Droksin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Droksin, 10 + 10 mg, film tableta
Droksin, 10 + 20 mg, film tableta
INN: donepezil, memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Droksin 10 mg + 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida (u obliku
donepezil hidrohlorid monohidrata) i 10 mg memantin hidrohlorida.
Droksin 10 mg + 20 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida (u obliku
donepezil hidrohlorid monohidrata) i 20 mg memantin hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Droksin 10 mg + 10 mg film tablete
Okrugle, konveksne film tablete plave boje, bez podione linije.
Droksin 10 mg + 20 mg film tablete
Okrugle, konveksne film tablete bijele do bijeličaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Donepezil/memantin indikovan je kao supstituciona terapija u liječenju
umjerenih do teških oblika Alchajmerove bolesti koja je adekvatno
kontrolisana istovremenom primjenom donepezila i memantina u istim
dozama kao u kombinaciji sa fiksnom dozom, ali u odvojenim tabletama.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Donepezil/memantin se primjenjuje samo kod pacijenata koji su
kontrolisani stabilnim dozama pojedinačnih sastojaka koji se istovremeno
primjenjuju kada su donepezil i memantin u optimalnoj dozi. Doza
donepezila/memantina mora biti zasnovana na kombinaciji doza
pojedinačnih sastojaka u trenutku prelaska na drugu terapiju.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.
Terapiju treba započeti samo ukoliko je osoba koja njeguje pacijenta u
stanju da redovno nadzire pravilno uzimanje lijeka.
Terapija treba da započne i kontroliše ljekar koji poznaje
dijagnostikovanje i tretman Alchajmerove bolesti. Dijagnozu treba
postaviti prema važećim smjernicama. Liječenje treba nastaviti dokle god
pacijent ima koristi od ove terapije. Zbog toga, klinički benefit
terapije donepezilom/memantinom trebalo bi redovno procjenjivati.
Trebalo bi razmotriti prekid liječenja u slučaju da terapijski efekti
više nijesu prisutni ili da pacijent ne podnosi dobro terapiju.
Odrasli/ starije osobe
Preporučena doza lijeka Droksin 10 mg + 10 mg ili Droksin 10 mg + 20 mg
za odrasle ili starije osobe je 1 tableta dnevno.
Maksimalna preporučena doza kombinacije donepezila i memantina je 10 mg,
odnosno 20 mg.
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnost ove kombinacije lijeka kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Ne
preporučuje se primjena lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina.
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Klirens donepezila se ne mijenja kod oboljenja bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 50-80
ml/min) nije potrebna korekcija doze memantina. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30-49 ml/min),
dnevna doza memantina treba da je 10 mg dnevno. Ukoliko se lijek dobro
podnosi poslije najmanje 7 dana terapije, doza se može povećati na 20
mg/dnevno prema sljedećem rasporedu: 15 mg dnevno tokom 7 dana, a zatim
20 mg dnevno. Da bi se izvršilo ovo prilagođavanje doze, neophodno je
prekinuti primjenu kombinacije fiksne doze i započeti primjenu
donepezila i memantina u odvojenim tabletama. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 5-29 ml/min) dnevna doza
memantina treba da je 10 mg dnevno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebna
korekcija doze. Nema podataka o primjeni donepezila i memantina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Ne preporučuje se primjena
donepezila/memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Primjenjuje se oralno.
Uzeti tabletu sa malo vode, uveče pred spavanje.
U slučaju poremećaja spavanja, uključujući neobične snove, noćne more
ili nesanicu (vidjeti dio 4.8), ovaj lijek se može uzimati ujutru.
Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od uzimanja njega.
3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance (memantin hidrohlorid, donepezil
hidrohlorid), derivate piperidina ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Trudnoća
2. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Anestezija
Donepezil, kao inhibitor holinesteraze, može da pojača
muskulorelaksantno dejstvo sukcinilholina za vrijeme anestezije.
Epilepsija
Zbog farmakologije memantin hidrohlorida i donepezil hidrohlorida,
preporučuje se oprez u liječenju pacijenata sa epilepsijom, konvulzijama
u anamnezi ili kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj epilepsije.
Međutim, konvulzije takođe mogu da budu manifestacija Alchajmerove
bolesti.
Kardiovaskularni sistem
Imajući u vidu njihovo farmakološko dejstvo, inhibitori holinesteraze
kao donepezil mogu ispoljiti vagotonične efekte na srčanu frekvenciju
(na primjer, bradikardiju). Ovo je posebno važno za pacijente koji imaju
“sindrom bolesnog sinusa” ili druge poremećaje supraventrikularnog
sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.
Zabilježeni su slučajevi sinkope i konvulzija. Pri ispitivanju ovih
pacijenata treba uzeti u obzir mogućnost razvoja srčanog bloka i
produžene sinusne pauze.
Iz većine kliničkih ispitivanja memantina isključeni su oni pacijenti sa
nedavnim infarktom miokarda, kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA
III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao posljedica toga, podaci o
primjeni memantina kod pacijenata sa kardiovaskularnim problemima su
ograničeni, a pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produženja QTc
intervala i torsade de pointes (vidjeti djelove 4.5 i 4.8) zbog
donepezila. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa produženjem QTc
intervala u ličnoj ili porodičnoj anamnezi, kod pacijenata liječenih
ljekovima koji utiču na QTc interval ili kod pacijenata sa od ranije
postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirana insuficijencija
srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima
elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno
kliničko praćenje (EKG).
Gastrointestinalni sistem
Kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanaka ulkusa, npr. pacijenti
sa anamnezom ulkusne bolesti ili pacijenti koji istovremeno uzimaju
nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL), potrebno je pratiti
njihove simptome. Međutim, u kliničkim studijama donepezil (5 i 10
mg/dnevno) nije pokazao povećanje incidence peptičke ulkusne bolesti ili
gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.
Urogenitalni sistem
Iako nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila,
holinomimetici kao donepezil mogu da izazovu opstrukciju protoka mokraće
iz mokraćne bešike. Svi oni faktori koji povećavaju pH urina (vidjeti
dio 5.2 “Eliminacija”) mogu smanjiti eliminaciju memantina urinom, što
zahtijeva pažljivo praćenje pacijenta.
Ovi faktori uključuju drastične promjene u načinu ishrane, na primjer,
prelazak sa mesne na vegetarijansku ishranu ili unos izrazito velikih
količina alkalizujućih želudačnih pufera. Osim toga, pH urina može biti
povišen u stanjima renalne tubularne acidoze (RTA) ili teškim
infekcijama urinarnog trata uzrokovanih bakterijama Proteus.
Maligni neuroleptički sindrom (MNS)
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi MNS-a, životno ugrožavajućeg
stanja udruženog sa primjenom donepezila, posebno kod pacijenata koji su
istovremeno primali antipsihotike. Kliničke manifestacije MNS-a
karakteriše hiperpireksija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog
nervnog sistema, promjena mentalnog statusa i povišeni nivoi serumske
kreatin-fosfokinaze. Dodatni znaci mogu biti mioglobinurija
(rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija. Ako se kod pacijenta
jave znaci i simptomi koji ukazuju na MNS ili je prisutna neobjašnjiva
visoka temperatura bez prisutnih dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a,
liječenje se mora prekinuti.
Respiratorni sistem
S obzirom na holinomimetičko djelovanje, inhibitore holinesteraze treba
s oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili
opstruktivnu bolest pluća.
Teško oštećenje jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, donepezil/memantin se ne
smije koristiti jer ne postoje podaci o primjeni memantin hidrohlorida
ili donepezil hidrohlorida kod ove populacije.
Ekstrapiramidalni simptomi
Holinomimetici (kao što je donepezil) mogu izazvati li pogoršati
ekstrapiramidalne simptome.
Istovremena primjena antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA)
Treba izbjegavati istovremenu primjenu antagonista N-metil-D-aspartata
(NMDA) kao što su amantadin, ketamin i dekstrometorfan. Ova jedinjenja
djeluju na isti sistem receptora kao i memantin i zbog toga neželjene
reakcije (uglavnom povezane sa centralnim nervnim sistemom [CNS]) mogu
biti češće ili izraženije (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena drugih ljekova koji utiču na acetilholin
Treba izbjegavati istovremenu primjenu ostalih inhibitora
acetilholinesteraze, agoniste ili antagoniste holinergičkog sistema
(vidjeti dio 4.5).
Mortalitet u kliničkim studijama vaskularne demencije
Sprovedene su tri kliničke studije u trajanju od 6 mjeseci kod
pacijenata koji su ispunjavali NINDS-AIREN kriterijume za vjerovatnu ili
moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriterijumi su donijeti
tako da otkriju pacijente sa demencijom isključivo vaskularnog
porijekla, a da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj
studiji, stope mortaliteta bile su 2/198 (1,0%) na donepezil
hidrohloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) na donepezil hidrohloridu 10 mg i 7/199
(3,5%) na placebu. U drugoj studiji, stope mortaliteta bile su 4/208
(1,9%) na donepezil hidrohloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) na donepezil
hidrohloridu 10 mg i 1/193 (0,5%) na placebu. U trećoj studiji, stope
mortaliteta bile su 11/648 (1,7%) na donepezil hidrohloridu 5 mg, a
0/326 (0%) na placebu. Stope mortalita u ove tri VaD studije bile su
numerički više u grupi na donepezil hidrohloridu (1,7%) u odnosu na
placebo grupu (1,1%). Međutim, ova razlika nije bila statistički
značajna. Smatra se da je većina smrtnih ishoda, kako kod pacijenata
koji su primali donepezil hidrohlorid tako i kod onih koji su primali
placebo, uslovljena vaskularnim uzrocima, što se i moglo očekivati u
ovoj starijoj populaciji sa već postojećim vaskularnim bolestima.
Analiza incidence svih ozbiljnih fatalnih i nefatalnih vaskularnih
događaja nije pokazala da postoji razlika između grupe koja je primala
donepezil hidrohlorid i grupe koja je primala placebo. Analiza zbirnih
rezultata studija Alchajmerove bolesti (n = 4146), kao i objedinjenih
podataka iz ispitivanja demencije, uključujući studije vaskularne
demencije (ukupno n = 6888), pokazala je da je stopa mortaliteta u
placebo grupi numerički premašivala stopu za grupu na donepezil
hidrohloridu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ove kombinacije lijeka kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije utvrđena. Donepezil/memantin nije namijenjen
pedijatrijskoj populaciji.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja na zdravim mladim dobrovoljcima nijesu pokazala značajne
farmakokinetičke interakcije između jedne doze memantina i više doza
donepezila. U ovoj studiji, na inhibiciju acetilholinesteraze izazvane
donepezilom nije uticala istovremena primjena jedne doze memantina. Ne
djeluje da moguće interakcije između pojedinačnih komponenata
donepezila/memantina mogu da predstavljaju bezbjednosne probleme,
posebno u kontekstu supstitucione terapije.
Nema podataka o interakcijama kombinacije donepezil/memantin sa drugim
ljekovima.
Sljedeće informacije obuhvataju dostupne podatke za svaku od njegovih
komponenti odvojeno:
Donepezil
Donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti ne inhibiraju metabolizam
teofilina, varfarina, cimetidina, digoksina, tioridazina, risperidona,
karbidope/levodope, sertralina ili ketokonazola kod ljudi. Na
metabolizam donepezil hidrohlorida ne utiče istovremena primjena
digoksina, cimetidina, tioridazina, risperidona, karbidope/levodope ili
sertralina. In vitro studije su pokazale da izoenzimi 3A4 citohroma P450
i, u nešto manjoj mjeri, 2D6 učestvuju u metabolizmu donepezil
hidrohlorida. In vitro studije interakcije lijeka pokazale su da
ketokonazol i kinidin, koji su inhibitori izoenzima CYP3A4 i 2D6,
inhibiraju metabolizam donepezil hidrohlorida. Otuda i drugi CYP3A4
inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin i CYP2D6 inhibitori
poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezil
hidrohlorida. U studijama na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je doveo
do povećanja prosječnih koncentracija donepezil hidrohlorida za oko 30%.
Prema in vitro studijama, donepezil pokazuje slabu ili nikakvu direktnu
inhibiciju CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C19 u koncentracijama od kliničkog
značaja.
Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i
alkohol mogu da smanje nivo donepezil hidrohlorida. Imajući u vidu da
nije poznata jačina inhibitornog i induktornog djelovanja, treba oprezno
koristiti ove kombinacije ljekova. Donepezil hidrohlorid posjeduje
potencijal da utiče na dejstva ljekova koji imaju antiholinergičku
aktivnost. Takođe, ovaj lijek ima sinergistička dejstva pri istovremenoj
primjeni sa ljekovima kao što su sukcinilholin, drugi neuromišićni
blokatori, holinergički agonisti ili beta blokatori koji utiču na srčanu
provodljivost.
Pri primjeni donepezila prijavljeni su slučajevi prolongacije QT
intervala i torsade de pointes. Neophodan je
oprez pri istovremenoj primjeni donepezila sa ljekovima za koje je
poznato da mogu dovesti do produženja QT intervala. Može biti neophodno
i kliničko praćenje (EKG). Primjeri ovih ljekova su:
- Klasa IA antiaritmika (npr. hinidin)
- Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol)
- Pojedini antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)
- Ostali antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid,
ziprasidon)
- Pojedini antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin,
moksifloksacin)
Memantin
Usljed farmakoloških efekata i mehanizma djelovanja memantina, mogu se
javiti sljedeće interakcije:
- Način djelovanja ukazuje na to da dejstva L-dope, dopaminergičkih
agonista i antiholinergika mogu biti pojačana istovremenom terapijom
NMDA antagonistima kao što je memantin. Dejstva barbiturata i
neuroleptika mogu biti oslabljena. Istovremena primjena memantina sa
antispastičkim agensima, kao što su dantrolen ili baklofen, može da
izmijeni njihova dejstva, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
- Treba izbjegavati istovremenu primjenu memantina i amantadina, zbog
rizika od farmakotoksičnih psihoza. Oba jedinjenja su hemijski
povezana sa NMDA antagonistima. Isto može da važi za ketamin i
dekstrometorfan. Postoji i jedan objavljeni prikaz slučaja o mogućem
riziku od kombinacije memantina i fenitoina.
- Druge aktivne supstance kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid,
hinidin, hinin i nikotin, koje koriste isti bubrežni katjonski
transportni sistem kao i amantadin, mogu potencijalno da reaguju sa
memantinom, što može da dovede do mogućeg rizika od povećane
koncentracije u plazmi.
- Kada se memantin primjenjuje istovremeno sa hidrohlortiazidom (HCT)
ili bilo kojom kombinacijom koja sadrži ovaj diuretik, postoji
mogućnost smanjene koncentracije hidrohlortiazida u serumu.
- Na osnovu iskustva poslije pojave lijeka na tržištu, zabilježeni su
izolovani slučajevi sa porastom internacionalnog normalizovanog odnosa
(INR) kod pacijenata koji su liječeni varfarinom. Iako nije
ustanovljen uzročno-posljedični odnos, savjetuje se pažljivo praćenje
protrombinskog vremena ili INR kod pacijenata koji se istovremeno
liječe oralnim antikoagulansima.
U istraživanjima farmakokinetike (FK) pojedinačnih doza sprovedenim na
mladim zdravim ispitanicima nijesu primijećene relevantne interakcije
lijeka sa lijekom kada je u pitanju memantin sa gliburidom/metforminom
ili donepezilom.
U kliničkim ispitivanjima sa mladim zdravim dobrovoljcima nijesu
primijećena relevantna dejstva memantina na farmakokinetiku galantamina.
Memantin nije inhibirao izoforme CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooksigenaze koje sadrže flavin, epoksid hidrolaze ili sulfataciju u
in vitro uslovima.
6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju memantin hidrohlorida ili donepezil
hidrohlorida na fertilitet. Međutim, ispitivanja na pacovima nijesu
pokazala efekte memantina na fertilitet (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Donepezil/memantin je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni memantin hidrohlorida i/ili
donepezil hidrohlorida tokom trudnoće.
Ispitivanja sprovedena na pacovima i kunićima nijesu pokazala teratogene
efekte donepezila, ali su pokazala da postoji peri- i postnatalna
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Za memantin, ispitivanja na životinjama ukazuju na to da postoji
mogućnost smanjivanja intrauterinog rasta pri nivoima izloženosti koji
su isti ili nešto viši od nivoa izloženosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3).
Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.
Dojenje
Nije poznato da li se memantin hidrohlorid ili donepezil hidrohlorid
izlučuje u majčino mlijeko, mada je vrlo moguće, ako uzmemo u obzir
lipofilnost memantina. Osim toga, ispitivanja sprovedena na pacovima
pokazala su da se donepezil izlučuje u mlijeko ženke pacova. Zbog toga,
žene koje su na terapiji donepezilom/memantinom ne smiju da doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Umjereni do teški oblik Alchajmerove bolesti obično utiče na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Osim toga,
donepezil/memantin može izazvati vrtoglavicu i pospanost.
Donepezil/memantin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. To znači da pacijenti koji nijesu
na bolničkom liječenju moraju biti posebno oprezni.
4.8. Neželjena dejstva
Kratak pregled bezbjednosnog profila lijeka Donepezil/memantin
Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću dobro podnose kombinovano liječenje
donepezilom i memantinom, a učestalost neželjenih dejstava je slična
onoj kod terapije pojedinačnim komponentama. Neželjena dejstva su
uglavnom bila blaga do umjerena po težini. Rezultati bezbjednosnih
studija ove kombinacije lijeka navedeni su u dijelu 5.1.
Donepezil
Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, grčevi u mišićima, umor,
mučnina, povraćanje i nesanica.
Memantin
U kliničkim ispitivanjima kod blage do ozbiljne demencije, u koja su
bila uključena 1.784 pacijenta liječena memantinom i 1.595 pacijenata
koji su dobijali placebo, ukupna incidenca neželjenih reakcija sa
memantinom nije se razlikovala od onih liječenih placebom. Neželjena
dejstva su obično bila blaga do umjerena po težini. Neželjene reakcije
koje su se najčešće javljale, sa većom incidencom u grupi sa memantinom
nego u grupi sa placebom, bile su: vrtoglavica (6,3% u prvoj grupi u
odnosu na 5,6% u drugoj), glavobolja (5,2% u odnosu na 3,9%),
opstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u odnosu na 2,2%) i
hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).
Neželjena dejstva na lijek koja su nabrojana u sljedećoj tabeli
zabilježena su tokom terapije memantinom i donepezilom koji su
primijenjeni odvojeno.
Neželjena dejstva su razvrstana prema sistemima organa, pomoću sljedeće
konvencije: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 a < 1/10), povremena (≥
1/1.000 a < 1/100), rijetka (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), veoma rijetka (<
1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Klasifikacija sistema | Učestalost neželjenih reakcija povezanih sa |
| organa (SOC) | pojedinačnim komponentama |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Donepezil 5 mg-10 mg | Memantin 10 mg-20 mg |
+=========================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nazeb | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gljivične infekcije | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preosjetljivost na | - | Česta |
| lijek | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Anoreksija | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pospanost | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Konfuzija | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Halucinacije | Česta^(**) | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Psihotične reakcije | - | Nepoznata učestalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Uznemirenost | Česta ^(**) | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Agresivno ponašanje | Česta^(**) | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neuobičajeni snovi i | Česta^(**) | - |
| noćne more | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećan libido, | Nepoznata učestalost | - |
| hiperseksualnost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrtoglavica | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaj ravnoteže | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaj hoda | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Konvulzije^(*) | Povremena | Veoma rijetka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sinkopa^(*) | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nesanica | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrtoglavica | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ekstrapiramidalni | Rijetka | - |
| simptomi | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Maligni neuroleptički | Veoma rijetka | - |
| sindrom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pleurototonus ili “Pisa | Nepoznata učestalost | - |
| sindrom“ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srčana insuficijencija | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bradikardija | Povremena | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sinoatrijalni blok/ | Rijetka | - |
| Atrioventrikularni blok | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Polimorfna | Nepoznato | - |
| ventrikularna | | |
| | | |
| tahikardija, | | |
| uključujući torsade | | |
| | | |
| de pointes; | | |
| prolongacija QT | | |
| | | |
| intervala na EKG | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipertenzija | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Venska tromboza | - | Povremena |
| /tromboembolija | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dispneja | | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opstipacija | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povraćanje | Česta | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pankreatitis² | - | Nepoznata učestalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Veoma česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mučnina | Veoma česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nelagodnost u želucu | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalno | Povremena | - |
| krvarenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Čir na želucu i | Povremena | - |
| dvanaestopalačnom | | |
| crijevu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Porast vrijednosti u | - | Česta |
| testovima funkcije | | |
| jetre | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatitis | - | Nepoznata učestalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Disfunkcija jetre, | Rijetka | - |
| uključujući i | | |
| hepatitis^(***) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na koži i potkožnom tkivu |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svrab | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grčevi u mišićima | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rabdomioliza^(****) | Veoma rijetka | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji funkcije bubrega i urinarnog trakta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Urinarna inkontinencija | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i promjene na mjestu aplikacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Veoma česta | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zamor | Česta | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bol | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dopunska ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje koncentracije | Povremena | - |
| mišićne kreatin-kinaze | | |
| u serumu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Traumatske povrede, trovanja i komplikacije terapijskih postupaka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nezgode, uključujući | Česta | - |
| pad | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
- Pri ispitivanju pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama treba uzeti u
obzir mogućnost razvoja srčanog bloka ili produženih sinusnih pauza
** Slučajevi pojave halucinacija, neuobičajenih snova, noćnih mora,
uznemirenosti i agresivnog ponašanja rješavaju se smanjenjem doze lijeka
ili prekidanjem terapije.
*** U slučajevima poremećaja funkcije jetre nepoznatog porijekla, treba
razmotriti obustavu liječenja.
**** Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize nezavisno od malignog
neuroleptičkog sindroma i u bliskoj vremenskoj vezi sa započinjanjem
liječenja donepezilom ili povećanjem doze.
¹ Halucinacije su uglavnom primijećene kod pacijenata sa teškim oblikom
Alchajmerove bolesti.
² Zabilježeni su izolovani slučajevi na osnovu iskustva poslije pojave
lijeka na tržištu.
Alchajmerova bolest dovođena je u vezu sa depresijom, suicidnim mislima
i samoubistvom. Ovi slučajevi su zabilježeni kod pacijenata liječenih
memantinom na osnovu prijava u postmarketinškom periodu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U vezi sa donepezilom
Procijenjeno je da srednja letalna doza donepezil hidrohlorida, poslije
primjene pojedinačne oralne doze kod miševa i pacova, iznosi 45, odnosno
32 mg/kg, što je otprilike 225 i 160 puta više od preporučene maksimalne
doze za ljude od 10 mg/dnevno. Kod životinja su zapaženi dozno-zavisni
znaci holinergičke stimulacije, uključujući redukciju spontanih pokreta,
ležeći položaj, izmijenjen hod, suzenje očiju, kloničke konvulzije,
depresiju disanja, salivaciju, miozu, fascikulacije i sniženje
temperature površine tijela.
Pri predoziranju inhibitorima holinesteraze može da nastupi holinergička
kriza koju karakteriše teška mučnina, povraćanje, salivacija,
preznojavanje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps
i konvulzije. Može se uočiti povećana mišićna slabost koja može da
zahvati respiratornu muskulaturu i dovede do smrtnog ishoda.
U vezi sa memantinom
Relativno velika predoziranja (200 mg i 105 mg/dnevno tokom 3 dana) bila
su povezana, ili samo sa simptomima zamora, slabosti i/ili dijareje, ili
su bila asimptomatična. U slučajevima predoziranja ispod 140 mg ili
nepoznatom dozom, kod pacijenata su se javili simptomi vezani za
centralni nervni sistem (konfuzija, pospanost ili somnolencija,
vrtoglavica, nervoza, agresija, halucinacije i poremećaj hoda) i/ili
gastrointestinalnog porekla (povraćanje i dijareja).
U najekstremnijem slučaju predoziranja, pacijent je preživeo oralni unos
od ukupno 2.000 mg memantina sa dejstvima na centralni nervni sistem
(stanje kome tokom 10 dana, a kasnije diplopija i agitacija). Pacijent
je primio simptomatsku terapiju i plazmaferezu, oporavljajući se bez
trajnih posljedica.
U drugom slučaju teškog predoziranja, pacijent je takođe preživeo i
oporavio se. Ovaj pacijent je uzeo 400 mg memantina oralno i kod njega
su se javili simptomi na nivou CNS, kao što su uznemirenost, psihoze,
vizuelne halucinacije, prokonvulzije, pospanost, omamljenost i nesvjesno
stanje.
Terapija
U slučaju predoziranja donepezilom, kao antidoti se mogu primijeniti
tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se
intravenska primjena atropin sulfata: početna doza od 1,0 do 2,0 mg
i.v., a zatim doze treba pažljivo titrirati do željenog kliničkog
odgovora. Atipične promjene krvnog pritiska i srčane frekvencije
registrovane su pri istrovremenoj primjeni drugih holinomimetika i
kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da
li se donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu odstraniti iz organizma
dijalizom (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).
U slučaju predoziranja memantinom, terapija treba da bude simptomatska.
Nije dostupan specifičan antidot za intoksikaciju ili predoziranje.
Potrebno je koristiti standardne kliničke procedure za adekvatno
uklanjanje aktivne supstance, na primjer, ispiranje želuca, medicinski
ugalj (prekid potencijalne enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija
urina, forsirana diureza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ljekovi protiv demencije
ATC kod: N06DA52
Mehanizam djelovanja
Donepezil/memantin je kombinacija selektivnog i reverzibilnog inhibitora
acetilholinesteraze, donepezil hidrohlorida i nekonkurentnog NMDA
antagonista, memantin hidrohlorida.
Klinički simptomi Alchajmerove bolesti povezani su sa propadanjem
holinergičkog i glutamatergičkog sistema neurotransmitera, za koje se
vjeruje da igraju ključnu ulogu u pamćenju i učenju. Interakcija između
holinergičkih i glutamatergičkih puteva je složena, ali smatra se da
prekomjerna aktivacija glutamatnih receptora dovodi do degeneracije
holinergičkih ćelija u Alchajmerovoj bolesti.
Donepezil hidrohlorid je specifični i reverzibilni inhibitor
acetilholinesteraze, predominantne holinesteraze
u mozgu, koji povećava koncentraciju neurotrasmitera acetilholina i može
poboljšati kognitivnu funkciju poboljšanjem holinergičke transmisije. U
in vitro uslovima donepezil hidrohlorid je 1.000 puta potentniji
inhibitor ovog enzima od butirilholinesteraze, enzima koji je uglavnom
prisutan van centralnog nervnog sistema.
Memantin je nekompetitivni antagonist NMDA receptora, umjerenog
afiniteta i zavisan od napona.
Memantin modulira efekte patološki povišenih toksičnih nivoa glutamata
koje mogu dovesti do
disfunkcije neurona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana
klinička studija koja je obuhvatala 404 pacijenta sa umjerenim do teškim
oblikom Alchajmerove bolesti (ukupni rezultat na Maloj skali procjene
(MMSE) na početku ispitivanja od 5 do 14), koja su primala stabilne doze
donepezila (5-10 mg/dnevno). Pacijenti su nasumično izabrani da primaju
memantin (početna doza od 5 mg/dnevno, povećana na 20 mg/dnevno) ili
placebo. Poslije 24 nedjelje, promjena u prosječnom ukupnom skoru (SD)
bila je bolja u kombinovanoj terapiji donepezilom/memantinom nego u
terapiji donepezilom i placebom za SIB (skup znakova teškog oštećenja)
(mogući bodovni opseg 0-100), 0,9 (0,67) u odnosu na -2,5 (0,69), (p <
0,001); za ADCS-ADL₁₉ (podskup od 19 stavki u Inventaru svakodnevnih
aktivnosti Kooperativne studije o Alchajmerovoj bolesti) (mogući bodovni
opseg 0-54), -2,0 (0,50) u odnosu na -3,4 (0,51), (p = 0,03); a za
CIBIC-plus skalu (klinički upitnik baziran na procjeni promjena od
strane osobe koja njeguje bolesnika) (mogući bodovni opseg, 1-7), 4,41
(0,074) u odnosu na 4,66 (0,075), (p = 0,03). Sve ostale sporedne mjere
(Neuropsihijatrijski inventar i Skala procjene ponašanja za
gerijatrijske pacijente (podskala stepena zavisnosti od tuđe pomoći BGP)
pokazale su statistički značajne koristi terapije memantinom. Poslije 24
nedjelje, broj pacijenata koji su završili studiju bio je značajno veći
u grupi koja je primala donepezil i memantin u poređenju sa onom koja je
primala donepezil i placebo (85,1% u odnosu na 74,6). Zaključeno je da
su pacijenti dobro podnijeli ovu kombinaciju lijeka, jer je učestalost
neželjenih efekata bila slična u obje grupe: 72% u placebo grupi i 78% u
donepezil i memantin grupi. Većina neželjenih efekata klasifikovana je
kao blaga ili umjerena po težini. Jedini neželjeni efekti koji su se
javili u najmanje 5% grupe koja je primala memantin i sa incidencom bar
dvostruko većom od placebo grupe bili su konfuzija i glavobolja.
Još jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana
klinička studija sprovedena je radi upoređivanja rezultata efikasnosti i
bezbjednosti kod četiri grupe pacijenata (n = 295) sa umjerenim do
teškim oblikom Alchajmerove bolesti koji su liječeni donepezilom (10 mg)
tokom najmanje 3 mjeseca. Konkretno, procijenjene su četiri mogućnosti:
A) nastaviti sa donepezilom i početi sa placebom (n = 73), B) nastaviti
sa donepezilom i početi sa memantinom (20 mg; n = 73), C) prekinuti sa
donepezilom i početi sa placebom (n = 73), D) prekinuti sa donepezilom i
početi sa memantinom (20 mg; n = 76). Pacijenti su primili terapiju
tokom 52 nedjelje. Rezultati su procijenjeni na skali kognitivnih
funkcija SMMSE (Standardised Mini-Mental State Examination) i na testu
za procjenu sposobnosti ispitanika koji pokriva razne aktivnosti
svakodnevnog života (BADLS, skraćenica na engleskom). Pacijenti određeni
za nastavak terapije donepezilom, u poređenju sa onima kojima je
prekinuto uzimanje donepezila, imali su bolji SMMSE skor (viši u
prosjeku za 1,9 poena), i niži skor na BADLS skali (koji ukazuje na
manje pogoršanje) za 3,0 poena. Pacijenti koji su nasumično izabrani da
primaju memantin, u poređenju sa onima koji su primali placebo, imali su
SMMSE skor koji je u prosjeku bio viši za 1,2 poena i skor na BADLS
skali koji je u prosjeku bio niži za 1,5 poena. Efikasnost donepezila i
memantina nije se značajno razlikovala u prisustvu ili odsustvu onog
drugog. Nije bilo značajnih razlika u kombinaciji donepezila i memantina
u odnosu na sam donepezil. Ukupno je prijavljeno 188 ozbiljnih
neželjenih događaja, od kojih se za 6 (2 u grupi B, 2 u grupi C, i 2 u
grupi D) smatralo da su možda povezani sa ljekovima. Nijedan se nije
smatrao neočekivanim neželjenim efektom. Incidenca ozbiljnih neželjenih
događaja nije se značajno razlikovala među grupama.
Konačno, efikasnost, bezbjednost i podnošljivost memantina sa produženim
oslobađanjem (28 mg/dnevno), koji se primjenjuje istovremeno sa
donepezilom ili drugim inhibitorima holinesteraze kod pacijenata sa
umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću, procijenjeni su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji, u
trajanju od 24 nedjelje. Primarne varijable efikasnosti bile su promjena
skora od početka do kraja liječenja na SIB skali (skup znakova za
procjenu teškog kognitivnog oštećenja) i konačni skor u kliničkim
zapažanjima baziranim na procjeni promjena od strane osobe koja njeguje
bolesnika (CIBIC-Plus skala). Od ukupnog broja pacijenata obuhvaćenih
ispitivanjem (n = 677), 335 je primilo inhibitor acetilholinesteraze i
placebo (od njih, 228 je primilo donepezil i placebo), i 342 je primilo
inhibitor acetilholinesteraze i memantin (od njih, 236 je primilo
donepezil i memantin). U 24. nedjelji, pacijenti liječeni memantinom
pokazali su bolje rezultate od pacijenata liječenih placebom. Konačna
stopa bila je 79,8 za grupu koja je primila memantin i 81,2% placebo
grupu. Kombinacija lijeka se povezuje sa prosječnim poboljšanjem od
početka terapije od 2,7 poena na SIB skali u poređenju sa blagim
poboljšanjem u placebo grupi (0,3 poena). U 24. nedjelji, prosječan skor
na CIBIC-plus skali bio je 3,8 za kombinaciju lijeka i 4,1 za placebo.
Analizirani su podaci o bezbjednosti za sve pacijente koji su liječeni
kombinacijom lijeka bez navođenja vrste inhibitora holinesteraze. Ukupno
21/335 pacijenata (6,3 %) u placebo grupi i 34/341 pacienata (9,9 %) u
memantin grupi napustilo je ispitivanje zbog nekog neželjenog događaja.
Najčešći razlozi bili su: vrtoglavice (placebo 0 (0 %), memantin 5 (1,5
%)); uznemirenost (placebo 1 (0,3 %), memantin 3 (0,9 %)). Ukupno 214
pacijenata liječenih placebom (63,9 %) i 214 pacijenata liječenih
memantinom (62,8 %) prijavilo je neželjene događaje povezane sa
liječenjem, sa sličnim profilom neželjenih događaja u obje grupe. 21
pacijent liječen placebom (6,3 %) i 28 pacijenata liječenih memantinom
(8,2 %) pretrpeli su ozbiljne neželjene događaje, pri čemu je pad bio
(placebo 5 (1,5 %), memantin 2 (0,6 %)) a infekcije urinarnog trakta
(placebo 3 (0,9 %), memantin 2 (0,6 %)) najčešće. Upala pluća, moždani
udar i sinkopa bili su jedini ozbiljni neželjeni događaji koje je
iskusilo više od jednog pacijenta u grupi koja je tretirana memantinom
(placebo 0, memantin 2 (0,6%), za svaku od njih). Tokom ispitivanja
umrlo je 9 od 676 pacijenata: 5 (1,5 %) u placebo grupi i 4 (1,2 %) u
memantin grupi. Nijedan smrtni ishod nije imao veze sa terapijom u
memantin grupi.
Meta-analiza 11 randomizovanih kontrolisanih studija upoređivala je
efekte terapije i bezbjednost primjene monoterapije donepezilom naspram
kombinacije memantina i donepezila za liječenje pacijenata sa umjerenim
do teškim oblikom Alchajmerove bolesti. Kao mjera veličine efekta
korišćeno je Hedžisovo g (g). U poređenju sa pacijentima koji su primali
monoterapiju donepezilom, oni koji su primali kombinaciju
donepezil/memantin pokazali su poboljšanje kognitivnih funkcija (g =
0,378, p < 0,001), Bihevioralni i psihološki simptomi demencije, (engl.
BPSD) (g = -0,878, p < 0,001) i globalne funkcije (g = -0,585, p =
0,004). Nije zabilježena statistički značajna razlika za 14 parametara
neželjenih reakcija na ljekove između grupe sa kombinovanom terapijom i
grupe sa monoterapijom donepezilom, što ukazuje da ljekovi koji su dati
u ove dvije grupe nijesu pokazali značajne razlike u bezbjednosti ili
neželjenim reakcijama na ljekove.
2. Farmakokinetički podaci
Donepezil/Memantin
U otvorenom ispitivanju primjene ponovljenih doza na zdrave dobrovoljce
oba pola od 18 do 35 godina života, procijenjene su farmakokinetičke
interakcije između memantina i donepezila. Ukupno je 19 ispitanika
završilo ispitivanje. Ispitanici su primali oralno 10 mg memantina prvog
dana. Nakon perioda ispiranja/eliminacije od 14 dana, primali su 5
mg/dnevno donepezila tokom 7 dana i 10 mg/dnevno tokom naredna 22 dana.
43. dana ispitanici su primili 10 mg donepezila i 10 mg memantina.
Rezultati nijesu ukazali na značajne farmakokinetičke interakcije između
pojedinačne doze memantina i ponovljenih doza donepezila, što ukazuje na
to da se mogu bezbjedno primjenjivati kod mladih i zdravih ispitanika,
bez značajnih efekata na farmakokinetički profil. Koncentracije
memantina i donepezila u plazmi, kada se daju pojedinačno starijim
pacijentima sa Alchajmerovom bolešću, uporedive su sa onima dobijenim
kod zdravih mladih ispitanika.
Donepezil
Resorpcija
Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se približno 3 do 4 sata
poslije oralne primjene. Koncentracije u plazmi površine ispod krive
proporcionalne su dozi. Poluvrijeme eliminacije iznosi približno 70
sati, otuda primjena multiplih pojedinačnih dnevnih doza dovodi do
postepenog dostizanja stanja ravnoteže. Stanje ravnoteže dostiže se za
otprilike 3 nedjelje od otpočinjanja terapije. Kada se dostigne stanje
dinamičke ravnoteže, koncentracije donepezila u plazmi i farmakodinamska
aktivnost pokazuje male varijacije u toku dana. Hrana ne utiče na
resorpciju donepezila.
Distribucija
Kod ljudi približno 95% donepezila se vezuje za proteine plazme.
Distribucija donepezila u različitim tkivima nije konačno proučena.
Međutim, u studiji na zdravim muškim dobrovoljcima, 240 sati poslije
primjene jedne doze od 5 mg ¹⁴C-radioaktivno obilježenog donepezila,
približno je 28% doze ostalo neotkriveno. Ovo ukazuje da donepezil i/ili
njegovi metaboliti mogu da se održe u organizmu i duže od 10 dana.
Eliminacija
Donepezil se izlučuje nepromijenjen putem urina i metaboliše se sistemom
citohroma P450 u multiple metabolite, od kojih nijesu svi
identifikovani. Nakon primjene pojedinačne doze od 5 mg ¹⁴C-radioaktivno
obilježenog donepezil hidrohlorida i praćenja radioaktivnosti plazme
izražene kao procenat od primijenjene doze, uočava se uglavnom prisustvo
nepromijenjenog donepezil hidrohlorida (30%), 6-O-dezmetildonepezila
(11% - jedini metabolit koji pokazuje aktivnost sličnu donepezil
hidrohloridu), donepezil-cis-N-oksida (9%), 5-O-dezmetildonepezila (7%)
i glukuronid konjugata 5-O-dezmetildonepezila (3%). Približno 57% od
ukupno primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u urinu (17% kao
nepromijenjeni donepezil), a 14,5% je otkriveno u fecesu, što ukazuje na
to da su biotransformacija i urinarno izlučivanje primarni putevi
eliminacije. Ne postoje podaci koji bi ukazivali da postoji
enterohepatička recirkulacija, bilo za donepezil hidrohlorid i/ili za
njegove metabolite.
Memantin
Resorpcija
Memantin se u velikoj mjeri resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, sa
apsolutnom bioraspoloživošću od približno 100%. T_(max) je između 3 i 8
sati. Nema indikacija da hrana utiče na resorpciju memantina.
Distribucija
Dnevne doze od 20 mg dovele su do stanja dinamičke ravnoteže
koncentracije memantina u plazmi u opsegu od 70 do 150 ng/ml (0,5 - 1
µmol) sa velikim interindividualnim varijacijama. Pri primjeni dnevnih
doza od 5 do 30 mg, izračunata je srednja vrijednost odnosa likvor
(CSF)/serum od 0,52. Volumen distribucije je približno 10 l/kg. Za
proteine plazme se vezuje oko 45% memantina.
Biotransformacija
Oko 80% memantina koji cirkuliše u plazmi prisutno je u obliku osnovnog
jedinjenja. Osnovni humani metaboliti su N- 3,5-dimetil-gludantan,
izomjerna mješavina 4- i 6-hidroxi-memantina i 1-nitrozo-3,5-dimetil-
adamantana. Nijedan od ovih metabolita ne ispoljava antagonističku
aktivnost NMDA. In vitro nije uočen citohromom P450 katalizovan
metabolizam.
U ispitivanju u kome je oralno primjenjivan ¹⁴C-memantin, u prosjeku se
84% primijenjene doze izlučilo u roku od 20 dana, od čega je više od 99%
izlučeno putem bubrega.
Eliminacija
Memantin se eliminiše prema mono-eksponencijalnom obrascu, pri čemu
terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(½)) iznosi 60 do 100 sati. Kod
dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega, ukupni klirens iznosi 170
ml/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog klirensa ostvaruje se tubularnom
sekrecijom. Takođe obuhvata i tubularnu resorpciju, vjerovatno
posredovanu proteinima za prenos katjona. Brzina eliminacije memantina
preko bubrega uslovima alkalnog urina može biti smanjena za faktor 7 do
9 (vidjeti dio 4.4). Alkalizacija urina može da bude posljedica
drastičnih promjena u ishrani, npr. prelaz sa ishrane koja uključuje
meso na vegetarijansku ishranu ili unos velikih količina želudačnih
pufera za alkalizaciju.
Linearnost/ Nelinearnost
Ispitivanja na dobrovoljcima pokazala su da je farmakokinetika linearna
u rasponu doza od 10 do 40 mg.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Pri dozi memantina od 20 mg na dan, nivo memantina u cerebrospinalnoj
tečnosti (CSF) dostiže k_(i) vrijednost (k_(i) = konstanta inhibicije)
za memantin, koja u frontalnom korteksu čovjeka iznosi 0,5 µmol.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Donepezil/Memantin
Zbog mehanizma djelovanja donepezila i memantina, njihov glavni
toksikološki cilj je centralni nervni sistem. Istovremena primjena
donepezila i memantina može pojačati neurotoksične efekte memantina
(vakuolizacija neurona, edematozne dendritične bodlje i smrt neurona).
Međutim, bile su neophodne znatno veće doze (> 8 puta) od maksimalno
preporučene humane doze jednog od sastojaka kombinacije da bi se
pojačali neurotoksični efekti.
Nema pretkliničkih dokaza o genotoksičnosti ili kancerogenosti sastojaka
kombinacije lijeka.
Donepezil
Toksična dejstva prijavljena za donepezil nastaju usljed prekomjerne
aktivacije holinergičkog sistema.
Donepezil nije ispoljio dejstvo na fertilitet pacova, niti je imao
teratogene efekte na pacove i kuniće. Međutim, oralna primjena
donepezila (10 mg/kg/dnevno) na pacove tokom posljednjeg perioda
gestacije i tokom laktacije rezultirala je povećanjem broja mrtvorođenih
mladunaca i smanjenim preživljavanjem potomstva do četvrtog dana
postpartalno. Doza bez dejstva od 3 mg/kg/dnevno je približno 2,5 puta
veća od maksimalne preporučene doze donepezila.
Memantin
Tokom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na pacovima uočene su
dodatne toksične promjene na očima (neprozirnost rožnjače, povećana
sekrecija iz oka, otok i crvenilo oka), plućima (histiocitoza) i
bubrezima (renalna papilarna kongestija, krvarenje, nakupljanje pigmenta
i mineralizacija). Neprozirnost rožnjače takođe je primijećena kod pasa,
ali ne i kod majmuna liječenih memantinom. Prijavljeni NOAEL (nivo doze
bez neželjenih efekata) za oralnu primjenu memantina u ispitivanjima u
trajanju od 24 nedjelje sprovedenim na pacovima (10 mg/kg) i psima (9
mg/kg), je 4 i 12 puta veći od maksimalne naznačene doze memantina.
Memantin koji je oralno primjenjivan skotnim ženkama pacova i kunića
tokom perioda organogeneze nije bio teratogen do najviših testiranih
doza (18 mg/kg/dnevno kod pacova i 30 mg/kg/dnevno kod kunića, što je 7,
odnosno 24 puta više od maksimalne humane doze memantina). Međutim,
tokom ispitivanja fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova,
primijećeno je smanjenje težine ploda, zaostajanje u razvoju i veća
učestalost neokoštalih vratnih pršljenova. NOAEL utvrđen u ovoj studiji
(6 mg/kg) je približno 2,5 puta veći od maksimalne naznačene humane
doze.
Nijesu primijećeni efekti na plodnost mužjaka pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Droksin 10 mg + 10 mg film tableta:
Jezgro tablete:
Manitol (E-421);
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Hidroksipropilceluloza;
Kroskarmeloza natrijum;
Magnezijum stearat.
Obloga film tablete:
Opadry II 85F2064 blue;
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000;
Talk;
Indigo karmin (E132),
Droksin 10 mg + 20 mg film tableta:
Jezgro tablete:
Manitol (E-421);
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Hidroksipropilceluloza;
Kroskarmeloza natrijum;
Magnezijum stearat.
Obloga film tablete:
Opadry II 85F18422 white;
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000;
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE –Aluminijumski blisteri
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.
Svetozara Markovića, br.46, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Droksin, 10 mg + 10 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/25/1114 - 1088
Droksin, 10 mg + 20 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/25/1115 - 1089
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Droksin, 10 + 10 mg, film tableta
Droksin, 10 + 20 mg, film tableta
INN: donepezil, memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Droksin 10 mg + 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida (u obliku
donepezil hidrohlorid monohidrata) i 10 mg memantin hidrohlorida.
Droksin 10 mg + 20 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg donepezil hidrohlorida (u obliku
donepezil hidrohlorid monohidrata) i 20 mg memantin hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Droksin 10 mg + 10 mg film tablete
Okrugle, konveksne film tablete plave boje, bez podione linije.
Droksin 10 mg + 20 mg film tablete
Okrugle, konveksne film tablete bijele do bijeličaste boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Donepezil/memantin indikovan je kao supstituciona terapija u liječenju
umjerenih do teških oblika Alchajmerove bolesti koja je adekvatno
kontrolisana istovremenom primjenom donepezila i memantina u istim
dozama kao u kombinaciji sa fiksnom dozom, ali u odvojenim tabletama.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Donepezil/memantin se primjenjuje samo kod pacijenata koji su
kontrolisani stabilnim dozama pojedinačnih sastojaka koji se istovremeno
primjenjuju kada su donepezil i memantin u optimalnoj dozi. Doza
donepezila/memantina mora biti zasnovana na kombinaciji doza
pojedinačnih sastojaka u trenutku prelaska na drugu terapiju.
Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.
Terapiju treba započeti samo ukoliko je osoba koja njeguje pacijenta u
stanju da redovno nadzire pravilno uzimanje lijeka.
Terapija treba da započne i kontroliše ljekar koji poznaje
dijagnostikovanje i tretman Alchajmerove bolesti. Dijagnozu treba
postaviti prema važećim smjernicama. Liječenje treba nastaviti dokle god
pacijent ima koristi od ove terapije. Zbog toga, klinički benefit
terapije donepezilom/memantinom trebalo bi redovno procjenjivati.
Trebalo bi razmotriti prekid liječenja u slučaju da terapijski efekti
više nijesu prisutni ili da pacijent ne podnosi dobro terapiju.
Odrasli/ starije osobe
Preporučena doza lijeka Droksin 10 mg + 10 mg ili Droksin 10 mg + 20 mg
za odrasle ili starije osobe je 1 tableta dnevno.
Maksimalna preporučena doza kombinacije donepezila i memantina je 10 mg,
odnosno 20 mg.
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnost ove kombinacije lijeka kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka. Ne
preporučuje se primjena lijeka kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina.
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
Klirens donepezila se ne mijenja kod oboljenja bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 50-80
ml/min) nije potrebna korekcija doze memantina. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30-49 ml/min),
dnevna doza memantina treba da je 10 mg dnevno. Ukoliko se lijek dobro
podnosi poslije najmanje 7 dana terapije, doza se može povećati na 20
mg/dnevno prema sljedećem rasporedu: 15 mg dnevno tokom 7 dana, a zatim
20 mg dnevno. Da bi se izvršilo ovo prilagođavanje doze, neophodno je
prekinuti primjenu kombinacije fiksne doze i započeti primjenu
donepezila i memantina u odvojenim tabletama. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 5-29 ml/min) dnevna doza
memantina treba da je 10 mg dnevno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije potrebna
korekcija doze. Nema podataka o primjeni donepezila i memantina kod
pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Ne preporučuje se primjena
donepezila/memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Primjenjuje se oralno.
Uzeti tabletu sa malo vode, uveče pred spavanje.
U slučaju poremećaja spavanja, uključujući neobične snove, noćne more
ili nesanicu (vidjeti dio 4.8), ovaj lijek se može uzimati ujutru.
Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od uzimanja njega.
3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance (memantin hidrohlorid, donepezil
hidrohlorid), derivate piperidina ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Trudnoća
2. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Anestezija
Donepezil, kao inhibitor holinesteraze, može da pojača
muskulorelaksantno dejstvo sukcinilholina za vrijeme anestezije.
Epilepsija
Zbog farmakologije memantin hidrohlorida i donepezil hidrohlorida,
preporučuje se oprez u liječenju pacijenata sa epilepsijom, konvulzijama
u anamnezi ili kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj epilepsije.
Međutim, konvulzije takođe mogu da budu manifestacija Alchajmerove
bolesti.
Kardiovaskularni sistem
Imajući u vidu njihovo farmakološko dejstvo, inhibitori holinesteraze
kao donepezil mogu ispoljiti vagotonične efekte na srčanu frekvenciju
(na primjer, bradikardiju). Ovo je posebno važno za pacijente koji imaju
“sindrom bolesnog sinusa” ili druge poremećaje supraventrikularnog
sprovođenja, kao što su sinoatrijalni ili atrioventrikularni blok.
Zabilježeni su slučajevi sinkope i konvulzija. Pri ispitivanju ovih
pacijenata treba uzeti u obzir mogućnost razvoja srčanog bloka i
produžene sinusne pauze.
Iz većine kliničkih ispitivanja memantina isključeni su oni pacijenti sa
nedavnim infarktom miokarda, kongestivnom srčanom insuficijencijom (NYHA
III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao posljedica toga, podaci o
primjeni memantina kod pacijenata sa kardiovaskularnim problemima su
ograničeni, a pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su prijave produženja QTc
intervala i torsade de pointes (vidjeti djelove 4.5 i 4.8) zbog
donepezila. Savjetuje se oprez kod pacijenata sa produženjem QTc
intervala u ličnoj ili porodičnoj anamnezi, kod pacijenata liječenih
ljekovima koji utiču na QTc interval ili kod pacijenata sa od ranije
postojećom značajnom bolešću srca (npr. nekompenzirana insuficijencija
srca, nedavni infarkt miokarda, bradiaritmije) ili poremećajima
elektrolita (hipokalijemija, hipomagnezijemija). Može biti potrebno
kliničko praćenje (EKG).
Gastrointestinalni sistem
Kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanaka ulkusa, npr. pacijenti
sa anamnezom ulkusne bolesti ili pacijenti koji istovremeno uzimaju
nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL), potrebno je pratiti
njihove simptome. Međutim, u kliničkim studijama donepezil (5 i 10
mg/dnevno) nije pokazao povećanje incidence peptičke ulkusne bolesti ili
gastrointestinalnog krvarenja u odnosu na placebo.
Urogenitalni sistem
Iako nije primijećeno u kliničkim ispitivanjima donepezila,
holinomimetici kao donepezil mogu da izazovu opstrukciju protoka mokraće
iz mokraćne bešike. Svi oni faktori koji povećavaju pH urina (vidjeti
dio 5.2 “Eliminacija”) mogu smanjiti eliminaciju memantina urinom, što
zahtijeva pažljivo praćenje pacijenta.
Ovi faktori uključuju drastične promjene u načinu ishrane, na primjer,
prelazak sa mesne na vegetarijansku ishranu ili unos izrazito velikih
količina alkalizujućih želudačnih pufera. Osim toga, pH urina može biti
povišen u stanjima renalne tubularne acidoze (RTA) ili teškim
infekcijama urinarnog trata uzrokovanih bakterijama Proteus.
Maligni neuroleptički sindrom (MNS)
Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi MNS-a, životno ugrožavajućeg
stanja udruženog sa primjenom donepezila, posebno kod pacijenata koji su
istovremeno primali antipsihotike. Kliničke manifestacije MNS-a
karakteriše hiperpireksija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog
nervnog sistema, promjena mentalnog statusa i povišeni nivoi serumske
kreatin-fosfokinaze. Dodatni znaci mogu biti mioglobinurija
(rabdomioliza) i akutna bubrežna insuficijencija. Ako se kod pacijenta
jave znaci i simptomi koji ukazuju na MNS ili je prisutna neobjašnjiva
visoka temperatura bez prisutnih dodatnih kliničkih manifestacija MNS-a,
liječenje se mora prekinuti.
Respiratorni sistem
S obzirom na holinomimetičko djelovanje, inhibitore holinesteraze treba
s oprezom primjenjivati kod pacijenata koji u anamnezi imaju astmu ili
opstruktivnu bolest pluća.
Teško oštećenje jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, donepezil/memantin se ne
smije koristiti jer ne postoje podaci o primjeni memantin hidrohlorida
ili donepezil hidrohlorida kod ove populacije.
Ekstrapiramidalni simptomi
Holinomimetici (kao što je donepezil) mogu izazvati li pogoršati
ekstrapiramidalne simptome.
Istovremena primjena antagonista N-metil-D-aspartata (NMDA)
Treba izbjegavati istovremenu primjenu antagonista N-metil-D-aspartata
(NMDA) kao što su amantadin, ketamin i dekstrometorfan. Ova jedinjenja
djeluju na isti sistem receptora kao i memantin i zbog toga neželjene
reakcije (uglavnom povezane sa centralnim nervnim sistemom [CNS]) mogu
biti češće ili izraženije (vidjeti dio 4.5).
Istovremena primjena drugih ljekova koji utiču na acetilholin
Treba izbjegavati istovremenu primjenu ostalih inhibitora
acetilholinesteraze, agoniste ili antagoniste holinergičkog sistema
(vidjeti dio 4.5).
Mortalitet u kliničkim studijama vaskularne demencije
Sprovedene su tri kliničke studije u trajanju od 6 mjeseci kod
pacijenata koji su ispunjavali NINDS-AIREN kriterijume za vjerovatnu ili
moguću vaskularnu demenciju (VaD). NINDS-AIREN kriterijumi su donijeti
tako da otkriju pacijente sa demencijom isključivo vaskularnog
porijekla, a da isključe pacijente sa Alchajmerovom bolešću. U prvoj
studiji, stope mortaliteta bile su 2/198 (1,0%) na donepezil
hidrohloridu 5 mg, 5/206 (2,4%) na donepezil hidrohloridu 10 mg i 7/199
(3,5%) na placebu. U drugoj studiji, stope mortaliteta bile su 4/208
(1,9%) na donepezil hidrohloridu 5 mg, 3/215 (1,4%) na donepezil
hidrohloridu 10 mg i 1/193 (0,5%) na placebu. U trećoj studiji, stope
mortaliteta bile su 11/648 (1,7%) na donepezil hidrohloridu 5 mg, a
0/326 (0%) na placebu. Stope mortalita u ove tri VaD studije bile su
numerički više u grupi na donepezil hidrohloridu (1,7%) u odnosu na
placebo grupu (1,1%). Međutim, ova razlika nije bila statistički
značajna. Smatra se da je većina smrtnih ishoda, kako kod pacijenata
koji su primali donepezil hidrohlorid tako i kod onih koji su primali
placebo, uslovljena vaskularnim uzrocima, što se i moglo očekivati u
ovoj starijoj populaciji sa već postojećim vaskularnim bolestima.
Analiza incidence svih ozbiljnih fatalnih i nefatalnih vaskularnih
događaja nije pokazala da postoji razlika između grupe koja je primala
donepezil hidrohlorid i grupe koja je primala placebo. Analiza zbirnih
rezultata studija Alchajmerove bolesti (n = 4146), kao i objedinjenih
podataka iz ispitivanja demencije, uključujući studije vaskularne
demencije (ukupno n = 6888), pokazala je da je stopa mortaliteta u
placebo grupi numerički premašivala stopu za grupu na donepezil
hidrohloridu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost ove kombinacije lijeka kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nije utvrđena. Donepezil/memantin nije namijenjen
pedijatrijskoj populaciji.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja na zdravim mladim dobrovoljcima nijesu pokazala značajne
farmakokinetičke interakcije između jedne doze memantina i više doza
donepezila. U ovoj studiji, na inhibiciju acetilholinesteraze izazvane
donepezilom nije uticala istovremena primjena jedne doze memantina. Ne
djeluje da moguće interakcije između pojedinačnih komponenata
donepezila/memantina mogu da predstavljaju bezbjednosne probleme,
posebno u kontekstu supstitucione terapije.
Nema podataka o interakcijama kombinacije donepezil/memantin sa drugim
ljekovima.
Sljedeće informacije obuhvataju dostupne podatke za svaku od njegovih
komponenti odvojeno:
Donepezil
Donepezil hidrohlorid i/ili njegovi metaboliti ne inhibiraju metabolizam
teofilina, varfarina, cimetidina, digoksina, tioridazina, risperidona,
karbidope/levodope, sertralina ili ketokonazola kod ljudi. Na
metabolizam donepezil hidrohlorida ne utiče istovremena primjena
digoksina, cimetidina, tioridazina, risperidona, karbidope/levodope ili
sertralina. In vitro studije su pokazale da izoenzimi 3A4 citohroma P450
i, u nešto manjoj mjeri, 2D6 učestvuju u metabolizmu donepezil
hidrohlorida. In vitro studije interakcije lijeka pokazale su da
ketokonazol i kinidin, koji su inhibitori izoenzima CYP3A4 i 2D6,
inhibiraju metabolizam donepezil hidrohlorida. Otuda i drugi CYP3A4
inhibitori, kao što su itrakonazol i eritromicin i CYP2D6 inhibitori
poput fluoksetina, mogu da inhibiraju metabolizam donepezil
hidrohlorida. U studijama na zdravim dobrovoljcima, ketokonazol je doveo
do povećanja prosječnih koncentracija donepezil hidrohlorida za oko 30%.
Prema in vitro studijama, donepezil pokazuje slabu ili nikakvu direktnu
inhibiciju CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C19 u koncentracijama od kliničkog
značaja.
Induktori enzima, kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin i
alkohol mogu da smanje nivo donepezil hidrohlorida. Imajući u vidu da
nije poznata jačina inhibitornog i induktornog djelovanja, treba oprezno
koristiti ove kombinacije ljekova. Donepezil hidrohlorid posjeduje
potencijal da utiče na dejstva ljekova koji imaju antiholinergičku
aktivnost. Takođe, ovaj lijek ima sinergistička dejstva pri istovremenoj
primjeni sa ljekovima kao što su sukcinilholin, drugi neuromišićni
blokatori, holinergički agonisti ili beta blokatori koji utiču na srčanu
provodljivost.
Pri primjeni donepezila prijavljeni su slučajevi prolongacije QT
intervala i torsade de pointes. Neophodan je
oprez pri istovremenoj primjeni donepezila sa ljekovima za koje je
poznato da mogu dovesti do produženja QT intervala. Može biti neophodno
i kliničko praćenje (EKG). Primjeri ovih ljekova su:
- Klasa IA antiaritmika (npr. hinidin)
- Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol)
- Pojedini antidepresivi (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)
- Ostali antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid,
ziprasidon)
- Pojedini antibiotici (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin,
moksifloksacin)
Memantin
Usljed farmakoloških efekata i mehanizma djelovanja memantina, mogu se
javiti sljedeće interakcije:
- Način djelovanja ukazuje na to da dejstva L-dope, dopaminergičkih
agonista i antiholinergika mogu biti pojačana istovremenom terapijom
NMDA antagonistima kao što je memantin. Dejstva barbiturata i
neuroleptika mogu biti oslabljena. Istovremena primjena memantina sa
antispastičkim agensima, kao što su dantrolen ili baklofen, može da
izmijeni njihova dejstva, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
- Treba izbjegavati istovremenu primjenu memantina i amantadina, zbog
rizika od farmakotoksičnih psihoza. Oba jedinjenja su hemijski
povezana sa NMDA antagonistima. Isto može da važi za ketamin i
dekstrometorfan. Postoji i jedan objavljeni prikaz slučaja o mogućem
riziku od kombinacije memantina i fenitoina.
- Druge aktivne supstance kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid,
hinidin, hinin i nikotin, koje koriste isti bubrežni katjonski
transportni sistem kao i amantadin, mogu potencijalno da reaguju sa
memantinom, što može da dovede do mogućeg rizika od povećane
koncentracije u plazmi.
- Kada se memantin primjenjuje istovremeno sa hidrohlortiazidom (HCT)
ili bilo kojom kombinacijom koja sadrži ovaj diuretik, postoji
mogućnost smanjene koncentracije hidrohlortiazida u serumu.
- Na osnovu iskustva poslije pojave lijeka na tržištu, zabilježeni su
izolovani slučajevi sa porastom internacionalnog normalizovanog odnosa
(INR) kod pacijenata koji su liječeni varfarinom. Iako nije
ustanovljen uzročno-posljedični odnos, savjetuje se pažljivo praćenje
protrombinskog vremena ili INR kod pacijenata koji se istovremeno
liječe oralnim antikoagulansima.
U istraživanjima farmakokinetike (FK) pojedinačnih doza sprovedenim na
mladim zdravim ispitanicima nijesu primijećene relevantne interakcije
lijeka sa lijekom kada je u pitanju memantin sa gliburidom/metforminom
ili donepezilom.
U kliničkim ispitivanjima sa mladim zdravim dobrovoljcima nijesu
primijećena relevantna dejstva memantina na farmakokinetiku galantamina.
Memantin nije inhibirao izoforme CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooksigenaze koje sadrže flavin, epoksid hidrolaze ili sulfataciju u
in vitro uslovima.
6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju memantin hidrohlorida ili donepezil
hidrohlorida na fertilitet. Međutim, ispitivanja na pacovima nijesu
pokazala efekte memantina na fertilitet (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Donepezil/memantin je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni memantin hidrohlorida i/ili
donepezil hidrohlorida tokom trudnoće.
Ispitivanja sprovedena na pacovima i kunićima nijesu pokazala teratogene
efekte donepezila, ali su pokazala da postoji peri- i postnatalna
toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Za memantin, ispitivanja na životinjama ukazuju na to da postoji
mogućnost smanjivanja intrauterinog rasta pri nivoima izloženosti koji
su isti ili nešto viši od nivoa izloženosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3).
Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.
Dojenje
Nije poznato da li se memantin hidrohlorid ili donepezil hidrohlorid
izlučuje u majčino mlijeko, mada je vrlo moguće, ako uzmemo u obzir
lipofilnost memantina. Osim toga, ispitivanja sprovedena na pacovima
pokazala su da se donepezil izlučuje u mlijeko ženke pacova. Zbog toga,
žene koje su na terapiji donepezilom/memantinom ne smiju da doje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Umjereni do teški oblik Alchajmerove bolesti obično utiče na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Osim toga,
donepezil/memantin može izazvati vrtoglavicu i pospanost.
Donepezil/memantin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja
motornim vozilom i rukovanja mašinama. To znači da pacijenti koji nijesu
na bolničkom liječenju moraju biti posebno oprezni.
4.8. Neželjena dejstva
Kratak pregled bezbjednosnog profila lijeka Donepezil/memantin
Pacijenti sa Alchajmerovom bolešću dobro podnose kombinovano liječenje
donepezilom i memantinom, a učestalost neželjenih dejstava je slična
onoj kod terapije pojedinačnim komponentama. Neželjena dejstva su
uglavnom bila blaga do umjerena po težini. Rezultati bezbjednosnih
studija ove kombinacije lijeka navedeni su u dijelu 5.1.
Donepezil
Najčešća neželjena dejstva su: dijareja, grčevi u mišićima, umor,
mučnina, povraćanje i nesanica.
Memantin
U kliničkim ispitivanjima kod blage do ozbiljne demencije, u koja su
bila uključena 1.784 pacijenta liječena memantinom i 1.595 pacijenata
koji su dobijali placebo, ukupna incidenca neželjenih reakcija sa
memantinom nije se razlikovala od onih liječenih placebom. Neželjena
dejstva su obično bila blaga do umjerena po težini. Neželjene reakcije
koje su se najčešće javljale, sa većom incidencom u grupi sa memantinom
nego u grupi sa placebom, bile su: vrtoglavica (6,3% u prvoj grupi u
odnosu na 5,6% u drugoj), glavobolja (5,2% u odnosu na 3,9%),
opstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u odnosu na 2,2%) i
hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).
Neželjena dejstva na lijek koja su nabrojana u sljedećoj tabeli
zabilježena su tokom terapije memantinom i donepezilom koji su
primijenjeni odvojeno.
Neželjena dejstva su razvrstana prema sistemima organa, pomoću sljedeće
konvencije: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 a < 1/10), povremena (≥
1/1.000 a < 1/100), rijetka (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), veoma rijetka (<
1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
raspoloživih podataka).
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| Klasifikacija sistema | Učestalost neželjenih reakcija povezanih sa |
| organa (SOC) | pojedinačnim komponentama |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Donepezil 5 mg-10 mg | Memantin 10 mg-20 mg |
+=========================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nazeb | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gljivične infekcije | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preosjetljivost na | - | Česta |
| lijek | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Anoreksija | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pospanost | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Konfuzija | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Halucinacije | Česta^(**) | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Psihotične reakcije | - | Nepoznata učestalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Uznemirenost | Česta ^(**) | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Agresivno ponašanje | Česta^(**) | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neuobičajeni snovi i | Česta^(**) | - |
| noćne more | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećan libido, | Nepoznata učestalost | - |
| hiperseksualnost | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrtoglavica | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaj ravnoteže | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaj hoda | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Konvulzije^(*) | Povremena | Veoma rijetka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sinkopa^(*) | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nesanica | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vrtoglavica | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ekstrapiramidalni | Rijetka | - |
| simptomi | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Maligni neuroleptički | Veoma rijetka | - |
| sindrom | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pleurototonus ili “Pisa | Nepoznata učestalost | - |
| sindrom“ | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srčana insuficijencija | - | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bradikardija | Povremena | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sinoatrijalni blok/ | Rijetka | - |
| Atrioventrikularni blok | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Polimorfna | Nepoznato | - |
| ventrikularna | | |
| | | |
| tahikardija, | | |
| uključujući torsade | | |
| | | |
| de pointes; | | |
| prolongacija QT | | |
| | | |
| intervala na EKG | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipertenzija | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Venska tromboza | - | Povremena |
| /tromboembolija | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dispneja | | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opstipacija | - | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povraćanje | Česta | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pankreatitis² | - | Nepoznata učestalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Veoma česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mučnina | Veoma česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nelagodnost u želucu | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalno | Povremena | - |
| krvarenje | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Čir na želucu i | Povremena | - |
| dvanaestopalačnom | | |
| crijevu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Porast vrijednosti u | - | Česta |
| testovima funkcije | | |
| jetre | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatitis | - | Nepoznata učestalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Disfunkcija jetre, | Rijetka | - |
| uključujući i | | |
| hepatitis^(***) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na koži i potkožnom tkivu |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svrab | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Grčevi u mišićima | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rabdomioliza^(****) | Veoma rijetka | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji funkcije bubrega i urinarnog trakta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Urinarna inkontinencija | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i promjene na mjestu aplikacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Veoma česta | Česta |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Zamor | Česta | Povremena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bol | Česta | - |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dopunska ispitivanja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povećanje koncentracije | Povremena | - |
| mišićne kreatin-kinaze | | |
| u serumu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Traumatske povrede, trovanja i komplikacije terapijskih postupaka |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nezgode, uključujući | Česta | - |
| pad | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
- Pri ispitivanju pacijenata sa sinkopom ili konvulzijama treba uzeti u
obzir mogućnost razvoja srčanog bloka ili produženih sinusnih pauza
** Slučajevi pojave halucinacija, neuobičajenih snova, noćnih mora,
uznemirenosti i agresivnog ponašanja rješavaju se smanjenjem doze lijeka
ili prekidanjem terapije.
*** U slučajevima poremećaja funkcije jetre nepoznatog porijekla, treba
razmotriti obustavu liječenja.
**** Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize nezavisno od malignog
neuroleptičkog sindroma i u bliskoj vremenskoj vezi sa započinjanjem
liječenja donepezilom ili povećanjem doze.
¹ Halucinacije su uglavnom primijećene kod pacijenata sa teškim oblikom
Alchajmerove bolesti.
² Zabilježeni su izolovani slučajevi na osnovu iskustva poslije pojave
lijeka na tržištu.
Alchajmerova bolest dovođena je u vezu sa depresijom, suicidnim mislima
i samoubistvom. Ovi slučajevi su zabilježeni kod pacijenata liječenih
memantinom na osnovu prijava u postmarketinškom periodu.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U vezi sa donepezilom
Procijenjeno je da srednja letalna doza donepezil hidrohlorida, poslije
primjene pojedinačne oralne doze kod miševa i pacova, iznosi 45, odnosno
32 mg/kg, što je otprilike 225 i 160 puta više od preporučene maksimalne
doze za ljude od 10 mg/dnevno. Kod životinja su zapaženi dozno-zavisni
znaci holinergičke stimulacije, uključujući redukciju spontanih pokreta,
ležeći položaj, izmijenjen hod, suzenje očiju, kloničke konvulzije,
depresiju disanja, salivaciju, miozu, fascikulacije i sniženje
temperature površine tijela.
Pri predoziranju inhibitorima holinesteraze može da nastupi holinergička
kriza koju karakteriše teška mučnina, povraćanje, salivacija,
preznojavanje, bradikardija, hipotenzija, respiratorna depresija, kolaps
i konvulzije. Može se uočiti povećana mišićna slabost koja može da
zahvati respiratornu muskulaturu i dovede do smrtnog ishoda.
U vezi sa memantinom
Relativno velika predoziranja (200 mg i 105 mg/dnevno tokom 3 dana) bila
su povezana, ili samo sa simptomima zamora, slabosti i/ili dijareje, ili
su bila asimptomatična. U slučajevima predoziranja ispod 140 mg ili
nepoznatom dozom, kod pacijenata su se javili simptomi vezani za
centralni nervni sistem (konfuzija, pospanost ili somnolencija,
vrtoglavica, nervoza, agresija, halucinacije i poremećaj hoda) i/ili
gastrointestinalnog porekla (povraćanje i dijareja).
U najekstremnijem slučaju predoziranja, pacijent je preživeo oralni unos
od ukupno 2.000 mg memantina sa dejstvima na centralni nervni sistem
(stanje kome tokom 10 dana, a kasnije diplopija i agitacija). Pacijent
je primio simptomatsku terapiju i plazmaferezu, oporavljajući se bez
trajnih posljedica.
U drugom slučaju teškog predoziranja, pacijent je takođe preživeo i
oporavio se. Ovaj pacijent je uzeo 400 mg memantina oralno i kod njega
su se javili simptomi na nivou CNS, kao što su uznemirenost, psihoze,
vizuelne halucinacije, prokonvulzije, pospanost, omamljenost i nesvjesno
stanje.
Terapija
U slučaju predoziranja donepezilom, kao antidoti se mogu primijeniti
tercijarni antiholinergici, kao što je atropin. Preporučuje se
intravenska primjena atropin sulfata: početna doza od 1,0 do 2,0 mg
i.v., a zatim doze treba pažljivo titrirati do željenog kliničkog
odgovora. Atipične promjene krvnog pritiska i srčane frekvencije
registrovane su pri istrovremenoj primjeni drugih holinomimetika i
kvaternernih antiholinergika, kao što je glikopirolat. Nije poznato da
li se donepezil i/ili njegovi metaboliti mogu odstraniti iz organizma
dijalizom (hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili hemofiltracija).
U slučaju predoziranja memantinom, terapija treba da bude simptomatska.
Nije dostupan specifičan antidot za intoksikaciju ili predoziranje.
Potrebno je koristiti standardne kliničke procedure za adekvatno
uklanjanje aktivne supstance, na primjer, ispiranje želuca, medicinski
ugalj (prekid potencijalne enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija
urina, forsirana diureza.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici, ljekovi protiv demencije
ATC kod: N06DA52
Mehanizam djelovanja
Donepezil/memantin je kombinacija selektivnog i reverzibilnog inhibitora
acetilholinesteraze, donepezil hidrohlorida i nekonkurentnog NMDA
antagonista, memantin hidrohlorida.
Klinički simptomi Alchajmerove bolesti povezani su sa propadanjem
holinergičkog i glutamatergičkog sistema neurotransmitera, za koje se
vjeruje da igraju ključnu ulogu u pamćenju i učenju. Interakcija između
holinergičkih i glutamatergičkih puteva je složena, ali smatra se da
prekomjerna aktivacija glutamatnih receptora dovodi do degeneracije
holinergičkih ćelija u Alchajmerovoj bolesti.
Donepezil hidrohlorid je specifični i reverzibilni inhibitor
acetilholinesteraze, predominantne holinesteraze
u mozgu, koji povećava koncentraciju neurotrasmitera acetilholina i može
poboljšati kognitivnu funkciju poboljšanjem holinergičke transmisije. U
in vitro uslovima donepezil hidrohlorid je 1.000 puta potentniji
inhibitor ovog enzima od butirilholinesteraze, enzima koji je uglavnom
prisutan van centralnog nervnog sistema.
Memantin je nekompetitivni antagonist NMDA receptora, umjerenog
afiniteta i zavisan od napona.
Memantin modulira efekte patološki povišenih toksičnih nivoa glutamata
koje mogu dovesti do
disfunkcije neurona.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedena je randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana
klinička studija koja je obuhvatala 404 pacijenta sa umjerenim do teškim
oblikom Alchajmerove bolesti (ukupni rezultat na Maloj skali procjene
(MMSE) na početku ispitivanja od 5 do 14), koja su primala stabilne doze
donepezila (5-10 mg/dnevno). Pacijenti su nasumično izabrani da primaju
memantin (početna doza od 5 mg/dnevno, povećana na 20 mg/dnevno) ili
placebo. Poslije 24 nedjelje, promjena u prosječnom ukupnom skoru (SD)
bila je bolja u kombinovanoj terapiji donepezilom/memantinom nego u
terapiji donepezilom i placebom za SIB (skup znakova teškog oštećenja)
(mogući bodovni opseg 0-100), 0,9 (0,67) u odnosu na -2,5 (0,69), (p <
0,001); za ADCS-ADL₁₉ (podskup od 19 stavki u Inventaru svakodnevnih
aktivnosti Kooperativne studije o Alchajmerovoj bolesti) (mogući bodovni
opseg 0-54), -2,0 (0,50) u odnosu na -3,4 (0,51), (p = 0,03); a za
CIBIC-plus skalu (klinički upitnik baziran na procjeni promjena od
strane osobe koja njeguje bolesnika) (mogući bodovni opseg, 1-7), 4,41
(0,074) u odnosu na 4,66 (0,075), (p = 0,03). Sve ostale sporedne mjere
(Neuropsihijatrijski inventar i Skala procjene ponašanja za
gerijatrijske pacijente (podskala stepena zavisnosti od tuđe pomoći BGP)
pokazale su statistički značajne koristi terapije memantinom. Poslije 24
nedjelje, broj pacijenata koji su završili studiju bio je značajno veći
u grupi koja je primala donepezil i memantin u poređenju sa onom koja je
primala donepezil i placebo (85,1% u odnosu na 74,6). Zaključeno je da
su pacijenti dobro podnijeli ovu kombinaciju lijeka, jer je učestalost
neželjenih efekata bila slična u obje grupe: 72% u placebo grupi i 78% u
donepezil i memantin grupi. Većina neželjenih efekata klasifikovana je
kao blaga ili umjerena po težini. Jedini neželjeni efekti koji su se
javili u najmanje 5% grupe koja je primala memantin i sa incidencom bar
dvostruko većom od placebo grupe bili su konfuzija i glavobolja.
Još jedna randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana
klinička studija sprovedena je radi upoređivanja rezultata efikasnosti i
bezbjednosti kod četiri grupe pacijenata (n = 295) sa umjerenim do
teškim oblikom Alchajmerove bolesti koji su liječeni donepezilom (10 mg)
tokom najmanje 3 mjeseca. Konkretno, procijenjene su četiri mogućnosti:
A) nastaviti sa donepezilom i početi sa placebom (n = 73), B) nastaviti
sa donepezilom i početi sa memantinom (20 mg; n = 73), C) prekinuti sa
donepezilom i početi sa placebom (n = 73), D) prekinuti sa donepezilom i
početi sa memantinom (20 mg; n = 76). Pacijenti su primili terapiju
tokom 52 nedjelje. Rezultati su procijenjeni na skali kognitivnih
funkcija SMMSE (Standardised Mini-Mental State Examination) i na testu
za procjenu sposobnosti ispitanika koji pokriva razne aktivnosti
svakodnevnog života (BADLS, skraćenica na engleskom). Pacijenti određeni
za nastavak terapije donepezilom, u poređenju sa onima kojima je
prekinuto uzimanje donepezila, imali su bolji SMMSE skor (viši u
prosjeku za 1,9 poena), i niži skor na BADLS skali (koji ukazuje na
manje pogoršanje) za 3,0 poena. Pacijenti koji su nasumično izabrani da
primaju memantin, u poređenju sa onima koji su primali placebo, imali su
SMMSE skor koji je u prosjeku bio viši za 1,2 poena i skor na BADLS
skali koji je u prosjeku bio niži za 1,5 poena. Efikasnost donepezila i
memantina nije se značajno razlikovala u prisustvu ili odsustvu onog
drugog. Nije bilo značajnih razlika u kombinaciji donepezila i memantina
u odnosu na sam donepezil. Ukupno je prijavljeno 188 ozbiljnih
neželjenih događaja, od kojih se za 6 (2 u grupi B, 2 u grupi C, i 2 u
grupi D) smatralo da su možda povezani sa ljekovima. Nijedan se nije
smatrao neočekivanim neželjenim efektom. Incidenca ozbiljnih neželjenih
događaja nije se značajno razlikovala među grupama.
Konačno, efikasnost, bezbjednost i podnošljivost memantina sa produženim
oslobađanjem (28 mg/dnevno), koji se primjenjuje istovremeno sa
donepezilom ili drugim inhibitorima holinesteraze kod pacijenata sa
umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću, procijenjeni su u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji, u
trajanju od 24 nedjelje. Primarne varijable efikasnosti bile su promjena
skora od početka do kraja liječenja na SIB skali (skup znakova za
procjenu teškog kognitivnog oštećenja) i konačni skor u kliničkim
zapažanjima baziranim na procjeni promjena od strane osobe koja njeguje
bolesnika (CIBIC-Plus skala). Od ukupnog broja pacijenata obuhvaćenih
ispitivanjem (n = 677), 335 je primilo inhibitor acetilholinesteraze i
placebo (od njih, 228 je primilo donepezil i placebo), i 342 je primilo
inhibitor acetilholinesteraze i memantin (od njih, 236 je primilo
donepezil i memantin). U 24. nedjelji, pacijenti liječeni memantinom
pokazali su bolje rezultate od pacijenata liječenih placebom. Konačna
stopa bila je 79,8 za grupu koja je primila memantin i 81,2% placebo
grupu. Kombinacija lijeka se povezuje sa prosječnim poboljšanjem od
početka terapije od 2,7 poena na SIB skali u poređenju sa blagim
poboljšanjem u placebo grupi (0,3 poena). U 24. nedjelji, prosječan skor
na CIBIC-plus skali bio je 3,8 za kombinaciju lijeka i 4,1 za placebo.
Analizirani su podaci o bezbjednosti za sve pacijente koji su liječeni
kombinacijom lijeka bez navođenja vrste inhibitora holinesteraze. Ukupno
21/335 pacijenata (6,3 %) u placebo grupi i 34/341 pacienata (9,9 %) u
memantin grupi napustilo je ispitivanje zbog nekog neželjenog događaja.
Najčešći razlozi bili su: vrtoglavice (placebo 0 (0 %), memantin 5 (1,5
%)); uznemirenost (placebo 1 (0,3 %), memantin 3 (0,9 %)). Ukupno 214
pacijenata liječenih placebom (63,9 %) i 214 pacijenata liječenih
memantinom (62,8 %) prijavilo je neželjene događaje povezane sa
liječenjem, sa sličnim profilom neželjenih događaja u obje grupe. 21
pacijent liječen placebom (6,3 %) i 28 pacijenata liječenih memantinom
(8,2 %) pretrpeli su ozbiljne neželjene događaje, pri čemu je pad bio
(placebo 5 (1,5 %), memantin 2 (0,6 %)) a infekcije urinarnog trakta
(placebo 3 (0,9 %), memantin 2 (0,6 %)) najčešće. Upala pluća, moždani
udar i sinkopa bili su jedini ozbiljni neželjeni događaji koje je
iskusilo više od jednog pacijenta u grupi koja je tretirana memantinom
(placebo 0, memantin 2 (0,6%), za svaku od njih). Tokom ispitivanja
umrlo je 9 od 676 pacijenata: 5 (1,5 %) u placebo grupi i 4 (1,2 %) u
memantin grupi. Nijedan smrtni ishod nije imao veze sa terapijom u
memantin grupi.
Meta-analiza 11 randomizovanih kontrolisanih studija upoređivala je
efekte terapije i bezbjednost primjene monoterapije donepezilom naspram
kombinacije memantina i donepezila za liječenje pacijenata sa umjerenim
do teškim oblikom Alchajmerove bolesti. Kao mjera veličine efekta
korišćeno je Hedžisovo g (g). U poređenju sa pacijentima koji su primali
monoterapiju donepezilom, oni koji su primali kombinaciju
donepezil/memantin pokazali su poboljšanje kognitivnih funkcija (g =
0,378, p < 0,001), Bihevioralni i psihološki simptomi demencije, (engl.
BPSD) (g = -0,878, p < 0,001) i globalne funkcije (g = -0,585, p =
0,004). Nije zabilježena statistički značajna razlika za 14 parametara
neželjenih reakcija na ljekove između grupe sa kombinovanom terapijom i
grupe sa monoterapijom donepezilom, što ukazuje da ljekovi koji su dati
u ove dvije grupe nijesu pokazali značajne razlike u bezbjednosti ili
neželjenim reakcijama na ljekove.
2. Farmakokinetički podaci
Donepezil/Memantin
U otvorenom ispitivanju primjene ponovljenih doza na zdrave dobrovoljce
oba pola od 18 do 35 godina života, procijenjene su farmakokinetičke
interakcije između memantina i donepezila. Ukupno je 19 ispitanika
završilo ispitivanje. Ispitanici su primali oralno 10 mg memantina prvog
dana. Nakon perioda ispiranja/eliminacije od 14 dana, primali su 5
mg/dnevno donepezila tokom 7 dana i 10 mg/dnevno tokom naredna 22 dana.
43. dana ispitanici su primili 10 mg donepezila i 10 mg memantina.
Rezultati nijesu ukazali na značajne farmakokinetičke interakcije između
pojedinačne doze memantina i ponovljenih doza donepezila, što ukazuje na
to da se mogu bezbjedno primjenjivati kod mladih i zdravih ispitanika,
bez značajnih efekata na farmakokinetički profil. Koncentracije
memantina i donepezila u plazmi, kada se daju pojedinačno starijim
pacijentima sa Alchajmerovom bolešću, uporedive su sa onima dobijenim
kod zdravih mladih ispitanika.
Donepezil
Resorpcija
Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se približno 3 do 4 sata
poslije oralne primjene. Koncentracije u plazmi površine ispod krive
proporcionalne su dozi. Poluvrijeme eliminacije iznosi približno 70
sati, otuda primjena multiplih pojedinačnih dnevnih doza dovodi do
postepenog dostizanja stanja ravnoteže. Stanje ravnoteže dostiže se za
otprilike 3 nedjelje od otpočinjanja terapije. Kada se dostigne stanje
dinamičke ravnoteže, koncentracije donepezila u plazmi i farmakodinamska
aktivnost pokazuje male varijacije u toku dana. Hrana ne utiče na
resorpciju donepezila.
Distribucija
Kod ljudi približno 95% donepezila se vezuje za proteine plazme.
Distribucija donepezila u različitim tkivima nije konačno proučena.
Međutim, u studiji na zdravim muškim dobrovoljcima, 240 sati poslije
primjene jedne doze od 5 mg ¹⁴C-radioaktivno obilježenog donepezila,
približno je 28% doze ostalo neotkriveno. Ovo ukazuje da donepezil i/ili
njegovi metaboliti mogu da se održe u organizmu i duže od 10 dana.
Eliminacija
Donepezil se izlučuje nepromijenjen putem urina i metaboliše se sistemom
citohroma P450 u multiple metabolite, od kojih nijesu svi
identifikovani. Nakon primjene pojedinačne doze od 5 mg ¹⁴C-radioaktivno
obilježenog donepezil hidrohlorida i praćenja radioaktivnosti plazme
izražene kao procenat od primijenjene doze, uočava se uglavnom prisustvo
nepromijenjenog donepezil hidrohlorida (30%), 6-O-dezmetildonepezila
(11% - jedini metabolit koji pokazuje aktivnost sličnu donepezil
hidrohloridu), donepezil-cis-N-oksida (9%), 5-O-dezmetildonepezila (7%)
i glukuronid konjugata 5-O-dezmetildonepezila (3%). Približno 57% od
ukupno primijenjene radioaktivnosti otkriveno je u urinu (17% kao
nepromijenjeni donepezil), a 14,5% je otkriveno u fecesu, što ukazuje na
to da su biotransformacija i urinarno izlučivanje primarni putevi
eliminacije. Ne postoje podaci koji bi ukazivali da postoji
enterohepatička recirkulacija, bilo za donepezil hidrohlorid i/ili za
njegove metabolite.
Memantin
Resorpcija
Memantin se u velikoj mjeri resorbuje iz gastrointestinalnog trakta, sa
apsolutnom bioraspoloživošću od približno 100%. T_(max) je između 3 i 8
sati. Nema indikacija da hrana utiče na resorpciju memantina.
Distribucija
Dnevne doze od 20 mg dovele su do stanja dinamičke ravnoteže
koncentracije memantina u plazmi u opsegu od 70 do 150 ng/ml (0,5 - 1
µmol) sa velikim interindividualnim varijacijama. Pri primjeni dnevnih
doza od 5 do 30 mg, izračunata je srednja vrijednost odnosa likvor
(CSF)/serum od 0,52. Volumen distribucije je približno 10 l/kg. Za
proteine plazme se vezuje oko 45% memantina.
Biotransformacija
Oko 80% memantina koji cirkuliše u plazmi prisutno je u obliku osnovnog
jedinjenja. Osnovni humani metaboliti su N- 3,5-dimetil-gludantan,
izomjerna mješavina 4- i 6-hidroxi-memantina i 1-nitrozo-3,5-dimetil-
adamantana. Nijedan od ovih metabolita ne ispoljava antagonističku
aktivnost NMDA. In vitro nije uočen citohromom P450 katalizovan
metabolizam.
U ispitivanju u kome je oralno primjenjivan ¹⁴C-memantin, u prosjeku se
84% primijenjene doze izlučilo u roku od 20 dana, od čega je više od 99%
izlučeno putem bubrega.
Eliminacija
Memantin se eliminiše prema mono-eksponencijalnom obrascu, pri čemu
terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(½)) iznosi 60 do 100 sati. Kod
dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega, ukupni klirens iznosi 170
ml/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog klirensa ostvaruje se tubularnom
sekrecijom. Takođe obuhvata i tubularnu resorpciju, vjerovatno
posredovanu proteinima za prenos katjona. Brzina eliminacije memantina
preko bubrega uslovima alkalnog urina može biti smanjena za faktor 7 do
9 (vidjeti dio 4.4). Alkalizacija urina može da bude posljedica
drastičnih promjena u ishrani, npr. prelaz sa ishrane koja uključuje
meso na vegetarijansku ishranu ili unos velikih količina želudačnih
pufera za alkalizaciju.
Linearnost/ Nelinearnost
Ispitivanja na dobrovoljcima pokazala su da je farmakokinetika linearna
u rasponu doza od 10 do 40 mg.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Pri dozi memantina od 20 mg na dan, nivo memantina u cerebrospinalnoj
tečnosti (CSF) dostiže k_(i) vrijednost (k_(i) = konstanta inhibicije)
za memantin, koja u frontalnom korteksu čovjeka iznosi 0,5 µmol.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Donepezil/Memantin
Zbog mehanizma djelovanja donepezila i memantina, njihov glavni
toksikološki cilj je centralni nervni sistem. Istovremena primjena
donepezila i memantina može pojačati neurotoksične efekte memantina
(vakuolizacija neurona, edematozne dendritične bodlje i smrt neurona).
Međutim, bile su neophodne znatno veće doze (> 8 puta) od maksimalno
preporučene humane doze jednog od sastojaka kombinacije da bi se
pojačali neurotoksični efekti.
Nema pretkliničkih dokaza o genotoksičnosti ili kancerogenosti sastojaka
kombinacije lijeka.
Donepezil
Toksična dejstva prijavljena za donepezil nastaju usljed prekomjerne
aktivacije holinergičkog sistema.
Donepezil nije ispoljio dejstvo na fertilitet pacova, niti je imao
teratogene efekte na pacove i kuniće. Međutim, oralna primjena
donepezila (10 mg/kg/dnevno) na pacove tokom posljednjeg perioda
gestacije i tokom laktacije rezultirala je povećanjem broja mrtvorođenih
mladunaca i smanjenim preživljavanjem potomstva do četvrtog dana
postpartalno. Doza bez dejstva od 3 mg/kg/dnevno je približno 2,5 puta
veća od maksimalne preporučene doze donepezila.
Memantin
Tokom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na pacovima uočene su
dodatne toksične promjene na očima (neprozirnost rožnjače, povećana
sekrecija iz oka, otok i crvenilo oka), plućima (histiocitoza) i
bubrezima (renalna papilarna kongestija, krvarenje, nakupljanje pigmenta
i mineralizacija). Neprozirnost rožnjače takođe je primijećena kod pasa,
ali ne i kod majmuna liječenih memantinom. Prijavljeni NOAEL (nivo doze
bez neželjenih efekata) za oralnu primjenu memantina u ispitivanjima u
trajanju od 24 nedjelje sprovedenim na pacovima (10 mg/kg) i psima (9
mg/kg), je 4 i 12 puta veći od maksimalne naznačene doze memantina.
Memantin koji je oralno primjenjivan skotnim ženkama pacova i kunića
tokom perioda organogeneze nije bio teratogen do najviših testiranih
doza (18 mg/kg/dnevno kod pacova i 30 mg/kg/dnevno kod kunića, što je 7,
odnosno 24 puta više od maksimalne humane doze memantina). Međutim,
tokom ispitivanja fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod pacova,
primijećeno je smanjenje težine ploda, zaostajanje u razvoju i veća
učestalost neokoštalih vratnih pršljenova. NOAEL utvrđen u ovoj studiji
(6 mg/kg) je približno 2,5 puta veći od maksimalne naznačene humane
doze.
Nijesu primijećeni efekti na plodnost mužjaka pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Droksin 10 mg + 10 mg film tableta:
Jezgro tablete:
Manitol (E-421);
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Hidroksipropilceluloza;
Kroskarmeloza natrijum;
Magnezijum stearat.
Obloga film tablete:
Opadry II 85F2064 blue;
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000;
Talk;
Indigo karmin (E132),
Droksin 10 mg + 20 mg film tableta:
Jezgro tablete:
Manitol (E-421);
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Hidroksipropilceluloza;
Kroskarmeloza natrijum;
Magnezijum stearat.
Obloga film tablete:
Opadry II 85F18422 white;
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;
Titan dioksid (E171);
Makrogol 4000;
Talk.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE –Aluminijumski blisteri
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.
Svetozara Markovića, br.46, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Droksin, 10 mg + 10 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/25/1114 - 1088
Droksin, 10 mg + 20 mg, film tableta, blister, 28 (4x7) film tableta:
2030/25/1115 - 1089
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
03.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine