Duavive uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
DUAVIVE^(®), 0,45 mg + 20 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: konjugovani estrogeni, bazedoksifen
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 0,45 mg konjugovanih
estrogena i 20 mg bazedoksifena (u obliku bazedoksifen acetata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 96,9 mg saharoze
(uključujući 0,7 mg saharoze u obliku saharoze monopalmitat), 62,9 mg
laktoze (u obliku laktoze, monohidrat), 0,2 mg tečnog maltitola, 0,0176
mg glukoze i 0,0088 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Ovalna bikonveksna tableta sa modifikovanim oslobađanjem ružičaste boje,
dužine 12 mm, sa odštampanom crnom oznakom „0.45/20“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DUAVIVE je indikovan za simptomatsku terapiju nedostatka estrogena
kod žena u postmenopauzi sa uterusom (kod kojih je proteklo najmanje
12 mjeseci od posljednje menstruacije), kada primjena terapije koja
sadrži progestin nije odgovarajuća.
Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za početak i nastavak terapije simptoma postmenopauze treba
primjenjivati najnižu efektivnu dozu tokom najkraćeg vremenskog perioda
(vidjeti dio 4.4).
Preporučena doza je 0,45 mg konjugovanih estrogena (KE) i 20 mg
bazedoksifena (BZA), odnodno jedna tableta za peroralnu primjenu jednom
dnevno.
Ako pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme čim se
sjeti. Liječenje potom treba nastaviti kao prije. Ako je pacijentkinja
zaboravila da uzme više od jedne tablete, treba da uzme samo posljednju
dozu. Ne smije se uzimati dvostruko veća doza od uobičajene da bi se
nadoknadile propuštene tablete.
Posebne populacije
Starije osobe
Primjena KE + BZA nije ispitivana kod žena starijih od 75 godina. Na
osnovu dostupnih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu
starosti (vidjeti dio 5.2). Iskustvo u liječenju žena starijih od
65 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika konjugovanih estrogena i bazedoksifena nije ispitivana
kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega. Iz tog razloga se
primjena u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost konjugovanih estrogena i bazedoksifena nije
ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre. Primjena u
ovoj populaciji je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene konjugovanih estrogena i bazedoksifena u
pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek DUAVIVE se može uzimati u bilo koje doba dana, bez obzira na
obroke (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Karcinom dojke – dijagnostikovan, u anamnezi ili suspektan.
- Maligni estrogen-zavisni tumori (npr. karcinom endometrijuma) –
dijagnostikovani, u anamnezi ili suspektni.
- Nedijagnostikovano genitalno krvarenje.
- Neliječena hiperplazija endometrijuma.
- Aktivna venska tromboembolija ili venska tromboembolija u anamnezi
(npr. duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza retinalne
vene).
- Dijagnostikovani poremećaji povezani sa trombofilijom (npr.
deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina; vidjeti dio
4.4).
- Aktivna arterijska tromboembolijska bolest ili arterijska
tromboembolijska bolest u anamnezi (npr. infarkt miokarda, moždani
udar).
- Akutno oboljenje jetre ili oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se
parametri funkcije jetre ne vrate na normalu.
- KE + BZA ne smiju uzimati žene u reproduktivnom periodu ili dojilje
(vidjeti djelove 4.6 i 5.3).
- Porfirija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Za liječenje postmenopauzalnih simptoma, terapija KE + BZA-om se smije
uvesti samo u slučaju simptoma koji štetno utiču na kvalitet života. U
svim slučajevima, najmanje jednom godišnje treba pažljivo procijeniti
rizike i koristi, a liječenje treba nastaviti samo dok korist
prevazilazi mogući rizik.
Žene koje uzimaju KE + BZA ne smiju da uzimaju progestine, dodatne
estrogene ili selektivne modulatore estrogenskih receptora (engl.
selective estrogen receptor modulator, SERM).
Primjena lijeka DUAVIVE (KE + BZA) nije ispitivana za liječenje
preuranjene menopauze.
Ljekarski pregled/praćenje
Prije započinjanja ili ponovnog liječenja KE + BZA-om mora se uzeti
kompletna lična i porodična anamneza. Ovo treba uzeti u obzir prilikom
sprovođenja fizikalnog pregleda (koji uključuje pregled karlice i
dojki), kao i kontraindikacije i mjere opreza pri primjeni lijeka. Tokom
liječenja, preporučuju se periodični pregledi, a učestalost i prirodu
pregleda treba prilagoditi stanju svake žene posebno. Ženama treba
objasniti koje promjene na dojkama treba da prijave ljekaru ili
medicinskoj sestri (vidjeti podnaslov „Karcinom dojke“ u nastavku).
Preglede, koji uključuju odgovarajuće radiološke preglede, npr.
mamografiju, treba sprovoditi u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom i
prilagoditi ih kliničkim potrebama svake pojedinačne osobe.
Stanja koja zahtijevaju nadzor
Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, ili se javljalo ranije
i/ili se pogoršalo tokom trudnoće ili prethodne hormonske terapije,
neophodno je pažljivo praćenje pacijentkinje. Treba uzeti u obzir da se
ova stanja mogu ponovo javiti ili pogoršati tokom liječenja KE + BZA-om,
a posebno sljedeća stanja:
- lejomiomi (fibroidi uterusa) ili endometrioza,
- faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti ispod),
- faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. karcinom dojke kod
krvnih srodnika prvog koljena,
- hipertenzija,
- poremećaji jetre (npr. adenom jetre),
- dijabetes melitus sa vaskularnim komplikacijama ili bez njih,
- holelitijaza,
- migrena ili (jaka) glavobolja,
- sistemski eritemski lupus,
- hiperplazija endometrijuma u anamnezi (vidjeti ispod),
- epilepsija,
- astma,
- otoskleroza.
Razlozi zbog kojih treba odmah prekinuti terapiju
Terapiju treba prekinuti ako se ustanovi postojanje kontraindikacije
(npr. venska tromboembolija, moždani udar, i trudnoća), kao i u
sljedećim situacijama:
- žutica ili pogoršanje funkcije jetre,
- značajno povećanje krvnog pritiska,
- ponovna pojava glavobolje migrenoznog tipa.
Hiperplazija i karcinom endometrijuma
Kod žena sa intaktnim uterusom, dugotrajna primjena samo estrogena
povećava rizik od hiperplazije i karcinoma endometrijuma. Prijavljeno
povećanje rizika za nastanak karcinoma endometrijuma kod žena koje
uzimaju samo estrogene, veće je od 2 do 12 puta (u zavisnosti od dužine
terapije i doze estrogena) u odnosu na žene koje ih ne uzimaju. Nakon
prekida liječenja, rizik može ostati povećan još najmanje 10 godina.
Žene koje uzimaju KE + BZA ne smiju da uzimaju dodatne estrogene, jer to
može povećati rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma
endometrijuma.
Bazedoksifen kao komponenta KE + BZA smanjuje rizik od hiperplazije
endometrijuma, koja bi mogla da progredira do karcinoma endometrijuma.
Tokom terapije se može javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Ako se
probojno ili tačkasto krvarenje javi nakon određenog perioda liječenja
ili se nastavi nakon prekida terapije, potrebno je ispitati razlog, što
može uključiti i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključio malignitet
endometrijuma.
Karcinom dojke
Sveukupni dokazi ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod žena
koje uzimaju terapiju samo estrogenima, koji zavisi od dužine trajanja
terapije.
Ispitivanje sprovedeno od strane Inicijative za zdravlje žena (engl.
Women’s Health Initiative, WHI) nije pokazalo povećanje rizika od
karcinoma dojke kod žena podvrgnutih histerektomiji koje su na terapiji
samo estrogenima.
U opservacionim studijama je uglavnom zabilježen mali porast rizika od
karcinoma dojke, i taj rizik je znatno niži nego kod žena koje koriste
kombinaciju estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8). Povećanje rizika
postaje vidljivo nakon nekoliko godina primjene, ali se vraća na početnu
vrijednost u roku od nekoliko (najviše pet) godina nakon prestanka
terapije.
Uticaj KE + BZA na rizik od karcinoma dojke nije poznat.
Karcinom ovarijuma
Karcinom ovarijuma je mnogo rjeđi od karcinoma dojke.
Epidemiološki dokazi velike metaanalize ukazuju da je kod žena koje
uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju na bazi samo estrogena rizik
blago povećan, što postaje vidljivo nakon 5 godina primjene, i vremenom
se smanjuje nakon prestanka terapije.
Neke druge studije, uključujući ispitivanje WHI, ukazuju na to da
upotreba kombinovane hormonske supstitucione terapije može da bude
povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).
Uticaj KE + BZA na rizik od karcinoma jajnika nije poznat.
Venska tromboembolija (VTE)
U kliničkim ispitivanjima primjene KE + BZA kod žena u postmenopauzi u
trajanju do 2 godine zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije
(vidjeti dio 4.8). Ako se ustanovi venska tromboembolija ili se na nju
sumnja, primjenu KE + BZA treba odmah prekinuti.
Selektivni modulatori estrogenih receptora (uključujući bazedoksifen) i
estrogeni individualno povećavaju rizik od venske tromboembolije
(vidjeti dio 4.8).
Hormonska terapija je povezana sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja
venske tromboembolije. Pojava događaja povezanog sa venskom
tromboembolijom vjerovatnija je u prvoj godini hormonske supstitucione
terapije nego kasnije (vidjeti dio 4.8).
Pacijentkinje sa dijagnostikovanom trombofilijom su pod povećanim
rizikom od venske tromboembolije, a primjena hormonske terapije može
doprinijeti tom riziku. Primjena KE + BZA je kontraindikovana kod ovih
pacijentkinja (vidjeti dio 4.3).
Opšte poznati faktori rizika za razvoj venske tromboembolije uključuju
terapiju estrogenima, starije životno doba, velike hirurške
intervencije, produženu imobilizaciju, gojaznost (indeks tjelesne mase
> 30 kg/m²), trudnoću/postporođajni period, sistemski eritemski lupus
(SEL) i karcinom. Nema usklađenog mišljenja o mogućoj ulozi proširenih
vena u razvoju venske tromboembolije. Kao i kod svih pacijenata u
postoperativnom periodu, treba razmotriti primjenu profilaktičkih mjera
u cilju prevencije venske tromboembolije nakon operacije. U slučaju
produžene imobilizacije nakon elektivnog hirurškog zahvata, preporučuje
se privremeni prekid primjene KE + BZA 4 do 6 nedjelja prije planiranog
hirurškog zahvata. Liječenje ne treba ponovo započinjati sve dok
pacijentkinja ne bude potpuno pokretna. Pored toga, žene koje uzimaju
KE + BZA treba savjetovati da se tokom putovanja koja zahtijevaju dugo
sjedenje periodično kreću.
Kod žena koje u ličnoj anamnezi nemaju vensku tromboemboliju, ali imaju
srodnika prvog koljena sa istorijom tromboze u mlađem uzrastu, mogu se
sprovesti ispitivanja, ali uzimajući u obzir i njihova ograničenja
(ispitivanjem se može utvrditi samo određeni broj defekata povezanih sa
trombofilijom). Ako je identifikovan defekt povezan sa trombofilijom
pored tromboze kod članova porodice ili se defekt smatra teškim (npr.
deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija
defekata), primjena hormonske terapije je kontraindikovana.
Kod žena koje su već na hroničnoj antikoagulantnoj terapiji treba
pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene hormonske terapije.
U slučaju pojave ili sumnje na vensku tromboemboliju nakon započinjanja
terapije, uzimenja KE + BZA se mora odmah prekinuti. Pacijentkinje treba
uputiti da se odmah jave ljekaru čim uoče bilo koji od mogućih simptoma
tromboembolije (npr. bolni otok noge, iznenadni bol u grudima,
dispneja).
Bolest koronarnih arterija
Nema dokaza iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja da terapija samo
estrogenima pruža zaštitu od infarkta miokarda, bilo da je pacijentkinja
oboljela od bolesti koronarnih arterija ili ne. Randomizovano
kontrolisano ispitivanje nije pokazalo povećanje rizika od bolesti
koronarnih arterija kod žena sa histerektomijom koje su bile na terapiji
samo estrogenima.
Ishemijski moždani udar
Terapija samo estrogenima povezana je sa do 1,5 puta većim rizikom od
ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja sa godinama,
niti sa vremenom proteklim od ulaska u menopauzu. Međutim, budući da
osnovni rizik od moždanog udara u velikoj mjeri zavisi od starosnog
doba, ukupni rizik od moždanog udara kod žena na hormonskoj terapiji se
povećava sa godinama (vidjeti dio 4.8).
Uticaj KE + BZA na rizik od moždanog udara nije poznat.
U slučaju pojave ili sumnje na moždani udar, uzimanje KE + BZA se mora
odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Ostala stanja
- Estrogeni mogu da izazovu zadržavanje tečnosti, pa zato pacijentkinje
sa srčanom ili bubrežnom disfunkcijom treba pažljivo pratiti tokom
terapije KE + BZA-om.
- Pacijentkinje sa terminalnom insuficijencijom bubrega treba pažljivo
pratiti zbog očekivanog povećanja nivoa cirkulišućih estrogena iz KE +
BZA. Primjena u ovoj populaciji se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2
i 5.2).
- Žene sa prethodno dijagnostikovanom hipertrigliceridemijom treba
pažljivo pratiti tokom terapije estrogenima, jer su kod ovih
pacijentkinja zabilježeni rijetki slučajevi izrazitog povećanja
vrijednosti triglicerida u plazmi koja su dovela do pankreatitisa.
Primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena nije ispitivana kod
žena sa početnim vrijednostima triglicerida > 300 mg/dl (>
3,4 mmol/l). U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine,
primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena dovodila se u vezu sa
povećanjem koncentracije triglicerida u serumu u odnosu na početne
vrijednosti za oko 16% nakon 12 mjeseci, odnosno za oko 20% nakon
24 mjeseca. Iz tog razloga treba razmotriti praćenje vrijednosti
triglicerida u serumu bar jednom godišnje.
- Primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena nije ispitivana kod
pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)
ili holestaznom žuticom u anamnezi. Kod pacijentkinja sa oštećenjem
funkcije jetre, metabolizam estrogena može biti usporen. Kod žena sa
holestaznom žuticom u anamnezi kod prethodnog uzimanja estrogena ili
tokom trudnoće, potreban je oprez, a u slučaju ponovne pojave,
liječenje KE + BZA-om treba prekinuti.
- Kod pacijentkinja u postmenopauzi koje primaju estrogene, rizik od
bolesti žučne kese koja zahtijeva hirurško liječenje povećan je 2 do 4
puta (vidjeti dio 4.8). Pacijentkinje liječene KE + BZA-om je potrebno
je pažljivo nadzirati, kako bi se uočili eventualni znaci razvoja
bolesti žučne kese.
- Estrogeni povećavaju koncentraciju tiroksin vezujućeg globulina (engl.
thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja ukupne
koncentracije tiroidnih hormona u cirkulaciji, izraženo pomoću joda
vezanog za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), koncentracije
T4 (određenih metodom kolone ili radioimunološkim testom), ili
koncentracije T3 (određenih radioimunološkim testom). Vezivanje T3 za
smolu je smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog
T4 i T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezujući proteini u serumu mogu
biti povišeni, kao što je kortikoid vezujući globulin (engl. corticoid
binding globulin, CBG) i globulin koji vezuje polne hormone (engl.
sex-hormone-binding globulin, SHBG), što dovodi do povećanja
cirkulišućih kortikosteroida odnosno polnih hormona. Koncentracije
slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali
proteini u plazmi mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat,
alfa-1 antitripsin, ceruloplazmin).
Primjena estrogena ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje izvjesni
dokazi o povećanom riziku od mogućeg razvoja demencije kod žena koje
započnu primjenu kontinuirane terapije samo estrogenima nakon 65.
godine.
Uticaj KE + BZA na rizik od demencije nije poznat.
Sadržaj pomoćnih supstanci
Lijek DUAVIVE sadrži laktozu, saharozu, glukozu (u polidekstrozi i
tečnom maltitolu) i sorbitol (u polidekstrozi).
Laktoza, saharoza i glukoza
Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na
galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze, intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži sorbitol koji može uticati na bioraspoloživost drugih
istovremeno primijenjenih ljekova. Potrebno je uzeti u obzir aditivni
efekat svih izvora sorbitola iz drugih istovremeno primijenjenih ljekova
i ishrane.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rezultati kliničke studije interakcija sprovedene sa KE + BZA, kao i
studija interakcija sa konjugovanim estrogenima ili bazedoksifenom
primijenjenih kao monoterapija, sažeto su prikazani u nastavku.
Konjugovani estrogeni
In vitro i in vivo studije pokazale su da se estrogeni djelimično
metabolišu putem enzima citohroma P450, uključujući CYP3A4. Međutim, u
kliničkoj studiji interakcije ljekova, ponovljena primjena 200 mg
itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, i pojedinačne doze od 0,45 mg
konjugovanih estrogena i 20 mg bazedoksifena, imala je minimalni uticaj
na farmakokinetiku konjugovanih estrogena (izraženih kao estron i
ekvilin) i bazedoksifena.
Metabolizam estrogena može biti ubrzan usljed istovremene primjene
induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova, kao što su
antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i
antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno
tome pokazuju indukujuća svojstva kad se koriste istovremeno sa
steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum) mogu da indukuju metabolizam estrogena. Ubrzani metabolizam
estrogena može dovesti do smanjenog kliničkog dejstva i promjena u
obrascu krvarenja iz uterusa.
Bazedoksifen
Metabolizam bazedoksifena može se povećati istovremenom primjenom
induktora glukuronoziltransferaze (UGT), kao što su rifampicin,
fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno dovodi do
smanjenja sistemskih koncentracija bazedoksifena. Smanjena izloženost
bazedoksifenu može da bude povezana sa povećanim rizikom od hiperplazije
endometrijuma (vidjeti dio 4.4).
Bazedoksifen se neznatno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) ili se ne
metaboliše uopšte. Bazedoksifen nije induktor ni inhibitor glavnih
izoenzima CYP, pa je vjerovatnoća pojave interakcija sa ljekovima koji
se metabolišu putem CYP neznatna.
Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke interakcije između
bazedoksifena i sljedećih ljekova: ibuprofena, atorvastatina,
azitromicina i antacida koji sadrže aluminijum hidroksid, odnosno
magnezijum hidroksid.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
KE + BZA se primjenjuje isključivo kod žena u postmenopauzi i njegova
primjena je kontraindikovana kod žena u reproduktivnom periodu (vidjeti
dio 4.3). Nema podataka o primjeni KE + BZA kod trudnica. Ako dođe do
trudnoće tokom terapije KE + BZA-om, liječenje treba odmah prekinuti.
Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških studija koje se odnose na
nenamjernu izloženost fetusa estrogenima, ne ukazuju na teratogena ili
fetotoksična dejstva.
U studijama primjene bazedoksifena kao monoterapije na kunićima pokazana
je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za
ljude nije poznat.
Dojenje
Primjena KE + BZA je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Nije poznato da li se bazedoksifen izlučuje u majčino mlijeko. Mjerljive
količine estrogena utvrđene su u mlijeku majki koje su primale
konjugovane estrogene. Pokazalo se da primjena estrogena kod dojilja
smanjuje količinu i kvalitet mlijeka.
Plodnost
Nisu sprovedene studije na životinjama da bi se procijenio efekat
kombinacije konjugovanih estrogena i bazedoksifena na reprodukciju.
U studijama na pacovima, bazedoksifen je pokazao neželjena dejstva na
plodnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
KE + BZA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama.
U kliničkim ispitivanjima primjene bazedoksifena kao monoterapije,
zabilježena je pospanost kao neželjena reakcija, zbog čega je potrebno
upoznati pacijentkinje sa mogućim uticajem na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Kod pacijentkinja koje su primale monoterapiju bazedoksifenom, u
postmarketinškom periodu su prijavljene vizuelne smetnje, kao što su
poremećaj oštrine vida ili zamućen vid. Ukoliko se pojave takvi
simptomi, pacijentkinje treba da izbjegavaju upravljanje motornim
vozilima ili rukovanje mašinama koje zahtijeva preciznu vizuelnu
percepciju, dok se simptomi ne povuku ili dok ne dobiju savjet ljekara
da je to bezbjedno.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija je bol u abdomenu, zabilježen
kod više od 10% pacijentkinja u kliničkim ispitivanjima.
Ozbiljna venska tromboembolija može da se javi rijetko (manje od 1
slučaja na 1000 pacijentkinja).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku prikazane su sve neželjene reakcije zabilježene kod
pacijentkinja KE + BZA (n = 3168) u placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima. Neželjene reakcije su kategorisane kao veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) ili
rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000).
+--------------------+------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost neželjenih reakcija |
| organa | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+====================+:================+:================+:================+:=================+
| Infekcije i | | Vulvovaginalna | | |
| infestacije | | kandidijaza | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Vaskularni | | | | Venski |
| poremećaji | | | | tromboembolijski |
| | | | | događaji |
| | | | | (uključujući |
| | | | | plućnu emboliju, |
| | | | | trombozu |
| | | | | retinalne vene, |
| | | | | duboku vensku |
| | | | | trombozu i |
| | | | | tromboflebitis) |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Konstipacija; | | |
| poremećaji | | dijareja; | | |
| | | mučnina | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | Holecistitis | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | | Grčevi u | | |
| mišićno-koštanog | | mišićima | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | | |
| | | koncentracije | | |
| | | triglicerida u | | |
| | | krvi | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rizik od karcinoma dojke
Rizik od karcinoma dojke povezan sa primjenom samo estrogena opisan je u
nekoliko studija. Ovaj rizik je znatno niži kod pacijentkinja koje su na
terapiji samo estrogenima u odnosu na pacijentkinje koje primaju
kombinovanu terapiju estrogen-progestagen. Stepen rizika zavisi od
dužine terapije (vidjeti dio 4.4). U nastavku su prikazani rezultati
najvećeg randomizovanog, placebo kontrolisanog ispitivanja (studija WHI)
i najveće epidemiološke studije (Studija na milion žena, MWS).
Studija WHI u SAD (grupa koja je primala samo estrogen) – dodatni rizik
od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Godine starosti | Incidenca na 1000 | Odnos rizika i 95% | Dodatni slučajevi |
| (raspon) | žena u placebo | CI | na 1000 |
| | grupi tokom 5 | | pacijentkinja koje |
| | godina | | su primale samo |
| | | | estrogen tokom 5 |
| | | | godina (95% CI) |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Samo konjugovani estrogen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7–1,0) | -4 (-6–0)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Studija WHI kod žena bez uterusa, koja nije pokazala povećanje rizika od raka |
| dojke |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Studija na milion žena (grupa koja je primala samo estradiol) –
procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Godine starosti | Dodatni slučajevi | Odnos rizika^(#) | Dodatni slučajevi |
| (raspon) | na 1000 | | na 1000 |
| | pacijentkinja koje | | pacijentkinja koje |
| | nikad nisu uzimale | | su primale samo |
| | hormonsku | | estrogen tokom 5 |
| | supstitucionu | | godina (95% CI) |
| | terapiju tokom | | |
| | perioda od 5 | | |
| | godina* | | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Samo estradiol |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Preuzeto iz osnovnih stopa učestalosti u razvijenim zemljama. |
| |
| ^(#) Ukupni odnos rizika. Odnos rizika nije konstantan, već se povećava sa |
| dužinom trajanja liječenja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rizik od karcinoma endometrijuma
Žene u postmenopauzi sa uterusom
Rizik od karcinoma endometrijuma iznosi oko 5 na svakih 1000 žena sa
uterusom koje ne primaju hormonsku supstitucionu terapiju.
Kod žena sa intaktnim uterusom ne preporučuje se primjena samo
estrogenske hormonske supstitucione terapije zato što povećava rizik od
karcinoma endometrijuma (vidjeti dio 4.4). U zavisnosti od dužine
trajanja primjene samog estrogena, kao i od doze estrogena, povećanje
rizika od karcinoma endometrijuma u epidemiološkim studijama kretalo se
od 5 do 55 dodatnih dijagnostikovanih slučajeva na svakih 1000 žena
starosti od 50 do 65 godina.
KE + BZA sadrži bazedoksifen, koji smanjuje rizik od hiperplazije
endometrijuma koja se može javiti prilikom terapije samo estrogenima
(vidjeti dio 4.4). Hiperplazija endometrijuma može dalje napredovati do
karcinoma endometrijuma.
Karcinom jajnika
Primjena hormonske supstitucione terapije koja sadrži samo estrogen
povezuje se sa blago povećanim rizikom od dijagnoze karcinoma jajnika
(vidjeti dio 4.4).
Meta analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od
nastanka karcinoma jajnika kod žena koje trenutno primaju hormonsku
supstitucionu terapiju u poređenju sa ženama koje nikada nisu koristile
hormonsku supstitucionu terapiju (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). Kod žena
starosti od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku supstitucionu
terapiju 5 godina, rezultat je otprilike jedan dodatni slučaj na 2000
pacijentkinja. Kod žena starosti od 50 do 54 godine koje ne primaju
hormonsku supstitucionu terapiju, kod otprilike dvije od 2000 žena biće
dijagnostikovan karcinom jajnika u periodu od 5 godina.
Rizik od venske tromboembolije
U ispitivanju bazedoksifena u terapiji osteoporoze (prosječna
starost = 66,5 godina), stopa razvoja venske tromboembolije na
1000 žena‑godina tokom trogodišnjeg perioda studije bila je 2,86 u grupi
koja je primala bazedoksifen (20 mg) i 1,76 u placebo grupi, a tokom
petogodišnjeg perioda studije bila je 2,34 u grupi koja je primala 20 mg
bazedoksifena i 1,56 u placebo grupi. Nakon 7 godina stopa razvoja
venske tromboembolije na 1000 žena-godina bila je 2,06 u grupi koja je
primala 20 mg bazedoksifena i 1,36 u placebo grupi.
Poznato je da estrogeni povećavaju rizik od venske tromboembolije
(vidjeti dio 4.4). Pojava takve reakcije vjerovatnija je u prvoj godini
liječenja. U nastavku su prikazani sažeti podaci iz najvećeg
randomizovanog ispitivanja:
Grupa koja je primala samo estrogen u WHI studiji – dodatni rizik od
venske tromboembolije tokom 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Godine starosti | Incidenca na 1000 | Odnos rizika i 95% | Dodatni slučajevi |
| (raspon) | žena u placebo | CI | na 1000 |
| | grupi tokom 5 | | pacijentkinja koje |
| | godina | | su primale samo |
| | | | estrogen |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Oralno primijenjen samo estrogen* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (-3–10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *studija kod žena bez uterusa |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rizik od ishemijskog moždanog udara
Terapija samo estrogenima povezana je sa do 1,5 puta većim relativnim
rizikom od ishemijskog moždanog udara. Ovaj relativni rizik ne zavisi od
godina ili trajanja primjene, ali kako početni rizik u velikoj mjeri
zavisi od godina, ukupni rizik od moždanog udara kod žena koje koriste
estrogensku terapiju povećaće se sa godinama (vidjeti dio 4.4). Dodatni
rizik od ishemijskog moždanog udara tokom pet godina primjene
procijenjen je u najvećem randomizovanom ispitivanju kod žena bez
uterusa (WHI) starosti od 50 do 59 godina.
Kombinovane studije WHI – dodatni rizik od ishemijskog udara* tokom 5
godina primjene
------------------------------------------------------------------------
Godine starosti Incidenca na 1000 Odnos rizika i Dodatni
(raspon) žena u placebo grupi 95% CI slučajevi na
tokom 5 godina 1000
pacijentkinja
koje su primale
hormonsku
supstitucionu
terapiju tokom 5
godina
---------------- -------------------- ----------------- ----------------
50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
------------------------------------------------------------------------
*nije bilo razlike između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara
Neželjene reakcije prijavljene pri monoterapiji konjugovanim estrogenima
i/ili bazedoksifenom
Neželjene reakcije kategorisane su kao veoma česte ((≥ 1/10), česte
(≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke
(≥ 1/10.000 do 1/1000), veoma rijetke (< 1/10.000) ili nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Neželjene reakcije zabilježene kod monoterapije konjugovanim estrogenima
+--------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost neželjenih reakcija |
| organa | |
| +---------------+-----------------+----------------+----------------+
| | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
+:===================+:==============+:================+:===============+:===============+
| Infekcije i | | Vaginitis | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | | | Potenciranje | Uvećanje |
| benigne, maligne i | | | rasta benignog | hemangioma |
| neodređene | | | meningeoma; | jetre |
| (uključujući ciste | | | fibrocistična | |
| i polipe) | | | bolest dojki | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | Angioedem; | |
| imunskog sistema | | | anafilaktičke/ | |
| | | | anafilaktoidne | |
| | | | reakcije; | |
| | | | urtikarija | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | | Netolerancija | Pogoršanje |
| metabolizma i | | | na glukozu; | porfirije; |
| ishrane | | | | hipokalcemija |
| | | | | (kod |
| | | | | pacijentkinja |
| | | | | sa bolestima |
| | | | | koje mogu |
| | | | | predisponirati |
| | | | | tešku |
| | | | | hipokalcemiju) |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | | Demencija; | Razdražljivost | |
| poremećaji | | depresija; | | |
| | | promjene | | |
| | | raspoloženja; | | |
| | | promjene libida | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | | Migrena; | Pogoršanje | Pogoršanje |
| sistema | | glavobolja; | epilepsije | horeje |
| | | vrtoglavica; | | |
| | | nervoza | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | Nepodnošenje | | |
| | | kontaktnih | | |
| | | sočiva | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | | Infarkt | |
| poremećaji | | | miokarda | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | Pogoršanje | |
| torakalni i | | | astme | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina | Pankreatitis; | |
| poremećaji | | | ishemijski | |
| | | | kolitis; | |
| | | | povraćanje | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija | Hirzutizam; | | Multiformni |
| potkožnog tkiva | | osip; pruritus; | | eritem; |
| | | hloazma | | nodozni eritem |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Artralgija; | | | |
| mišićno-koštanog | grčevi u | | | |
| sistema i vezivnog | nogama | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Bolovi u | Promjene u | Bol u karlici | |
| reproduktivnog | dojkama, | cervikalnoj | | |
| sistema i dojki | osjetljivost, | ektropiji i | | |
| | uvećanje | sekreciji | | |
| | dojki, | | | |
| | iscjedak; | | | |
| | leukoreja | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja | Promjene | | | Povećanja |
| | tjelesne mase | | | krvnog |
| | (povećanje | | | pritiska |
| | ili | | | |
| | smanjenje) | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
Neželjene reakcije zabilježene kod monoterapije bazedoksifenom
+----------------+--------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost neželjenih reakcija |
| organa | |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznata |
| | | | | učestalost |
+================+================+=================+================+================+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | | |
| imunog sistema | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | Pospanost | | |
| nervnog | | | | |
| sistema | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | Tromboza | Smanjenje |
| | | | retinalne vene | oštrine vida, |
| | | | | |
| | | | | zamućen vid, |
| | | | | fotopsija, |
| | | | | |
| | | | | poremećaj |
| | | | | vidnog polja, |
| | | | | |
| | | | | oštećenje |
| | | | | vida, suvoća |
| | | | | očiju, |
| | | | | |
| | | | | edem očnog |
| | | | | kapka, |
| | | | | |
| | | | | blefarospazam, |
| | | | | bol u oku i |
| | | | | oticanje oka |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | | | Palpitacije |
| poremećaji | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Valunzi | | Duboka venska | |
| poremećaji | | | tromboza, | |
| | | | površinski | |
| | | | tromboflebitis | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | Plućna | |
| torakalni i | | | embolija | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
--------------------------------------------------------------------------------------
Gastrointestinalni Suvoća usta
poremećaji
-------------------- -------------- ------------------- -------------- ---------------
Poremećaji kože i Utrikarija, osip,
potkožnog tkiva pruritus
Poremećaji Grčevi u
mišićno-koštanog mišićima
sistema i vezivnog (uključujući
tkiva grčeve u
nogama)
Opšti poremećaji i Periferni edem
reakcije na mjestu
primjene
Ispitivanja Povećanje
koncentracije
triglicerida u
krvi, povećanje
vrijednosti alanin
aminotransferaze,
povećanje
vrijednosti
aspartat
aminotransferaze
--------------------------------------------------------------------------------------
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, preporučuje se
praćenje pacijenta kako bi se uočili eventualni znaci ili simptomi
neželjenih dejstava, i treba odmah započeti primjenu simptomatske
terapije.
Simptomi predoziranja ljekovima koji sadrže estrogen kod odraslih i
djece mogu da uključuju mučninu, povraćanje, osjetljivost dojki,
vrtoglavicu, bol u abdomenu, pospanost/zamor; kod žena se može pojaviti
krvarenje usljed prekida hormonske terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
estrogeni, kombinacije sa drugim ljekovima
ATC kod: G03CC07
Mehanizam dejstva
KE + BZA je kombinacija konjugovanih estrogena i bazedoksifena
(selektivnog modulatora estrogenih receptora, SERM), čineći tako tkivno
selektivan estrogenski kompleks (engl. tissue selective oestrogen
complex, TSEC). Aktivne supstance konjugovanih estrogena prvenstveno su
sulfatni estri estrona, ekvilin sulfati i 17α/β-estradiol. Oni
nadoknađuju gubitak sinteze estrogena kod žena u menopauzi i ublažavaju
simptome menopauze. Budući da estrogeni stimulišu rast endometrijuma,
kada se primijene sami povećavaju rizik od hiperplazije i karcinoma
endometrijuma. Dodatak bazedoksifena, koji djeluje kao antagonista
estrogenskih receptora u uterusu, znatno smanjuje rizik od hiperplazije
endometrijuma izazvane estrogenom kod žena koje nisu bile podvrgnute
histerektomiji.
Klinička efikasnost i bezbjednost
KE + BZA je ispitivan kod 4868 postmenopauzalnih žena koje su
učestvovale u pet kliničkih ispitivanja faze III. Među njima, 1585 žena
dobijalo je 0,45 mg KE + 20 mg BZA, a 1241 žena je dobijala placebo.
Ispitivano je dugotrajno izlaganje KE + BZA-u do 2 godine; 3322 žene
bile su izložene KE + BZA-u najmanje 1 godinu, a 1999 žena bilo je
izloženo 2 godine.
Ublažavanje simptoma nedostatka estrogena i krvarenja
Ublažavanje simptoma menopauze postignuto je tokom prvih nedjelja
terapije. U studiji koja je trajala 12 nedjelja, primjena kombinacije
0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena znatno je smanjila
broj i težinu valunga, u poređenju sa placebom u četvrtoj i dvanaestoj
nedjelji terapije.
U jednoj studiji, kod 97% žena liječenih kombinacijom 0,45 mg
konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena zabilježena je amenoreja u
periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije. Nepravilno krvarenje i/ili
tačkasto krvarenje prijavljeno je kod 7% žena u grupi koja je primala
kombinaciju 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom
prva 3 mjeseca liječenja, i kod 3% žena u periodu od 10.-og do 12.-og
mjeseca terapije.
U drugoj studiji, kod 96% žena liječenih kombinacijom 0,45 mg
konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena zabilježena je amenoreja u
periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije. Nepravilno krvarenje i/ili
tačkasto krvarenje prijavljeno je kod 8% žena u grupi koja je primala
kombinaciju 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom
prva 3 mjeseca liječenja, i kod 4% žena u periodu od 10.-og do 12.-og
mjeseca terapije.
Gustina tkiva dojki
Primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg
bazedoksifena tokom jedne godine dovela je do sličnih promjena u
mamografskoj gustini tkiva dojki u poređenju sa placebom.
Efekti na mineralnu gustinu kostiju (engl. bone mineral density, BMD)
U jednogodišnjoj studiji, primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih
estrogena + 20 mg bazedoksifena dovela je do značajne razlike u
mineralnoj gustini kostiju lumbalnog dijela kičme (+1,52% u odnosu na
početne vrijednosti BMD) u 12. mjesecu terapije u poređenju sa placebom.
Ova promjena BMD bila je slična onoj do koje je dovela primjena 20 mg
samog bazedoksifena (+1,35%), i manja od one koja je zabilježena kod
primjene kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 1,5 mg
medroksiprogesterona (+2,58%) u istoj studiji.
Starije osobe
Od ukupnog broja ispitanica u fazi III kliničkih ispitivanja, koje su
primale KE + BZA 20 mg, 2,4% (n=77) bile su starosti ≥ 65 godina. Ukupne
razlike u bezbjednosti ili efikasnosti terapije nisu uočene kod žena
starijih od 65 godina i mlađe populacije, ali ne može se isključiti veća
osjetljivost pojedinih starijih pacijentkinja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja sa KE + BZA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
simptomatskoj terapiji nedostatka estrogena kod žena u postmenopauzi
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke studije za kombinaciju konjugovani estrogeni +
bazedoksifen sprovedene su kod zdravih postmenopauzalnih žena koje su
ušle u postmenopauzu prirodnim putem ili koje su podvrgnute bilateralnoj
ooforektomiji.
Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže za
konjugovane estrogene (početna vrijednost podešena za ukupni estron) i
bazedoksifen nakon primjene višestrukih doza od 0,45 mg konjugovanih
estrogena + 20 mg bazedoksifena, prikazane su u tabeli u nastavku.
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže (n=24) |
+:=================================+:=================:+:=================:+:=================:+
| | C_(max) | T_(max) | PIKss |
| | | | |
| | (ng/ml) | (h) | (ng⋅h/ml) |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bazedoksifen | 6,9 ± 3,9 | 2,5 ± 2,1 | 71 ± 34 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupni estron podešen za početne | 2,6 ± 0,8 | 6,5 ± 1,6 | 35 ± 12 |
| vrijednosti | | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Resorpcija
Nakon primjene pojedinačne doze kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen, došlo je do resorpcije bazedoksifena i ukupnog estrona
podešenog za početne vrijednosti sa t_(max) za bazedoksifen koje je
iznosilo približno 2 sata, i t_(max) za ukupni estron podešen za početne
vrijednosti od približno 8,5 sati. Nakon primjene pojedinačne doze od
0,625 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena uz obrok bogat
mastima, nije došlo do promjene C_(max) za bazedoksifen, ali se PIK
povećao za približno 25%. Hrana je imala mali ili nije imala nikakav
uticaj na izloženost konjugovanim estrogenima.
Kombinacija konjugovani estrogeni + bazedoksifen se može uzimati sa
hranom ili bez nje.
Nakon primjene samog bazedoksifena, zabilježeno je linearno povećanje
koncentracije u plazmi za pojedinačne doze od 0,5 mg do 120 mg, i za
višestruke dnevne doza od 1 mg do 80 mg. Apsolutna biološka
raspoloživost bazedoksifena iznosi oko 6%.
Konjugovani estrogeni su rastvorljivi u vodi i dobro se resorbuju u
gastrointestinalnom traktu nakon oslobađanja iz lijeka. Proporcionalnost
doza estrogena ispitivana je u dvije studije sa konjugovanim
estrogenima. Sa povećanjem doze konjugovanih estrogena u rasponu od 0,3
mg do 0,625 mg, zabilježeno je proporcionalno povećanje PIK i C_(max) za
ukupni (konjugovani i nekonjugovani) ekvilin, ukupni estron podešen za
početne vrijednosti i nekonjugovani estron podešen za početne
vrijednosti.
Distribucija
Distribucija konjugovanih estrogena i bazedoksifena nakon primjene
kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana.
Nakon intravenske primjene samog bazedoksifena u dozi od 3 mg, volumen
distribucije iznosio je
14,7 ± 3,9 l/kg. In vitro, bazedoksifen se vezuje za proteine plazme u
visokom procentu (98%–99%), ali se ne vezuje za globulin koji vezuje
polne hormone (engl. sex hormone binding globulin - SHBG).
Distribucija egzogenog estrogena slična je onoj kod endogenog estrogena.
Estrogeni se široko distribuiraju u organizmu i generalno se mogu naći u
većim koncentracijama u ciljnim organima za polne hormone. Estrogeni u
cirkulaciji su u najvećoj mjeri vezani za polne hormone i albumin.
Biotransformacija
Metabolička raspodjela konjugovanih estrogena i bazedoksifena nakon
primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana.
Estrogeni se u cirkulaciji nalaze u stanju dinamičke ravnoteže
metaboličke interkonverzije. 17β-estradiol se reverzibilno konvertuje u
estron, a oba mogu da se konvertuju u estriol, koji je glavni metabolit
u urinu. Kod žena u postmenopauzi, značajan procenat estrogena u
cirkulaciji nalazi se u obliku sulfatnih konjugata, naročito estron
sulfata, koji služi kao cirkulišući rezervoar za formiranje aktivnijih
estrogena.
Metabolička raspodjela bazedoksifena kod žena u postmenopauzi utvrđena
je nakon oralne primjene 20 mg radioaktivno obilježenog bazedoksifena.
Bazedoksifen se u velikoj mjeri metaboliše kod žena. Glukuronidacija je
glavni metabolički put. Bazedoksifen malo ili nimalo podliježe
metabolizmu putem citohroma P450. Bazedoksifen 5-glukuronid je glavni
metabolit prisutan u cirkulaciji. Koncentracije ovog glukuronida su oko
10 puta veće od koncentracija nepromijenjene aktivne supstance BZA u
plazmi.
Eliminacija
Nakon primjene pojedinačne doze kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen, poluvrijeme eliminacije za ukupni estron podešen za
početne vrijednosti (predstavlja konjugovane estrogene) iznosi oko
17 sati. Poluvrijeme eliminacije bazedoskifena iznosi oko 30 sati.
Ravnotežne koncentracije se postižu do druge nedelje primjene lijeka,
kada se lijek primjenjuje jednom dnevno.
Komponente konjugovanih estrogena, 17β-estradiol, estron i estriol
izlučuju se urinom, zajedno sa glukuronidnim i suflatnim konjugatima.
Nakon intravenske primjene, klirens bazedoksifena iznosi 0,4 ±
0,1 l/h/kg. Glavni put izlučivanja radioaktivno obilježenog
bazedoksifena jeste putem fecesa, a manje od 1% doze eliminiše se
urinom.
Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana kod žena starijih od 75 godina.
Farmakokinetika pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena procjenjivana je
u ispitivanju kod 26 zdravih žena u postmenopauzi. U prosjeku, u
poređenju sa ženama starosti od 51 do 64 godine (n=8), zabilježen je
1,5 puta veći PIK kod žena starosti od 65 do 74 godine (n=8), i 2,6 puta
veći PIK kod žena starosti > 75 godina (n=8). Ovom povećanju je
najvjerovatnije doprinijela promjena funkcije jetre koja je u vezi sa
godinama starosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom bubrega.
Dostupni su ograničeni klinički podaci (n=5) za bazedoksifen kod
pacijentkinja sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min). Kod ovih pacijentkinja je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg bazedoksifena. Zanemarljiva (<1%) količina
bazedoksifena eliminisana je putem urina. Oštećenje funkcije bubrega
imalo je mali ili nije imalo nikakav uticaj na farmakokinetiku
bazedoksifena.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana kod žena sa oštećenom funkcijom jetre.
Raspodjela pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena poređena je kod
pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre [Child-Pugh klasa A (n=6), B
(n=6) i C (n=6)] i pacijentkinja sa normalnom funkcijom jetre (n=18). U
prosjeku, pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre pokazale su
povećanje vrijednosti PIK od 4,3 puta u poređenju sa kontrolnom grupom.
Bezbjednost i efikasnost nisu dalje procjenjivane kod pacijentkinja sa
insuficijencijom jetre. Primjena kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen u ovoj populaciji pacijentkinja je kontraindikovana
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Indeks tjelesne mase (engl. body mass index - BMI)
U farmakokinetičkom ispitivanju (n=24) je pokazano da BMI ima mali
uticaj na sistemsku izloženost konjugovanim estrogenima i bazedoksifenu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedene studije karcinogenosti, mutagenosti i oštećenja
plodnosti prilikom primjene kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen. Dolje navedeni podaci dobijeni su u studijama sa
bazedoksifenom.
U ispitivanjima karcinogenosti na transgenim miševima koja su trajala 6
mjeseci, zabilježena je povećana incidenca benignih tumora granuloznih
ćelija jajnika kod ženki miševa kojima je primijenjeno 150 ili
500 mg/kg/dnevno. Sistemska izloženost (PIK) bazedoksifenu u ovim
grupama bila je 35 i 69 puta viša u odnosu na onu kod žena u
postmenopauzi, koje su primale 20 mg/dnevno bazedoksifena tokom 14
dana.
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na pacovima, zabilježena je
povećana incidenca benignih tumora granuloznih ćelija jajnika kod ženki
pacova pri koncentraciji u hrani od 0,03% i 0,1%. Sistemska izloženost
(PIK) bazedoksifenu je u tim grupama bila 2,6 i 6,6 puta veća u odnosu
na onu kod žena u postmenopauzi, koje su primale 20 mg/dnevno tokom 14
dana.
Zabilježeni benigni tumori granuloznih ćelija jajnika kod ženki miševa i
pacova kojima je davan bazedoksifen predstavljaju efekat karakterističan
za cijelu grupu ljekova selektivnih modulatora estrogenskih receptora
(SERM) i vezani su za njihovu farmakologiju kod glodara kada oni
dobijaju terapiju tokom svog reproduktivnog doba, dok su jajnici
funkcionalni i odgovaraju na hormonsku stimulaciju.
Bazedoksifen je prouzrokovao nefropatije specifične za mužjake pacova
(kortikomedularna nefrokalcinoza i pojačana spontana hronična
progresivna nefropatija) i povezane adenome i karcinome pri odnosima
izloženosti od 0,05 do 4 puta i odnosima doza prema tjelesnoj površini
(mg/m²) otprilike 0,6 do 22 puta većim nego kod primjene kliničke doze
od 20 mg. Smatra se da su ovi nalazi specifični za pacove i da
vjerovatno nisu značajni za ljude. Karcinomi bubrežnih ćelija su opaženi
u 18-mjesečnom ispitivanju efikasnosti na kosti kod starijih makaki
majmunica koje su bile podvrgnute ovarijektomiji, pri odnosima
izloženosti od 0,05 do 16,3 puta, i odnosima doza prema tjelesnoj
površini (mg/m²) otprilike 0,2 do 24 puta većim nego kod primjene
kliničke doze od 20 mg. Poznato je da se navedeni tumori pojavljuju kod
starijih životinja primata i smatrali su se spontanima kod starijih
majmuna i nevažnima za ljude.
Bazedoksifen nije bio genotoksičan ili mutagen u nizu testova,
uključujući in vitro test bakterijske reverzne mutacije, in vitro test
brze mutacije ćelija sisara na lokusu za timidin kinazu (TK±) u L5178Y
ćelijama limfoma miša, in vitro test aberacije hromozoma na ćelijama
ovarijuma kineskog hrčka (CHO), i in vivo test na mikronukleusima
miševa.
Nisu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti i oštećenja plodnosti
prilikom primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen.
Dolje navedeni podaci su dobijeni u studijama sa bazedoksifenom.
U ispitivanjima sa bazedoksifenom na kunićima, pri dozama toksičnim za
majku od 0,5 mg/kg/dnevno (1,5 puta većim od izloženosti kod ljudi)
javljao se abortus, a kod fetusa povećana incidenca anomalija srca
(defekt septuma komore) i skeletnog sistema (odložena osifikacija,
deformacije ili defekti kostiju, primarno kičme i lobanje). Primjena
doza toksičnih za majku ≥ 1 mg/kg/dnevno (≥ 0,4 puta doza kod ljudi
zasnovana na površini tijela) kod pacova je dovela do smanjenog broja
živih fetusa i/ili smanjenja tjelesne mase fetusa. Nisu zabilježene
anomalije u razvoju fetusa.
Ženkama pacova su primijenjene dnevne doze od 0,3 do 30 mg/kg (0,15 do
14,6 puta veće od doze zasnovane na površini tijela kod ljudi, mg/m²
[doza od 20 mg/kg kod ljudi je ekvivalentna dozi od 12,3 mg/m²]) prije i
tokom parenja sa netretiranim mužjacima. U svim grupama ženki, kojima je
davan bazedoksifen, zabilježena su neželjena dejstva na estrusni ciklus
i plodnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra tablete sa konjugovanim estrogenima
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Celuloza, prah
Hipromeloza 2208 (100000 mPa•s)(E464)
Magnezijum stearat
Kalcijum fosfat
Sastav inertne obloge oko jezgra
Saharoza
Celuloza, mikrokristalna
Hidroksipropil celuloza
Hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464)
Hipromeloza 2910 (15 mPa•s) (E464)
Makrogol 400
Sastav aktivnog filma sa bazedoksifenom
Saharoza
Hipromeloza 2910 (3 mPa•s) (E464)
Saharoza monopalmitat
Askorbinska kiselina
Sastav ružičaste film obloge (Opadry Pink)
Hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav bezbojne film obloge (Opaglos 2 Clear)
Hidroksietil celuloza
Povidon (E1201)
Polidekstroza (E1200) (sadrži glukozu i sorbitol)
Maltitol, tečni
Poloksamer 188
Sastav mastila za štampu
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
Hipromeloza 2910 (6 mPa•s)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Nakon otvaranja, kesicu sa blisterom treba upotrijebiti u roku od 60
dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je UPVC/monohlorotrifluoroetilen blister koji
sadrži 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jedan
blister sa 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem u kesici i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Duavive^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 0,45 mg + 20 mg,
blister, 28 (1x28) tableta:
2030/20/204 - 1901
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Duavive^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 0,45 mg + 20 mg,
blister, 28 (1x28) tableta:
17.02.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
DUAVIVE^(®), 0,45 mg + 20 mg, tableta sa modifikovanim oslobađanjem
INN: konjugovani estrogeni, bazedoksifen
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 0,45 mg konjugovanih
estrogena i 20 mg bazedoksifena (u obliku bazedoksifen acetata).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži 96,9 mg saharoze
(uključujući 0,7 mg saharoze u obliku saharoze monopalmitat), 62,9 mg
laktoze (u obliku laktoze, monohidrat), 0,2 mg tečnog maltitola, 0,0176
mg glukoze i 0,0088 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Ovalna bikonveksna tableta sa modifikovanim oslobađanjem ružičaste boje,
dužine 12 mm, sa odštampanom crnom oznakom „0.45/20“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DUAVIVE je indikovan za simptomatsku terapiju nedostatka estrogena
kod žena u postmenopauzi sa uterusom (kod kojih je proteklo najmanje
12 mjeseci od posljednje menstruacije), kada primjena terapije koja
sadrži progestin nije odgovarajuća.
Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za početak i nastavak terapije simptoma postmenopauze treba
primjenjivati najnižu efektivnu dozu tokom najkraćeg vremenskog perioda
(vidjeti dio 4.4).
Preporučena doza je 0,45 mg konjugovanih estrogena (KE) i 20 mg
bazedoksifena (BZA), odnodno jedna tableta za peroralnu primjenu jednom
dnevno.
Ako pacijentkinja zaboravi da uzme tabletu, treba da je uzme čim se
sjeti. Liječenje potom treba nastaviti kao prije. Ako je pacijentkinja
zaboravila da uzme više od jedne tablete, treba da uzme samo posljednju
dozu. Ne smije se uzimati dvostruko veća doza od uobičajene da bi se
nadoknadile propuštene tablete.
Posebne populacije
Starije osobe
Primjena KE + BZA nije ispitivana kod žena starijih od 75 godina. Na
osnovu dostupnih podataka, nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu
starosti (vidjeti dio 5.2). Iskustvo u liječenju žena starijih od
65 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika konjugovanih estrogena i bazedoksifena nije ispitivana
kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije bubrega. Iz tog razloga se
primjena u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bezbjednost i efikasnost konjugovanih estrogena i bazedoksifena nije
ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre. Primjena u
ovoj populaciji je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene konjugovanih estrogena i bazedoksifena u
pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Lijek DUAVIVE se može uzimati u bilo koje doba dana, bez obzira na
obroke (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Karcinom dojke – dijagnostikovan, u anamnezi ili suspektan.
- Maligni estrogen-zavisni tumori (npr. karcinom endometrijuma) –
dijagnostikovani, u anamnezi ili suspektni.
- Nedijagnostikovano genitalno krvarenje.
- Neliječena hiperplazija endometrijuma.
- Aktivna venska tromboembolija ili venska tromboembolija u anamnezi
(npr. duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza retinalne
vene).
- Dijagnostikovani poremećaji povezani sa trombofilijom (npr.
deficijencija proteina C, proteina S ili antitrombina; vidjeti dio
4.4).
- Aktivna arterijska tromboembolijska bolest ili arterijska
tromboembolijska bolest u anamnezi (npr. infarkt miokarda, moždani
udar).
- Akutno oboljenje jetre ili oboljenje jetre u anamnezi, sve dok se
parametri funkcije jetre ne vrate na normalu.
- KE + BZA ne smiju uzimati žene u reproduktivnom periodu ili dojilje
(vidjeti djelove 4.6 i 5.3).
- Porfirija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Za liječenje postmenopauzalnih simptoma, terapija KE + BZA-om se smije
uvesti samo u slučaju simptoma koji štetno utiču na kvalitet života. U
svim slučajevima, najmanje jednom godišnje treba pažljivo procijeniti
rizike i koristi, a liječenje treba nastaviti samo dok korist
prevazilazi mogući rizik.
Žene koje uzimaju KE + BZA ne smiju da uzimaju progestine, dodatne
estrogene ili selektivne modulatore estrogenskih receptora (engl.
selective estrogen receptor modulator, SERM).
Primjena lijeka DUAVIVE (KE + BZA) nije ispitivana za liječenje
preuranjene menopauze.
Ljekarski pregled/praćenje
Prije započinjanja ili ponovnog liječenja KE + BZA-om mora se uzeti
kompletna lična i porodična anamneza. Ovo treba uzeti u obzir prilikom
sprovođenja fizikalnog pregleda (koji uključuje pregled karlice i
dojki), kao i kontraindikacije i mjere opreza pri primjeni lijeka. Tokom
liječenja, preporučuju se periodični pregledi, a učestalost i prirodu
pregleda treba prilagoditi stanju svake žene posebno. Ženama treba
objasniti koje promjene na dojkama treba da prijave ljekaru ili
medicinskoj sestri (vidjeti podnaslov „Karcinom dojke“ u nastavku).
Preglede, koji uključuju odgovarajuće radiološke preglede, npr.
mamografiju, treba sprovoditi u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom i
prilagoditi ih kliničkim potrebama svake pojedinačne osobe.
Stanja koja zahtijevaju nadzor
Ako je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, ili se javljalo ranije
i/ili se pogoršalo tokom trudnoće ili prethodne hormonske terapije,
neophodno je pažljivo praćenje pacijentkinje. Treba uzeti u obzir da se
ova stanja mogu ponovo javiti ili pogoršati tokom liječenja KE + BZA-om,
a posebno sljedeća stanja:
- lejomiomi (fibroidi uterusa) ili endometrioza,
- faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti ispod),
- faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr. karcinom dojke kod
krvnih srodnika prvog koljena,
- hipertenzija,
- poremećaji jetre (npr. adenom jetre),
- dijabetes melitus sa vaskularnim komplikacijama ili bez njih,
- holelitijaza,
- migrena ili (jaka) glavobolja,
- sistemski eritemski lupus,
- hiperplazija endometrijuma u anamnezi (vidjeti ispod),
- epilepsija,
- astma,
- otoskleroza.
Razlozi zbog kojih treba odmah prekinuti terapiju
Terapiju treba prekinuti ako se ustanovi postojanje kontraindikacije
(npr. venska tromboembolija, moždani udar, i trudnoća), kao i u
sljedećim situacijama:
- žutica ili pogoršanje funkcije jetre,
- značajno povećanje krvnog pritiska,
- ponovna pojava glavobolje migrenoznog tipa.
Hiperplazija i karcinom endometrijuma
Kod žena sa intaktnim uterusom, dugotrajna primjena samo estrogena
povećava rizik od hiperplazije i karcinoma endometrijuma. Prijavljeno
povećanje rizika za nastanak karcinoma endometrijuma kod žena koje
uzimaju samo estrogene, veće je od 2 do 12 puta (u zavisnosti od dužine
terapije i doze estrogena) u odnosu na žene koje ih ne uzimaju. Nakon
prekida liječenja, rizik može ostati povećan još najmanje 10 godina.
Žene koje uzimaju KE + BZA ne smiju da uzimaju dodatne estrogene, jer to
može povećati rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma
endometrijuma.
Bazedoksifen kao komponenta KE + BZA smanjuje rizik od hiperplazije
endometrijuma, koja bi mogla da progredira do karcinoma endometrijuma.
Tokom terapije se može javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Ako se
probojno ili tačkasto krvarenje javi nakon određenog perioda liječenja
ili se nastavi nakon prekida terapije, potrebno je ispitati razlog, što
može uključiti i biopsiju endometrijuma, kako bi se isključio malignitet
endometrijuma.
Karcinom dojke
Sveukupni dokazi ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod žena
koje uzimaju terapiju samo estrogenima, koji zavisi od dužine trajanja
terapije.
Ispitivanje sprovedeno od strane Inicijative za zdravlje žena (engl.
Women’s Health Initiative, WHI) nije pokazalo povećanje rizika od
karcinoma dojke kod žena podvrgnutih histerektomiji koje su na terapiji
samo estrogenima.
U opservacionim studijama je uglavnom zabilježen mali porast rizika od
karcinoma dojke, i taj rizik je znatno niži nego kod žena koje koriste
kombinaciju estrogen-progestagen (vidjeti dio 4.8). Povećanje rizika
postaje vidljivo nakon nekoliko godina primjene, ali se vraća na početnu
vrijednost u roku od nekoliko (najviše pet) godina nakon prestanka
terapije.
Uticaj KE + BZA na rizik od karcinoma dojke nije poznat.
Karcinom ovarijuma
Karcinom ovarijuma je mnogo rjeđi od karcinoma dojke.
Epidemiološki dokazi velike metaanalize ukazuju da je kod žena koje
uzimaju hormonsku supstitucionu terapiju na bazi samo estrogena rizik
blago povećan, što postaje vidljivo nakon 5 godina primjene, i vremenom
se smanjuje nakon prestanka terapije.
Neke druge studije, uključujući ispitivanje WHI, ukazuju na to da
upotreba kombinovane hormonske supstitucione terapije može da bude
povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).
Uticaj KE + BZA na rizik od karcinoma jajnika nije poznat.
Venska tromboembolija (VTE)
U kliničkim ispitivanjima primjene KE + BZA kod žena u postmenopauzi u
trajanju do 2 godine zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije
(vidjeti dio 4.8). Ako se ustanovi venska tromboembolija ili se na nju
sumnja, primjenu KE + BZA treba odmah prekinuti.
Selektivni modulatori estrogenih receptora (uključujući bazedoksifen) i
estrogeni individualno povećavaju rizik od venske tromboembolije
(vidjeti dio 4.8).
Hormonska terapija je povezana sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja
venske tromboembolije. Pojava događaja povezanog sa venskom
tromboembolijom vjerovatnija je u prvoj godini hormonske supstitucione
terapije nego kasnije (vidjeti dio 4.8).
Pacijentkinje sa dijagnostikovanom trombofilijom su pod povećanim
rizikom od venske tromboembolije, a primjena hormonske terapije može
doprinijeti tom riziku. Primjena KE + BZA je kontraindikovana kod ovih
pacijentkinja (vidjeti dio 4.3).
Opšte poznati faktori rizika za razvoj venske tromboembolije uključuju
terapiju estrogenima, starije životno doba, velike hirurške
intervencije, produženu imobilizaciju, gojaznost (indeks tjelesne mase
> 30 kg/m²), trudnoću/postporođajni period, sistemski eritemski lupus
(SEL) i karcinom. Nema usklađenog mišljenja o mogućoj ulozi proširenih
vena u razvoju venske tromboembolije. Kao i kod svih pacijenata u
postoperativnom periodu, treba razmotriti primjenu profilaktičkih mjera
u cilju prevencije venske tromboembolije nakon operacije. U slučaju
produžene imobilizacije nakon elektivnog hirurškog zahvata, preporučuje
se privremeni prekid primjene KE + BZA 4 do 6 nedjelja prije planiranog
hirurškog zahvata. Liječenje ne treba ponovo započinjati sve dok
pacijentkinja ne bude potpuno pokretna. Pored toga, žene koje uzimaju
KE + BZA treba savjetovati da se tokom putovanja koja zahtijevaju dugo
sjedenje periodično kreću.
Kod žena koje u ličnoj anamnezi nemaju vensku tromboemboliju, ali imaju
srodnika prvog koljena sa istorijom tromboze u mlađem uzrastu, mogu se
sprovesti ispitivanja, ali uzimajući u obzir i njihova ograničenja
(ispitivanjem se može utvrditi samo određeni broj defekata povezanih sa
trombofilijom). Ako je identifikovan defekt povezan sa trombofilijom
pored tromboze kod članova porodice ili se defekt smatra teškim (npr.
deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C ili kombinacija
defekata), primjena hormonske terapije je kontraindikovana.
Kod žena koje su već na hroničnoj antikoagulantnoj terapiji treba
pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene hormonske terapije.
U slučaju pojave ili sumnje na vensku tromboemboliju nakon započinjanja
terapije, uzimenja KE + BZA se mora odmah prekinuti. Pacijentkinje treba
uputiti da se odmah jave ljekaru čim uoče bilo koji od mogućih simptoma
tromboembolije (npr. bolni otok noge, iznenadni bol u grudima,
dispneja).
Bolest koronarnih arterija
Nema dokaza iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja da terapija samo
estrogenima pruža zaštitu od infarkta miokarda, bilo da je pacijentkinja
oboljela od bolesti koronarnih arterija ili ne. Randomizovano
kontrolisano ispitivanje nije pokazalo povećanje rizika od bolesti
koronarnih arterija kod žena sa histerektomijom koje su bile na terapiji
samo estrogenima.
Ishemijski moždani udar
Terapija samo estrogenima povezana je sa do 1,5 puta većim rizikom od
ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne mijenja sa godinama,
niti sa vremenom proteklim od ulaska u menopauzu. Međutim, budući da
osnovni rizik od moždanog udara u velikoj mjeri zavisi od starosnog
doba, ukupni rizik od moždanog udara kod žena na hormonskoj terapiji se
povećava sa godinama (vidjeti dio 4.8).
Uticaj KE + BZA na rizik od moždanog udara nije poznat.
U slučaju pojave ili sumnje na moždani udar, uzimanje KE + BZA se mora
odmah prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Ostala stanja
- Estrogeni mogu da izazovu zadržavanje tečnosti, pa zato pacijentkinje
sa srčanom ili bubrežnom disfunkcijom treba pažljivo pratiti tokom
terapije KE + BZA-om.
- Pacijentkinje sa terminalnom insuficijencijom bubrega treba pažljivo
pratiti zbog očekivanog povećanja nivoa cirkulišućih estrogena iz KE +
BZA. Primjena u ovoj populaciji se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.2
i 5.2).
- Žene sa prethodno dijagnostikovanom hipertrigliceridemijom treba
pažljivo pratiti tokom terapije estrogenima, jer su kod ovih
pacijentkinja zabilježeni rijetki slučajevi izrazitog povećanja
vrijednosti triglicerida u plazmi koja su dovela do pankreatitisa.
Primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena nije ispitivana kod
žena sa početnim vrijednostima triglicerida > 300 mg/dl (>
3,4 mmol/l). U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 2 godine,
primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena dovodila se u vezu sa
povećanjem koncentracije triglicerida u serumu u odnosu na početne
vrijednosti za oko 16% nakon 12 mjeseci, odnosno za oko 20% nakon
24 mjeseca. Iz tog razloga treba razmotriti praćenje vrijednosti
triglicerida u serumu bar jednom godišnje.
- Primjena konjugovanih estrogena + bazedoksifena nije ispitivana kod
pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2)
ili holestaznom žuticom u anamnezi. Kod pacijentkinja sa oštećenjem
funkcije jetre, metabolizam estrogena može biti usporen. Kod žena sa
holestaznom žuticom u anamnezi kod prethodnog uzimanja estrogena ili
tokom trudnoće, potreban je oprez, a u slučaju ponovne pojave,
liječenje KE + BZA-om treba prekinuti.
- Kod pacijentkinja u postmenopauzi koje primaju estrogene, rizik od
bolesti žučne kese koja zahtijeva hirurško liječenje povećan je 2 do 4
puta (vidjeti dio 4.8). Pacijentkinje liječene KE + BZA-om je potrebno
je pažljivo nadzirati, kako bi se uočili eventualni znaci razvoja
bolesti žučne kese.
- Estrogeni povećavaju koncentraciju tiroksin vezujućeg globulina (engl.
thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja ukupne
koncentracije tiroidnih hormona u cirkulaciji, izraženo pomoću joda
vezanog za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), koncentracije
T4 (određenih metodom kolone ili radioimunološkim testom), ili
koncentracije T3 (određenih radioimunološkim testom). Vezivanje T3 za
smolu je smanjeno, odražavajući povišeni TBG. Koncentracije slobodnog
T4 i T3 ostaju nepromijenjene. Ostali vezujući proteini u serumu mogu
biti povišeni, kao što je kortikoid vezujući globulin (engl. corticoid
binding globulin, CBG) i globulin koji vezuje polne hormone (engl.
sex-hormone-binding globulin, SHBG), što dovodi do povećanja
cirkulišućih kortikosteroida odnosno polnih hormona. Koncentracije
slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju nepromijenjene. Ostali
proteini u plazmi mogu biti povišeni (angiotenzinogen/renin supstrat,
alfa-1 antitripsin, ceruloplazmin).
Primjena estrogena ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje izvjesni
dokazi o povećanom riziku od mogućeg razvoja demencije kod žena koje
započnu primjenu kontinuirane terapije samo estrogenima nakon 65.
godine.
Uticaj KE + BZA na rizik od demencije nije poznat.
Sadržaj pomoćnih supstanci
Lijek DUAVIVE sadrži laktozu, saharozu, glukozu (u polidekstrozi i
tečnom maltitolu) i sorbitol (u polidekstrozi).
Laktoza, saharoza i glukoza
Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na
galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze, intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži sorbitol koji može uticati na bioraspoloživost drugih
istovremeno primijenjenih ljekova. Potrebno je uzeti u obzir aditivni
efekat svih izvora sorbitola iz drugih istovremeno primijenjenih ljekova
i ishrane.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Rezultati kliničke studije interakcija sprovedene sa KE + BZA, kao i
studija interakcija sa konjugovanim estrogenima ili bazedoksifenom
primijenjenih kao monoterapija, sažeto su prikazani u nastavku.
Konjugovani estrogeni
In vitro i in vivo studije pokazale su da se estrogeni djelimično
metabolišu putem enzima citohroma P450, uključujući CYP3A4. Međutim, u
kliničkoj studiji interakcije ljekova, ponovljena primjena 200 mg
itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, i pojedinačne doze od 0,45 mg
konjugovanih estrogena i 20 mg bazedoksifena, imala je minimalni uticaj
na farmakokinetiku konjugovanih estrogena (izraženih kao estron i
ekvilin) i bazedoksifena.
Metabolizam estrogena može biti ubrzan usljed istovremene primjene
induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova, kao što su
antikonvulzivi (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) i
antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, suprotno
tome pokazuju indukujuća svojstva kad se koriste istovremeno sa
steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum
perforatum) mogu da indukuju metabolizam estrogena. Ubrzani metabolizam
estrogena može dovesti do smanjenog kliničkog dejstva i promjena u
obrascu krvarenja iz uterusa.
Bazedoksifen
Metabolizam bazedoksifena može se povećati istovremenom primjenom
induktora glukuronoziltransferaze (UGT), kao što su rifampicin,
fenobarbital, karbamazepin i fenitoin, što potencijalno dovodi do
smanjenja sistemskih koncentracija bazedoksifena. Smanjena izloženost
bazedoksifenu može da bude povezana sa povećanim rizikom od hiperplazije
endometrijuma (vidjeti dio 4.4).
Bazedoksifen se neznatno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) ili se ne
metaboliše uopšte. Bazedoksifen nije induktor ni inhibitor glavnih
izoenzima CYP, pa je vjerovatnoća pojave interakcija sa ljekovima koji
se metabolišu putem CYP neznatna.
Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke interakcije između
bazedoksifena i sljedećih ljekova: ibuprofena, atorvastatina,
azitromicina i antacida koji sadrže aluminijum hidroksid, odnosno
magnezijum hidroksid.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
KE + BZA se primjenjuje isključivo kod žena u postmenopauzi i njegova
primjena je kontraindikovana kod žena u reproduktivnom periodu (vidjeti
dio 4.3). Nema podataka o primjeni KE + BZA kod trudnica. Ako dođe do
trudnoće tokom terapije KE + BZA-om, liječenje treba odmah prekinuti.
Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških studija koje se odnose na
nenamjernu izloženost fetusa estrogenima, ne ukazuju na teratogena ili
fetotoksična dejstva.
U studijama primjene bazedoksifena kao monoterapije na kunićima pokazana
je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za
ljude nije poznat.
Dojenje
Primjena KE + BZA je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Nije poznato da li se bazedoksifen izlučuje u majčino mlijeko. Mjerljive
količine estrogena utvrđene su u mlijeku majki koje su primale
konjugovane estrogene. Pokazalo se da primjena estrogena kod dojilja
smanjuje količinu i kvalitet mlijeka.
Plodnost
Nisu sprovedene studije na životinjama da bi se procijenio efekat
kombinacije konjugovanih estrogena i bazedoksifena na reprodukciju.
U studijama na pacovima, bazedoksifen je pokazao neželjena dejstva na
plodnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
KE + BZA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama.
U kliničkim ispitivanjima primjene bazedoksifena kao monoterapije,
zabilježena je pospanost kao neželjena reakcija, zbog čega je potrebno
upoznati pacijentkinje sa mogućim uticajem na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Kod pacijentkinja koje su primale monoterapiju bazedoksifenom, u
postmarketinškom periodu su prijavljene vizuelne smetnje, kao što su
poremećaj oštrine vida ili zamućen vid. Ukoliko se pojave takvi
simptomi, pacijentkinje treba da izbjegavaju upravljanje motornim
vozilima ili rukovanje mašinama koje zahtijeva preciznu vizuelnu
percepciju, dok se simptomi ne povuku ili dok ne dobiju savjet ljekara
da je to bezbjedno.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija je bol u abdomenu, zabilježen
kod više od 10% pacijentkinja u kliničkim ispitivanjima.
Ozbiljna venska tromboembolija može da se javi rijetko (manje od 1
slučaja na 1000 pacijentkinja).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli u nastavku prikazane su sve neželjene reakcije zabilježene kod
pacijentkinja KE + BZA (n = 3168) u placebo kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima. Neželjene reakcije su kategorisane kao veoma česte (≥
1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) ili
rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1000).
+--------------------+------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost neželjenih reakcija |
| organa | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+====================+:================+:================+:================+:=================+
| Infekcije i | | Vulvovaginalna | | |
| infestacije | | kandidijaza | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Vaskularni | | | | Venski |
| poremećaji | | | | tromboembolijski |
| | | | | događaji |
| | | | | (uključujući |
| | | | | plućnu emboliju, |
| | | | | trombozu |
| | | | | retinalne vene, |
| | | | | duboku vensku |
| | | | | trombozu i |
| | | | | tromboflebitis) |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Konstipacija; | | |
| poremećaji | | dijareja; | | |
| | | mučnina | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | Holecistitis | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Poremećaji | | Grčevi u | | |
| mišićno-koštanog | | mišićima | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | | |
| | | koncentracije | | |
| | | triglicerida u | | |
| | | krvi | | |
+--------------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rizik od karcinoma dojke
Rizik od karcinoma dojke povezan sa primjenom samo estrogena opisan je u
nekoliko studija. Ovaj rizik je znatno niži kod pacijentkinja koje su na
terapiji samo estrogenima u odnosu na pacijentkinje koje primaju
kombinovanu terapiju estrogen-progestagen. Stepen rizika zavisi od
dužine terapije (vidjeti dio 4.4). U nastavku su prikazani rezultati
najvećeg randomizovanog, placebo kontrolisanog ispitivanja (studija WHI)
i najveće epidemiološke studije (Studija na milion žena, MWS).
Studija WHI u SAD (grupa koja je primala samo estrogen) – dodatni rizik
od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Godine starosti | Incidenca na 1000 | Odnos rizika i 95% | Dodatni slučajevi |
| (raspon) | žena u placebo | CI | na 1000 |
| | grupi tokom 5 | | pacijentkinja koje |
| | godina | | su primale samo |
| | | | estrogen tokom 5 |
| | | | godina (95% CI) |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Samo konjugovani estrogen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7–1,0) | -4 (-6–0)* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Studija WHI kod žena bez uterusa, koja nije pokazala povećanje rizika od raka |
| dojke |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Studija na milion žena (grupa koja je primala samo estradiol) –
procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Godine starosti | Dodatni slučajevi | Odnos rizika^(#) | Dodatni slučajevi |
| (raspon) | na 1000 | | na 1000 |
| | pacijentkinja koje | | pacijentkinja koje |
| | nikad nisu uzimale | | su primale samo |
| | hormonsku | | estrogen tokom 5 |
| | supstitucionu | | godina (95% CI) |
| | terapiju tokom | | |
| | perioda od 5 | | |
| | godina* | | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Samo estradiol |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Preuzeto iz osnovnih stopa učestalosti u razvijenim zemljama. |
| |
| ^(#) Ukupni odnos rizika. Odnos rizika nije konstantan, već se povećava sa |
| dužinom trajanja liječenja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rizik od karcinoma endometrijuma
Žene u postmenopauzi sa uterusom
Rizik od karcinoma endometrijuma iznosi oko 5 na svakih 1000 žena sa
uterusom koje ne primaju hormonsku supstitucionu terapiju.
Kod žena sa intaktnim uterusom ne preporučuje se primjena samo
estrogenske hormonske supstitucione terapije zato što povećava rizik od
karcinoma endometrijuma (vidjeti dio 4.4). U zavisnosti od dužine
trajanja primjene samog estrogena, kao i od doze estrogena, povećanje
rizika od karcinoma endometrijuma u epidemiološkim studijama kretalo se
od 5 do 55 dodatnih dijagnostikovanih slučajeva na svakih 1000 žena
starosti od 50 do 65 godina.
KE + BZA sadrži bazedoksifen, koji smanjuje rizik od hiperplazije
endometrijuma koja se može javiti prilikom terapije samo estrogenima
(vidjeti dio 4.4). Hiperplazija endometrijuma može dalje napredovati do
karcinoma endometrijuma.
Karcinom jajnika
Primjena hormonske supstitucione terapije koja sadrži samo estrogen
povezuje se sa blago povećanim rizikom od dijagnoze karcinoma jajnika
(vidjeti dio 4.4).
Meta analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od
nastanka karcinoma jajnika kod žena koje trenutno primaju hormonsku
supstitucionu terapiju u poređenju sa ženama koje nikada nisu koristile
hormonsku supstitucionu terapiju (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). Kod žena
starosti od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku supstitucionu
terapiju 5 godina, rezultat je otprilike jedan dodatni slučaj na 2000
pacijentkinja. Kod žena starosti od 50 do 54 godine koje ne primaju
hormonsku supstitucionu terapiju, kod otprilike dvije od 2000 žena biće
dijagnostikovan karcinom jajnika u periodu od 5 godina.
Rizik od venske tromboembolije
U ispitivanju bazedoksifena u terapiji osteoporoze (prosječna
starost = 66,5 godina), stopa razvoja venske tromboembolije na
1000 žena‑godina tokom trogodišnjeg perioda studije bila je 2,86 u grupi
koja je primala bazedoksifen (20 mg) i 1,76 u placebo grupi, a tokom
petogodišnjeg perioda studije bila je 2,34 u grupi koja je primala 20 mg
bazedoksifena i 1,56 u placebo grupi. Nakon 7 godina stopa razvoja
venske tromboembolije na 1000 žena-godina bila je 2,06 u grupi koja je
primala 20 mg bazedoksifena i 1,36 u placebo grupi.
Poznato je da estrogeni povećavaju rizik od venske tromboembolije
(vidjeti dio 4.4). Pojava takve reakcije vjerovatnija je u prvoj godini
liječenja. U nastavku su prikazani sažeti podaci iz najvećeg
randomizovanog ispitivanja:
Grupa koja je primala samo estrogen u WHI studiji – dodatni rizik od
venske tromboembolije tokom 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Godine starosti | Incidenca na 1000 | Odnos rizika i 95% | Dodatni slučajevi |
| (raspon) | žena u placebo | CI | na 1000 |
| | grupi tokom 5 | | pacijentkinja koje |
| | godina | | su primale samo |
| | | | estrogen |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Oralno primijenjen samo estrogen* |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (-3–10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *studija kod žena bez uterusa |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rizik od ishemijskog moždanog udara
Terapija samo estrogenima povezana je sa do 1,5 puta većim relativnim
rizikom od ishemijskog moždanog udara. Ovaj relativni rizik ne zavisi od
godina ili trajanja primjene, ali kako početni rizik u velikoj mjeri
zavisi od godina, ukupni rizik od moždanog udara kod žena koje koriste
estrogensku terapiju povećaće se sa godinama (vidjeti dio 4.4). Dodatni
rizik od ishemijskog moždanog udara tokom pet godina primjene
procijenjen je u najvećem randomizovanom ispitivanju kod žena bez
uterusa (WHI) starosti od 50 do 59 godina.
Kombinovane studije WHI – dodatni rizik od ishemijskog udara* tokom 5
godina primjene
------------------------------------------------------------------------
Godine starosti Incidenca na 1000 Odnos rizika i Dodatni
(raspon) žena u placebo grupi 95% CI slučajevi na
tokom 5 godina 1000
pacijentkinja
koje su primale
hormonsku
supstitucionu
terapiju tokom 5
godina
---------------- -------------------- ----------------- ----------------
50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
------------------------------------------------------------------------
*nije bilo razlike između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara
Neželjene reakcije prijavljene pri monoterapiji konjugovanim estrogenima
i/ili bazedoksifenom
Neželjene reakcije kategorisane su kao veoma česte ((≥ 1/10), česte
(≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke
(≥ 1/10.000 do 1/1000), veoma rijetke (< 1/10.000) ili nepoznato (ne
može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Neželjene reakcije zabilježene kod monoterapije konjugovanim estrogenima
+--------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost neželjenih reakcija |
| organa | |
| +---------------+-----------------+----------------+----------------+
| | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
+:===================+:==============+:================+:===============+:===============+
| Infekcije i | | Vaginitis | | |
| infestacije | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | | | Potenciranje | Uvećanje |
| benigne, maligne i | | | rasta benignog | hemangioma |
| neodređene | | | meningeoma; | jetre |
| (uključujući ciste | | | fibrocistična | |
| i polipe) | | | bolest dojki | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | Angioedem; | |
| imunskog sistema | | | anafilaktičke/ | |
| | | | anafilaktoidne | |
| | | | reakcije; | |
| | | | urtikarija | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | | Netolerancija | Pogoršanje |
| metabolizma i | | | na glukozu; | porfirije; |
| ishrane | | | | hipokalcemija |
| | | | | (kod |
| | | | | pacijentkinja |
| | | | | sa bolestima |
| | | | | koje mogu |
| | | | | predisponirati |
| | | | | tešku |
| | | | | hipokalcemiju) |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | | Demencija; | Razdražljivost | |
| poremećaji | | depresija; | | |
| | | promjene | | |
| | | raspoloženja; | | |
| | | promjene libida | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | | Migrena; | Pogoršanje | Pogoršanje |
| sistema | | glavobolja; | epilepsije | horeje |
| | | vrtoglavica; | | |
| | | nervoza | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | Nepodnošenje | | |
| | | kontaktnih | | |
| | | sočiva | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | | Infarkt | |
| poremećaji | | | miokarda | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | Pogoršanje | |
| torakalni i | | | astme | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | Mučnina | Pankreatitis; | |
| poremećaji | | | ishemijski | |
| | | | kolitis; | |
| | | | povraćanje | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Alopecija | Hirzutizam; | | Multiformni |
| potkožnog tkiva | | osip; pruritus; | | eritem; |
| | | hloazma | | nodozni eritem |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Artralgija; | | | |
| mišićno-koštanog | grčevi u | | | |
| sistema i vezivnog | nogama | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Bolovi u | Promjene u | Bol u karlici | |
| reproduktivnog | dojkama, | cervikalnoj | | |
| sistema i dojki | osjetljivost, | ektropiji i | | |
| | uvećanje | sekreciji | | |
| | dojki, | | | |
| | iscjedak; | | | |
| | leukoreja | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja | Promjene | | | Povećanja |
| | tjelesne mase | | | krvnog |
| | (povećanje | | | pritiska |
| | ili | | | |
| | smanjenje) | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+----------------+----------------+
Neželjene reakcije zabilježene kod monoterapije bazedoksifenom
+----------------+--------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost neželjenih reakcija |
| organa | |
| +----------------+-----------------+----------------+----------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Nepoznata |
| | | | | učestalost |
+================+================+=================+================+================+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | | |
| imunog sistema | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | | Pospanost | | |
| nervnog | | | | |
| sistema | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | Tromboza | Smanjenje |
| | | | retinalne vene | oštrine vida, |
| | | | | |
| | | | | zamućen vid, |
| | | | | fotopsija, |
| | | | | |
| | | | | poremećaj |
| | | | | vidnog polja, |
| | | | | |
| | | | | oštećenje |
| | | | | vida, suvoća |
| | | | | očiju, |
| | | | | |
| | | | | edem očnog |
| | | | | kapka, |
| | | | | |
| | | | | blefarospazam, |
| | | | | bol u oku i |
| | | | | oticanje oka |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | | | | Palpitacije |
| poremećaji | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Valunzi | | Duboka venska | |
| poremećaji | | | tromboza, | |
| | | | površinski | |
| | | | tromboflebitis | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | Plućna | |
| torakalni i | | | embolija | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+----------------+----------------+-----------------+----------------+----------------+
--------------------------------------------------------------------------------------
Gastrointestinalni Suvoća usta
poremećaji
-------------------- -------------- ------------------- -------------- ---------------
Poremećaji kože i Utrikarija, osip,
potkožnog tkiva pruritus
Poremećaji Grčevi u
mišićno-koštanog mišićima
sistema i vezivnog (uključujući
tkiva grčeve u
nogama)
Opšti poremećaji i Periferni edem
reakcije na mjestu
primjene
Ispitivanja Povećanje
koncentracije
triglicerida u
krvi, povećanje
vrijednosti alanin
aminotransferaze,
povećanje
vrijednosti
aspartat
aminotransferaze
--------------------------------------------------------------------------------------
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifičan antidot. U slučaju predoziranja, preporučuje se
praćenje pacijenta kako bi se uočili eventualni znaci ili simptomi
neželjenih dejstava, i treba odmah započeti primjenu simptomatske
terapije.
Simptomi predoziranja ljekovima koji sadrže estrogen kod odraslih i
djece mogu da uključuju mučninu, povraćanje, osjetljivost dojki,
vrtoglavicu, bol u abdomenu, pospanost/zamor; kod žena se može pojaviti
krvarenje usljed prekida hormonske terapije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
estrogeni, kombinacije sa drugim ljekovima
ATC kod: G03CC07
Mehanizam dejstva
KE + BZA je kombinacija konjugovanih estrogena i bazedoksifena
(selektivnog modulatora estrogenih receptora, SERM), čineći tako tkivno
selektivan estrogenski kompleks (engl. tissue selective oestrogen
complex, TSEC). Aktivne supstance konjugovanih estrogena prvenstveno su
sulfatni estri estrona, ekvilin sulfati i 17α/β-estradiol. Oni
nadoknađuju gubitak sinteze estrogena kod žena u menopauzi i ublažavaju
simptome menopauze. Budući da estrogeni stimulišu rast endometrijuma,
kada se primijene sami povećavaju rizik od hiperplazije i karcinoma
endometrijuma. Dodatak bazedoksifena, koji djeluje kao antagonista
estrogenskih receptora u uterusu, znatno smanjuje rizik od hiperplazije
endometrijuma izazvane estrogenom kod žena koje nisu bile podvrgnute
histerektomiji.
Klinička efikasnost i bezbjednost
KE + BZA je ispitivan kod 4868 postmenopauzalnih žena koje su
učestvovale u pet kliničkih ispitivanja faze III. Među njima, 1585 žena
dobijalo je 0,45 mg KE + 20 mg BZA, a 1241 žena je dobijala placebo.
Ispitivano je dugotrajno izlaganje KE + BZA-u do 2 godine; 3322 žene
bile su izložene KE + BZA-u najmanje 1 godinu, a 1999 žena bilo je
izloženo 2 godine.
Ublažavanje simptoma nedostatka estrogena i krvarenja
Ublažavanje simptoma menopauze postignuto je tokom prvih nedjelja
terapije. U studiji koja je trajala 12 nedjelja, primjena kombinacije
0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena znatno je smanjila
broj i težinu valunga, u poređenju sa placebom u četvrtoj i dvanaestoj
nedjelji terapije.
U jednoj studiji, kod 97% žena liječenih kombinacijom 0,45 mg
konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena zabilježena je amenoreja u
periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije. Nepravilno krvarenje i/ili
tačkasto krvarenje prijavljeno je kod 7% žena u grupi koja je primala
kombinaciju 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom
prva 3 mjeseca liječenja, i kod 3% žena u periodu od 10.-og do 12.-og
mjeseca terapije.
U drugoj studiji, kod 96% žena liječenih kombinacijom 0,45 mg
konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena zabilježena je amenoreja u
periodu od 10.-og do 12.-og mjeseca terapije. Nepravilno krvarenje i/ili
tačkasto krvarenje prijavljeno je kod 8% žena u grupi koja je primala
kombinaciju 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena tokom
prva 3 mjeseca liječenja, i kod 4% žena u periodu od 10.-og do 12.-og
mjeseca terapije.
Gustina tkiva dojki
Primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 20 mg
bazedoksifena tokom jedne godine dovela je do sličnih promjena u
mamografskoj gustini tkiva dojki u poređenju sa placebom.
Efekti na mineralnu gustinu kostiju (engl. bone mineral density, BMD)
U jednogodišnjoj studiji, primjena kombinacije 0,45 mg konjugovanih
estrogena + 20 mg bazedoksifena dovela je do značajne razlike u
mineralnoj gustini kostiju lumbalnog dijela kičme (+1,52% u odnosu na
početne vrijednosti BMD) u 12. mjesecu terapije u poređenju sa placebom.
Ova promjena BMD bila je slična onoj do koje je dovela primjena 20 mg
samog bazedoksifena (+1,35%), i manja od one koja je zabilježena kod
primjene kombinacije 0,45 mg konjugovanih estrogena + 1,5 mg
medroksiprogesterona (+2,58%) u istoj studiji.
Starije osobe
Od ukupnog broja ispitanica u fazi III kliničkih ispitivanja, koje su
primale KE + BZA 20 mg, 2,4% (n=77) bile su starosti ≥ 65 godina. Ukupne
razlike u bezbjednosti ili efikasnosti terapije nisu uočene kod žena
starijih od 65 godina i mlađe populacije, ali ne može se isključiti veća
osjetljivost pojedinih starijih pacijentkinja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata
ispitivanja sa KE + BZA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
simptomatskoj terapiji nedostatka estrogena kod žena u postmenopauzi
(vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetičke studije za kombinaciju konjugovani estrogeni +
bazedoksifen sprovedene su kod zdravih postmenopauzalnih žena koje su
ušle u postmenopauzu prirodnim putem ili koje su podvrgnute bilateralnoj
ooforektomiji.
Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže za
konjugovane estrogene (početna vrijednost podešena za ukupni estron) i
bazedoksifen nakon primjene višestrukih doza od 0,45 mg konjugovanih
estrogena + 20 mg bazedoksifena, prikazane su u tabeli u nastavku.
+----------------------------------------------------------------------------------------------+
| Srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže (n=24) |
+:=================================+:=================:+:=================:+:=================:+
| | C_(max) | T_(max) | PIKss |
| | | | |
| | (ng/ml) | (h) | (ng⋅h/ml) |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Bazedoksifen | 6,9 ± 3,9 | 2,5 ± 2,1 | 71 ± 34 |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupni estron podešen za početne | 2,6 ± 0,8 | 6,5 ± 1,6 | 35 ± 12 |
| vrijednosti | | | |
+----------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Resorpcija
Nakon primjene pojedinačne doze kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen, došlo je do resorpcije bazedoksifena i ukupnog estrona
podešenog za početne vrijednosti sa t_(max) za bazedoksifen koje je
iznosilo približno 2 sata, i t_(max) za ukupni estron podešen za početne
vrijednosti od približno 8,5 sati. Nakon primjene pojedinačne doze od
0,625 mg konjugovanih estrogena + 20 mg bazedoksifena uz obrok bogat
mastima, nije došlo do promjene C_(max) za bazedoksifen, ali se PIK
povećao za približno 25%. Hrana je imala mali ili nije imala nikakav
uticaj na izloženost konjugovanim estrogenima.
Kombinacija konjugovani estrogeni + bazedoksifen se može uzimati sa
hranom ili bez nje.
Nakon primjene samog bazedoksifena, zabilježeno je linearno povećanje
koncentracije u plazmi za pojedinačne doze od 0,5 mg do 120 mg, i za
višestruke dnevne doza od 1 mg do 80 mg. Apsolutna biološka
raspoloživost bazedoksifena iznosi oko 6%.
Konjugovani estrogeni su rastvorljivi u vodi i dobro se resorbuju u
gastrointestinalnom traktu nakon oslobađanja iz lijeka. Proporcionalnost
doza estrogena ispitivana je u dvije studije sa konjugovanim
estrogenima. Sa povećanjem doze konjugovanih estrogena u rasponu od 0,3
mg do 0,625 mg, zabilježeno je proporcionalno povećanje PIK i C_(max) za
ukupni (konjugovani i nekonjugovani) ekvilin, ukupni estron podešen za
početne vrijednosti i nekonjugovani estron podešen za početne
vrijednosti.
Distribucija
Distribucija konjugovanih estrogena i bazedoksifena nakon primjene
kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije ispitivana.
Nakon intravenske primjene samog bazedoksifena u dozi od 3 mg, volumen
distribucije iznosio je
14,7 ± 3,9 l/kg. In vitro, bazedoksifen se vezuje za proteine plazme u
visokom procentu (98%–99%), ali se ne vezuje za globulin koji vezuje
polne hormone (engl. sex hormone binding globulin - SHBG).
Distribucija egzogenog estrogena slična je onoj kod endogenog estrogena.
Estrogeni se široko distribuiraju u organizmu i generalno se mogu naći u
većim koncentracijama u ciljnim organima za polne hormone. Estrogeni u
cirkulaciji su u najvećoj mjeri vezani za polne hormone i albumin.
Biotransformacija
Metabolička raspodjela konjugovanih estrogena i bazedoksifena nakon
primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana.
Estrogeni se u cirkulaciji nalaze u stanju dinamičke ravnoteže
metaboličke interkonverzije. 17β-estradiol se reverzibilno konvertuje u
estron, a oba mogu da se konvertuju u estriol, koji je glavni metabolit
u urinu. Kod žena u postmenopauzi, značajan procenat estrogena u
cirkulaciji nalazi se u obliku sulfatnih konjugata, naročito estron
sulfata, koji služi kao cirkulišući rezervoar za formiranje aktivnijih
estrogena.
Metabolička raspodjela bazedoksifena kod žena u postmenopauzi utvrđena
je nakon oralne primjene 20 mg radioaktivno obilježenog bazedoksifena.
Bazedoksifen se u velikoj mjeri metaboliše kod žena. Glukuronidacija je
glavni metabolički put. Bazedoksifen malo ili nimalo podliježe
metabolizmu putem citohroma P450. Bazedoksifen 5-glukuronid je glavni
metabolit prisutan u cirkulaciji. Koncentracije ovog glukuronida su oko
10 puta veće od koncentracija nepromijenjene aktivne supstance BZA u
plazmi.
Eliminacija
Nakon primjene pojedinačne doze kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen, poluvrijeme eliminacije za ukupni estron podešen za
početne vrijednosti (predstavlja konjugovane estrogene) iznosi oko
17 sati. Poluvrijeme eliminacije bazedoskifena iznosi oko 30 sati.
Ravnotežne koncentracije se postižu do druge nedelje primjene lijeka,
kada se lijek primjenjuje jednom dnevno.
Komponente konjugovanih estrogena, 17β-estradiol, estron i estriol
izlučuju se urinom, zajedno sa glukuronidnim i suflatnim konjugatima.
Nakon intravenske primjene, klirens bazedoksifena iznosi 0,4 ±
0,1 l/h/kg. Glavni put izlučivanja radioaktivno obilježenog
bazedoksifena jeste putem fecesa, a manje od 1% doze eliminiše se
urinom.
Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana kod žena starijih od 75 godina.
Farmakokinetika pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena procjenjivana je
u ispitivanju kod 26 zdravih žena u postmenopauzi. U prosjeku, u
poređenju sa ženama starosti od 51 do 64 godine (n=8), zabilježen je
1,5 puta veći PIK kod žena starosti od 65 do 74 godine (n=8), i 2,6 puta
veći PIK kod žena starosti > 75 godina (n=8). Ovom povećanju je
najvjerovatnije doprinijela promjena funkcije jetre koja je u vezi sa
godinama starosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana kod pacijentkinja sa oštećenom funkcijom bubrega.
Dostupni su ograničeni klinički podaci (n=5) za bazedoksifen kod
pacijentkinja sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min). Kod ovih pacijentkinja je primijenjena
pojedinačna doza od 20 mg bazedoksifena. Zanemarljiva (<1%) količina
bazedoksifena eliminisana je putem urina. Oštećenje funkcije bubrega
imalo je mali ili nije imalo nikakav uticaj na farmakokinetiku
bazedoksifena.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen nije
ispitivana kod žena sa oštećenom funkcijom jetre.
Raspodjela pojedinačne doze od 20 mg bazedoksifena poređena je kod
pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre [Child-Pugh klasa A (n=6), B
(n=6) i C (n=6)] i pacijentkinja sa normalnom funkcijom jetre (n=18). U
prosjeku, pacijentkinje sa oštećenjem funkcije jetre pokazale su
povećanje vrijednosti PIK od 4,3 puta u poređenju sa kontrolnom grupom.
Bezbjednost i efikasnost nisu dalje procjenjivane kod pacijentkinja sa
insuficijencijom jetre. Primjena kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen u ovoj populaciji pacijentkinja je kontraindikovana
(vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).
Indeks tjelesne mase (engl. body mass index - BMI)
U farmakokinetičkom ispitivanju (n=24) je pokazano da BMI ima mali
uticaj na sistemsku izloženost konjugovanim estrogenima i bazedoksifenu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nisu sprovedene studije karcinogenosti, mutagenosti i oštećenja
plodnosti prilikom primjene kombinacije konjugovani estrogeni +
bazedoksifen. Dolje navedeni podaci dobijeni su u studijama sa
bazedoksifenom.
U ispitivanjima karcinogenosti na transgenim miševima koja su trajala 6
mjeseci, zabilježena je povećana incidenca benignih tumora granuloznih
ćelija jajnika kod ženki miševa kojima je primijenjeno 150 ili
500 mg/kg/dnevno. Sistemska izloženost (PIK) bazedoksifenu u ovim
grupama bila je 35 i 69 puta viša u odnosu na onu kod žena u
postmenopauzi, koje su primale 20 mg/dnevno bazedoksifena tokom 14
dana.
U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na pacovima, zabilježena je
povećana incidenca benignih tumora granuloznih ćelija jajnika kod ženki
pacova pri koncentraciji u hrani od 0,03% i 0,1%. Sistemska izloženost
(PIK) bazedoksifenu je u tim grupama bila 2,6 i 6,6 puta veća u odnosu
na onu kod žena u postmenopauzi, koje su primale 20 mg/dnevno tokom 14
dana.
Zabilježeni benigni tumori granuloznih ćelija jajnika kod ženki miševa i
pacova kojima je davan bazedoksifen predstavljaju efekat karakterističan
za cijelu grupu ljekova selektivnih modulatora estrogenskih receptora
(SERM) i vezani su za njihovu farmakologiju kod glodara kada oni
dobijaju terapiju tokom svog reproduktivnog doba, dok su jajnici
funkcionalni i odgovaraju na hormonsku stimulaciju.
Bazedoksifen je prouzrokovao nefropatije specifične za mužjake pacova
(kortikomedularna nefrokalcinoza i pojačana spontana hronična
progresivna nefropatija) i povezane adenome i karcinome pri odnosima
izloženosti od 0,05 do 4 puta i odnosima doza prema tjelesnoj površini
(mg/m²) otprilike 0,6 do 22 puta većim nego kod primjene kliničke doze
od 20 mg. Smatra se da su ovi nalazi specifični za pacove i da
vjerovatno nisu značajni za ljude. Karcinomi bubrežnih ćelija su opaženi
u 18-mjesečnom ispitivanju efikasnosti na kosti kod starijih makaki
majmunica koje su bile podvrgnute ovarijektomiji, pri odnosima
izloženosti od 0,05 do 16,3 puta, i odnosima doza prema tjelesnoj
površini (mg/m²) otprilike 0,2 do 24 puta većim nego kod primjene
kliničke doze od 20 mg. Poznato je da se navedeni tumori pojavljuju kod
starijih životinja primata i smatrali su se spontanima kod starijih
majmuna i nevažnima za ljude.
Bazedoksifen nije bio genotoksičan ili mutagen u nizu testova,
uključujući in vitro test bakterijske reverzne mutacije, in vitro test
brze mutacije ćelija sisara na lokusu za timidin kinazu (TK±) u L5178Y
ćelijama limfoma miša, in vitro test aberacije hromozoma na ćelijama
ovarijuma kineskog hrčka (CHO), i in vivo test na mikronukleusima
miševa.
Nisu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti i oštećenja plodnosti
prilikom primjene kombinacije konjugovani estrogeni + bazedoksifen.
Dolje navedeni podaci su dobijeni u studijama sa bazedoksifenom.
U ispitivanjima sa bazedoksifenom na kunićima, pri dozama toksičnim za
majku od 0,5 mg/kg/dnevno (1,5 puta većim od izloženosti kod ljudi)
javljao se abortus, a kod fetusa povećana incidenca anomalija srca
(defekt septuma komore) i skeletnog sistema (odložena osifikacija,
deformacije ili defekti kostiju, primarno kičme i lobanje). Primjena
doza toksičnih za majku ≥ 1 mg/kg/dnevno (≥ 0,4 puta doza kod ljudi
zasnovana na površini tijela) kod pacova je dovela do smanjenog broja
živih fetusa i/ili smanjenja tjelesne mase fetusa. Nisu zabilježene
anomalije u razvoju fetusa.
Ženkama pacova su primijenjene dnevne doze od 0,3 do 30 mg/kg (0,15 do
14,6 puta veće od doze zasnovane na površini tijela kod ljudi, mg/m²
[doza od 20 mg/kg kod ljudi je ekvivalentna dozi od 12,3 mg/m²]) prije i
tokom parenja sa netretiranim mužjacima. U svim grupama ženki, kojima je
davan bazedoksifen, zabilježena su neželjena dejstva na estrusni ciklus
i plodnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra tablete sa konjugovanim estrogenima
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Celuloza, prah
Hipromeloza 2208 (100000 mPa•s)(E464)
Magnezijum stearat
Kalcijum fosfat
Sastav inertne obloge oko jezgra
Saharoza
Celuloza, mikrokristalna
Hidroksipropil celuloza
Hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464)
Hipromeloza 2910 (15 mPa•s) (E464)
Makrogol 400
Sastav aktivnog filma sa bazedoksifenom
Saharoza
Hipromeloza 2910 (3 mPa•s) (E464)
Saharoza monopalmitat
Askorbinska kiselina
Sastav ružičaste film obloge (Opadry Pink)
Hipromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464)
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Sastav bezbojne film obloge (Opaglos 2 Clear)
Hidroksietil celuloza
Povidon (E1201)
Polidekstroza (E1200) (sadrži glukozu i sorbitol)
Maltitol, tečni
Poloksamer 188
Sastav mastila za štampu
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
Propilen glikol (E1520)
Hipromeloza 2910 (6 mPa•s)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
Nakon otvaranja, kesicu sa blisterom treba upotrijebiti u roku od 60
dana.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je UPVC/monohlorotrifluoroetilen blister koji
sadrži 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadži jedan
blister sa 28 tableta sa modifikovanim oslobađanjem u kesici i Uputstvo
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Duavive^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 0,45 mg + 20 mg,
blister, 28 (1x28) tableta:
2030/20/204 - 1901
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Duavive^(®), tableta sa modifikovanim oslobađanjem, 0,45 mg + 20 mg,
blister, 28 (1x28) tableta:
17.02.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2020. godine