređenju sa pacijentima
koji su brzi metabolizeri, prilikom istovremene primjene sa snažnim
inhibitorima CYP3A4. Dejstva istovremene primjene oba CYP3A4 i CYP2D6
inhibitora sa tamsulosin hidrohloridom još uvijek nijesu klinički
procijenjena, međutim postoji potencijal za značajno povećane
izloženosti tamsulosinu (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida (0,4mg) i cimetidina (400mg
na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do sniženja klirensa (26%) i
porasta PIK (44%) tamsulosin hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se
primjenjuje dutasterid-tamsulosin u kombinaciji sa cimetidinom.
Definitivno ispitivanje međusobne interakcije ljekova tamsulosin
hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u
ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne mogu dovesti do
zaključaka. Diklofenak i varfarin, međutim, mogu povećati stepen
eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene
primjene varfarina i tamsulosin hidrohlorida.
Nijesu zapažene interakcije pri istovremenoj primjeni tamsulosin
hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina.
Istovremena primjena furosemida dovodi do sniženja koncentracije
tamsulosina u plazmi, ali kako se nivoi i dalje održavaju u normalnom
opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.
In vitro ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon,
amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin ne mijenjaju
slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne
mijenja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i
hlormadinona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka DUODART je kontraindikovana kod žena. Dejstvo lijeka
DUODART na trudnoću, dojenje i fertilitet nije ispitivano. U daljem
tekstu date su informacije dostupne iz ispitivanja pojedinačnih
komponenti (vidjeti odjeljak 5.3).
Plodnost
Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje
broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida)
kod zdravih muškaraca (vidjeti Odjeljak 5.1). Mogućnost smanjenja
fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.
Uticaj tamsulosin hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije
ispitivan.
Trudnoća
Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju
testosterona u dihidrotestosteron i može. Ukoliko se primijeni u
trudnica, može spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija muškog fetusa
(vidjeti odjeljak 4.4). U spermi pacijenata koji primaju dutasterid,
pronađene su male količine dutasterida. Nije poznato da li će biti
neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa
spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom.
Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka
pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se
upotreba kondoma radi sprječavanja kontakta partnerke sa spermom
pacijenta.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije
dovela do oštećenja fetusa.
Za informaciju o pretkliničkim podacima, vidjeti odjeljak 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino
mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o dejstvu lijeka DUODART na sposobnost
upravljanja motornim vozilom ni mašinama. Međutim, pacijenti koji su na
terapiji lijekom DUODART, moraju biti obaviješteni o mogućnosti pojave
simptoma ortostatske hipotenzije, kao što je vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Podaci koji su ovdje predstavljeni se odnose na istovremenu primjenu
dutasterida i tamsulosina, na osnovu četvorogodišnje analize CombAT
(Combination of Avodart and Tamsulosin) kliničkog ispitivanja, poređenja
primjene dutasterida u dozi od 0.5mg i tamsulosina u dozi od 0.4mg
jednom dnevno tokom četiri godine, kao kombinovane terapije ili u
monoterapiji. Pokazana je bioekvivalenca za lijek DUODART, sa
istovremenom primjenom dutasterida i tamsulosina (vidjeti odjeljak 5.2).
Takođe je prikazan profil neželjenih dejstava pojedinačnih komponenti
lijeka (dutasterida i tamsulosina). Treba imati na umu da sva neželjena
dejstva koja su prijavljena za pojedinačne komponente lijeka nijesu
prijavljena za lijek DUODART i ona su uključena u informacije za ljekare
koji propisuju lijek.
Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja su pokazali da
je učestalost pojave neželjenih dejstava, za koje su ispitivači
procijenili da su u vezi sa primjenom lijeka, u toku prve, druge, treće
i četvrte godine terapije iznosila 22%, 6%, 4% i 2% za kombinovanu
terapiju tamsulosin + dutasterid, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju
dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća
učestalost neželjenih dejstava u grupi sa kombinovanom terapijom tokom
prve godine terapije, bila je posljedica veće učestalosti reproduktivnih
poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj
grupi.
Tokom prve godine primjene terapije u okviru CombAT kliničkog
ispitivanja, BHP kliničkih ispitivanja primjene monoterapije i REDUCE
kliničkog ispitivanja, prijavljena je pojava neželjenih dejstava u vezi
sa primjenom lijeka na osnovu procjene ispitivača, sa učestalošću većom
ili jednakom 1%, koja su prikazana u niže navedenoj tabeli.
Dodatno, neželjena dejstva tamsulosina navedena u daljem tekstu, su
zasnovana na informacijama dostupnim opštoj javnosti. Učestalost pojave
neželjenih dejstava se može povećati prilikom primjene kombinovane
terapije.
Učestalost neželjenih reakcija identifikovanih u kliničkim
ispitivanjima:
Česta; ≥1/100 do <1/10, povremena; ≥1/1000 do <1/100, rijetka; ≥1/10,000
do <1/1000, vrlo rijetka; <1/10,000. U okviru svake klase sistema
organa, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Klasa sistema | Neželjeno dejstvo | tamsulosin + | Dutasterid | Tamsulosin^(c) |
| organa | | dutasterid^(a) | | |
+====================+===================+==================+===============+================+
| Poremećaji nervnog | Sinkopa | - | - | Rijetko |
| sistema | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Vrtoglavica | Često | - | Često |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Glavobolja | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Srčani poremećaji | Srčana | povremeno | Povremeno^(d) | - |
| | insuficijencija | | | |
| | | | | |
| | (kombinovani | | | |
| | naziv¹) | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Palpitacije | - | - | povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Vaskularni | Ortostatska | - | - | Povremeno |
| poremećaji | hipotenzija | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Respratorni, | Rinitis | - | - | Povremeno |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | - | - | Povremeno |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Dijareja | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Mučnina | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Povraćanje | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Kožni i potkožni | Angioedem | - | - | Rijetko |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Stiven-Džonsonov | - | - | Vrlo rijetko |
| | (Stevens-Johnson) | | | |
| | sindrom | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Urtikarija | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Ospa | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Pruritis | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | Prijapizam | - | - | Vrlo rijetko |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| nivou dojki | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Impotencija³ | Često | Često ^(b) | - |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Izmijenjen | Često | Često ^(b) | - |
| | (smanjen) libido³ | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Poremećaji | Često | Često ^(b) | Često |
| | ejakulacije^(3^) | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Poremećaji na | Često | Često ^(b) | - |
| | nivou dojki² | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | - | - | Povremeno |
| promjene na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
^(a). Tamsulosin + dutasterid: na osnovu CombAT kliničkog ispitivanja –
učestalosti navedenih neželjenih dejstava se smanjuju u toku primjene
terapije, počevši od prve do četvrte godine terapije.
^(b). Dutasterid: na osnovu BHP kliničkih ispitivanja primjene
monoterapije
^(c). Tamsulosin: na osnovu bezbjednosnog profila tamsulosina odobrenog
u zemljama Evropske unije.
^(d). REDUCE kliničko ispitivanje (vidjeti odjeljak 5.1).
¹. Kombinovani termin srčane insuficijencije obuhvata kongestivnu srčanu
insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, lijevu venrtikularnu
insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu
lijevu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu
insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju,
ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonalnu insuficijenciju,
kongestivnu kardiomiopatiju.
². Uključuje osjetljivost dojki i uvećanje dojki.
³. Navedena seksualna neželjena dejstva su udružena sa primjenom
terapije dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Navedena neželjena dejstva mogu perzistirati nakon
prekida primjene terapije. Nije poznata uloga dutasterida u navedenoj
perzistenciji neželjenih dejstava.
ˆ. Uključuje povećanje volumena sjemene tečnosti.
OSTALI PODACI
U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca
karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola
koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu kojoj je
primijenjen placebo (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li
postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori
povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene
studije.
Sljedeće neželjeno dejstvo prijavljeno je u toku kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja: karcinom dojki kod muškaraca (vidjeti
odjeljak 4.4).
Postmarketinški podaci
Neželjena dejstva tokom globalnog postmarketinškog praćenja
identifikovana su na osnovu postmarketinških spontanih prijava; stoga
prava incidenca nije poznata.
Dutasterid
Poremećaji imunog sistema
Nepoznata: alergijske reakcije, uključujući ospu, svrab, urtikariju,
lokalizovani edem i angioedem.
Psihijatrijski poremećaji:
Nepoznata: depresija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: alopecija (primarni gubitak maljavosti), hipertrihoza.
Poremećaji reproduktivnog sistema i poremećaji na nivou dojki
Nepoznata: testikularni bol i testikularni otok
Tamsulosin
Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnom sindromu
padajuće dužice (IFIS), varijaciji sindroma male zjenice, koji se javlja
u toku operacije katarakte, bile su povezane sa terapijom antagonistima
alfa₁ -adrenoceptora, uključujući i tamsulosin (vidjeti odjeljak 4.4).
Dodatno atrijalnoj fibrilaciji, aritmija, tahikardija, dispnea,
epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme,
eksfolijativni dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna
ejakulacija, nemogućnost ejakulacije i suva usta su prijavljene kao
posljedica upotrebe tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga
tamsulosina u njihovom javljanju ne može biti tačno utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka
Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe lijeka DUODART. U
sljedećem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim
komponentama.
Dutasterid
U studijama na dobrovoljcima sa dutasteridom, pojedinačne dnevne doze
dutasterida do 40mg dnevno (80 puta više od terapijske doze)
primjenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima, doze od 5mg dnevno primjenjivane su kod
ispitanika tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u
odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od
0,5mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na
predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu
terapiju.
Tamsulosin
Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5mg tamsulosin hidrohlorida.
Primijećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mmHg),
povraćanje i dijareja koji su liječeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi
mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da poslije predoziranja
dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primijeniti odgovarajuće
kardiovaskularne suportivne mjere. Krvni pritisak i srčana frekvenca
mogu se vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj.
Ukoliko navedena mjera ne pomogne, daju se ekspanderi volumena, a
ukoliko je neophodno i vazopresori. Treba kontrolisati funkciju bubrega
i primijeniti odgovarajuće opšte mjere. Malo je vjerovatno da bi
dijaliza mogla da pomogne, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za
proteine plazme.
Kako bi se spriječila resorpcija, povraćanje može biti jedna od
preduzetih mjera. Kada su u pitanju velike količine lijeka, potrebno je
uraditi lavažu želuca i može se primijeniti aktivni ugalj i osmotski
laksativ, na primjer natrijum sulfat.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti alfa-adrenoreceptora
ATC kod: G04CA52
Tamsulosin-dutasterid je kombinacija dva lijeka: dutasterida, dvostrukog
inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI) i tamsulosin hidrohlorida, koji je
antagonist α_(1a) i α_(1d) adrenoreceptora. Ovi ljekovi imaju
komplementarne mehanizme dejstva koji brzo popravljaju simptome,
poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik od akutne urinarne retencije
(AUR) i potrebu za operacijom koja je povezana sa BHP.
Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze,
koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT).
DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i
razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α_(1a) i α_(1d) adrenergičke receptore u
glatkim mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75%
α₁-receptora u prostati pripadaju podtipu α_(1a).
Istovremena primjena dutasterida sa tamsuolosinom
Sljedeći tekst se odnosi na dostupne informacije o istovremenoj primjeni
dutasterida i tamsulosina.
U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom
duplo-slijepom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa
umjerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata bila ≥ 30ml, a
vrijednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 ng/ml; koji su bili podijeljeni
u paralelne grupe: dutasterid 0,5mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0,4mg
dnevno (n = 1611) ili kombinovana primjena dutasterida 0,5mg plus
tamsulosin 0,4mg (n = 1610).
Približno 53% ispitanika bili su prethodno izloženi terapiji inhibitorom
5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa₁-adrenoreceptora. Primarni cilj
efikasnosti u toku prve 2 godine terapije bila je promjena vrijednosti
Internacionalnog skora simptoma prostate (International Prostate Symptom
Score (IPSS)), standardizovani upitnik od 8 djelova, zasnovan na AUA-SI
(American Urological Association Symptom Index) sa dodatnim pitanjima
koja se odnose na kvalitet života. Sekundarni ciljevi efikasnosti u
drugoj godini uključuju maksimalne brzine protoka urina (Qmax) i volumen
prostate. Kombinovana terapija je postigla statističku značajnost za
IPSS od 3. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i od 9. mjeseca u
poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla
statističku značajnost od 6. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i u
poređenju sa tamsulosinom.
Kombinacija dutasterida i tamsulosina obezbjeđuje superiornije
poboljšanje simptoma u odnosu na bilo koju od komponenti pojedinačno.
Poslije 2 godine terapije, kombinovana primjena terapije pokazala je
statistički značajno prilagođeno prosječno poboljšanje simptom skora u
odnosu na početnu vrijednost koja iznosi - 6,2 jedinice.
Podešeno srednje poboljšanje u brzini protoka od početnog iznosio je
2,4ml/sec za kombinovanu terapiju, 1.9ml/sec za dutasterid i 0,9ml/sec
za tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u vezi sa BPH Impact Index
(BII) od početnog je bilo -2.1 jedinice za kombinovanu terapiju, -1.7 za
dutasterid i -1.5 za tamsulosin.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine
protoka urina i BII u poređenju sa obije monoterapije.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog
volumena prostate i volumena tranzitorne zone poslije 2 godine terapije
u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.
Primarni cilj efikasnosti u 4. godini terapije bilo je vrijeme do prve
pojave AUR ili operacije u vezi sa BHP. Nakon četiri godine terapije,
primjena kombinovane terapije je statistički značajno smanjila rizik od
AUR ili operacije u vezi sa BHP (65,8% smanjenje rizika p<0,001 [95% CI
54,7% do 74,1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR
ili operacije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja
bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U
poređenju sa primjenom dutasterida u monoterapiji, kombinovana terapija
je smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18
[95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP
nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 5,2% za dutasterid.
Sekundarni ciljevi efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su
vrijeme do kliničke progresije (definisane kao skup od: pogoršanje IPSS
za ≥4 jedinice, AUR događaji u vezi sa BHP, inkontinencija, infekcija
urinarnog trakta (IUT) i renalna insuficijencija), promjene u
vrijednosti Internacionalog prostata simptom skora (IPSS), maksimalnog
urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate. IPSS je standardizovani
upitnik od 8 djelova, zasnovan na AUA-SI (American Urological
Association Symptom Index) sa dodatnim pitanjima koja se odnose na
kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni dolje:
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Parametar | Vremenska odrednica | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
+===============+========================+:=============:+:============:+:============:+
| AUR ili | Incidenca u 48. | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| operacija u | mjesecu | | | |
| vezi sa BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| progresija* | | | | |
| (%) | | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| IPSS | [početni nivo] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | | | | |
| | 48. mjesec (promjena u | -6,3 | -5,3b | -3,8a |
| | odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Qmax (ml/s) | [početni nivo] | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | | | | |
| | 48. mjesec (% promjena | 2,4 | 2,0 | 0,7a |
| | u odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Volumen | [početni nivo] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | | | | |
| (ml) | 48. mjesec (% promjena | -27,3 | -28,0 | +4,6a |
| | u odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Veličina | [početni nivo] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | | | | |
| zone | 48. mjesec (promjena u | -17,9 | -26,5 | 18,2a |
| prostate | odnosu na početni | | | |
| (ml) | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Indeks BHP | [početni nivo] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| uticaja | | | | |
| (BII) | 48. mjesec (promjena u | -2,2 | -1,8b | -1,2a |
| (jedinice) | odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| 8. pitanje | [početni nivo] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | | | | |
| (zdravstveno | 48. mjesec (promjena u | -1,5 | -1,3b | -1,1a |
| stanje u vezi | odnosu na početni | | | |
| sa BHP) | nivo) | | | |
| (jedinice) | | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
Osnovne vrijednosti su srednje vrijednosti i promjene u odnosu na
osnovne vrijednosti su prilagođene srednjim vrijednostima.
* Klinička progresija je definisana kao skup od: pogoršanje IPSS za ≥4
jedinice, AUR događaji u vezi sa BHP, inkontinencija, infekcija
urinarnog trakta (IUT) i renalna insuficijencija.
a. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u
poređenju sa primjenom tamsulosina, u 48. mjesecu terapije
b. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p≤0,001) u
poređenju sa primjenom dutasterida, u 48. mjesecu terapije
Dutasterid
Dutasterid u dozi od 0,5mg dnevno ili placebo bio je procjenjivan kod
4325 ispitanika muškog pola sa umjerenim do teškim simptomima BHP, čije
su prostate bile ≥ 30ml, a vrijednosti PSA u opsegu 1,5 - 10ng/ml u tri
dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana,
duplo-slijepa ispitivanja primarne efikasnosti. Ispitivanja su zatim
nastavljena u otvorenom produžetku do 4. godine, kada su svi pacijenti
preostali u ispitivanju dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5mg. 37%
pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu
(placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu
(dutasterid-randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini.
Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u otvorenoj
ekstenziji završila je dodatne dvije godine otvorene terapije.
Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma
američke urološke asocijacije (American Urological Association Symptom
Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca akutne
urinarne retencije i operacije u vezi sa BHP.
AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) je upitnik sa 7
pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na
početku, prosječni skor iznosio je 17. Poslije šest mjeseci, jedne i
dvije godine terapije, placebo grupa imala je prosječno poboljšanje za
2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena, respektivno, dok je grupa koja je primala
lijek Avodart^(®) imala poboljšanje od 3,2; 3,8 i 4,5 poena,
respektivno. Razlika između ove dvije grupe bila je statistički
značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index) zapaženo u prve 2 godine duplo-slijepe terapije, održalo
se i tokom naredne 2 godine koliko je trajao otvoreni produžetak
ispitivanja.
Qmax (maksimalni protok urina):
Prosječni Qmax na početku ispitivanja iznosio je približno 10ml/sec
(normalno Qmax ≥ 15ml/sec). Poslije jedne i dvije godine terapije,
protok se u placebo grupi popravio za 0,8 i 0,9ml/sec, respektivno i za
1,7 i 2,0ml/sec, respektivno, u grupi koja je primala lijek Avodart^(®).
Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24.
mjeseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2
godine duplo-slijepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u
toku dvogodišnjeg produžetka otvorenih ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Poslije dvije godine terapije, incidenca AUR bila je 4,2% u placebo
grupi u odnosu na 1,8% u Avodart^(®) grupi (57% redukcije rizika). Ova
razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta
(95% IP 30-73) budu na terapiji tokom dvije godine, da bi se izbjegao
jedan slučaj AUR.
Incidenca operacija u vezi sa BHP poslije dvije godine, iznosila je 4,1%
u placebo grupi i 2,2% u Avodart^(®) grupi (48% redukcije rizika). Ova
razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent
(95% IP 33-109) bude na terapiji tokom dvije godine, da bi se izbjegla
jedna hirurška intervencija.
Distribucija kose
Dejstvo dutasterida na distribuciju kose nije bilo zvanično ispitivano u
okviru programa faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da
smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim
tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).
Funkcija tireoidne žlijezde:
Funkcija tireoidne žlijezde procjenjivana je u jednogodišnjem
ispitivanju kod zdravih muškaraca. Nivoi slobodnog tiroksina bili su
stabilni kod terapije dutasteridom, ali nivoi TSH su bili blago povišeni
(za 0,4MCIU/ml) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije.
Iako su nivoi TSH bili promjenljivi, medijana opsega TSH (1,4 – 1,9
MCIU/ml ) održavala se u normalnim granicama (0,5 - 5/6 MCIU/ml), nivoi
slobodnog tiroksina bili su stabilni u okviru normalnog opsega i slični
kod terapije placebom i dutasteridom, te promjene TSH nijesu smatrane
klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nijesu nađeni dokazi
da dutasterid negativno utiče na funkciju tireoidne žlijezde.
Neoplazma dojke:
U dvogodišnjoj kliničkoj studiji, u kojoj je 3374 pacijenata bilo
izloženo dutasteridu, i u vrijeme registracije za 2-godišnji otvoreni
produžetak studije, opisana su 2 slučaja karcinoma dojke kod muških
pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su
dobijali placebo. U okviru četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja
i REDUCE kliničkih ispitivanja sprovedenih na 17489 pacijent-godina
izloženih dutasteridu i 5027 pacijent-godina izloženih kombinaciji
dutasterida i tamsulosina nije bilo slučajeva karcinoma dojke
prijavljenih u obije terapijske grupe.
Dva kontrolisana, epidemiološka ispitivanja slučaja, jedno sprovedeno u
SAD (n=339 slučaja kancera dojki i n=6,780 kontrole) i drugo u UK (n=398
slučaja kancera dojki i n=3,930 kontrole) u okviru baza podataka o
zdravstvenoj zaštiti, pokazala su da nema povećanog rizika za pojavu
kancera dojke kod muškaraca koji primjenjuju inhibitore 5-alfa-reduktaze
(vidjeti odjeljak 4.4). Rezultati dobijeni u prvom ispitivanju nisu
pokazali povezanost sa razvojem kancera dojke kod muškaraca (relativni
rizik pri upotrebi od godinu dana ili duže prije dijagnoze kancera dojke
u poređenju sa upotrebom kraćom od godinu dana: 0.70: 95% CI 0.34,
1.45). U drugom ispitivanju, procijenjeni odnos šansi za razvoj kancera
povezanih sa upotrebom inhibitora 5-alfa-reduktaze u poređenju sa
odsustvom upotrebe je bio 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).
Uzročna povezanost između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dužine
primjene dutasterida nije utvrđena.
Dejstvo na muški fertilitet
Dejstvo dutasterida u dozi od 0,5mg/dnevno na osobine sperme
procjenjivana je kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine
(n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje
kontrole poslije terapije. U 52. nedjelji, prosječan procenat smanjenja
u odnosu na početne vrijednosti ukupnog broja spermatozoida iznosio je
23%, zapremine sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u grupi koja
je koristila dutasterid, poslije prilagođavanja promjena u odnosu na
početne vrijednosti u placebo grupi. Koncentracija spermatozoida i
njihova morfologija nijesu bili promijenjeni. Poslije 24 nedjelje,
koliko je trajala kontrola, prosječan procenat smanjenja ukupnog broja
spermatozoida u grupi koja je koristila dutasterid ostao je 23% niži u
odnosu na početne vrijednosti. Dok su prosječne vrijednosti svih
parametara, u svim mjerenjima ostale u normalnom opsegu i nijesu
zadovoljile unaprijed određene kriterijume za klinički značajnu promjenu
(30%), kod dvije osobe u grupi na dutasteridu došlo je do smanjenja
broja spermatozoida većeg od 90% u odnosu na vrijednosti u 52. nedjelji,
a djelimični oporavak postignut je poslije 24 nedjelje kontrole.
Mogućnost smanjenja muškog fertiliteta nije isključena.
Kardiovaskularna neželjena dejstva
U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja primjene dutasterida
u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT
kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja srčane
insuficijencije u grupi kojoj je primijenjena kombinovana terapija
(14/1610, 0,9%) bila je viša nego u grupi kojoj je primijenjena
monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).
U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog
pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom
biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5ng/ml
i 10,0ng/ml za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili
između 3ng/ml i 10,0ng/ml za osobe muškog pola starosti iznad 60 godina
(REDUCE ispitivanje) zabilježena je veća incidenca prijavljenih događaja
srčane insuficijencije kod osoba kojima je primijenjena terapija
dutasteridom u dozi od 0,5mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na
osobe kojima je primijenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza
navedenog ispitivanja pokazala je veću incidencu prijavljenih događaja
srčane insuficijencije kod osoba kojima je primijenjena terapija
dutasteridom uz istovremenu primjenu antagonista alfa₁ adrenoreceptora
(12/1152, 1,0%) u odnosu na osobe kojima je primijenjena terapija
dutasteridom bez primjene antagonista alfa₁ adrenoreceptora (18/2953,
0,6%), primijenjen placebo i antagonist alfa₁ adrenoreceptor (1/1399,
<0,1%), ili primijenjen placebo bez primjene antagonista alfa₁
adrenoreceptora (15/2727, 0,6%).
U okviru meta-analize 12 randomizovanih placebo ili komparator
kontrolisanih kliničkih ispitivanja (n=18,802), u kojima je procjenjivan
rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava usljed primjene
lijeka DUODART (u poređenju sa kontrolom), nije pronađen dosljedni
statistički značajan porast rizika od srčane insuficijencije (RR 1.05;
95% CI 0.71, 1.57), akutnog infarkta miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77,
1.30) ili šloga (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i
dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina,
s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom
PSA vrijednošću između 2,5ng/ml i 10,0ng/ml za osobe muškog pola
starosti između 50 i 60 godina ili između 3ng/ml i 10,0ng/ml za osobe
muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706
ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno
predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje Gleason-ovog skora. U
navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostikovan je karcinom
prostate. Većina karcinoma prostate otkrivenih biopsijom u obije
ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).
Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježena je
u grupi ispitanika kojima je primijenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u
odnosu na grupu kojoj je primijenjen placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U
toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomom
prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi kojoj je
primijenjen dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi kojoj je primijenjen placebo
(n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj
karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježen je u grupi kojoj je
primijenjen dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu kojoj je
primijenjen placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne postoje dostupni podaci
o uticaju primjene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod muškaraca
sa rizikom od razvoja karcinoma prostate. Procenat ispitanika kojima je
dijagnostifikovan karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je
konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće
i četvrte godine ispitivanja) u grupi kojoj je primijenjen dutasterid
(0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi kojoj je
primijenjen placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan
karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio niži u toku treće i četvrte
godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (redom, <0,1% u
odnosu na 0,5%) (vidjeti odjeljak 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci
pojave karcinoma prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).
Dodatno dvogodišnje praćenje ishoda REDUCE ispitivanja nije pokazalo
pojavu novih slučajeva kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.
U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom
nije bila predviđena primjena biopsije i u kom su sve dijagnoze
karcinoma prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtjev, stope
karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za
dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu
terapiju.
U četiri različita epidemiološka, populaciona ispitivanja (dva
sprovedena na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od 13
892 i jedno na populaciji od 38 058) pokazano je da upotreba inhibitora
5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate visokog
stepena maligniteta, kao ni sa pojavom kancera prostate ili ukupnom
smrtnošću.
Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primjene dutasterida i
pojave karcinoma prostate visokog maligniteta.
Uticaj na seksualnu funkciju:
Uticaj kombinacije dutasterid tamsulosin na seksualnu funkciju je
procjenjivan u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n=243 kombinacija dutasterid
tamsulosin, n=246 placebo). U grupi koja je koristila kombinaciju
dutasterid tamsulosin, nakon 12 mjeseci, uočeno je statistički značajno
(p<0,001) smanjenje (pogoršanje) prema upitniku Men’s Sexual Health
Questionnaire (MSHQ). Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje
ejakulacije i cjelokupno zadovoljstvo, a ne sa problemima sa erekcijom.
Navedeni efekti nisu uticali na percepciju kombinacije dutasterid
tamsulosin od strane učesnika u studiji, gdje je kombinacija statistički
značajno više ocijenjena u poređenju sa placebom (p<0,05) tokom 12
mjeseci. U ovoj studiji, neželjeni efekti koji su u vezi sa seksualnom
funkcijom su se javljali tokom terapije od 12 mjeseci i približno je
polovina riješena tokom 6 mjeseci nakon terapije.
Kombinacija dutasterid tamsulosin i monoterapija dutasteridom mogu da
uzrokuju neželjene efekte na seksualnu funkciju (vidjeti odjeljak 4.8).
Uočeno je u drugim kliničkim studijama uključujući CombAT i REDUCE da se
učestalost neželjenih efekata na seksualnu funkciju smanjuje vremenom uz
kontinuiranu terapiju.
Tamsulosin
Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava
opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i uretre i na
taj način ublažava simptome uriniranja. Takođe poboljšava simptome
zadržavanja mokraće u bešici, u čemu nestabilnost bešike igra važnu
ulogu. Ovo dejstvo na simptome zadržavanja mokraće i uriniranja, održava
se u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili operacijom
je značajno odložena.
Antagonisti Α1-adrenoreceptora mogu da smanje krvni pritisak tako što
smanjuju periferni otpor. U toku studija sprovedenih sa tamsulosinom
nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Dokazana je bioekvivalentnost između tamsulosin-dutasterida i
istovremene primjene odvojenih kapsula tamsulosina i dutasterida.
Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je prije uzimanja hrane
(natašte), kao i poslije jela. Za tamsulosin komponentu
tamsulosin-dutasterida zapaženo je smanjenje Cmax od 30% poslije jela u
odnosu na natašte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.
Resorpcija
Dutasterid
Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5mg oralnim putem,
vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi
1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne
utiče na biološku raspoloživost dutasterida.
Tamsulosin
Tamsulosin se resorbuje iz crijeva i skoro je potpuno biološki
raspoloživ. I brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se
lijek uzima u prvih 30 minuta poslije jela. Uravnoteženost resorpcije
može se poboljšati ako pacijent uvijek uzima lijek DUODART poslije istog
obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna dozi.
Poslije pojedinačne doze tamsulosina primijenjene poslije jela,
maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se poslije oko 6
sati, dok je prosječan Cmax kod pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže,
koji se postiže poslije 5. dana višekratnog doziranja, za oko dvije
trećine veći nego onaj koji se postiže poslije pojedinačne doze. Iako je
ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti nalaz očekuje se i kod mlađih
pacijenata.
Distribucija
Dutasterid
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u visokom
procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim
doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon
tri mjeseca.
Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (C_(ss)) od
približno 40ng/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0,5mg dnevno.
Prosječno izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%.
Tamsulosin
Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen
distribucije je mali (oko 0,2 l/kg).
Biotransformacija
Dutasterid
Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, citohrom P450 3A4
i 3A5 metabolišu dutasterid u tri monohidroksilna metabolita i jedan
dihidroksilni metabolit.
Poslije oralne doze dutasterida od 0,5mg dnevno u stanju dinamičke
ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u prosjeku 5,4%) primijenjene doze izlučuje se
u obliku nepromijenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak se izlučuje
putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7%
od unijetog lijeka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U
ljudskom urinu nepromijenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima
(manje od 0,1% doze).
Tamsulosin
Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin
hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin hidrohlorid se
intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od
10% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom. Međutim, kod ljudi
farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. Rezultati in vitro
pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao
i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se
lijek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti
tamsulosinu (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin
hidrohlorida podliježu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili
sulfate, prije nego što budu izlučeni putem bubrega.
Eliminacija
Dutasterid
Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna
puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim
koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.
Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3ng/ml), dutasterid se
brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako
i putem nezavisnim od koncentracije lijeka. Primjenom pojedinačnih doza
dutasterida od 5mg ili manje, pokazana je brza eliminacija lijeka i
kratko poluvrijeme eliminacije lijeka koji iznosi 3 do 9 dana.
Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog
doziranja od 0,5mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.
Tamsulosin
Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri
čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromijenjene aktivne supstance.
Poslije intravenske ili oralne primjene formulacije tamsulosina koji se
odmah oslobađa, poluvrijeme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7
časova. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula
tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvrijeme eliminacije
tamsulosina primijenjenog poslije jela iznosi približno 10 časova, a u
stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 13 časova.
Stariji pacijenti
Dutasterid
Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških
ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne
doze od 5mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti
pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije
dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena
statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije lijeka između
starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.
Tamsulosin
Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin hidrohloridu
(PIK) i poluvremena eliminacije pokazala je da farmakokinetička
dispozicija tamsulosin hidrohlorida može biti neznatno produžena kod
starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce.
Intrinzički klirens nezavisan je od vezivanja tamsulosin hidrohlorida za
alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG), ali se s godinama smanjuje, te je
ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75
godina u poređenju sa ispitanicima starosti 20 do 32 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Dutasterid
Nije ispitan efekat bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku
dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže
pronađeno je manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5mg dutasterida,
stoga se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije
dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti odjeljak 4.2).
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 6
ispitanika sa blagim do umjerenim (30 ≤ CL_(cr) < 70 ml/min/1,73m²) ili
umjerenim do teškim (10 ≤ CL_(cr) < 30 ml/min/1,73m²) poremećajem
funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CL_(cr) > 90 ml/min/1,73m²).
Iako je primijećena promjena ukupne koncentracije tamsulosin
hidrohlorida u plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG,
koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida, kao i
intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga,
pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ne zahtijevaju prilagođavanje
doze kapsula tamsulosin hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnom
renalnom insuficijencijom (CL_(cr) < 10 ml/min/1,73m²) nijesu
ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Dutasterid
Nije ispitan efekat hepatičke insuficijencije na farmakokinetiku
dutasterida (vidjeti odjeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom
eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata
biti povećan nivo dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije
dutasterida produženo (vidjeti odjeljak 4.2 i odjeljak 4.4).
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 8
ispitanika sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova
klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promjena
ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zapažena kao
rezultat promjene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG),
koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida ne mijenja se
značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin hidrohlorida
mijenja samo umjereno (32%). Dakle, pacijenti sa umjerenom disfunkcijom
jetre ne zahtijevaju prilagođavanje doze tamsulosin hidrohlorida.
Tamsulosin hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom
disfunkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja sa lijekom DUODART nijesu sprovedena.
Pojedinačno i dutasterid i tamsulosin hidrohlorid bili su intenzivno
ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u
skladu sa poznatim farmakološkim dejstvom inhibitora 5 alfa‑reduktaze i
antagonistima alfa₁ adrenoreceptora . U daljem tekstu date su postojeće
informacije o pojedinačnim komponentama.
Dutasterid
Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
kancerogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova,
pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu
sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti
(usljed farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička
relevantnost navedenih podataka.
Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je
feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primjene
dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki
pacova nakon parenja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon
primjene dutasterida tokom gestacije kod primata nije primijećena
feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno
većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno
da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa
dutasterida putem sperme.
Tamsulosin
Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nijesu pokazale nikakav
poseban rizik za ljude osim onog koji je vezan za farmakološke osobine
tamsulosina.
U studijama kancerogenosti na pacovima i miševima tamsulosin hidrohlorid
doveo je do povećanja incidence proliferativnih promjena mliječnih
žlijezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su najvjerovatnnije rezultat
hiperprolaktinemije i koji su se javljali se samo pri visokim dozama,
nijesu smatrani klinički relevantnim.
Visoke doze tamsulosin hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja
fertiliteta kod mužjaka pacova, što je smatrano mogućom posljedicom
promjene sadržaja sperme ili poremećajem ejakulacije. Dejstvo
tamsulosina na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića u
dozama koje su veće od terapijskih nijesu pokazale znakove oštećenja
fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav omotača kapsule, tvrde: hipromeloza; karaginan (E407); kalijum
hlorid; titanijum dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
Sunset Yellow (E110); karnauba vosak; skrob, kukuruzni, voda,
prečišćena.
Sadržaj kapsule, meke dutasterida: mono-di-gliceridi kaprilne/kaprinske
kiseline; butilhidroksitoluen (E321).
Omotač kapsule, meke dutasterida: želatin; glicerol; titanijum dioksid
(E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); trigliceridi srednje dužine
lanca; lecitin (može sadržati ulje soje).
Sadržaj tamsulosin pelete: celuloza, mikrokristalna; metakrilna
kiselina - etil akrilat kopolimer 1:1 disperzija 30 % (takođe sadrži
polisorbat 80 i natrijum laurilsulfat); talk; trietil citrat.
Omotač tamsulosin pelete: metakrilna kiselina - etil akrilat kopolimer
1:1 disperzija 30 % (takođe sadrži polisorbat 80 i natrijum
laurilsulfat); talk; trietil citrat.
Sastav crnog mastila za štampu (SW-9010 ili SW-9008): šelak; propilen
glikol; gvožđe (III) oksid, crni (E172); kalijum hidroksid (samo u crnom
mastilu SW-9008)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprozirna, bijela plastična bočica od HDPE,
zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa oblogom
od zatopljene polietilenske folije, koja sadrži 30 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu,
zapremine 100 ml, sa ukupno 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
S obzirom na to da se dutasterid apsorbuje preko kože, potrebno je
izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Ukoliko dođe do kontakta sa
oštećenom kapsulom potrebno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu
površinu. (vidjeti dio 4.4).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4880 – 2482
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013.godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
DUODART, 0,4 mg + 0,5 mg, kapsula, tvrda
INN: tamsulosin, dutasterid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,4 mg tamsulosin hidrohlorida (što odgovara
0,367 mg tamsulosina) i 0,5 mg dutasterida.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži lecitin (koji može da sadrži ulje soje) i
boju Sunset Yellow (E 110).
Jedna kapsula, tvrda sadrži ≤ 0,1 mg boje Sunset Yellow.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Duguljasta, kapsula, tvrda koja se sastoji od braon tijela i narandžaste
kape na kojoj je crnim mastilom odštampana oznaka “GS 7CZ”.
Jedna kapsula, tvrda sadrži pelete tamsulosin hidrohlorida sa
modifikovanim oslobađanjem i jednu meku želatinsku kapsulu dutasterida.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija umjerenih do teških simptoma benigne hiperplazije prostate
(BHP).
Smanjenje rizika od nastanka akutne urinarne retencije (AUR) i operacije
kod pacijenata sa umjerenim do teškim simptomima BHP.
Za informacije o efektima terapije i populacionim grupama pacijenata
koje su bile uključene u klinička ispitivanja, vidjeti odjeljak 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli (uključujući starije pacijente):
Preporučena doza lijeka DUODART je jedna kapsula (0,4mg/0,5mg) jednom
dnevno.
Kada je to moguće, lijek DUODART se može primjenjivati kao zamjena za
postojeću kombinovanu terapiju tamsulosin hidrohloridom i dutasteridom,
kako bi se pojednostavilo liječenje.
Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktno prebacivanje sa
monoterapije dutasteridom ili tamsulosin hidrohloridom na terapiju
lijekom DUODART.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije bubrega na farmakokinetiku
tamsulosin dutasterida. Nije predviđeno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije ispitivan uticaj poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku
tamsulosin dutasterida, stoga je neophodan oprez kada se lijek
primjenjuje kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti odjeljak 4.4 i 5.2). Kontraindikovana je primjena lijeka
DUODART kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Tamsulosin dutasterid je kontraindikovan u pedijatrijskoj populaciji
(ispod 18 godina života) (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Pacijente treba savjetovati da progutaju kapsule cijele, približno 30
minuta nakon istog obroka svakog dana. Kapsule ne treba žvakati niti
otvarati. Kontakt sa dutasteridom (jedna od aktivnih supstanci lijeka)
koji se nalazi unutar tvrde opne kapsule, može izazvati iritaciju
orofaringealne mukoze.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka DUODART je kontraindikovana kod:
- žena, djece i adolescenata (vidjeti odjeljak 4.6)
- pacijenata koji su preosjetljivi na dutasterid, druge inhibitore
5-alfa reduktaze, tamsulosin (uključujući angioedem indukovan primjenom
tamsulosina), soju, kikiriki ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu
lijeka navedenu u odjeljku 6.1
- pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom u istoriji bolesti
- pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kombinovanu terapiju treba propisati samo nakon pažljive procjene
koristi i rizika primjene usljed potencijalno povišenog rizika za
nastanak neželjenih dejstava (uključujući srčanu insuficijenciju), kao i
nakon razmatranja primjene alternativnih terapijskih mogućnosti,
uključujući monoterapiju.
Karcinom prostate i karcinomi visokog stepena maligniteta
U toku REDUCE ispitivanja, četvorogodišnje, multicentrično,
randomizovano, dvostruko-slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje,
praćen je efekat dutasterida u dozi od 0.5mg, dnevno kod pacijenata sa
visokim rizikom od karcinoma prostate (uključujući muškarce od 50 do 75
godina starosti sa nivoom PSA od 2.5 do 10 nanograma/ml i sa negativnom
biopsijom prostate u posljednjih 6 mjeseci prije sprovođenja
ispitivanja) u odnosu na placebo. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su
veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 kod
muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom (n=29, 0.9%) u odnosu na
placebo (n=19, 0.6%). Nije razjašnjena povezanost primjene dutasterida i
karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10. Stoga, potrebno je redovno
pregledati pacijente muškog pola koji uzimaju terapiju lijekom DUODART u
cilju procjene rizika od pojave karcinoma prostate (vidjeti Odjeljak
5.1).
Prostata specifični antigen (PSA)
Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan
faktor u otkrivanju kancera prostate. Primjena lijeka DUODART, nakon 6
mjeseci terapije, dovodi do smanjenja nivoa PSA u serumu muškaraca za
približno 50%.
Neophodno je da pacijenti, koji primjenjuju terapiju lijekom DUODART,
imaju novu početnu vrijednost PSA ustanovljenu nakon primjene lijeka
DUODART u periodu od 6 mjeseci. Nakon navedenog perioda, preporučuje se
redovno praćenje vrijednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje PSA od
najniže vrijednosti u toku primjene terapije lijekom DUODART može
ukazati na postojanje kancera prostate ili neadekvatnog odgovora
pacijenta na terapiju lijekom DUODART i stoga mora biti pažljivo
procijenjeno čak i ukoliko su navedene vrijednosti u okviru uobičajenog
opsega vrijednosti za muškarce koji ne uzimaju inhibitore
5-alfa-reduktaze (vidjeti odjeljak 5.1). Prilikom interpretacije PSA
vrijednosti kod pacijenata koji su na terapiji lijekom DUODART potrebno
je zahtijevati prethodnu PSA vrijednost u cilju poređenja.
Nakon što je određena nova početna PSA vrijednost, terapija lijekom
DUODART ne utiče na primjenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u
dijagnostifikovanju kancera prostate.
Nivo ukupnog PSA u serumu se vraća na osnovnu vrijednost najduže 6
mjeseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje
nepromijenjen čak i pod uticajem lijeka DUODART. Ukoliko se ljekari
odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju
kancera prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji lijekom DUODART,
nije neophodno prilagođavanje vrijednosti.
Prije početka terapije lijekom DUODART, neophodno je uraditi kod
pacijenata digitalni rektalni pregled, kao i druge preglede u cilju
dijagnostike kancera prostate ili ostalih stanja koja mogu imati iste
simptome kao BHP, i periodično ponavljati navedene preglede.
Kardiovaskularna neželjena dejstva
U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja incidenca srčane
insuficijencije (kombinovan naziv za prijavljene događaje, prevashodno
srčanu insuficijenciju i kongestivnu srčanu insuficijenciju) bila je
neznatno veća među ispitanicima koji su uzimali kombinaciju dutasterida
i alfa₁-antagonista adrenoceptora, primarno tamsulosina, nego kod
ispitanika koji nijesu koristili kombinaciju. Međutim, incidenca pojave
srčane insuficijencije u ovim ispitivanjima, je bila niža kod svih
pacijenata koji su primjenjivali terapiju u odnosu na pacijente na
placebu, a i drugi dostupni podaci o primjeni dutasterida i antagonista
alfa₁ adrenergičkih receptora ne podržavaju zaključak o povećanoj
incidenci srčane insuficijencije (vidjeti odjeljak 5.1).
Neoplazija dojki
Postoje rijetki izvještaji o pojavi kancera dojke kod muškaraca koji su
primjenjivali dutasterid u toku kliničkih ispitivanja i u toku
postmarketinškog praćenja. Međutim epidemiološka ispitivanja pokazuju da
nema povećanog rizika od pojave kancera dojke kod muškaraca koji
primjenjuju inhibitore 5-alfa-reduktaze (vidjeti odjeljak 5.1).
Neophodno je da ljekari upozore pacijente da odmah prijave bilo kakve
izmjene u tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave curenja, iscjedaka
iz bradavice.
Oštećenje bubrega
Liječenju pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina manji od 10 ml/min) treba pristupiti s oprezom, budući da ova
grupa pacijenata nije bila ispitivana.
Hipotenzija
Ortostatska: Kao i prilikom primjene drugih antagonista
alfa1-adrenoceptora, tokom terapije tamsulosinom, može doći do sniženja
krvnog pritiska, što može, mada rijetko, dovesti do nastanka sinkope.
Pacijenti koji počinju terapiju lijekom DUODART treba da budu upozoreni
da sjednu ili legnu čim primijete prve znake ortostatske hipotenzije
(vrtoglavica, slabost) i da sačekaju dok simptomi ne prođu.
U cilju minimizacije mogućnosti za razvoj posturalne hipotenzije
pacijent treba da bude hemodinamski stabilan na terapiji antagonistom
alfa1-adrenoceptora prije početka primjene PDE5 inhibitora.
Simptomatska: Savjetuje se oprez prilikom primjene alfa adrenergičkih
blokatora, uključujući tamsulosin u kombinaciji sa PDE5 inhibitorima
(npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti
alfa1-adrenoceptora i PDE5 inhibitori su vazodilatatori koji mogu
sniziti krvni pritisak. Istovremena primjena navedene dvije klase
ljekova može potencijalno izazvati simptomatsku hipotenziju (vidjeti dio
4.5).
Intraoperativni sindrom padajuće dužice
Intraoperativni sindrom padajuće dužice (Intraoperative Floppy Iris
Syndrome -IFIS, vrsta sindroma male zenice) zapažen je prilikom
operacije katarakte kod nekih pacijenata koji su trenutno ili ranije
bili na terapiji tamsulosinom. IFIS može može povećati rizik od
komplikacija tokom i nakon operacije oka. Iz tog razloga se ne
preporučuje započinjanje terapije lijekom DUODART kod pacijenata kod
kojih se planira operacija katarakte.
Prilikom preoperativne procjene, hirurg za katarakte i oftalmološki tim
treba da budu upoznati sa činjenicom da li je pacijent bio ili je
trenutno na terapiji lijekom DUODART, kako bi se obezbijedile
odgovarajuće mjere za rješavanje IFIS u toku operacije.
Prestanak primjene tamsulosina 1–2 nedjelje prije operacije katarakte
smatra se povoljnim, ali stvarna korist i dužina prekida terapije
potrebne prije operacije katarakte, nijesu još ustanovljene.
Oštećene kapsule
Dutasterid se resorbuje preko kože, stoga žene, djeca i adolescenti
treba da izbjegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama (vidjeti odjeljak
4.6). Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah
isprati sapunom i vodom predio koji je bio u kontaktu sa sadržajem
kapsule.
Inhibitori CYP3A4 i CYP2D6
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i snažnih inhibitora CYP3A4
(npr. ketokonazol), ili u manjoj mjeri, snažnih inhibitora CYP2D6 (npr.
paroksetin) mogu povećati izloženost tamsulosinu (vidjeti odjeljak 4.5).
Zato se ne preporučuje primjena tamsulosin hidrohlorida kod pacijenata
koji uzimaju umjerene inhibitore CYP3A4, snažne ili umjerene CYP2D6
inhibitore, kombinaciju CYP3A4 ni CYP2D6 inhibitora, ili kod pacijenata
za koje se zna da sporo metabolišu CYP2D6.
Oštećenje jetre
Nije ispitivana primjena lijeka DUODART kod pacijenata sa oboljenjem
jetre. Lijek DUODART treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3
i 5.2).
Pomoćne supstance
Lijek DUODART sadrži boju Sunset Yellow (E 110), koja može izazvati
alergijske reakcije.
Lijek DUODART sadrži lecitin iz soje. Ako ste alergični na kikiriki ili
soju, nemojte koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcije ljekova nijesu sprovedena za lijek DUODART.
Dolje navedene konstatacije odražavaju dostupne informacije koje se
odnose na pojedinačne komponente.
Dutasterid
Za informacije o sniženju nivoa PSA u serumu tokom terapije dutasteridom
i smjernicama za otkrivanje karcinoma prostate, vidjeti odjeljak 4.4.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku dutasterida
Dutasterid se uglavnom eliminiše putem metabolizma. In vitro studije
pokazuju da je njegov metabolizam katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nijesu
sprovedene formalne studije interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima.
Ipak, u populacionom farmakokinetičkom ispitivanju, koncentracije
dutasterida u serumu bile su u prosjeku 1,6 do 1,8 puta veće, kod malog
broja pacijenata koji su istovremeno liječeni verapamilom odnosno
diltiazemom (srednje snažni inhibitori CYP3A4 i P-glikoprotein
inhibitori) u poređenju sa ostalim pacijentima.
Dugotrajna, istovremena primjena dutasterida sa ljekovima koji su snažni
inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon,
itrakonazol, ketokonazol primijenjen oralnim putem) može povećati
koncentraciju dutasterida u serumu. Nije vjerovatna dalja inhibicija
5-alfa reduktaze pri povećanoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko
se jave neželjena dejstva može se razmotriti mogućnost smanjenja
učestalosti doziranja dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo
poluvrijeme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno
više od 6 mjeseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja
dinamičke ravnoteže.
Primjena 12g holestiramina jedan sat nakon primjene pojedinačne doze
dutasterida od 5mg ne utiče na farmakokinetiku dutasterida.
Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih ljekova
U studiji koja je sprovedena na malom broju zdravih muškaraca (n=24) u
trajanju od dvije nedjelje, nije primijećen efekat dutasterida (0,5mg
dnevno) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom
ispitivanju nije bilo indicija da postoji farmakodinamska interakcija.
Dutasterid nema efekta na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz
navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9
ili transporter P-glikoprotein. Studije interakcije in vitro ukazuju da
dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ili
CYP3A4.
Tamsulosin
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida sa ljekovima koji mogu
smanjiti krvni pritisak, uključujući anestetike, PDE5 inhibitore i druge
antagoniste alfa₁-adrenoreceptora, može dovesti do pojačanog
hipotenzivnog dejstva. Dutasterid-tamsulosin ne treba da se primjenjuje
u kombinaciji sa drugim antagonistima alfa₁-adrenoceptora.
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida i ketokonazola (snažnog
inhibitora CYP3A4) ima za posljedicu povećanje Cmax i PIK tamsulosin
hidrohlorida (povećanje je 2.2 , odnosno 2.8 puta). Istovremena primjena
tamsulosin hidrohlorida i paroksetina (snažnog inhibitora CYP2D6) ima za
posljedicu povećanje Cmax i PIK tamsulosin hidrohlorida, (povećanje je
1.3, odnosno 1.6 puta). Slično povećanje u izloženosti se očekuje kod
pacijenata koji su spori CYP2D6 metabolizeri, u poređenju sa pacijentima
koji su brzi metabolizeri, prilikom istovremene primjene sa snažnim
inhibitorima CYP3A4. Dejstva istovremene primjene oba CYP3A4 i CYP2D6
inhibitora sa tamsulosin hidrohloridom još uvijek nijesu klinički
procijenjena, međutim postoji potencijal za značajno povećane
izloženosti tamsulosinu (vidjeti odjeljak 4.4).
Istovremena primjena tamsulosin hidrohlorida (0,4mg) i cimetidina (400mg
na svakih 6 sati tokom šest dana) je dovela do sniženja klirensa (26%) i
porasta PIK (44%) tamsulosin hidrohlorida. Neophodan je oprez kada se
primjenjuje dutasterid-tamsulosin u kombinaciji sa cimetidinom.
Definitivno ispitivanje međusobne interakcije ljekova tamsulosin
hidrohlorida i varfarina nije sprovedeno. Rezultati dobijeni u
ograničenim in vitro i in vivo ispitivanjima ne mogu dovesti do
zaključaka. Diklofenak i varfarin, međutim, mogu povećati stepen
eliminacije tamsulosina. Neophodan je oprez prilikom istovremene
primjene varfarina i tamsulosin hidrohlorida.
Nijesu zapažene interakcije pri istovremenoj primjeni tamsulosin
hidrohlorida i atenolola, enalaprila, nifedipina ili teofilina.
Istovremena primjena furosemida dovodi do sniženja koncentracije
tamsulosina u plazmi, ali kako se nivoi i dalje održavaju u normalnom
opsegu, nije potrebno prilagođavati doziranje.
In vitro ni diazepam ni propranolol, trihlormetiazid, hlormadinon,
amitriptilin, diklofenak, glibenklamid ni simvastatin ne mijenjaju
slobodnu frakciju tamsulosina u humanoj plazmi. Takođe, ni tamsulosin ne
mijenja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida i
hlormadinona.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Primjena lijeka DUODART je kontraindikovana kod žena. Dejstvo lijeka
DUODART na trudnoću, dojenje i fertilitet nije ispitivano. U daljem
tekstu date su informacije dostupne iz ispitivanja pojedinačnih
komponenti (vidjeti odjeljak 5.3).
Plodnost
Primijećeno je da dutasterid utiče na karakteristike sperme (smanjenje
broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida)
kod zdravih muškaraca (vidjeti Odjeljak 5.1). Mogućnost smanjenja
fertiliteta kod muškaraca se ne može isključiti.
Uticaj tamsulosin hidrohlorida na broj i funkciju spermatozoida nije
ispitivan.
Trudnoća
Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju
testosterona u dihidrotestosteron i može. Ukoliko se primijeni u
trudnica, može spriječiti razvoj spoljašnjih genitalija muškog fetusa
(vidjeti odjeljak 4.4). U spermi pacijenata koji primaju dutasterid,
pronađene su male količine dutasterida. Nije poznato da li će biti
neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko majka dođe u kontakt sa
spermom pacijenta koji je na terapiji dutasteridom.
Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka
pacijenta u drugom stanju ili postoji takva mogućnost, preporučuje se
upotreba kondoma radi sprječavanja kontakta partnerke sa spermom
pacijenta.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića nije
dovela do oštećenja fetusa.
Za informaciju o pretkliničkim podacima, vidjeti odjeljak 5.3.
Dojenje
Nije poznato da li se dutasterid ili tamsulosin izlučuju u majčino
mlijeko.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o dejstvu lijeka DUODART na sposobnost
upravljanja motornim vozilom ni mašinama. Međutim, pacijenti koji su na
terapiji lijekom DUODART, moraju biti obaviješteni o mogućnosti pojave
simptoma ortostatske hipotenzije, kao što je vrtoglavica.
4.8. Neželjena dejstva
Podaci koji su ovdje predstavljeni se odnose na istovremenu primjenu
dutasterida i tamsulosina, na osnovu četvorogodišnje analize CombAT
(Combination of Avodart and Tamsulosin) kliničkog ispitivanja, poređenja
primjene dutasterida u dozi od 0.5mg i tamsulosina u dozi od 0.4mg
jednom dnevno tokom četiri godine, kao kombinovane terapije ili u
monoterapiji. Pokazana je bioekvivalenca za lijek DUODART, sa
istovremenom primjenom dutasterida i tamsulosina (vidjeti odjeljak 5.2).
Takođe je prikazan profil neželjenih dejstava pojedinačnih komponenti
lijeka (dutasterida i tamsulosina). Treba imati na umu da sva neželjena
dejstva koja su prijavljena za pojedinačne komponente lijeka nijesu
prijavljena za lijek DUODART i ona su uključena u informacije za ljekare
koji propisuju lijek.
Podaci iz četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja su pokazali da
je učestalost pojave neželjenih dejstava, za koje su ispitivači
procijenili da su u vezi sa primjenom lijeka, u toku prve, druge, treće
i četvrte godine terapije iznosila 22%, 6%, 4% i 2% za kombinovanu
terapiju tamsulosin + dutasterid, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju
dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća
učestalost neželjenih dejstava u grupi sa kombinovanom terapijom tokom
prve godine terapije, bila je posljedica veće učestalosti reproduktivnih
poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primijećeni u ovoj
grupi.
Tokom prve godine primjene terapije u okviru CombAT kliničkog
ispitivanja, BHP kliničkih ispitivanja primjene monoterapije i REDUCE
kliničkog ispitivanja, prijavljena je pojava neželjenih dejstava u vezi
sa primjenom lijeka na osnovu procjene ispitivača, sa učestalošću većom
ili jednakom 1%, koja su prikazana u niže navedenoj tabeli.
Dodatno, neželjena dejstva tamsulosina navedena u daljem tekstu, su
zasnovana na informacijama dostupnim opštoj javnosti. Učestalost pojave
neželjenih dejstava se može povećati prilikom primjene kombinovane
terapije.
Učestalost neželjenih reakcija identifikovanih u kliničkim
ispitivanjima:
Česta; ≥1/100 do <1/10, povremena; ≥1/1000 do <1/100, rijetka; ≥1/10,000
do <1/1000, vrlo rijetka; <1/10,000. U okviru svake klase sistema
organa, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Klasa sistema | Neželjeno dejstvo | tamsulosin + | Dutasterid | Tamsulosin^(c) |
| organa | | dutasterid^(a) | | |
+====================+===================+==================+===============+================+
| Poremećaji nervnog | Sinkopa | - | - | Rijetko |
| sistema | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Vrtoglavica | Često | - | Često |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Glavobolja | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Srčani poremećaji | Srčana | povremeno | Povremeno^(d) | - |
| | insuficijencija | | | |
| | | | | |
| | (kombinovani | | | |
| | naziv¹) | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Palpitacije | - | - | povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Vaskularni | Ortostatska | - | - | Povremeno |
| poremećaji | hipotenzija | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Respratorni, | Rinitis | - | - | Povremeno |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | - | - | Povremeno |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Dijareja | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Mučnina | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Povraćanje | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Kožni i potkožni | Angioedem | - | - | Rijetko |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Stiven-Džonsonov | - | - | Vrlo rijetko |
| | (Stevens-Johnson) | | | |
| | sindrom | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Urtikarija | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Ospa | - | - | Povremeno |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Pruritis | - | - | Povremeno |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | Prijapizam | - | - | Vrlo rijetko |
| reproduktivnog | | | | |
| sistema i | | | | |
| poremećaji na | | | | |
| nivou dojki | | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Impotencija³ | Često | Često ^(b) | - |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Izmijenjen | Često | Često ^(b) | - |
| | (smanjen) libido³ | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Poremećaji | Često | Često ^(b) | Često |
| | ejakulacije^(3^) | | | |
| +-------------------+------------------+---------------+----------------+
| | Poremećaji na | Često | Često ^(b) | - |
| | nivou dojki² | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | - | - | Povremeno |
| promjene na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-------------------+------------------+---------------+----------------+
^(a). Tamsulosin + dutasterid: na osnovu CombAT kliničkog ispitivanja –
učestalosti navedenih neželjenih dejstava se smanjuju u toku primjene
terapije, počevši od prve do četvrte godine terapije.
^(b). Dutasterid: na osnovu BHP kliničkih ispitivanja primjene
monoterapije
^(c). Tamsulosin: na osnovu bezbjednosnog profila tamsulosina odobrenog
u zemljama Evropske unije.
^(d). REDUCE kliničko ispitivanje (vidjeti odjeljak 5.1).
¹. Kombinovani termin srčane insuficijencije obuhvata kongestivnu srčanu
insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, lijevu venrtikularnu
insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu
lijevu ventrikularnu insuficijenciju, desnu ventrikularnu
insuficijenciju, akutnu desnu ventrikularnu insuficijenciju,
ventrikularnu insuficijenciju, kardiopulmonalnu insuficijenciju,
kongestivnu kardiomiopatiju.
². Uključuje osjetljivost dojki i uvećanje dojki.
³. Navedena seksualna neželjena dejstva su udružena sa primjenom
terapije dutasteridom (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa
tamsulosinom). Navedena neželjena dejstva mogu perzistirati nakon
prekida primjene terapije. Nije poznata uloga dutasterida u navedenoj
perzistenciji neželjenih dejstava.
ˆ. Uključuje povećanje volumena sjemene tečnosti.
OSTALI PODACI
U okviru REDUCE kliničkog ispitivanja, pokazana je veća incidenca
karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 u grupi pacijenata muškog pola
koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na grupu kojoj je
primijenjen placebo (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1). Nije utvrđeno da li
postoji uticaj dutasterida na smanjenje volumena prostate ili su faktori
povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene
studije.
Sljedeće neželjeno dejstvo prijavljeno je u toku kliničkih ispitivanja i
postmarketinškog praćenja: karcinom dojki kod muškaraca (vidjeti
odjeljak 4.4).
Postmarketinški podaci
Neželjena dejstva tokom globalnog postmarketinškog praćenja
identifikovana su na osnovu postmarketinških spontanih prijava; stoga
prava incidenca nije poznata.
Dutasterid
Poremećaji imunog sistema
Nepoznata: alergijske reakcije, uključujući ospu, svrab, urtikariju,
lokalizovani edem i angioedem.
Psihijatrijski poremećaji:
Nepoznata: depresija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: alopecija (primarni gubitak maljavosti), hipertrihoza.
Poremećaji reproduktivnog sistema i poremećaji na nivou dojki
Nepoznata: testikularni bol i testikularni otok
Tamsulosin
Tokom postmarketinškog praćenja, prijave o Intraoperativnom sindromu
padajuće dužice (IFIS), varijaciji sindroma male zjenice, koji se javlja
u toku operacije katarakte, bile su povezane sa terapijom antagonistima
alfa₁ -adrenoceptora, uključujući i tamsulosin (vidjeti odjeljak 4.4).
Dodatno atrijalnoj fibrilaciji, aritmija, tahikardija, dispnea,
epistaksa, zamagljen vid, oštećenje vida, erythema multiforme,
eksfolijativni dermatitis, poremećaji ejakulacije, retrogradna
ejakulacija, nemogućnost ejakulacije i suva usta su prijavljene kao
posljedica upotrebe tamsulosina. Učestalost ovih događaja i uloga
tamsulosina u njihovom javljanju ne može biti tačno utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka
Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju prilikom upotrebe lijeka DUODART. U
sljedećem tekstu date su postojeće informacije o pojedinačnim
komponentama.
Dutasterid
U studijama na dobrovoljcima sa dutasteridom, pojedinačne dnevne doze
dutasterida do 40mg dnevno (80 puta više od terapijske doze)
primjenjivane su 7 dana bez značajnog uticaja na bezbjednost pacijenata.
U kliničkim ispitivanjima, doze od 5mg dnevno primjenjivane su kod
ispitanika tokom 6 mjeseci bez pojave dodatnih neželjenih dejstava, u
odnosu na neželjena dejstva uočena nakon primjene terapijskih doza od
0,5mg. Ne postoji specifični antidot za dutasterid, stoga pri sumnji na
predoziranje treba primijeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu
terapiju.
Tamsulosin
Prijavljeno je akutno predoziranje sa 5mg tamsulosin hidrohlorida.
Primijećeni su akutna hipotenzija (sistolni krvni pritisak 70 mmHg),
povraćanje i dijareja koji su liječeni nadoknadom tečnosti i pacijent bi
mogao biti otpušten kući istog dana. U slučaju da poslije predoziranja
dođe do akutne hipotenzije, potrebno je primijeniti odgovarajuće
kardiovaskularne suportivne mjere. Krvni pritisak i srčana frekvenca
mogu se vratiti na normalu kada se pacijent postavi u ležeći položaj.
Ukoliko navedena mjera ne pomogne, daju se ekspanderi volumena, a
ukoliko je neophodno i vazopresori. Treba kontrolisati funkciju bubrega
i primijeniti odgovarajuće opšte mjere. Malo je vjerovatno da bi
dijaliza mogla da pomogne, jer se tamsulosin veoma snažno vezuje za
proteine plazme.
Kako bi se spriječila resorpcija, povraćanje može biti jedna od
preduzetih mjera. Kada su u pitanju velike količine lijeka, potrebno je
uraditi lavažu želuca i može se primijeniti aktivni ugalj i osmotski
laksativ, na primjer natrijum sulfat.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti alfa-adrenoreceptora
ATC kod: G04CA52
Tamsulosin-dutasterid je kombinacija dva lijeka: dutasterida, dvostrukog
inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI) i tamsulosin hidrohlorida, koji je
antagonist α_(1a) i α_(1d) adrenoreceptora. Ovi ljekovi imaju
komplementarne mehanizme dejstva koji brzo popravljaju simptome,
poboljšavaju protok urina i smanjuju rizik od akutne urinarne retencije
(AUR) i potrebu za operacijom koja je povezana sa BHP.
Dutasterid inhibira oba tipa, tip 1 i tip 2, izoenzima 5 alfa-reduktaze,
koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT).
DHT je androgen koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i
razvoj BHP. Tamsulosin inhibira α_(1a) i α_(1d) adrenergičke receptore u
glatkim mišćima strome prostate i vrata mokraćne bešike. Približno 75%
α₁-receptora u prostati pripadaju podtipu α_(1a).
Istovremena primjena dutasterida sa tamsuolosinom
Sljedeći tekst se odnosi na dostupne informacije o istovremenoj primjeni
dutasterida i tamsulosina.
U četvorogodišnjem, multicentričnom, multinacionalnom, randomizovanom
duplo-slijepom kliničkom ispitivanju, bili su praćeni muškarci sa
umjerenim do teškim simptomima BHP, kod kojih je prostata bila ≥ 30ml, a
vrijednost PSA je bila u opsegu 1,5 - 10 ng/ml; koji su bili podijeljeni
u paralelne grupe: dutasterid 0,5mg dnevno (n = 1623), tamsulosin 0,4mg
dnevno (n = 1611) ili kombinovana primjena dutasterida 0,5mg plus
tamsulosin 0,4mg (n = 1610).
Približno 53% ispitanika bili su prethodno izloženi terapiji inhibitorom
5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa₁-adrenoreceptora. Primarni cilj
efikasnosti u toku prve 2 godine terapije bila je promjena vrijednosti
Internacionalnog skora simptoma prostate (International Prostate Symptom
Score (IPSS)), standardizovani upitnik od 8 djelova, zasnovan na AUA-SI
(American Urological Association Symptom Index) sa dodatnim pitanjima
koja se odnose na kvalitet života. Sekundarni ciljevi efikasnosti u
drugoj godini uključuju maksimalne brzine protoka urina (Qmax) i volumen
prostate. Kombinovana terapija je postigla statističku značajnost za
IPSS od 3. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i od 9. mjeseca u
poređenju sa tamsulosinom. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla
statističku značajnost od 6. mjeseca u poređenju sa dutasteridom i u
poređenju sa tamsulosinom.
Kombinacija dutasterida i tamsulosina obezbjeđuje superiornije
poboljšanje simptoma u odnosu na bilo koju od komponenti pojedinačno.
Poslije 2 godine terapije, kombinovana primjena terapije pokazala je
statistički značajno prilagođeno prosječno poboljšanje simptom skora u
odnosu na početnu vrijednost koja iznosi - 6,2 jedinice.
Podešeno srednje poboljšanje u brzini protoka od početnog iznosio je
2,4ml/sec za kombinovanu terapiju, 1.9ml/sec za dutasterid i 0,9ml/sec
za tamsulosin. Podešeno srednje poboljšanje u vezi sa BPH Impact Index
(BII) od početnog je bilo -2.1 jedinice za kombinovanu terapiju, -1.7 za
dutasterid i -1.5 za tamsulosin.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje brzine
protoka urina i BII u poređenju sa obije monoterapije.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog
volumena prostate i volumena tranzitorne zone poslije 2 godine terapije
u poređenju sa monoterapijom tamsulosinom.
Primarni cilj efikasnosti u 4. godini terapije bilo je vrijeme do prve
pojave AUR ili operacije u vezi sa BHP. Nakon četiri godine terapije,
primjena kombinovane terapije je statistički značajno smanjila rizik od
AUR ili operacije u vezi sa BHP (65,8% smanjenje rizika p<0,001 [95% CI
54,7% do 74,1%]) u odnosu na monoterapiju tamsulosinom. Incidenca AUR
ili operacije u vezi sa BHP nakon četiri godine kliničkog ispitivanja
bila je 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulosin (p<0,001). U
poređenju sa primjenom dutasterida u monoterapiji, kombinovana terapija
je smanjila rizik od AUR ili operacije u vezi sa BHP za 19,6% (p=0,18
[95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili operacije u vezi sa BHP
nakon četiri godine kliničkog ispitivanja bila je 5,2% za dutasterid.
Sekundarni ciljevi efikasnosti nakon 4 godine terapije uključili su
vrijeme do kliničke progresije (definisane kao skup od: pogoršanje IPSS
za ≥4 jedinice, AUR događaji u vezi sa BHP, inkontinencija, infekcija
urinarnog trakta (IUT) i renalna insuficijencija), promjene u
vrijednosti Internacionalog prostata simptom skora (IPSS), maksimalnog
urinarnog protoka (Qmax) i veličine prostate. IPSS je standardizovani
upitnik od 8 djelova, zasnovan na AUA-SI (American Urological
Association Symptom Index) sa dodatnim pitanjima koja se odnose na
kvalitet života. Rezultati nakon 4 godine terapije su navedeni dolje:
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Parametar | Vremenska odrednica | Kombinacija | Dutasterid | Tamsulosin |
+===============+========================+:=============:+:============:+:============:+
| AUR ili | Incidenca u 48. | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| operacija u | mjesecu | | | |
| vezi sa BHP | | | | |
| (%) | | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Klinička | 48. mjesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| progresija* | | | | |
| (%) | | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| IPSS | [početni nivo] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (jedinice) | | | | |
| | 48. mjesec (promjena u | -6,3 | -5,3b | -3,8a |
| | odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Qmax (ml/s) | [početni nivo] | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | | | | |
| | 48. mjesec (% promjena | 2,4 | 2,0 | 0,7a |
| | u odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Volumen | [početni nivo] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| prostate | | | | |
| (ml) | 48. mjesec (% promjena | -27,3 | -28,0 | +4,6a |
| | u odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Veličina | [početni nivo] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| prelazne | | | | |
| zone | 48. mjesec (promjena u | -17,9 | -26,5 | 18,2a |
| prostate | odnosu na početni | | | |
| (ml) | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| Indeks BHP | [početni nivo] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| uticaja | | | | |
| (BII) | 48. mjesec (promjena u | -2,2 | -1,8b | -1,2a |
| (jedinice) | odnosu na početni | | | |
| | nivo) | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
| 8. pitanje | [početni nivo] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | | | | |
| (zdravstveno | 48. mjesec (promjena u | -1,5 | -1,3b | -1,1a |
| stanje u vezi | odnosu na početni | | | |
| sa BHP) | nivo) | | | |
| (jedinice) | | | | |
+---------------+------------------------+---------------+--------------+--------------+
Osnovne vrijednosti su srednje vrijednosti i promjene u odnosu na
osnovne vrijednosti su prilagođene srednjim vrijednostima.
* Klinička progresija je definisana kao skup od: pogoršanje IPSS za ≥4
jedinice, AUR događaji u vezi sa BHP, inkontinencija, infekcija
urinarnog trakta (IUT) i renalna insuficijencija.
a. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p<0,001) u
poređenju sa primjenom tamsulosina, u 48. mjesecu terapije
b. Kombinovana terapija postigla je statističku značajnost (p≤0,001) u
poređenju sa primjenom dutasterida, u 48. mjesecu terapije
Dutasterid
Dutasterid u dozi od 0,5mg dnevno ili placebo bio je procjenjivan kod
4325 ispitanika muškog pola sa umjerenim do teškim simptomima BHP, čije
su prostate bile ≥ 30ml, a vrijednosti PSA u opsegu 1,5 - 10ng/ml u tri
dvogodišnja multicentrična, multinacionalna, placebo kontrolisana,
duplo-slijepa ispitivanja primarne efikasnosti. Ispitivanja su zatim
nastavljena u otvorenom produžetku do 4. godine, kada su svi pacijenti
preostali u ispitivanju dobijali dutasterid u istoj dozi od 0,5mg. 37%
pacijenata koji su na početku raspoređeni u placebo grupu
(placebo-randomizovani) i 40% pacijenata raspoređenih u dutasterid grupu
(dutasterid-randomizovani) ostali su u ispitivanju u četvrtoj godini.
Većina (71%) od 2340 ispitanika koji su učestvovali u otvorenoj
ekstenziji završila je dodatne dvije godine otvorene terapije.
Najvažniji klinički parametri efikasnosti bili su: Indeks simptoma
američke urološke asocijacije (American Urological Association Symptom
Index (AUA-SI)), maksimalni protok urina (Qmax) i incidenca akutne
urinarne retencije i operacije u vezi sa BHP.
AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) je upitnik sa 7
pitanja u vezi sa simptomima BHP, čiji je maksimalni skor 35. Na
početku, prosječni skor iznosio je 17. Poslije šest mjeseci, jedne i
dvije godine terapije, placebo grupa imala je prosječno poboljšanje za
2,5; 2,5 odnosno 2,3 poena, respektivno, dok je grupa koja je primala
lijek Avodart^(®) imala poboljšanje od 3,2; 3,8 i 4,5 poena,
respektivno. Razlika između ove dvije grupe bila je statistički
značajna. Poboljšanje izraženo u AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index) zapaženo u prve 2 godine duplo-slijepe terapije, održalo
se i tokom naredne 2 godine koliko je trajao otvoreni produžetak
ispitivanja.
Qmax (maksimalni protok urina):
Prosječni Qmax na početku ispitivanja iznosio je približno 10ml/sec
(normalno Qmax ≥ 15ml/sec). Poslije jedne i dvije godine terapije,
protok se u placebo grupi popravio za 0,8 i 0,9ml/sec, respektivno i za
1,7 i 2,0ml/sec, respektivno, u grupi koja je primala lijek Avodart^(®).
Razlika između grupa bila je statistički značajna od prvog do 24.
mjeseca. Povećanje maksimalne brzine protoka urina zapaženo u prve 2
godine duplo-slijepe terapije, održavalo se tokom naredne 2 godine u
toku dvogodišnjeg produžetka otvorenih ispitivanja.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Poslije dvije godine terapije, incidenca AUR bila je 4,2% u placebo
grupi u odnosu na 1,8% u Avodart^(®) grupi (57% redukcije rizika). Ova
razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 42 pacijenta
(95% IP 30-73) budu na terapiji tokom dvije godine, da bi se izbjegao
jedan slučaj AUR.
Incidenca operacija u vezi sa BHP poslije dvije godine, iznosila je 4,1%
u placebo grupi i 2,2% u Avodart^(®) grupi (48% redukcije rizika). Ova
razlika je statistički značajna i znači da je potrebno da 51 pacijent
(95% IP 33-109) bude na terapiji tokom dvije godine, da bi se izbjegla
jedna hirurška intervencija.
Distribucija kose
Dejstvo dutasterida na distribuciju kose nije bilo zvanično ispitivano u
okviru programa faze III, međutim, inhibitori 5 alfa-reduktaze mogu da
smanje gubitak kose i da indukuju rast kose kod ispitanika sa muškim
tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).
Funkcija tireoidne žlijezde:
Funkcija tireoidne žlijezde procjenjivana je u jednogodišnjem
ispitivanju kod zdravih muškaraca. Nivoi slobodnog tiroksina bili su
stabilni kod terapije dutasteridom, ali nivoi TSH su bili blago povišeni
(za 0,4MCIU/ml) u odnosu na placebo na kraju jednogodišnje terapije.
Iako su nivoi TSH bili promjenljivi, medijana opsega TSH (1,4 – 1,9
MCIU/ml ) održavala se u normalnim granicama (0,5 - 5/6 MCIU/ml), nivoi
slobodnog tiroksina bili su stabilni u okviru normalnog opsega i slični
kod terapije placebom i dutasteridom, te promjene TSH nijesu smatrane
klinički značajnim. Ni u jednoj kliničkoj studiji nijesu nađeni dokazi
da dutasterid negativno utiče na funkciju tireoidne žlijezde.
Neoplazma dojke:
U dvogodišnjoj kliničkoj studiji, u kojoj je 3374 pacijenata bilo
izloženo dutasteridu, i u vrijeme registracije za 2-godišnji otvoreni
produžetak studije, opisana su 2 slučaja karcinoma dojke kod muških
pacijenata tretiranih dutasteridom i 1 slučaj kod pacijenata koji su
dobijali placebo. U okviru četvorogodišnjeg CombAT kliničkog ispitivanja
i REDUCE kliničkih ispitivanja sprovedenih na 17489 pacijent-godina
izloženih dutasteridu i 5027 pacijent-godina izloženih kombinaciji
dutasterida i tamsulosina nije bilo slučajeva karcinoma dojke
prijavljenih u obije terapijske grupe.
Dva kontrolisana, epidemiološka ispitivanja slučaja, jedno sprovedeno u
SAD (n=339 slučaja kancera dojki i n=6,780 kontrole) i drugo u UK (n=398
slučaja kancera dojki i n=3,930 kontrole) u okviru baza podataka o
zdravstvenoj zaštiti, pokazala su da nema povećanog rizika za pojavu
kancera dojke kod muškaraca koji primjenjuju inhibitore 5-alfa-reduktaze
(vidjeti odjeljak 4.4). Rezultati dobijeni u prvom ispitivanju nisu
pokazali povezanost sa razvojem kancera dojke kod muškaraca (relativni
rizik pri upotrebi od godinu dana ili duže prije dijagnoze kancera dojke
u poređenju sa upotrebom kraćom od godinu dana: 0.70: 95% CI 0.34,
1.45). U drugom ispitivanju, procijenjeni odnos šansi za razvoj kancera
povezanih sa upotrebom inhibitora 5-alfa-reduktaze u poređenju sa
odsustvom upotrebe je bio 1.08: 95% CI 0.62, 1.87).
Uzročna povezanost između pojave karcinoma dojke kod muškaraca i dužine
primjene dutasterida nije utvrđena.
Dejstvo na muški fertilitet
Dejstvo dutasterida u dozi od 0,5mg/dnevno na osobine sperme
procjenjivana je kod zdravih dobrovoljaca starosti od 18 do 52 godine
(n=27 dutasterid, n=23 placebo) tokom 52 nedjelje terapije i 24 nedjelje
kontrole poslije terapije. U 52. nedjelji, prosječan procenat smanjenja
u odnosu na početne vrijednosti ukupnog broja spermatozoida iznosio je
23%, zapremine sperme 26% i motiliteta spermatozoida 18%, u grupi koja
je koristila dutasterid, poslije prilagođavanja promjena u odnosu na
početne vrijednosti u placebo grupi. Koncentracija spermatozoida i
njihova morfologija nijesu bili promijenjeni. Poslije 24 nedjelje,
koliko je trajala kontrola, prosječan procenat smanjenja ukupnog broja
spermatozoida u grupi koja je koristila dutasterid ostao je 23% niži u
odnosu na početne vrijednosti. Dok su prosječne vrijednosti svih
parametara, u svim mjerenjima ostale u normalnom opsegu i nijesu
zadovoljile unaprijed određene kriterijume za klinički značajnu promjenu
(30%), kod dvije osobe u grupi na dutasteridu došlo je do smanjenja
broja spermatozoida većeg od 90% u odnosu na vrijednosti u 52. nedjelji,
a djelimični oporavak postignut je poslije 24 nedjelje kontrole.
Mogućnost smanjenja muškog fertiliteta nije isključena.
Kardiovaskularna neželjena dejstva
U okviru četvorogodišnjeg BHP kliničkog ispitivanja primjene dutasterida
u kombinaciji sa tamsulosinom kod 4844 ispitanika muškog pola (CombAT
kliničko ispitivanje) incidenca prijavljenih događaja srčane
insuficijencije u grupi kojoj je primijenjena kombinovana terapija
(14/1610, 0,9%) bila je viša nego u grupi kojoj je primijenjena
monoterapija; dutasterid (4/1623, 0,2%) i tamsulosin (10/1611, 0,6%).
U okviru drugog četvorogodišnjeg ispitivanja kod 8231 ispitanika muškog
pola starosti od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom
biopsije na karcinom prostate i početnom PSA vrijednošću između 2,5ng/ml
i 10,0ng/ml za osobe muškog pola starosti između 50 i 60 godina ili
između 3ng/ml i 10,0ng/ml za osobe muškog pola starosti iznad 60 godina
(REDUCE ispitivanje) zabilježena je veća incidenca prijavljenih događaja
srčane insuficijencije kod osoba kojima je primijenjena terapija
dutasteridom u dozi od 0,5mg jednom dnevno (30/4105, 0,7%) u odnosu na
osobe kojima je primijenjen placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza
navedenog ispitivanja pokazala je veću incidencu prijavljenih događaja
srčane insuficijencije kod osoba kojima je primijenjena terapija
dutasteridom uz istovremenu primjenu antagonista alfa₁ adrenoreceptora
(12/1152, 1,0%) u odnosu na osobe kojima je primijenjena terapija
dutasteridom bez primjene antagonista alfa₁ adrenoreceptora (18/2953,
0,6%), primijenjen placebo i antagonist alfa₁ adrenoreceptor (1/1399,
<0,1%), ili primijenjen placebo bez primjene antagonista alfa₁
adrenoreceptora (15/2727, 0,6%).
U okviru meta-analize 12 randomizovanih placebo ili komparator
kontrolisanih kliničkih ispitivanja (n=18,802), u kojima je procjenjivan
rizik od razvoja kardiovaskularnih neželjenih dejstava usljed primjene
lijeka DUODART (u poređenju sa kontrolom), nije pronađen dosljedni
statistički značajan porast rizika od srčane insuficijencije (RR 1.05;
95% CI 0.71, 1.57), akutnog infarkta miokarda (RR 1.00; 95% CI 0.77,
1.30) ili šloga (RR 1.20; 95% CI 0.88, 1.64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U okviru četvorogodišnjeg ispitivanja poređenja primjene placeba i
dutasterida kod 8231 ispitanika muškog pola starosti od 50 do 75 godina,
s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnom
PSA vrijednošću između 2,5ng/ml i 10,0ng/ml za osobe muškog pola
starosti između 50 i 60 godina ili između 3ng/ml i 10,0ng/ml za osobe
muškog pola starijih od 60 godina (REDUCE ispitivanje), za 6706
ispitanika dobijeni su podaci nakon biopsije prostate (prvenstveno
predviđene protokolom) i korišćeni za određivanje Gleason-ovog skora. U
navedenom ispitivanju, kod 1517 ispitanika dijagnostikovan je karcinom
prostate. Većina karcinoma prostate otkrivenih biopsijom u obije
ispitivane grupe bila je niskog stepena maligniteta (Gleason 5-6, 70%).
Veća incidenca karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježena je
u grupi ispitanika kojima je primijenjen dutasterid (n=29, 0,9%) u
odnosu na grupu kojoj je primijenjen placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). U
toku prve i druge godine ispitivanja, broj ispitanika sa karcinomom
prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je sličan u grupi kojoj je
primijenjen dutasterid (n=17, 0,5%) i grupi kojoj je primijenjen placebo
(n=18, 0,5%). U toku treće i četvrte godine ispitivanja veći broj
karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 zabilježen je u grupi kojoj je
primijenjen dutasterid (n=12, 0,5%) u odnosu na grupu kojoj je
primijenjen placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Ne postoje dostupni podaci
o uticaju primjene dutasterida nakon perioda od 4 godine kod muškaraca
sa rizikom od razvoja karcinoma prostate. Procenat ispitanika kojima je
dijagnostifikovan karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio je
konzistentan u toku perioda ispitivanja (u toku prve i druge kao i treće
i četvrte godine ispitivanja) u grupi kojoj je primijenjen dutasterid
(0,5% u toku celog perioda ispitivanja), dok je u grupi kojoj je
primijenjen placebo, procenat ispitanika kojima je dijagnostikovan
karcinom prostate Gleason-ove skale 8-10 bio niži u toku treće i četvrte
godine ispitivanja u odnosu na prvu i drugu godinu (redom, <0,1% u
odnosu na 0,5%) (vidjeti odjeljak 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci
pojave karcinoma prostate Gleason-ove skale 7-10 (p=0,81).
Dodatno dvogodišnje praćenje ishoda REDUCE ispitivanja nije pokazalo
pojavu novih slučajeva kancera prostate Gleason-ove skale 8-10.
U toku četvorogodišnjeg BHP ispitivanja (CombAT) u okviru kog protokolom
nije bila predviđena primjena biopsije i u kom su sve dijagnoze
karcinoma prostate zasnovane na nalazima biopsije na zahtjev, stope
karcinoma prostate Gleason-ove skale 8-10 bile su (n=8, 0,5%) za
dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulosin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu
terapiju.
U četiri različita epidemiološka, populaciona ispitivanja (dva
sprovedena na ukupnoj populaciji od 174 895, jedno na populaciji od 13
892 i jedno na populaciji od 38 058) pokazano je da upotreba inhibitora
5-alfa reduktaze nije povezana sa pojavom kancera prostate visokog
stepena maligniteta, kao ni sa pojavom kancera prostate ili ukupnom
smrtnošću.
Nije utvrđeno da li postoji uzročna povezanost primjene dutasterida i
pojave karcinoma prostate visokog maligniteta.
Uticaj na seksualnu funkciju:
Uticaj kombinacije dutasterid tamsulosin na seksualnu funkciju je
procjenjivan u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
seksualno aktivnih muškaraca sa BHP (n=243 kombinacija dutasterid
tamsulosin, n=246 placebo). U grupi koja je koristila kombinaciju
dutasterid tamsulosin, nakon 12 mjeseci, uočeno je statistički značajno
(p<0,001) smanjenje (pogoršanje) prema upitniku Men’s Sexual Health
Questionnaire (MSHQ). Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje
ejakulacije i cjelokupno zadovoljstvo, a ne sa problemima sa erekcijom.
Navedeni efekti nisu uticali na percepciju kombinacije dutasterid
tamsulosin od strane učesnika u studiji, gdje je kombinacija statistički
značajno više ocijenjena u poređenju sa placebom (p<0,05) tokom 12
mjeseci. U ovoj studiji, neželjeni efekti koji su u vezi sa seksualnom
funkcijom su se javljali tokom terapije od 12 mjeseci i približno je
polovina riješena tokom 6 mjeseci nakon terapije.
Kombinacija dutasterid tamsulosin i monoterapija dutasteridom mogu da
uzrokuju neželjene efekte na seksualnu funkciju (vidjeti odjeljak 4.8).
Uočeno je u drugim kliničkim studijama uključujući CombAT i REDUCE da se
učestalost neželjenih efekata na seksualnu funkciju smanjuje vremenom uz
kontinuiranu terapiju.
Tamsulosin
Tamsulosin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava
opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i uretre i na
taj način ublažava simptome uriniranja. Takođe poboljšava simptome
zadržavanja mokraće u bešici, u čemu nestabilnost bešike igra važnu
ulogu. Ovo dejstvo na simptome zadržavanja mokraće i uriniranja, održava
se u toku dugoročne terapije. Potreba za kateterizacijom ili operacijom
je značajno odložena.
Antagonisti Α1-adrenoreceptora mogu da smanje krvni pritisak tako što
smanjuju periferni otpor. U toku studija sprovedenih sa tamsulosinom
nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje bi imalo klinički značaj.
5.2. Farmakokinetički podaci
Dokazana je bioekvivalentnost između tamsulosin-dutasterida i
istovremene primjene odvojenih kapsula tamsulosina i dutasterida.
Bioekvivalentnost pojedinačne doze ispitivana je prije uzimanja hrane
(natašte), kao i poslije jela. Za tamsulosin komponentu
tamsulosin-dutasterida zapaženo je smanjenje Cmax od 30% poslije jela u
odnosu na natašte. Hrana nije uticala na PIK tamsulosina.
Resorpcija
Dutasterid
Nakon primjene dutasterida u pojedinačnoj dozi od 0,5mg oralnim putem,
vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije dutasterida u serumu iznosi
1 do 3 sata. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 60%. Hrana ne
utiče na biološku raspoloživost dutasterida.
Tamsulosin
Tamsulosin se resorbuje iz crijeva i skoro je potpuno biološki
raspoloživ. I brzina i stepen resorpcije tamsulosina su smanjeni kada se
lijek uzima u prvih 30 minuta poslije jela. Uravnoteženost resorpcije
može se poboljšati ako pacijent uvijek uzima lijek DUODART poslije istog
obroka. Izloženost tamsulosina u plazmi je proporcionalna dozi.
Poslije pojedinačne doze tamsulosina primijenjene poslije jela,
maksimalna koncentracija tamsulosina u plazmi postiže se poslije oko 6
sati, dok je prosječan Cmax kod pacijenata u stanju dinamičke ravnoteže,
koji se postiže poslije 5. dana višekratnog doziranja, za oko dvije
trećine veći nego onaj koji se postiže poslije pojedinačne doze. Iako je
ovo zapaženo kod starijih pacijenata, isti nalaz očekuje se i kod mlađih
pacijenata.
Distribucija
Dutasterid
Dutasterid ima veliki volumen distribucije (300 do 500 l) i u visokom
procentu se vezuje za proteine plazme (>99,5%). U skladu sa dnevnim
doziranjem, koncentracije dutasterida u serumu dostižu 65% koncentracije
u stanju dinamičke ravnoteže nakon mjesec dana, a približno 90% nakon
tri mjeseca.
Koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (C_(ss)) od
približno 40ng/ml postižu se nakon 6 mjeseci primjene 0,5mg dnevno.
Prosječno izdvajanje dutasterida iz seruma u spermu iznosi 11,5%.
Tamsulosin
Oko 99% tamsulosina je kod muškaraca vezano za proteine plazme. Volumen
distribucije je mali (oko 0,2 l/kg).
Biotransformacija
Dutasterid
Dutasterid se intenzivno metaboliše in vivo. In vitro, citohrom P450 3A4
i 3A5 metabolišu dutasterid u tri monohidroksilna metabolita i jedan
dihidroksilni metabolit.
Poslije oralne doze dutasterida od 0,5mg dnevno u stanju dinamičke
ravnoteže, 1,0% do 15,4% (u prosjeku 5,4%) primijenjene doze izlučuje se
u obliku nepromijenjenog dutasterida putem fecesa. Ostatak se izlučuje
putem fecesa u obliku 4 glavna metabolita koji čine 39%, 21%, 7%, i 7%
od unijetog lijeka i 6 sporednih metabolita (manje od 5% svaki). U
ljudskom urinu nepromijenjeni dutasterid nađen je samo u tragovima
(manje od 0,1% doze).
Tamsulosin
Kod ljudi ne postoji enantiomerska biokonverzija iz tamsulosin
hidrohlorida [R(-) izomer] u S(+) izomer. Tamsulosin hidrohlorid se
intenzivno metaboliše pomoću enzima citohroma P450 u jetri i manje od
10% doze izlučuje se nepromijenjeno urinom. Međutim, kod ljudi
farmakokinetički profil metabolita nije utvrđen. Rezultati in vitro
pokazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 uključeni u metabolizam tamsulosina, kao
i manje učešće ostalih CYP izoenzima. Inhibicija enzima pomoću kojih se
lijek metaboliše u jetri može dovesti do povećane izloženosti
tamsulosinu (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). Metaboliti tamsulosin
hidrohlorida podliježu ekstenzivnoj konjugaciji u glukuronide ili
sulfate, prije nego što budu izlučeni putem bubrega.
Eliminacija
Dutasterid
Eliminacija dutasterida je dozno zavisna i mogu se opisati dva paralelna
puta eliminacije, jedan koji se može saturisati pri klinički relevantnim
koncentracijama i drugi koji se ne može saturisati.
Pri niskim serumskim koncentracijama (manje od 3ng/ml), dutasterid se
brzo eliminiše kako putem eliminacije koja zavisi od koncentracije, tako
i putem nezavisnim od koncentracije lijeka. Primjenom pojedinačnih doza
dutasterida od 5mg ili manje, pokazana je brza eliminacija lijeka i
kratko poluvrijeme eliminacije lijeka koji iznosi 3 do 9 dana.
Pri primjeni lijeka u terapijskim koncentracijama, nakon ponovljenog
doziranja od 0,5mg dnevno, dominira sporiji, linearni put eliminacije i
poluvrijeme eliminacije iznosi približno 3 do 5 nedjelja.
Tamsulosin
Tamsulosin i njegovi metaboliti se uglavnom izlučuju putem urina, pri
čemu je oko 9% doze prisutno u obliku nepromijenjene aktivne supstance.
Poslije intravenske ili oralne primjene formulacije tamsulosina koji se
odmah oslobađa, poluvrijeme eliminacije u plazmi kreće se od 5 do 7
časova. Zbog farmakokinetike koju kontroliše brzina resorpcije kapsula
tamsulosina sa odloženim oslobađanjem, očigledno poluvrijeme eliminacije
tamsulosina primijenjenog poslije jela iznosi približno 10 časova, a u
stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 13 časova.
Stariji pacijenti
Dutasterid
Farmakokinetika dutasterida ispitivana je kod 36 zdravih, muških
ispitanika starosti između 24 i 87 godina, nakon primjene pojedinačne
doze od 5mg dutasterida. Nije primijećen značajan uticaj starosti
pacijenta na izloženost dutasteridu, ali je poluvrijeme eliminacije
dutasterida bilo kraće kod muškaraca mlađih od 50 godina. Nije utvrđena
statistička značajnost razlike poluvremena eliminacije lijeka između
starosne grupe 50 do 69 godina i grupe sa osobama starijim od 70 godina.
Tamsulosin
Unakrsna studija poređenja ukupne izloženosti tamsulosin hidrohloridu
(PIK) i poluvremena eliminacije pokazala je da farmakokinetička
dispozicija tamsulosin hidrohlorida može biti neznatno produžena kod
starijih muškaraca u odnosu na mlađe, zdrave muške dobrovoljce.
Intrinzički klirens nezavisan je od vezivanja tamsulosin hidrohlorida za
alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG), ali se s godinama smanjuje, te je
ukupna izloženost (PIK) do 40% veća kod ispitanika starosti od 55 do 75
godina u poređenju sa ispitanicima starosti 20 do 32 godine.
Oštećenje funkcije bubrega
Dutasterid
Nije ispitan efekat bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku
dutasterida. Međutim, u humanom urinu, u stanju dinamičke ravnoteže
pronađeno je manje od 0,1% koncentracije doze od 0,5mg dutasterida,
stoga se ne očekuje klinički značajno povećanje koncentracije
dutasterida u plazmi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti odjeljak 4.2).
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 6
ispitanika sa blagim do umjerenim (30 ≤ CL_(cr) < 70 ml/min/1,73m²) ili
umjerenim do teškim (10 ≤ CL_(cr) < 30 ml/min/1,73m²) poremećajem
funkcije bubrega i 6 zdravih ispitanika (CL_(cr) > 90 ml/min/1,73m²).
Iako je primijećena promjena ukupne koncentracije tamsulosin
hidrohlorida u plazmi kao rezultat drugačijeg vezivanja za AAG,
koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida, kao i
intrinzički klirens, ostali su relativno konstantni. Zbog toga,
pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ne zahtijevaju prilagođavanje
doze kapsula tamsulosin hidrohlorida. Međutim, pacijenti sa terminalnom
renalnom insuficijencijom (CL_(cr) < 10 ml/min/1,73m²) nijesu
ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Dutasterid
Nije ispitan efekat hepatičke insuficijencije na farmakokinetiku
dutasterida (vidjeti odjeljak 4.3). Kako se dutasterid uglavnom
eliminiše metaboličkim putem, očekuje se da će kod navedenih pacijenata
biti povećan nivo dutasterida u plazmi, a poluvrijeme eliminacije
dutasterida produženo (vidjeti odjeljak 4.2 i odjeljak 4.4).
Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin hidrohlorida bila je poređena kod 8
ispitanika sa umjerenom disfunkcijom jetre (Child-Pugh-ova
klasifikacija: stepen A i B) i 8 zdravih ispitanika. Dok je promjena
ukupne koncentracije tamsulosin hidrohlorida u plazmi zapažena kao
rezultat promjene u vezivanju za alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG),
koncentracija slobodnog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida ne mijenja se
značajno, dok se intrinzički klirens slobodnog tamsulosin hidrohlorida
mijenja samo umjereno (32%). Dakle, pacijenti sa umjerenom disfunkcijom
jetre ne zahtijevaju prilagođavanje doze tamsulosin hidrohlorida.
Tamsulosin hidrohlorid nije ispitivan kod pacijenata sa teškom
disfunkcijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja sa lijekom DUODART nijesu sprovedena.
Pojedinačno i dutasterid i tamsulosin hidrohlorid bili su intenzivno
ispitivani u studijama toksičnosti na životinjama i rezultati su bili u
skladu sa poznatim farmakološkim dejstvom inhibitora 5 alfa‑reduktaze i
antagonistima alfa₁ adrenoreceptora . U daljem tekstu date su postojeće
informacije o pojedinačnim komponentama.
Dutasterid
Dosadašnja ispitivanja opšte toksičnosti, genotoksičnosti i
kancerogenosti nijesu ukazala na poseban rizik primjene kod ljudi.
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na mužjacima pacova,
pokazale su smanjenje težine prostate i sjemenih kesica, smanjenu
sekreciju pomoćnih genitalnih žlijezda i redukciju pokazatelja plodnosti
(usljed farmakološkog efekta dutasterida). Nije poznata klinička
relevantnost navedenih podataka.
Kao i kod primjene drugih inhibitora 5-alfa reduktaze, primijećena je
feminizacija fetusa muškog pola kod pacova i kunića nakon primjene
dutasterida tokom gestacije. Dutasterid je detektovan u krvi ženki
pacova nakon parenja sa mužjacima koji su primali dutasterid. Nakon
primjene dutasterida tokom gestacije kod primata nije primijećena
feminizacija fetusa muškog pola pri koncentracijama u krvi značajno
većim od onih koje se mogu javiti u ljudskoj spermi. Malo je vjerovatno
da će se javiti neželjena dejstva kod fetusa muškog pola usljed prenosa
dutasterida putem sperme.
Tamsulosin
Studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti nijesu pokazale nikakav
poseban rizik za ljude osim onog koji je vezan za farmakološke osobine
tamsulosina.
U studijama kancerogenosti na pacovima i miševima tamsulosin hidrohlorid
doveo je do povećanja incidence proliferativnih promjena mliječnih
žlijezda kod ženki. Navedeni nalazi, koji su najvjerovatnnije rezultat
hiperprolaktinemije i koji su se javljali se samo pri visokim dozama,
nijesu smatrani klinički relevantnim.
Visoke doze tamsulosin hidrohlorida dovele su do reverzibilnog smanjenja
fertiliteta kod mužjaka pacova, što je smatrano mogućom posljedicom
promjene sadržaja sperme ili poremećajem ejakulacije. Dejstvo
tamsulosina na broj spermatozoida ili njihovu funkciju nije proučavano.
Primjena tamsulosin hidrohlorida kod skotnih ženki pacova i kunića u
dozama koje su veće od terapijskih nijesu pokazale znakove oštećenja
fetusa.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav omotača kapsule, tvrde: hipromeloza; karaginan (E407); kalijum
hlorid; titanijum dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
Sunset Yellow (E110); karnauba vosak; skrob, kukuruzni, voda,
prečišćena.
Sadržaj kapsule, meke dutasterida: mono-di-gliceridi kaprilne/kaprinske
kiseline; butilhidroksitoluen (E321).
Omotač kapsule, meke dutasterida: želatin; glicerol; titanijum dioksid
(E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); trigliceridi srednje dužine
lanca; lecitin (može sadržati ulje soje).
Sadržaj tamsulosin pelete: celuloza, mikrokristalna; metakrilna
kiselina - etil akrilat kopolimer 1:1 disperzija 30 % (takođe sadrži
polisorbat 80 i natrijum laurilsulfat); talk; trietil citrat.
Omotač tamsulosin pelete: metakrilna kiselina - etil akrilat kopolimer
1:1 disperzija 30 % (takođe sadrži polisorbat 80 i natrijum
laurilsulfat); talk; trietil citrat.
Sastav crnog mastila za štampu (SW-9010 ili SW-9008): šelak; propilen
glikol; gvožđe (III) oksid, crni (E172); kalijum hidroksid (samo u crnom
mastilu SW-9008)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprozirna, bijela plastična bočica od HDPE,
zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa oblogom
od zatopljene polietilenske folije, koja sadrži 30 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu,
zapremine 100 ml, sa ukupno 30 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
S obzirom na to da se dutasterid apsorbuje preko kože, potrebno je
izbjegavati kontakt sa oštećenim kapsulama. Ukoliko dođe do kontakta sa
oštećenom kapsulom potrebno je odmah oprati sapunom i vodom kontaktnu
površinu. (vidjeti dio 4.4).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4880 – 2482
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013.godine
Datum posljednje obnove dozvole: 25.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine