+:-----------------------------------:+:--------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Doxorubicin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/5ml, |
| |
| bočica, 1x5ml |
| |
| Doxorubicin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/25ml, |
| |
| bočica, 1x25ml |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Proizvođač: | Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Adresa: | Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am |
| | Attersee, Austrija |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, |
| | Crna Gora |
+-------------------------------------+----------------------------------------------+
+---------------------------------------------+---------------------------------------------+---------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doxorubicin Ebewe®, 10mg/5ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
| |
| Doxorubicin Ebewe®, 50mg/25ml, koncentrat za rastvor za infuziju |
+---------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | doksorubicin |
+---------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2mg doksorubicin hidrohlorida. |
| |
| Doxorubicin Ebewe, 1x10mg/5ml: jedna bočica od 5ml sadrži 10mg doksorubicin hidrohlorida |
| |
| Doxorubicin Ebewe, 1x50mg/25ml: jedna bočica od 25ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida |
| |
| Količina natrijuma je 3.5 mg/ml (0.15 mmol). |
| |
| Za pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Rastvor je bistar, crvene boje. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je indikovan za terapiju sljedećih karcinoma: |
| |
| - Mikrocelularnog karcinoma pluća (SCLC), |
| |
| - Kancera dojke, |
| |
| - Rekurentnog karcinoma jajnika, |
| |
| - Intravezikalnu profilaksu recidiva površinskog karcinoma bešike nakon transuretralne resekcije (TUR), |
| |
| - Sistemsko liječenje lokalno uznapredovalog ili metastaziranog karcinoma bešike, |
| |
| - Neoadjuvantno ili adjuvantno liječenje osteosarkoma, |
| |
| - Uznapredovalog sarkoma mekih tkiva kod odraslih, |
| |
| - Ewing-ovog sarkoma, |
| |
| - Hodgkin-ovog limfoma, |
| |
| - Non-Hodgkin-ovog limfoma visokog stepena malignosti, |
| |
| - Indukciju i konsolidovano liječenje akutne limfatične leukemije, |
| |
| - Akutne mijeloblastične leukemije, |
| |
| - Uznapredovalog rekurentnog karcinoma endometrijuma, |
| |
| - Wilms-ovog tumora (stepena II kod jako malignih varijanti, kod svih uznapredovalih stepena [III-IV]), |
| |
| - Uznapredovalog papilarnog/folikularnog karcinoma tireoidne žlijezde, |
| |
| - Anaplastičnog karcinoma tireoidne žlijezde, |
| |
| - Uznapredovalog neuroblastoma. |
| |
| Doksorubicin se često koristi u kombinovanim režimima hemoterapije s drugim citostatskim ljekovima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Doksorubicin Ebewe 2 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju trebalo bi primijeniti samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara s velikim iskustvom u citotoksičnom liječenju. |
| |
| Takođe, pacijent se za vrijeme liječenja mora pažljivo i često nadzirati (vidjeti odjeljak 4.4). Zbog rizika od smrtonosne kardiomiopatije, rizike i koristi za svakog pojedinog pacijenta |
| treba procijeniti prije svake primjene. |
| |
| Doksorubicin je namijenjem samo za intravensku ili intravezikalnu primjenu. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primjenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim |
| citotoksičnim ljekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lijek propisan. |
| |
| Intravenska (i.v.) primjena |
| |
| Doksorubicin se može primijeniti intravenski kao bolus u trajanju od nekoliko minuta, ili kao kratka infuzija do 1 sat, ili kao kontinuirana infuzija do 24 sata (vidjeti i odjeljak 6.3). |
| U monoterapiji, doza se takođe može podijeliti i primijeniti tokom 2-3 uzastopna dana. Rastvor se primjenjuje u infuziji rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili |
| rastvora glukoze 50 mg/ml (5%) kroz 2 do 15 minuta, a infuzija slobodno teče. Ova tehnika umanjuje rizik od tromboflebitisa ili perivenske ekstravazacije koje mogu dovesti do teškog |
| lokalnog celulitisa, vezikacije i nekroze tkiva. Direktna intravenska injekcija se ne preporučuje zbog rizika od ekstravazacije koja se može javiti čak i kod adekvatnog vraćanja krvi |
| nakon aspiracije igle (vidjeti i odjeljak 6.6) |
| |
| Doza doksorubicina zavisi od režima doziranja, opšteg statusa te prethodnog liječenja pacijenta. Plan primjene doksorubicina može varirati prema indikaciji (solidni tumori ili akutna |
| leukemija) i prema njegovoj primjeni u specifičnom režimu liječenja (kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim ljekovima ili kao dio multidisciplinarnih postupaka koji |
| uključuju kombinaciju hemoterapije, hirurških zahvata i radioterapije i hormonskog liječenja). |
| |
| Monoterapija: Doza se obično računa na osnovu površine tijela (mg/m²). Prema tome je doza od 60-75 mg/m² površine tijela preporučena svake tri nedjelje kada se doksorubicin koristi kao |
| monoterapija. |
| |
| Kombinovani režim: Kada se doksorubicinhlorid primjenjuje u kombinaciji s drugim antitumorskim ljekovima preklapajućih toksičnosti, kao što je i.v. ciklofosfamid u visokoj dozi ili |
| srodne supstance antraciklina, kao što su daunorubicin, idarubicin i/ili epirubicin, doza doksorubicina mora se smanjiti na 30-60 mg/m2 svake 3-4 nedjelje. |
| |
| Kod pacijenata koji ne mogu primiti punu dozu (npr. u slučaju imunosupresije, stariji pacijenti), alternativna doza je 15-20 mg/m2 površine tijela nedjeljno. Kako bi se izbjegla |
| kardiomiopatija, preporučuje se da se ne premaši ukupna kumulativna doza doksorubicina (uključujući srodne supstance, kao što je daunorubicin) od 450-550 mg/m² površine tijela. Ako |
| pacijent s istovremenom bolešću srca prima zračenje medijastinuma i/ili srca, kod ranijeg liječenja s alkilirajućim supstancama ili istovremenog liječenja s potencijalno kardiotoksičnim |
| ljekovima i kod visokorizičnih pacijenata (s arterijskom hipertenzijom >5 godina, ranijim koronarnim, valvularnim ili miokardijalnim oštećenjem, starost preko 70 godina), ne bi trebalo |
| premašiti maksimalnu ukupnu dozu od 400 mg/m² površine tijela, pa bi kod ovih pacijenata trebalo nadzirati funkciju srca (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| U slučajevima oštećene funkcije jetre, dozu treba smanjiti prema sljedećem: |
| |
| Bilirubin u serumu Preporučena doza |
| |
| 20-50 mikromola/l ½ normalne doze |
| |
| >50-85 mikromola/l ¼ normalne doze |
| |
| Doksorubicin ne treba primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (>85 mikromola/l) (vidjeti odjeljak 4.3 Kontraindikacije). |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| U slučajevima renalne insuficijencije s GFR-om manjim od 10 mg/min., trebalo bi primijeniti 75% izračunate doze. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| S obzirom na značajan rizik od kardiotoksičnosti uzrokovane doksorubicinom u djetinjstvu, potrebno je pratiti određene maksimalne kumulativne doze koje zavise od starosti pacijenta. |
| |
| Kod djece (uzrasta ispod 12 godina) 300 mg/m² se obično smatra maksimalnom kumulativnom dozom, dok je kod adolescenata (uzrasta iznad 12 godina) maksimalna kumulativna doza određena na |
| 450 mg/m². Maksimalne kumulativne doze za odojčad još nijesu određene, ali se pretpostavlja da je podnošljivost lošija. Zbog povećanog rizika od kardiotoksičnosti, posebno kasne |
| toksičnosti, doza se kod djece mora smanjiti. Treba predvidjeti mijelotoksičnost, s najnižim vrijednostima 10 do 14 dana nakon početka liječenja. |
| |
| Gojazni pacijenti |
| |
| Kod gojaznih pacijenata možda bi trebalo razmotriti smanjenje početne doze ili produženo vrijeme između doza (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Intravezikalna primjena |
| |
| Doksorubicin se može primijeniti intravezikalnom instilacijom za liječenje površinskog karcinoma bešike i za sprječavanje relapsa nakon transuretralne resekcije (TUR). Preporučena doza |
| za intravezikalno liječenje površinskog karcinoma bešike je 30-50 mg u 25-50 ml fiziološkog rastvora po instilaciji. Optimalna koncentracija je oko 1 mg/ml. Rastvor bi trebalo zadržati u |
| bešici kroz 1-2 sata. Za to vrijeme, pacijent bi se trebao okretati za 90° svakih 15 minuta. Kako bi se izbjeglo neželjeno razrjeđivanje urinom, pacijenta treba obavijestiti da ništa ne |
| pije kroz vrijeme od 12 sati prije instilacije (ovo će smanjiti stvaranje mokraće na oko 50 ml/sat). Instilacija se može ponavljati u razmacima od 1 nedjelje do 1 mjeseca, zavisno od |
| toga da li je postupak terapijski ili profilaktički. |
| |
| Napomena: |
| |
| Načini primjene S-liposomalnog doksorubicina i (konvencionalnog) doksorubicina za infuziju su različiti. Ove dvije formulacije ne mogu se koristiti kao zamjena. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci lijeka. |
| |
| Za intravensku primjenu lijeka: |
| |
| - dugotrajna (perzistentna) mijelosupresija ili stomatitis koji su se pojavili za vrijeme prethodnog citotoksičnog liječenja i/ili zračenja, |
| |
| - teško oštećenje funkcije jetre, |
| |
| - teške aritmije, oštećena funkcija srca, raniji srčani infarkt, akutna upalna bolest srca, |
| |
| - Opšta infekcija, |
| |
| - Prethodno liječenje antraciklinima u maksimalnim kumulativnim dozama, |
| |
| - Povećana sklonost krvarenju, |
| |
| - Dojenje. |
| |
| Za intravezikalnu primjenu lijeka: |
| |
| - Invazivni tumori koji su prodrijeli kroz bešiku (više od stepena T1), |
| |
| - Infekcije urinarnog trakta, |
| |
| - Upala bešike, |
| |
| - Problemi s kateterizacijom, npr. uretralna stenoza, |
| |
| - Hematurija, |
| |
| - Dojenje. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primjenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih ljekara specijalista sa iskustvom u primjeni citotoksičnih ljekova. |
| |
| Prije početka primjene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od akutne toksičnosti prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane |
| infekcije). |
| |
| Sljedeći kontrolni testovi se preporučuju prije liječenja doksorubicinom ili za vrijeme njega: |
| |
| - Rendgen pluća i grudnog koša i EKG, |
| |
| - Redovno nadziranje funkcije srca (LVEF-a npr. EKG-om, ultrazvučnom kardiografijom i radionuklidnom ventrikulografijom), |
| |
| - Dnevni pregledi usne duplje i ždrijela zbog promjena na sluznici, |
| |
| - Analiza krvi: hematokrit, trombociti, diferencijalna slika bijelih krvnih ćelija, AST, ALT, LDH, bilirubin, mokraćna kiselina. |
| |
| Kontrola liječenja |
| |
| Prije početka liječenja se preporučuje kontrola funkcije jetre primjenom konvencionalnih testova, kao što su AST, ALT, ALP te bilirubin, kao i kontrola funkcije bubrega. |
| |
| Kontrola funkcije lijeve komore |
| |
| Trebalo bi uraditi analizu LVEF-a primjenom ultrazvuka ili scintigrafije srca, kako bi se optimizovalo stanje srca pacijenta. Ovu kontrolu bi trebalo uraditi prije početka liječenja i |
| nakon svake akumulirane doze od oko 100 mg/m². |
| |
| Srčana funkcija |
| |
| Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod liječenja antaciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima. |
| |
| Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promjenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, |
| uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. |
| |
| Ovi simptomi obično ukazuju na akutnu prolaznu toksičnost. Smanjenje i proširenje QRS-kompleksa izvan normalnih granica može ukazivati na doksorubicinom indukovanu kardiomiopatiju. Kod |
| pacijenata s normalnim vrijednostima LVEF-a na početku liječenja (=50%), 10%-tno smanjenje apsolutnih vrijednosti ili pad ispod granice od 50% po pravilu ukazuje na poremećenu funkciju |
| srca, te se u toj situaciji mora pažljivo razmotriti liječenje doksorubicinom. |
| |
| Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 mjeseca poslije terapije, ali i još kasnije, mjesecima i godinama po |
| kompletnom završetku terapije. Pojava kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije |
| (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti, kao što su |
| perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antracikilinima, i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava |
| povećanje doze. |
| |
| Prije početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave |
| teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primjene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući |
| kvantitativni metod za ponovljenu procjenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumijeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). |
| Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA |
| ili ECHO preglede, naročito kod primjene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procjenu ejekcione frakcije lijeve komore ne bi trebalo mijenjati u toku |
| redovnih kontrola pacijenta. |
| |
| Vjerovatnoća pojave CHF, procijenjena na oko 1%-2% poslije primjene kumulativne doze od 300 mg/m², raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m². Nakon toga se rizik od javljanja |
| CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m². |
| |
| Kardiotoksičnost uz doksorubicin se može javiti kod nižih kumulativnih doza, a funkciju srca treba pažljivo nadzirati ako kod pacijenata postoje drugi potencijalni faktori rizika za |
| kardiotoksičnost (kardiovaskularna bolest u anamnezi, ranije liječenje drugim antraciklinima ili antracenedionima, ranija ili istovremena radioterapija područja medijastinuma/srca, te |
| istovremena primjena ljekova koji djeluju na smanjivanje kontraktilnosti srca, uključujući ciklofosfamid i fluorouracil). |
| |
| Vjerovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna. |
| |
| Hematološka toksičnost. |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati mijelosupresiju (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se pojavi teška mijelosupresija, doksorubicin se ne smije koristiti; tada je potrebno smanjenje doze ili odložiti |
| primjenu. Mora se paziti kako bi se osiguralo brzo i efikasno liječenje teške infekcije i/ili epizode krvarenja. Postojeće infekcije treba izliječiti prije početka liječenja |
| doksorubicinom. |
| |
| Treba utvrditi hematološki profil prije i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj bijelih krvnih ćelija (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna |
| leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je naјčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze |
| lijeka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrijednosti između 10. i 14. dana nakon primjene lijeka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na |
| normalne vrijednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posljedice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, |
| hipoksiju tkiva ili smrt. |
| |
| Sekundarna leukemija. |
| |
| Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su liječeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti |
| ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim ljekovima ili kada su |
| povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije od 1-3 godine. |
| |
| Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. |
| |
| Doksorubicin je pokazao genotoksične i mutagene efekte u in vitro i in vivo testovima (vidjeti odjeljke 4.6 i 5.3). |
| |
| Gastrointestinalna toksičnost. |
| |
| Preporučuje se antiemetska profilaksa. Doksorubicin ne bi trebalo koristiti u slučaju upale, ulceracije ili dijareje. |
| |
| Hepatička funkcija. |
| |
| Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu prije i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom |
| može se javiti sporiji klirens lijeka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (vidjeti odjeljak 4.2. Doziranje i način primjene, Poremećaj funkcije |
| jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (vidjeti odjeljak 4.3. Kontaindikacije). |
| |
| Sindrom liziranja tumorskih ćelija. |
| |
| Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usljed ekstenzivnog katabolizma purina (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga se na |
| početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primjena |
| alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija. |
| |
| Radioterapija |
| |
| Poseban oprez je potreban kod pacijenata kod kojih je ranije sprovedena, sprovodi se ili se planira radioterapija. Ako se koristi doksorubicin koncentrat za rastvor za infuziju, ovi |
| pacijenti imaju poseban rizik od lokalnih reakcija u području zračenja (fenomen „recall“). S time u vezi je prijavljena pojava teške, ponekad smrtonosne hepatotoksičnosti (oštećenje |
| jetre). Ranije zračenje medijastinuma povećava rizik od kardiotoksičnosti doksorubicina. Kumulativna doza od 400 mg/m2 se posebno u ovom slučaju ne smije premašiti. |
| |
| Terapije karcinoma |
| |
| Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih terapija karcinoma. Prijavljena je egzacerbacija ciklofosfamidom indukovanog hemoragijskog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost |
| 6-merkaptopurina. Kao i s drugim citotoksičnim supstancama, tromboflebitis i tromboembolijski događaji, uključujući plućnu emboliju (u nekim slučajevima fatalnu), su prijavljeni uz |
| primjenu doksorubicina (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Vakcine |
| |
| Vakcine se ne preporučuju (vidjeti odjeljak 4.5). Za vrijeme liječenja doksorubicinom pacijenti moraju izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv dječje paralize. |
| |
| Ostalo. |
| |
| Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih osoba (tj. >130% idealne tjelesne težine) (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenta treba obavijestiti da urin može biti crvenkast, |
| naročito u prvom uzorku nakon primjene, no to nije razlog za alarm. Osjećaj bockanja ili žarenja na mjestu primjene može značiti ekstravazaciju u manjem opsegu. Ako se sumnja na |
| ekstravazaciju ili se ona pojavi, injekciju treba prekinuti i započeti u drugom krvnom sudu. Hlađenje tog mjesta tokom 24 sata može umanjiti neprijatnost. Pacijenta treba pažljivo |
| nadzirati tokom nekoliko nedjelja. Neophodne mogu biti hirurške mjere (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Dodatna upozorenja i mjere opreza kod drugih načina primjene |
| |
| Intravezikalna primjena. |
| |
| Primjena doksorubicina intraveziklanim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osjećaj u predjelu |
| mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usljed masivnih |
| intravezikalnih tumora). |
| |
| Intravezikalna primjena je kontraindikovana za tumore koji su prodrijeli kroz bešiku (preko T1). Intravezikalni način primjene se ne smije pokušati kod pacijenata s invazivnim tumorima |
| koji su prodrijeli kroz zid bešike, infekcijama urinarnog trakta, upalnim stanjima bešike. |
| |
| Lijek Doxorubicin Ebewe sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što odgovara esencijalnom |
| |
| „slobodnom natrijumu“. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kardiotoksičnost doksorubicina je pojačana ranijom ili istovremenom primjenom drugih antraciklina, ili drugih potencijalno karditoksičnih ljekova (npr. fluorouracil, ciklofosfamid ili |
| paklitaksel) ili ljekova koji utiču na funkciju srca (kao što su antagonisti kalcijuma). Kada se doksorubicin koristi s gore navedenim ljekovima, funkcija srca se mora pažljivo pratiti. |
| |
| Primjena trastuzumaba u kombinaciji s antraciklinima (kao što je doksorubicin) je povezana s velikim rizikom od kardiotoksičnosti. Trastuzumab i antraciklini se trenutno ne smiju |
| koristiti u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gdje se funkcija srca nadzire. Kada se antraciklini koriste nakon završetka liječenja trastuzumabom, rezultat |
| može biti povećan rizik od kardiotoksičnosti. Ako je moguće, između završetka liječenja trastuzumabom i početka liječenja antraciklinima trebao bi biti dovoljno dug razmak (do 22 |
| nedjelje). Pažljiva kontrola funkcije srca je imperativ. (Prethodno) liječenje ljekovima koji utiču na funkciju kostne srži (npr. citostatskim supstancama, sulfonamidima, |
| hloramfenikolom, fenitoinom, derivatima amidopirina, antiretrovirusnim ljekovima) može dovesti do teškog poremećaja hematopoeze. Ako je neophodno, doza doksorubicina se mora promijeniti. |
| Toksični efekti doksorubicina mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom). |
| |
| Promjene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost. |
| Hepatotoksičnost doksorubicina može biti pojačana drugim vrstama hepatotoksičnog liječenja (npr. 6-merkaptopurinom). |
| |
| Doksorubicin se metabolizuje putem citohroma P450 (CYP450) te je supstrat za transporter Pgp. Istovremena primjena inhibotora CYP450 i/ili Pgp-a može dovesti do povišenih koncentracija |
| doksorubicina u plazmi te time povećane toksičnosti. Obrnuto, istovremena primjena induktora CYP450, kao što su rifampicin i barbiturati, može sniziti nivo doksorubicina u plazmi te |
| smanjiti efikasnost. |
| |
| Ciklosporin, inhibitor CYP3A4 i Pgp-a, povećava PIK doksorubicina i doksorubicinola za 55% odnosno 350%. Predlaže se 40%-tno smanjenje doze doksorubicina u ovoj kombinaciji. |
| |
| Cimeditin je takođe pokazao da smanjuje klirens iz plazme i povećava PIK doksorubicina. |
| |
| Primijenjen malo prije doksorubicina, paklitaksel može smanjiti klirens i povećati koncentracije doksorubicina u plazmi. Neki podaci ukazuju na to da je ova interakcija manje izražena |
| kada se doksorubicin primjenjuje prije paklitaksela. |
| |
| Resorpcija antikonvulziva (npr. karbamazepina, fenitoina, valproata) je smanjena kada se primjenjuje u kombinaciji s doksorubicinom. |
| |
| Povišene koncentracije doksorubicina u serumu su prijavljene nakon istovremene primjene doksorubicina i ritonavira. |
| |
| Toksični učinci terapije doksorubicinom mogu biti pojačani u kombinaciji s drugim citostaticima (npr. citarabinom, cisplatinom, ciklofosfamidom). |
| |
| Nekroze debelog crijeva uz masivno krvarenje i teške infekcije povezane s kombinovanim liječenjem citarabinom. |
| |
| Klozapin može povećati rizik od hematološke toksičnosti doksorubicina i njenu ozbiljnost. |
| |
| Izražena nefrotoksičnost amfotericina B se može javiti za vrijeme liječenja doksorubicinom. |
| |
| Budući da se doksorubicin brzo metabolizuje i uglavnom eliminiše bilijarnim sistemom, istovremena primjena poznatih hepatotoksičnih hemoterapeutika (npr. merkaptopurina, metotreksata, |
| streptozocina) mogla bi potencijalno pojačati toksičnost doksorubicina kao rezultat smanjenog klirensa lijeka. Doza doksorubicina se mora promijeniti ako je neophodna istovremena |
| terapija hepatotoksičnim ljekovima. |
| |
| Doksorubicin je snažna radio-senzitivna supstanca, a fenomen „recall“ indukovan njime može biti opasan po život. Svako ranije, istovremeno ili buduće liječenje zračenjem može pojačati |
| kardiotoksičnost ili hepatotoksičnost doksorubicina. Ovo se takođe odnosi i na istovremeno liječenje kardiotoksičnim ili hepatotoksičnim ljekovima. |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati egzacerbacije hemoragijskog cistitisa uzrokovanog ranijim liječenjem ciklofosfamidom. |
| |
| Liječenje doksorubicinom može dovesti do povišenih nivoa mokraćne kiseline u serumu; stoga može biti potrebno prilagođavanje doze ljekova za smanjenje mokraćne kiseline. |
| |
| Doksorubicin može smanjiti oralnu bioraspoloživost digoksina. |
| |
| Za vrijeme liječenja doksorubicinom, pacijente ne bi trebalo aktivno vakcinisati te bi takođe trebali izbjegavati kontakt s osobama nedavno vakcinisanim protiv dječje paralize. |
| |
| Doksorubicin veže heparin i fluorouracil. Stoga su moguće precipitacije i gubitak djelovanja obije supstance. Vidjeti odjeljak 6.2 za više informacija. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
| |
| Žene u reproduktivnom dobu |
| |
| Doksorubicin je u in vitro i in vivo testovima bio genotoksičan i mutagen (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Kontracepcija kod žena i muškaraca |
| |
| Muškarci i žene koji su seksualno aktivni a primaju terapiju doksorubicinom trebali bi koristiti efikasne mjere kontracepcije. Muškarci i žene bi takođe trebali koristiti efikasnu |
| kontracepciju do 6 mjeseci nakon liječenja. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Doksorubicin ne bi trebao koristiti tokom trudnoće. Generalno bi citostatike tokom trudnoće trebalo primjenjivati samo za strogu indikaciju, te nakon procjene koristi za majku naspram |
| mogućih rizika za fetus. Doksorubicin je u ispitivanjima na životinjama pokazao embrio-, feto- i teratogene učinke (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. Rizik za novorođenče se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja doksorubicinom (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Plodnost |
| |
| Doksorubicin može uzrokovati neplodnost kod žena za vrijeme primjene lijeka. Doksorubicin može uzrokovati amenoreju (vidjeti odjeljak 4.8). Čini se da se ovulacija i menstruacija vraćaju |
| nakon završetka liječenja, ali se može pojaviti prijevremena menopauza. |
| |
| Doksorubicin je mutagen i može indukovati hromozomske promjene u ljudskim spermatozoidima. Oligospermija ili azospermija mogu biti trajne; međutim prijavljeno je u nekim slučajevima da |
| se broj spermatozoida vratio na normalni nivo. Ovo se može javiti i nekoliko godina nakon završetka liječenja. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Zbog česte pojave mučnine i povraćanja, upravljanje vozilima i rukovanja mašinama moraju se izbjegavati. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje doksorubicinom često uzrokuje neželjena dejstva, a neka od njih su ozbiljna i zahtijevaju pažljivi nadzor pacijenta. Na učestalost i vrstu neželjenog dejstva utiče brzina |
| primjene i doza. Supresija kostne srži akutno je neželjeno dejstvo koje limitira dozu, ali je najčešće prolazno. Kliničke posljedice toksičnosti kostne srži/hematološke toksičnosti |
| izazvane doksorubicinom mogu biti groznica, infekcije, sepsa/septikemija, septički šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Mučnina i povraćanje, kao i alopecija, su opaženi kod skoro |
| svih pacijenata. Intravezikalna primjena može uzrokovati sljedeća neželjena dejstva: hematurija, iritacija mokraćnog mjehura i uretre, strangurija i polakisurija. Ove reakcije su obično |
| umjerene težine i kratkog trajanja. Intravezikalna primjena doksorubicina može ponekad uzrokovati hemoragijski cistitis; to može uzrokovati smanjenje kapaciteta mokraćnog mjehura. |
| Ekstravazacija može dovesti do teškog celulitisa, pojave vezikula, tromboflebitisa, limfangitisa i nekroze lokalnog tkiva koja ponekad može zahtijevati hirurške mjere (uključujući |
| presađivanje kože). |
| |
| Procjena učestalosti: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do ≤1/10 ); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se |
| procijeniti iz dostupnih podataka). |
| |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | | Vrlo često | Često | Povremeno | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Infekcije i | | Sepsa, septikemija | | | | | |
| | infestacije | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Dobroćudne, | | | Akutna limfocitna | Sekundarna | | | |
| | zloćudne i | | | leukemija, akutna | leukemija u | | | |
| | nespecifične | | | mijeloidna | kombinaciji s | | | |
| | novotvorevine | | | leukemija | antineoplastičnim | | | |
| | (uključujući | | | | ljekovima koji | | | |
| | ciste i polipe) | | | | oštećuju DNK | | | |
| | | | | | (vidjeti odjeljak | | | |
| | | | | | 4.4), sindrom | | | |
| | | | | | lize tumora | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji krvi | Mijelosupre-sija | | | | | | |
| | i limfnog | uključujući | | | | | | |
| | sistema | leukopeniju | | | | | | |
| | | neutropeniju, | | | | | | |
| | | trombocito-peniju, | | | | | | |
| | | anemiju*) | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | | Anafilaktičke | | | |
| | imunološkog | | | | reakcije | | | |
| | sistema | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | | | Navala vrućine | | |
| | metabolizma i | | | | | | | |
| | prehrane | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji oka | | | | Konjunktivitis | | Pojačana | |
| | | | | | | | lakrimacija | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Srčani | Kardioto-ksičnost**) | Po život opasna | | | Nespecifične promjene u | | |
| | poremećaji | | kongestivna | | | EKG-u (promjene ST | | |
| | | | (dilatativna) kardiomio | | | segmenta, niska voltaža, | | |
| | | | | | | produženi QT intervali); | | |
| | | | patija (nakon kumulati | | | izolovani slučajevi | | |
| | | | | | | aritmija opasnih po život; | | |
| | | | vne doze od 550 mg/m2); | | | akutna insuficijenci | | |
| | | | sinusna tahikardija, | | | | | |
| | | | ventriku- | | | ja lijeve komore, | | |
| | | | | | | perikarditis, fatalni | | |
| | | | lska tahikardija, | | | sindrom | | |
| | | | tahiaritmija, | | | perikarditisa-miokarditisa; | | |
| | | | supraventrikulske i | | | atrioventrikulski blok, | | |
| | | | ventriku- | | | blok grane | | |
| | | | | | | | | |
| | | | lske ekstrasi- | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | stole, bradikardija | | | | | |
| | | | aritmija; asimpto- | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | matsko smanjenje | | | | | |
| | | | ejekcijske frakcije | | | | | |
| | | | lijeve komore | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Vaskularni | | Krvarenje | Flebitis | | Tromboe-mbolija | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | Probavni poremećaji | Anoreksija | Gastrointe-stinalno | | Hiperpigme | | |
| | digestivnog | | | krvarenje, može se | | | | |
| | sistema | ***), dijareja, | | javiti ulceracija | | ntacija sluznice usta | | |
| | | mučnina i | | sluznice u ustima, | | | | |
| | | povraćanje; | | ždrijelu, jednjaku | | | | |
| | | mukozitis, | | i digestivnom | | | | |
| | | stomatitis, | | traktu; u | | | | |
| | | ezofagitis | | kombinaciji s | | | | |
| | | | | citarabinom je | | | | |
| | | | | prijavljena | | | | |
| | | | | ulceracija i | | | | |
| | | | | nekroza kolona, | | | | |
| | | | | posebno cekuma | | | | |
| | | | | (vidjeti odjeljak | | | | |
| | | | | 4.5) | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Respiratorni, | | | | | | Bronho-spazam, | |
| | torakalni i | | | | | | radijacioni | |
| | medijastinalni | | | | | | pneumoni-tis | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji kože | Alopecija (zavisi od | Lokalne reakcije | | Urtikarija, | Akralni eritemi; stvaranje | Aktinička keratoza | |
| | i potkožnog | doze i u većini | preosjetlji | | egzantem, | plihova; palmoplanta | | |
| | tkiva | slučajeva je | | | hiperpigmentacija | | | |
| | | reverzi-bilna); | vosti u području | | kože noktiju, | rna eritrodiseste | | |
| | | crvenilo; | zračenja (reakcija | | oniholiza; | | | |
| | | fotoosjetlji | „radiation recall“); | | ekstravazaci | zija | | |
| | | | svrab | | | | | |
| | | vost | | | ja (može dovesti | | | |
| | | | | | do teškog | | | |
| | | | | | celulitisa, | | | |
| | | | | | vezikacija, | | | |
| | | | | | tromboflebi | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | tis, limfangitis | | | |
| | | | | | i nekroza | | | |
| | | | | | lokalnog tkiva) | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | | | | Artralgija | |
| | mišićno-koštanog | | | | | | | |
| | sistema i | | | | | | | |
| | vezivnog tkiva | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | Crvena obojenost | Dizurija, hemijski | | | Akutna insuficije-ncija | | |
| | bubrega i | urina | cistitis nakon | | | bubrega (izolovani | | |
| | mokraćnog | | intravezi- | | | slučajevi); hiperuri-cemija | | |
| | sistema | | | | | i naknadno nefropatija zbog | | |
| | | | kalne primjene (s | | | mokraćne kiseline kao | | |
| | | | dizuričnim tegobama kao | | | posljedica masivne lize | | |
| | | | što je vezikalna | | | tumora | | |
| | | | iritacija, uretralna | | | | | |
| | | | iritacija, dizurija, | | | | | |
| | | | strangurija, | | | | | |
| | | | polakisurijahematurija, | | | | | |
| | | | vezikularni grčevi, | | | | | |
| | | | hemoragi- | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | jski cistitis) | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | | | Amenoreja; oligospe-rmija; | | |
| | reprodukti | | | | | azoospe-rmija | | |
| | | | | | | | | |
| | vnog sistema i | | | | | | | |
| | dojki | | | | | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Opšti poremećaji | Groznica | | Dehidratacija | Drhtavica, | | Slabost/ | |
| | i reakcije na | | | | omaglica; | | | |
| | mjestu primjene | | | | reakcije na | | Malaksa-lost | |
| | | | | | mjestu injekcije | | | |
| | | | | | (lokalne | | | |
| | | | | | eritemske | | | |
| | | | | | reakcije duž | | | |
| | | | | | vene, bol, | | | |
| | | | | | flebitis, | | | |
| | | | | | fleboskle- | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | roza) | | | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji jetre | | | | | | Hepatoto-ksičnost | |
| | i žuči | | | | | | (ponekad progredira | |
| | | | | | | | u cirozu), prolazni | |
| | | | | | | | porast enzima jetre | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| | Operativni i | | | | | | Oštećenje zračenjem | |
| | medicinski | | | | | | (koža, pluća, | |
| | postupci | | | | | | jednjak, | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | gastrointe-stinalna | |
| | | | | | | | sluznica, srce) | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | koje je već | |
| | | | | | | | zaliječeno može se | |
| | | | | | | | ponovo pojaviti | |
| | | | | | | | nakon primjene | |
| | | | | | | | doksoru-bicina | |
| +------------------+----------------------+-------------------------+---------------------+-------------------+-----------------------------+---------------------+ |
| |
| *) Mijelosupresija je jedna od neželjenih reakcija koja limitira dozu i može biti ozbiljna. Uglavnom se manifestuje kao pad broja leukocita. Leukopenija je bila opažena kod oko 75% |
| pacijenata s dovoljnom rezervom koštane srži koji su bili liječeni s 60 mg/m2 površine tijela svaki 21 dan. Iako povremeno, prijavljene su takođe trombocitopenija, neutropenija i |
| anemija. Superinfekcije (vrlo često) i krvarenja su isto tako opaženi vezano uz pojavu supresije koštane srži. Mijelosupresija generalno dostiže vrhunac 10 do 14 dana nakon primjene |
| doksorubicina i u većini slučajeva se povlači između 21. i 28. dana. Ako se jave, trombocitopenija ili anemija se pojave u istom vremenu, no obično su manje ozbiljne. (vidjeti odjeljak |
| 4.4). |
| |
| **) Doksorubicin je kardiotoksičan. Rizik od izraženosti kardiotoksičnih neželjenih reakcija je povećan za vrijeme radioterapije sredoprsja ili nakon nje, nakon prethodnog liječenja |
| potencijalno kardiotoksičnim ljekovima (npr. antraciklinima, ciklofosfamidom) i kod starijih pacijenata (iznad 60 godina) te kod pacijenata s izraženom arterijskom hipertenzijom. |
| (vidjeti odjeljak 4.4). Kardiotoksični efekat doksorubicina može se manifestovati na dva načina: |
| |
| Akutno |
| |
| Akutne neželjene reakcije većinom se javljaju tokom prvih 24 do 48 sata nakon početka liječenja, ne zavise od doze i obilježene su sljedećim simptomima: prolaznom aritmijom (često) |
| posebno sinusnom tahikardijom (često) te supraventrikularnim i ventrikularnim ekstrasistolama. One su (vrlo rijetko) obilježene nespecifičnim promjenama u EKG-u (promjene ST segmenta, |
| niska voltaža i produženi QT intervali). Ove promjene su uopšteno reverzibilne, a njihova pojava nije kontraindikacija za ponovljenu primjenu doksorubicina. Međutim, aritmije opasne po |
| život takođe se mogu javiti za vrijeme primjene doksorubicina ili nekoliko sati nakon nje; u izolovanim slučajevima je prijavljena akutna insuficijencija lijeve komore, perikarditis ili |
| smrtonosni sindrom perikarditisa-miokarditisa. |
| |
| Odloženo |
| |
| Odložene neželjene reakcije zavise od doze, kumulativne organotoksičnosti koja je generalno ireverzibilna i često opasna po život. One su često izražene kao kongestivna (dilatativna) |
| kardiomiopatija sa znakovima insuficijencije lijeve komore unutar nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Kardiotoksičnost se međutim po prvi put može manifestovati čak godinama |
| nakon završetka liječenja; incidencija se povećava s ukupnom kumulativnom dozom. (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| ***) Emetogeni potencijal doksorubicina je velik; relativno ozbiljna mučnina i povraćanje javljaju se u oko 80% pacijenata prvi dan liječenja, ali takođe i kasnije. (vidjeti odjeljak |
| 4.4). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da |
| prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Akutno predoziranje doksorubicinom može dovesti do mijelosupresije (posebno leukopenije i trombocitopenije) generalno 10 – 14 dana nakon predoziranja, gastrointestinalnih toksičnih |
| efekata (posebno mukozitisa) te akutnih promjena na srcu koji se mogu javiti tokom 24 sata. Liječenje uključujuje intravenske antibiotike, transfuziju granulocita i trombocita, te |
| liječenje gastrointestinalnih simptoma i efekata na srce. Mora se razmotriti premještaj pacijenta u sterilnu jedinicu i primjena hematopoetskog faktora rasta. Pojedinačne doze od 250 mg |
| i 500 mg dokazane su kao smrtonosne. Hronično predoziranje, uz kumulativnu dozu koja prelazi 550 mg/m², povećava rizik od kardiomiopatije i može dovesti do insuficijencije srca koja se |
| mora liječiti konvencionalnim načinom. Odložena insuficijencija srca može se javiti do šest mjeseci nakon predoziranja. Liječenje hemodijalizom vjerovatno nije od koristi kod |
| intoksikacije doksorubicinom, jer doksorubicin ima vrlo velik volumen distribucije, a samo 5% primijenjene doze se eliminiše putem bubrega. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antraciklini i srodne supstance |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01DB01 |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doksorubicin je antraciklinski antibiotik. Mehanizam djelovanja nije potpuno razjašnjen. Smatra se da doksorubicin iskazuje svoje antineoplastično dejstvo putem citotoksičnog mehanizma |
| djelovanja, posebno interkalacijom u DNK, inhibicijom enzima topoizomeraze II te stvaranjem reaktivnih radikala kiseonika (ROS-reactive oxygen species). Svi oni imaju štetno dejstvo na |
| sintezu DNK: interkalacija molekula doksorubicina dovodi do inhibicije polimeraze RNK i DNK putem ometanja prepoznavanja baze i specifičnosti sekvence. Inhibicija topoizomeraze II stvara |
| pojedinačne i dvostruke lomove u spirali DNK. Cijepanje DNK takođe potiče od hemijske reakcije s jako reaktivnim kiseonikovim vrstama, kao što je hidroksilni radikal OH˙. Posljedice su |
| mutageneza i aberacije hromozoma. |
| |
| Čini se da je posebnost toksičnosti doksorubicina povezana prvenstveno s proliferativnom aktivnošću normalnog tkiva. Zbog toga su kostna srž, gastrointestinalni trakt i polne žlijezde |
| glavna normalna tkiva koja budu oštećena. |
| |
| Važan razlog neuspjeha liječenja doksorubicinom i drugim antraciklinima je razvoj rezistencije. U pokušaju da se prevaziđe ćelijska rezistencija na doksorubicin, zbog ćelijske membrane |
| kao primarnog cilja, razmatrala se primjena antagonista kalcijuma kao što je verapamil. Verapamil inhibira spore kanale prenosa kalcijuma i može pojačati ćelijski unos doksorubicina. |
| Kombinacija doksorubicina i verapamila povezana je s teškim kardiotoksičnim dejstvima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Raspodjela |
| |
| Nakon intravenske injekcije, klirens doksorubicina iz krvi je brz, a raspodjela u tkiva, uključujući pluća, jetru, srce, slezinu, limfne čvorove, kostnu srž i bubrege, široka. Volumen |
| raspodjele je oko 25 l/kg. Procenat vezivanja za proteine je 60-70%. Doksorubicin ne prelazi krvno-moždanu barijeru, iako visoki novoi u likvoru mogu biti postignuti kod metastaza u |
| mozgu ili leukemične cerebralne diseminacije. Doksorubicin se brzo raspodjeljuje u ascites, gdje postiže veće koncentracije nego u plazmi. Doksorubicin se izlučuje u majčino mlijeko. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Eliminacija doksorubicina iz krvi je trifazična s poluvremenima od 12 minuta (raspodjela), 3,3 sata i oko 30 sati. Doksorubicin se brzo metabolizuje u jetri. Glavni metabolit je |
| farmakološki aktivan doksorubicinol. Ostali metaboliti su deoksirubicin aglikon, glukuronid i konjugat sulfata. Oko 40 do 50% doze se eliminiše putem žuči tokom 7 dana, od čega se oko |
| polovina izluči kao nepromijenjen lijek, a ostatak kao metaboliti. Samo 5-15% primijenjene doze se eliminiše urinom. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Budući da je eliminacija doksorubicina uglavnom putem jetre, oštećenje funkcije jetre rezultiraće slabijom eliminacijom, te posljedično povećanom retencijom i akumulacijom u plazmi i |
| tkivima. Iako je renalno izlučivanje slabiji put izlučivanja doksorubicina, teško oštećenje funkcije bubrega može uticati na ukupnu eliminaciju. U ispitivanju kod gojaznih pacijenata |
| (>130% idealne tjelesne težine), klirens doksorubicina je bio smanjen, a poluvrijeme eliminacije smanjeno u odnosu na kontrolnu grupu s normalnom tjelesnom težinom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja na životinjama iz literature pokazuju da doksorubicin utiče na plodnost, da je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen. Drugi podaci ukazuju da je doksorubicin mutagen. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hlorovodonična kiselina, 10% (za podešavanje pH) |
| |
| Natrijum hlorid |
| |
| Voda za injekcije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Treba izbjegavati kontakt sa bilo kojim rastvorom baznih pH vrijednosti jer to može dovesti do hidrolize lijeka. |
| |
| Doksorubicin se ne smije miješati sa heparinom i 5-fluorouracilom jer mogu nastati precipitati pa se ne preporučuje miješanje doksorubicina sa drugim ljekovima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorene bočice: 2 godine. |
| |
| Tečnost izvucite iz bočice neposredno prije upotrebe. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. |
| |
| Rok upotrebe nakon razblaženja: |
| |
| Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 24h na temperaturi od 2°-8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i način |
| korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim |
| uslovima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda vidjeti dio 6.3. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica od tamnog stakla tipa I (Ph.Eur.), sa zatvaračem od halobutil gume, obloženim fluoropolimerom i sa aluminijumskom kapicom, pakovana u složivu kartonsku kutiju. |
| |
| Veličina pakovanja: |
| |
| 1 bočica od 5 ml sadrži 10mg doksorubicin hidrohlorida |
| |
| 1 bočica od 25 ml sadrži 50mg doksorubicin hidrohlorida |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Isključivo za jednokratnu upotrebu. |
| |
| Rukovati prema uputstvima za citostatike. |
| |
| Zbog toksične prirode supstance treba poštovati sljedeće preporuke u smislu zaštitnih mjera: |
| |
| - osoblje treba da dobro poznaje tehniku rukovanja, |
| |
| - trudnice ne smiju da rukuju sa ovim lijekom, |
| |
| - neophodno je da osoblje nosi zaštitnu opremu: zaštitne naočare, mantile, rukavice i maske za jednokratnu upotrebu, |
| |
| - svi predmeti korišćeni za čišćenje ili aplikaciju lijeka, uključujući i rukavice, moraju se odložiti u posebne kese za toksični otpad i spaliti na visokoj temperaturi (700°C). |
| |
| U slučaju zadesnog kontakta sa kožom ili očima treba iste odmah obilno isprati vodom ili sapunom i vodom, ili rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim je neophodno potražiti ljekarsku |
| pomoć. |
| |
| Prosipanje ili curenje treba tretirati razblaženim rastvorom natrijum hipohlorita (1% hlorita), po mogućstvu tako što će se potopiti preko noći a zatim isprati vodom. |
| |
| Svi materijali upotrijebljeni za čišćenje moraju se odstraniti kao što je ranije navedeno. |
| |
| Preporučuje se da se kao infuzioni rastvor koristi 0,9% natrijum hlorid, 5% glukoza, ili intravenska infuzija natrijum hlorida i glukoza (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Postoje različite šeme za doziranje, ali se preporučuje da se lijek koristi samo pod nadzorom ljekara koji se bave citotoksičnom terapijom. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Ul. Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doxorubicin Ebewe^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/5ml, bočica, 1x5ml: 2030/16/216 - 1860 |
| |
| Doxorubicin Ebewe^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/25ml, bočica, 1x25ml: 2030/16/217 - 1861 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doxorubicin Ebewe^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/5ml, bočica, 1x5ml: 08.04.2016. godine |
| |
| Doxorubicin Ebewe^(®), koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/25ml, bočica, 1x25ml: 08.04.2016. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| April, 2016. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+