Doxorubicinum uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
+-------------------------------+-------------------------------+--------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doxorubicinum Accord, 2mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
+-------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | doksorubicin |
+-------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida. |
| |
| Jedna bočica od 25ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom |
| |
| Količina natrijuma je 3.5 mg/ml (0.15 mmol). |
| |
| Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Rastvor je bistar, crvene boje sa pH vrijednošću u rasponu od 2.5-3.5 i osmolalnosti od 270 mOsm/kg do 320 mOsm/kg. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je indikovan za terapiju sljedećih karcinoma: |
| |
| - mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC), |
| |
| - karcinoma dojke, |
| |
| - uznapredovalog karcinoma jajnika, |
| |
| - intravezikalno, za karcinom mokraćne bešike, |
| |
| - za neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje osteosarkoma, |
| |
| - uznapredovalog sarkoma mekih tkiva kod odraslih, |
| |
| - Ewing-ovog sarkoma, |
| |
| - Hodgkin-ovog limfoma, |
| |
| - Non-Hodgkin-ovog limfoma, |
| |
| - akutne limfocitne leukemije, |
| |
| - akutne mijeloblastične leukemije, |
| |
| - uznapredovalog multiplog mijeloma, |
| |
| - uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrijuma, |
| |
| - Wilms-ovog tumora, |
| |
| - uznapredovalog papilarnog/folikularnog karcinoma tireoidne žlijezde, |
| |
| - anaplastičnog karcinoma tireoidne žlijezde, |
| |
| - uznapredovalog neuroblastoma. |
| |
| Doksorubicin se često koristi u kombinovanim režimima hemoterapije s drugim citotoksičnim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Lijek Doxorubicinum Accord 2 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba primijeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara s velikim |
| iskustvom u citotoksičnom liječenju. Takođe, pacijent se za vrijeme liječenja mora pažljivo i često nadzirati (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Zbog rizika od smrtonosne kardiomiopatije, rizike i koristi za svakog pojedinog pacijenta treba procijeniti prije svake primjene. |
| |
| Doksorubicin je namijenjen samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu i ne smije se primijeniti oralnim putem, potkožno, intramuskularno ili |
| intratekalno. Doksorubicin se može intravenski primijeniti kao bolus u roku od nekoliko minuta, kao kratka infuzija do sat vremena ili kao |
| kontinuirana infuzija do 96 sati. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor se primjenjuje kroz tubus infuzijom rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/ml |
| (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika smanjuje rizik od tromboflebitisa ili paravenske ekstravazacije, koje mogu dovesti do teškog |
| lokalnog celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva. Direktna intravenska injekcija se ne preporučuje zbog rizika od ekstravazacije, do koje može |
| doći čak i kod adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije iglom. |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena |
| |
| Doza doksorubicina zavisi od režima doziranja, opšteg statusa te prethodnog liječenja pacijenta. Plan primjene doksorubicina može varirati prema |
| indikaciji (solidni tumori ili akutna leukemija) i prema njegovoj primjeni u specifičnom režimu liječenja (kao monoterapija ili u kombinaciji s |
| drugim citotoksičnim ljekovima ili kao dio multidisciplinarnih postupaka koji uključuju kombinaciju hemoterapije, hirurških zahvata i |
| radioterapije i hormonskog liječenja). |
| |
| Monoterapija |
| |
| Doza se obično računa na osnovu površine tijela (mg/m²). Prema tome je doza od 60-75 mg/m² površine tijela preporučena svake tri nedjelje kada se |
| doksorubicin koristi kao monoterapija. |
| |
| Kombinovani režim |
| |
| Kada se doksorubicin hidrohlorid primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim ljekovima preklapajućih toksičnosti, kao što je i.v. |
| ciklofosfamid u visokoj dozi ili srodnih jedinjenja antraciklina, kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, doza doksorubicina mora |
| se smanjiti na 30-60 mg/m² svake 3-4 nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata koji ne mogu da prime punu dozu (npr. u slučaju imunosupresije, stariji pacijenti), alternativna doza je 15-20 mg/m² površine |
| tijela nedjeljno. |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Doksorubicin se može primijeniti intravezikalnom instilacijom za liječenje površinskog karcinoma bešike ili za sprječavanje relapsa nakon |
| transuretralne resekcije (TUR) kod pacijenata kod kojih postoji veliki rizik od recidiva. Preporučena doza za intravezikalno liječenje |
| površinskog karcinoma bešike je 30-50 mg u 25-50 ml fiziološkog rastvora po instilaciji. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Generalno, |
| rastvor treba zadržati u bešici tokom 1-2 sata. Za to vrijeme, pacijenta treba okretati za 90° svakih 15 minuta. Kako bi se izbjeglo neželjeno |
| razrjeđivanje urinom, pacijenta treba obavijestiti da ništa ne pije kroz vrijeme od 12 sati prije instilacije (ovo će smanjiti stvaranje mokraće |
| na oko 50 ml/sat). Instilacija se može ponavljati u razmacima od 1 nedjelje do 1 mjeseca, zavisno od toga da li je liječenje terapijsko ili |
| profilaktičko. |
| |
| Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre |
| |
| Pošto se doksorubicin hidrohlorid uglavnom izlučuje putem jetre i žuči, eliminacija lijeka može biti smanjena kod pacijenata sa oštećenom |
| funkcijom jetre ili opstrukcijom žuči, što može dovesti do teških sekundarnih efekata. |
| |
| U slučajevima oštećene funkcije jetre, dozu treba smanjiti prema sljedećim opštim preporukama zasnovanim na koncentraciji bilirubina u serumu: |
| |
| Bilirubin u serumu: Preporučena doza: |
| |
| 20-50 mikromola/l ½ normalne doze |
| |
| >50 mikromola/l ¼ normalne doze |
| |
| Doksorubicin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega |
| |
| U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mg/min, treba primijeniti samo 75% izračunate doze. |
| |
| Kako bi se izbjegla kardiomiopatija, preporučuje se da se ne premaši ukupna životna kumulativna doza doksorubicina (uključujući srodne supstance, |
| kao što je daunorubicin) od 450-550 mg/m² površine tijela. Ako pacijent s istovremenom bolešću srca prima zračenje medijastinuma i/ili srca, kod |
| ranijeg liječenja s alkilirajućim supstancama i kod visokorizičnih pacijenata (s arterijskom hipertenzijom >5 godina, ranijim koronarnim, |
| valvularnim ili miokardijalnim oštećenjem, starost preko 70 godina), ne treba premašiti maksimalnu ukupnu dozu od 400 mg/m² površine tijela, i |
| kod ovih pacijenata treba pratiti funkciju srca (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Možda će biti potrebno smanjiti dozu kod djece, pa treba konsultovati protokole za liječenje i stručnu literaturu. |
| |
| Gojazni pacijenti |
| |
| Kod gojaznih pacijenata bi možda trebalo razmotriti smanjenje početne doze ili produženo vrijeme između doza (vidjeti dio 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu doksorubicin hidrohlorid, ili na neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1. |
| |
| Za intravensku primjenu lijeka: |
| |
| - preosjetljivost na antracendione ili na druge antracikline, |
| |
| - izražena perzistentna mijelosupresija i/ili teški stomatitis koji su se pojavili za vrijeme prethodnog citotoksičnog liječenja i/ili zračenja, |
| |
| - prethodno liječenje doksorubicinom i/ili drugim antraciklinima (npr. daunorubicin, epirubicin, idarubicin), kao i antracenoidima, u maksimalnim |
| kumulativnim dozama (vidjeti dio 4.4), |
| |
| - generalizovana infekcija, |
| |
| - teško oštećenje funkcije jetre, |
| |
| - teške aritmije, oštećena funkcija srca, raniji srčani infarkt, akutna upalna bolest srca, |
| |
| - povećana sklonost krvarenju, |
| |
| - dojenje (vidjeti dio 4.6). |
| |
| Za intravezikalnu primjenu lijeka: |
| |
| - invazivni tumori koji su penetrirali u bešiku (više od stepena T1), |
| |
| - upala bešike, |
| |
| - hematurija, |
| |
| - teško uvođenje urinarnog katetera (npr. kod velikih intravezikalnih tumora), |
| |
| - dojenje (vidjeti dio 4.6), |
| |
| - infekcije urinarnog trakta. |
| |
| Doksorubicin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.6). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citotoksičnih ljekova za |
| intravensku ili intravezikalnu primjenu. Doksorubicin hidrohlorid može pojačati toksičnost drugih ljekova protiv karcinoma. Potrebno je pažljivo |
| kontrolisati moguće kliničke komplikacije, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa istorijom srčanih bolesti ili sa supresijom kostne |
| srži, kao i kod pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima ili zračenjem u predjelu medijastinuma. |
| |
| Početna terapija doksorubicinom zahtijeva pažljivo praćenje pacijenta i opsežno laboratorijsko praćenje. Stoga bi se moglo preporučiti da |
| pacijenti budu hospitalizovani bar tokom prve faze liječenja. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primjene. |
| |
| Prije početka primjene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od akutne toksičnosti prethodne citotoksične terapije (kao što su stomatitis, |
| neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije). |
| |
| Sljedeći kontrolni testovi se preporučuju prije liječenja doksorubicinom ili za vrijeme njega (koliko često se ovi pregledi rade zavisi od opšteg |
| stanja, doze i pratećeg lijeka): |
| |
| - rendgen pluća i grudnog koša i EKG, |
| |
| - redovno praćenje funkcije srca (LVEF-a npr. EKG-om, ultrazvučnom kardiografijom i MUGA), |
| |
| - dnevni pregledi usne duplje i ždrijela zbog promjena na sluznici, |
| |
| - analiza krvi: hematokrit, trombociti, diferencijalna slika bijelih krvnih ćelija, AST, ALT, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina. |
| |
| Kontrola liječenja |
| |
| Prije početka liječenja se preporučuje kontrola funkcije jetre primjenom konvencionalnih testova, kao što su AST, ALT, ALP te bilirubin, kao i |
| kontrola funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Kontrola funkcije lijeve komore |
| |
| Trebalo bi uraditi analizu LVEF-a primjenom ultrazvuka ili scintigrafije srca, kako bi se optimizovalo stanje srca pacijenta. Ovu kontrolu bi |
| trebalo uraditi prije početka liječenja i nakon svake akumulirane doze od oko 100 mg/m² (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Srčana funkcija |
| |
| Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antraciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) |
| događajima. |
| |
| Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili abnormalnostima u EKG, kao što su |
| nespecifične ST-T promjene. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i |
| atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. |
| |
| Ovi simptomi obično ukazuju na akutnu prolaznu toksičnost. Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja kasne (odložene) |
| kardiotoksičnosti, i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom. |
| |
| Smanjenje i proširenje QRS-kompleksa izvan normalnih granica može ukazivati na doksorubicinom indukovanu kardiomiopatiju. Kod pacijenata s |
| normalnim vrijednostima LVEF-a na početku liječenja (=50%), 10%-tno smanjenje apsolutnih vrijednosti ili pad ispod granice od 50% po pravilu |
| ukazuje na poremećenu funkciju srca, te se u toj situaciji mora pažljivo razmotriti liječenje doksorubicinom. |
| |
| Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 mjeseca poslije terapije, ali i |
| još kasnije, mjesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava odložene kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije |
| lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF), kao što su dispneja, plućni edem, drugi edemi, |
| kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti, kao što su |
| perikarditis/miokarditis. CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antracikilinima, i predstavlja kumulativnu toksičnost |
| doksorubicina koja ograničava povećanje doze. |
| |
| Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave |
| terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz |
| promptni prekid primjene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije |
| (evaluacija LVEF) podrazumijeva višekanalnu radionuklidnu angiografiju (engl. multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju |
| (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu |
| kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede LVEF, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom |
| odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenta. |
| |
| Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m², raste sa povećanjem kumulativne doze na |
| 450-550 mg/m². Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m². |
| |
| Kardiotoksičnost uz doksorubicin se može javiti kod nižih kumulativnih doza, a funkciju srca treba pažljivo nadzirati ako kod pacijenata postoje |
| drugi potencijalni faktori rizika za kardiotoksičnost (kardiovaskularna bolest u anamnezi, ranije liječenje drugim antraciklinima ili |
| antracenedionima, ranija ili istovremena radioterapija područja medijastinuma/srca, te istovremena primjena ljekova koji djeluju na smanjivanje |
| kontraktilnosti srca, uključujući ciklofosfamid i fluorouracil). |
| |
| Djeca i adolescenti su pod povećanim rizikom od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primjene doksorubicina. Žene mogu biti izložene većem |
| riziku od muškaraca. Periodično se preporučuje praćenje rada srca da bi se pratio ovaj efekat. |
| |
| Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna. |
| |
| Hepatička funkcija |
| |
| Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. |
| Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju |
| manje doze (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene, Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre |
| ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti dio 4.3. Kontraindikacije). |
| |
| Hematološka toksičnost. |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati mijelosupresiju (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih ćelija |
| (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je naјčešća manifestacija hematološke toksičnosti |
| doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze lijeka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu |
| najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne |
| vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, |
| sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. |
| |
| Sekundarna leukemija. |
| |
| Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). |
| Sekundarna leukemija je češća kada se ti ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, kada su |
| pacijenti pretretirani citotoksičnim ljekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije 1-3 godine. |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Primjena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, |
| hematurija, nekroza zida mokraćne bešike). Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usljed masivnih |
| intravezikalnih tumora). |
| |
| Intravezikalna primjena je kontraindikovana za tumore koji su prodrijeli kroz bešiku (preko T1). Intravezikalni način primjene se ne smije |
| pokušati kod pacijenata s invazivnim tumorima koji su prodrijeli kroz zid bešike, infekcijama urinarnog trakta, i upalnim stanjima bešike. |
| |
| Kontrola serumske mokraćne kiseline: |
| |
| Tokom terapije može doći do povećanja mokraćne kiseline u serumu. U slučaju hiperurikemije treba započeti antihiperurikemijsku terapiju. |
| |
| Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Gastrointestinalna toksičnost |
| |
| Preporučuje se antiemetska profilaksa. |
| |
| Napomena: Doksorubicin ne bi trebalo koristiti u slučaju upala, ulceracija ili dijareje. |
| |
| Ekstravazacija |
| |
| Paravenska pogrešno primijenjena injekcija dovodi do lokalne nekroze i tromboflebitisa. Osjećaj pečenja u predjelu igle za infuziju ukazuje na |
| paravensku primjenu. Ako dođe do ekstravazacije, infuziju ili injekciju treba odmah prekinuti; iglu treba na kratko ostaviti, a zatim je ukloniti |
| nakon kratke aspiracije. U slučaju ekstravazacije, započeti intravensku infuziju deksrazoksana, najkasnije 6 sati nakon ekstravazacije (vidjeti |
| SmPC deksrazoksana za doziranje i dodatne informacije). U slučaju da je deksrazoksan kontraindikovan, preporučuje se lokalno nanošenje 99% |
| dimetilsulfoksida (DMSO) na površinu duplo veću od zahvaćene površine (4 kapi na 10 cm² površine kože) i ponavljanje tri puta dnevno tokom |
| određenog perioda koji nije kraći od 14 dana. Ako je potrebno, treba razmotriti debridman. Zbog antagonističkog mehanizma, područje treba |
| ohladiti nakon primjene DMSO (vazokonstrikcija naspram vazodilatacije), da bi se smanjio bol. Ne treba koristiti DMSO kod pacijenata koji primaju |
| deksrazoksan za liječenje ekstravazacije izazvane antraciklinom. Ostale mjere su u literaturi tretirane kontroverzno i nemaju definitivnu |
| vrijednost. |
| |
| Radioterapija |
| |
| Takođe su prijavljene toksičnosti izazvane zračenjem (miokard, sluzokoža, koža i jetra). Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih je |
| ranije sprovedena, sprovodi se ili se planira radioterapija. Ako se koristi doksorubicin koncentrat za rastvor za infuziju, ovi pacijenti imaju |
| poseban rizik od lokalnih reakcija u području zračenja (fenomen „recall“). S time u vezi je prijavljena pojava teške, ponekad smrtonosne |
| hepatotoksičnosti (oštećenje jetre). Ranije zračenje medijastinuma povećava rizik od kardiotoksičnosti doksorubicina. Kumulativna doza od 400 |
| mg/m² se posebno u ovom slučaju ne smije premašiti. |
| |
| Neplodnost |
| |
| Doksorubicin može imati genotoksične efekte. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primjene lijeka. Kod žena, doksorubicin može izazvati |
| amenoreju. Iako se čini da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prekida terapije, može doći do prijevremene menopauze. Nije preporučljivo za |
| žene da ostanu trudne tokom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Doksorubicin je mutagen i može izazvati hromozomske promjene u ljudskim |
| spermatozoidima. Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se broj spermatozoida u nekim slučajevima vraća na |
| normalni nivo. Ovo se može javiti i nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci koji se podvrgavaju liječenju doksorubicinom treba da |
| koriste efikasne mjere kontracepcije. Takođe se savjetuje da ne pokušavaju da dobiju dijete tokom trajanja terapije i do 6 mjeseci nakon |
| liječenja, i da prije terapije potraže savjet o krio-konzervaciji (ili krio-prezervaciji) sperme zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti |
| uzrokovane terapijom doksorubicinom. |
| |
| Terapije karcinoma |
| |
| Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih terapija karcinoma. Prijavljena je egzacerbacija ciklofosfamidom indukovanog hemoragijskog |
| cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina. Kao i s drugim citotoksičnim supstancama, tromboflebitis i tromboembolijski događaji, |
| uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu), su prijavljeni uz primjenu doksorubicina (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Vakcine |
| |
| Ovaj lijek se generalno ne preporučuje u kombinaciji sa živim, atenuisanim vakcinama. Za vrijeme liječenja doksorubicinom pacijenti moraju |
| izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv polio virusa. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata |
| imunokompromitovanih hemoterapijskim agensima, uključujući doksorubicin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Mogu se davati mrtve |
| ili inaktivirane vakcine; međutim, odgovor na takve vakcine može biti smanjen. |
| |
| Ostalo |
| |
| Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih osoba (tj. >130% idealne tjelesne težine) (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Sindrom liziranja tumorskih ćelija |
| |
| Doksorubicin može da izazove hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina, i ubrzano liziranje tumorskih ćelija (engl. tumor-lysis |
| syndrome) (vidjeti dio 4.8). Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum fosfata i |
| kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije |
| sindroma liziranja tumorskih ćelija. |
| |
| Osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene može značiti ekstravazaciju u manjem opsegu. Ako se sumnja na ekstravazaciju ili se ona pojavi, |
| injekciju treba prekinuti i započeti u drugom krvnom sudu. Hlađenje tog mjesta tokom 24 sata može umanjiti neprijatnost. Pacijenta treba pažljivo |
| nadzirati tokom nekoliko nedjelja. Mogu biti neophodne hirurške mjere. |
| |
| Pacijenta treba obavijestiti da urin može biti crvenkast, zbog doksorubicin hidrohlorida, no to ne predstavlja opasnost po zdravlje. |
| |
| Doziranje se ne smije ponavljati ako postoji prisustvo ili razvoj depresije kostne srži ili bukalne ulceracije. Bukalnoj ulceraciji može |
| prethoditi peckanje u usnoj duplji, i ponavljanje davanja doze u prisustvu ovog simptoma se ne savjetuje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiotoksičnost doksorubicina je pojačana ranijom ili istovremenom primjenom drugih antraciklina, ili drugih potencijalno karditoksičnih ljekova |
| (npr. 5-fluorouracil, ciklofosfamid ili paklitaksel) ili ljekova koji utiču na funkciju srca (kao što su antagonisti kalcijuma). Kada se |
| doksorubicin koristi s gore navedenim ljekovima, funkcija srca se mora pažljivo pratiti. |
| |
| Primjena trastuzumaba u kombinaciji s antraciklinima (kao što je doksorubicin) je povezana s velikim rizikom od kardiotoksičnosti. Trastuzumab i |
| antraciklini se trenutno ne smiju koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje se funkcija srca nadzire. Kada |
| se antraciklini koriste nakon završetka liječenja trastuzumabom, rezultat može biti povećan rizik od kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije |
| trastuzumaba je otprilike 28-38 dana, i može se zadržati u cirkulaciji do 27 nedjelja. Ako je moguće, između završetka liječenja trastuzumabom i |
| početka liječenja antraciklinima trebalo bi da postoji dug interval (do 27 nedjelja). Pažljiva kontrola funkcije srca je imperativ. |
| |
| Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim vrstama hepatotoksičnog liječenja (npr. 6-merkaptopurinom). |
| |
| Doksorubicin se metabolizuje putem citohroma P450 (CYP450) te je supstrat za transporter Pgp. Istovremena primjena inhibotora CYP450 i/ili Pgp-a |
| može dovesti do povišenih koncentracija doksorubicina u plazmi te time do povećane toksičnosti. Obrnuto, istovremena primjena induktora CYP450, |
| kao što su rifampicin i barbiturati, može sniziti nivo doksorubicina u plazmi te smanjiti efikasnost. |
| |
| Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp-a, povećava PIK doksorubicina i doksorubicinola za 55% odnosno 350%. Kombinacija može zahtijevati |
| prilagođavanje doze. |
| |
| Cimeditin je takođe pokazao da smanjuje klirens iz plazme i povećava PIK doksorubicina. |
| |
| Primijenjen malo prije doksorubicina, paklitaksel može smanjiti klirens i povećati koncentracije doksorubicina u plazmi. Neki podaci ukazuju na |
| to da je ova interakcija manje izražena kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela. |
| |
| Barbiturati mogu dovesti do ubrzanog klirensa doksorubicina iz plazme, dok istovremena primjena fenitoina može dovesti do nižih nivoa fenitoina u |
| plazmi. |
| |
| Povišene koncentracije doksorubicina u serumu su prijavljene nakon istovremene primjene doksorubicina i ritonavira. |
| |
| Toksični učinci terapije doksorubicinom mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom). |
| |
| Nekroze debelog crijeva uz masivno krvarenje i teške infekcije mogu se javiti povezano s kombinovanim liječenjem citarabinom. |
| |
| Klozapin može povećati rizik od hematološke toksičnosti doksorubicina i njenu težinu. |
| |
| Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti za vrijeme liječenja doksorubicinom. |
| |
| Budući da se doksorubicin brzo metabolizuje i uglavnom eliminiše bilijarnim sistemom, istovremena primjena poznatih hepatotoksičnih |
| hemoterapeutika (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) mogla bi potencijalno pojačati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog |
| klirensa lijeka. Doza doksorubicina se mora promijeniti ako je neophodna istovremena terapija hepatotoksičnim ljekovima. |
| |
| Doksorubicin je snažna radio-senzitivna supstanca, a fenomen „recall“ indukovan njime može biti opasan po život. Svako ranije, istovremeno ili |
| buduće liječenje zračenjem može pojačati kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se takođe odnosi i na istovremeno liječenje |
| kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim ljekovima. |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati egzacerbacije hemoragijskog cistitisa uzrokovanog ranijim liječenjem ciklofosfamidom. |
| |
| Liječenje doksorubicinom može dovesti do povišenih nivoa mokraćne kiseline u serumu; stoga može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za |
| smanjenje mokraćne kiseline. |
| |
| Doksorubicin može smanjiti oralnu bioraspoloživost digoksina. |
| |
| Za vrijeme liječenja doksorubicinom, pacijente ne bi trebalo aktivno vakcinisati te bi takođe trebali izbjegavati kontakt s osobama nedavno |
| vakcinisanim protiv dječje paralize. |
| |
| U kliničkoj studiji, primijećeno je povećanje PIK-a doksorubicina od 21% kada se daje sa 400 mg sorafeniba dva puta dnevno. Klinički značaj ovog |
| nalaza je nepoznat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Doksorubicin je pronađen u fetalnom tkivu (jetra, bubrezi, pluća) u koncentracijama nekoliko puta većim od onih u plazmi majke, što ukazuje na to |
| da ipak prolazi kroz placentu. Doksorubicin je u ispitivanjima na životinjama pokazao embrio-, feto- i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3), a |
| takođe se pokazao veoma mutagenim u Ames testu. Generalno bi citostatike tokom trudnoće trebalo primjenjivati samo ako postoji straga indikacija |
| i nakon procjene koristi za majku naspram mogućih rizika za fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče se ne može isključiti. Pošto je upotreba doksorubicin hidrohlorida tokom dojenja |
| kontraindikovana, dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja doksorubicinom (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Plodnost |
| |
| Iz bezbjednosnih razloga, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da sačuvaju neizloženu spermu prije terapije doksorubicinom i da ne |
| pokušavaju da dobiju dijete tokom i 6 mjeseci nakon terapije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom |
| terapije doksorubicinom i 6 mjeseci nakon liječenja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, upravljanje vozilima i rukovanja mašinama moraju se izbjegavati. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje doksorubicinom često uzrokuje neželjena dejstva, a neka od njih su ozbiljna i zahtijevaju pažljivi nadzor pacijenta. Na učestalost i |
| vrstu neželjenog dejstva utiče brzina primjene i doza. Supresija kostne srži je akutno, dozno limitirajuće neželjeno dejstvo koje je najčešće |
| prolazno. Kliničke posljedice toksičnosti kostne srži/hematološke toksičnosti izazvane doksorubicinom mogu biti groznica, infekcije, |
| sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, su opaženi kod skoro svih |
| pacijenata. |
| |
| Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni u vezi sa terapijom doksorubicinom: |
| |
| Procjena učestalosti je definisana korišćenjem sledeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do ≤1/10 ); povremeno (≥1/1000 do <1/100); |
| rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). |
| |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Infekcije i | Sepsa, septikemija | | | | |
| | infestacije | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Dobroćudne, | | | Sekundarna akutna | Akutna limfocitna | |
| | zloćudne i | | | mijeloidna | leukemija, akutna | |
| | nespecifične | | | leukemija u | mijeloidna leukemija | |
| | novotvorevine | | | kombinaciji s | | |
| | (uključujući | | | antineoplastičnim | | |
| | ciste i | | | ljekovima koji | | |
| | polipe) | | | oštećuju DNK | | |
| | | | | (vidjeti dio | | |
| | | | | 4.4), sindrom | | |
| | | | | lize tumora | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Mijelosupresija | | | Trombocitopenija, | |
| | krvi i limfnog | uključujući | | | anemija | |
| | sistema | leukopeniju i | | | | |
| | | neutropeniju | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | | | Anafilaktičke | | |
| | imunološkog | | | reakcije | | |
| | sistema | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Anoreksija | Dehidratacija | | Hiperurikemija | |
| | metabolizma i | | | | (vidjeti dio 4.4) | |
| | prehrane | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji oka | | | Konjunktivitis | Keratitis i | |
| | | | | | lakrimacija | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Srčani | kardiomiopatija, (2%: | | | Aritmija, | |
| | poremećaji | npr. smanjenje LVEF. | | | asimptomatsko | |
| | | dispneja) | | | smanjenje ejekcione | |
| | | | | | frakcije lijeve | |
| | | | | | komore i kongestivna | |
| | | | | | srčana | |
| | | | | | insuficijencija | |
| | | | | | Kardiotoksičnost se | |
| | | | | | može manifestovati u | |
| | | | | | tahikardiji | |
| | | | | | uključujući | |
| | | | | | supraventrikularnu | |
| | | | | | tahikardiju i | |
| | | | | | promjene EKG-a. | |
| | | | | | (npr. sinusna | |
| | | | | | tahikardija, | |
| | | | | | tahiaritmija, | |
| | | | | | ventrikularna | |
| | | | | | tahikardija, | |
| | | | | | bradikardija, | |
| | | | | | atrio-ventrikularni | |
| | | | | | blok i blok grana | |
| | | | | | snopa). Preporučuje | |
| | | | | | se rutinsko praćenje | |
| | | | | | EKG-a i treba biti | |
| | | | | | oprezan kod | |
| | | | | | pacijenata sa | |
| | | | | | oštećenom srčanom | |
| | | | | | funkcijom. | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Vaskularni | | Flebitis | | Tromboflebitis; | |
| | poremećaji | | | | Tromboembolija; | |
| | | | | | talasi vrućine, šok | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Mučnina: povraćanje; | Gastrointe-stinalno | | Ezofagitis, erozije | |
| | digestivnog | mukozitis/stomatitis; | krvarenje, | | želuca, kolitis, | |
| | sistema | dijareja | abdominalni bol: | | hiperpigmentacija | |
| | | | može se javiti | | oralne sluzokože | |
| | | | ulceracija sluznice | | | |
| | | | u ustima, ždrijelu, | | | |
| | | | jednjaku i | | | |
| | | | digestivnom traktu; | | | |
| | | | u kombinaciji s | | | |
| | | | citarabinom je | | | |
| | | | prijavljena | | | |
| | | | ulceracija i | | | |
| | | | nekroza kolona, | | | |
| | | | posebno cekuma | | | |
| | | | (vidjeti dio 4.5) | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Respiratorni, | | | | Bronhospazam, | |
| | torakalni i | | | | radijacioni | |
| | medijastinalni | | | | pneumonitis | |
| | poremećaji | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Alopecija | Svrab, lokalne | Urtikarija, | Hipoksija tkiva, | |
| | kože i | | reakcije | egzantem, lokalne | akralni eritem i | |
| | potkožnog | | preosjetlji | eritematozne | plantarno-palmarna | |
| | tkiva | | | reakcije duž vene | dizestezija, | |
| | | | vosti u području | koja je korišćena | fotosenzitivnost | |
| | | | zračenja (reakcija | za injekciju, | | |
| | | | „radiation recall“) | | | |
| | | | | hiperpigmentacija | | |
| | | | | kože noktiju, | | |
| | | | | oniholiza; | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Lokalne reakcije | | | Akutna | |
| | bubrega i | (hemijski cistitis) | | | insuficijencija | |
| | mokraćnog | mogu se javiti tokom | | | bubrega | |
| | sistema | intravezikalnog | | | | |
| | | tretmana (tj. | | | | |
| | | dizurija, učestalost | | | | |
| | | mokrenja, nokturija, | | | | |
| | | strangurija, | | | | |
| | | hematurija, nekroza | | | | |
| | | zida bešike) | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Amenoreja; | |
| | reprodukti | | | | oligospermija; | |
| | | | | | azoospermija | |
| | vnog sistema i | | | | (vidjeti dio 4.4) | |
| | dojki | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Opšti | | | Anafilaktičke | Osjećaj bockanja ili | |
| | poremećaji i | | | reakcije, | žarenja na mjestu | |
| | reakcije na | | | drhtavica, | primjene (vidjeti | |
| | mjestu | | | groznica, | dio 4.4) | |
| | primjene | | | vrtoglavica | malaksalost/slabost, | |
| | | | | | astenija, jeza | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Hepatotoksičnost, | |
| | jetre i žuči | | | | prolazni porast | |
| | | | | | enzima jetre | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Operativni i | | | | Ekstravazacija može | |
| | medicinski | | | | dovesti do ozbiljnog | |
| | postupci | | | | celulitisa, | |
| | | | | | vezikacije i lokalne | |
| | | | | | nekroze tkiva što | |
| | | | | | može zahtijevati | |
| | | | | | hirurške mjere | |
| | | | | | (uključujući | |
| | | | | | transplantaciju | |
| | | | | | kože) (vidjeti dio | |
| | | | | | 4.4) | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik |
| primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva |
| Crne Gore (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg dokazane su kao smrtonosne. |
| |
| Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (posebno leukopenije i trombocitopenije) generalno 10 – 15 dana nakon |
| predoziranja, i do akutnih promjena na srcu, koje se mogu javiti tokom 24 sata. Liječenje uključujuje intravenske antibiotike, transfuziju |
| granulocita i trombocita, protektivnu izolaciju i terapiju srčanih efekata. Mora se razmotriti premještaj pacijenta u sterilnu jedinicu i |
| primjena hematopoetskog faktora rasta. |
| |
| Akutno predoziranje doksorubicinom će takođe dovesti do gastrointestinalnih toksičnih efekata (uglavnom mukozitisa). Ovo se obično javlja rano |
| nakon primjene lijeka, ali se većina pacijenata oporavi u roku od tri nedjelje. |
| |
| Hronično predoziranje, uz kumulativnu dozu koja prelazi 550 mg/m², povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do insuficijencije srca. |
| |
| Odložena insuficijencija srca može se javiti do šest mjeseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo posmatrati, i ako se pojave znaci |
| srčane insuficijencije, liječiti ih konvencionalnom terapijom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antraciklini i srodne supstance |
+---------------------------------------------------------------+--------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01DB01 |
+---------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjen. Smatra se da doksorubicin iskazuje svoje |
| antineoplastično dejstvo putem citotoksičnog mehanizma djelovanja, posebno interkalacijom u DNK, inhibicijom enzima topoizomeraze II te |
| stvaranjem reaktivnih vrsta kiseonika (engl. ROS-reactive oxygen species). Svi oni imaju štetno dejstvo na sintezu DNK: interkalacija molekula |
| doksorubicina dovodi do inhibicije polimeraze RNK i DNK putem ometanja prepoznavanja baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II |
| stvara pojedinačne i dvostruke lomove u spirali DNK. Cijepanje DNK takođe potiče od hemijske reakcije s jako reaktivnim vrstama kiseonika, kao |
| što je hidroksilni radikal OH˙. Posljedice su mutageneza i aberacije hromozoma. |
| |
| Čini se da je posebnost toksičnosti doksorubicina povezana prvenstveno s proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Zbog toga su kostna srž, |
| gastrointestinalni trakt i polne žlijezde glavna normalna tkiva koja budu oštećena. |
| |
| Važan razlog neuspjeha liječenja doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevaziđe ćelijska rezistencija |
| na doksorubicin, zbog ćelijske membrane kao primarnog cilja, razmatrala se primjena antagonista kalcijuma kao što je verapamil. Verapamil |
| inhibira spore kanale prenosa kalcijuma i može pojačati ćelijski unos doksorubicina. Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je s teškim |
| kardiotoksičnim dejstvima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Distribucija |
| |
| Nakon intravenske injekcije, klirens doksorubicina iz krvi je brz, a raspodjela u tkiva, uključujući pluća, jetru, srce, slezinu, limfne čvorove, |
| kostnu srž i bubrege, široka. Volumen raspodjele je oko 25 l/kg. Procenat vezivanja za proteine je 60-70%. Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu |
| barijeru, iako visoki novoi u likvoru mogu biti postignuti kod metastaza u mozgu ili kod leukemične cerebralne diseminacije. Doksorubicin se brzo |
| raspodjeljuje u ascites, gdje postiže veće koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Eliminacija doksorubicina iz krvi je trifazična sa srednjim poluvremenima eliminacije od 12 minuta (distribucija), 3,3 sata i oko 30 sati. |
| Doksorubicin se brzo metabolizuje u jetri. Glavni metabolit je farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su deoksirubicin aglikon, |
| glukuronid i konjugat sulfata. Oko 40 do 50% doze se eliminiše putem žuči tokom 7 dana, od čega se oko polovina izluči kao nepromijenjen lijek, a |
| ostatak kao metaboliti. Samo 5-15% primijenjene doze se eliminiše urinom. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultiraće slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom |
| retencijom i akumulacijom u plazmi i tkivima. Generalno se savjetuje smanjenje doze. |
| |
| Iako je renalno izlučivanje slabiji put izlučivanja doksorubicina, teško oštećenje funkcije bubrega može uticati na ukupnu eliminaciju i |
| zahtijeva smanjenje doze. |
| |
| U ispitivanju kod gojaznih pacijenata (>130% idealne tjelesne težine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u |
| odnosu na kontrolnu grupu s normalnom tjelesnom težinom. Prilagođavanje doze može biti neophodno kod gojaznih pacijenata. |
| |
| Kod pacijenata sa karcinomom, doksorubicin se redukcijom pretvara u adriamicinol, koji je aktivno citotoksično sredstvo. Čini se da je ova |
| redukcija katalizovana citoplazmatskim NADPH-zavisnim aldo-keto reduktazama koje se nalaze u svim tkivima i igraju važnu ulogu u određivanju |
| ukupne farmakokinetike doksorubicina. |
| |
| Mikrozomalne glikozidaze prisutne u većini tkiva razgrađuju doksorubicin i adriamicinol u neaktivne aglikone. Aglikoni se zatim mogu podvrgnuti |
| 0-demetilaciji, nakon čega slijedi konjugacija sa sulfatnim ili glukuronidnim estrima, i izlučivanje u žuč. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utiče na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Drugi podaci |
| ukazuju da je doksorubicin mutagen. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci (eksipijenasa) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum hlorid |
| |
| Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) |
| |
| Voda za injekcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin se ne smije miješati sa heparinom jer mogu nastati precipitati, niti sa 5-fluorouracilom jer može doći do degradacije. Treba |
| izbjegavati duži kontakt sa bilo kojim rastvorom baznih pH vrijednosti jer to može dovesti do hidrolize lijeka. |
| |
| Dok ne budu dostupne detaljne informacije o kompatibilnosti, lijek Doxorubicinum Accord se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji |
| su navedeni u dijelu 6.6. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorene bočice: 18 mjeseci. |
| |
| Otvorene bočice: lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja bočice. |
| |
| Pripremljen infuzioni rastvor: |
| |
| Fizička i hemijska stabilnost rastvora pripremljenog sa 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida i 5%-tnom dekstrozom je dokazana do 28 dana na |
| temperaturi od 2°-8°C i do 7 dana pri temperaturi do 25°C kada se pripremi u staklenim kontejnerima koji su zaštićeni od svjetlosti. |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način korišćenja su odgovornost korisnika i |
| ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim |
| uslovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru. |
| |
| Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. |
| |
| Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda vidjeti dio 6.3. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica od providnog stakla tipa I od 30 ml, sa gumenim zatvaračem od hlorobutil gume i aluminijumskim flip-off roze poklopcem. |
| |
| 1 bočica od 25 ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je snažan citotksični lijek, koji mora biti propisan, pripremljen i primijenjen samo od strane zdravstvenih radnika koje je obučeno |
| za bezbjednu upotrebu lijeka. Pri rukovanju, pripremi i odlaganju doksorubicina treba slijediti sljedeće smjernice: |
| |
| Priprema |
| |
| 1. Osoblje treba da dobro poznaje tehniku rukovanja. |
| |
| 2. Trudnice koje su dio osoblja ne smiju rukovati ovim lijekom. |
| |
| 3. Neophodno je da osoblje nosi zaštitnu opremu: zaštitne naočare, mantile, rukavice i maske za jednokratnu upotrebu. |
| |
| 4. Svi predmeti korišćeni za čišćenje ili aplikaciju lijeka, uključujući i rukavice, moraju se odložiti u posebne kese za toksični otpad i |
| spaliti na visokoj temperaturi (700°C). |
| |
| 5. Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se ukloniti na prethodno opisan način. |
| |
| 6. Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica. |
| |
| Kontaminacija |
| |
| 1. U slučaju kontakta lijeka sa kožom ili sluzokožom, zahvaćeno područje temeljno oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum bikarbonata. |
| Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože. Blaga krema se može koristiti za liječenje prolaznog peckanja kože. |
| |
| 2. U slučaju kontakta lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko dobro ispirati vodom najmanje 15 minuta, ili rastvorom za |
| injekcije natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod ljekara. |
| |
| 3. U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, isprati sa 1% rastvorom natrijum hipohlorita ili najjednostavnije fosfatnim puferom (pH>8) dok se |
| rastvor ne obezboji. Koristite krpu/sunđer koji se čuva na predviđenom mjestu. Isperite dva puta vodom. Stavite sve krpe u plastičnu kesu i |
| zatvorite prije slanja na spaljivanje. |
| |
| Primjena |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena doksorubicina se mora sprovesti veoma pažljivo, i preporučuje se da se rastvor daje kroz tubus intravenskom infuzijom |
| rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/ml (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika |
| minimizira rizik od razvoja tromboze ili paravenske ekstravazacije, što može dovesti do teških celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva, a takođe |
| obezbjeđuje ispiranje vene nakon primjene. |
| |
| Ostaci lijeka, kao i sav materijal koji je korišćen za razblaživanje i primjenu, moraju se uništiti u skladu sa standardnim bolničkim procedurama |
| primjenjivim na citotoksična sredstva, uz poštovanje važećih zakona koji se odnose na odlaganje opasnog otpada. |
| |
| Odlaganje |
| |
| Samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek se uklanja u skladu sa lokalnim propisima za odlaganje cititoksičnog otpada. Postupati prema |
| smjernicama za rukovanje citotoksičnim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2030/22/2182 - 1393 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
| |
| 16.09.2022. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
| |
| Septembar, 2022. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
+-------------------------------+-------------------------------+--------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doxorubicinum Accord, 2mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
+-------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | doksorubicin |
+-------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida. |
| |
| Jedna bočica od 25ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom |
| |
| Količina natrijuma je 3.5 mg/ml (0.15 mmol). |
| |
| Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Rastvor je bistar, crvene boje sa pH vrijednošću u rasponu od 2.5-3.5 i osmolalnosti od 270 mOsm/kg do 320 mOsm/kg. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je indikovan za terapiju sljedećih karcinoma: |
| |
| - mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC), |
| |
| - karcinoma dojke, |
| |
| - uznapredovalog karcinoma jajnika, |
| |
| - intravezikalno, za karcinom mokraćne bešike, |
| |
| - za neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje osteosarkoma, |
| |
| - uznapredovalog sarkoma mekih tkiva kod odraslih, |
| |
| - Ewing-ovog sarkoma, |
| |
| - Hodgkin-ovog limfoma, |
| |
| - Non-Hodgkin-ovog limfoma, |
| |
| - akutne limfocitne leukemije, |
| |
| - akutne mijeloblastične leukemije, |
| |
| - uznapredovalog multiplog mijeloma, |
| |
| - uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrijuma, |
| |
| - Wilms-ovog tumora, |
| |
| - uznapredovalog papilarnog/folikularnog karcinoma tireoidne žlijezde, |
| |
| - anaplastičnog karcinoma tireoidne žlijezde, |
| |
| - uznapredovalog neuroblastoma. |
| |
| Doksorubicin se često koristi u kombinovanim režimima hemoterapije s drugim citotoksičnim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Lijek Doxorubicinum Accord 2 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju treba primijeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara s velikim |
| iskustvom u citotoksičnom liječenju. Takođe, pacijent se za vrijeme liječenja mora pažljivo i često nadzirati (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Zbog rizika od smrtonosne kardiomiopatije, rizike i koristi za svakog pojedinog pacijenta treba procijeniti prije svake primjene. |
| |
| Doksorubicin je namijenjen samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu i ne smije se primijeniti oralnim putem, potkožno, intramuskularno ili |
| intratekalno. Doksorubicin se može intravenski primijeniti kao bolus u roku od nekoliko minuta, kao kratka infuzija do sat vremena ili kao |
| kontinuirana infuzija do 96 sati. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor se primjenjuje kroz tubus infuzijom rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/ml |
| (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika smanjuje rizik od tromboflebitisa ili paravenske ekstravazacije, koje mogu dovesti do teškog |
| lokalnog celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva. Direktna intravenska injekcija se ne preporučuje zbog rizika od ekstravazacije, do koje može |
| doći čak i kod adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije iglom. |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena |
| |
| Doza doksorubicina zavisi od režima doziranja, opšteg statusa te prethodnog liječenja pacijenta. Plan primjene doksorubicina može varirati prema |
| indikaciji (solidni tumori ili akutna leukemija) i prema njegovoj primjeni u specifičnom režimu liječenja (kao monoterapija ili u kombinaciji s |
| drugim citotoksičnim ljekovima ili kao dio multidisciplinarnih postupaka koji uključuju kombinaciju hemoterapije, hirurških zahvata i |
| radioterapije i hormonskog liječenja). |
| |
| Monoterapija |
| |
| Doza se obično računa na osnovu površine tijela (mg/m²). Prema tome je doza od 60-75 mg/m² površine tijela preporučena svake tri nedjelje kada se |
| doksorubicin koristi kao monoterapija. |
| |
| Kombinovani režim |
| |
| Kada se doksorubicin hidrohlorid primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim ljekovima preklapajućih toksičnosti, kao što je i.v. |
| ciklofosfamid u visokoj dozi ili srodnih jedinjenja antraciklina, kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, doza doksorubicina mora |
| se smanjiti na 30-60 mg/m² svake 3-4 nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata koji ne mogu da prime punu dozu (npr. u slučaju imunosupresije, stariji pacijenti), alternativna doza je 15-20 mg/m² površine |
| tijela nedjeljno. |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Doksorubicin se može primijeniti intravezikalnom instilacijom za liječenje površinskog karcinoma bešike ili za sprječavanje relapsa nakon |
| transuretralne resekcije (TUR) kod pacijenata kod kojih postoji veliki rizik od recidiva. Preporučena doza za intravezikalno liječenje |
| površinskog karcinoma bešike je 30-50 mg u 25-50 ml fiziološkog rastvora po instilaciji. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Generalno, |
| rastvor treba zadržati u bešici tokom 1-2 sata. Za to vrijeme, pacijenta treba okretati za 90° svakih 15 minuta. Kako bi se izbjeglo neželjeno |
| razrjeđivanje urinom, pacijenta treba obavijestiti da ništa ne pije kroz vrijeme od 12 sati prije instilacije (ovo će smanjiti stvaranje mokraće |
| na oko 50 ml/sat). Instilacija se može ponavljati u razmacima od 1 nedjelje do 1 mjeseca, zavisno od toga da li je liječenje terapijsko ili |
| profilaktičko. |
| |
| Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre |
| |
| Pošto se doksorubicin hidrohlorid uglavnom izlučuje putem jetre i žuči, eliminacija lijeka može biti smanjena kod pacijenata sa oštećenom |
| funkcijom jetre ili opstrukcijom žuči, što može dovesti do teških sekundarnih efekata. |
| |
| U slučajevima oštećene funkcije jetre, dozu treba smanjiti prema sljedećim opštim preporukama zasnovanim na koncentraciji bilirubina u serumu: |
| |
| Bilirubin u serumu: Preporučena doza: |
| |
| 20-50 mikromola/l ½ normalne doze |
| |
| >50 mikromola/l ¼ normalne doze |
| |
| Doksorubicin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije). |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega |
| |
| U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mg/min, treba primijeniti samo 75% izračunate doze. |
| |
| Kako bi se izbjegla kardiomiopatija, preporučuje se da se ne premaši ukupna životna kumulativna doza doksorubicina (uključujući srodne supstance, |
| kao što je daunorubicin) od 450-550 mg/m² površine tijela. Ako pacijent s istovremenom bolešću srca prima zračenje medijastinuma i/ili srca, kod |
| ranijeg liječenja s alkilirajućim supstancama i kod visokorizičnih pacijenata (s arterijskom hipertenzijom >5 godina, ranijim koronarnim, |
| valvularnim ili miokardijalnim oštećenjem, starost preko 70 godina), ne treba premašiti maksimalnu ukupnu dozu od 400 mg/m² površine tijela, i |
| kod ovih pacijenata treba pratiti funkciju srca (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Možda će biti potrebno smanjiti dozu kod djece, pa treba konsultovati protokole za liječenje i stručnu literaturu. |
| |
| Gojazni pacijenti |
| |
| Kod gojaznih pacijenata bi možda trebalo razmotriti smanjenje početne doze ili produženo vrijeme između doza (vidjeti dio 4.4). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu doksorubicin hidrohlorid, ili na neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1. |
| |
| Za intravensku primjenu lijeka: |
| |
| - preosjetljivost na antracendione ili na druge antracikline, |
| |
| - izražena perzistentna mijelosupresija i/ili teški stomatitis koji su se pojavili za vrijeme prethodnog citotoksičnog liječenja i/ili zračenja, |
| |
| - prethodno liječenje doksorubicinom i/ili drugim antraciklinima (npr. daunorubicin, epirubicin, idarubicin), kao i antracenoidima, u maksimalnim |
| kumulativnim dozama (vidjeti dio 4.4), |
| |
| - generalizovana infekcija, |
| |
| - teško oštećenje funkcije jetre, |
| |
| - teške aritmije, oštećena funkcija srca, raniji srčani infarkt, akutna upalna bolest srca, |
| |
| - povećana sklonost krvarenju, |
| |
| - dojenje (vidjeti dio 4.6). |
| |
| Za intravezikalnu primjenu lijeka: |
| |
| - invazivni tumori koji su penetrirali u bešiku (više od stepena T1), |
| |
| - upala bešike, |
| |
| - hematurija, |
| |
| - teško uvođenje urinarnog katetera (npr. kod velikih intravezikalnih tumora), |
| |
| - dojenje (vidjeti dio 4.6), |
| |
| - infekcije urinarnog trakta. |
| |
| Doksorubicin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće i dojenja (vidjeti dio 4.6). |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citotoksičnih ljekova za |
| intravensku ili intravezikalnu primjenu. Doksorubicin hidrohlorid može pojačati toksičnost drugih ljekova protiv karcinoma. Potrebno je pažljivo |
| kontrolisati moguće kliničke komplikacije, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa istorijom srčanih bolesti ili sa supresijom kostne |
| srži, kao i kod pacijenata koji su prethodno liječeni antraciklinima ili zračenjem u predjelu medijastinuma. |
| |
| Početna terapija doksorubicinom zahtijeva pažljivo praćenje pacijenta i opsežno laboratorijsko praćenje. Stoga bi se moglo preporučiti da |
| pacijenti budu hospitalizovani bar tokom prve faze liječenja. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primjene. |
| |
| Prije početka primjene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od akutne toksičnosti prethodne citotoksične terapije (kao što su stomatitis, |
| neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije). |
| |
| Sljedeći kontrolni testovi se preporučuju prije liječenja doksorubicinom ili za vrijeme njega (koliko često se ovi pregledi rade zavisi od opšteg |
| stanja, doze i pratećeg lijeka): |
| |
| - rendgen pluća i grudnog koša i EKG, |
| |
| - redovno praćenje funkcije srca (LVEF-a npr. EKG-om, ultrazvučnom kardiografijom i MUGA), |
| |
| - dnevni pregledi usne duplje i ždrijela zbog promjena na sluznici, |
| |
| - analiza krvi: hematokrit, trombociti, diferencijalna slika bijelih krvnih ćelija, AST, ALT, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina. |
| |
| Kontrola liječenja |
| |
| Prije početka liječenja se preporučuje kontrola funkcije jetre primjenom konvencionalnih testova, kao što su AST, ALT, ALP te bilirubin, kao i |
| kontrola funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Kontrola funkcije lijeve komore |
| |
| Trebalo bi uraditi analizu LVEF-a primjenom ultrazvuka ili scintigrafije srca, kako bi se optimizovalo stanje srca pacijenta. Ovu kontrolu bi |
| trebalo uraditi prije početka liječenja i nakon svake akumulirane doze od oko 100 mg/m² (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Srčana funkcija |
| |
| Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antraciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) |
| događajima. |
| |
| Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili abnormalnostima u EKG, kao što su |
| nespecifične ST-T promjene. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i |
| atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. |
| |
| Ovi simptomi obično ukazuju na akutnu prolaznu toksičnost. Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja kasne (odložene) |
| kardiotoksičnosti, i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom. |
| |
| Smanjenje i proširenje QRS-kompleksa izvan normalnih granica može ukazivati na doksorubicinom indukovanu kardiomiopatiju. Kod pacijenata s |
| normalnim vrijednostima LVEF-a na početku liječenja (=50%), 10%-tno smanjenje apsolutnih vrijednosti ili pad ispod granice od 50% po pravilu |
| ukazuje na poremećenu funkciju srca, te se u toj situaciji mora pažljivo razmotriti liječenje doksorubicinom. |
| |
| Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 mjeseca poslije terapije, ali i |
| još kasnije, mjesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava odložene kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije |
| lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF), kao što su dispneja, plućni edem, drugi edemi, |
| kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti, kao što su |
| perikarditis/miokarditis. CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antracikilinima, i predstavlja kumulativnu toksičnost |
| doksorubicina koja ograničava povećanje doze. |
| |
| Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave |
| terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz |
| promptni prekid primjene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije |
| (evaluacija LVEF) podrazumijeva višekanalnu radionuklidnu angiografiju (engl. multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju |
| (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu |
| kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede LVEF, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom |
| odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku redovnih kontrola pacijenta. |
| |
| Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m², raste sa povećanjem kumulativne doze na |
| 450-550 mg/m². Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m². |
| |
| Kardiotoksičnost uz doksorubicin se može javiti kod nižih kumulativnih doza, a funkciju srca treba pažljivo nadzirati ako kod pacijenata postoje |
| drugi potencijalni faktori rizika za kardiotoksičnost (kardiovaskularna bolest u anamnezi, ranije liječenje drugim antraciklinima ili |
| antracenedionima, ranija ili istovremena radioterapija područja medijastinuma/srca, te istovremena primjena ljekova koji djeluju na smanjivanje |
| kontraktilnosti srca, uključujući ciklofosfamid i fluorouracil). |
| |
| Djeca i adolescenti su pod povećanim rizikom od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primjene doksorubicina. Žene mogu biti izložene većem |
| riziku od muškaraca. Periodično se preporučuje praćenje rada srca da bi se pratio ovaj efekat. |
| |
| Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna. |
| |
| Hepatička funkcija |
| |
| Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. |
| Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju |
| manje doze (vidjeti dio 4.2. Doziranje i način primjene, Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre |
| ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti dio 4.3. Kontraindikacije). |
| |
| Hematološka toksičnost. |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati mijelosupresiju (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih ćelija |
| (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je naјčešća manifestacija hematološke toksičnosti |
| doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze lijeka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu |
| najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne |
| vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, |
| sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. |
| |
| Sekundarna leukemija. |
| |
| Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). |
| Sekundarna leukemija je češća kada se ti ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, kada su |
| pacijenti pretretirani citotoksičnim ljekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije 1-3 godine. |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Primjena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, |
| hematurija, nekroza zida mokraćne bešike). Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usljed masivnih |
| intravezikalnih tumora). |
| |
| Intravezikalna primjena je kontraindikovana za tumore koji su prodrijeli kroz bešiku (preko T1). Intravezikalni način primjene se ne smije |
| pokušati kod pacijenata s invazivnim tumorima koji su prodrijeli kroz zid bešike, infekcijama urinarnog trakta, i upalnim stanjima bešike. |
| |
| Kontrola serumske mokraćne kiseline: |
| |
| Tokom terapije može doći do povećanja mokraćne kiseline u serumu. U slučaju hiperurikemije treba započeti antihiperurikemijsku terapiju. |
| |
| Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Gastrointestinalna toksičnost |
| |
| Preporučuje se antiemetska profilaksa. |
| |
| Napomena: Doksorubicin ne bi trebalo koristiti u slučaju upala, ulceracija ili dijareje. |
| |
| Ekstravazacija |
| |
| Paravenska pogrešno primijenjena injekcija dovodi do lokalne nekroze i tromboflebitisa. Osjećaj pečenja u predjelu igle za infuziju ukazuje na |
| paravensku primjenu. Ako dođe do ekstravazacije, infuziju ili injekciju treba odmah prekinuti; iglu treba na kratko ostaviti, a zatim je ukloniti |
| nakon kratke aspiracije. U slučaju ekstravazacije, započeti intravensku infuziju deksrazoksana, najkasnije 6 sati nakon ekstravazacije (vidjeti |
| SmPC deksrazoksana za doziranje i dodatne informacije). U slučaju da je deksrazoksan kontraindikovan, preporučuje se lokalno nanošenje 99% |
| dimetilsulfoksida (DMSO) na površinu duplo veću od zahvaćene površine (4 kapi na 10 cm² površine kože) i ponavljanje tri puta dnevno tokom |
| određenog perioda koji nije kraći od 14 dana. Ako je potrebno, treba razmotriti debridman. Zbog antagonističkog mehanizma, područje treba |
| ohladiti nakon primjene DMSO (vazokonstrikcija naspram vazodilatacije), da bi se smanjio bol. Ne treba koristiti DMSO kod pacijenata koji primaju |
| deksrazoksan za liječenje ekstravazacije izazvane antraciklinom. Ostale mjere su u literaturi tretirane kontroverzno i nemaju definitivnu |
| vrijednost. |
| |
| Radioterapija |
| |
| Takođe su prijavljene toksičnosti izazvane zračenjem (miokard, sluzokoža, koža i jetra). Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih je |
| ranije sprovedena, sprovodi se ili se planira radioterapija. Ako se koristi doksorubicin koncentrat za rastvor za infuziju, ovi pacijenti imaju |
| poseban rizik od lokalnih reakcija u području zračenja (fenomen „recall“). S time u vezi je prijavljena pojava teške, ponekad smrtonosne |
| hepatotoksičnosti (oštećenje jetre). Ranije zračenje medijastinuma povećava rizik od kardiotoksičnosti doksorubicina. Kumulativna doza od 400 |
| mg/m² se posebno u ovom slučaju ne smije premašiti. |
| |
| Neplodnost |
| |
| Doksorubicin može imati genotoksične efekte. Doksorubicin može izazvati neplodnost tokom primjene lijeka. Kod žena, doksorubicin može izazvati |
| amenoreju. Iako se čini da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon prekida terapije, može doći do prijevremene menopauze. Nije preporučljivo za |
| žene da ostanu trudne tokom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Doksorubicin je mutagen i može izazvati hromozomske promjene u ljudskim |
| spermatozoidima. Oligospermija ili azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se broj spermatozoida u nekim slučajevima vraća na |
| normalni nivo. Ovo se može javiti i nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci koji se podvrgavaju liječenju doksorubicinom treba da |
| koriste efikasne mjere kontracepcije. Takođe se savjetuje da ne pokušavaju da dobiju dijete tokom trajanja terapije i do 6 mjeseci nakon |
| liječenja, i da prije terapije potraže savjet o krio-konzervaciji (ili krio-prezervaciji) sperme zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti |
| uzrokovane terapijom doksorubicinom. |
| |
| Terapije karcinoma |
| |
| Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih terapija karcinoma. Prijavljena je egzacerbacija ciklofosfamidom indukovanog hemoragijskog |
| cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina. Kao i s drugim citotoksičnim supstancama, tromboflebitis i tromboembolijski događaji, |
| uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu), su prijavljeni uz primjenu doksorubicina (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Vakcine |
| |
| Ovaj lijek se generalno ne preporučuje u kombinaciji sa živim, atenuisanim vakcinama. Za vrijeme liječenja doksorubicinom pacijenti moraju |
| izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv polio virusa. Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata |
| imunokompromitovanih hemoterapijskim agensima, uključujući doksorubicin, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Mogu se davati mrtve |
| ili inaktivirane vakcine; međutim, odgovor na takve vakcine može biti smanjen. |
| |
| Ostalo |
| |
| Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih osoba (tj. >130% idealne tjelesne težine) (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Sindrom liziranja tumorskih ćelija |
| |
| Doksorubicin može da izazove hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina, i ubrzano liziranje tumorskih ćelija (engl. tumor-lysis |
| syndrome) (vidjeti dio 4.8). Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum fosfata i |
| kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije |
| sindroma liziranja tumorskih ćelija. |
| |
| Osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene može značiti ekstravazaciju u manjem opsegu. Ako se sumnja na ekstravazaciju ili se ona pojavi, |
| injekciju treba prekinuti i započeti u drugom krvnom sudu. Hlađenje tog mjesta tokom 24 sata može umanjiti neprijatnost. Pacijenta treba pažljivo |
| nadzirati tokom nekoliko nedjelja. Mogu biti neophodne hirurške mjere. |
| |
| Pacijenta treba obavijestiti da urin može biti crvenkast, zbog doksorubicin hidrohlorida, no to ne predstavlja opasnost po zdravlje. |
| |
| Doziranje se ne smije ponavljati ako postoji prisustvo ili razvoj depresije kostne srži ili bukalne ulceracije. Bukalnoj ulceraciji može |
| prethoditi peckanje u usnoj duplji, i ponavljanje davanja doze u prisustvu ovog simptoma se ne savjetuje. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiotoksičnost doksorubicina je pojačana ranijom ili istovremenom primjenom drugih antraciklina, ili drugih potencijalno karditoksičnih ljekova |
| (npr. 5-fluorouracil, ciklofosfamid ili paklitaksel) ili ljekova koji utiču na funkciju srca (kao što su antagonisti kalcijuma). Kada se |
| doksorubicin koristi s gore navedenim ljekovima, funkcija srca se mora pažljivo pratiti. |
| |
| Primjena trastuzumaba u kombinaciji s antraciklinima (kao što je doksorubicin) je povezana s velikim rizikom od kardiotoksičnosti. Trastuzumab i |
| antraciklini se trenutno ne smiju koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje se funkcija srca nadzire. Kada |
| se antraciklini koriste nakon završetka liječenja trastuzumabom, rezultat može biti povećan rizik od kardiotoksičnosti. Poluvrijeme eliminacije |
| trastuzumaba je otprilike 28-38 dana, i može se zadržati u cirkulaciji do 27 nedjelja. Ako je moguće, između završetka liječenja trastuzumabom i |
| početka liječenja antraciklinima trebalo bi da postoji dug interval (do 27 nedjelja). Pažljiva kontrola funkcije srca je imperativ. |
| |
| Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim vrstama hepatotoksičnog liječenja (npr. 6-merkaptopurinom). |
| |
| Doksorubicin se metabolizuje putem citohroma P450 (CYP450) te je supstrat za transporter Pgp. Istovremena primjena inhibotora CYP450 i/ili Pgp-a |
| može dovesti do povišenih koncentracija doksorubicina u plazmi te time do povećane toksičnosti. Obrnuto, istovremena primjena induktora CYP450, |
| kao što su rifampicin i barbiturati, može sniziti nivo doksorubicina u plazmi te smanjiti efikasnost. |
| |
| Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp-a, povećava PIK doksorubicina i doksorubicinola za 55% odnosno 350%. Kombinacija može zahtijevati |
| prilagođavanje doze. |
| |
| Cimeditin je takođe pokazao da smanjuje klirens iz plazme i povećava PIK doksorubicina. |
| |
| Primijenjen malo prije doksorubicina, paklitaksel može smanjiti klirens i povećati koncentracije doksorubicina u plazmi. Neki podaci ukazuju na |
| to da je ova interakcija manje izražena kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela. |
| |
| Barbiturati mogu dovesti do ubrzanog klirensa doksorubicina iz plazme, dok istovremena primjena fenitoina može dovesti do nižih nivoa fenitoina u |
| plazmi. |
| |
| Povišene koncentracije doksorubicina u serumu su prijavljene nakon istovremene primjene doksorubicina i ritonavira. |
| |
| Toksični učinci terapije doksorubicinom mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom). |
| |
| Nekroze debelog crijeva uz masivno krvarenje i teške infekcije mogu se javiti povezano s kombinovanim liječenjem citarabinom. |
| |
| Klozapin može povećati rizik od hematološke toksičnosti doksorubicina i njenu težinu. |
| |
| Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti za vrijeme liječenja doksorubicinom. |
| |
| Budući da se doksorubicin brzo metabolizuje i uglavnom eliminiše bilijarnim sistemom, istovremena primjena poznatih hepatotoksičnih |
| hemoterapeutika (npr. merkaptopurina, metotreksata, streptozocina) mogla bi potencijalno pojačati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog |
| klirensa lijeka. Doza doksorubicina se mora promijeniti ako je neophodna istovremena terapija hepatotoksičnim ljekovima. |
| |
| Doksorubicin je snažna radio-senzitivna supstanca, a fenomen „recall“ indukovan njime može biti opasan po život. Svako ranije, istovremeno ili |
| buduće liječenje zračenjem može pojačati kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se takođe odnosi i na istovremeno liječenje |
| kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim ljekovima. |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati egzacerbacije hemoragijskog cistitisa uzrokovanog ranijim liječenjem ciklofosfamidom. |
| |
| Liječenje doksorubicinom može dovesti do povišenih nivoa mokraćne kiseline u serumu; stoga može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za |
| smanjenje mokraćne kiseline. |
| |
| Doksorubicin može smanjiti oralnu bioraspoloživost digoksina. |
| |
| Za vrijeme liječenja doksorubicinom, pacijente ne bi trebalo aktivno vakcinisati te bi takođe trebali izbjegavati kontakt s osobama nedavno |
| vakcinisanim protiv dječje paralize. |
| |
| U kliničkoj studiji, primijećeno je povećanje PIK-a doksorubicina od 21% kada se daje sa 400 mg sorafeniba dva puta dnevno. Klinički značaj ovog |
| nalaza je nepoznat. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Doksorubicin je pronađen u fetalnom tkivu (jetra, bubrezi, pluća) u koncentracijama nekoliko puta većim od onih u plazmi majke, što ukazuje na to |
| da ipak prolazi kroz placentu. Doksorubicin je u ispitivanjima na životinjama pokazao embrio-, feto- i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3), a |
| takođe se pokazao veoma mutagenim u Ames testu. Generalno bi citostatike tokom trudnoće trebalo primjenjivati samo ako postoji straga indikacija |
| i nakon procjene koristi za majku naspram mogućih rizika za fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče se ne može isključiti. Pošto je upotreba doksorubicin hidrohlorida tokom dojenja |
| kontraindikovana, dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja doksorubicinom (vidjeti dio 4.3). |
| |
| Plodnost |
| |
| Iz bezbjednosnih razloga, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da sačuvaju neizloženu spermu prije terapije doksorubicinom i da ne |
| pokušavaju da dobiju dijete tokom i 6 mjeseci nakon terapije. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom |
| terapije doksorubicinom i 6 mjeseci nakon liječenja. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, upravljanje vozilima i rukovanja mašinama moraju se izbjegavati. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje doksorubicinom često uzrokuje neželjena dejstva, a neka od njih su ozbiljna i zahtijevaju pažljivi nadzor pacijenta. Na učestalost i |
| vrstu neželjenog dejstva utiče brzina primjene i doza. Supresija kostne srži je akutno, dozno limitirajuće neželjeno dejstvo koje je najčešće |
| prolazno. Kliničke posljedice toksičnosti kostne srži/hematološke toksičnosti izazvane doksorubicinom mogu biti groznica, infekcije, |
| sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, su opaženi kod skoro svih |
| pacijenata. |
| |
| Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni u vezi sa terapijom doksorubicinom: |
| |
| Procjena učestalosti je definisana korišćenjem sledeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do ≤1/10 ); povremeno (≥1/1000 do <1/100); |
| rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). |
| |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Infekcije i | Sepsa, septikemija | | | | |
| | infestacije | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Dobroćudne, | | | Sekundarna akutna | Akutna limfocitna | |
| | zloćudne i | | | mijeloidna | leukemija, akutna | |
| | nespecifične | | | leukemija u | mijeloidna leukemija | |
| | novotvorevine | | | kombinaciji s | | |
| | (uključujući | | | antineoplastičnim | | |
| | ciste i | | | ljekovima koji | | |
| | polipe) | | | oštećuju DNK | | |
| | | | | (vidjeti dio | | |
| | | | | 4.4), sindrom | | |
| | | | | lize tumora | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Mijelosupresija | | | Trombocitopenija, | |
| | krvi i limfnog | uključujući | | | anemija | |
| | sistema | leukopeniju i | | | | |
| | | neutropeniju | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | | | Anafilaktičke | | |
| | imunološkog | | | reakcije | | |
| | sistema | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Anoreksija | Dehidratacija | | Hiperurikemija | |
| | metabolizma i | | | | (vidjeti dio 4.4) | |
| | prehrane | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji oka | | | Konjunktivitis | Keratitis i | |
| | | | | | lakrimacija | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Srčani | kardiomiopatija, (2%: | | | Aritmija, | |
| | poremećaji | npr. smanjenje LVEF. | | | asimptomatsko | |
| | | dispneja) | | | smanjenje ejekcione | |
| | | | | | frakcije lijeve | |
| | | | | | komore i kongestivna | |
| | | | | | srčana | |
| | | | | | insuficijencija | |
| | | | | | Kardiotoksičnost se | |
| | | | | | može manifestovati u | |
| | | | | | tahikardiji | |
| | | | | | uključujući | |
| | | | | | supraventrikularnu | |
| | | | | | tahikardiju i | |
| | | | | | promjene EKG-a. | |
| | | | | | (npr. sinusna | |
| | | | | | tahikardija, | |
| | | | | | tahiaritmija, | |
| | | | | | ventrikularna | |
| | | | | | tahikardija, | |
| | | | | | bradikardija, | |
| | | | | | atrio-ventrikularni | |
| | | | | | blok i blok grana | |
| | | | | | snopa). Preporučuje | |
| | | | | | se rutinsko praćenje | |
| | | | | | EKG-a i treba biti | |
| | | | | | oprezan kod | |
| | | | | | pacijenata sa | |
| | | | | | oštećenom srčanom | |
| | | | | | funkcijom. | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Vaskularni | | Flebitis | | Tromboflebitis; | |
| | poremećaji | | | | Tromboembolija; | |
| | | | | | talasi vrućine, šok | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Mučnina: povraćanje; | Gastrointe-stinalno | | Ezofagitis, erozije | |
| | digestivnog | mukozitis/stomatitis; | krvarenje, | | želuca, kolitis, | |
| | sistema | dijareja | abdominalni bol: | | hiperpigmentacija | |
| | | | može se javiti | | oralne sluzokože | |
| | | | ulceracija sluznice | | | |
| | | | u ustima, ždrijelu, | | | |
| | | | jednjaku i | | | |
| | | | digestivnom traktu; | | | |
| | | | u kombinaciji s | | | |
| | | | citarabinom je | | | |
| | | | prijavljena | | | |
| | | | ulceracija i | | | |
| | | | nekroza kolona, | | | |
| | | | posebno cekuma | | | |
| | | | (vidjeti dio 4.5) | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Respiratorni, | | | | Bronhospazam, | |
| | torakalni i | | | | radijacioni | |
| | medijastinalni | | | | pneumonitis | |
| | poremećaji | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Alopecija | Svrab, lokalne | Urtikarija, | Hipoksija tkiva, | |
| | kože i | | reakcije | egzantem, lokalne | akralni eritem i | |
| | potkožnog | | preosjetlji | eritematozne | plantarno-palmarna | |
| | tkiva | | | reakcije duž vene | dizestezija, | |
| | | | vosti u području | koja je korišćena | fotosenzitivnost | |
| | | | zračenja (reakcija | za injekciju, | | |
| | | | „radiation recall“) | | | |
| | | | | hiperpigmentacija | | |
| | | | | kože noktiju, | | |
| | | | | oniholiza; | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | Lokalne reakcije | | | Akutna | |
| | bubrega i | (hemijski cistitis) | | | insuficijencija | |
| | mokraćnog | mogu se javiti tokom | | | bubrega | |
| | sistema | intravezikalnog | | | | |
| | | tretmana (tj. | | | | |
| | | dizurija, učestalost | | | | |
| | | mokrenja, nokturija, | | | | |
| | | strangurija, | | | | |
| | | hematurija, nekroza | | | | |
| | | zida bešike) | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Amenoreja; | |
| | reprodukti | | | | oligospermija; | |
| | | | | | azoospermija | |
| | vnog sistema i | | | | (vidjeti dio 4.4) | |
| | dojki | | | | | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Opšti | | | Anafilaktičke | Osjećaj bockanja ili | |
| | poremećaji i | | | reakcije, | žarenja na mjestu | |
| | reakcije na | | | drhtavica, | primjene (vidjeti | |
| | mjestu | | | groznica, | dio 4.4) | |
| | primjene | | | vrtoglavica | malaksalost/slabost, | |
| | | | | | astenija, jeza | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Hepatotoksičnost, | |
| | jetre i žuči | | | | prolazni porast | |
| | | | | | enzima jetre | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| | Operativni i | | | | Ekstravazacija može | |
| | medicinski | | | | dovesti do ozbiljnog | |
| | postupci | | | | celulitisa, | |
| | | | | | vezikacije i lokalne | |
| | | | | | nekroze tkiva što | |
| | | | | | može zahtijevati | |
| | | | | | hirurške mjere | |
| | | | | | (uključujući | |
| | | | | | transplantaciju | |
| | | | | | kože) (vidjeti dio | |
| | | | | | 4.4) | |
| +----------------+-----------------------+---------------------+-------------------+----------------------+ |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik |
| primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva |
| Crne Gore (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg dokazane su kao smrtonosne. |
| |
| Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (posebno leukopenije i trombocitopenije) generalno 10 – 15 dana nakon |
| predoziranja, i do akutnih promjena na srcu, koje se mogu javiti tokom 24 sata. Liječenje uključujuje intravenske antibiotike, transfuziju |
| granulocita i trombocita, protektivnu izolaciju i terapiju srčanih efekata. Mora se razmotriti premještaj pacijenta u sterilnu jedinicu i |
| primjena hematopoetskog faktora rasta. |
| |
| Akutno predoziranje doksorubicinom će takođe dovesti do gastrointestinalnih toksičnih efekata (uglavnom mukozitisa). Ovo se obično javlja rano |
| nakon primjene lijeka, ali se većina pacijenata oporavi u roku od tri nedjelje. |
| |
| Hronično predoziranje, uz kumulativnu dozu koja prelazi 550 mg/m², povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do insuficijencije srca. |
| |
| Odložena insuficijencija srca može se javiti do šest mjeseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo posmatrati, i ako se pojave znaci |
| srčane insuficijencije, liječiti ih konvencionalnom terapijom. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antraciklini i srodne supstance |
+---------------------------------------------------------------+--------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01DB01 |
+---------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjen. Smatra se da doksorubicin iskazuje svoje |
| antineoplastično dejstvo putem citotoksičnog mehanizma djelovanja, posebno interkalacijom u DNK, inhibicijom enzima topoizomeraze II te |
| stvaranjem reaktivnih vrsta kiseonika (engl. ROS-reactive oxygen species). Svi oni imaju štetno dejstvo na sintezu DNK: interkalacija molekula |
| doksorubicina dovodi do inhibicije polimeraze RNK i DNK putem ometanja prepoznavanja baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II |
| stvara pojedinačne i dvostruke lomove u spirali DNK. Cijepanje DNK takođe potiče od hemijske reakcije s jako reaktivnim vrstama kiseonika, kao |
| što je hidroksilni radikal OH˙. Posljedice su mutageneza i aberacije hromozoma. |
| |
| Čini se da je posebnost toksičnosti doksorubicina povezana prvenstveno s proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Zbog toga su kostna srž, |
| gastrointestinalni trakt i polne žlijezde glavna normalna tkiva koja budu oštećena. |
| |
| Važan razlog neuspjeha liječenja doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevaziđe ćelijska rezistencija |
| na doksorubicin, zbog ćelijske membrane kao primarnog cilja, razmatrala se primjena antagonista kalcijuma kao što je verapamil. Verapamil |
| inhibira spore kanale prenosa kalcijuma i može pojačati ćelijski unos doksorubicina. Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je s teškim |
| kardiotoksičnim dejstvima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Distribucija |
| |
| Nakon intravenske injekcije, klirens doksorubicina iz krvi je brz, a raspodjela u tkiva, uključujući pluća, jetru, srce, slezinu, limfne čvorove, |
| kostnu srž i bubrege, široka. Volumen raspodjele je oko 25 l/kg. Procenat vezivanja za proteine je 60-70%. Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu |
| barijeru, iako visoki novoi u likvoru mogu biti postignuti kod metastaza u mozgu ili kod leukemične cerebralne diseminacije. Doksorubicin se brzo |
| raspodjeljuje u ascites, gdje postiže veće koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Eliminacija doksorubicina iz krvi je trifazična sa srednjim poluvremenima eliminacije od 12 minuta (distribucija), 3,3 sata i oko 30 sati. |
| Doksorubicin se brzo metabolizuje u jetri. Glavni metabolit je farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su deoksirubicin aglikon, |
| glukuronid i konjugat sulfata. Oko 40 do 50% doze se eliminiše putem žuči tokom 7 dana, od čega se oko polovina izluči kao nepromijenjen lijek, a |
| ostatak kao metaboliti. Samo 5-15% primijenjene doze se eliminiše urinom. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultiraće slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom |
| retencijom i akumulacijom u plazmi i tkivima. Generalno se savjetuje smanjenje doze. |
| |
| Iako je renalno izlučivanje slabiji put izlučivanja doksorubicina, teško oštećenje funkcije bubrega može uticati na ukupnu eliminaciju i |
| zahtijeva smanjenje doze. |
| |
| U ispitivanju kod gojaznih pacijenata (>130% idealne tjelesne težine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u |
| odnosu na kontrolnu grupu s normalnom tjelesnom težinom. Prilagođavanje doze može biti neophodno kod gojaznih pacijenata. |
| |
| Kod pacijenata sa karcinomom, doksorubicin se redukcijom pretvara u adriamicinol, koji je aktivno citotoksično sredstvo. Čini se da je ova |
| redukcija katalizovana citoplazmatskim NADPH-zavisnim aldo-keto reduktazama koje se nalaze u svim tkivima i igraju važnu ulogu u određivanju |
| ukupne farmakokinetike doksorubicina. |
| |
| Mikrozomalne glikozidaze prisutne u većini tkiva razgrađuju doksorubicin i adriamicinol u neaktivne aglikone. Aglikoni se zatim mogu podvrgnuti |
| 0-demetilaciji, nakon čega slijedi konjugacija sa sulfatnim ili glukuronidnim estrima, i izlučivanje u žuč. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utiče na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Drugi podaci |
| ukazuju da je doksorubicin mutagen. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci (eksipijenasa) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum hlorid |
| |
| Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) |
| |
| Voda za injekcije. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin se ne smije miješati sa heparinom jer mogu nastati precipitati, niti sa 5-fluorouracilom jer može doći do degradacije. Treba |
| izbjegavati duži kontakt sa bilo kojim rastvorom baznih pH vrijednosti jer to može dovesti do hidrolize lijeka. |
| |
| Dok ne budu dostupne detaljne informacije o kompatibilnosti, lijek Doxorubicinum Accord se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji |
| su navedeni u dijelu 6.6. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorene bočice: 18 mjeseci. |
| |
| Otvorene bočice: lijek treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja bočice. |
| |
| Pripremljen infuzioni rastvor: |
| |
| Fizička i hemijska stabilnost rastvora pripremljenog sa 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida i 5%-tnom dekstrozom je dokazana do 28 dana na |
| temperaturi od 2°-8°C i do 7 dana pri temperaturi do 25°C kada se pripremi u staklenim kontejnerima koji su zaštićeni od svjetlosti. |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način korišćenja su odgovornost korisnika i |
| ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim |
| uslovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru. |
| |
| Čuvati bočicu u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. |
| |
| Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda vidjeti dio 6.3. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica od providnog stakla tipa I od 30 ml, sa gumenim zatvaračem od hlorobutil gume i aluminijumskim flip-off roze poklopcem. |
| |
| 1 bočica od 25 ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom) |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je snažan citotksični lijek, koji mora biti propisan, pripremljen i primijenjen samo od strane zdravstvenih radnika koje je obučeno |
| za bezbjednu upotrebu lijeka. Pri rukovanju, pripremi i odlaganju doksorubicina treba slijediti sljedeće smjernice: |
| |
| Priprema |
| |
| 1. Osoblje treba da dobro poznaje tehniku rukovanja. |
| |
| 2. Trudnice koje su dio osoblja ne smiju rukovati ovim lijekom. |
| |
| 3. Neophodno je da osoblje nosi zaštitnu opremu: zaštitne naočare, mantile, rukavice i maske za jednokratnu upotrebu. |
| |
| 4. Svi predmeti korišćeni za čišćenje ili aplikaciju lijeka, uključujući i rukavice, moraju se odložiti u posebne kese za toksični otpad i |
| spaliti na visokoj temperaturi (700°C). |
| |
| 5. Svi materijali korišteni za čišćenje moraju se ukloniti na prethodno opisan način. |
| |
| 6. Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica. |
| |
| Kontaminacija |
| |
| 1. U slučaju kontakta lijeka sa kožom ili sluzokožom, zahvaćeno područje temeljno oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum bikarbonata. |
| Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože. Blaga krema se može koristiti za liječenje prolaznog peckanja kože. |
| |
| 2. U slučaju kontakta lijeka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko dobro ispirati vodom najmanje 15 minuta, ili rastvorom za |
| injekcije natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Poslije ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod ljekara. |
| |
| 3. U slučaju prosipanja ili curenja lijeka, isprati sa 1% rastvorom natrijum hipohlorita ili najjednostavnije fosfatnim puferom (pH>8) dok se |
| rastvor ne obezboji. Koristite krpu/sunđer koji se čuva na predviđenom mjestu. Isperite dva puta vodom. Stavite sve krpe u plastičnu kesu i |
| zatvorite prije slanja na spaljivanje. |
| |
| Primjena |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena doksorubicina se mora sprovesti veoma pažljivo, i preporučuje se da se rastvor daje kroz tubus intravenskom infuzijom |
| rastvora natrijum hlorida za injekcije 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora dekstroze za injekcije 50 mg/ml (5%) u periodu od 2 do 15 minuta. Ova tehnika |
| minimizira rizik od razvoja tromboze ili paravenske ekstravazacije, što može dovesti do teških celulitisa, vezifikacije i nekroze tkiva, a takođe |
| obezbjeđuje ispiranje vene nakon primjene. |
| |
| Ostaci lijeka, kao i sav materijal koji je korišćen za razblaživanje i primjenu, moraju se uništiti u skladu sa standardnim bolničkim procedurama |
| primjenjivim na citotoksična sredstva, uz poštovanje važećih zakona koji se odnose na odlaganje opasnog otpada. |
| |
| Odlaganje |
| |
| Samo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek se uklanja u skladu sa lokalnim propisima za odlaganje cititoksičnog otpada. Postupati prema |
| smjernicama za rukovanje citotoksičnim ljekovima. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2030/22/2182 - 1393 |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
| |
| 16.09.2022. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
| |
| Septembar, 2022. godine |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+