Dovato uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
DOVATO, 50 mg + 300 mg, film tablete
INN: dolutegravir, lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir
natrijuma) i 300 mg lamivudina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele, ovalne, bikonveksne film tablete, veličine oko 18,5 x 9,5 mm, sa
utisnutom oznakom „SV 137ˮ sa jedne strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DOVATO je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane
imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata
starijih od 12 godina, tjelesne mase najmanje 40 kg, koji u istoriji
bolesti nemaju poznatu ili suspektnu rezistenciju na neki od ljekova iz
grupe inhibitora integraze ili na lamivudin (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek DOVATO mora da bude propisan od strane ljekara sa iskustvom u
liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Odrasli i adolescenti (uzrasta iznad 12 godina sa tjelesnom masom od
najmanje 40 kg)
Preporučena doza lijeka DOVATO kod odraslih i adolescenata je jedna
tableta od 50 mg + 300 mg jednom dnevno.
Prilagođavanje doze
Dolutegravir je dostupan kao zaseban lijek kada je indikovano
prilagođavanje doze zbog interakcije sa drugim ljekovima (npr.
rifampicin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital,
kantarion, etravirin (bez pojačivača inhibitora proteaza), efavirenc,
nevirapin ili tipranavir/ritonavir [vidjeti djelove 4.4 i 4.5]). U
navedenim slučajevima, ljekar treba da konsultuje Sažetak karakteristika
lijeka za dolutegravir.
Propuštene doze
Ukoliko pacijent propusti uzimanje doze lijeka DOVATO, treba da uzme
lijek DOVATO što je prije moguće, ukoliko sljedeća doza nije planirana u
naredna 4 sata. Ukoliko je sljedeća doza planirana u naredna 4 sata,
pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa
uobičajenim rasporedom doziranja.
Starije osobe
Dostupni podaci o primjeni lijeka DOVATO kod pacijenata uzrasta 65
godina i starijih su ograničeni. Nije neophodno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka DOVATO ne preporučuje se za primjenu kod pacijenata sa
klirensom kreatinina < 50 mL/min (vidjeti dio 5.2). Ne zahtijeva se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor A ili B). Nijesu dostupni podaci o
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C);
stoga lijek DOVATO treba primjenjivati uz oprez kod navedenih pacijenata
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka DOVATO kod djece uzrasta ispod 12 godina
ili koja imaju manje od 40 kg tjelesne mase još uvijek nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Lijek DOVATO može da se uzima sa hranom ili nezavisno od uzimanja hrane
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa ljekovima uske terapijske širine, koji su
supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući, ali ne
ograničavajući se na fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; vidjeti
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prenošenje HIV infekcije
Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom
terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim
kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti
mjere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja, u skladu sa
nacionalnim smjernicama.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti su prijavljene za dolutegravir, sa
karakteristikama osipa, strukturnim nalazima, i ponekad, poremećajem
funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah
prekinuti uzimanje lijeka DOVATO i drugih ljekova za koje postoji sumnja
da izazivaju reakcije preosjetljivosti u slučaju pojave znakova i
simptoma razvoja reakcija preosjetljivosti (uključujući, ali ne
ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim enzimima
jetre, povišenom temperaturom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u
mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom,
facijalnim edemom, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti
klinički status, uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin.
Odlaganje prekida liječenja lijekom DOVATO ili drugih sumnjivih aktivnih
supstanci nakon početka preosjetljivosti može rezultirati alergijskom
reakcijom opasnom po život.
Tjelesna masa i metabolički parametri
Povećanje tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi moguće je tokom
antiretrovirusne terapije. Ove promjene mogu biti djelimično povezane sa
kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji
dokaz o efektu liječenja, dok za povećanje tjelesne mase nema čvrstog
dokaza povezanog sa bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i
glukoze u krvi date su preporuke u prihvaćenim smjernicama za liječenje
HIV-a. Za poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće kliničko liječenje.
Bolesti jetre
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji se liječe kombinovanom
antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od teških
neželjenih dejstava na jetru koja mogu imati smrtni ishod. U slučaju
istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da
pažljivo pročitate relevantne informacije o lijeku za navedene ljekove.
Lijek DOVATO sadrži lamivudin, koji djeluje protiv hepatitisa B.
Dolutegravir nema takvo djelovanje. Zbog visokog rizika od razvoja
rezistencije virusa hepatitisa B na liječenje, monoterapija lamivudinom
obično se ne smatra prikladnim liječenjem za hepatitis B. Stoga, ako se
DOVATO primjenjuje kod pacijenata koji su u isto vrijeme zaraženi
virusom hepatitisa B, u načelu je potrebno uvesti dodatni antivirusni
lijek. Treba slijediti smjernice za liječenje.
Ako se kod pacijenata koji su u isto vrijeme zaraženi virusom hepatitisa
B prekine liječenje lijekom DOVATO, preporučuje se periodično praćenje
nalaza testova funkcije jetre i markera HBV-a, jer prekid primjene
lamivudina može da dovede do akutne egzacerbacije hepatitisa.
Budući da je kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre,
uključujući hronični aktivni hepatitis, zabilježena povećana učestalost
poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije,
te pacijente treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se
kod tih pacijenata pojave znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se
razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku
uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije
upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene
i da se uzrokuju ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve
su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko nedjelja ili
mjeseci nakon uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Relevantni
primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne
mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis
jirovecii (koja se često naziva PCP). Svaki upalni simptom potrebno je
procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uslovima imunološke
reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Graves-ove
bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave
je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mjesecima nakon
uvođenja liječenja.
Kod nekih pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B
i/ili C su na početku liječenja dolutegravirom primijećena povišenja
vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koja odgovaraju
sindromu imunološke rekonstitucije. Kod pacijenata s istovremenom
infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje
biohemijskih parametara funkcije jetre (vidjeti dio ‘Bolesti jetre’
naveden ranije u ovom dijelu, kao i dio 4.8).
Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero
Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitoj mjeri da utiču na
mitohondrijsku funkciju, a taj uticaj je najizraženiji kod primjene
stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi disfunkcije
mitohondrija kod HIV negativne odojčadi koja su izložena in utero i/ili
su nakon rođenja bila izložena nukleozidnim analozima, a prvenstveno se
radilo o terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin. Glavne
prijavljene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija,
neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija,
hiperlipazemija). Navedene neželjene reakcije su često bile prolazne.
Rijetko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastupom
(hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato
da li su navedeni neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Navedene
nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je bilo izloženo
nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a koje ima tešku
kliničku sliku nepoznate etiologije, naročito ako se radi o neurološkim
stanjima. Navedeni nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne
preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi
sprečavanja vertikalnog prenosa HIV-a.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija višeuzročna (uključujući primjenu
kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze
prijavljeni su kod pacijenata sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili
pacijenata dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji.
Pacijente treba uputiti da potraže ljekarsku pomoć ako osjete bolove i
probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretnjama.
Oportunističke infekcije
Pacijente treba upozoriti da liječenje dolutegravirom, lamivudinom ili
bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV
infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i
druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Stoga pacijenti moraju
biti pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju tih
bolesti povezanih sa HIV infekcijom.
Interakcije s drugim ljekovima
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dvaput na dan, kada se
primjenjuje istovremeno sa rifampicinom, karbamazepinom,
okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, kantarionom, etravirinom
(bez pojačivača inhibitora proteaze), efavirencom, nevirapinom ili
tipranavirom/ritonavirom (vidjeti dio 4.5)
Lijek DOVATO ne smije da se primjenjuje istovremeno sa antacidima koji
sadrže polivalentne katjone. Preporučuje se da se antacidi koji sadrže
polivalentne katjone uzimaju 2 sata nakon ili 6 sati prije lijeka DOVATO
(vidjeti dio 4.5).
Kada se uzima sa hranom, lijek DOVATO se može primjenjivati istovremeno
sa dodacima ishrani ili multivitaminskim preparatima koji sadrže
kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ako se lijek DOVATO uzima na prazan
stomak, preporučuje se da se dodaci ishrani ili multivitaminski
preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum uzmu 2 sata nakon
ili 6 sati prije lijeka DOVATO (vidjeti dio 4.5).
Dolutegravir povećava koncentraciju metformina. Potrebno je razmotriti
prilagođavanje doze metformina kod započinjanja i prekidanja istovremene
primjene lijeka DOVATO i metformina, da bi se održala kontrola glikemije
(vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, pa je stoga
važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se primjenjuje istovremeno sa
lijekom DOVATO. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne
acidoze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
(stadijum 3a, klirens kreatinina 45 - 59 mL/min) pa se preporučuje
oprezan pristup. Potrebno je razmotriti smanjenje doze metformina.
Ne preporučuje se primjena lijeka DOVATO u kombinaciji sa kladribinom
(vidjeti dio 4.5).
Lijek DOVATO se ne smije uzimati ni sa jednim drugim lijekom koji sadrži
dolutegravir, lamivudin ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je
zbog interakcija s drugim ljekovima potrebno prilagoditi dozu
dolutegravira (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između lijeka DOVATO
i drugih ljekova. Lijek DOVATO sadrži dolutegravir i lamivudin, pa su
sve interakcije utvrđene kod njihove pojedinačne primjene relevantne i
za lijek DOVATO. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između
dolutegravira i lamivudina.
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku dolutegravira i lamivudina
Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom u kojem posreduje uridin
difosfat glukuronozil transferaza (UGT) 1A1. Takođe, dolutegravir je
supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein
rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Stoga istovremena primjena lijeka
DOVATO i drugih ljekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4
i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Ljekovi
koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti
koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski
učinak.
Određeni dodaci ishrani i antacidi koji sadrže katjone metala smanjuju
resorpciju dolutegravira (vidjeti Tabelu 1).
Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji
lamivudina putem urina posreduju OCT2 i transporteri za izlučivanje više
ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters)
MATE1 i MATE2-K. Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor navedenih
transportera) povećava koncentracije plazme lamivudina, ali to povećanje
nije bilo klinički značajno (vidjeti Tabelu 1). Dolutegravir je
inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih
ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz
istovremenu primjenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da
dolutegravir nema značajnog dejstva na izloženost lamivudinu in vivo.
Lamivudin je i supstrat transportera jetre za unos OCT1. Budući da
eliminacija putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije
vjerovatno da će zbog inhibicije OCT1 doći do klinički značajnih
interakcija sa drugim ljekovima.
Iako je lamivudin supstrat za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na njegovu
veliku apsolutnu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2), nije vjerovatno da
će inhibitori navedenih efluksnih transportera imati klinički značajnog
uticaja na koncentracije lamivudina.
Dejstvo dolutegravira i lamivudina na farmakokinetiku drugih ljekova
In vivo dolutegravir nije uticao na midazolam, probni supstrat za
CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će
dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati bilo
kog od glavnih enzima ili transportera, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp
(za više informacija vidjeti dio 5.2).
In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere OCT2 i MATE1.
In vivo, kod pacijenata je primijećeno smanjenje klirensa kreatinina
(dio koji se izlučuje zavisi od transportera OCT2 i MATE-1) za 10 - 14%.
In vivo dolutegravir može povećati koncentracije plazme ljekova čije
izlučivanje zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao
dalfampridin], metformin) (vidjeti Tabelu 1 i dio 4.3).
In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere za unos
organskih anjona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3).
Budući da dolutegravir ne utiče na in vivo farmakokinetiku tenofovira,
supstrata za OAT, nije vjerovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija
OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može da poveća
koncentracije u plazmi ljekova čije izlučivanje zavisi od OAT3.
In vitro, lamivudin je inhibirao OCT1 i OCT2, ali kliničke posljedice
tog učinka nijesu poznate.
Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim
ljekovima i ljekovima koji nijesu antiretrovirotici navedene su u Tabeli
1.
Tabela interakcija
Interakcije između dolutegravira, lamivudina i istovremeno primijenjenih
ljekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje
kao „↓”, stanje bez promjene kao „↔”, površina ispod krive
koncentracija-vrijeme kao „PIK”, maksimalna zabilježena koncentracija
kao „C_(max)”, koncentracija na kraju doznog intervala kao “Cτ”). Tabela
ne uključuje sve moguće interakcije, ali je reprezentativna za
ispitivanu grupu ljekova.
Tabela 1: Interakcije sa drugim ljekovima
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ljekovi prema terapijskim | Interakcija promjene | Preporuke za istovremenu |
| oblastima | geometrijske srednje | primjenu |
| | vrijednosti (%) | |
+================================+=========================+=============================+
| Antiretrovirusni ljekovi |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Etravirin bez pojačanih | Dolutegravir ↓ | Etravirin bez pojačanih |
| inhibitira proteaze / | PIK ↓ 71% | inhibitora proteaze smanjio |
| Dolutegravir | C_(max) ↓ 52% | je koncentraciju |
| | Cτ ↓ 88% | dolutegravira u plazmi. Za |
| | | pacijente koji uzimaju |
| | Etravirin↔ | etravirin bez pojačanih |
| | | inhibitora proteaze, |
| | (indukcija UGT1A1 i | preporučena doza |
| | CYP3A enzima) | dolutegravira iznosi 50 mg |
| | | dva puta na dan. Budući da |
| | | je lijek DOVATO tableta sa |
| | | fiksnom kombinacijom doza, |
| | | tokom čitavog perioda |
| | | istovremenog liječenja |
| | | etravirinom bez pojačanih |
| | | inhibitora proteaze |
| | | potrebno je uzimati dodatnu |
| | | tabletu dolutegravira od 50 |
| | | mg, približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Lopinavir+ritonavir+etravirin/ | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↑ 11% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 7% | |
| | Cτ ↑ 28% | |
| | | |
| | Lopinavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
| | Etravirin ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Darunavir+ritonavir+etravirin/ | Dolutegravir ↓ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↓ 25% | dozu. |
| | C_(max) ↓ 12% | |
| | Cτ ↓ 36% | |
| | | |
| | Darunavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
| | Etravirin ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Efavirenc/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | PIK ↓ 57% | efavirencom, preporučena |
| | C_(max) ↓ 39% | doza dolutegravira iznosi |
| | Cτ ↓ 75% | 50 mg dva puta dnevno. |
| | | Budući da je lijek DOVATO |
| | Efavirenc ↔ (kontrole | tableta sa fiksnom |
| | iz prethodnih | kombinacijom doza, tokom |
| | ispitivanja) | čitavog perioda |
| | | istovremenog liječenja |
| | (indukcija enzima | efavirencom potrebno je |
| | UGT1A1 i CYP3A) | uzimati dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođivanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Nevirapin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | | nevirapinom, preporučena |
| | (Interakcija se nije | doza dolutegravira iznosi |
| | ispitivala, zbog | 50 mg dva puta dnevno. |
| | indukcije se očekuje | Budući da je lijek DOVATO |
| | smanjenje izloženosti | tableta sa fiksnom |
| | slično onome opaženom | kombinacijom doza, tokom |
| | kod primjene | čitavog perioda |
| | efavirenca) | istovremenog liječenja |
| | | nevirapinom potrebno je |
| | | uzimati dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rilpivirin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
| | PIK ↑ 12% | |
| | | |
| | C_(max) ↑ 13% | |
| | | |
| | Cτ ↑ 22% | |
| | | |
| | Rilpivirin ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs) |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Tenofovir dizoproksil | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu kada se lijek DOVATO |
| Emtricitabin, didanozin, | PIK ↑ 1% | primjenjuje u kombinaciji |
| stavudin, tenofovir, | | sa tenofovirom, |
| alafenamid, zidovudin | C_(max) ↓ 3% | didanozinom, stavudinom ili |
| | | zidovudinom. |
| | Cτ ↓ 8% | |
| | | Ne preporučuje se primjena |
| | Tenofovir ↔ | lijeka DOVATO u kombinaciji |
| | | sa ljekovima koji sadrže |
| | Interakcija se nije | emtricitabin, jer su i |
| | ispitivala | lamivudin (sastojak lijeka |
| | | DOVATO) i emtricitabin |
| | | citidinski analozi, pa |
| | | postoji rizik od |
| | | unutarćelijskih interakcija |
| | | (vidjeti dio 4.4). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Inhibitori proteaze |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Atazanavir/Dolutegravir | Dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati |
| | PIK ↑ 91% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 50% | |
| | Cτ ↑ 180% | |
| | | |
| | Atazanavir ↔ (kontrole | |
| | iz prethodnih | |
| | ispitivanja) | |
| | | |
| | (inhibicija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Atazanavir+ ritonavir/ | Dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↑ 62% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 34% | |
| | Cτ ↑ 121% | |
| | | |
| | Atazanavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Tipranavir+ritonavir/ | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| Dolutegravir | PIK ↓ 59% | tipranavirom/ritonavirom, |
| | C_(max) ↓ 47% | preporučena doza |
| | Cτ ↓ 76% | dolutegravira iznosi 50 mg |
| | | dva puta dnevno. Budući da |
| | Tipranavir ↔ | je lijek DOVATO tableta sa |
| | Ritonavir ↔ | fiksnom kombinacijom doza, |
| | | tokom čitavog perioda |
| | (inhibicija enzima | istovremenog liječenja |
| | UGT1A1 i CYP3A) | tipranavirom/ritonavirom |
| | | potrebno je uzimati dodatnu |
| | | tabletu dolutegravira od 50 |
| | | mg, približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Fosamprenavir+ritonavir/ | Dolutegravir↓ | Kombinacija |
| Dolutegravir | PIK ↓ 35% | fosamprenavir/ritonavir |
| | C_(max) ↓ 24% | smanjuje koncentracije |
| | Cτ ↓ 49% | dolutegravira, ali sudeći |
| | | prema ograničenim podacima |
| | Fosamprenavir↔ | to nije dovelo do smanjenja |
| | | efikasnosti u kliničkim |
| | Ritonavir ↔ | ispitivanjima faze III. |
| | | Nije potrebno prilagođavati |
| | (indukcija enzima | dozu. |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Lopinavir+ritonavir/ | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↓ 4% | dozu |
| | C_(max) ↔ 0% | |
| | C₂₄ ↓ 6% | |
| | | |
| | Lopinavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Darunavir+ritonavir/ | Dolutegravir ↓ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↓ 22% | dozu |
| | C_(max) ↓ 11% | |
| | Cτ ↓ 38% | |
| | | |
| | Darunavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
| | | |
| | (indukcija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Druge antivirusne aktivne supstance |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Daklatasvir/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Daklatasvir nije doveo do |
| | PIK ↑ 33% | klinički značajne promjene |
| | C_(max) ↑ 29% | koncentracije dolutegravira |
| | Cτ ↑ 45% | u plazmi. Dolutegravir nije |
| | | promijenio koncentraciju |
| | Daklatasvir ↔ | daklatazvira u plazmi. Nije |
| | | potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir/ | Lamivudin ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Lamvudin (sa abakavirom) | | dozu |
| | Ledipasvir ↔ | |
| | | |
| | Sofosbuvir ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Sofosbuvir/ | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Velpatasvir/Dolutegravir | | dozu |
| | Sofosbuvir ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ribavirin | Interakcija se nije | Nije potrebno prilagođavati |
| | ispitivala. | dozu |
| | | |
| | Nije vjerovatno da će | |
| | doći do klinički | |
| | značajne interakcije. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antiinfektivni ljekovi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Trimetoprim/sulfametaksazol | Lamivudin: | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
| (kotrimoksazol)/Lamivudin | PIK ↑ 43% | |
| | | |
| (160 mg/800 mg jednom dnevno u | C_(max) ↑ 7% | |
| periodu od 5 dana/300 mg | | |
| jednokratno) | Trimetoprim: | |
| | | |
| | PIK ↔ | |
| | | |
| | Sulfametoksazol: | |
| | | |
| | PIK ↔ | |
| | | |
| | (inhibicija | |
| | transportera organskih | |
| | katjona) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antimikobakterijski ljekovi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rifampicin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | PIK ↓ 54% | rifampicinom, preporučena |
| | C_(max) ↓ 43% | doza dolutegravira iznosi |
| | Cτ ↓ 72% | 50 mg dva puta dnevno. S |
| | | obzirom na to da je lijek |
| | (indukcija enzima | DOVATO tableta sa fiksnom |
| | UGT1A1 i CYP3A) | kombinacijom doza, tokom |
| | | čitavog perioda |
| | | istovremenog liječenja |
| | | rifampicinom potrebno je |
| | | uzimati dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rifabutin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | PIK ↓ 5% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 16% | |
| | Cτ ↓ 30% | |
| | | |
| | (indukcija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antikonvulzivi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Karbamazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | PIK ↓ 49% | navedenim metaboličkim |
| | C_(max) ↓ 33% | induktorima, preporučena |
| | Cτ ↓ 73% | doza dolutegravira iznosi |
| | | 50 mg dva puta dnevno. S |
| | | obzirom na to da je DOVATO |
| | | tableta sa fiksnom |
| | | kombinacijom doza, tokom |
| | | istovremene primjene sa |
| | | ovim metaboličkim |
| | | induktorima treba da se |
| | | uzme dodatna tableta |
| | | dolutegravira od 50 mg, oko |
| | | 12 sati nakon uzimanja |
| | | lijeka DOVATO (dostupna je |
| | | posebna formulacija |
| | | dolutegravira za ovo |
| | | prilagođavanje doze, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+ |
| Fenobarbital/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | |
| | | |
| Fenitoin/Dolutegravir | (Nije se ispitivalo, | |
| | očekuje se smanjenje | |
| Oskarbazepin/Dolutegravir | zbog indukcije enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A, očekuje | |
| | se smanjenje | |
| | izloženosti slično | |
| | onome opaženom kod | |
| | primjene | |
| | karbamazepina). | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antihistaminici (antagonisti histaminskih H2 receptora) |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ranitidin | Interakcija se nije | Nije potrebno prilagođavati |
| | ispitivala. | dozu. |
| | | |
| | Nije vjerovatno da će | |
| | doći do klinički | |
| | značajne interakcije. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Cimetidin | Interakcija se nije | Nije potrebno prilagođavati |
| | ispitivala. | dozu. |
| | | |
| | Nije vjerovatno da će | |
| | doći do klinički | |
| | značajne interakcije. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Citotoksici |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Kladribin/Lamivudin | Interakcija se nije | Istovremena primjena lijeka |
| | ispitivala. | DOVATO i kladribina se ne |
| | | preporučuje (vidjeti dio |
| | In vitro lamivudin | 4.4). |
| | inhibira unutarćelijsku | |
| | fosforilaciju | |
| | kladribina, što može | |
| | dovesti do rizika od | |
| | gubitka efikasnosti | |
| | kladribina u slučaju | |
| | kombinovane primjene u | |
| | kliničkim uslovima. | |
| | Neki klinički nalazi | |
| | takođe ukazuju na | |
| | moguću interakciju | |
| | između lamivudina i | |
| | kladribina. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Razno |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Sorbitol |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rastvor sorbitola (3,2 g, | Jedna doza oralnog | Ako je moguće, izbjegavati |
| 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin | rastvora lamivudina od | dugotrajnu istovremenu |
| | 300 mg. | primjenu lijeka DOVATO sa |
| | | ljekovima koji sadrže |
| | Lamivudin: | sorbitol ili neki drugi |
| | | polialkohol ili |
| | PIK ↓ 14%; 32%; 36% | monosaharidni alkohol sa |
| | | osmotskim dejstvom (npr.: |
| | C_(max) ↓ 28%; 52%, | ksilitol, manitol, |
| | 55%. | laktitol, maltitol). |
| | | Ukoliko se dugotrajna |
| | | istovremena primjena tih |
| | | ljekova ne može izbjeći, |
| | | potrebno je razmotriti |
| | | češće praćenje količine |
| | | virusa HIV-1 u krvi. |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antagonisti kalijumovih kanala |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Fampridin (takođe poznat kao | Fampridin↑ | Istovremena primjena |
| dalfampridin)/Dolutegravir | | dolutegravira ima |
| | | potencijal da izazove |
| | | napade usljed povećane |
| | | koncentracije fampridina u |
| | | plazmi putem inhibicije |
| | | OCT2 transportera; |
| | | istovremena primjena nije |
| | | proučavana. |
| | | Kontraindikovana je |
| | | istovremena primjena |
| | | fampridina sa lijekom |
| | | DOVATO (vidjeti dio 4.3) |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antacidi i dodaci ishrani |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antacidi koji sadrže | Dolutegravir ↓ | Antacide koji sadrže |
| magnezijum/ | PIK ↓ 74% | magnezijum/aluminijum treba |
| | C_(max) ↓ 72% | uzimati sa značajnim |
| Aluminijum/Dolutegravir | | vremenskim razmakom u |
| | (stvaranje kompleksa s | odnosu na primjenu lijeka |
| | polivalentnim jonima) | DOVATO (najmanje 2 sata |
| | | nakon ili 6 sati prije). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Suplementi | Dolutegravir ↓ | - Kada se uzimaju uz obrok, |
| kalcijuma/Dolutegravir | PIK ↓ 39% | lijek DOVATO i dodaci |
| (kada se uzima na prazan | C_(max) ↓ 37% | ishrani ili multivitamini |
| stomak) | C₂₄ ↓ 39% | koji sadrže kalcijum, |
| | | gvožđe ili magnezijum mogu |
| | (stvaranje kompleksa sa | da se uzmu u isto vrijeme. |
| | polivalentnim jonima) | |
| | | - Ako se lijek DOVATO uzima |
| | | na prazan stomak, dodaci |
| | | ishrani treba da se uzmu |
| | | minimum 2 sata nakon ili 6 |
| | | sati prije uzimanja lijeka |
| | | DOVATO. |
| | | |
| | | Navedena smanjenja |
| | | izloženosti dolutegraviru |
| | | opažena su kada su se |
| | | dolutegravir i navedeni |
| | | dodaci ishrani uzimali na |
| | | prazan stomak. Kada su se |
| | | uzimali na pun želudac, |
| | | učinak hrane modifikovao je |
| | | promjene izloženosti |
| | | dolutegraviru do kojih |
| | | dolazi nakon istovremenog |
| | | uzimanja suplemenata |
| | | kalcijuma ili gvožđa, pa je |
| | | izloženost bila slična onoj |
| | | koja se postiže kada se |
| | | dolutegravir primjenjuje na |
| | | prazan stomak. |
+--------------------------------+-------------------------+ |
| Suplementi gvožđa/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | |
| (kada se uzima na prazan | PIK ↓ 54% | |
| stomak) | C_(max) ↓ 57% | |
| | C₂₄ ↓ 56% | |
| | | |
| | (stvaranje kompleksa sa | |
| | polivalentnim jonima) | |
+--------------------------------+-------------------------+ |
| Multivitamini (koji sadrže | Dolutegravir ↓ | |
| kalcijum, gvožđe i magnezijum) | | |
| /Dolutegravir | PIK ↓ 33% | |
| (kada se uzima na prazan | | |
| stomak) | C_(max) ↓ 35% | |
| | | |
| | C₂₄ ↓ 32% | |
| | | |
| | (stvaranje kompleksa sa | |
| | polivalentnim jonima) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Omeprazol | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Kortikosteroidi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Prednizon/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
| | PIK ↑ 11% | |
| | | |
| | C_(max) ↑ 6% | |
| | | |
| | Cτ ↑ 17% | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antidijabetici |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Metformin/Dolutegravir | Metformin ↑ | Potrebno je razmotriti |
| | | prilagođavanje doze |
| | Dolutegravir ↔ | metformina kod započinjanja |
| | | i prekidanja istovremene |
| | Kada se istovremeno | primjene lijeka DOVATO i |
| | primjenjuje sa | metformina, kako bi se |
| | dolutegravirom 50 mg | održala kontrola glikemije. |
| | jednom dnevno: | Kod pacijenata sa umjerenim |
| | | oštećenjem bubrežne |
| | Metformin | funkcije treba razmotriti |
| | PIK ↑ 79% | prilagođavanje doze |
| | C_(max) ↑ 66% | metformina kad se |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | Kada se istovremeno | dolutegravirom, zbog |
| | primjenjuje sa | povećanog rizika od |
| | dolutegravirom 50 mg | laktatne acidoze kojoj su |
| | dvaput dnevno: | navedeni pacijenti izloženi |
| | | usljed povećane |
| | Metformin | koncentracije metformina |
| | PIK ↑ 145 % | (vidjeti dio 4.4). |
| | C_(max) ↑ 111% | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Biljni ljekovi | | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Kantarion/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | | kantarionom, preporučena |
| | (Interakcija se nije | doza dolutegravira iznosi |
| | ispitivala, očekuje se | 50 mg dva puta na dan. |
| | smanjenje koncentracija | Budući da je lijek DOVATO |
| | zbog indukcije enzima | tableta sa fiksnom |
| | UGT1A1 i CYP3A i time | kombinacijom doza, tokom |
| | smanjenje izloženosti | čitavog perioda |
| | slično uočenom kod | istovremenog liječenja |
| | primjene | kantarionom treba uzimati |
| | karbamazepina). | dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za tu |
| | | prilagođenu dozu dostupna |
| | | je zasebna formulacija |
| | | dolutegravira, vidjeti dio |
| | | 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Etinil estradiol (EE) i | Dejstvo | Dolutegravir nije uticao na |
| Norelgestromin | | farmakodinamiku |
| (NGMN)/Dolutegravir | dolutegravira: | luteinizirajućeg hormona |
| | | (LH), |
| | EE ↔ | folikulostimulirajućeg |
| | PIK ↑ 3% | hormona (FSH), kao ni |
| | C_(max) ↓ 1% | progesterona. Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu oralnih |
| | Dejstvo dolutegravira: | kontraceptiva kod |
| | | istovremene primjene sa |
| | NGMN ↔ | lijekom DOVATO. |
| | PIK ↓ 2% | |
| | C_(max) ↓ 11% | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu (engl. women of childbearing
potential/WOCBP) treba posavjetovati o potencijalnom riziku od nastanka
defekta neuralne cijevi prouzrokovanog dolutegravirom (dolutegravir je
jedna od komponenata u lijeku DOVATO, vidjeti tekst u nastavku),
uključujući razmatranje upotrebe efikasnih mjera kontracepcije.
Ako žena planira trudnoću, sa njom treba razgovarati o koristima i
rizicima nastavka liječenja lijekom DOVATO.
Trudnoća
Nije se ispitivala bezbjednost i efikasnost ovog dvostrukog terapijskog
režima kod trudnica.
Iskustvo kod ljudi tokom studije praćenja ishoda trudnoća u Bocvani
pokazuje mali porast defekata neuralne cijevi; prijavljeno je 7
slučajeva defekta neuralne cijevi u grupi od 3591 porođaja (0,19%; 95%
CI 0,09%, 0,40%) kod majki koje su uzimale dolutegravir u vrijeme
začeća, u poređenju sa 21 slučajem defekta neuralne cijevi u grupi od
19361 porođaja (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) kod majki koje su bile
izložene terapiji koja ne sadrži dolutegravir u vrijeme začeća.
Incidenca defekata neuralne cijevi u opštoj populaciji kreće se u
rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05-0,1%).
Najveći broj defekata neuralne cijevi se javlja u prve 4 nedjelje
embrionalnog razvoja nakon začeća (približno 6 nedjelja nakon posljednje
menstruacije). Ako se trudnoća potvrdi u prvom trimestru dok
pacijentkinja uzima lijek DOVATO, potrebno je obrazložiti pacijentkinji
koristi i rizike nastavka terapije lijekom DOVATO naspram korišćenja
neke druge antiretroviralne terapije, uzimajući u obzir gestacijsku
starost i kritičan vremenski period za razvoj defekta neuralne cijevi.
Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne
ljekove (eng. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na
povećan rizik od većih urođenih defekata kod preko 600 žena koje su bile
izložene dolutegraviru tokom trudnoće, ali su trenutno nedovoljni za
procjenu rizika od oštećenja neuralne cijevi.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti, uključujući defekte
neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3). Pokazano je da dolutegravir prolazi
kroz placentu kod životinja.
Više od 1000 praćenja ishoda trudnoća koje su bile izložene
dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o
povećanom riziku od feto/neonatalne toksičnosti. Lijek DOVATO se može
uzimati u drugom i trećem trimestru trudnoće kada očekivana korist od
liječenja opravdava mogući rizik za plod.
Velika količina podataka o primjeni lamivudina kod trudnica (više od
3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti trudnica u prvom trimestru) ne
ukazuje na malformativnu toksičnost.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin može da inhibira
replikaciju ćelijske DNK (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza
nije poznat.
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite
stepene mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su
slučajevi mitohondrijske disfunkcije kod HIV negativne odojčadi koja su
bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja
(vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Nema
dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad i djecu.
Na osnovu podataka o više od 200 parova majka-dijete liječenih zbog HIV
infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke
liječene zbog HIV infekcije vrlo su niske (< 4% serumskih koncentracija
kod majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih nivoa nakon što
odojče navrši 24 nedjelje. Nema dostupnih podataka o bezbjednosti
lamivudina primijenjenog na djeci mlađoj od tri mjeseca.
Preporučuje se da žene s HIV infekcijom ni pod kojim uslovom ne doje
svoju djecu, kako bi se izbjegao prenos HIV-a.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu dolutegravira ili lamivudina na plodnost
muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da
dolutegravir ili lamivudin utiču na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek DOVATO ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom
liječenja dolutegravirom prijavljeni vrtoglavica i pospanost. Kada se
razmatra pacijentova sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama, u obzir treba uzeti kliničko stanje pacijenata i profil
neželjenih reakcija lijeka DOVATO.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (3%), proliv
(2%), mučnina (2%) i nesanica (2%).
Najteža neželjena reakcija prijavljena kod primjene dolutergravira bila
je reakcija preosjetljivosti koja je uključivala osip i teška neželjena
dejstva na jetru (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su u Tabeli 2 prema organskom
sistemu i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija lijeka DOVATO na osnovu
iskustva iz kliničkih ispitivanja lijeka DOVATO i njegovih pojedinačnih
sastojaka, i nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | neutropenija, anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | čista aplazija crvenih krvnih ćelija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | preosjetljivost (vidjeti dio 4.4), sindrom |
| | imunološke rekonstitucije (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | laktatna acidoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | depresija, anksioznost, nesanica, neuobičajeni |
| | snovi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | suicidne misli*, pokušaj suicida* |
| | *naročito kod pacijenata sa depresijom ili |
| | psihijatrijskom bolešću u anamnezi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | vrtoglavica, somnolencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | periferna neuropatija, parestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointerstinalnog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | mučnina, dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | povraćanje, flatulencija, bol/nelagoda u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze |
| | (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | hepatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna insufijencija jetre¹, povišene |
| | vrijednosti bilirubina² |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | osip, pruritus, alopecija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | artralgija, poremećaji mišića (uključujući |
| | mijalgiju) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | rabdomioliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Ispitivanja: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | povišene vrijednosti amilaze |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ¹ Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom praćenja bezbjednosti dolutegravira u |
| kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima nakon stavljanja lijeka u promet. |
| Kategorija učestalosti „rijetko” procijenjena je na osnovu prijava nakon stavljanja |
| lijeka u promet. |
| |
| ² U kombinaciji s povišenim vrijednostima transaminaza. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Promjene u laboratorijskim nalazima biohemijskih parametara
Dolutegravir se povezuje sa povećanjem koncentracije kreatinina u serumu
u prvoj nedjelji liječenja kada se primjenjuje istovremeno sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu
nastupila su unutar prve četiri nedjelje liječenja dolutegravirom u
kombinaciji sa lamivudinom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do
48. nedjelje. Na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja u okviru
kliničkog ispitivanja GEMINI, nakon 48 nedjelja liječenja opažena je
srednja vrijednost promjene od 10,3 µmol/L (raspon od -36,3 µmol/L do
55,7 µmol/L) u odnosu na početne vrijednosti. Navdene promjene su
povezane sa inhibitornim dejstvom dolutegravira na transportere
kreatinina u bubrežnim tubulima. Navedene promjene se ne smatraju
klinički značajnim i ne odražavaju promjenu brzine glomerularne
filtracije.
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C
U kliničkim ispitivanjima faze III u kojima se dolutegravir primjenjivao
u monoterapiji mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom
infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, pod uslovom da im biohemijski
parametri funkcije jetre na početku ispitivanja nijesu bili više od 5
puta iznad gornje granice normale (GGN). Uopšteno, bezbjednosni profil
je kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili
C bio sličan uočenom kod pacijenata koji nijesu imali istovremenu
infekciju virusom hepatitisa B ili C, mada su u svim liječenim grupama
stope odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bile više u podgrupi
pacijenata s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C. Na
početku liječenja dolutegravirom kod nekih ispitanika sa istovremenom
infekcijom virusa hepatitisa B i/ili C primijećene su povišene
vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koje odgovaraju
sindromu imunološke rekonstitucije. Navedeni slučajevi su prvenstveno
zabilježeni kod ispitanika kojima je prekinuta terapija za hepatitis B
(vidjeti dio 4.4).
Metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne mase te
povišenja nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opštim
faktorima rizika, uznapredovanom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću
kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost tih događaja nije
poznata (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološkog odgovora
Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku
uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna
reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije.
Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i
autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je
različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mjesecima nakon početka
liječenja (vidjeti dio 4.4)
Pedijatrijska populacija
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o efektima lijeka DOVATO u
pedijatrijskoj populaciji. Pojedinačne komponente lijeka su ispitivane
kod adolescenata (od 12 do 17 godina).
Ograničeni dostupni podaci o zasebnoj primjeni dolutegravira odnosno
zasebnoj primjeni lamivudina u kombinaciji sa drugim antiretroviroticima
za liječenje adolescenata (od 12 do 17 godina) nijesu ukazali na dodatne
tipove neželjenih reakcija u odnosu na one primijećene u populaciji
odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom ili lamivudinom nijesu
primijećeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi, osim onih navedenih
u listi neželjenih reakcija.
Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom DOVATO. Ukoliko dođe
do predoziranja, pacijenta treba liječiti suportivno i po potrebi uvesti
odgovarajuće praćenje. S obzirom na to da se lamivudin može ukloniti
dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom,
mada se to nije ispitivalo u kliničkim studijama. Budući da se
dolutegravir u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi, nije
vjerovatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu,
antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije
ATC kod: J05AR25
Mehanizam dejstva
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mjesto
integraze i blokiranjem koraka prenosa lanca u sklopu integracije
retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za
ciklus replikacije HIV-a.
Lamivudin putem svojih aktivnih 5’-trifosfatnih metabolita (TP) (analoga
citidina) inhibira reverznu transkriptazu HIV-1 i HIV-2 ubacivanjem
monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što dovodi do prekida tog
lanca. Lamivudin trifosfat pokazuje značajno manju sklonost za DNK
polimeraze ćelija domaćina.
Farmakodinamska dejstva
Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi
Pokazalo se da dolutegravir i lamivudin inhibiraju replikaciju
laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta
ćelija, uključujući transformirane ćelijske linije T-limfocita, ćelijske
linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih
mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija
aktivne supstance potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50%
(IC₅₀ - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisila je od
vrste virusa i ćelije domaćina.
IC₅₀ dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, dok se u MT-4
ćelijama kretao u rasponu od 0,7 do 2 nM. Slične vrijednosti IC₅₀s
primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među
podvrstama; na panelu od 24 izolata HIV-1 iz grupa A, B, C, D, E, F i G
i grupe O, srednja vrijednost IC₅₀ iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02 -
2,14). Srednja vrijednost IC₅₀ za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM
(raspon: 0,09 - 0,61).
Medijana ili srednje vrijednosti IC₅₀ lamivudina protiv laboratorijskih
sojeva HIV-1 kretala se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrijednost
IC₅₀ lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala
se u rasponu od 0,16 do 0,51 µM. Kod mononuklearnih ćelija periferne
krvi, vrijednosti IC50 lamivudina protiv podvrsta HIV-1 (A - G) kretale
su se u rasponu od 0,001 do 0,170 µM, dok su se protiv grupe O kretale u
rasponu od 0,030 do 0,160 µM, a protiv izolata HIV-2 u rasponu od 0,002
do 0,120 µM.
Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; podvrsta C ili CRF_AC,
n=13) prikupljeni od 37 neliječenih pacijenata u Africi i Aziji bili su
osjetljivi na lamivudin (promjena IC₅₀ za < 3,0 puta). Izolati grupe O
prikupljeni kod pacijenata koji prethodno nijesu primali antivirusnu
terapiju pokazali su se vrlo osjetljivim na aktivnost lamivudina.
Dejstvo humanog seruma
U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrijednost promjene aktivnosti
dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost
IC₉₀ prilagođenu za proteine od 0,064 µg/mL. Lamivudin pokazuje linearnu
farmakokinetiku kod primjene terapijskih doza, pa se u maloj mjeri veže
za proteine u plazmi (manje od 36%).
Rezistencija
Lijek DOVATO je indikovan u slučajevima kada ne postoji dokumentovana
rezistencija ili sumnja na rezistenciju na klasu ljekova inhibitora
integraze i lamivudin (vidjeti dio 4.1). Za informacije o rezistenciji
in vitro i unakrsnoj rezistenciji na druge ljekove iz grupe inhibitora
integraze i NRTI, vidjeti Sažetke karakteristika lijeka za dolutegravir
i lamivudin.
Ni kod jednog od dvanaest ispitanika iz grupe koja je primala
dolutegravir i lamivudin, odnosno devet ispitanika iz grupe koja je
primala dolutegravir i kombinaciju fiksnih doza
tenofovir-dizoproksila/emtricitabina, a koji su zadovoljili kriterijume
za virusološki neuspjeh tokom 144. nedjelje u ispitivanjima GEMINI-1
(204861) i GEMINI-2 (205543) nije došlo do razvoja rezistencije na grupu
inhibitora integraze ni na grupu NRTI tokom liječenja.
Kod prethodno neliječenih pacijenata koji su u ispitivanjima faze IIb i
faze III primali dolutegravir + 2 NRTI, nije primijećen razvoj
rezistencije na grupu inhibitora integraze, ni na grupu NRTI (n=1118;
praćenje u trajanju od 48 – 96 nedjelja).
Dejstvo na elektrokardiogram
Nijesu primijećena značajna dejstva dolutegravira na QTc interval kod
primjene doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nije
sprovedeno slično ispitivanje sa lamivudinom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ispitanici koji nisu koristili antiretrovirusne ljekove
Efikasnost lijeka DOVATO pokazuju podaci iz 2 identična, 148-nedjeljna,
randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, kontrolisana
ispitivanja neinferiornosti faze III sa paralelnim grupama, pod nazivom
GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). U sklopu tih ispitivanja,
liječena su ukupno 1433 odrasla ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji
prethodno nijesu primali antiretrovirusnu terapiju. Uključeni ispitanici
su pri uključivanju imali koncentraciju plazme HIV-1 RNK od 1000 do ≤
500 000 kopija/mL. Ispitanici su bili randomizovani za dvojni režim
liječenja koji je uključivao dolutegravir u dozi od 50 mg i lamivudin u
dozi od 300 mg jednom dnevno ili dolutegravir u dozi od 50 mg i
tenofovir-dizoproksil/emtricitabin u dozi od 245/200 mg jednom dnevno.
Primarna mjera ishoda efikasnosti u ispitivanjima GEMINI, bila je udio
ispitanika kojima je koncentracija plazme HIV-1 RNK u 48. nedjelji
iznosila < 50 kopija/mL (Snapshot algoritam za populaciju pacijenata
predviđenih za liječenje koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog
lijeka). Dvostruko slijepo liječenje nastaviće se do 96. nedjelje, a
zatim će uslijediti otvoreno liječenje do 148. nedjelje.
Na osnovu analize objedinjenih podataka, na početku ispitivanja je
medijana starosti ispitanika iznosila 33 godine, 15% ispitanika bile su
žene, 69% ispitanika bili su bijelci, 9% imalo je infekciju kategorije 3
prema CDC klasifikaciji (AIDS), 20% imalo je koncentraciju HIV-1 RNK>
100 000 kopija/mL, a 8% ispitanika imalo je broj CD4+ ćelija manje od
200 ćelija/mm³. Navedene karakteristike su bile slične u oba ispitivanja
i u svim liječenim grupama.
U primarnoj analizi u 48. nedjelji ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2
kombinacija dolutegravira i lamivudina bila je neinferiorna kombinaciji
dolutegravira i fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina.
Navedene nalaze je potvrdila analiza objedinjenih podataka (vidjeti
Tabelu 3).
Tabela 3: Virusološki ishodi randomizovanog liječenja u ispitivanju
GEMINI u 48. nedjelji (Snapshot algoritam)
+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI-1 i |
| | GEMINI-2* |
| +-------------------------+-------------------------+
| | DTG + 3TC | DTG + TDF/FTC |
| | | |
| | N=716 | N=717 |
+======================================+=========================+=========================+
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 91% | 93% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika između liječenja ^(†) | -1,7 (-4,4, 1,1) |
| (intervali pouzdanosti od 95%) | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlozi | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podaci u posmatranom periodu i ≥ | 1% | <1% |
| 50 kopija/mL | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid liječenja zbog nedostatka | <1% | <1% |
| efikasnosti | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid liječenja zbog drugih | <1% | <1% |
| razloga dok je vrijednost bila | | |
| ≥50 kopija/mL | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena antiretrovirusne terapije | <1% | <1% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nema virusoloških podataka unutar | 6% | 5% |
| 48. nedjelje | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlozi | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog neželjenih | 1% | 2% |
| dejstava ili smrti | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog drugih | 4% | 3% |
| razloga | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nema podataka za posmatran period, | <1% | 0% |
| ali pacijent učestvuje u | | |
| ispitivanju | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL prema početnim kovarijatama |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | n/N (%) | n/N (%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virusno opterećenje u plazmi na | 526 / 576 (91%) | 531 / 564 (94%) |
| početku liječenja (kopije/mL) | 129 / 140 (92%) | 138 / 153 (90%) |
| | | |
| ≤100 000 | | |
| | | |
| >100 000 | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CD4+ na početku liječenja (ćelija/ | | |
| mm³) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≤200 | 50 / 63 (79%) | 51 / 55 (93%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >200 | 605 / 653 (93%) | 618 / 662 (93%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 podtip | 424 / 467 (91%) | 452 / 488 (93%) |
| | | |
| B | 84 / 86 (98%) | 74 / 78 (95%) |
| | | |
| A | 147 / 163 (90%) | 143 / 151 (95%) |
| | | |
| Ostali | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Muški | 555 / 603 (92%) | 580 / 619 (94%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ženski | 100 / 113 (88%) | 89 / 98 (91%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rasa | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bijela | 451 / 484 (93%) | 473 / 499 (95%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Afroamerikanci /afričko | 204 / 232 (88%) | 196 / 218 (90%) |
| porijeklo/drugo | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu sa onima iz pojedinačnih ispitivanja |
| u kojima je postignuta primarna mjera ishoda (razlika u udjelu ispitanika prema kojima |
| je prema Snapshot algoritmu u 48. nedjelji koncentracija plazme iznosila HIV-1 |
| RNK<50 kopija/mL uz dolutegravir plus lamivudin u odnosu na dolutegravir plus |
| kombinacija fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina). Prilagođena doza |
| iznosila je 2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) u ispitivanju GEMINI-1, i -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) u |
| ispitivanju GEMINI-2 uz unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti od 10%. |
| |
| † Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszel-ovom metodom i prilagođene za |
| sljedeće početne stratifikacijske faktore: koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 |
| kopija/mL naspram > 100 000 kopija/mL) i broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm³ naspram > |
| 200 ćelija/mm³). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za |
| ocjenu je korišćena granična vrijednost neinferiornosti od 10%. |
| |
| N = broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Nakon 96 nedjelja i 144 nedjelje u ispitivanjima iz programa GEMINI,
donja granica 95%‑tnog intervala pouzdanosti za prilagođenu razliku
između liječenja u vidu udjela ispitanika s HIV‑1 RNK < 50 kopija/mL
(Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrijednosti za
neinferiornost od ‑10% i za pojedinačna ispitivanja i za analizu
objedinjenih podataka (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Virusološki ishodi randomizovanog liječenja u 96. i 144.
nedjelji ispitivanja GEMINI (Snapshot algoritam)
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI‑1 i |
| | GEMINI‑2* |
| +------------+------------+------------+------------+
| | DTG + 3TC | DTG + | DTG + 3TC | DTG + |
| | | TDF/FTC | | TDF/FTC |
| | N=716 | | N=716 | |
| | | N=717 | | N=717 |
+====================================+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | 96. nedjelja | 144. nedjelja |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| HIV‑1 RNK < 50 kopija/mL | 86% | 90% | 82% | 84% |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlika između liječenja^(†) | -3,4% (-6,7; 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) |
| | | |
| (intervali pouzdanosti od 95%) | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% | 3% | 3% |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlozi | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Podaci u posmatranom periodu i | <1% | <1% | <1% | <1% |
| ≥ 50 kopija/mL | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Prekid liječenja zbog nedostatka | 1% | <1% | 1% | <1% |
| efikasnosti | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Prekid liječenja zbog drugih | <1% | <1% | <1% | 2% |
| razloga dok je vrijednost bila | | | | |
| ≥ 50 kopija/mL | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena antiretrovirusne | <1% | <1% | <1% | <1% |
| terapije | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Nema virusoloških podataka unutar | 11% | 9% | 15% | 14% |
| 96. nedjelje/144. nedjelje | | | | |
| | 3% | 3% | 4% | 4% |
| Razlozi | | | | |
| | 8% | 5% | 11% | 9% |
| Prekid ispitivanja zbog | | | | |
| neželjenih dejstava ili smrti | 3% | 1% | 3% | 3% |
| | | | | |
| Prekid ispitivanja zbog drugih | 3% | 2% | 4% | 3% |
| razloga | | | | |
| | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Gubitak iz praćenja | | | | |
| | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Povlačenje pristanka | | | | |
| | 0% | <1% | <1% | <1% |
| Odstupanje od plana ispitivanja | | | | |
| | | | | |
| Odluka ljekara | | | | |
| | | | | |
| Nema podataka za posmatrani | | | | |
| period, ali pacijent učestvuje u | | | | |
| ispitivanju | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
* Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz
pojedinačnih ispitivanja.
† Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszel-ovom metodom
i prilagođene za sljedeće početne stratifikacijske faktore:
koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/mL
naspram > 100 000 kopija/mL) te broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm³
naspram > 200 ćelija/mm³). Analiza objedinjenih podataka stratificirana
je i prema ispitivanju. Za ocjenu je korištena granična vrijednost
neinferiornosti od 10%.
N = broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi
Srednja vrijednost povećanja broja CD4+ T‑ćelija do 144. nedjelje
iznosila je 302 ćelija/mm³ u grupi liječenoj dolutegravirom plus
lamivudinom i 300 ćelija/mm³ u grupi koja je primala dolutegravir plus
tenofovir/emtricitabin.
Virusološki suprimirani ispitanici
Efikasnost dolutegravir/lamivudina kod virusološki suprimiranih
ispitanika podržana je podacima iz randomizovanog, otvorenog kliničkog
ispitivanja (TANGO [204862]). Ukupno 741 odrastao ispitanik inficiran
virusom HIV-1, bez ijednog dokaza rezistencije na NRTI ili klasu
inhibitora integraze (INSTI) i koji je bio na stabilnom supresivnom
terapijskom režimu zasnovanom na tenofovir alafenamidu (TBR) dobio je
liječenje u kliničkim studijama. Ispitanici su bili randomizovani u
odnosu 1:1 kako bi primili dolutegravir/lamivudin FDC ili nastavili sa
TBR do 200. nedjelje. Randomizacija je stratifikovana sa osnovnim
agensom klase (proteaza inhibitora [PI], INSTI, ili nenukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze [NNRTI]). Primarni cilj efikasnosti
bio je proporcija ispitanika sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 c/mL (bez
virusološkog odgovora) u skladu sa FDA Snapshot kategorijom u 48.
nedjelji (prilagođeno za stratifikacijski faktor randomizacije).
Na početku, srednja vrijednost godina ispitanika bila je 39 godina, 8%
su bile žene i 21% ispitanici koji nisu bijele rase, 5% su bili CDC
klasa C (AIDS) i 98% ispitanika je imalo početnu vrijednost CD4+ ćelija
≥200 ćelija/mm³; navedene karakteristike bile su slične onima između
terapijskih grupa. Ispitanici su bili na ART u prosjeku oko 3 godine
prije 1. dana, i oko 80% je bilo na TBR zasnovanoj na INSTI (uglavnom
elvitegravir/c) na početku.
U primarnoj analizi nakon 48 nedjelja, dolutegravir/lamivudin je bio
neinferioran u odnosu na TBR, sa <1% ispitanika u obije grupe koje su
imale iskustvo virusološkog neuspjeha (HIV-1 RNK ≥50 c/mL) (Tabela 5).
Tabela 5: Virusološki ishodi randomizovanog liječenja u ispitivanju
TANGO u 48. nedjelji (Snapshot algoritam)
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | DTG/3TC | TBR |
| | | |
| | N=369 | N=372 |
+=======================================+:==============:+:==============:+
| HIV-1 RNK<50 kopija/mL* | 93% | 93% |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Izostanak virusološkog odgovora (≥50 | <1% | <1% |
| kopija/mL)** | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Razlika u liječenju † (95% interval | -0,3 (-1,2, 0,7) |
| pouzdanosti) | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Razlozi izostanka virusološkog | 0% | 0% |
| odgovora: | | |
| | 0% | <1% |
| Podaci u posmatranom periodu i ≥ 50 | | |
| kopija/mL | <1% | 0% |
| | | |
| Isključeni zbog nedostatka | 0% | 0% |
| efikasnosti | | |
| | | |
| Isključeni zbog ostalih razloga i ≥ | | |
| 50 kopija/mL | | |
| | | |
| Izmjena u ART | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Bez virusoloških podataka u 48. | 7% | 6% |
| nedjelji | | |
| | | |
| Razlozi | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Prekinuto ispitivanje usljed | 3% | <1% |
| neželjenih događaja ili smrti | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Prekinuto ispitivanje iz drugih | 3% | 6% |
| razloga | | |
| | 0% | <1% |
| Izostanak podataka u posmatranom | | |
| periodu, ali u toku ispitivanja | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
*Zasnovano na 8% margine neinferiornosti, DTG/3TC je neinferioran u
odnosu na TBR u 48. nedjelji u sekundarnoj analizi (proporcija
ispitanika koja je dostigla <50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi).
**Zasnovano na 4% margine neinferiornosti, DTG/3TC je neinferioran u
odnosu na TBR u 48. nedjelji u primarnoj analizi (proporcija ispitanika
sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 c/mL).
†Zasnovano na CMH-stratifikovanoj analizi prilagođenoj na početku
terapije agensu treće klase (IP, NNRTI, INSTI).
N= Broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi; TBR=terapijski režimi
zasnovani na tenofovir alafenamidu
Ishodi liječenja između terapijskih grupa u 48. nedjelji bili su slični
između stratifikacijskog faktora, na početku uključivanja agensa treće
klase i između podgrupa u odnosu na godine, pol, rasu, početni broj CD4+
ćelija, CDC HIV stadijum bolesti, i države. Srednja izmjena od početka
liječenja u broju CD4+ ćelija u 48. nedjelji bila je 22,5 ćelija po mm³
kod ispitanika koji su se prebacili na dolutegravir/lamivudin i 11,0
ćelija po mm³ kod ispitanika koji su ostali na TBR.
Nakon 96 nedjelja u ispitivanju TANGO, udio ispitanika kojima je
HIV‑1 RNK iznosio ≥ 50 kopija/mL (Snapshot algoritam) bio je 0,3% u
grupi koja je primala dolutegravir/lamivudin, odnosno 1,1% u grupi koja
je primala TBR. Na osnovu granične vrijednosti neinferiornosti od 4%
dolutegravira/lamivudina, i dalje je bio neinferioran TBR‑u jer je
gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku
između liječenja (‑2,0%; 0,4%) bila manja od 4% za ITT‑E populaciju.
Medijana promjene broja CD4+ T‑ćelija u 96. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je 61 ćelija/mm³ u grupi koja je primala
dolutegravir/lamivudin, i 45 ćelija/mm³ u grupi koja je primala TBR.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka DOVATO ili dvojne kombinacije dolutegravira i
lamivudina (kao posebnih ljekova) nije se ispitivala kod djece i
adolescenata.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka DOVATO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje HIV infekcije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene na prazan stomak, postignuta je bioekvivalentnost sa
obzirom na C_(max) dolutegravira između lijeka DOVATO i dolutegravira u
dozi od 50 mg primijenjenog istovremeno sa lamivudinom u dozi od 300 mg.
PIK_(0-t) dolutegravira bio je 16% veći kod primjene lijeka DOVATO nego
kod primjene dolutegravira u dozi od 50 mg zajedno sa lamivudinom u dozi
od 300 mg. Navedeno povećanje se ne smatra klinički značajnim.
Kod primjene na prazan stomak, postignuta je bioekvivalentnost s obzirom
na PIK lamivudina između lijeka DOVATO i lamivudina u dozi od 300 mg
primijenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. C_(max)
lamivudina bio je 32% veći kod primjene lijeka DOVATO nego kod primjene
lamivudina u dozi od 300 mg zajedno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg.
Veći C_(max) lamivudina ne smatra se klinički značajnim.
Resorpcija
Dolutegravir i lamivudin se brzo resorbuju nakon oralne primjene.
Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna
bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih iznosi
približno 80 - 85%. Kod primjene lijeka DOVATO, medijana vremena do
postizanja maksimalne koncentracije plazme (t_(max)) iznosi 2,5 sati za
dolutegravir, i 1,0 sati za lamivudin, kada se lijek primjenjuje na
prazan stomak.
Izloženost dolutegraviru u osnovi je bila slična kod zdravih ispitanika
i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Nakon primjene dolutegravira u dozi od
50 mg jednom dnevno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom,
farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska
srednja vrijednost [% koeficijenta varijacije - CV]) utvrđeni na osnovu
populacione farmakokinetičke analize bili su sljedeći: PIK₍₀₋₂₄₎ = 53,6
(27) µg.h/mL, C_(max) = 3,67 (20) µg/mL i C_(min) = 1,11 (46) µg/mL.
Nakon oralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jednom
dnevno u periodu od sedam dana, srednja vrijednost (CV) C_(max) u stanju
dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/mL (26%), a srednja vrijednost (CV)
PIK₍₀₋₂₄₎ 8,87 µg.h/mL (21%).
Nakon primjene jedne tablete lijeka DOVATO uz obrok sa visokim procentom
masti, PIK_((0-∞)) i C_(max) dolutegravira povećali su se za 33% odnosno
21%, dok se C_(max) lamivudina smanjio za 30% u odnosu na primjenu na
prazan stomak. Obrok sa velikim procentom masti nije uticao na
PIK_((0-∞)) lamivudina. Navedene promjene nijesu klinički značajne.
Lijek DOVATO se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Prividni volumen distribucije dolutegravira (Vd/F) iznosi 17 - 20 L. U
ispitivanjima intravenske primjene utvrđeno je da srednja vrijednost
prividnog volumena distribucije lamivudina iznosi 1,3 l/kg.
In vitro podaci pokazuju da se dolutegravir u velikoj mjeri (> 99%)
vezuje za proteine u ljudskoj plazmi. Vezivanje dolutegravira za
proteine plazme ne zavisi od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnos
koncentracije radioaktivnosti povezane sa lijekom u krvi i plazmi u
prosjeku se kretao između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu
povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udio nevezanog
dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim nivoima albumina u serumu
(< 35 g/L), što je primijećeno kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu
terapijskih doza i u ograničenoj mjeri se vezuje za proteine plazme in
vitro (< 16% - 36% veže se za albumin u serumu).
Dolutegravir i lamivudin su pronađeni u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod
13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom
koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom,
koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti prosječno su
iznosile 18 ng/mL (u poređenju sa koncentracijama nevezanog lijeka u
plazmi i iznad vrijednosti IC₅₀). Srednja vrijednost odnosa
koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu 2 - 4 sata
nakon oralne primjene iznosila je približno 12%. Stvarni opseg
prodiranja lamivudina u centralni nervni sistem i njegova povezanost sa
kliničkom efikasnošću nijesu poznati.
Dolutegravir je pronađen u genitalnom traktu žena i muškaraca. PIK u
cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio
je 6 - 10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže. PIK je u spermi iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17%
odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Dolutegravir se primarno metaboliše posredstvom UGT1A1, a manjim dijelom
posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u ispitivanju ravnoteže
mase kod ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući sastojak u plazmi;
eliminacija aktivne supstance u nepromijenjenom obliku kroz bubrege je
niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne oralne doze izlučuje se u
nepromijenjenom obliku putem fecesa. Nije poznato da li je sve ili samo
dio toga posljedica neresorpcije aktivne supstance ili izlučivanja
glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje
razgraditi i činiti prethodno jedinjenje. Trideset i dva posto ukupne
oralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida
dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom
(3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom
atomu ugljenika (3,0% ukupne doze).
Metabolizam je sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se
pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. S
obzirom na to da se lamivudin u maloj mjeri metaboliše u jetri (5 -
10%), mala je vjerovatnoća metaboličkih interakcija između lamivudina i
drugih ljekova.
Interakcije sa drugim ljekovima
In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu ni slabu inhibiciju
(IC₅₀ > 50 μM) enzima citohroma P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 i UGT2B7 ni transportera P-gp,
BCRP, BSEP, pumpe za izlučivanje žučnih soli polipeptidnog transportera
organskih anjona (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji
uzrokuje rezistenciju na veći broj ljekova (MRP)2 i MRP4. In vitro,
dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu tih
podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku
ljekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (vidjeti dio
4.5).
In vitro, dolutegravir nije bio supstrat transportera kod ljudi OATP
1B1, OATP 1B3 i OCT 1.
In vitro, lamivudin nije inhibirao ni indukovao CYP enzime (kao što su
CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i nije inhibirao ili je slabo inhibirao
OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Stoga se ne
očekuje da će lamivudin uticati na koncentracije u plazmi ljekova koji
su supstrati tih enzima ili transportera.
Lamivudin se nije u značajnoj mjeri metabolisao posredstvom CYP enzima.
Eliminacija
Dolutegravir ima terminalno poluvrijeme eliminacije od ~ 14 sati. Na
osnovu populacione farmakokinetičke analize utvrđeno je da prividni
klirens nakon oralne primjene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom
iznosi približno 1 L/h.
Opaženo poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Kod
pacijenata koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno,
terminalno unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije lamivudin trifosfata
iznosilo je 16 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa
lamivudina iznosi približno 0,32 L/h/kg, a najvećim se dijelom odvija
kroz bubrege (> 70%) posredstvom sistema prenosa organskih katjona.
Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da
bubrežna disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se
smanjenje doze lamivudina kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50
mL/min (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U randomizovanom ispitivanju za određivanje raspona doza, koje je
sprovedeno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom liječenih dolutegravirom u
monoterapiji (ING111521), primijećena je brza antivirusna aktivnost i
antivirusna aktivnost koja zavisi od doze, uz srednju vrijednost
smanjenja koncentracije HIV-1 RNK od 2,5 log₁₀ nakon 11 dana primjene
doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 - 4 dana nakon
posljednje doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.
Posebne populacije pacijenata
Djeca
Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (uzrasta od 12 do 17
godina) sa HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili liječeni
antiretrovirusnim ljekovima pokazala je da primjena dolutegravira u dozi
od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru u poređenju
sa onom primijećenom kod odraslih pacijenata koji su primali
dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lamivudina u dnevnoj dozi od
300 mg kod adolescenata. Farmakokinetički parametri slični su
prijavljenim kod odraslih osoba.
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka
prikupljenih kod odraslih osoba sa HIV-1 infekcijom pokazala je da
starost nije imala klinički značaj na izloženost dolutegraviru.
Farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kod ispitanika
starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao
posebne aktivne supstance.
Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromijenjenom obliku sporedan je
put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira
sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(CLcr < 30 mL/min). Nijesu primijećene klinički značajne razlike u
farmakokinetici između ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(CLcr < 30 mL/min) i njima odgovarajućim kontrolnim zdravim
ispitanicima. Dolutegravir se nije ispitivao kod pacijenata na dijalizi,
ali se ne očekuju razlike u izloženosti.
Ispitivanja lamivudina pokazuju da su kod pacijenata sa bubrežnom
disfunkcijom koncentracije u plazmi lijeka (PIK) povećane zbog smanjenog
klirensa.
S obzirom na podatke za lamivudin, ne preporučuje se primjena lijeka
DOVATO kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao
posebne aktivne supstance.
Dolutegravir se prvenstveno metaboliše i izlučuje kroz jetru. Jedna doza
dolutegravira od 50 mg primijenjena je kod 8 ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) i kod 8 kontrolnih
zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira
u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 - 2 puta veća nego
kod kontrolnih zdravih ispitanika. Ne smatra se potrebnim prilagođavati
dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira
nije se ispitivao.
Podaci prikupljeni kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre, pokazuju da disfunkcija jetre nema značajnog uticaja na
farmakokinetiku lamivudina.
Polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove
mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U
metaanalizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih pri kliničkim
ispitivanjima sprovedenim kod zdravih osoba, ispitanici sa genotipovima
UGT1A1 (n=7) koji su povezani sa slabim metabolizmom dolutegravira imali
su 32% manji klirens dolutegravira i 46% veći PIK u poređenju sa
ispitanicima sa genotipovima koji su povezani sa normalnim metabolizmom
putem UGT1A1 (n=41).
Pol
Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih
podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su se dolutegravir ili
lamivudin primjenjivali u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima kod odraslih osoba pokazale su da pol nije imao klinički
značajnog učinka na izloženost dolutegraviru ni lamivudinu. Nema dokaza
da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na
osnovu učinaka pola na farmakokinetičke parametre.
Rasa
Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih
podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima se dolutegravir primjenjivao
u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima kod odraslih osoba
pokazale su da rasa nije imala klinički značajnog učinka na izloženost
dolutegraviru. Farmakokinetički parametri dolutegravira nakon oralne
primjene jedne doze kod ispitanika japanskog porijekla čine se sličnima
parametrima opaženim kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi
bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na osnovu
uticaja rase na farmakokinetičke parametre.
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena
infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog uticaja na
izloženost dolutegraviru. Podaci o primjeni kod ispitanika sa
istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B su ograničeni (vidjeti dio
4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dostupnih podataka o dejstvu kombinacije dolutegravira i lamivudina
kod životinja.
Karcinogeneza i mutageneza
Dolutegravir nije bio mutagen ni klastogen u in vitro ispitivanjima
sprovedenim na bakterijskim ćelijama i kultivisanim ćelijama sisara,
niti u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima. U
testovima na bakterijama lamivudin nije bio mutagen, ali kao i mnogi
nukleozidni analozi, inhibira ćelijsku DNK replikaciju u testovima na
sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati dva
mikronukleusna testa kod pacova in vivo sa lamivudinom bili su
negativni.
Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo.
Karcinogeni potencijal kombinacije dolutegravira i lamivudina nije
ispitivan. Dolutegravir nije ispoljio karcinogeni potencijal u
dugotrajnim ispitivanjima na miševima i pacovima. Kod dugotrajnih
ispitivanja oralne karcinogenosti kod miševa i pacova, lamivudin nije
ispoljio karcinogeni potencijal.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti
U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano
je da dolutegravir i lamivudin prolaze kroz placentu.
Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do
1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost
za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 37,2 puta
veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno
kod ljudi na prazan stomak utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a). Oralna
primjena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg
dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost
ili teratogenost (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti pri
primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak,
utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a). Kod kunića je toksičnost za majku
(smanjenje unosa hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak
defekacije/uriniranja, suprimiran porast tjelesne težine) primijećena
pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,55 puta veća od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan
stomak, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a).
Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama, ali su
postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti
embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti, u
poređenju sa onima koje se postižu kod ljudi. Slično dejstvo nije
primijećeno kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj izloženosti.
Ispitivanje plodnosti na pacovima je pokazalo da dolutegravir ili
lamivudin nemaju dejstva na plodnost mužjaka ni ženki.
Toksičnost pri ponovljenom doziranju
U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima
(do 26 nedjelja) i majmunima (do 38 nedjelja) procijenjen je efekat
dugoročne primjene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno
dejstvo dolutegravira bile su gastrointestinalna intolerancija ili
iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske
izloženosti od približno 28,5 odnosno 1,1 puta većoj od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi, utvrđeno
na osnovu vrijednosti PIK-a. S obzirom na to da se gastrointestinalna
intolerancija (GI) smatra posljedicom lokalne primjene aktivne
supstance, moguće je adekvatno izraziti vrijednost doze koja je
bezbjedna za primjenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m².
Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primjene
doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u
mg/kg (na osnovu tjelesne mase od 50 kg) i 11 puta veće od ekvivalentne
doze kod ljudi izražene u mg/m² za kliničku dozu od 50 mg jednom dnevno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrobglikolat
Magnezijum stearat
Manitol (E421)
Povidon (K29/32)
Natrijum stearilfumarat
Film obloga tablete:
Hipromeloza (E464)
Makrogol
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Neprovidna, bijela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena
polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i polietilenskom
topljenjem zalijepljenom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 film
tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dovato, film tableta, 50 mg + 300 mg, boca, plastična, 1x30 film
tableta: 2030/21/1067 - 297
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dovato, film tableta, 50 mg + 300 mg, boca, plastična, 1x30 film
tableta: 20.10.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
DOVATO, 50 mg + 300 mg, film tablete
INN: dolutegravir, lamivudin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir
natrijuma) i 300 mg lamivudina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijele, ovalne, bikonveksne film tablete, veličine oko 18,5 x 9,5 mm, sa
utisnutom oznakom „SV 137ˮ sa jedne strane tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek DOVATO je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane
imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata
starijih od 12 godina, tjelesne mase najmanje 40 kg, koji u istoriji
bolesti nemaju poznatu ili suspektnu rezistenciju na neki od ljekova iz
grupe inhibitora integraze ili na lamivudin (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek DOVATO mora da bude propisan od strane ljekara sa iskustvom u
liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Odrasli i adolescenti (uzrasta iznad 12 godina sa tjelesnom masom od
najmanje 40 kg)
Preporučena doza lijeka DOVATO kod odraslih i adolescenata je jedna
tableta od 50 mg + 300 mg jednom dnevno.
Prilagođavanje doze
Dolutegravir je dostupan kao zaseban lijek kada je indikovano
prilagođavanje doze zbog interakcije sa drugim ljekovima (npr.
rifampicin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital,
kantarion, etravirin (bez pojačivača inhibitora proteaza), efavirenc,
nevirapin ili tipranavir/ritonavir [vidjeti djelove 4.4 i 4.5]). U
navedenim slučajevima, ljekar treba da konsultuje Sažetak karakteristika
lijeka za dolutegravir.
Propuštene doze
Ukoliko pacijent propusti uzimanje doze lijeka DOVATO, treba da uzme
lijek DOVATO što je prije moguće, ukoliko sljedeća doza nije planirana u
naredna 4 sata. Ukoliko je sljedeća doza planirana u naredna 4 sata,
pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa
uobičajenim rasporedom doziranja.
Starije osobe
Dostupni podaci o primjeni lijeka DOVATO kod pacijenata uzrasta 65
godina i starijih su ograničeni. Nije neophodno prilagođavanje doze
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Primjena lijeka DOVATO ne preporučuje se za primjenu kod pacijenata sa
klirensom kreatinina < 50 mL/min (vidjeti dio 5.2). Ne zahtijeva se
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor A ili B). Nijesu dostupni podaci o
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C);
stoga lijek DOVATO treba primjenjivati uz oprez kod navedenih pacijenata
(vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka DOVATO kod djece uzrasta ispod 12 godina
ili koja imaju manje od 40 kg tjelesne mase još uvijek nijesu
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Oralna upotreba.
Lijek DOVATO može da se uzima sa hranom ili nezavisno od uzimanja hrane
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Istovremena primjena sa ljekovima uske terapijske širine, koji su
supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući, ali ne
ograničavajući se na fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; vidjeti
dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prenošenje HIV infekcije
Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom
terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim
kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti
mjere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja, u skladu sa
nacionalnim smjernicama.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti su prijavljene za dolutegravir, sa
karakteristikama osipa, strukturnim nalazima, i ponekad, poremećajem
funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah
prekinuti uzimanje lijeka DOVATO i drugih ljekova za koje postoji sumnja
da izazivaju reakcije preosjetljivosti u slučaju pojave znakova i
simptoma razvoja reakcija preosjetljivosti (uključujući, ali ne
ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim enzimima
jetre, povišenom temperaturom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u
mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom,
facijalnim edemom, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti
klinički status, uključujući aminotransferaze jetre i bilirubin.
Odlaganje prekida liječenja lijekom DOVATO ili drugih sumnjivih aktivnih
supstanci nakon početka preosjetljivosti može rezultirati alergijskom
reakcijom opasnom po život.
Tjelesna masa i metabolički parametri
Povećanje tjelesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi moguće je tokom
antiretrovirusne terapije. Ove promjene mogu biti djelimično povezane sa
kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji
dokaz o efektu liječenja, dok za povećanje tjelesne mase nema čvrstog
dokaza povezanog sa bilo kojim posebnim liječenjem. Za praćenje lipida i
glukoze u krvi date su preporuke u prihvaćenim smjernicama za liječenje
HIV-a. Za poremećaje lipida potrebno je odgovarajuće kliničko liječenje.
Bolesti jetre
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji se liječe kombinovanom
antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od teških
neželjenih dejstava na jetru koja mogu imati smrtni ishod. U slučaju
istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da
pažljivo pročitate relevantne informacije o lijeku za navedene ljekove.
Lijek DOVATO sadrži lamivudin, koji djeluje protiv hepatitisa B.
Dolutegravir nema takvo djelovanje. Zbog visokog rizika od razvoja
rezistencije virusa hepatitisa B na liječenje, monoterapija lamivudinom
obično se ne smatra prikladnim liječenjem za hepatitis B. Stoga, ako se
DOVATO primjenjuje kod pacijenata koji su u isto vrijeme zaraženi
virusom hepatitisa B, u načelu je potrebno uvesti dodatni antivirusni
lijek. Treba slijediti smjernice za liječenje.
Ako se kod pacijenata koji su u isto vrijeme zaraženi virusom hepatitisa
B prekine liječenje lijekom DOVATO, preporučuje se periodično praćenje
nalaza testova funkcije jetre i markera HBV-a, jer prekid primjene
lamivudina može da dovede do akutne egzacerbacije hepatitisa.
Budući da je kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre,
uključujući hronični aktivni hepatitis, zabilježena povećana učestalost
poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije,
te pacijente treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se
kod tih pacijenata pojave znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se
razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku
uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije
upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene
i da se uzrokuju ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve
su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko nedjelja ili
mjeseci nakon uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Relevantni
primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne
mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis
jirovecii (koja se često naziva PCP). Svaki upalni simptom potrebno je
procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uslovima imunološke
reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Graves-ove
bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave
je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mjesecima nakon
uvođenja liječenja.
Kod nekih pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B
i/ili C su na početku liječenja dolutegravirom primijećena povišenja
vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koja odgovaraju
sindromu imunološke rekonstitucije. Kod pacijenata s istovremenom
infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje
biohemijskih parametara funkcije jetre (vidjeti dio ‘Bolesti jetre’
naveden ranije u ovom dijelu, kao i dio 4.8).
Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero
Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitoj mjeri da utiču na
mitohondrijsku funkciju, a taj uticaj je najizraženiji kod primjene
stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi disfunkcije
mitohondrija kod HIV negativne odojčadi koja su izložena in utero i/ili
su nakon rođenja bila izložena nukleozidnim analozima, a prvenstveno se
radilo o terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin. Glavne
prijavljene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija,
neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija,
hiperlipazemija). Navedene neželjene reakcije su često bile prolazne.
Rijetko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastupom
(hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato
da li su navedeni neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Navedene
nalaze treba uzeti u obzir kod svakog djeteta koje je bilo izloženo
nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a koje ima tešku
kliničku sliku nepoznate etiologije, naročito ako se radi o neurološkim
stanjima. Navedeni nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne
preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi
sprečavanja vertikalnog prenosa HIV-a.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija višeuzročna (uključujući primjenu
kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze
prijavljeni su kod pacijenata sa uznapredovalom HIV bolešću i/ili
pacijenata dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji.
Pacijente treba uputiti da potraže ljekarsku pomoć ako osjete bolove i
probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretnjama.
Oportunističke infekcije
Pacijente treba upozoriti da liječenje dolutegravirom, lamivudinom ili
bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV
infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i
druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Stoga pacijenti moraju
biti pod strogim kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju tih
bolesti povezanih sa HIV infekcijom.
Interakcije s drugim ljekovima
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dvaput na dan, kada se
primjenjuje istovremeno sa rifampicinom, karbamazepinom,
okskarbazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, kantarionom, etravirinom
(bez pojačivača inhibitora proteaze), efavirencom, nevirapinom ili
tipranavirom/ritonavirom (vidjeti dio 4.5)
Lijek DOVATO ne smije da se primjenjuje istovremeno sa antacidima koji
sadrže polivalentne katjone. Preporučuje se da se antacidi koji sadrže
polivalentne katjone uzimaju 2 sata nakon ili 6 sati prije lijeka DOVATO
(vidjeti dio 4.5).
Kada se uzima sa hranom, lijek DOVATO se može primjenjivati istovremeno
sa dodacima ishrani ili multivitaminskim preparatima koji sadrže
kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ako se lijek DOVATO uzima na prazan
stomak, preporučuje se da se dodaci ishrani ili multivitaminski
preparati koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum uzmu 2 sata nakon
ili 6 sati prije lijeka DOVATO (vidjeti dio 4.5).
Dolutegravir povećava koncentraciju metformina. Potrebno je razmotriti
prilagođavanje doze metformina kod započinjanja i prekidanja istovremene
primjene lijeka DOVATO i metformina, da bi se održala kontrola glikemije
(vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, pa je stoga
važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se primjenjuje istovremeno sa
lijekom DOVATO. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne
acidoze kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
(stadijum 3a, klirens kreatinina 45 - 59 mL/min) pa se preporučuje
oprezan pristup. Potrebno je razmotriti smanjenje doze metformina.
Ne preporučuje se primjena lijeka DOVATO u kombinaciji sa kladribinom
(vidjeti dio 4.5).
Lijek DOVATO se ne smije uzimati ni sa jednim drugim lijekom koji sadrži
dolutegravir, lamivudin ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je
zbog interakcija s drugim ljekovima potrebno prilagoditi dozu
dolutegravira (vidjeti dio 4.5).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između lijeka DOVATO
i drugih ljekova. Lijek DOVATO sadrži dolutegravir i lamivudin, pa su
sve interakcije utvrđene kod njihove pojedinačne primjene relevantne i
za lijek DOVATO. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između
dolutegravira i lamivudina.
Dejstvo drugih ljekova na farmakokinetiku dolutegravira i lamivudina
Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom u kojem posreduje uridin
difosfat glukuronozil transferaza (UGT) 1A1. Takođe, dolutegravir je
supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein
rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Stoga istovremena primjena lijeka
DOVATO i drugih ljekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4
i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Ljekovi
koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti
koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski
učinak.
Određeni dodaci ishrani i antacidi koji sadrže katjone metala smanjuju
resorpciju dolutegravira (vidjeti Tabelu 1).
Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji
lamivudina putem urina posreduju OCT2 i transporteri za izlučivanje više
ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters)
MATE1 i MATE2-K. Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor navedenih
transportera) povećava koncentracije plazme lamivudina, ali to povećanje
nije bilo klinički značajno (vidjeti Tabelu 1). Dolutegravir je
inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih
ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz
istovremenu primjenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da
dolutegravir nema značajnog dejstva na izloženost lamivudinu in vivo.
Lamivudin je i supstrat transportera jetre za unos OCT1. Budući da
eliminacija putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije
vjerovatno da će zbog inhibicije OCT1 doći do klinički značajnih
interakcija sa drugim ljekovima.
Iako je lamivudin supstrat za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na njegovu
veliku apsolutnu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2), nije vjerovatno da
će inhibitori navedenih efluksnih transportera imati klinički značajnog
uticaja na koncentracije lamivudina.
Dejstvo dolutegravira i lamivudina na farmakokinetiku drugih ljekova
In vivo dolutegravir nije uticao na midazolam, probni supstrat za
CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će
dolutegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji su supstrati bilo
kog od glavnih enzima ili transportera, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp
(za više informacija vidjeti dio 5.2).
In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere OCT2 i MATE1.
In vivo, kod pacijenata je primijećeno smanjenje klirensa kreatinina
(dio koji se izlučuje zavisi od transportera OCT2 i MATE-1) za 10 - 14%.
In vivo dolutegravir može povećati koncentracije plazme ljekova čije
izlučivanje zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao
dalfampridin], metformin) (vidjeti Tabelu 1 i dio 4.3).
In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere za unos
organskih anjona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3).
Budući da dolutegravir ne utiče na in vivo farmakokinetiku tenofovira,
supstrata za OAT, nije vjerovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija
OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može da poveća
koncentracije u plazmi ljekova čije izlučivanje zavisi od OAT3.
In vitro, lamivudin je inhibirao OCT1 i OCT2, ali kliničke posljedice
tog učinka nijesu poznate.
Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim
ljekovima i ljekovima koji nijesu antiretrovirotici navedene su u Tabeli
1.
Tabela interakcija
Interakcije između dolutegravira, lamivudina i istovremeno primijenjenih
ljekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje
kao „↓”, stanje bez promjene kao „↔”, površina ispod krive
koncentracija-vrijeme kao „PIK”, maksimalna zabilježena koncentracija
kao „C_(max)”, koncentracija na kraju doznog intervala kao “Cτ”). Tabela
ne uključuje sve moguće interakcije, ali je reprezentativna za
ispitivanu grupu ljekova.
Tabela 1: Interakcije sa drugim ljekovima
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ljekovi prema terapijskim | Interakcija promjene | Preporuke za istovremenu |
| oblastima | geometrijske srednje | primjenu |
| | vrijednosti (%) | |
+================================+=========================+=============================+
| Antiretrovirusni ljekovi |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Etravirin bez pojačanih | Dolutegravir ↓ | Etravirin bez pojačanih |
| inhibitira proteaze / | PIK ↓ 71% | inhibitora proteaze smanjio |
| Dolutegravir | C_(max) ↓ 52% | je koncentraciju |
| | Cτ ↓ 88% | dolutegravira u plazmi. Za |
| | | pacijente koji uzimaju |
| | Etravirin↔ | etravirin bez pojačanih |
| | | inhibitora proteaze, |
| | (indukcija UGT1A1 i | preporučena doza |
| | CYP3A enzima) | dolutegravira iznosi 50 mg |
| | | dva puta na dan. Budući da |
| | | je lijek DOVATO tableta sa |
| | | fiksnom kombinacijom doza, |
| | | tokom čitavog perioda |
| | | istovremenog liječenja |
| | | etravirinom bez pojačanih |
| | | inhibitora proteaze |
| | | potrebno je uzimati dodatnu |
| | | tabletu dolutegravira od 50 |
| | | mg, približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Lopinavir+ritonavir+etravirin/ | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↑ 11% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 7% | |
| | Cτ ↑ 28% | |
| | | |
| | Lopinavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
| | Etravirin ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Darunavir+ritonavir+etravirin/ | Dolutegravir ↓ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↓ 25% | dozu. |
| | C_(max) ↓ 12% | |
| | Cτ ↓ 36% | |
| | | |
| | Darunavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
| | Etravirin ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Efavirenc/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | PIK ↓ 57% | efavirencom, preporučena |
| | C_(max) ↓ 39% | doza dolutegravira iznosi |
| | Cτ ↓ 75% | 50 mg dva puta dnevno. |
| | | Budući da je lijek DOVATO |
| | Efavirenc ↔ (kontrole | tableta sa fiksnom |
| | iz prethodnih | kombinacijom doza, tokom |
| | ispitivanja) | čitavog perioda |
| | | istovremenog liječenja |
| | (indukcija enzima | efavirencom potrebno je |
| | UGT1A1 i CYP3A) | uzimati dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođivanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Nevirapin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | | nevirapinom, preporučena |
| | (Interakcija se nije | doza dolutegravira iznosi |
| | ispitivala, zbog | 50 mg dva puta dnevno. |
| | indukcije se očekuje | Budući da je lijek DOVATO |
| | smanjenje izloženosti | tableta sa fiksnom |
| | slično onome opaženom | kombinacijom doza, tokom |
| | kod primjene | čitavog perioda |
| | efavirenca) | istovremenog liječenja |
| | | nevirapinom potrebno je |
| | | uzimati dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rilpivirin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
| | PIK ↑ 12% | |
| | | |
| | C_(max) ↑ 13% | |
| | | |
| | Cτ ↑ 22% | |
| | | |
| | Rilpivirin ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs) |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Tenofovir dizoproksil | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu kada se lijek DOVATO |
| Emtricitabin, didanozin, | PIK ↑ 1% | primjenjuje u kombinaciji |
| stavudin, tenofovir, | | sa tenofovirom, |
| alafenamid, zidovudin | C_(max) ↓ 3% | didanozinom, stavudinom ili |
| | | zidovudinom. |
| | Cτ ↓ 8% | |
| | | Ne preporučuje se primjena |
| | Tenofovir ↔ | lijeka DOVATO u kombinaciji |
| | | sa ljekovima koji sadrže |
| | Interakcija se nije | emtricitabin, jer su i |
| | ispitivala | lamivudin (sastojak lijeka |
| | | DOVATO) i emtricitabin |
| | | citidinski analozi, pa |
| | | postoji rizik od |
| | | unutarćelijskih interakcija |
| | | (vidjeti dio 4.4). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Inhibitori proteaze |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Atazanavir/Dolutegravir | Dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati |
| | PIK ↑ 91% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 50% | |
| | Cτ ↑ 180% | |
| | | |
| | Atazanavir ↔ (kontrole | |
| | iz prethodnih | |
| | ispitivanja) | |
| | | |
| | (inhibicija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Atazanavir+ ritonavir/ | Dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↑ 62% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 34% | |
| | Cτ ↑ 121% | |
| | | |
| | Atazanavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Tipranavir+ritonavir/ | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| Dolutegravir | PIK ↓ 59% | tipranavirom/ritonavirom, |
| | C_(max) ↓ 47% | preporučena doza |
| | Cτ ↓ 76% | dolutegravira iznosi 50 mg |
| | | dva puta dnevno. Budući da |
| | Tipranavir ↔ | je lijek DOVATO tableta sa |
| | Ritonavir ↔ | fiksnom kombinacijom doza, |
| | | tokom čitavog perioda |
| | (inhibicija enzima | istovremenog liječenja |
| | UGT1A1 i CYP3A) | tipranavirom/ritonavirom |
| | | potrebno je uzimati dodatnu |
| | | tabletu dolutegravira od 50 |
| | | mg, približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Fosamprenavir+ritonavir/ | Dolutegravir↓ | Kombinacija |
| Dolutegravir | PIK ↓ 35% | fosamprenavir/ritonavir |
| | C_(max) ↓ 24% | smanjuje koncentracije |
| | Cτ ↓ 49% | dolutegravira, ali sudeći |
| | | prema ograničenim podacima |
| | Fosamprenavir↔ | to nije dovelo do smanjenja |
| | | efikasnosti u kliničkim |
| | Ritonavir ↔ | ispitivanjima faze III. |
| | | Nije potrebno prilagođavati |
| | (indukcija enzima | dozu. |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Lopinavir+ritonavir/ | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↓ 4% | dozu |
| | C_(max) ↔ 0% | |
| | C₂₄ ↓ 6% | |
| | | |
| | Lopinavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Darunavir+ritonavir/ | Dolutegravir ↓ | Nije potrebno prilagođavati |
| Dolutegravir | PIK ↓ 22% | dozu |
| | C_(max) ↓ 11% | |
| | Cτ ↓ 38% | |
| | | |
| | Darunavir ↔ | |
| | Ritonavir ↔ | |
| | | |
| | (indukcija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Druge antivirusne aktivne supstance |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Daklatasvir/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Daklatasvir nije doveo do |
| | PIK ↑ 33% | klinički značajne promjene |
| | C_(max) ↑ 29% | koncentracije dolutegravira |
| | Cτ ↑ 45% | u plazmi. Dolutegravir nije |
| | | promijenio koncentraciju |
| | Daklatasvir ↔ | daklatazvira u plazmi. Nije |
| | | potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ledipasvir/Sofosbuvir/ | Lamivudin ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Lamvudin (sa abakavirom) | | dozu |
| | Ledipasvir ↔ | |
| | | |
| | Sofosbuvir ↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Sofosbuvir/ | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| Velpatasvir/Dolutegravir | | dozu |
| | Sofosbuvir ↔ | |
| | | |
| | Velpatasvir↔ | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ribavirin | Interakcija se nije | Nije potrebno prilagođavati |
| | ispitivala. | dozu |
| | | |
| | Nije vjerovatno da će | |
| | doći do klinički | |
| | značajne interakcije. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antiinfektivni ljekovi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Trimetoprim/sulfametaksazol | Lamivudin: | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
| (kotrimoksazol)/Lamivudin | PIK ↑ 43% | |
| | | |
| (160 mg/800 mg jednom dnevno u | C_(max) ↑ 7% | |
| periodu od 5 dana/300 mg | | |
| jednokratno) | Trimetoprim: | |
| | | |
| | PIK ↔ | |
| | | |
| | Sulfametoksazol: | |
| | | |
| | PIK ↔ | |
| | | |
| | (inhibicija | |
| | transportera organskih | |
| | katjona) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antimikobakterijski ljekovi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rifampicin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | PIK ↓ 54% | rifampicinom, preporučena |
| | C_(max) ↓ 43% | doza dolutegravira iznosi |
| | Cτ ↓ 72% | 50 mg dva puta dnevno. S |
| | | obzirom na to da je lijek |
| | (indukcija enzima | DOVATO tableta sa fiksnom |
| | UGT1A1 i CYP3A) | kombinacijom doza, tokom |
| | | čitavog perioda |
| | | istovremenog liječenja |
| | | rifampicinom potrebno je |
| | | uzimati dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za to |
| | | prilagođavanje doze |
| | | dostupna je posebna |
| | | formulacija dolutegravira, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rifabutin/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | PIK ↓ 5% | dozu. |
| | C_(max) ↑ 16% | |
| | Cτ ↓ 30% | |
| | | |
| | (indukcija enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antikonvulzivi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Karbamazepin/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | PIK ↓ 49% | navedenim metaboličkim |
| | C_(max) ↓ 33% | induktorima, preporučena |
| | Cτ ↓ 73% | doza dolutegravira iznosi |
| | | 50 mg dva puta dnevno. S |
| | | obzirom na to da je DOVATO |
| | | tableta sa fiksnom |
| | | kombinacijom doza, tokom |
| | | istovremene primjene sa |
| | | ovim metaboličkim |
| | | induktorima treba da se |
| | | uzme dodatna tableta |
| | | dolutegravira od 50 mg, oko |
| | | 12 sati nakon uzimanja |
| | | lijeka DOVATO (dostupna je |
| | | posebna formulacija |
| | | dolutegravira za ovo |
| | | prilagođavanje doze, |
| | | vidjeti dio 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+ |
| Fenobarbital/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | |
| | | |
| Fenitoin/Dolutegravir | (Nije se ispitivalo, | |
| | očekuje se smanjenje | |
| Oskarbazepin/Dolutegravir | zbog indukcije enzima | |
| | UGT1A1 i CYP3A, očekuje | |
| | se smanjenje | |
| | izloženosti slično | |
| | onome opaženom kod | |
| | primjene | |
| | karbamazepina). | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antihistaminici (antagonisti histaminskih H2 receptora) |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Ranitidin | Interakcija se nije | Nije potrebno prilagođavati |
| | ispitivala. | dozu. |
| | | |
| | Nije vjerovatno da će | |
| | doći do klinički | |
| | značajne interakcije. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Cimetidin | Interakcija se nije | Nije potrebno prilagođavati |
| | ispitivala. | dozu. |
| | | |
| | Nije vjerovatno da će | |
| | doći do klinički | |
| | značajne interakcije. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Citotoksici |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Kladribin/Lamivudin | Interakcija se nije | Istovremena primjena lijeka |
| | ispitivala. | DOVATO i kladribina se ne |
| | | preporučuje (vidjeti dio |
| | In vitro lamivudin | 4.4). |
| | inhibira unutarćelijsku | |
| | fosforilaciju | |
| | kladribina, što može | |
| | dovesti do rizika od | |
| | gubitka efikasnosti | |
| | kladribina u slučaju | |
| | kombinovane primjene u | |
| | kliničkim uslovima. | |
| | Neki klinički nalazi | |
| | takođe ukazuju na | |
| | moguću interakciju | |
| | između lamivudina i | |
| | kladribina. | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Razno |
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Sorbitol |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Rastvor sorbitola (3,2 g, | Jedna doza oralnog | Ako je moguće, izbjegavati |
| 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin | rastvora lamivudina od | dugotrajnu istovremenu |
| | 300 mg. | primjenu lijeka DOVATO sa |
| | | ljekovima koji sadrže |
| | Lamivudin: | sorbitol ili neki drugi |
| | | polialkohol ili |
| | PIK ↓ 14%; 32%; 36% | monosaharidni alkohol sa |
| | | osmotskim dejstvom (npr.: |
| | C_(max) ↓ 28%; 52%, | ksilitol, manitol, |
| | 55%. | laktitol, maltitol). |
| | | Ukoliko se dugotrajna |
| | | istovremena primjena tih |
| | | ljekova ne može izbjeći, |
| | | potrebno je razmotriti |
| | | češće praćenje količine |
| | | virusa HIV-1 u krvi. |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antagonisti kalijumovih kanala |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Fampridin (takođe poznat kao | Fampridin↑ | Istovremena primjena |
| dalfampridin)/Dolutegravir | | dolutegravira ima |
| | | potencijal da izazove |
| | | napade usljed povećane |
| | | koncentracije fampridina u |
| | | plazmi putem inhibicije |
| | | OCT2 transportera; |
| | | istovremena primjena nije |
| | | proučavana. |
| | | Kontraindikovana je |
| | | istovremena primjena |
| | | fampridina sa lijekom |
| | | DOVATO (vidjeti dio 4.3) |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antacidi i dodaci ishrani |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antacidi koji sadrže | Dolutegravir ↓ | Antacide koji sadrže |
| magnezijum/ | PIK ↓ 74% | magnezijum/aluminijum treba |
| | C_(max) ↓ 72% | uzimati sa značajnim |
| Aluminijum/Dolutegravir | | vremenskim razmakom u |
| | (stvaranje kompleksa s | odnosu na primjenu lijeka |
| | polivalentnim jonima) | DOVATO (najmanje 2 sata |
| | | nakon ili 6 sati prije). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Suplementi | Dolutegravir ↓ | - Kada se uzimaju uz obrok, |
| kalcijuma/Dolutegravir | PIK ↓ 39% | lijek DOVATO i dodaci |
| (kada se uzima na prazan | C_(max) ↓ 37% | ishrani ili multivitamini |
| stomak) | C₂₄ ↓ 39% | koji sadrže kalcijum, |
| | | gvožđe ili magnezijum mogu |
| | (stvaranje kompleksa sa | da se uzmu u isto vrijeme. |
| | polivalentnim jonima) | |
| | | - Ako se lijek DOVATO uzima |
| | | na prazan stomak, dodaci |
| | | ishrani treba da se uzmu |
| | | minimum 2 sata nakon ili 6 |
| | | sati prije uzimanja lijeka |
| | | DOVATO. |
| | | |
| | | Navedena smanjenja |
| | | izloženosti dolutegraviru |
| | | opažena su kada su se |
| | | dolutegravir i navedeni |
| | | dodaci ishrani uzimali na |
| | | prazan stomak. Kada su se |
| | | uzimali na pun želudac, |
| | | učinak hrane modifikovao je |
| | | promjene izloženosti |
| | | dolutegraviru do kojih |
| | | dolazi nakon istovremenog |
| | | uzimanja suplemenata |
| | | kalcijuma ili gvožđa, pa je |
| | | izloženost bila slična onoj |
| | | koja se postiže kada se |
| | | dolutegravir primjenjuje na |
| | | prazan stomak. |
+--------------------------------+-------------------------+ |
| Suplementi gvožđa/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | |
| (kada se uzima na prazan | PIK ↓ 54% | |
| stomak) | C_(max) ↓ 57% | |
| | C₂₄ ↓ 56% | |
| | | |
| | (stvaranje kompleksa sa | |
| | polivalentnim jonima) | |
+--------------------------------+-------------------------+ |
| Multivitamini (koji sadrže | Dolutegravir ↓ | |
| kalcijum, gvožđe i magnezijum) | | |
| /Dolutegravir | PIK ↓ 33% | |
| (kada se uzima na prazan | | |
| stomak) | C_(max) ↓ 35% | |
| | | |
| | C₂₄ ↓ 32% | |
| | | |
| | (stvaranje kompleksa sa | |
| | polivalentnim jonima) | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Inhibitori protonske pumpe |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Omeprazol | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Kortikosteroidi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Prednizon/Dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati |
| | | dozu. |
| | PIK ↑ 11% | |
| | | |
| | C_(max) ↑ 6% | |
| | | |
| | Cτ ↑ 17% | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Antidijabetici |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Metformin/Dolutegravir | Metformin ↑ | Potrebno je razmotriti |
| | | prilagođavanje doze |
| | Dolutegravir ↔ | metformina kod započinjanja |
| | | i prekidanja istovremene |
| | Kada se istovremeno | primjene lijeka DOVATO i |
| | primjenjuje sa | metformina, kako bi se |
| | dolutegravirom 50 mg | održala kontrola glikemije. |
| | jednom dnevno: | Kod pacijenata sa umjerenim |
| | | oštećenjem bubrežne |
| | Metformin | funkcije treba razmotriti |
| | PIK ↑ 79% | prilagođavanje doze |
| | C_(max) ↑ 66% | metformina kad se |
| | | primjenjuje istovremeno sa |
| | Kada se istovremeno | dolutegravirom, zbog |
| | primjenjuje sa | povećanog rizika od |
| | dolutegravirom 50 mg | laktatne acidoze kojoj su |
| | dvaput dnevno: | navedeni pacijenti izloženi |
| | | usljed povećane |
| | Metformin | koncentracije metformina |
| | PIK ↑ 145 % | (vidjeti dio 4.4). |
| | C_(max) ↑ 111% | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Biljni ljekovi | | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Kantarion/Dolutegravir | Dolutegravir ↓ | Kod istovremene primjene sa |
| | | kantarionom, preporučena |
| | (Interakcija se nije | doza dolutegravira iznosi |
| | ispitivala, očekuje se | 50 mg dva puta na dan. |
| | smanjenje koncentracija | Budući da je lijek DOVATO |
| | zbog indukcije enzima | tableta sa fiksnom |
| | UGT1A1 i CYP3A i time | kombinacijom doza, tokom |
| | smanjenje izloženosti | čitavog perioda |
| | slično uočenom kod | istovremenog liječenja |
| | primjene | kantarionom treba uzimati |
| | karbamazepina). | dodatnu tabletu |
| | | dolutegravira od 50 mg, |
| | | približno 12 sati nakon |
| | | lijeka DOVATO (za tu |
| | | prilagođenu dozu dostupna |
| | | je zasebna formulacija |
| | | dolutegravira, vidjeti dio |
| | | 4.2). |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Oralni kontraceptivi |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
| Etinil estradiol (EE) i | Dejstvo | Dolutegravir nije uticao na |
| Norelgestromin | | farmakodinamiku |
| (NGMN)/Dolutegravir | dolutegravira: | luteinizirajućeg hormona |
| | | (LH), |
| | EE ↔ | folikulostimulirajućeg |
| | PIK ↑ 3% | hormona (FSH), kao ni |
| | C_(max) ↓ 1% | progesterona. Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu oralnih |
| | Dejstvo dolutegravira: | kontraceptiva kod |
| | | istovremene primjene sa |
| | NGMN ↔ | lijekom DOVATO. |
| | PIK ↓ 2% | |
| | C_(max) ↓ 11% | |
+--------------------------------+-------------------------+-----------------------------+
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu (engl. women of childbearing
potential/WOCBP) treba posavjetovati o potencijalnom riziku od nastanka
defekta neuralne cijevi prouzrokovanog dolutegravirom (dolutegravir je
jedna od komponenata u lijeku DOVATO, vidjeti tekst u nastavku),
uključujući razmatranje upotrebe efikasnih mjera kontracepcije.
Ako žena planira trudnoću, sa njom treba razgovarati o koristima i
rizicima nastavka liječenja lijekom DOVATO.
Trudnoća
Nije se ispitivala bezbjednost i efikasnost ovog dvostrukog terapijskog
režima kod trudnica.
Iskustvo kod ljudi tokom studije praćenja ishoda trudnoća u Bocvani
pokazuje mali porast defekata neuralne cijevi; prijavljeno je 7
slučajeva defekta neuralne cijevi u grupi od 3591 porođaja (0,19%; 95%
CI 0,09%, 0,40%) kod majki koje su uzimale dolutegravir u vrijeme
začeća, u poređenju sa 21 slučajem defekta neuralne cijevi u grupi od
19361 porođaja (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) kod majki koje su bile
izložene terapiji koja ne sadrži dolutegravir u vrijeme začeća.
Incidenca defekata neuralne cijevi u opštoj populaciji kreće se u
rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05-0,1%).
Najveći broj defekata neuralne cijevi se javlja u prve 4 nedjelje
embrionalnog razvoja nakon začeća (približno 6 nedjelja nakon posljednje
menstruacije). Ako se trudnoća potvrdi u prvom trimestru dok
pacijentkinja uzima lijek DOVATO, potrebno je obrazložiti pacijentkinji
koristi i rizike nastavka terapije lijekom DOVATO naspram korišćenja
neke druge antiretroviralne terapije, uzimajući u obzir gestacijsku
starost i kritičan vremenski period za razvoj defekta neuralne cijevi.
Analizirani podaci iz Registra trudnica koje su uzimale antiretrovirusne
ljekove (eng. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ne ukazuju na
povećan rizik od većih urođenih defekata kod preko 600 žena koje su bile
izložene dolutegraviru tokom trudnoće, ali su trenutno nedovoljni za
procjenu rizika od oštećenja neuralne cijevi.
Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna
dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti, uključujući defekte
neuralne cijevi (vidjeti dio 5.3). Pokazano je da dolutegravir prolazi
kroz placentu kod životinja.
Više od 1000 praćenja ishoda trudnoća koje su bile izložene
dolutegraviru tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o
povećanom riziku od feto/neonatalne toksičnosti. Lijek DOVATO se može
uzimati u drugom i trećem trimestru trudnoće kada očekivana korist od
liječenja opravdava mogući rizik za plod.
Velika količina podataka o primjeni lamivudina kod trudnica (više od
3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti trudnica u prvom trimestru) ne
ukazuje na malformativnu toksičnost.
Ispitivanja na životinjama pokazala su da lamivudin može da inhibira
replikaciju ćelijske DNK (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza
nije poznat.
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite
stepene mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su
slučajevi mitohondrijske disfunkcije kod HIV negativne odojčadi koja su
bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja
(vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Nema
dovoljno podataka o uticaju dolutegravira na novorođenčad i djecu.
Na osnovu podataka o više od 200 parova majka-dijete liječenih zbog HIV
infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke
liječene zbog HIV infekcije vrlo su niske (< 4% serumskih koncentracija
kod majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih nivoa nakon što
odojče navrši 24 nedjelje. Nema dostupnih podataka o bezbjednosti
lamivudina primijenjenog na djeci mlađoj od tri mjeseca.
Preporučuje se da žene s HIV infekcijom ni pod kojim uslovom ne doje
svoju djecu, kako bi se izbjegao prenos HIV-a.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu dolutegravira ili lamivudina na plodnost
muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala da
dolutegravir ili lamivudin utiču na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek DOVATO ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da su tokom
liječenja dolutegravirom prijavljeni vrtoglavica i pospanost. Kada se
razmatra pacijentova sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama, u obzir treba uzeti kliničko stanje pacijenata i profil
neželjenih reakcija lijeka DOVATO.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (3%), proliv
(2%), mučnina (2%) i nesanica (2%).
Najteža neželjena reakcija prijavljena kod primjene dolutergravira bila
je reakcija preosjetljivosti koja je uključivala osip i teška neželjena
dejstva na jetru (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon
stavljanja lijeka u promet navedene su u Tabeli 2 prema organskom
sistemu i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija lijeka DOVATO na osnovu
iskustva iz kliničkih ispitivanja lijeka DOVATO i njegovih pojedinačnih
sastojaka, i nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | neutropenija, anemija, trombocitopenija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | čista aplazija crvenih krvnih ćelija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | preosjetljivost (vidjeti dio 4.4), sindrom |
| | imunološke rekonstitucije (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | laktatna acidoza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | depresija, anksioznost, nesanica, neuobičajeni |
| | snovi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | suicidne misli*, pokušaj suicida* |
| | *naročito kod pacijenata sa depresijom ili |
| | psihijatrijskom bolešću u anamnezi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | vrtoglavica, somnolencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma rijetko: | periferna neuropatija, parestezija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointerstinalnog sistema: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma često: | mučnina, dijareja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | povraćanje, flatulencija, bol/nelagoda u |
| | abdomenu |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze |
| | (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremeno: | hepatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko | akutna insufijencija jetre¹, povišene |
| | vrijednosti bilirubina² |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | osip, pruritus, alopecija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | artralgija, poremećaji mišića (uključujući |
| | mijalgiju) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | rabdomioliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Ispitivanja: |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Često: | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetko: | povišene vrijednosti amilaze |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| ¹ Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom praćenja bezbjednosti dolutegravira u |
| kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima nakon stavljanja lijeka u promet. |
| Kategorija učestalosti „rijetko” procijenjena je na osnovu prijava nakon stavljanja |
| lijeka u promet. |
| |
| ² U kombinaciji s povišenim vrijednostima transaminaza. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Promjene u laboratorijskim nalazima biohemijskih parametara
Dolutegravir se povezuje sa povećanjem koncentracije kreatinina u serumu
u prvoj nedjelji liječenja kada se primjenjuje istovremeno sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu
nastupila su unutar prve četiri nedjelje liječenja dolutegravirom u
kombinaciji sa lamivudinom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do
48. nedjelje. Na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja u okviru
kliničkog ispitivanja GEMINI, nakon 48 nedjelja liječenja opažena je
srednja vrijednost promjene od 10,3 µmol/L (raspon od -36,3 µmol/L do
55,7 µmol/L) u odnosu na početne vrijednosti. Navdene promjene su
povezane sa inhibitornim dejstvom dolutegravira na transportere
kreatinina u bubrežnim tubulima. Navedene promjene se ne smatraju
klinički značajnim i ne odražavaju promjenu brzine glomerularne
filtracije.
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C
U kliničkim ispitivanjima faze III u kojima se dolutegravir primjenjivao
u monoterapiji mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom
infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, pod uslovom da im biohemijski
parametri funkcije jetre na početku ispitivanja nijesu bili više od 5
puta iznad gornje granice normale (GGN). Uopšteno, bezbjednosni profil
je kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili
C bio sličan uočenom kod pacijenata koji nijesu imali istovremenu
infekciju virusom hepatitisa B ili C, mada su u svim liječenim grupama
stope odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bile više u podgrupi
pacijenata s istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C. Na
početku liječenja dolutegravirom kod nekih ispitanika sa istovremenom
infekcijom virusa hepatitisa B i/ili C primijećene su povišene
vrijednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koje odgovaraju
sindromu imunološke rekonstitucije. Navedeni slučajevi su prvenstveno
zabilježeni kod ispitanika kojima je prekinuta terapija za hepatitis B
(vidjeti dio 4.4).
Metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne mase te
povišenja nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opštim
faktorima rizika, uznapredovanom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću
kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost tih događaja nije
poznata (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunološkog odgovora
Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku
uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna
reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije.
Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i
autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je
različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mjesecima nakon početka
liječenja (vidjeti dio 4.4)
Pedijatrijska populacija
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o efektima lijeka DOVATO u
pedijatrijskoj populaciji. Pojedinačne komponente lijeka su ispitivane
kod adolescenata (od 12 do 17 godina).
Ograničeni dostupni podaci o zasebnoj primjeni dolutegravira odnosno
zasebnoj primjeni lamivudina u kombinaciji sa drugim antiretroviroticima
za liječenje adolescenata (od 12 do 17 godina) nijesu ukazali na dodatne
tipove neželjenih reakcija u odnosu na one primijećene u populaciji
odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom ili lamivudinom nijesu
primijećeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi, osim onih navedenih
u listi neželjenih reakcija.
Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom DOVATO. Ukoliko dođe
do predoziranja, pacijenta treba liječiti suportivno i po potrebi uvesti
odgovarajuće praćenje. S obzirom na to da se lamivudin može ukloniti
dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom,
mada se to nije ispitivalo u kliničkim studijama. Budući da se
dolutegravir u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi, nije
vjerovatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu,
antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije
ATC kod: J05AR25
Mehanizam dejstva
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mjesto
integraze i blokiranjem koraka prenosa lanca u sklopu integracije
retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za
ciklus replikacije HIV-a.
Lamivudin putem svojih aktivnih 5’-trifosfatnih metabolita (TP) (analoga
citidina) inhibira reverznu transkriptazu HIV-1 i HIV-2 ubacivanjem
monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što dovodi do prekida tog
lanca. Lamivudin trifosfat pokazuje značajno manju sklonost za DNK
polimeraze ćelija domaćina.
Farmakodinamska dejstva
Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi
Pokazalo se da dolutegravir i lamivudin inhibiraju replikaciju
laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta
ćelija, uključujući transformirane ćelijske linije T-limfocita, ćelijske
linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih
mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija
aktivne supstance potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50%
(IC₅₀ - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisila je od
vrste virusa i ćelije domaćina.
IC₅₀ dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, dok se u MT-4
ćelijama kretao u rasponu od 0,7 do 2 nM. Slične vrijednosti IC₅₀s
primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među
podvrstama; na panelu od 24 izolata HIV-1 iz grupa A, B, C, D, E, F i G
i grupe O, srednja vrijednost IC₅₀ iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02 -
2,14). Srednja vrijednost IC₅₀ za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM
(raspon: 0,09 - 0,61).
Medijana ili srednje vrijednosti IC₅₀ lamivudina protiv laboratorijskih
sojeva HIV-1 kretala se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrijednost
IC₅₀ lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala
se u rasponu od 0,16 do 0,51 µM. Kod mononuklearnih ćelija periferne
krvi, vrijednosti IC50 lamivudina protiv podvrsta HIV-1 (A - G) kretale
su se u rasponu od 0,001 do 0,170 µM, dok su se protiv grupe O kretale u
rasponu od 0,030 do 0,160 µM, a protiv izolata HIV-2 u rasponu od 0,002
do 0,120 µM.
Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; podvrsta C ili CRF_AC,
n=13) prikupljeni od 37 neliječenih pacijenata u Africi i Aziji bili su
osjetljivi na lamivudin (promjena IC₅₀ za < 3,0 puta). Izolati grupe O
prikupljeni kod pacijenata koji prethodno nijesu primali antivirusnu
terapiju pokazali su se vrlo osjetljivim na aktivnost lamivudina.
Dejstvo humanog seruma
U 100%-tnom humanom serumu, srednja vrijednost promjene aktivnosti
dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost
IC₉₀ prilagođenu za proteine od 0,064 µg/mL. Lamivudin pokazuje linearnu
farmakokinetiku kod primjene terapijskih doza, pa se u maloj mjeri veže
za proteine u plazmi (manje od 36%).
Rezistencija
Lijek DOVATO je indikovan u slučajevima kada ne postoji dokumentovana
rezistencija ili sumnja na rezistenciju na klasu ljekova inhibitora
integraze i lamivudin (vidjeti dio 4.1). Za informacije o rezistenciji
in vitro i unakrsnoj rezistenciji na druge ljekove iz grupe inhibitora
integraze i NRTI, vidjeti Sažetke karakteristika lijeka za dolutegravir
i lamivudin.
Ni kod jednog od dvanaest ispitanika iz grupe koja je primala
dolutegravir i lamivudin, odnosno devet ispitanika iz grupe koja je
primala dolutegravir i kombinaciju fiksnih doza
tenofovir-dizoproksila/emtricitabina, a koji su zadovoljili kriterijume
za virusološki neuspjeh tokom 144. nedjelje u ispitivanjima GEMINI-1
(204861) i GEMINI-2 (205543) nije došlo do razvoja rezistencije na grupu
inhibitora integraze ni na grupu NRTI tokom liječenja.
Kod prethodno neliječenih pacijenata koji su u ispitivanjima faze IIb i
faze III primali dolutegravir + 2 NRTI, nije primijećen razvoj
rezistencije na grupu inhibitora integraze, ni na grupu NRTI (n=1118;
praćenje u trajanju od 48 – 96 nedjelja).
Dejstvo na elektrokardiogram
Nijesu primijećena značajna dejstva dolutegravira na QTc interval kod
primjene doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nije
sprovedeno slično ispitivanje sa lamivudinom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ispitanici koji nisu koristili antiretrovirusne ljekove
Efikasnost lijeka DOVATO pokazuju podaci iz 2 identična, 148-nedjeljna,
randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, kontrolisana
ispitivanja neinferiornosti faze III sa paralelnim grupama, pod nazivom
GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). U sklopu tih ispitivanja,
liječena su ukupno 1433 odrasla ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji
prethodno nijesu primali antiretrovirusnu terapiju. Uključeni ispitanici
su pri uključivanju imali koncentraciju plazme HIV-1 RNK od 1000 do ≤
500 000 kopija/mL. Ispitanici su bili randomizovani za dvojni režim
liječenja koji je uključivao dolutegravir u dozi od 50 mg i lamivudin u
dozi od 300 mg jednom dnevno ili dolutegravir u dozi od 50 mg i
tenofovir-dizoproksil/emtricitabin u dozi od 245/200 mg jednom dnevno.
Primarna mjera ishoda efikasnosti u ispitivanjima GEMINI, bila je udio
ispitanika kojima je koncentracija plazme HIV-1 RNK u 48. nedjelji
iznosila < 50 kopija/mL (Snapshot algoritam za populaciju pacijenata
predviđenih za liječenje koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog
lijeka). Dvostruko slijepo liječenje nastaviće se do 96. nedjelje, a
zatim će uslijediti otvoreno liječenje do 148. nedjelje.
Na osnovu analize objedinjenih podataka, na početku ispitivanja je
medijana starosti ispitanika iznosila 33 godine, 15% ispitanika bile su
žene, 69% ispitanika bili su bijelci, 9% imalo je infekciju kategorije 3
prema CDC klasifikaciji (AIDS), 20% imalo je koncentraciju HIV-1 RNK>
100 000 kopija/mL, a 8% ispitanika imalo je broj CD4+ ćelija manje od
200 ćelija/mm³. Navedene karakteristike su bile slične u oba ispitivanja
i u svim liječenim grupama.
U primarnoj analizi u 48. nedjelji ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2
kombinacija dolutegravira i lamivudina bila je neinferiorna kombinaciji
dolutegravira i fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina.
Navedene nalaze je potvrdila analiza objedinjenih podataka (vidjeti
Tabelu 3).
Tabela 3: Virusološki ishodi randomizovanog liječenja u ispitivanju
GEMINI u 48. nedjelji (Snapshot algoritam)
+--------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI-1 i |
| | GEMINI-2* |
| +-------------------------+-------------------------+
| | DTG + 3TC | DTG + TDF/FTC |
| | | |
| | N=716 | N=717 |
+======================================+=========================+=========================+
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL | 91% | 93% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika između liječenja ^(†) | -1,7 (-4,4, 1,1) |
| (intervali pouzdanosti od 95%) | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlozi | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Podaci u posmatranom periodu i ≥ | 1% | <1% |
| 50 kopija/mL | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid liječenja zbog nedostatka | <1% | <1% |
| efikasnosti | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid liječenja zbog drugih | <1% | <1% |
| razloga dok je vrijednost bila | | |
| ≥50 kopija/mL | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena antiretrovirusne terapije | <1% | <1% |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nema virusoloških podataka unutar | 6% | 5% |
| 48. nedjelje | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlozi | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog neželjenih | 1% | 2% |
| dejstava ili smrti | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prekid ispitivanja zbog drugih | 4% | 3% |
| razloga | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Nema podataka za posmatran period, | <1% | 0% |
| ali pacijent učestvuje u | | |
| ispitivanju | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 RNK <50 kopija/mL prema početnim kovarijatama |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | n/N (%) | n/N (%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virusno opterećenje u plazmi na | 526 / 576 (91%) | 531 / 564 (94%) |
| početku liječenja (kopije/mL) | 129 / 140 (92%) | 138 / 153 (90%) |
| | | |
| ≤100 000 | | |
| | | |
| >100 000 | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| CD4+ na početku liječenja (ćelija/ | | |
| mm³) | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≤200 | 50 / 63 (79%) | 51 / 55 (93%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| >200 | 605 / 653 (93%) | 618 / 662 (93%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HIV-1 podtip | 424 / 467 (91%) | 452 / 488 (93%) |
| | | |
| B | 84 / 86 (98%) | 74 / 78 (95%) |
| | | |
| A | 147 / 163 (90%) | 143 / 151 (95%) |
| | | |
| Ostali | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pol | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Muški | 555 / 603 (92%) | 580 / 619 (94%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ženski | 100 / 113 (88%) | 89 / 98 (91%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Rasa | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bijela | 451 / 484 (93%) | 473 / 499 (95%) |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Afroamerikanci /afričko | 204 / 232 (88%) | 196 / 218 (90%) |
| porijeklo/drugo | | |
+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu sa onima iz pojedinačnih ispitivanja |
| u kojima je postignuta primarna mjera ishoda (razlika u udjelu ispitanika prema kojima |
| je prema Snapshot algoritmu u 48. nedjelji koncentracija plazme iznosila HIV-1 |
| RNK<50 kopija/mL uz dolutegravir plus lamivudin u odnosu na dolutegravir plus |
| kombinacija fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina). Prilagođena doza |
| iznosila je 2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) u ispitivanju GEMINI-1, i -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) u |
| ispitivanju GEMINI-2 uz unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti od 10%. |
| |
| † Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszel-ovom metodom i prilagođene za |
| sljedeće početne stratifikacijske faktore: koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 |
| kopija/mL naspram > 100 000 kopija/mL) i broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm³ naspram > |
| 200 ćelija/mm³). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za |
| ocjenu je korišćena granična vrijednost neinferiornosti od 10%. |
| |
| N = broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Nakon 96 nedjelja i 144 nedjelje u ispitivanjima iz programa GEMINI,
donja granica 95%‑tnog intervala pouzdanosti za prilagođenu razliku
između liječenja u vidu udjela ispitanika s HIV‑1 RNK < 50 kopija/mL
(Snapshot algoritam) bila je veća od granične vrijednosti za
neinferiornost od ‑10% i za pojedinačna ispitivanja i za analizu
objedinjenih podataka (vidjeti Tabelu 4).
Tabela 4 Virusološki ishodi randomizovanog liječenja u 96. i 144.
nedjelji ispitivanja GEMINI (Snapshot algoritam)
+------------------------------------+---------------------------------------------------+
| | Objedinjeni podaci iz ispitivanja GEMINI‑1 i |
| | GEMINI‑2* |
| +------------+------------+------------+------------+
| | DTG + 3TC | DTG + | DTG + 3TC | DTG + |
| | | TDF/FTC | | TDF/FTC |
| | N=716 | | N=716 | |
| | | N=717 | | N=717 |
+====================================+:==========:+:==========:+:==========:+:==========:+
| | 96. nedjelja | 144. nedjelja |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| HIV‑1 RNK < 50 kopija/mL | 86% | 90% | 82% | 84% |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlika između liječenja^(†) | -3,4% (-6,7; 0,0) | -1,8% (-5,8; 2,1) |
| | | |
| (intervali pouzdanosti od 95%) | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Izostanak virusološkog odgovora | 3% | 2% | 3% | 3% |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Razlozi | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Podaci u posmatranom periodu i | <1% | <1% | <1% | <1% |
| ≥ 50 kopija/mL | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Prekid liječenja zbog nedostatka | 1% | <1% | 1% | <1% |
| efikasnosti | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Prekid liječenja zbog drugih | <1% | <1% | <1% | 2% |
| razloga dok je vrijednost bila | | | | |
| ≥ 50 kopija/mL | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Promjena antiretrovirusne | <1% | <1% | <1% | <1% |
| terapije | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
| Nema virusoloških podataka unutar | 11% | 9% | 15% | 14% |
| 96. nedjelje/144. nedjelje | | | | |
| | 3% | 3% | 4% | 4% |
| Razlozi | | | | |
| | 8% | 5% | 11% | 9% |
| Prekid ispitivanja zbog | | | | |
| neželjenih dejstava ili smrti | 3% | 1% | 3% | 3% |
| | | | | |
| Prekid ispitivanja zbog drugih | 3% | 2% | 4% | 3% |
| razloga | | | | |
| | 1% | 1% | 2% | 1% |
| Gubitak iz praćenja | | | | |
| | 1% | <1% | 2% | 1% |
| Povlačenje pristanka | | | | |
| | 0% | <1% | <1% | <1% |
| Odstupanje od plana ispitivanja | | | | |
| | | | | |
| Odluka ljekara | | | | |
| | | | | |
| Nema podataka za posmatrani | | | | |
| period, ali pacijent učestvuje u | | | | |
| ispitivanju | | | | |
+------------------------------------+------------+------------+------------+------------+
* Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz
pojedinačnih ispitivanja.
† Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszel-ovom metodom
i prilagođene za sljedeće početne stratifikacijske faktore:
koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/mL
naspram > 100 000 kopija/mL) te broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm³
naspram > 200 ćelija/mm³). Analiza objedinjenih podataka stratificirana
je i prema ispitivanju. Za ocjenu je korištena granična vrijednost
neinferiornosti od 10%.
N = broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi
Srednja vrijednost povećanja broja CD4+ T‑ćelija do 144. nedjelje
iznosila je 302 ćelija/mm³ u grupi liječenoj dolutegravirom plus
lamivudinom i 300 ćelija/mm³ u grupi koja je primala dolutegravir plus
tenofovir/emtricitabin.
Virusološki suprimirani ispitanici
Efikasnost dolutegravir/lamivudina kod virusološki suprimiranih
ispitanika podržana je podacima iz randomizovanog, otvorenog kliničkog
ispitivanja (TANGO [204862]). Ukupno 741 odrastao ispitanik inficiran
virusom HIV-1, bez ijednog dokaza rezistencije na NRTI ili klasu
inhibitora integraze (INSTI) i koji je bio na stabilnom supresivnom
terapijskom režimu zasnovanom na tenofovir alafenamidu (TBR) dobio je
liječenje u kliničkim studijama. Ispitanici su bili randomizovani u
odnosu 1:1 kako bi primili dolutegravir/lamivudin FDC ili nastavili sa
TBR do 200. nedjelje. Randomizacija je stratifikovana sa osnovnim
agensom klase (proteaza inhibitora [PI], INSTI, ili nenukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze [NNRTI]). Primarni cilj efikasnosti
bio je proporcija ispitanika sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 c/mL (bez
virusološkog odgovora) u skladu sa FDA Snapshot kategorijom u 48.
nedjelji (prilagođeno za stratifikacijski faktor randomizacije).
Na početku, srednja vrijednost godina ispitanika bila je 39 godina, 8%
su bile žene i 21% ispitanici koji nisu bijele rase, 5% su bili CDC
klasa C (AIDS) i 98% ispitanika je imalo početnu vrijednost CD4+ ćelija
≥200 ćelija/mm³; navedene karakteristike bile su slične onima između
terapijskih grupa. Ispitanici su bili na ART u prosjeku oko 3 godine
prije 1. dana, i oko 80% je bilo na TBR zasnovanoj na INSTI (uglavnom
elvitegravir/c) na početku.
U primarnoj analizi nakon 48 nedjelja, dolutegravir/lamivudin je bio
neinferioran u odnosu na TBR, sa <1% ispitanika u obije grupe koje su
imale iskustvo virusološkog neuspjeha (HIV-1 RNK ≥50 c/mL) (Tabela 5).
Tabela 5: Virusološki ishodi randomizovanog liječenja u ispitivanju
TANGO u 48. nedjelji (Snapshot algoritam)
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | DTG/3TC | TBR |
| | | |
| | N=369 | N=372 |
+=======================================+:==============:+:==============:+
| HIV-1 RNK<50 kopija/mL* | 93% | 93% |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Izostanak virusološkog odgovora (≥50 | <1% | <1% |
| kopija/mL)** | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Razlika u liječenju † (95% interval | -0,3 (-1,2, 0,7) |
| pouzdanosti) | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Razlozi izostanka virusološkog | 0% | 0% |
| odgovora: | | |
| | 0% | <1% |
| Podaci u posmatranom periodu i ≥ 50 | | |
| kopija/mL | <1% | 0% |
| | | |
| Isključeni zbog nedostatka | 0% | 0% |
| efikasnosti | | |
| | | |
| Isključeni zbog ostalih razloga i ≥ | | |
| 50 kopija/mL | | |
| | | |
| Izmjena u ART | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Bez virusoloških podataka u 48. | 7% | 6% |
| nedjelji | | |
| | | |
| Razlozi | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Prekinuto ispitivanje usljed | 3% | <1% |
| neželjenih događaja ili smrti | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
| Prekinuto ispitivanje iz drugih | 3% | 6% |
| razloga | | |
| | 0% | <1% |
| Izostanak podataka u posmatranom | | |
| periodu, ali u toku ispitivanja | | |
+---------------------------------------+----------------+----------------+
*Zasnovano na 8% margine neinferiornosti, DTG/3TC je neinferioran u
odnosu na TBR u 48. nedjelji u sekundarnoj analizi (proporcija
ispitanika koja je dostigla <50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi).
**Zasnovano na 4% margine neinferiornosti, DTG/3TC je neinferioran u
odnosu na TBR u 48. nedjelji u primarnoj analizi (proporcija ispitanika
sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 c/mL).
†Zasnovano na CMH-stratifikovanoj analizi prilagođenoj na početku
terapije agensu treće klase (IP, NNRTI, INSTI).
N= Broj ispitanika u svakoj liječenoj grupi; TBR=terapijski režimi
zasnovani na tenofovir alafenamidu
Ishodi liječenja između terapijskih grupa u 48. nedjelji bili su slični
između stratifikacijskog faktora, na početku uključivanja agensa treće
klase i između podgrupa u odnosu na godine, pol, rasu, početni broj CD4+
ćelija, CDC HIV stadijum bolesti, i države. Srednja izmjena od početka
liječenja u broju CD4+ ćelija u 48. nedjelji bila je 22,5 ćelija po mm³
kod ispitanika koji su se prebacili na dolutegravir/lamivudin i 11,0
ćelija po mm³ kod ispitanika koji su ostali na TBR.
Nakon 96 nedjelja u ispitivanju TANGO, udio ispitanika kojima je
HIV‑1 RNK iznosio ≥ 50 kopija/mL (Snapshot algoritam) bio je 0,3% u
grupi koja je primala dolutegravir/lamivudin, odnosno 1,1% u grupi koja
je primala TBR. Na osnovu granične vrijednosti neinferiornosti od 4%
dolutegravira/lamivudina, i dalje je bio neinferioran TBR‑u jer je
gornja granica intervala pouzdanosti od 95% za prilagođenu razliku
između liječenja (‑2,0%; 0,4%) bila manja od 4% za ITT‑E populaciju.
Medijana promjene broja CD4+ T‑ćelija u 96. nedjelji u odnosu na početnu
vrijednost iznosila je 61 ćelija/mm³ u grupi koja je primala
dolutegravir/lamivudin, i 45 ćelija/mm³ u grupi koja je primala TBR.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost lijeka DOVATO ili dvojne kombinacije dolutegravira i
lamivudina (kao posebnih ljekova) nije se ispitivala kod djece i
adolescenata.
Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka DOVATO u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije za liječenje HIV infekcije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene na prazan stomak, postignuta je bioekvivalentnost sa
obzirom na C_(max) dolutegravira između lijeka DOVATO i dolutegravira u
dozi od 50 mg primijenjenog istovremeno sa lamivudinom u dozi od 300 mg.
PIK_(0-t) dolutegravira bio je 16% veći kod primjene lijeka DOVATO nego
kod primjene dolutegravira u dozi od 50 mg zajedno sa lamivudinom u dozi
od 300 mg. Navedeno povećanje se ne smatra klinički značajnim.
Kod primjene na prazan stomak, postignuta je bioekvivalentnost s obzirom
na PIK lamivudina između lijeka DOVATO i lamivudina u dozi od 300 mg
primijenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. C_(max)
lamivudina bio je 32% veći kod primjene lijeka DOVATO nego kod primjene
lamivudina u dozi od 300 mg zajedno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg.
Veći C_(max) lamivudina ne smatra se klinički značajnim.
Resorpcija
Dolutegravir i lamivudin se brzo resorbuju nakon oralne primjene.
Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna
bioraspoloživost oralno primijenjenog lamivudina kod odraslih iznosi
približno 80 - 85%. Kod primjene lijeka DOVATO, medijana vremena do
postizanja maksimalne koncentracije plazme (t_(max)) iznosi 2,5 sati za
dolutegravir, i 1,0 sati za lamivudin, kada se lijek primjenjuje na
prazan stomak.
Izloženost dolutegraviru u osnovi je bila slična kod zdravih ispitanika
i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Nakon primjene dolutegravira u dozi od
50 mg jednom dnevno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom,
farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska
srednja vrijednost [% koeficijenta varijacije - CV]) utvrđeni na osnovu
populacione farmakokinetičke analize bili su sljedeći: PIK₍₀₋₂₄₎ = 53,6
(27) µg.h/mL, C_(max) = 3,67 (20) µg/mL i C_(min) = 1,11 (46) µg/mL.
Nakon oralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jednom
dnevno u periodu od sedam dana, srednja vrijednost (CV) C_(max) u stanju
dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/mL (26%), a srednja vrijednost (CV)
PIK₍₀₋₂₄₎ 8,87 µg.h/mL (21%).
Nakon primjene jedne tablete lijeka DOVATO uz obrok sa visokim procentom
masti, PIK_((0-∞)) i C_(max) dolutegravira povećali su se za 33% odnosno
21%, dok se C_(max) lamivudina smanjio za 30% u odnosu na primjenu na
prazan stomak. Obrok sa velikim procentom masti nije uticao na
PIK_((0-∞)) lamivudina. Navedene promjene nijesu klinički značajne.
Lijek DOVATO se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.
Distribucija
Prividni volumen distribucije dolutegravira (Vd/F) iznosi 17 - 20 L. U
ispitivanjima intravenske primjene utvrđeno je da srednja vrijednost
prividnog volumena distribucije lamivudina iznosi 1,3 l/kg.
In vitro podaci pokazuju da se dolutegravir u velikoj mjeri (> 99%)
vezuje za proteine u ljudskoj plazmi. Vezivanje dolutegravira za
proteine plazme ne zavisi od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnos
koncentracije radioaktivnosti povezane sa lijekom u krvi i plazmi u
prosjeku se kretao između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu
povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udio nevezanog
dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim nivoima albumina u serumu
(< 35 g/L), što je primijećeno kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu
terapijskih doza i u ograničenoj mjeri se vezuje za proteine plazme in
vitro (< 16% - 36% veže se za albumin u serumu).
Dolutegravir i lamivudin su pronađeni u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod
13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom
koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom,
koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti prosječno su
iznosile 18 ng/mL (u poređenju sa koncentracijama nevezanog lijeka u
plazmi i iznad vrijednosti IC₅₀). Srednja vrijednost odnosa
koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu 2 - 4 sata
nakon oralne primjene iznosila je približno 12%. Stvarni opseg
prodiranja lamivudina u centralni nervni sistem i njegova povezanost sa
kliničkom efikasnošću nijesu poznati.
Dolutegravir je pronađen u genitalnom traktu žena i muškaraca. PIK u
cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio
je 6 - 10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke
ravnoteže. PIK je u spermi iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17%
odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Biotransformacija
Dolutegravir se primarno metaboliše posredstvom UGT1A1, a manjim dijelom
posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u ispitivanju ravnoteže
mase kod ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući sastojak u plazmi;
eliminacija aktivne supstance u nepromijenjenom obliku kroz bubrege je
niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne oralne doze izlučuje se u
nepromijenjenom obliku putem fecesa. Nije poznato da li je sve ili samo
dio toga posljedica neresorpcije aktivne supstance ili izlučivanja
glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje
razgraditi i činiti prethodno jedinjenje. Trideset i dva posto ukupne
oralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida
dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom
(3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom
atomu ugljenika (3,0% ukupne doze).
Metabolizam je sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se
pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. S
obzirom na to da se lamivudin u maloj mjeri metaboliše u jetri (5 -
10%), mala je vjerovatnoća metaboličkih interakcija između lamivudina i
drugih ljekova.
Interakcije sa drugim ljekovima
In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu ni slabu inhibiciju
(IC₅₀ > 50 μM) enzima citohroma P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 i UGT2B7 ni transportera P-gp,
BCRP, BSEP, pumpe za izlučivanje žučnih soli polipeptidnog transportera
organskih anjona (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji
uzrokuje rezistenciju na veći broj ljekova (MRP)2 i MRP4. In vitro,
dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu tih
podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku
ljekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (vidjeti dio
4.5).
In vitro, dolutegravir nije bio supstrat transportera kod ljudi OATP
1B1, OATP 1B3 i OCT 1.
In vitro, lamivudin nije inhibirao ni indukovao CYP enzime (kao što su
CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i nije inhibirao ili je slabo inhibirao
OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Stoga se ne
očekuje da će lamivudin uticati na koncentracije u plazmi ljekova koji
su supstrati tih enzima ili transportera.
Lamivudin se nije u značajnoj mjeri metabolisao posredstvom CYP enzima.
Eliminacija
Dolutegravir ima terminalno poluvrijeme eliminacije od ~ 14 sati. Na
osnovu populacione farmakokinetičke analize utvrđeno je da prividni
klirens nakon oralne primjene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom
iznosi približno 1 L/h.
Opaženo poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Kod
pacijenata koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno,
terminalno unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije lamivudin trifosfata
iznosilo je 16 - 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa
lamivudina iznosi približno 0,32 L/h/kg, a najvećim se dijelom odvija
kroz bubrege (> 70%) posredstvom sistema prenosa organskih katjona.
Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da
bubrežna disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se
smanjenje doze lamivudina kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50
mL/min (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U randomizovanom ispitivanju za određivanje raspona doza, koje je
sprovedeno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom liječenih dolutegravirom u
monoterapiji (ING111521), primijećena je brza antivirusna aktivnost i
antivirusna aktivnost koja zavisi od doze, uz srednju vrijednost
smanjenja koncentracije HIV-1 RNK od 2,5 log₁₀ nakon 11 dana primjene
doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 - 4 dana nakon
posljednje doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.
Posebne populacije pacijenata
Djeca
Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (uzrasta od 12 do 17
godina) sa HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili liječeni
antiretrovirusnim ljekovima pokazala je da primjena dolutegravira u dozi
od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru u poređenju
sa onom primijećenom kod odraslih pacijenata koji su primali
dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lamivudina u dnevnoj dozi od
300 mg kod adolescenata. Farmakokinetički parametri slični su
prijavljenim kod odraslih osoba.
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka
prikupljenih kod odraslih osoba sa HIV-1 infekcijom pokazala je da
starost nije imala klinički značaj na izloženost dolutegraviru.
Farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kod ispitanika
starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje funkcije bubrega
Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao
posebne aktivne supstance.
Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromijenjenom obliku sporedan je
put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira
sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(CLcr < 30 mL/min). Nijesu primijećene klinički značajne razlike u
farmakokinetici između ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije
(CLcr < 30 mL/min) i njima odgovarajućim kontrolnim zdravim
ispitanicima. Dolutegravir se nije ispitivao kod pacijenata na dijalizi,
ali se ne očekuju razlike u izloženosti.
Ispitivanja lamivudina pokazuju da su kod pacijenata sa bubrežnom
disfunkcijom koncentracije u plazmi lijeka (PIK) povećane zbog smanjenog
klirensa.
S obzirom na podatke za lamivudin, ne preporučuje se primjena lijeka
DOVATO kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min.
Oštećenje funkcije jetre
Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir i lamivudin kao
posebne aktivne supstance.
Dolutegravir se prvenstveno metaboliše i izlučuje kroz jetru. Jedna doza
dolutegravira od 50 mg primijenjena je kod 8 ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) i kod 8 kontrolnih
zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira
u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 - 2 puta veća nego
kod kontrolnih zdravih ispitanika. Ne smatra se potrebnim prilagođavati
dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira
nije se ispitivao.
Podaci prikupljeni kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre, pokazuju da disfunkcija jetre nema značajnog uticaja na
farmakokinetiku lamivudina.
Polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu ljekove
mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U
metaanalizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih pri kliničkim
ispitivanjima sprovedenim kod zdravih osoba, ispitanici sa genotipovima
UGT1A1 (n=7) koji su povezani sa slabim metabolizmom dolutegravira imali
su 32% manji klirens dolutegravira i 46% veći PIK u poređenju sa
ispitanicima sa genotipovima koji su povezani sa normalnim metabolizmom
putem UGT1A1 (n=41).
Pol
Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih
podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su se dolutegravir ili
lamivudin primjenjivali u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim
ljekovima kod odraslih osoba pokazale su da pol nije imao klinički
značajnog učinka na izloženost dolutegraviru ni lamivudinu. Nema dokaza
da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na
osnovu učinaka pola na farmakokinetičke parametre.
Rasa
Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih
podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima se dolutegravir primjenjivao
u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima kod odraslih osoba
pokazale su da rasa nije imala klinički značajnog učinka na izloženost
dolutegraviru. Farmakokinetički parametri dolutegravira nakon oralne
primjene jedne doze kod ispitanika japanskog porijekla čine se sličnima
parametrima opaženim kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi
bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira ili lamivudina na osnovu
uticaja rase na farmakokinetičke parametre.
Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena
infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog uticaja na
izloženost dolutegraviru. Podaci o primjeni kod ispitanika sa
istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B su ograničeni (vidjeti dio
4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dostupnih podataka o dejstvu kombinacije dolutegravira i lamivudina
kod životinja.
Karcinogeneza i mutageneza
Dolutegravir nije bio mutagen ni klastogen u in vitro ispitivanjima
sprovedenim na bakterijskim ćelijama i kultivisanim ćelijama sisara,
niti u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima. U
testovima na bakterijama lamivudin nije bio mutagen, ali kao i mnogi
nukleozidni analozi, inhibira ćelijsku DNK replikaciju u testovima na
sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati dva
mikronukleusna testa kod pacova in vivo sa lamivudinom bili su
negativni.
Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo.
Karcinogeni potencijal kombinacije dolutegravira i lamivudina nije
ispitivan. Dolutegravir nije ispoljio karcinogeni potencijal u
dugotrajnim ispitivanjima na miševima i pacovima. Kod dugotrajnih
ispitivanja oralne karcinogenosti kod miševa i pacova, lamivudin nije
ispoljio karcinogeni potencijal.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti
U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano
je da dolutegravir i lamivudin prolaze kroz placentu.
Oralna primjena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do
1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost
za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 37,2 puta
veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno
kod ljudi na prazan stomak utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a). Oralna
primjena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg
dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost
ili teratogenost (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti pri
primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak,
utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a). Kod kunića je toksičnost za majku
(smanjenje unosa hrane, neadekvatno izlučivanje/izostanak
defekacije/uriniranja, suprimiran porast tjelesne težine) primijećena
pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,55 puta veća od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan
stomak, utvrđeno na osnovu vrijednosti PIK-a).
Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama, ali su
postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti
embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti, u
poređenju sa onima koje se postižu kod ljudi. Slično dejstvo nije
primijećeno kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj izloženosti.
Ispitivanje plodnosti na pacovima je pokazalo da dolutegravir ili
lamivudin nemaju dejstva na plodnost mužjaka ni ženki.
Toksičnost pri ponovljenom doziranju
U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima
(do 26 nedjelja) i majmunima (do 38 nedjelja) procijenjen je efekat
dugoročne primjene terapije visokim dozama dolutegravira. Primarno
dejstvo dolutegravira bile su gastrointestinalna intolerancija ili
iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske
izloženosti od približno 28,5 odnosno 1,1 puta većoj od kliničke
izloženosti pri primjeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi, utvrđeno
na osnovu vrijednosti PIK-a. S obzirom na to da se gastrointestinalna
intolerancija (GI) smatra posljedicom lokalne primjene aktivne
supstance, moguće je adekvatno izraziti vrijednost doze koja je
bezbjedna za primjenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili mg/m².
Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primjene
doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u
mg/kg (na osnovu tjelesne mase od 50 kg) i 11 puta veće od ekvivalentne
doze kod ljudi izražene u mg/m² za kliničku dozu od 50 mg jednom dnevno.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrobglikolat
Magnezijum stearat
Manitol (E421)
Povidon (K29/32)
Natrijum stearilfumarat
Film obloga tablete:
Hipromeloza (E464)
Makrogol
Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Neprovidna, bijela boca od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena
polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i polietilenskom
topljenjem zalijepljenom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 film
tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dovato, film tableta, 50 mg + 300 mg, boca, plastična, 1x30 film
tableta: 2030/21/1067 - 297
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dovato, film tableta, 50 mg + 300 mg, boca, plastična, 1x30 film
tableta: 20.10.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine