Drovelis uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8
1. NAZIV LIJEKA
Drovelis, 3 mg + 14,2 mg, film tableta
INN: drospirenon, estetrol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna ružičasta aktivna tableta sadrži 3 mg drospirenona i 14,2 mg
estetrola u obliku estetrol monohidrata.
Jedna bijela placebo tableta ne sadrži aktivne supstance.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna ružičasta aktivna tableta sadrži 40 mg laktoze, monohidrata.
Jedna bijela placebo tableta sadrži 68 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Aktivna film tableta je ružičasta, okrugla, bikonveksna tableta,
dijametra 6 mm, koja sa jedne strane ima utisnut logo u obliku kapljice.
Placebo film tableta je bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna
tableta, dijametra 6 mm, koja sa jedne strane ima utisnut logo u obliku
kapljice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Oralna kontracepcija.
Prilikom donošenja odluke o propisivanju lijeka Drovelis treba uzeti u
obzir postojeće individualne faktore rizika svake žene, naročito one za
vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u pogledu rizika za VTE pri
primjeni lijeka Drovelis u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim
kontraceptivima (KHK) (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Kako se uzima lijek Drovelis
Oralna primjena.
Uzima se po jedna tableta na dan tokom 28 uzastopnih dana. Tablete se
moraju uzimati svaki dan u približno isto vrijeme, ako je potrebno sa
malo tečnosti, redosljedom prikazanim na blister pakovanju. Svako
pakovanje počinje sa 24 ružičaste aktivne tablete nakon kojih slijede 4
bijele placebo tablete. Svako sljedeće pakovanje počinje se uzimati dan
nakon uzimanja posljednje tablete iz prethodnog pakovanja.
U pakovanju se nalaze naljepnice na kojima je označeno svih 7 dana u
nedjelji i odgovarajuću naljepnicu treba zalijepiti na blister pakovanje
kako bi se označilo kada je uzeta prva tableta.
Obustavno krvarenje obično počinje 2-3 dana nakon što je započeto
uzimanje bijelih placebo tableta i možda se neće završiti do početka
primjene sljedećeg pakovanja lijeka. Vidjeti „Kontrola ciklusa“ u dijelu
4.4.
Kako se počinje sa uzimanjem lijeka Drovelis
- Bez prethodne upotrebe hormonskih kontraceptiva (prethodnog mjeseca)
Uzimanje tableta treba da se počne 1. dana ženinog menstrualnog ciklusa,
to jest prvog dana menstrualnog krvarenja i ako se tako uradi, nijesu
potrebne dodatne kontraceptivne mjere.
Ako se prva tableta uzima 2. do 5. dana ženine mentruacije, ovaj
kontraceptiv će biti efikasan tek nakon prvih 7 uzastopnih dana uzimanja
ružičastih aktivnih tableta. Stoga se tokom tih prvih 7 dana dodatno
mora koristiti i pouzdana mehanička metoda kontracepcije, kao što je
kondom. Prije početka uzimanja lijeka Drovelis potrebno je razmotriti
mogućnost trudnoće.
- Prelazak sa drugog KHK (kombinovani oralni kontraceptiv (KOK),
vaginalni prsten ili transdermalni flaster)
Poželjno je da žena počne da uzima lijek Drovelis dan nakon uzimanja
posljednje aktivne tablete (posljednje tablete koja sadrži aktivne
supstance) svog prethodnog KOK, ali najkasnije prvog dana nakon
uobičajnog intervala bez primjene tableta ili intervala primjene placebo
tableta njenog prethodnog KOK.
U slučaju da je korišćen vaginalni prsten ili transdermalni flaster,
žena treba da počne da uzima tablete lijeka Drovelis na dan njihovog
uklanjanja, ali najkasnije kada je predviđena naredna primjena.
- Prelazak sa metode u kojoj se koristi samo progestagen (tableta koja
sadrži samo progestagen, injekcija, implant) ili sa intrauterinog
sistema koji oslobađa progestagen (IUS):
Žena može preći sa tablete koja sadrži samo progestagen na lijek
Drovelis bilo kog dana (sa implanta ili IUS na dan kada treba da se
ukloni, a kada se daju injekcije, na dan kada je predviđena sljedeća
injekcija), ali se u svim ovim slučajevima savjetuje da se prvih 7 dana
uzastopnog uzimanja tableta, dodatno koristi i mehanička metoda
kontracepcije.
- Nakon prekida trudnoće u prvom trimestru:
Žena može odmah početi sa primjenom lijeka. Kada tako uradi, nijesu joj
potrebne dodatne mjere kontracepcije.
- Nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru:
Ženama treba savjetovati da počnu da uzimaju tablete u periodu između
21. i 28. dana nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru.
Ukoliko započne kasnije, ženi treba savjetovati da tokom prvih 7 dana
dodatno koristi mehaničku metodu kontracepcije. Međutim, ukoliko je do
odnosa već došlo, potrebno je isključiti trudnoću prije nego što se
počne sa upotrebom KHK ili žena treba da sačeka sljedeću mestruaciju.
Za informacije o ženama koje doje vidjeti dio 4.6.
Postupak u slučaju propuštenih tableta
Propuštene bijele placebo tablete iz posljednjeg reda blister pakovanja
mogu da se zanemare. Ipak, trebalo bi ih odbaciti kako bi se izbjeglo
nenamerno produženje perioda uzimanja placebo tableta.
Sljedeći saveti se odnose samo na propuštene ružičaste aktivne tablete:
Ako korisnica kasni sa uzimanjem ružičaste aktivne tablete manje od 24
sata, kontraceptivna zaštita nije smanjena. Žena treba da uzme tabletu
što je prije moguće i da nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno
vrijeme.
Ako ona kasni sa uzimanjem ružičaste aktivne tablete više od 24 sata,
kontraceptivna zaštita može biti smanjena. Kod postupanja u slučaju
propuštanja tableta postoje osnovna dva pravila kojima se treba voditi:
1. Preporučeni period uzimanja tableta bez hormona je 4 dana, a
uzimanje tableta se nikad ne smije prekinuti na duže od 4 dana.
2. Potrebno je 7 dana neprekidnog uzimanja tableta da se postigne
odgovarajuća supresija hipotalamusno-hipofizno-ovarijalne ose.
Prema tome, u svakodnevnoj praksi može se dati sljedeći savjet:
Period od 1.do 7. dana
Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu što je prije
moguće, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Zatim
nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme. Uz to, treba da koristi
mehaničku metodu kontracepcije, kao što je kondom, dok ne prođe 7 dana
neprekidne primjene ružičastih aktivnih tableta. Ako je do odnosa došlo
tokom prethodnih 7 dana, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da je došlo
do trudnoće. Što je veči broj propuštenih tableta i što su one bliže
fazi uzimanja placebo tableta, to je veći rizik od trudnoće.
Period od 8. do 17. dana
Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu što je prije
moguće, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Zatim
nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme. Pod uslovom da je žena
pravilno uzimala tablete tokom 7 dana koji su prethodili prvoj
propuštenoj tableti, nema potrebe da se koriste dodatne mjere
kontracepcije. Međutim, ukoliko je propustila više od 1 tablete,
potrebno je savjetovati ženi da koristi dodatnu kontracepciju dok ne
prođe 7 dana neprekidnog uzimanja ružičastih aktivnih tableta.
Period od 18. do 24. dana
Rizik od smanjene pouzdanosti je veliki zbog toga što slijedi faza
uzimanja placebo tableta. Međutim, podešavanjem rasporeda uzimanja
tableta, smanjena kontraceptivna zaštita se i dalje može spriječiti. Ako
se postupa u skladu sa bilo kojom od sljedeće dvije mogućnosti, nema
potrebe za korišćenjem dodatnih mjera kontracepcije, pod uslovom da je
žena pravilno uzimala tablete tokom prethodnih 7 dana do momenta prve
propuštene tablete. Ako to nije slučaj, žena treba da postupi prema
prvoj od te dvije mogućnosti i da koristi dodatne mjere zaštite dok ne
prođe 7 dana neprekidne primjene ružičastih aktivnih tableta.
1. Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu što je prije
moguće, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme.
Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme dok ne potroši
sve ružičaste aktivne tablete. Četiri bijele tablete iz posljednjeg
reda mora da baci. Mora odmah da počne sa uzimanjem tableta iz
sljedećeg blister pakovanja. Nije vjerovatno da će korisnica imati
obustavno krvarenje sve dok ne potroši sve ružičaste aktivne tablete
iz drugog pakovanja, ali je moguće da će imati tačkasto ili probojno
krvarenje u danima kada se uzimaju ružičaste aktivne tablete.
1. Ženi može da se savjetuje i da prestane da uzima ružičaste aktivne
tablete iz trenutnog blister pakovanja. Zatim treba da uzima bijele
placebo tablete iz posljednjeg reda tokom najviše 4 dana,
uključujući dane kada je propustila da uzme tablete, a zatim
nastavlja sa sljedećim blister pakovanjem.
Ukoliko žena propusti da uzme tablete i nakon toga u periodu uzimanja
placebo tableta ne dobije obustavno krvarenje, treba uzeti u obzir
mogućnost trudnoće.
Savjet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja
U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili
dijareja), moguća je nepotpuna resorpcija lijeka pa je potrebno
preduzeti dodatne kontraceptivne mjere. Ukoliko do povraćanja dođe u
roku od 3-4 sata nakon uzimanja ružičaste aktivne tablete, treba što je
prije moguće uzeti novu (zamjensku) tabletu. Ako je moguće, novu
ružičastu aktivnu tabletu treba uzeti unutar 24 sata od uobičajenog
vremena uzimanja tablete. Ako je prošlo više od 24 sata, primjenjuje se
savjet kao kada je tableta propuštena, dat u dijelu 4.2 „Postupak u
slučaju propuštenih tableta”. Ukoliko žena ne želi da mijenja svoj
uobičajeni raspored uzimanja tableta, potrebno je da uzme dodatnu
ružičastu aktivnu tabletu(e) iz drugog blister pakovanja.
Kako da se odloži obustavno krvarenje
Da bi odložila menstruaciju, žena treba da nastavi sa upotrebom drugog
blister pakovanja lijeka Drovelis, bez uzimanja bijelih placebo
tableta iz njenog trenutnog pakovanja. Ovo produženje se može
nastaviti koliko god se želi dok se ne potroše ružičaste tablete iz
drugog pakovanja. Tokom ovog produžavanja, žena može imati probojno
ili tačkasto krvarenje. Redovno uzimanje lijeka Drovelis se zatim
nastavlja nakon faze uzimanja placebo tableta.
Da bi pomjerila svoju menstruaciju na drugi dan u nedjelji, umjesto
onoga koji joj je uobičajen prema trenutnoj šemi, ženi se može
savjetovati da skrati narednu fazu uzimanja placebo tableta, za onoliko
dana koliko ona želi. Što je kraći ovaj interval, to je veći rizik da
ona neće imati obustavno krvarenje i da će za vrijeme uzimanja drugog
pakovanja imati samo probojno ili tačkasto krvarenje (isto kao kada
odlaže menstruaciju).
Posebne populacije
Stariji
Lijek Drovelis nije indikovan za korišćenje nakon menopauze.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Drovelis nije bio posebno ispitivan kod žena sa oštećenjem
funkcije bubrega. Lijek Drovelis je kontraindikovan kod žena sa teškom
insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene kliničke studije sa lijekom Drovelis kod žena sa
oštećenjem funkcije jetre. Lijek Drovelis je kontraindikovan kod žena sa
teškom bolešću jetre sve dok se vrijednosti parametara funkcije jetre ne
normalizuju (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Lijek Drovelis je indikovan tek nakon menarhe. Bezbjednost i efikasnost
lijeka Drovelis kod adolescentkinja ispod 16 godina starosti nije
ispitana. Nema dostupnih podataka.
4.3. Kontraindikacije
Budući da još nijesu dostupni epidemiološki podaci za KHK koji sadrže
estetrol, kontraindikacije za KHK koji sadrže etinilestradiol se
smatraju primjenljivim i na upotrebu lijeka Drovelis. KHK se ne smiju
uzimati ukoliko je prisutno neko od stanja navedenih u nastavku. Ako se
neko od ovih stanja pojavi prvi put tokom upotrebe lijeka Drovelis,
treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog lijeka.
- Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije
(VTE)
- VTE - postojeća VTE (na antikoagulansima) ili VTE u anamnezi (npr.
tromboza dubokih [DVT] ili plućna embolija [PE]).
- Poznata nasljedna ili stečena predispozicija za vensku tromboemboliju,
kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V
Leiden), deficijencija antitrombina III, deficijencija proteina C,
deficijencija proteina S.
- Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (vidjeti dio
4.4).
- Visok rizik od venske tromboembolije usljed prisustva više faktora
rizika (vidjeti dio 4.4).
- Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske
tromboembolije (ATE)
- ATE - postojeća ATE, ATE u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili
prodromalno stanje (npr. angina pektoris).
- Cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u
anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorni ishemijski atak,
TIA).
- Poznata nasljedna ili stečena predispozicija za arterijsku
tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna
antitijela (antikardiolipin antitijela, lupus antikoagulans).
- Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi.
- Visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora
rizika (vidjeti dio 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora
rizika kao što je:
- dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima;
- teška hipertenzija,
- teška dislipoproteinemija;
- Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi,
sve dok se vrijednosti parametara funkcije jetre ne vrate na normalne.
- Teška bubrežna insuficijencija ili akutna bubrežna isuficijencija.
- Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni).
- Poznato postojanje maligniteta zavisnih od polnih steroidnih hormona
ili sumnja na njihovo postojanje (npr. malignitet polnih organa ili
dojki).
- Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje.
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Ukoliko je prisutno bilo koje od stanja ili faktora rizika navedenih u
nastavku, potrebno je razgovarati sa ženom o tome da li je lijek
Drovelis odgovarajući za nju prije nego što ona odluči da počne da uzima
lijek Drovelis.
U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora
rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom ljekaru, koji će
donijeti odluku da li treba prekinuti upotrebu lijeka Drovelis. Svi
podaci navedeni u nastavku zasnivaju se na epidemiološkim podacima
dobijenim za KHK koji sadrže etinilestradiol. Lijek Drovelis sadrži
estetrol. Budući da još nijesu dostupni epidemiološki podaci za KHK koji
sadrže estetrol, smatra se da su navedena upozorenja primjenljiva i na
upotrebu lijeka Drovelis.
U slučaju da postoji sumnja ili je potvrđeno prisustvo VTE ili ATE,
primjena KHK se mora prekinuti. U slučaju da je započeta antikoagulantna
terapija, treba početi primjenu odgovarajuće nehormonske kontracepcije
zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarini).
Poremećaji cirkulacije
Rizik od VTE
Upotreba bilo kog KHK povećava rizik od VTE u poređenju sa rizikom kada
se lijek ne uzima. Ljekovi koji sadrže nisku dozu etinilestradiola (˂ 50
mikrograma etinilestradiola) u kombinaciji sa levonorgestrelom,
norgestimatom ili noretisteronom povezani su sa najnižim rizikom od VTE.
Još nije poznato kakav je rizik kod primjene lijeka Drovelis u poređenju
sa tim ljekovima sa nižim rizikom. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka
umjesto onog za koji je poznato da ima najniži rizik od VTE, treba
donijeti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona
razumije rizik od VTE povezan sa primjenom KHK, kako njeni trenutni
faktori rizika utiču na taj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom
prve godine upotrebe lijeka.
Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se upotreba KHK
ponovo započne nakon pauze od 4 nedjelje ili više.
Kod oko 2 od 10000 žena, koje ne koriste KHK i nijesu trudne, razviće se
VTE tokom perioda od jedne godine. Međutim, individualni rizik kod neke
žene može biti daleko veći, u zavisnosti od njenih postojećih faktora
rizika (vidjeti u nastavku).
Epidemiološke studije kod žena koje koriste nisku dozu (˂ 50 mikrograma
etinilestradiola) kombinovanih hormonskih kontraceptiva pokazale su da
će od 10000 žena kod 6 do 12 doći do razvoja VTE u periodu od jedne
godine.
Procjenjuje se¹ da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži
etinilestradiol i drospirenon, kod 9 do 12 žena će doći do razvoja VTE u
periodu od jedne godine; u poređenju sa oko 6² od 10000 žena koje
koriste KHK koji sadrže levonorgestrel.
Još nije poznato kakav je rizik od VTE sa KHK koji sadrže estetrol i
drospirenon u poređenju sa rizikom sa KHK koji sadrže nisku dozu
levonorgestrela.
Broj slučajeva VTE pri upotrebi niskodoznih KHK koji se javlja godišnje,
manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili
postpartalnog perioda.
----------------------------------------
¹ Ove incidence su procijenjene na osnovu svih podataka iz
epidemioloških studija, uz korišćenje relativnih rizika za različite
kontraceptive u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.
² Srednja tačka opsega od 5 - 7 na 10000 žena-godina na osnovu
relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel u odnosu
na njihovo neuzimanje od približno 2,3 do 3,6.
Izuzetno rijetko, kod korisnica KHK je prijavljena tromboza u drugim
krvnim sudovima, npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim
venama i arterijama.
VTE može da ima smrtni ishod u 1-2% slučaja.
Faktori rizika za VTE
Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod korisnica KHK može
da bude značajno povećan kod žene sa dodatnim faktorima rizika, posebno
ako postoji više faktora rizika (vidjeti Tabelu 1).
Lijek Drovelis je kontraindikovan ako žena ima više faktora rizika, zbog
kojih ima visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima
više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira
pojedinačnih faktora – u tom slučaju treba razmotriti njen ukupan rizik
od VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne
smije propisati (vidjeti dio 4.3).
Tabela 1: Faktori rizika za VTE
+---------------------------------+------------------------------------+
| Faktor rizika | Komentar |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Gojaznost (indeks tjelesne mase | Rizik se značajno povećava sa |
| (engl. body mass index, BMI) | povećanjem BMI. |
| veći od 30 kg/m²). | |
| | Posebno je važno razmotriti ako su |
| | prisutni i drugi faktori rizika. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Produžena imobilizacija, velika | U tim situacijama savjetuje se |
| hirurška intervencija, bilo | prekid primjene tableta (u slučaju |
| kakva hirurška intervencija | elektivne hirurške intervencije |
| nogu ili karlice, neurohirurška | najmanje 4 nedjelje prije |
| intervencija ili velika trauma. | intervencije) i nastavak primjene |
| | tek nakon što prođu 2 nedjelje od |
| Napomena: privremena | potpune remobilizacije. Potrebno |
| imobilizacija | je primjenjivati drugu metodu |
| | kontracepcije da bi se izbjegla |
| uključujući putovanje avionom ˃ | neplanirana trudnoća. |
| od 4 sata takođe može biti | |
| faktor rizika za VTE, posebno | Ako upotreba lijeka Drovelis nije |
| kod žena koje imaju i druge | bila unaprijed prekinuta, potrebno |
| faktore rizika. | je razmotriti primjenu |
| | antitrombotičke terapije. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Pozitivna porodična anamneza | Ako se sumnja na nasljednu |
| (VTE kod braće, sestara ili | predispoziciju, ženu treba uputiti |
| roditelja, bilo kada, a posebno | kod specijaliste radi |
| u relativno ranom životnom | savjetovanja, prije nego što se |
| dobu, npr. prije 50. godine). | donese odluka o primjeni bilo kog |
| | KHK . |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Druga medicinska stanja | Karcinom, sistemski eritemski |
| povezana za VTE. | lupus, hemolitičko-uremijski |
| | sindrom, hronična inflamatorna |
| | bolest crijeva (Chron-ova bolest |
| | ili ulcerozni kolitis) i anemija |
| | srpastih ćelija. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Starije životno doba. | Posebno poslije 35. godine života. |
+---------------------------------+------------------------------------+
Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog
tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.
Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a
posebno u periodu od 6 nedjelja poslije porođaja (za informacije o
trudnoći i dojenju vidjeti dio 4.6).
Simptomi VTE (TDV i PE)
U slučaju pojave simptoma, ženama treba savjetovati da zatraže hitnu
medicinsku pomoć i da obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju KHK.
Simptomi tromboze dubokih vena (TDV) mogu uključivati:
- unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na
nozi;
- bol ili osjetljivost noge koji se mogu osjećati samo tokom stajanja
ili hodanja;
- povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na
nozi.
Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:
- iznenadnu pojavu neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog
disanja;
- iznenadnu pojavu kašlja koji može biti udružen sa hemoptizom;
- oštar bol u grudima;
- jaku ošamućenost ili vrtoglavicu;
- ubrzan ili nepravilan rad srca.
Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nijesu
specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeni ili manje teški
događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).
Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol,
oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.
Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati od bezbolnog
zamućenja koje može napredovati do gubitka vida. Ponekad, gubitak vida
može da nastupi skoro trenutno.
Rizik od ATE
Epidemiološke studije su povezivale primjenu KHK sa povećanim rizikom od
arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog
događaja (npr. TIA, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji
mogu biti sa smrtnim ishodom.
Faktori rizika za ATE
Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili od
cerebrovaskularnog događaja kod korisnica KHK se povećava kod žena sa
faktorima rizika (videti Tabelu 2). Lijek Drovelis je kontraindikovan
ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je
izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena
ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od
zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni
rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne
smije propisati (vidjeti dio 4.3).
Tabela 2. Faktori rizika za ATE
+---------------------------------+------------------------------------+
| Faktor rizika | Komentar |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Starije životno doba | Posebno poslije 35. godine |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Pušenje | Ženama treba savjetovati da ne |
| | puše ako žele da koriste KHK. |
| | Ženama starijim od 35 godina koje |
| | nastave da puše treba strogo |
| | savjetovati da odaberu drugu |
| | metodu kontracepcije. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Hipertenzija | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Gojaznost (BMI preko 30 kg/m²) | Rizik se značajno povećava sa |
| | povećanjem BMI. |
| | |
| | To je posebno važno kod žena sa |
| | dodatnim faktorima rizika. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Pozitivna porodična anamneza | Ako se sumnja na nasljednu |
| (arterijska tromboembolija kod | predispoziciju, ženu treba uputiti |
| braće, sestara ili roditelja, | kod specijaliste radi |
| bilo kada, a posebno ako se | savjetovanja, prije nego što se |
| javilo u relativno ranom | donese odluka o primjeni bilo kog |
| životnom dobu, npr. prije 50. | KHK. |
| godine) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Migrena | Povećana učestalost ili težina |
| | migrene tokom primjene KHK (koja |
| | može biti prodromalni znak |
| | cerebrovaskularnog događaja) mogu |
| | biti razlog trenutnog prekida |
| | primjene KHK. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Druga medicinska stanja | Dijabetes melitus, |
| povezana sa neželjenim | hiperhomocisteinemija, valvularna |
| vaskularnim događajima | bolest srca i atrijalna |
| | fibrilacija, dislipoproteinemija i |
| | sistemski eritemski lupus |
+---------------------------------+------------------------------------+
Simptomi ATE
U slučaju pojave simptoma, ženama treba savjetovati da zatraže hitnu
medicinsku pomoć i obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju KHK.
Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:
- iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj
strani tijela;
- iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili
koordinacije,
- iznenadnu konfuznost, otežan govor ili razumijevanje;
- iznenadne probleme sa vidom na jednom ili oba oka;
- iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka;
- gubitak svijesti ili nesvjesticu sa ili bez epileptičnog napada.
Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom
ataku (TIA).
Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:
- bol, nelagodnost, pritisak, osjećaj težine, osjećaj stezanja ili
punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti;
- nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac;
- osjećaj punoće, loše varenje ili gušenje;
- znojenje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;
- izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha;
- ubrzan ili nepravilan rad srca.
Tumori
U nekim epidemiološkim studijama je prijavljen povećan rizik od
cervikalnog karcinoma kod korisnica koje dugotrajno primjenjuju KHK koji
sadrže etinilestradiol (> 5 godina), ali je i dalje kontroverzno u kojoj
mjeri se ovaj nalaz može pripisati različitim efektima seksualnog
ponašanja i drugih faktora kao što je humani papiloma virus (HPV).
Primjenom KHK sa većom dozom (50 mikrograma etinilestradiola) smanjuje
se rizik od karcinoma endometrijuma i ovarijuma. Da li se to odnosi i na
KHK koji sadrže estetrol ostaje da se potvrdi.
U meta-analizi 54 epidemiološke studije prijavljeno je da postoji blago
povećan relativni rizik (RR=1,24) za dijagnozu karcinoma dojke kod žena
koje trenutno koriste KHK sa etinilestradiolom. Povećan rizik postepeno
nestaje tokom perioda od 10 godina nakon prestanka primjene KHK. S
obzirom na to da je karcinom dojke redak kod žena ispod 40 godina,
povećan broj dijagnoza karcinoma dojke kod žena koje trenutno uzimaju
ili su do skoro uzimale KHK je mali u odnosu na ukupni rizik od
karcinoma dojke. Dijagnostikovani karcinomi dojki kod žena koje su bilo
kada koristile ovu terapiju imaju tendenciju da budu manje klinički
uznapredovali nego karcinomi dijagnostikovani kod žena koje nijesu nikad
koristile ovu terapiju. Uočeni obrazac povećanog rizika može biti usljed
ranije dijagnoze karcinoma dojki kod korisnica KHK, bioloških efekata
KHK ili kombinacija ova dva faktora.
U rijetkim slučajevima, benigni tumori jetre, a čak još rjeđe, maligni
tumori jetre su prijavljivani kod korisnica KHK koji sadrže
etinilestradiol. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do
životno ugrožavajućih intraabdominalnih hemoragija. Stoga, ukoliko se
kod žena koje uzimaju KHK pojavi jak bol u gornjem dijelu abdomena,
uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, u diferencijalnoj
dijagnozi treba razmotriti tumor jetre.
Hepatitis C
Tokom kliničkih studija, kod pacijentkinja koje su zbog virusa
hepatitisa C (engl. hepatitis C virus, HCV) liječene ljekovima koji
sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili
bez njega, značajno češće su se javljale povišene vrijednosti ALT, više
od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti kod žena koje su
koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Dodatno,
kod pacijentkinja liječenih sa glekaprevirom/pibrentasvirom ili
sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, primijećeno je povećanje ALT
kod žena koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što
su KHK. Žene koje su koristile ljekove koji sadrže estrogene, ali koji
nijesu etinilestradiol, imale su stopu povećanja vrijednosti ALT sličnu
onima koje nijesu primale nikakve estrogene; međutim, s obzirom na
ograničen broj žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je
oprez pri istovremenoj primjeni sa kombinovanim terapijskim režimom koji
sadrži ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili
bez njega, kao i sa terpijskim režimom glekaprevir/pibrentasvir ili
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Vidjeti i dio 4.3.
Ostala stanja
Progestagenska komponenta u lijeku Drovelis, drospirenon, je antagonista
aldosterona sa svojstvima da štedi kalijum. U većini slučajeva se ne
očekuje povećanje nivoa kalijuma. Međutim, u kliničkoj studiji sa
drospirenonom, kod nekih pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije i istovremenom primjenom ljekova koji štede kalijum,
nivoi serumskog kalijuma su blago porasli, ali ne značajno, tokom 14
dana uzimanja 3 mg drospirenona. Stoga se preporučuje da se provjerava
nivo kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa sa lijekom Drovelis kod
pacijentkinja sa insuficijencijom bubrega i kod kojih je prije početka
terapije vrijednost kalijuma u serumu bila u gornjem referentnom opsegu,
a posebno tokom istovremene primjene ljekova koji štede kalijum. Vidjeti
i dio 4.5.
Žene sa hipertrigliceridemijom ili sa takvom porodičnom anamnezom, mogu
biti pod povećanim rizikom od pankreatitisa kada koriste KHK.
Iako je kod mnogih žena koje uzimaju KHK prijavljen mali porast krvnog
pritiska, klinički značajna povećanja su rijetka. Nije ustanovljena veza
između upotrebe KHK i kliničke hipertenzije. Međutim, ukoliko se u toku
korišćenja KHK razvije stalna klinički značajna hipertenzija, bilo bi
pametno da ljekar zaustavi uzimanje tableta i liječi hipertenziju. Kada
se smatra odgovarajućim, korišćenje KHK se može ponovo uvesti ukoliko se
uz antihipertenzivnu terapiju mogu postići normalne vrijednosti krvnog
pritiska.
Prijavljeno je da se sljedeća stanja javljaju ili da se pogoršavaju i
tokom trudnoće i tokom primjene KHK, ali su dokazi o njihovoj
povezanosti sa primjenom KHK neuvjerljivi: žutica i/ili svrab povezan sa
holestazom; formiranje žučnih kamenaca; porfirija; sistemski eritemski
lupus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenham-ova horeja; gestacijski
herpes; gubitak sluha povezan sa otosklerozom.
Kod žena sa nasljednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati
ili pogoršati simptome angioedema.
Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da zahtijevaju prekid
upotrebe KHK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne
vrijednosti. Recidiv holestatske žutice koja se prvi put pojavila tokom
trudnoće ili prethodne upotrebe polnih steroida zahtijeva prekid
primjene KHK.
Iako KHK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i
toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi da se izmijeni terapijski
režim kod žena sa dijabetes melitusom koje koriste niskodozne KHK (koji
sadrže < 50 mikrograma etinilestradiola). Međutim, žene koje boluju od
dijabetesa treba pažljivo pratiti, posebno u ranoj fazi upotrebe KHK.
Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Chron-ove bolesti ili
ulceroznog kolitisa, prijavljeno je tokom upotrebe KHK.
Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva
pri upotrebi hormonske kontracepcije (vidjeti dio 4.8). Depresija može
biti ozbiljna i predstavlja dobro poznat faktor rizika za suicidalno
ponašanje i suicid. Žene treba savjetovati da se obrate svom ljekaru u
slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu
ovih simptoma ubrzo nakon započinjanja terapije.
Povremeno se može javiti hloazma, posebno kod žena sa anamnestičkim
podatkom hloazme u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi, trebalo bi da
izbjegavaju izlaganje suncu i ultravioletnom zračenju za vrijeme
uzimanja KHK.
Ljekarski pregledi/konsultacije
Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Drovelis, potrebno je uzeti
kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti
trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni
pregled, imajući u vidu kontraindikacije (vidjeti dio 4.3) i upozorenja
(vidjeti dio 4.4). Važno je ženi skrenuti pažnju na informacije o
venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lijekom
Drovelis u poređenju sa drugim KHK, simptome VTE i ATE, poznate faktore
rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu. Ženu bi takođe
trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lijek i da se pridržava
datih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na
utvrđenim vodičima u praksi i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.
Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije
virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus,
HIV) i/ili sindroma stečene imunodeficijencije (engl. acquired
immunodeficiency syndrome, AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.
Smanjena efikasnost
Efikasnost KHK može biti smanjena u slučaju propuštenih tableta (vidjeti
dio 4.2), gastrointestinalnih smetnji tokom uzimanja ružičastih aktivnih
tableta (vidjeti dio 4.2) ili istovremene primjene drugih ljekova
(vidjeti dio 4.5).
Kontrola ciklusa
Kod svih KHK, može se pojaviti nepredviđeno krvarenje (tačkasto ili
krvarenje), posebno tokom prvih mjeseci korišćenja. Usljed toga,
procjena bilo kog neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda
adaptacije od oko tri ciklusa. Nepredviđeno krvarenje ili tačkasto
krvarenje se javlja kod 14% do 20% žena koje koriste lijek Drovelis. U
većini tih epizoda radilo se samo o tačkastom krvarenju.
Ukoliko neregularnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon
prethodnih regularnih ciklusa, treba razmotriti nehormonske uzroke, a
indikovane su i odgovarajuće dijagnostičke mjere kako bi se isključio
malignitet ili trudnoća. Te mjere mogu da uključuju i kiretažu.
Kod malog procenta žena (6-8%) obustavno krvarenje se možda neće javiti
tokom faze uzimanja placebo tableta. Ako ne dođe do obustavnog
krvarenja, a lijek Drovelis je uziman prema uputstvima opisanim u dijelu
4.2, trudnoća nije vjerovatna. Međutim, prije nastavka upotrebe lijeka
Drovalis mora se isključiti trudnoća ako lijek Drovelis nije uziman
prema uputstvima ili ukoliko se ne pojave dva uzastopna obustavna
krvarenja.
Laboratorijski testovi
Upotreba kontraceptivnih steroida može uticati na rezultate određenih
laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije
jetre, tiroidne žlijezde, nadbubrega i bubrega, nivoe proteina (nosača)
u plazmi, npr. frakcije globulina koji vezuje kortikosteroide (engl.
corticosteroid binding globulin, CBG) i lipida/lipoproteina, parametre
metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize.
Promjene po pravilu ostaju u granicama normalnih laboratorijskih opsega.
Drospirenon izaziva porast aktivnosti renina u plazmi i aldosterona u
plazmi što je indukovano njegovom blagom anti-mineralokortikoidnom
aktivnošću.
Pomoćne supstance
Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na
galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Napomena: Potrebno je konsultovati informacije za propisivanje ljekova
koji se primjenjuju istovremeno kako bi se identifikovale potencijalne
interakcije.
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na lijek Drovelis
Mogu se javiti interakcije sa ljekovima koji indukuju mikrozomalne
enzime što rezultira povećanjem klirensa polnih hormona, što može
dovesti do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije.
- Postupanje
Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije.
Maksimalna indukcija enzima se uglavnom uočava unutar nekoliko nedjelja.
Nakon obustave primjene lijeka, indukcija enzima se može održati još oko
4 nedjelje.
- Kratkotrajna terapija
Žene koje su na terapiji ljekovima koji indukuju enzime jetre treba
pored KHK da privremeno koriste mehaničku metodu ili neku drugu metodu
kontracepcije. Mehanička metoda se mora koristiti tokom cijelog perioda
liječenja konkomitantnim lijekom, kao i još 28 dana nakon prestanka
terapije. Ukoliko se terapija lijekom nastavi i nakon što se upotrebe
sve ružičaste aktivne tablete iz pakovanja KHK, bijele placebo tablete
se moraju odbaciti i treba odmah početi sa korišćenjem sljedećeg
pakovanja KHK.
- Dugotrajna terapija
Kod žena koje su na dugotrajnoj terapiji sa aktivnim supstancama koje
indukuju enzime jetre, preporučuje se drugi pouzdan, nehormonski metod
kontracepcije.
Sljedeće interakcije su prijavljene u literaturi:
Ljekovi koji povećavaju klirens KHK (indukcija enzima), npr.:
barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin i
ljekovi za liječenje HIV (npr. ritonavir, nevirapin i efavirenz), a
moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i ljekovi koji
sadrže biljni lijek kantarion (Hypericum perforatum).
Ljekovi sa promjenljivim dejstvima na klirens KHK:
Kada se primijene zajedno sa KHK, mnoge kombinacije inhibitora HIV
proteaze i nenukleozidnih inhibitorareverzne transkriptaze, uključujući
i kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu da povećaju ili smanje
koncentracije estrogena ili progestagena u plazmi. Efekat tih promjena
može u nekim slučajevima biti klinički značajan.
Stoga treba konsultovati informacije za propisivanje konkomitantnih
ljekova za liječenje HIV/HCV, da bi se identifikovale potencijalne
interakcije i sve preporuke povezane sa njima. U slučaju bilo kakve
sumnje, žene na terapiji inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze treba da koriste dodatnu mehaničku
metodu kontracepcije.
Ljekovi koji smanjuju klirens KHK (inhibitori enzima):
Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje
nepoznat. Istovremena primjena jakih CYP3A4 inhibitora može da poveća
plazma koncentracije estrogena, progestagena ili oba.
- Potencijalne interakcije sa drospirenonom
U studiji sa višestrukim dozama kombinacije drospirenon (3 mg/dan) /
estinilestradiol (0,02 mg/dan), istovremena primjena jakog CYP3A4
inhibitora ketokonazola, tokom 10 dana, povećala je površinu ispod krive
tokom perioda od 24 sata (PIK _(0-24h) ) drospirenona za 2,7 puta, a
etinilestradiola za 1,4 puta.
- Potencijalne interakcije sa estetrolom
Estetrol pretežno podliježe glukuronidaciji djelovanjem enzima
UDP-glukuroniltransferaze (UGT) 2B7 (vidjeti dio 5.2, deo
Farmakokinetički podaci). Nije uočena klinički relevantna interakcija
između estetrola i valproinske kiseline, koja je snažan UGT inhibitor.
Uticaj lijeka Drovelis na druge ljekove
Oralni kontraceptivi mogu da utiču na metabolizam određenih drugih
aktivnih supstanci. Shodno tome, koncentracije u tkivima i plazmi mogu
ili da se povećaju (npr. ciklosporin) ili smanje (npr. lamotrigin).
Prema studijama inhibicije in vitro i studijama interakcija in vivo kod
žena dobrovoljaca koje su koristile omeprazol, simvastatin i midazolam
kao marker supstrat, interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg sa
metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije vjerovatna.
Prema studijama inhibicije in vitro, interakcija estetrola sadržanog u
lijeku Drovelis sa metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije
vjerovatna.
Farmakodinamske interakcije
Istovremena upotreba sa ljekovima za liječenje HCV koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina,
može povećati rizik od povećanja vrijednosti ALT kod žena koje koriste
ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.4).
Žene koje su koristile ljekove koji sadrže druge estrogene, koji nijesu
etinilestradiol, imale su stopu povišenja vrijednosti ALT sličnu onima
koje nijesu primale nikakve estrogene; međutim, s obzirom na ograničen
broj žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez pri
istovremenoj primjeni sa kombinovanim terapijskim režimom koji sadrži
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili bez
njega, kao i u kombinaciji sa glecaprevir/pibrentasvir ili
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.4) .
Kod pacijentkinja bez bubrežne insuficijencije, istovremena primjena
drospirenona i inhibitora angiozenzin-konvertujućeg enzima (engl.
angiotensin converting enzyme, ACE) ili nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL) nije pokazala značajan uticaj na koncentraciju kalijuma
u serumu. Međutim, istovremena primjena lijeka Drovelis sa antagonistima
aldosterona ili diureticima koji štede kalijum nije ispitivana. U ovom
slučaju potrebno je ispitati vrijednost kalijuma u serumu tokom prvog
ciklusa terapije. Vidjeti i dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su bile sprovedene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Lijek Drovelis je indikovan za oralnu kontracepciju. Za informacije o
ponovnom uspostavljanju plodnosti vidjeti dio 5.1.
Trudnoća
Lijek Drovelis nije indikovan za primjenu tokom trudnoće.
Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja lijeka Drovelis, potrebno je
odmah prekinuti dalje uzimanje.
Podaci o primjeni lijeka Drovelis kod trudnica su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Na osnovu iskustva kod životinja, štetna dejstva nastala usljed
hormonskog djelovanja aktivnih supstanci se ne mogu isključiti.
Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir
prilikom ponovnog započinjanja primjene lijeka Drovelis (vidjeti djelove
4.2 i 4.4)
Dojenje
Mala količina kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita se može
izlučiti u majčino mlijeko i može uticati na dijete.
KHK mogu uticati na laktaciju, jer mogu smanjiti količinu i izmijeniti
sastav majčinog mlijeka. Stoga, primjena KHK ne bi trebalo da se
preporučuje sve dok majka potpuno ne prestane da doji svoje dijete, a
ženi koja želi da doji treba predložiti drugi metod kontracepcije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Drovelis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri upotrebi lijeka Drovalis su
metroragija (4,3%), glavobolja (3,2%), akne (3,2%), vaginalno krvarenje
(2,7%) i dismenoreja (2,4%)
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Identifikovana neželjena dejstva su prikazana u nastavku (vidjeti Tabelu
3).
Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa
i sljedećim kategorijama učestalosti: često (≥1/100 do <1/10), povremeno
(≥1/1000 do <1/100) i rijetko (≥1/10000 do <1/1000).
Tabela 3. Lista neželjenih dejstava
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Infekcije i | | Gljivična | Mastitis |
| infestacije | | infekcija | |
| | | | |
| | | Vaginalna | |
| | | infekcija | |
| | | | |
| | | Infekcija | |
| | | urinarnog trakta | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Neoplazme - | | | Fibroadenom dojke |
| benigne, maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost |
| imunskog sistema | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Poremećaj apetita | Hiperkalemija |
| metablizma i | | | |
| ishrane | | | Zadržavanje |
| | | | tečnosti |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | Poremećaji i | Depresija⁽²⁾ | Nervoza |
| poremećaji | smetnje | | |
| | raspoloženja⁽¹⁾ | Anksiozni | |
| | | poremećaj⁽³⁾ | |
| | Poremećaj | | |
| | libida | Nesanica | |
| | | | |
| | | Emocionalni | |
| | | poremećaj⁽⁴⁾ | |
| | | | |
| | | Stres | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Migrena | Amnezija |
| sistema | | | |
| | | Vrtoglavica | |
| | | | |
| | | Parestezija | |
| | | | |
| | | Somnolencija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaj vida |
| | | | |
| | | | Zamućen vid |
| | | | |
| | | | Suvoća oka |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vrtoglavica |
| | | | |
| labirinta | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Vaskularni | | Naleti vrućine | Hipertenzija |
| poremećaji | | | |
| | | | Venska tromboza |
| | | | |
| | | | Tromboflebitis |
| | | | |
| | | | Hipotenzija |
| | | | |
| | | | Varikozne vene |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Distenzija | Gastroezofagealna |
| poremećaji | | abdomena | refluksna bolest |
| | Mučnina | | |
| | | Povraćanje | Kolitis |
| | | | |
| | | Dijareja | Poremećaj |
| | | | gastrointestinalnog |
| | | | motiliteta |
| | | | |
| | | | Konstipacija |
| | | | |
| | | | Dispesija |
| | | | |
| | | | Flatulencija |
| | | | |
| | | | Suva usta |
| | | | |
| | | | Oticanje usana |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | Akne | Alopecija | Dermatitis⁽⁷⁾ |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Hiperhidroza⁽⁵⁾ | Poremećaj |
| | | | pigmentacije⁽⁸⁾ |
| | | Kožni | |
| | | poremećaji⁽⁶⁾ | Hirzutizam |
| | | | |
| | | | Seboreja |
| | | | |
| | | | Pruritus |
| | | | |
| | | | Oticanje lica |
| | | | |
| | | | Urtikarija |
| | | | |
| | | | Promjena boje kože |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima | Spazam mišića |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | Nelagodnost u |
| tkiva | | | udovima |
| | | | |
| | | | Oticanje zglobova |
| | | | |
| | | | Bol u |
| | | | ekstremitetima |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Spazam mokraćne |
| i urinarnog | | | bešike |
| sistema | | | |
| | | | Neuobičajan miris |
| | | | urina |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Trudnoća, | | | Ektopična trudnoća |
| puerperijum i | | | |
| perinatalna stanja | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | Bol u dojkama, | Neuobičajeno | Ovarijalna cista |
| reproduktivnog | | obustavno | |
| sistema i dojki | Metroragija | krvarenja⁽⁹⁾ | Poremećaj laktacije |
| | | | |
| | Vaginalna | Oticanje dojki | Poremećaj |
| | hemoragija | | endometrijuma |
| | | Vulvovaginalni | |
| | Dismenoreja | poremećaj⁽¹⁰⁾ | Disfunkcionalno |
| | | | krvarenje iz |
| | Menoragija | Vaginalni | materice |
| | | iscjedak | |
| | | | Bol u karlici |
| | | Premenstrualni | |
| | | sindrom | Poremećaj bradavica |
| | | | |
| | | Masa u dojci⁽¹¹⁾ | Promjene boje dojki |
| | | | |
| | | Spazam materice | Krvarenje pri |
| | | | polnom odnosu |
| | | Hemoragija iz | |
| | | materice | |
| | | | |
| | | Menometroragija | |
| | | | |
| | | Dispareunija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Malaksalost⁽¹²⁾ |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | Edem | Bol |
| | | | |
| | | Bol u grudima | Hipertermija |
| | | | |
| | | Neuobičajeno | |
| | | osjećanje | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Ispitivanja | Fluktuacija | Povišene | Povišen krvni |
| | tjelesne mase | vrijednosti | pritisak |
| | | enzima jetre | |
| | | | Neuobičajeni nalazi |
| | | Neuobičajene | testa funkcije |
| | | vrijednosti | bubrega |
| | | lipida | |
| | | | Povišene |
| | | | vrijednosti |
| | | | kalijuma u krvi |
| | | | |
| | | | Povišene |
| | | | vrijednosti glukoze |
| | | | u krvi |
| | | | |
| | | | Smanjena vrijednost |
| | | | hemoglobina u krvi |
| | | | |
| | | | Smanjena vrijednost |
| | | | feritina u serumu |
| | | | |
| | | | Krv u urinu |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
⁽¹⁾ uključujući afektivnu labilnost, ljutnju, euforično raspoloženje,
razdražljivost, izmijenjeno raspoloženje i nagle promjene raspoloženja
⁽²⁾ uključujući depresivno raspoloženje, simptome depresije, plačljivost
i depresiju
⁽³⁾ uključujući agitaciju, anksioznost, generalizovani anksiozni
poremećaj i napad panike
⁽⁴⁾ uključujući emocionalni poremećaj, emocionalnu uznemirenost i
plakanje
⁽⁵⁾ uključujući noćno znojenje, hiperhidrozu i hladan znoj
⁽⁶⁾ uključujući suvoću kože, osip i oticanje kože
⁽⁷⁾ uključujući dermatitis i ekcem
⁽⁸⁾ uključujući hloazmu i hiperpigmentaciju kože
⁽⁹⁾ uključujući neuobičajeno obustavno krvarenje, amenoreju, poremećaj
menstrualnog ciklusa, neredovne menstruacije, oligomenoreju i
polimenoreju
⁽¹⁰⁾ uključujući neugodan miris iz vagine, vulvovaginalnu nelagodnost,
vulvovaginalnu suvoću, vulvovaginalni bol, vulvovaginalni pruritis i
osjećaj pečenja u vulvovaginalnom području
⁽¹¹⁾ uključujući masu u dojci i firocističnu bolest dojke
⁽¹²⁾ uključujući malaksalost i smanjen funkcionalni status
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i
venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt
miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i
plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.
Sljedeći ozbiljni neželjeni događaji su prijavljeni kod žena koje su
koristile KHK, što je opisano u dijelu 4.4. Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka:
- Venski tromboembolijski poremećaji;
- Arterijski tromboembolijski poremećaji;
- Hipertenzija;
- Tumori jetre;
- Pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KHK
nije sa sigurnošću potvrđena: Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis,
epilepsija, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus,
gestacioni herpes, Sydenham-ova horeja, hemolitički uremijski sindrom,
holestatska žutica;
- Hloazma;
- Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid
korišćenja KHK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne
vrijednosti;
- Kod žena sa nasljednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati
ili pogoršati simptome angioedema.
Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je veoma blago povećana među
korisnicama KHK. S obzirom na to da je karcinom dojke rijedak kod žena
ispod 40 godina starosti, ovaj povećan broj je mali u odnosu na ukupan
rizik od karcinoma dojke. Uzročna povezanost sa upotrebom KHK nije
poznata. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.3 i 4.4 .
Interakcije
Probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije mogu biti posljedica
interakcija drugih ljekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima
(vidjeti dio 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Do sada nije bilo iskustva sa predoziranjem lijekom Drovelis. Na osnovu
opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji
se mogu pojaviti u slučaju predoziranja sa ružičastim aktivnim tabletama
su mučnina, povraćanje i obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje se
može javiti čak i kod djevojčica prije menarhe, ako slučajno uzmu ovaj
lijek. Nema antidota i dalja terapija bi trebalo da bude simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
progestageni i estrogeni; fiksne kombinacije
ATC kod: G03AA18
Mehanizam dejstva
Lijek Drovelis sadrži estrogen estetrol i progestagen drospirenon.
Estetrol je estrogen koji se stvara samo tokom trudnoće u jetri ljudskog
fetusa.
Estetrol pokazuje antigonadotropnu aktivnost koju karakteriše sniženje
serumskih vrijednosti i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i
luteinizirajućeg hormona (LH) koje zavisi od doze.
Progestagen drospirenon ima progestagenska, antigonadotropna,
antiandrogena i blaga antimineralokortikoidna svojstva, a nema
estrogensko, glukokortikoidno ni antiglukokortikoidno djelovanje. Ova
svojstva su farmakološki slična svojstvima prirodnog hormona
progesterona.
Kontraceptivno dejstvo lijeka Drovelis se zasniva na interakciji
različitih faktora, među kojima je najznačajniji inhibicija ovulacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedene su dvije globalne kliničke studije, jedna pivotalna studija u
EU/Rusiji i suportivna studija u SAD kod žena između 16 i 50 godina
starosti tokom 13 ciklusa/1 godina.
Sljedeći Pearl indeksi za žene od 18‑35 godina starosti su utvrđeni u
pivotalnoj studiji sprovedenoj u EU/Rusiji na osnovu ukupno
14759 ciklusa, koji nijesu uključivali cikluse u kojima se koristila
rezervna kontracepcija ni one u kojima nije bilo polne aktivnosti:
Neuspjeh metode: 0,26 (gornja granica 95% intervala pouzdanosti 0,77);
Neuspjeh metode i neuspjeh korisnice: 0,44 (gornja granica 95% intervala
pouzdanosti 1,03).
U studiji u SAD utvrđeni su veći Pearl indeksi od onih zabilježenih u
studiji sprovedenoj u EU/Rusiji. Poznato je da su Pearl indeksi u
studijama koje se sprovode u SAD viši od onih zabilježenih u studijama
EU/Rusija, ali uzrok te nepodudarnosti nije poznat.
U randomizovanoj otvorenoj studiji, pokazalo se da je 97% žena iz grupe
koja je uzimala lijek Drovelis povratilo ovulaciju do kraja ciklusa koji
je uslijedio nakon prekida primjene kontraceptiva.
U jednoj kliničkoj studiji u podgrupi žena (n=108) ocjenjivane su
histološke karakteristike endometrijuma nakon 13 ciklusa terapije. Nije
bilo odstupanja od normalnih rezultata.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Drovelis u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za oralnu kontracepciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Estetrol
Resorpcija
Estetrol se nakon ingestije brzo resorbuje. Nakon unošenja lijeka
Drovelis, prosječna maksimalna koncentracija u plazmi od 17,9
nanograma/mL se postiže za 0,5-2 sata nakon ingestije pojedinačne doze.
Sveukupna izloženost estetrolu je slična nezavisno od unošenja hrane.
C_(max) estetrola se smanjuje za približno 50% kod primjene nakon
unošenja hrane.
Distribucija
Estetrol se ne vezuje za SHBG. Estetrol je pokazao umjereni stepen
vezivanja za proteine u ljudskoj plazmi (45,5% do 50,4%) i albumin u
ljudskom serumu (58,6%), kao i nizak stepen vezivanja za humani
alfa-glikoprotein (11,2%). Estetrol se u jednakoj mjeri distribuira u
eritrocite i plazmu.
In vitro studije su ukazale na to da je estetrol supstrat transportera
P-gp i BCRP. Međutim, istovremena primjena sa ljekovima koji utiču na
aktivnost P-gp i BCRP vjerovatno neće dovesti do klinički značajnih
interakcija sa estetrolom.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene estetrol podliježe obimnom metabolizmu faze 2, pri
čemu nastaju glukuronidi i sulfatni konjugati. Dva glavna metabolita,
estetrol-3-glukuronid i estetrol-16-glukuronid, imaju zanemarljivu
estrogensku aktivnost. UGT2B7 je dominantan izooblik UGT koji učestvuje
u biotransformaciji estetrola u direktni glukuronid. Estetrol podliježe
sulfataciji uglavnom djelovanjem specifične estrogenske sulfotransferaze
(SULT1E1).
Eliminacija
Uočeno je da je terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) estetrola u
stanju dinamičke ravnoteže približno 24 sata.
Nakon primjene jedne oralne doze rastvora [¹⁴C]-estetrola od 15 mg,
približno 69% od ukupne pronađene radioaktivnosti se izlučilo u urin, a
21,9% u fecesu.
Linearanost/nelinearnost
Kada se lijek Drovelis primjenjuje u 1-5 puta većoj dozi, nivoi
estetrola u plazmi ne pokazuju nikakvo značajno odstupanje od dozne
proporcionalnosti, ni nakon jedne primjene ni u uslovima dinamičke
ravnoteže.
Stanja dinamičke ravnoteže
Stanje dinamičke ravnoteže se postiže poslije 5 dana. C_(max) estetrola
iznosi približno 17,9 nanograma/mL, a postiže se od 0,5–2 sata nakon
doziranja. Prosječne koncentracije u serumu su 2,46 nanograma/mL.
Akumulacija je veoma ograničena, uz dnevnu vrijednost površine ispod
krive (PIK), u stanju dinamičke ravnoteže koja je 60% veća nego nakon
primjene samo jedne doze.
Drospirenon
Resorpcija
Drospirenon se brzo i skoro potpuno resorbuje. Nakon uzimanja lijeka
Drovelis C_(max) od približno 48,7 nanograma/mL se postiže za oko 1-3
sata nakon višestruke ingestije. Bioraspoloživost je između 76 i 85%.
Sveukupna izloženost drospirenonu je slična nezavisno od unosa hrane u
vrijeme uzimanja tablete lijeka Drovelis.
Distribucija
Drospirenon se vezuje za serumski albumin, a ne vezuje se za SHBG ili za
CBG. Svega 3-5% ukupne koncentracije aktivne supstance u serumu se
nalazi u obliku slobodnog steroida. Srednja vrijednost prividnog
volumena distribucije drospirenona je 3,7 ± 1,2 L/kg.
Biotransformacija
Drospirenon se obimno metaboliše nakon oralne primjene. Glavni
metaboliti u plazmi su drospirenon u kiselom obliku, koji nastaje
otvaranjem laktonskog prstena, kao i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat
koji nastaje redukcijom nakon koje slijedi sulfatacija. Drospirenon
takođe podliježe oksidativnom metabolizmu katalizovanim sa CYP3A4.
Eliminacija
Nakon oralne primjene lijeka Drovelis nivoi drospirenona u serumu se
smanjuju uz uočeno terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 34
sata. Stopa metaboličkog klirensa drospirenona u serumu je 1,5 ± 0,2
mL/min/kg. Drospirenon se samo u tragovima eliminiše u nepromijenjenom
obliku. Metaboliti drospirenona se izlučuju putem fecesa i urina pri
odnosu izlučivanja od oko 1,2 do 1,4. Poluvrijeme (t_(1/2)) ekskrecije
metabolita putem urina i fecesa je oko 40 h.
Linearanost/nelinearnost
Kod primjene doze u opsegu od 3 do 15 mg, vrijednosti drospirenona u
plazmi ne pokazuju nikakvo značajno odstupanje od dozne
proporcionalnosti, ni nakon jedne primjene ni u stanju dinamičke
ravnoteže.
Stanja dinamičke ravnoteže
Stanje dinamičke ravnoteže se postiže nakon 10 dana. C_(max)
drospirenona od približno 48,7 nanograma/mL se postiže nakon oko 1-3
sata nakon doziranja. Srednja vrijednost koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže tokom 24-časovnog perioda doziranja iznosi približno
22 nanograma/mL. Akumulacija je veoma ograničena uz dnevnu vrijednost
PIK u stanju dinamičke ravnoteže koja je 80% veća nego nakon primjene
pojedinačne doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene studije kojima bi se ocijenio efekat bubrežne bolesti
na farmakokinetiku estetrola. U studiji u kojoj se oralno primjenjivao
sam drospirenon u dozi od 3 mg tokom 14 dana, serumske vrijednosti
drospirenona u stanju dinamičke ravnoteže kod žena sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl)
= 50-80 mL/min) su bile uporedive sa vrijednostima kod žena sa normalnom
funkcijom bubrega. Vrijednosti drospirenona u serumu su bile u prosjeku
37% više kod žena sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl = 30-50
mL/min) u poređenju sa vrijednostima kod žena sa normalnom bubrežnom
funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene studije za procjenu uticaja bolesti jetre na
farmakokinetiku estetrola. U studiji sa pojedinačnom dozom, oralni
klirens drospirenona (CL/F) je bio smanjen za približno 50% kod
dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa onima
sa normalnom funkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija
Nije ispitivana farmakokinetika estetrola i drospirenona nakon uzimanja
lijeka Drovelis kod adolescentkinja koje su imale menarhu (ispod 16
godina starosti).
Ostale posebne populacije
Etničke grupe
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici esterola ili
drospirenona između žena japanskog porijekla i bijelkinja nakon primjene
pojedinačne doze lijeka Drovelis.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza estetrola, drospirenona ili njihove
kombinacije ukazale su na očekivana estrogena i gestagena dejstva.
Nakon ponovljene primjene kombinacije kod majmuna uočene su histološke
promjene srčane komore koje nijesu imale klinička dejstva i to pri
izloženostima većim od onih kod korisnica lijeka Drovelis (~27 puta
većim za estetrol i ~3,5 puta većim za drospirenon).
Studije reproduktivne toksičnosti estetrola na pacovima i kunićima
pokazale su embriotoksične i fetotoksične efekte kod životinja pri
klinički značajnim izloženostima; efekti bi mogli zavisiti od
uterotoničnih dejstava u kasnoj fazi gestacije.
Nijesu sprovedene studije genotoksičnosti i karcinogenosti kombinacije.
Estetrol i drospirenon se ne smatraju genotoksičnim. Međutim, zna se da
zbog svoje hormonske aktivnosti polni steroidi mogu promovisati rast
određenih tkiva i tumora koji zavise od hormona.
Studije u kojima se ocjenjivao rizik drospirenona za životnu sredinu
pokazale su da bi drospirenon mogao predstavljati rizik za vodeni svijet
(vidjeti dio 6.6). Studije u kojima se ocjenjivao rizik estetrola za
životnu sredinu, uključujući prošireno ispitivanje reprodukcije kroz
jednu generaciju na japanskim ribicama (medaka), ukazala su na to da
predviđena izloženost životne sredine estetrolu neće uticati na vodeni
ekosistem.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Ružičaste aktivne film tablete
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Natrijum skrob glikolat
Skrob, kukuruzni
Povidon K30
Magnezijum stearat (E470b)
Film omotač tablete
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Talk (E553b)
Ulje sjemena pamuka, hidrogenizovano
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Bijele placebo film tablete
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Skrob, kukuruzni
Magnezijum stearat (E470b)
Film omotač tablete
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Talk (E553b)
Ulje sjemena pamuka, hidrogenizovano
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Providan PVC/aluminijumski blister koji sadrži 28 film tableta (24
ružičaste aktivne tablete i 4 bijele placebo tablete) u kartonskoj
kutiji, sa „etui“ kesicom za čuvanje i 1 samoljepljivom naljepnicom sa
oznakom dana u nedjelji.
Veličina pakovanja: 28 (1 × 28) film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ljekovi koji sadrže drospirenon mogu predstavljati rizik za životnu
sredinu (vidjeti dio 5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića br. 76
81 000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1493 - 3203
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8
1. NAZIV LIJEKA
Drovelis, 3 mg + 14,2 mg, film tableta
INN: drospirenon, estetrol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna ružičasta aktivna tableta sadrži 3 mg drospirenona i 14,2 mg
estetrola u obliku estetrol monohidrata.
Jedna bijela placebo tableta ne sadrži aktivne supstance.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedna ružičasta aktivna tableta sadrži 40 mg laktoze, monohidrata.
Jedna bijela placebo tableta sadrži 68 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Aktivna film tableta je ružičasta, okrugla, bikonveksna tableta,
dijametra 6 mm, koja sa jedne strane ima utisnut logo u obliku kapljice.
Placebo film tableta je bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna
tableta, dijametra 6 mm, koja sa jedne strane ima utisnut logo u obliku
kapljice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Oralna kontracepcija.
Prilikom donošenja odluke o propisivanju lijeka Drovelis treba uzeti u
obzir postojeće individualne faktore rizika svake žene, naročito one za
vensku tromboemboliju (VTE), kao i razlike u pogledu rizika za VTE pri
primjeni lijeka Drovelis u poređenju sa drugim kombinovanim hormonskim
kontraceptivima (KHK) (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Kako se uzima lijek Drovelis
Oralna primjena.
Uzima se po jedna tableta na dan tokom 28 uzastopnih dana. Tablete se
moraju uzimati svaki dan u približno isto vrijeme, ako je potrebno sa
malo tečnosti, redosljedom prikazanim na blister pakovanju. Svako
pakovanje počinje sa 24 ružičaste aktivne tablete nakon kojih slijede 4
bijele placebo tablete. Svako sljedeće pakovanje počinje se uzimati dan
nakon uzimanja posljednje tablete iz prethodnog pakovanja.
U pakovanju se nalaze naljepnice na kojima je označeno svih 7 dana u
nedjelji i odgovarajuću naljepnicu treba zalijepiti na blister pakovanje
kako bi se označilo kada je uzeta prva tableta.
Obustavno krvarenje obično počinje 2-3 dana nakon što je započeto
uzimanje bijelih placebo tableta i možda se neće završiti do početka
primjene sljedećeg pakovanja lijeka. Vidjeti „Kontrola ciklusa“ u dijelu
4.4.
Kako se počinje sa uzimanjem lijeka Drovelis
- Bez prethodne upotrebe hormonskih kontraceptiva (prethodnog mjeseca)
Uzimanje tableta treba da se počne 1. dana ženinog menstrualnog ciklusa,
to jest prvog dana menstrualnog krvarenja i ako se tako uradi, nijesu
potrebne dodatne kontraceptivne mjere.
Ako se prva tableta uzima 2. do 5. dana ženine mentruacije, ovaj
kontraceptiv će biti efikasan tek nakon prvih 7 uzastopnih dana uzimanja
ružičastih aktivnih tableta. Stoga se tokom tih prvih 7 dana dodatno
mora koristiti i pouzdana mehanička metoda kontracepcije, kao što je
kondom. Prije početka uzimanja lijeka Drovelis potrebno je razmotriti
mogućnost trudnoće.
- Prelazak sa drugog KHK (kombinovani oralni kontraceptiv (KOK),
vaginalni prsten ili transdermalni flaster)
Poželjno je da žena počne da uzima lijek Drovelis dan nakon uzimanja
posljednje aktivne tablete (posljednje tablete koja sadrži aktivne
supstance) svog prethodnog KOK, ali najkasnije prvog dana nakon
uobičajnog intervala bez primjene tableta ili intervala primjene placebo
tableta njenog prethodnog KOK.
U slučaju da je korišćen vaginalni prsten ili transdermalni flaster,
žena treba da počne da uzima tablete lijeka Drovelis na dan njihovog
uklanjanja, ali najkasnije kada je predviđena naredna primjena.
- Prelazak sa metode u kojoj se koristi samo progestagen (tableta koja
sadrži samo progestagen, injekcija, implant) ili sa intrauterinog
sistema koji oslobađa progestagen (IUS):
Žena može preći sa tablete koja sadrži samo progestagen na lijek
Drovelis bilo kog dana (sa implanta ili IUS na dan kada treba da se
ukloni, a kada se daju injekcije, na dan kada je predviđena sljedeća
injekcija), ali se u svim ovim slučajevima savjetuje da se prvih 7 dana
uzastopnog uzimanja tableta, dodatno koristi i mehanička metoda
kontracepcije.
- Nakon prekida trudnoće u prvom trimestru:
Žena može odmah početi sa primjenom lijeka. Kada tako uradi, nijesu joj
potrebne dodatne mjere kontracepcije.
- Nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru:
Ženama treba savjetovati da počnu da uzimaju tablete u periodu između
21. i 28. dana nakon porođaja ili prekida trudnoće u drugom trimestru.
Ukoliko započne kasnije, ženi treba savjetovati da tokom prvih 7 dana
dodatno koristi mehaničku metodu kontracepcije. Međutim, ukoliko je do
odnosa već došlo, potrebno je isključiti trudnoću prije nego što se
počne sa upotrebom KHK ili žena treba da sačeka sljedeću mestruaciju.
Za informacije o ženama koje doje vidjeti dio 4.6.
Postupak u slučaju propuštenih tableta
Propuštene bijele placebo tablete iz posljednjeg reda blister pakovanja
mogu da se zanemare. Ipak, trebalo bi ih odbaciti kako bi se izbjeglo
nenamerno produženje perioda uzimanja placebo tableta.
Sljedeći saveti se odnose samo na propuštene ružičaste aktivne tablete:
Ako korisnica kasni sa uzimanjem ružičaste aktivne tablete manje od 24
sata, kontraceptivna zaštita nije smanjena. Žena treba da uzme tabletu
što je prije moguće i da nastavi sa uzimanjem tableta u uobičajeno
vrijeme.
Ako ona kasni sa uzimanjem ružičaste aktivne tablete više od 24 sata,
kontraceptivna zaštita može biti smanjena. Kod postupanja u slučaju
propuštanja tableta postoje osnovna dva pravila kojima se treba voditi:
1. Preporučeni period uzimanja tableta bez hormona je 4 dana, a
uzimanje tableta se nikad ne smije prekinuti na duže od 4 dana.
2. Potrebno je 7 dana neprekidnog uzimanja tableta da se postigne
odgovarajuća supresija hipotalamusno-hipofizno-ovarijalne ose.
Prema tome, u svakodnevnoj praksi može se dati sljedeći savjet:
Period od 1.do 7. dana
Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu što je prije
moguće, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Zatim
nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme. Uz to, treba da koristi
mehaničku metodu kontracepcije, kao što je kondom, dok ne prođe 7 dana
neprekidne primjene ružičastih aktivnih tableta. Ako je do odnosa došlo
tokom prethodnih 7 dana, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da je došlo
do trudnoće. Što je veči broj propuštenih tableta i što su one bliže
fazi uzimanja placebo tableta, to je veći rizik od trudnoće.
Period od 8. do 17. dana
Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu što je prije
moguće, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Zatim
nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme. Pod uslovom da je žena
pravilno uzimala tablete tokom 7 dana koji su prethodili prvoj
propuštenoj tableti, nema potrebe da se koriste dodatne mjere
kontracepcije. Međutim, ukoliko je propustila više od 1 tablete,
potrebno je savjetovati ženi da koristi dodatnu kontracepciju dok ne
prođe 7 dana neprekidnog uzimanja ružičastih aktivnih tableta.
Period od 18. do 24. dana
Rizik od smanjene pouzdanosti je veliki zbog toga što slijedi faza
uzimanja placebo tableta. Međutim, podešavanjem rasporeda uzimanja
tableta, smanjena kontraceptivna zaštita se i dalje može spriječiti. Ako
se postupa u skladu sa bilo kojom od sljedeće dvije mogućnosti, nema
potrebe za korišćenjem dodatnih mjera kontracepcije, pod uslovom da je
žena pravilno uzimala tablete tokom prethodnih 7 dana do momenta prve
propuštene tablete. Ako to nije slučaj, žena treba da postupi prema
prvoj od te dvije mogućnosti i da koristi dodatne mjere zaštite dok ne
prođe 7 dana neprekidne primjene ružičastih aktivnih tableta.
1. Korisnica treba da uzme posljednju propuštenu tabletu što je prije
moguće, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme.
Zatim nastavlja da uzima tablete u uobičajeno vrijeme dok ne potroši
sve ružičaste aktivne tablete. Četiri bijele tablete iz posljednjeg
reda mora da baci. Mora odmah da počne sa uzimanjem tableta iz
sljedećeg blister pakovanja. Nije vjerovatno da će korisnica imati
obustavno krvarenje sve dok ne potroši sve ružičaste aktivne tablete
iz drugog pakovanja, ali je moguće da će imati tačkasto ili probojno
krvarenje u danima kada se uzimaju ružičaste aktivne tablete.
1. Ženi može da se savjetuje i da prestane da uzima ružičaste aktivne
tablete iz trenutnog blister pakovanja. Zatim treba da uzima bijele
placebo tablete iz posljednjeg reda tokom najviše 4 dana,
uključujući dane kada je propustila da uzme tablete, a zatim
nastavlja sa sljedećim blister pakovanjem.
Ukoliko žena propusti da uzme tablete i nakon toga u periodu uzimanja
placebo tableta ne dobije obustavno krvarenje, treba uzeti u obzir
mogućnost trudnoće.
Savjet u slučaju gastrointestinalnih poremećaja
U slučaju teških gastrointestinalnih poremećaja (npr. povraćanje ili
dijareja), moguća je nepotpuna resorpcija lijeka pa je potrebno
preduzeti dodatne kontraceptivne mjere. Ukoliko do povraćanja dođe u
roku od 3-4 sata nakon uzimanja ružičaste aktivne tablete, treba što je
prije moguće uzeti novu (zamjensku) tabletu. Ako je moguće, novu
ružičastu aktivnu tabletu treba uzeti unutar 24 sata od uobičajenog
vremena uzimanja tablete. Ako je prošlo više od 24 sata, primjenjuje se
savjet kao kada je tableta propuštena, dat u dijelu 4.2 „Postupak u
slučaju propuštenih tableta”. Ukoliko žena ne želi da mijenja svoj
uobičajeni raspored uzimanja tableta, potrebno je da uzme dodatnu
ružičastu aktivnu tabletu(e) iz drugog blister pakovanja.
Kako da se odloži obustavno krvarenje
Da bi odložila menstruaciju, žena treba da nastavi sa upotrebom drugog
blister pakovanja lijeka Drovelis, bez uzimanja bijelih placebo
tableta iz njenog trenutnog pakovanja. Ovo produženje se može
nastaviti koliko god se želi dok se ne potroše ružičaste tablete iz
drugog pakovanja. Tokom ovog produžavanja, žena može imati probojno
ili tačkasto krvarenje. Redovno uzimanje lijeka Drovelis se zatim
nastavlja nakon faze uzimanja placebo tableta.
Da bi pomjerila svoju menstruaciju na drugi dan u nedjelji, umjesto
onoga koji joj je uobičajen prema trenutnoj šemi, ženi se može
savjetovati da skrati narednu fazu uzimanja placebo tableta, za onoliko
dana koliko ona želi. Što je kraći ovaj interval, to je veći rizik da
ona neće imati obustavno krvarenje i da će za vrijeme uzimanja drugog
pakovanja imati samo probojno ili tačkasto krvarenje (isto kao kada
odlaže menstruaciju).
Posebne populacije
Stariji
Lijek Drovelis nije indikovan za korišćenje nakon menopauze.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Drovelis nije bio posebno ispitivan kod žena sa oštećenjem
funkcije bubrega. Lijek Drovelis je kontraindikovan kod žena sa teškom
insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene kliničke studije sa lijekom Drovelis kod žena sa
oštećenjem funkcije jetre. Lijek Drovelis je kontraindikovan kod žena sa
teškom bolešću jetre sve dok se vrijednosti parametara funkcije jetre ne
normalizuju (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Lijek Drovelis je indikovan tek nakon menarhe. Bezbjednost i efikasnost
lijeka Drovelis kod adolescentkinja ispod 16 godina starosti nije
ispitana. Nema dostupnih podataka.
4.3. Kontraindikacije
Budući da još nijesu dostupni epidemiološki podaci za KHK koji sadrže
estetrol, kontraindikacije za KHK koji sadrže etinilestradiol se
smatraju primjenljivim i na upotrebu lijeka Drovelis. KHK se ne smiju
uzimati ukoliko je prisutno neko od stanja navedenih u nastavku. Ako se
neko od ovih stanja pojavi prvi put tokom upotrebe lijeka Drovelis,
treba odmah prekinuti sa upotrebom ovog lijeka.
- Prisutna venska tromboembolija ili rizik od venske tromboembolije
(VTE)
- VTE - postojeća VTE (na antikoagulansima) ili VTE u anamnezi (npr.
tromboza dubokih [DVT] ili plućna embolija [PE]).
- Poznata nasljedna ili stečena predispozicija za vensku tromboemboliju,
kao što su rezistencija na aktivirani protein C (uključujući faktor V
Leiden), deficijencija antitrombina III, deficijencija proteina C,
deficijencija proteina S.
- Velika hirurška intervencija sa produženom imobilizacijom (vidjeti dio
4.4).
- Visok rizik od venske tromboembolije usljed prisustva više faktora
rizika (vidjeti dio 4.4).
- Prisutna arterijska tromboembolija ili rizik od arterijske
tromboembolije (ATE)
- ATE - postojeća ATE, ATE u anamnezi (npr. infarkt miokarda) ili
prodromalno stanje (npr. angina pektoris).
- Cerebrovaskularna bolest – postojeći moždani udar, moždani udar u
anamnezi ili prodromalno stanje (npr. tranzitorni ishemijski atak,
TIA).
- Poznata nasljedna ili stečena predispozicija za arterijsku
tromboemboliju, kao što su hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna
antitijela (antikardiolipin antitijela, lupus antikoagulans).
- Migrena sa fokalnim neurološkim simptomima u anamnezi.
- Visok rizik od arterijske tromboembolije zbog prisustva više faktora
rizika (vidjeti dio 4.4) ili postojanja jednog ozbiljnog faktora
rizika kao što je:
- dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima;
- teška hipertenzija,
- teška dislipoproteinemija;
- Prisustvo teškog oboljenja jetre ili teško oboljenje jetre u anamnezi,
sve dok se vrijednosti parametara funkcije jetre ne vrate na normalne.
- Teška bubrežna insuficijencija ili akutna bubrežna isuficijencija.
- Postojeći ili ranije prisutni tumori jetre (benigni ili maligni).
- Poznato postojanje maligniteta zavisnih od polnih steroidnih hormona
ili sumnja na njihovo postojanje (npr. malignitet polnih organa ili
dojki).
- Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje.
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Ukoliko je prisutno bilo koje od stanja ili faktora rizika navedenih u
nastavku, potrebno je razgovarati sa ženom o tome da li je lijek
Drovelis odgovarajući za nju prije nego što ona odluči da počne da uzima
lijek Drovelis.
U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od ovih stanja ili faktora
rizika, ženi treba savjetovati da se obrati svom ljekaru, koji će
donijeti odluku da li treba prekinuti upotrebu lijeka Drovelis. Svi
podaci navedeni u nastavku zasnivaju se na epidemiološkim podacima
dobijenim za KHK koji sadrže etinilestradiol. Lijek Drovelis sadrži
estetrol. Budući da još nijesu dostupni epidemiološki podaci za KHK koji
sadrže estetrol, smatra se da su navedena upozorenja primjenljiva i na
upotrebu lijeka Drovelis.
U slučaju da postoji sumnja ili je potvrđeno prisustvo VTE ili ATE,
primjena KHK se mora prekinuti. U slučaju da je započeta antikoagulantna
terapija, treba početi primjenu odgovarajuće nehormonske kontracepcije
zbog teratogenosti antikoagulantne terapije (kumarini).
Poremećaji cirkulacije
Rizik od VTE
Upotreba bilo kog KHK povećava rizik od VTE u poređenju sa rizikom kada
se lijek ne uzima. Ljekovi koji sadrže nisku dozu etinilestradiola (˂ 50
mikrograma etinilestradiola) u kombinaciji sa levonorgestrelom,
norgestimatom ili noretisteronom povezani su sa najnižim rizikom od VTE.
Još nije poznato kakav je rizik kod primjene lijeka Drovelis u poređenju
sa tim ljekovima sa nižim rizikom. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka
umjesto onog za koji je poznato da ima najniži rizik od VTE, treba
donijeti tek nakon razgovora sa ženom, kako bi bili sigurni da ona
razumije rizik od VTE povezan sa primjenom KHK, kako njeni trenutni
faktori rizika utiču na taj rizik i da je rizik od VTE najveći tokom
prve godine upotrebe lijeka.
Takođe, postoje neki dokazi da je rizik povećan kada se upotreba KHK
ponovo započne nakon pauze od 4 nedjelje ili više.
Kod oko 2 od 10000 žena, koje ne koriste KHK i nijesu trudne, razviće se
VTE tokom perioda od jedne godine. Međutim, individualni rizik kod neke
žene može biti daleko veći, u zavisnosti od njenih postojećih faktora
rizika (vidjeti u nastavku).
Epidemiološke studije kod žena koje koriste nisku dozu (˂ 50 mikrograma
etinilestradiola) kombinovanih hormonskih kontraceptiva pokazale su da
će od 10000 žena kod 6 do 12 doći do razvoja VTE u periodu od jedne
godine.
Procjenjuje se¹ da od 10000 žena koje koriste KHK koji sadrži
etinilestradiol i drospirenon, kod 9 do 12 žena će doći do razvoja VTE u
periodu od jedne godine; u poređenju sa oko 6² od 10000 žena koje
koriste KHK koji sadrže levonorgestrel.
Još nije poznato kakav je rizik od VTE sa KHK koji sadrže estetrol i
drospirenon u poređenju sa rizikom sa KHK koji sadrže nisku dozu
levonorgestrela.
Broj slučajeva VTE pri upotrebi niskodoznih KHK koji se javlja godišnje,
manji je od broja koji se očekuje kod žena tokom trudnoće ili
postpartalnog perioda.
----------------------------------------
¹ Ove incidence su procijenjene na osnovu svih podataka iz
epidemioloških studija, uz korišćenje relativnih rizika za različite
kontraceptive u poređenju sa KHK koji sadrže levonorgestrel.
² Srednja tačka opsega od 5 - 7 na 10000 žena-godina na osnovu
relativnog rizika kod uzimanja KHK koji sadrže levonorgestrel u odnosu
na njihovo neuzimanje od približno 2,3 do 3,6.
Izuzetno rijetko, kod korisnica KHK je prijavljena tromboza u drugim
krvnim sudovima, npr. hepatičnim, mezenteričnim, renalnim ili retinalnim
venama i arterijama.
VTE može da ima smrtni ishod u 1-2% slučaja.
Faktori rizika za VTE
Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija kod korisnica KHK može
da bude značajno povećan kod žene sa dodatnim faktorima rizika, posebno
ako postoji više faktora rizika (vidjeti Tabelu 1).
Lijek Drovelis je kontraindikovan ako žena ima više faktora rizika, zbog
kojih ima visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena ima
više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od zbira
pojedinačnih faktora – u tom slučaju treba razmotriti njen ukupan rizik
od VTE. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne
smije propisati (vidjeti dio 4.3).
Tabela 1: Faktori rizika za VTE
+---------------------------------+------------------------------------+
| Faktor rizika | Komentar |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Gojaznost (indeks tjelesne mase | Rizik se značajno povećava sa |
| (engl. body mass index, BMI) | povećanjem BMI. |
| veći od 30 kg/m²). | |
| | Posebno je važno razmotriti ako su |
| | prisutni i drugi faktori rizika. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Produžena imobilizacija, velika | U tim situacijama savjetuje se |
| hirurška intervencija, bilo | prekid primjene tableta (u slučaju |
| kakva hirurška intervencija | elektivne hirurške intervencije |
| nogu ili karlice, neurohirurška | najmanje 4 nedjelje prije |
| intervencija ili velika trauma. | intervencije) i nastavak primjene |
| | tek nakon što prođu 2 nedjelje od |
| Napomena: privremena | potpune remobilizacije. Potrebno |
| imobilizacija | je primjenjivati drugu metodu |
| | kontracepcije da bi se izbjegla |
| uključujući putovanje avionom ˃ | neplanirana trudnoća. |
| od 4 sata takođe može biti | |
| faktor rizika za VTE, posebno | Ako upotreba lijeka Drovelis nije |
| kod žena koje imaju i druge | bila unaprijed prekinuta, potrebno |
| faktore rizika. | je razmotriti primjenu |
| | antitrombotičke terapije. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Pozitivna porodična anamneza | Ako se sumnja na nasljednu |
| (VTE kod braće, sestara ili | predispoziciju, ženu treba uputiti |
| roditelja, bilo kada, a posebno | kod specijaliste radi |
| u relativno ranom životnom | savjetovanja, prije nego što se |
| dobu, npr. prije 50. godine). | donese odluka o primjeni bilo kog |
| | KHK . |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Druga medicinska stanja | Karcinom, sistemski eritemski |
| povezana za VTE. | lupus, hemolitičko-uremijski |
| | sindrom, hronična inflamatorna |
| | bolest crijeva (Chron-ova bolest |
| | ili ulcerozni kolitis) i anemija |
| | srpastih ćelija. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Starije životno doba. | Posebno poslije 35. godine života. |
+---------------------------------+------------------------------------+
Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog
tromboflebitisa u nastanku ili progresiji venske tromboze.
Mora se uzeti u obzir povećan rizik od tromboembolije u trudnoći, a
posebno u periodu od 6 nedjelja poslije porođaja (za informacije o
trudnoći i dojenju vidjeti dio 4.6).
Simptomi VTE (TDV i PE)
U slučaju pojave simptoma, ženama treba savjetovati da zatraže hitnu
medicinsku pomoć i da obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju KHK.
Simptomi tromboze dubokih vena (TDV) mogu uključivati:
- unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duž vene na
nozi;
- bol ili osjetljivost noge koji se mogu osjećati samo tokom stajanja
ili hodanja;
- povećanu toplotu zahvaćene noge; crvenilo ili promjena boje kože na
nozi.
Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:
- iznenadnu pojavu neobjašnjivog nedostatka vazduha ili ubrzanog
disanja;
- iznenadnu pojavu kašlja koji može biti udružen sa hemoptizom;
- oštar bol u grudima;
- jaku ošamućenost ili vrtoglavicu;
- ubrzan ili nepravilan rad srca.
Neki od ovih simptoma (npr. nedostatak vazduha, kašalj) nijesu
specifični i mogu se pogrešno protumačiti kao uobičajeni ili manje teški
događaji (npr. infekcije respiratornog trakta).
Drugi znaci okluzije krvnog suda mogu uključivati: iznenadni bol,
oticanje i plavičastu obojenost ekstremiteta.
Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati od bezbolnog
zamućenja koje može napredovati do gubitka vida. Ponekad, gubitak vida
može da nastupi skoro trenutno.
Rizik od ATE
Epidemiološke studije su povezivale primjenu KHK sa povećanim rizikom od
arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog
događaja (npr. TIA, moždani udar). Arterijski tromboembolijski događaji
mogu biti sa smrtnim ishodom.
Faktori rizika za ATE
Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili od
cerebrovaskularnog događaja kod korisnica KHK se povećava kod žena sa
faktorima rizika (videti Tabelu 2). Lijek Drovelis je kontraindikovan
ako žena ima jedan ozbiljan ili više faktora rizika za ATE zbog kojih je
izložena većem riziku od arterijske tromboze (vidjeti dio 4.3). Ako žena
ima više od jednog faktora rizika, povećanje rizika može biti veće od
zbira pojedinačnih faktora - u tom slučaju treba razmotriti njen ukupni
rizik. Ako se smatra da je odnos koristi i rizika negativan, KHK se ne
smije propisati (vidjeti dio 4.3).
Tabela 2. Faktori rizika za ATE
+---------------------------------+------------------------------------+
| Faktor rizika | Komentar |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Starije životno doba | Posebno poslije 35. godine |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Pušenje | Ženama treba savjetovati da ne |
| | puše ako žele da koriste KHK. |
| | Ženama starijim od 35 godina koje |
| | nastave da puše treba strogo |
| | savjetovati da odaberu drugu |
| | metodu kontracepcije. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Hipertenzija | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Gojaznost (BMI preko 30 kg/m²) | Rizik se značajno povećava sa |
| | povećanjem BMI. |
| | |
| | To je posebno važno kod žena sa |
| | dodatnim faktorima rizika. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Pozitivna porodična anamneza | Ako se sumnja na nasljednu |
| (arterijska tromboembolija kod | predispoziciju, ženu treba uputiti |
| braće, sestara ili roditelja, | kod specijaliste radi |
| bilo kada, a posebno ako se | savjetovanja, prije nego što se |
| javilo u relativno ranom | donese odluka o primjeni bilo kog |
| životnom dobu, npr. prije 50. | KHK. |
| godine) | |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Migrena | Povećana učestalost ili težina |
| | migrene tokom primjene KHK (koja |
| | može biti prodromalni znak |
| | cerebrovaskularnog događaja) mogu |
| | biti razlog trenutnog prekida |
| | primjene KHK. |
+---------------------------------+------------------------------------+
| Druga medicinska stanja | Dijabetes melitus, |
| povezana sa neželjenim | hiperhomocisteinemija, valvularna |
| vaskularnim događajima | bolest srca i atrijalna |
| | fibrilacija, dislipoproteinemija i |
| | sistemski eritemski lupus |
+---------------------------------+------------------------------------+
Simptomi ATE
U slučaju pojave simptoma, ženama treba savjetovati da zatraže hitnu
medicinsku pomoć i obavijeste zdravstvenog radnika da uzimaju KHK.
Simptomi cerebrovaskularnog događaja mogu uključivati:
- iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, posebno na jednoj
strani tijela;
- iznenadne probleme sa hodom, vrtoglavicu, gubitak ravnoteže ili
koordinacije,
- iznenadnu konfuznost, otežan govor ili razumijevanje;
- iznenadne probleme sa vidom na jednom ili oba oka;
- iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju nepoznatog uzroka;
- gubitak svijesti ili nesvjesticu sa ili bez epileptičnog napada.
Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornom ishemijskom
ataku (TIA).
Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:
- bol, nelagodnost, pritisak, osjećaj težine, osjećaj stezanja ili
punoće u grudima, ruci ili ispod grudne kosti;
- nelagodnost koja se širi u leđa, vilicu, grlo, ruku, želudac;
- osjećaj punoće, loše varenje ili gušenje;
- znojenje, mučninu, povraćanje ili vrtoglavicu;
- izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak vazduha;
- ubrzan ili nepravilan rad srca.
Tumori
U nekim epidemiološkim studijama je prijavljen povećan rizik od
cervikalnog karcinoma kod korisnica koje dugotrajno primjenjuju KHK koji
sadrže etinilestradiol (> 5 godina), ali je i dalje kontroverzno u kojoj
mjeri se ovaj nalaz može pripisati različitim efektima seksualnog
ponašanja i drugih faktora kao što je humani papiloma virus (HPV).
Primjenom KHK sa većom dozom (50 mikrograma etinilestradiola) smanjuje
se rizik od karcinoma endometrijuma i ovarijuma. Da li se to odnosi i na
KHK koji sadrže estetrol ostaje da se potvrdi.
U meta-analizi 54 epidemiološke studije prijavljeno je da postoji blago
povećan relativni rizik (RR=1,24) za dijagnozu karcinoma dojke kod žena
koje trenutno koriste KHK sa etinilestradiolom. Povećan rizik postepeno
nestaje tokom perioda od 10 godina nakon prestanka primjene KHK. S
obzirom na to da je karcinom dojke redak kod žena ispod 40 godina,
povećan broj dijagnoza karcinoma dojke kod žena koje trenutno uzimaju
ili su do skoro uzimale KHK je mali u odnosu na ukupni rizik od
karcinoma dojke. Dijagnostikovani karcinomi dojki kod žena koje su bilo
kada koristile ovu terapiju imaju tendenciju da budu manje klinički
uznapredovali nego karcinomi dijagnostikovani kod žena koje nijesu nikad
koristile ovu terapiju. Uočeni obrazac povećanog rizika može biti usljed
ranije dijagnoze karcinoma dojki kod korisnica KHK, bioloških efekata
KHK ili kombinacija ova dva faktora.
U rijetkim slučajevima, benigni tumori jetre, a čak još rjeđe, maligni
tumori jetre su prijavljivani kod korisnica KHK koji sadrže
etinilestradiol. U izolovanim slučajevima, ovi tumori su dovodili do
životno ugrožavajućih intraabdominalnih hemoragija. Stoga, ukoliko se
kod žena koje uzimaju KHK pojavi jak bol u gornjem dijelu abdomena,
uvećanje jetre ili znaci intraabdominalnog krvarenja, u diferencijalnoj
dijagnozi treba razmotriti tumor jetre.
Hepatitis C
Tokom kliničkih studija, kod pacijentkinja koje su zbog virusa
hepatitisa C (engl. hepatitis C virus, HCV) liječene ljekovima koji
sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili
bez njega, značajno češće su se javljale povišene vrijednosti ALT, više
od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti kod žena koje su
koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Dodatno,
kod pacijentkinja liječenih sa glekaprevirom/pibrentasvirom ili
sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, primijećeno je povećanje ALT
kod žena koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što
su KHK. Žene koje su koristile ljekove koji sadrže estrogene, ali koji
nijesu etinilestradiol, imale su stopu povećanja vrijednosti ALT sličnu
onima koje nijesu primale nikakve estrogene; međutim, s obzirom na
ograničen broj žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je
oprez pri istovremenoj primjeni sa kombinovanim terapijskim režimom koji
sadrži ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili
bez njega, kao i sa terpijskim režimom glekaprevir/pibrentasvir ili
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir. Vidjeti i dio 4.3.
Ostala stanja
Progestagenska komponenta u lijeku Drovelis, drospirenon, je antagonista
aldosterona sa svojstvima da štedi kalijum. U većini slučajeva se ne
očekuje povećanje nivoa kalijuma. Međutim, u kliničkoj studiji sa
drospirenonom, kod nekih pacijentkinja sa blagim do umjerenim oštećenjem
bubrežne funkcije i istovremenom primjenom ljekova koji štede kalijum,
nivoi serumskog kalijuma su blago porasli, ali ne značajno, tokom 14
dana uzimanja 3 mg drospirenona. Stoga se preporučuje da se provjerava
nivo kalijuma u serumu tokom prvog ciklusa sa lijekom Drovelis kod
pacijentkinja sa insuficijencijom bubrega i kod kojih je prije početka
terapije vrijednost kalijuma u serumu bila u gornjem referentnom opsegu,
a posebno tokom istovremene primjene ljekova koji štede kalijum. Vidjeti
i dio 4.5.
Žene sa hipertrigliceridemijom ili sa takvom porodičnom anamnezom, mogu
biti pod povećanim rizikom od pankreatitisa kada koriste KHK.
Iako je kod mnogih žena koje uzimaju KHK prijavljen mali porast krvnog
pritiska, klinički značajna povećanja su rijetka. Nije ustanovljena veza
između upotrebe KHK i kliničke hipertenzije. Međutim, ukoliko se u toku
korišćenja KHK razvije stalna klinički značajna hipertenzija, bilo bi
pametno da ljekar zaustavi uzimanje tableta i liječi hipertenziju. Kada
se smatra odgovarajućim, korišćenje KHK se može ponovo uvesti ukoliko se
uz antihipertenzivnu terapiju mogu postići normalne vrijednosti krvnog
pritiska.
Prijavljeno je da se sljedeća stanja javljaju ili da se pogoršavaju i
tokom trudnoće i tokom primjene KHK, ali su dokazi o njihovoj
povezanosti sa primjenom KHK neuvjerljivi: žutica i/ili svrab povezan sa
holestazom; formiranje žučnih kamenaca; porfirija; sistemski eritemski
lupus; hemolitički uremijski sindrom; Sydenham-ova horeja; gestacijski
herpes; gubitak sluha povezan sa otosklerozom.
Kod žena sa nasljednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati
ili pogoršati simptome angioedema.
Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu da zahtijevaju prekid
upotrebe KHK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne
vrijednosti. Recidiv holestatske žutice koja se prvi put pojavila tokom
trudnoće ili prethodne upotrebe polnih steroida zahtijeva prekid
primjene KHK.
Iako KHK mogu da imaju dejstvo na perifernu insulinsku rezistenciju i
toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi da se izmijeni terapijski
režim kod žena sa dijabetes melitusom koje koriste niskodozne KHK (koji
sadrže < 50 mikrograma etinilestradiola). Međutim, žene koje boluju od
dijabetesa treba pažljivo pratiti, posebno u ranoj fazi upotrebe KHK.
Pogoršanje endogene depresije, epilepsije, Chron-ove bolesti ili
ulceroznog kolitisa, prijavljeno je tokom upotrebe KHK.
Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva
pri upotrebi hormonske kontracepcije (vidjeti dio 4.8). Depresija može
biti ozbiljna i predstavlja dobro poznat faktor rizika za suicidalno
ponašanje i suicid. Žene treba savjetovati da se obrate svom ljekaru u
slučaju promjene raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu
ovih simptoma ubrzo nakon započinjanja terapije.
Povremeno se može javiti hloazma, posebno kod žena sa anamnestičkim
podatkom hloazme u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi, trebalo bi da
izbjegavaju izlaganje suncu i ultravioletnom zračenju za vrijeme
uzimanja KHK.
Ljekarski pregledi/konsultacije
Prije uvođenja ili ponovnog uvođenja lijeka Drovelis, potrebno je uzeti
kompletnu anamnezu (uključujući porodičnu anamnezu) i isključiti
trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni pritisak i izvršiti fizikalni
pregled, imajući u vidu kontraindikacije (vidjeti dio 4.3) i upozorenja
(vidjeti dio 4.4). Važno je ženi skrenuti pažnju na informacije o
venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući rizik povezan sa lijekom
Drovelis u poređenju sa drugim KHK, simptome VTE i ATE, poznate faktore
rizika i kako postupiti u slučaju sumnje na trombozu. Ženu bi takođe
trebalo uputiti da pažljivo pročita Uputstvo za lijek i da se pridržava
datih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebalo bi da se zasnivaju na
utvrđenim vodičima u praksi i da budu prilagođeni svakoj ženi ponaosob.
Ženama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije
virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus,
HIV) i/ili sindroma stečene imunodeficijencije (engl. acquired
immunodeficiency syndrome, AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti.
Smanjena efikasnost
Efikasnost KHK može biti smanjena u slučaju propuštenih tableta (vidjeti
dio 4.2), gastrointestinalnih smetnji tokom uzimanja ružičastih aktivnih
tableta (vidjeti dio 4.2) ili istovremene primjene drugih ljekova
(vidjeti dio 4.5).
Kontrola ciklusa
Kod svih KHK, može se pojaviti nepredviđeno krvarenje (tačkasto ili
krvarenje), posebno tokom prvih mjeseci korišćenja. Usljed toga,
procjena bilo kog neregularnog krvarenja ima smisla tek nakon perioda
adaptacije od oko tri ciklusa. Nepredviđeno krvarenje ili tačkasto
krvarenje se javlja kod 14% do 20% žena koje koriste lijek Drovelis. U
većini tih epizoda radilo se samo o tačkastom krvarenju.
Ukoliko neregularnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon
prethodnih regularnih ciklusa, treba razmotriti nehormonske uzroke, a
indikovane su i odgovarajuće dijagnostičke mjere kako bi se isključio
malignitet ili trudnoća. Te mjere mogu da uključuju i kiretažu.
Kod malog procenta žena (6-8%) obustavno krvarenje se možda neće javiti
tokom faze uzimanja placebo tableta. Ako ne dođe do obustavnog
krvarenja, a lijek Drovelis je uziman prema uputstvima opisanim u dijelu
4.2, trudnoća nije vjerovatna. Međutim, prije nastavka upotrebe lijeka
Drovalis mora se isključiti trudnoća ako lijek Drovelis nije uziman
prema uputstvima ili ukoliko se ne pojave dva uzastopna obustavna
krvarenja.
Laboratorijski testovi
Upotreba kontraceptivnih steroida može uticati na rezultate određenih
laboratorijskih testova, uključujući biohemijske parametre funkcije
jetre, tiroidne žlijezde, nadbubrega i bubrega, nivoe proteina (nosača)
u plazmi, npr. frakcije globulina koji vezuje kortikosteroide (engl.
corticosteroid binding globulin, CBG) i lipida/lipoproteina, parametre
metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize.
Promjene po pravilu ostaju u granicama normalnih laboratorijskih opsega.
Drospirenon izaziva porast aktivnosti renina u plazmi i aldosterona u
plazmi što je indukovano njegovom blagom anti-mineralokortikoidnom
aktivnošću.
Pomoćne supstance
Pacijentkinje sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na
galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Napomena: Potrebno je konsultovati informacije za propisivanje ljekova
koji se primjenjuju istovremeno kako bi se identifikovale potencijalne
interakcije.
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na lijek Drovelis
Mogu se javiti interakcije sa ljekovima koji indukuju mikrozomalne
enzime što rezultira povećanjem klirensa polnih hormona, što može
dovesti do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije.
- Postupanje
Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije.
Maksimalna indukcija enzima se uglavnom uočava unutar nekoliko nedjelja.
Nakon obustave primjene lijeka, indukcija enzima se može održati još oko
4 nedjelje.
- Kratkotrajna terapija
Žene koje su na terapiji ljekovima koji indukuju enzime jetre treba
pored KHK da privremeno koriste mehaničku metodu ili neku drugu metodu
kontracepcije. Mehanička metoda se mora koristiti tokom cijelog perioda
liječenja konkomitantnim lijekom, kao i još 28 dana nakon prestanka
terapije. Ukoliko se terapija lijekom nastavi i nakon što se upotrebe
sve ružičaste aktivne tablete iz pakovanja KHK, bijele placebo tablete
se moraju odbaciti i treba odmah početi sa korišćenjem sljedećeg
pakovanja KHK.
- Dugotrajna terapija
Kod žena koje su na dugotrajnoj terapiji sa aktivnim supstancama koje
indukuju enzime jetre, preporučuje se drugi pouzdan, nehormonski metod
kontracepcije.
Sljedeće interakcije su prijavljene u literaturi:
Ljekovi koji povećavaju klirens KHK (indukcija enzima), npr.:
barbiturati, bosentan, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin i
ljekovi za liječenje HIV (npr. ritonavir, nevirapin i efavirenz), a
moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i ljekovi koji
sadrže biljni lijek kantarion (Hypericum perforatum).
Ljekovi sa promjenljivim dejstvima na klirens KHK:
Kada se primijene zajedno sa KHK, mnoge kombinacije inhibitora HIV
proteaze i nenukleozidnih inhibitorareverzne transkriptaze, uključujući
i kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu da povećaju ili smanje
koncentracije estrogena ili progestagena u plazmi. Efekat tih promjena
može u nekim slučajevima biti klinički značajan.
Stoga treba konsultovati informacije za propisivanje konkomitantnih
ljekova za liječenje HIV/HCV, da bi se identifikovale potencijalne
interakcije i sve preporuke povezane sa njima. U slučaju bilo kakve
sumnje, žene na terapiji inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze treba da koriste dodatnu mehaničku
metodu kontracepcije.
Ljekovi koji smanjuju klirens KHK (inhibitori enzima):
Klinički značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje
nepoznat. Istovremena primjena jakih CYP3A4 inhibitora može da poveća
plazma koncentracije estrogena, progestagena ili oba.
- Potencijalne interakcije sa drospirenonom
U studiji sa višestrukim dozama kombinacije drospirenon (3 mg/dan) /
estinilestradiol (0,02 mg/dan), istovremena primjena jakog CYP3A4
inhibitora ketokonazola, tokom 10 dana, povećala je površinu ispod krive
tokom perioda od 24 sata (PIK _(0-24h) ) drospirenona za 2,7 puta, a
etinilestradiola za 1,4 puta.
- Potencijalne interakcije sa estetrolom
Estetrol pretežno podliježe glukuronidaciji djelovanjem enzima
UDP-glukuroniltransferaze (UGT) 2B7 (vidjeti dio 5.2, deo
Farmakokinetički podaci). Nije uočena klinički relevantna interakcija
između estetrola i valproinske kiseline, koja je snažan UGT inhibitor.
Uticaj lijeka Drovelis na druge ljekove
Oralni kontraceptivi mogu da utiču na metabolizam određenih drugih
aktivnih supstanci. Shodno tome, koncentracije u tkivima i plazmi mogu
ili da se povećaju (npr. ciklosporin) ili smanje (npr. lamotrigin).
Prema studijama inhibicije in vitro i studijama interakcija in vivo kod
žena dobrovoljaca koje su koristile omeprazol, simvastatin i midazolam
kao marker supstrat, interakcija drospirenona pri dozama od 3 mg sa
metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije vjerovatna.
Prema studijama inhibicije in vitro, interakcija estetrola sadržanog u
lijeku Drovelis sa metabolizmom drugih aktivnih supstanci nije
vjerovatna.
Farmakodinamske interakcije
Istovremena upotreba sa ljekovima za liječenje HCV koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavirina,
može povećati rizik od povećanja vrijednosti ALT kod žena koje koriste
ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.4).
Žene koje su koristile ljekove koji sadrže druge estrogene, koji nijesu
etinilestradiol, imale su stopu povišenja vrijednosti ALT sličnu onima
koje nijesu primale nikakve estrogene; međutim, s obzirom na ograničen
broj žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez pri
istovremenoj primjeni sa kombinovanim terapijskim režimom koji sadrži
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ribavirinom ili bez
njega, kao i u kombinaciji sa glecaprevir/pibrentasvir ili
sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.4) .
Kod pacijentkinja bez bubrežne insuficijencije, istovremena primjena
drospirenona i inhibitora angiozenzin-konvertujućeg enzima (engl.
angiotensin converting enzyme, ACE) ili nesteroidnih antiinflamatornih
ljekova (NSAIL) nije pokazala značajan uticaj na koncentraciju kalijuma
u serumu. Međutim, istovremena primjena lijeka Drovelis sa antagonistima
aldosterona ili diureticima koji štede kalijum nije ispitivana. U ovom
slučaju potrebno je ispitati vrijednost kalijuma u serumu tokom prvog
ciklusa terapije. Vidjeti i dio 4.4.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su bile sprovedene samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Lijek Drovelis je indikovan za oralnu kontracepciju. Za informacije o
ponovnom uspostavljanju plodnosti vidjeti dio 5.1.
Trudnoća
Lijek Drovelis nije indikovan za primjenu tokom trudnoće.
Ukoliko dođe do trudnoće tokom uzimanja lijeka Drovelis, potrebno je
odmah prekinuti dalje uzimanje.
Podaci o primjeni lijeka Drovelis kod trudnica su ograničeni.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3). Na osnovu iskustva kod životinja, štetna dejstva nastala usljed
hormonskog djelovanja aktivnih supstanci se ne mogu isključiti.
Povećan rizik od VTE tokom postpartalnog perioda mora se uzeti u obzir
prilikom ponovnog započinjanja primjene lijeka Drovelis (vidjeti djelove
4.2 i 4.4)
Dojenje
Mala količina kontraceptivnih steroida i/ili njihovih metabolita se može
izlučiti u majčino mlijeko i može uticati na dijete.
KHK mogu uticati na laktaciju, jer mogu smanjiti količinu i izmijeniti
sastav majčinog mlijeka. Stoga, primjena KHK ne bi trebalo da se
preporučuje sve dok majka potpuno ne prestane da doji svoje dijete, a
ženi koja želi da doji treba predložiti drugi metod kontracepcije.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Drovelis nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri upotrebi lijeka Drovalis su
metroragija (4,3%), glavobolja (3,2%), akne (3,2%), vaginalno krvarenje
(2,7%) i dismenoreja (2,4%)
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Identifikovana neželjena dejstva su prikazana u nastavku (vidjeti Tabelu
3).
Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa
i sljedećim kategorijama učestalosti: često (≥1/100 do <1/10), povremeno
(≥1/1000 do <1/100) i rijetko (≥1/10000 do <1/1000).
Tabela 3. Lista neželjenih dejstava
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Infekcije i | | Gljivična | Mastitis |
| infestacije | | infekcija | |
| | | | |
| | | Vaginalna | |
| | | infekcija | |
| | | | |
| | | Infekcija | |
| | | urinarnog trakta | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Neoplazme - | | | Fibroadenom dojke |
| benigne, maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | | Preosjetljivost |
| imunskog sistema | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Poremećaj apetita | Hiperkalemija |
| metablizma i | | | |
| ishrane | | | Zadržavanje |
| | | | tečnosti |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Psihijatrijski | Poremećaji i | Depresija⁽²⁾ | Nervoza |
| poremećaji | smetnje | | |
| | raspoloženja⁽¹⁾ | Anksiozni | |
| | | poremećaj⁽³⁾ | |
| | Poremećaj | | |
| | libida | Nesanica | |
| | | | |
| | | Emocionalni | |
| | | poremećaj⁽⁴⁾ | |
| | | | |
| | | Stres | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Migrena | Amnezija |
| sistema | | | |
| | | Vrtoglavica | |
| | | | |
| | | Parestezija | |
| | | | |
| | | Somnolencija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaj vida |
| | | | |
| | | | Zamućen vid |
| | | | |
| | | | Suvoća oka |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji uha i | | | Vrtoglavica |
| | | | |
| labirinta | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Vaskularni | | Naleti vrućine | Hipertenzija |
| poremećaji | | | |
| | | | Venska tromboza |
| | | | |
| | | | Tromboflebitis |
| | | | |
| | | | Hipotenzija |
| | | | |
| | | | Varikozne vene |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Distenzija | Gastroezofagealna |
| poremećaji | | abdomena | refluksna bolest |
| | Mučnina | | |
| | | Povraćanje | Kolitis |
| | | | |
| | | Dijareja | Poremećaj |
| | | | gastrointestinalnog |
| | | | motiliteta |
| | | | |
| | | | Konstipacija |
| | | | |
| | | | Dispesija |
| | | | |
| | | | Flatulencija |
| | | | |
| | | | Suva usta |
| | | | |
| | | | Oticanje usana |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | Akne | Alopecija | Dermatitis⁽⁷⁾ |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Hiperhidroza⁽⁵⁾ | Poremećaj |
| | | | pigmentacije⁽⁸⁾ |
| | | Kožni | |
| | | poremećaji⁽⁶⁾ | Hirzutizam |
| | | | |
| | | | Seboreja |
| | | | |
| | | | Pruritus |
| | | | |
| | | | Oticanje lica |
| | | | |
| | | | Urtikarija |
| | | | |
| | | | Promjena boje kože |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | | Bol u leđima | Spazam mišića |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | Nelagodnost u |
| tkiva | | | udovima |
| | | | |
| | | | Oticanje zglobova |
| | | | |
| | | | Bol u |
| | | | ekstremitetima |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega | | | Spazam mokraćne |
| i urinarnog | | | bešike |
| sistema | | | |
| | | | Neuobičajan miris |
| | | | urina |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Trudnoća, | | | Ektopična trudnoća |
| puerperijum i | | | |
| perinatalna stanja | | | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Poremećaji | Bol u dojkama, | Neuobičajeno | Ovarijalna cista |
| reproduktivnog | | obustavno | |
| sistema i dojki | Metroragija | krvarenja⁽⁹⁾ | Poremećaj laktacije |
| | | | |
| | Vaginalna | Oticanje dojki | Poremećaj |
| | hemoragija | | endometrijuma |
| | | Vulvovaginalni | |
| | Dismenoreja | poremećaj⁽¹⁰⁾ | Disfunkcionalno |
| | | | krvarenje iz |
| | Menoragija | Vaginalni | materice |
| | | iscjedak | |
| | | | Bol u karlici |
| | | Premenstrualni | |
| | | sindrom | Poremećaj bradavica |
| | | | |
| | | Masa u dojci⁽¹¹⁾ | Promjene boje dojki |
| | | | |
| | | Spazam materice | Krvarenje pri |
| | | | polnom odnosu |
| | | Hemoragija iz | |
| | | materice | |
| | | | |
| | | Menometroragija | |
| | | | |
| | | Dispareunija | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | | Umor | Malaksalost⁽¹²⁾ |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | | Edem | Bol |
| | | | |
| | | Bol u grudima | Hipertermija |
| | | | |
| | | Neuobičajeno | |
| | | osjećanje | |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
| Ispitivanja | Fluktuacija | Povišene | Povišen krvni |
| | tjelesne mase | vrijednosti | pritisak |
| | | enzima jetre | |
| | | | Neuobičajeni nalazi |
| | | Neuobičajene | testa funkcije |
| | | vrijednosti | bubrega |
| | | lipida | |
| | | | Povišene |
| | | | vrijednosti |
| | | | kalijuma u krvi |
| | | | |
| | | | Povišene |
| | | | vrijednosti glukoze |
| | | | u krvi |
| | | | |
| | | | Smanjena vrijednost |
| | | | hemoglobina u krvi |
| | | | |
| | | | Smanjena vrijednost |
| | | | feritina u serumu |
| | | | |
| | | | Krv u urinu |
+--------------------+-----------------+-------------------+---------------------+
⁽¹⁾ uključujući afektivnu labilnost, ljutnju, euforično raspoloženje,
razdražljivost, izmijenjeno raspoloženje i nagle promjene raspoloženja
⁽²⁾ uključujući depresivno raspoloženje, simptome depresije, plačljivost
i depresiju
⁽³⁾ uključujući agitaciju, anksioznost, generalizovani anksiozni
poremećaj i napad panike
⁽⁴⁾ uključujući emocionalni poremećaj, emocionalnu uznemirenost i
plakanje
⁽⁵⁾ uključujući noćno znojenje, hiperhidrozu i hladan znoj
⁽⁶⁾ uključujući suvoću kože, osip i oticanje kože
⁽⁷⁾ uključujući dermatitis i ekcem
⁽⁸⁾ uključujući hloazmu i hiperpigmentaciju kože
⁽⁹⁾ uključujući neuobičajeno obustavno krvarenje, amenoreju, poremećaj
menstrualnog ciklusa, neredovne menstruacije, oligomenoreju i
polimenoreju
⁽¹⁰⁾ uključujući neugodan miris iz vagine, vulvovaginalnu nelagodnost,
vulvovaginalnu suvoću, vulvovaginalni bol, vulvovaginalni pruritis i
osjećaj pečenja u vulvovaginalnom području
⁽¹¹⁾ uključujući masu u dojci i firocističnu bolest dojke
⁽¹²⁾ uključujući malaksalost i smanjen funkcionalni status
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kod žena koje koriste KHK uočen je povećan rizik od arterijskih i
venskih trombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući infarkt
miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i
plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.
Sljedeći ozbiljni neželjeni događaji su prijavljeni kod žena koje su
koristile KHK, što je opisano u dijelu 4.4. Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka:
- Venski tromboembolijski poremećaji;
- Arterijski tromboembolijski poremećaji;
- Hipertenzija;
- Tumori jetre;
- Pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KHK
nije sa sigurnošću potvrđena: Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis,
epilepsija, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus,
gestacioni herpes, Sydenham-ova horeja, hemolitički uremijski sindrom,
holestatska žutica;
- Hloazma;
- Akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid
korišćenja KHK dok se parametri funkcije jetre ne vrate na normalne
vrijednosti;
- Kod žena sa nasljednim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu indukovati
ili pogoršati simptome angioedema.
Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je veoma blago povećana među
korisnicama KHK. S obzirom na to da je karcinom dojke rijedak kod žena
ispod 40 godina starosti, ovaj povećan broj je mali u odnosu na ukupan
rizik od karcinoma dojke. Uzročna povezanost sa upotrebom KHK nije
poznata. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.3 i 4.4 .
Interakcije
Probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije mogu biti posljedica
interakcija drugih ljekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima
(vidjeti dio 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Do sada nije bilo iskustva sa predoziranjem lijekom Drovelis. Na osnovu
opšteg iskustva sa kombinovanim oralnim kontraceptivima, simptomi koji
se mogu pojaviti u slučaju predoziranja sa ružičastim aktivnim tabletama
su mučnina, povraćanje i obustavno krvarenje. Obustavno krvarenje se
može javiti čak i kod djevojčica prije menarhe, ako slučajno uzmu ovaj
lijek. Nema antidota i dalja terapija bi trebalo da bude simptomatska.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
progestageni i estrogeni; fiksne kombinacije
ATC kod: G03AA18
Mehanizam dejstva
Lijek Drovelis sadrži estrogen estetrol i progestagen drospirenon.
Estetrol je estrogen koji se stvara samo tokom trudnoće u jetri ljudskog
fetusa.
Estetrol pokazuje antigonadotropnu aktivnost koju karakteriše sniženje
serumskih vrijednosti i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i
luteinizirajućeg hormona (LH) koje zavisi od doze.
Progestagen drospirenon ima progestagenska, antigonadotropna,
antiandrogena i blaga antimineralokortikoidna svojstva, a nema
estrogensko, glukokortikoidno ni antiglukokortikoidno djelovanje. Ova
svojstva su farmakološki slična svojstvima prirodnog hormona
progesterona.
Kontraceptivno dejstvo lijeka Drovelis se zasniva na interakciji
različitih faktora, među kojima je najznačajniji inhibicija ovulacije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedene su dvije globalne kliničke studije, jedna pivotalna studija u
EU/Rusiji i suportivna studija u SAD kod žena između 16 i 50 godina
starosti tokom 13 ciklusa/1 godina.
Sljedeći Pearl indeksi za žene od 18‑35 godina starosti su utvrđeni u
pivotalnoj studiji sprovedenoj u EU/Rusiji na osnovu ukupno
14759 ciklusa, koji nijesu uključivali cikluse u kojima se koristila
rezervna kontracepcija ni one u kojima nije bilo polne aktivnosti:
Neuspjeh metode: 0,26 (gornja granica 95% intervala pouzdanosti 0,77);
Neuspjeh metode i neuspjeh korisnice: 0,44 (gornja granica 95% intervala
pouzdanosti 1,03).
U studiji u SAD utvrđeni su veći Pearl indeksi od onih zabilježenih u
studiji sprovedenoj u EU/Rusiji. Poznato je da su Pearl indeksi u
studijama koje se sprovode u SAD viši od onih zabilježenih u studijama
EU/Rusija, ali uzrok te nepodudarnosti nije poznat.
U randomizovanoj otvorenoj studiji, pokazalo se da je 97% žena iz grupe
koja je uzimala lijek Drovelis povratilo ovulaciju do kraja ciklusa koji
je uslijedio nakon prekida primjene kontraceptiva.
U jednoj kliničkoj studiji u podgrupi žena (n=108) ocjenjivane su
histološke karakteristike endometrijuma nakon 13 ciklusa terapije. Nije
bilo odstupanja od normalnih rezultata.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Drovelis u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za oralnu kontracepciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Estetrol
Resorpcija
Estetrol se nakon ingestije brzo resorbuje. Nakon unošenja lijeka
Drovelis, prosječna maksimalna koncentracija u plazmi od 17,9
nanograma/mL se postiže za 0,5-2 sata nakon ingestije pojedinačne doze.
Sveukupna izloženost estetrolu je slična nezavisno od unošenja hrane.
C_(max) estetrola se smanjuje za približno 50% kod primjene nakon
unošenja hrane.
Distribucija
Estetrol se ne vezuje za SHBG. Estetrol je pokazao umjereni stepen
vezivanja za proteine u ljudskoj plazmi (45,5% do 50,4%) i albumin u
ljudskom serumu (58,6%), kao i nizak stepen vezivanja za humani
alfa-glikoprotein (11,2%). Estetrol se u jednakoj mjeri distribuira u
eritrocite i plazmu.
In vitro studije su ukazale na to da je estetrol supstrat transportera
P-gp i BCRP. Međutim, istovremena primjena sa ljekovima koji utiču na
aktivnost P-gp i BCRP vjerovatno neće dovesti do klinički značajnih
interakcija sa estetrolom.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene estetrol podliježe obimnom metabolizmu faze 2, pri
čemu nastaju glukuronidi i sulfatni konjugati. Dva glavna metabolita,
estetrol-3-glukuronid i estetrol-16-glukuronid, imaju zanemarljivu
estrogensku aktivnost. UGT2B7 je dominantan izooblik UGT koji učestvuje
u biotransformaciji estetrola u direktni glukuronid. Estetrol podliježe
sulfataciji uglavnom djelovanjem specifične estrogenske sulfotransferaze
(SULT1E1).
Eliminacija
Uočeno je da je terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) estetrola u
stanju dinamičke ravnoteže približno 24 sata.
Nakon primjene jedne oralne doze rastvora [¹⁴C]-estetrola od 15 mg,
približno 69% od ukupne pronađene radioaktivnosti se izlučilo u urin, a
21,9% u fecesu.
Linearanost/nelinearnost
Kada se lijek Drovelis primjenjuje u 1-5 puta većoj dozi, nivoi
estetrola u plazmi ne pokazuju nikakvo značajno odstupanje od dozne
proporcionalnosti, ni nakon jedne primjene ni u uslovima dinamičke
ravnoteže.
Stanja dinamičke ravnoteže
Stanje dinamičke ravnoteže se postiže poslije 5 dana. C_(max) estetrola
iznosi približno 17,9 nanograma/mL, a postiže se od 0,5–2 sata nakon
doziranja. Prosječne koncentracije u serumu su 2,46 nanograma/mL.
Akumulacija je veoma ograničena, uz dnevnu vrijednost površine ispod
krive (PIK), u stanju dinamičke ravnoteže koja je 60% veća nego nakon
primjene samo jedne doze.
Drospirenon
Resorpcija
Drospirenon se brzo i skoro potpuno resorbuje. Nakon uzimanja lijeka
Drovelis C_(max) od približno 48,7 nanograma/mL se postiže za oko 1-3
sata nakon višestruke ingestije. Bioraspoloživost je između 76 i 85%.
Sveukupna izloženost drospirenonu je slična nezavisno od unosa hrane u
vrijeme uzimanja tablete lijeka Drovelis.
Distribucija
Drospirenon se vezuje za serumski albumin, a ne vezuje se za SHBG ili za
CBG. Svega 3-5% ukupne koncentracije aktivne supstance u serumu se
nalazi u obliku slobodnog steroida. Srednja vrijednost prividnog
volumena distribucije drospirenona je 3,7 ± 1,2 L/kg.
Biotransformacija
Drospirenon se obimno metaboliše nakon oralne primjene. Glavni
metaboliti u plazmi su drospirenon u kiselom obliku, koji nastaje
otvaranjem laktonskog prstena, kao i 4,5-dihidro-drospirenon-3-sulfat
koji nastaje redukcijom nakon koje slijedi sulfatacija. Drospirenon
takođe podliježe oksidativnom metabolizmu katalizovanim sa CYP3A4.
Eliminacija
Nakon oralne primjene lijeka Drovelis nivoi drospirenona u serumu se
smanjuju uz uočeno terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 34
sata. Stopa metaboličkog klirensa drospirenona u serumu je 1,5 ± 0,2
mL/min/kg. Drospirenon se samo u tragovima eliminiše u nepromijenjenom
obliku. Metaboliti drospirenona se izlučuju putem fecesa i urina pri
odnosu izlučivanja od oko 1,2 do 1,4. Poluvrijeme (t_(1/2)) ekskrecije
metabolita putem urina i fecesa je oko 40 h.
Linearanost/nelinearnost
Kod primjene doze u opsegu od 3 do 15 mg, vrijednosti drospirenona u
plazmi ne pokazuju nikakvo značajno odstupanje od dozne
proporcionalnosti, ni nakon jedne primjene ni u stanju dinamičke
ravnoteže.
Stanja dinamičke ravnoteže
Stanje dinamičke ravnoteže se postiže nakon 10 dana. C_(max)
drospirenona od približno 48,7 nanograma/mL se postiže nakon oko 1-3
sata nakon doziranja. Srednja vrijednost koncentracije u stanju
dinamičke ravnoteže tokom 24-časovnog perioda doziranja iznosi približno
22 nanograma/mL. Akumulacija je veoma ograničena uz dnevnu vrijednost
PIK u stanju dinamičke ravnoteže koja je 80% veća nego nakon primjene
pojedinačne doze.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene studije kojima bi se ocijenio efekat bubrežne bolesti
na farmakokinetiku estetrola. U studiji u kojoj se oralno primjenjivao
sam drospirenon u dozi od 3 mg tokom 14 dana, serumske vrijednosti
drospirenona u stanju dinamičke ravnoteže kod žena sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina (engl. creatinine clearance, CrCl)
= 50-80 mL/min) su bile uporedive sa vrijednostima kod žena sa normalnom
funkcijom bubrega. Vrijednosti drospirenona u serumu su bile u prosjeku
37% više kod žena sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl = 30-50
mL/min) u poređenju sa vrijednostima kod žena sa normalnom bubrežnom
funkcijom.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene studije za procjenu uticaja bolesti jetre na
farmakokinetiku estetrola. U studiji sa pojedinačnom dozom, oralni
klirens drospirenona (CL/F) je bio smanjen za približno 50% kod
dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa onima
sa normalnom funkcijom jetre.
Pedijatrijska populacija
Nije ispitivana farmakokinetika estetrola i drospirenona nakon uzimanja
lijeka Drovelis kod adolescentkinja koje su imale menarhu (ispod 16
godina starosti).
Ostale posebne populacije
Etničke grupe
Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici esterola ili
drospirenona između žena japanskog porijekla i bijelkinja nakon primjene
pojedinačne doze lijeka Drovelis.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije toksičnosti ponovljenih doza estetrola, drospirenona ili njihove
kombinacije ukazale su na očekivana estrogena i gestagena dejstva.
Nakon ponovljene primjene kombinacije kod majmuna uočene su histološke
promjene srčane komore koje nijesu imale klinička dejstva i to pri
izloženostima većim od onih kod korisnica lijeka Drovelis (~27 puta
većim za estetrol i ~3,5 puta većim za drospirenon).
Studije reproduktivne toksičnosti estetrola na pacovima i kunićima
pokazale su embriotoksične i fetotoksične efekte kod životinja pri
klinički značajnim izloženostima; efekti bi mogli zavisiti od
uterotoničnih dejstava u kasnoj fazi gestacije.
Nijesu sprovedene studije genotoksičnosti i karcinogenosti kombinacije.
Estetrol i drospirenon se ne smatraju genotoksičnim. Međutim, zna se da
zbog svoje hormonske aktivnosti polni steroidi mogu promovisati rast
određenih tkiva i tumora koji zavise od hormona.
Studije u kojima se ocjenjivao rizik drospirenona za životnu sredinu
pokazale su da bi drospirenon mogao predstavljati rizik za vodeni svijet
(vidjeti dio 6.6). Studije u kojima se ocjenjivao rizik estetrola za
životnu sredinu, uključujući prošireno ispitivanje reprodukcije kroz
jednu generaciju na japanskim ribicama (medaka), ukazala su na to da
predviđena izloženost životne sredine estetrolu neće uticati na vodeni
ekosistem.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Ružičaste aktivne film tablete
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Natrijum skrob glikolat
Skrob, kukuruzni
Povidon K30
Magnezijum stearat (E470b)
Film omotač tablete
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Talk (E553b)
Ulje sjemena pamuka, hidrogenizovano
Titan dioksid (E171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Bijele placebo film tablete
Jezgro tablete
Laktoza, monohidrat
Skrob, kukuruzni
Magnezijum stearat (E470b)
Film omotač tablete
Hipromeloza (E464)
Hidroksipropilceluloza (E463)
Talk (E553b)
Ulje sjemena pamuka, hidrogenizovano
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Providan PVC/aluminijumski blister koji sadrži 28 film tableta (24
ružičaste aktivne tablete i 4 bijele placebo tablete) u kartonskoj
kutiji, sa „etui“ kesicom za čuvanje i 1 samoljepljivom naljepnicom sa
oznakom dana u nedjelji.
Veličina pakovanja: 28 (1 × 28) film tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Ljekovi koji sadrže drospirenon mogu predstavljati rizik za životnu
sredinu (vidjeti dio 5.3).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića br. 76
81 000 Podgorica,
Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1493 - 3203
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
12.04.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine