Dotagraf uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dotagraf, 0,5 mmol/ml, rastvor za injekciju
INN: gadoterična kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 279,32 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što odgovara 0,5 mmol.
10 ml rastvora za injekciju sadrži 2793,2 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što odgovara 5 mmol.
15 ml rastvora za injekciju sadrži 4189,8 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što
odgovara 7,5 mmol.
20 ml rastvora za injekciju sadrži 5586,4 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što odgovara 10 mmol.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do žut rastvor.
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Koncentracija | 279,32 mg/ml |
| | |
| kontrastnog sredstva | 0,5 mmol/ml |
+===================================+===================================+
| Osmolalnost pri 37⁰C | 1,35 Osm/kg H2O |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Viskoznost pri 37⁰C | 1,8 mPas |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| pH vrijednost | 6,5 – 8,0 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ovaj lijek se koristi samo u dijagnostičke svrhe.
Lijek Dotagraf je kontrastno sredstvo indikovano za pojačavanje signala
kontrastom tokom snimanja magnetnom rezonancom (MRI; engl. Magnetic
Resonance Imaging) za bolju vizuelizaciju/ocrtavanje kod:
Odraslih i pedijatrijske populacije (0-18 godina)
- snimanje MR centralnog nervnog sistema (CNS), uključijući lezije
mozga, kičme i okolnog tkiva;
- snimanje MR cijelog tijela, uključujući lezije jetre, bubrega,
pankreasa, karlice, pluća, srca, dojki i mišićno-koštanog sistema.
Odraslih
- MR angiografija, uključujući lezije ili stenoze ne-koronarnih
arterija.
Lijek Dotagraf se smije primjeniti samo onda kada su dijagnostičke
informacije neophodne i nisu dostupne tokom MR bez primjene kontrasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dijagnostičke svrhe treba primijeniti najmanju dozu lijeka Dotagraf
koja omogućava dovoljno kontrastno pojačavanje snimka. Doza se
izračunava na osnovu tjelesne mase pacijenta. Preporučena doza po
kilogramu tjelesne mase, prikazana u ovom dijelu, ne smije biti
prekoračena.
MR mozga i kičme
U neurološkim ispitivanjima, doza može varirati od 0,1 do 0,3 mmol/kg
tjelesne mase, što odgovara 0,2 do 0,6 ml/kg tjelesne mase. Nakon
primjene 0,1 mmol/kg tjelesne mase kod pacijenata sa tumorima mozga,
dodatna doza od 0,2 mmol/kg tjelesne mase može poboljšati
karakterizaciju tumora i olakšati donošenje odluke o daljim terapijskim
koracima.
MR cijelog tjela i angiografija
Preporučena doza za intravensku injekciju je 0,1 mmol/kg (tj. 0,2
ml/kg), kako bi se omogućio dijagnostički adekvatan kontrast.
Angiografija: u izuzetnim okolnostima (npr. neuspjeh u dobijanju
zadovoljavajućih snimaka ekstenzivnog vaskularnog područja) može biti
opravdana primjena druge uzastopne injekcije od 0,1 mmol/kg tjelesne
mase, što odgovara 0,2 ml/kg tjelesne mase. Međutim, ako se prije
početka postupka angiografije može očekivati primjena dvije uzastopne
doze, primjena doze od 0,05 mmol/kg tjelesne mase, što odgovara 0,1
ml/kg tjelesne mase, za svaku dozu, može biti od koristi, zavisno od
dostupne opreme za snimanje.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Uobičajena doza za odrasle primjenjuje se kod pacijenata sa blago do
umjereno oštećenom funkcijom
bubrega (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).
Dotagraf se smije koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u periodu prije transplantacije
jetre samo nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika, i ako su
dijagnostički podaci dobijeni magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom
neophodni i nijesu dostupni putem MR bez primjene kontrasta (vidjeti dio
4.4). Ako je primjena lijeka Dotagraf neophodna, doza ne smije biti veća
od 0,1 mmol/kg tjelesne mase. Ne smije se primjeniti više od jedne doze
tokom jednog pregleda. Budući da nijesu dostupni podaci o ponovljenoj
primjeni lijeka Dotagraf, vremenski razmak između dvije injekcije mora
biti najmanje 7 dana.
Starije osobe (65 i više godina)
Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata
lijek se mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Primjenjuje se uobičajena doza za odrasle. Potreban je oprez, posebno u
perioperativnom periodu
transplantacije jetre (vidjeti iznad dio „Oštećenje funkcije bubrega“).
Pedijatrijska populacija
MR mozga i kičme/MR cijelog tijela:
Preporučena i maksimalna doza lijeka Dotagraf je 0,1 mmol/kg tjelesne
mase. Ne smije se primijeniti više od 1 doze tokom snimanja.
Zbog nedovoljno razvijene funkcije bubrega kod novorođenčadi do 4
nedjelje starosti i odojčadi do 1 godine starosti, lijek Dotagraf se
smije koristiti samo nakon pažljive procjene, u dozi koja ne prelazi 0,1
mmol/kg tjelesne mase. Tokom snimanja ne smije se primjeniti više od
jedne doze. S obzirom na nedostatak podataka o ponovljenoj primjeni, ne
smiju se ponavljati injekcije lijeka Dotagraf, ako vremenski razmak
između injekcija nije najmanje 7 dana.
Lijek Dotagraf se ne preporučuje za angiografiju kod djece mlađe od 18
godina, zbog nedovoljno
podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene u ovoj indikaciji.
Način primjene
Lijek je indikovan samo za intravensku primjenu.
Brzina infuzije: 3-5 ml/min (veća brzina infuzije do 120 ml/min, tj. 2
ml/sekundi može se koristiti za
angiografske procedure).
Optimalni prikazi: unutar 45 minuta nakon injekcije
Optimalne sekvence snimanja: T1-mjerno vrijeme
Prilikom intravenske primjene kontrastnog sredstva, pacijent treba, ako
je moguće, biti u ležećem položaju. Nakon primjene, pacijent se mora
nadzirati najmanje pola sata, s obzirom na to da iskustvo pokazuje da se
većina neželjenih dejstava javlja u ovom periodu.
Pripremite špric sa iglom. Uklonite plastični disk. Nakon čišćenja čepa
sa tupferom natopljenim alkoholom, probušite čep iglom. Izvucite
potrebnu količinu lijeka za postupak i primjenite ga intravenski.
Samo za jednokratnu primjenu, sav neiskorišćen rastvor se mora baciti.
Rastvor za injekciju mora se prije primjene vizuelno provjeriti. Smije
se koristiti samo bistar rastvor, bez
vidljivih čestica.
Pedijatrijska populacija
Zavisno od količine lijeka Dotagraf koja treba da se primijeni djetetu,
preporučuje se primjena Dotagraf bočica uz špric za jednokratnu
primjenu, zapremine prilagođene potrebnoj količini lijeka, kako bi se
preciznije odredila količina potrebna za primjenu.
Kod novorođenčadi i odojčadi potrebna doza se mora primjeniti ručno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na gadoteričnu kiselinu, meglumin ili na bilo koji drugi
lijek koji sadrži gadolinijum.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Gadoterična kiselina se ne smije primjenjivati intratekalno. Ozbiljni,
životno ugrožavajući slučajevi i slučajevi sa smrtnim ishodom su
prijavljeni pri intratekalnoj upotrebi, prvenstveno sa neurološkim
reakcijama (npr. koma, encefalopatija, napadi). Pobrinite se da se održi
isključivo intravenska primjena injekcije. Ekstravazacija može
uzrokovati reakcije lokalne nepodnošljivosti, koje zahtijevaju
uobičajeno lokalno zbrinjavanje.
Treba preduzeti uobičajene mjere opreza pri MR ispitivanjima, kao što su
isključivanje od ispitivanja za pacijente sa ugrađenim
elektrostimulatorom srca („pacemaker“), feromagnetskim vaskularnim
klipsama, infuzionim pumpama, neurostimulatorima, kohlearnim implantom
ili ako se sumnja da se u tijelu nalaze strana metalna tijela, posebno u
oku.
Preosjetljivost
- Kao i pri primjeni drugih kontrastnih sredstava koja sadrže
gadolinijum, mogu se javiti reakcije preosjetljivosti, uključujući one
opasne po život (vidjeti dio 4.8). Reakcije preosjetljivosti mogu biti
alergijske (opisane kao anafilkatičke reakcije kada su ozbiljne) ili
nealergijske. Ove reakcije mogu biti ili trenutne (jave se u periodu
kraćem od 60 minuta) ili odložene (jave se do 7 dana nakon primjene).
Anafilaktičke reakcije javljaju se odmah nakon primjene lijeka i mogu
biti fatalne. Nezavisno od doze koja je primijenjena, mogu se dogoditi
nakon prve primjene injekcije i često su nepredvidive.
- Uvijek postoji rizik od preosjetljivosti, bez obzira na dozu koja je
primijenjena.
- Kod pacijenata koji su već imali reakciju na prethodnu primjenu MR
kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum, postoji povećani rizik
ponavljanja reakcije nakon primjene istog ili moguće nekog drugog
kontrastnog sredstva. Smatra se da ti pacijenti imaju visok rizik.
- Primjena gadoterične kiseline može pogoršati simptome već postojeće
astme. Ako astma nije stabilizovana liječenjem, odluka o primjeni
gadoterične kiseline smije se donijeti nakon pažljive procjene odnosa
koristi i rizika.
- Kako je poznato iz primjene jodnih kontrastnih sredstava, reakcije
preosjetljivosti mogu se pogoršati kod pacijenata koji uzimaju
beta-blokatore i naročito u slučaju bronhijalne astme. Ovi pacijenti
mogu biti otporni na uobičajene postupke za liječenje reakcija
preosjetljivosti beta-agonistima.
- Tokom ispitivanja, neophodan je ljekarski nadzor. Ako se pojave
reakcije preosjetljivosti, mora se odmah prekinuti primjena
kontrastnog sredstva i, ako je potrebno, započeti odgovarajuća
terapija. Zbog toga je tokom ispitivanja neophodno obezbijediti venski
put primjene. Kako bi se osigurale hitne protivmjere, bitno je pri
ruci imati odgovarajuće ljekove (npr. adrenalin i antihistaminici),
endotrahealni tubus i respirator.
Poremećena funkcija bubrega
Prije primjene lijeka Dotagraf, preporučuje se da se kod svih pacijenata ispita moguće postojanje poremećaja bubrežne funkcije odgovarajućim laboratorijskim ispitivanjima.
Zabilježeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF; engl.
Nephrogenic Systemic Fibrosis) povezane sa primjenom sredstava koja
sadrže gadolinijum kod pacijenata s akutnim ili hroničnim teškim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Pacijenti koji će
biti podvrgnuti transplantaciji jetre izloženi su posebnom riziku, s
obzirom na visoku incidencu akutne insuficijencije bubrega u toj grupi
pacijenata.
Budući da postoji mogućnost razvoja NSF-a pri primjeni lijeka Dotagraf,
isti se smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega i kod pacijenata u periodu prije transplantacije jetre samo
nakon pažljive procjene rizika i koristi i ako su dijagnostički podaci
dobijeni magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom neophodni, a nijesu
dostupni pomoću MR bez primjene kontrasta.
Hemodijaliza ubrzo nakon primjene gadoterične kiseline može biti korisna
u uklanjanju gadoterične kiseline iz tijela. Nema dokaza koji podupiru
uvođenje hemodijalize za prevenciju ili liječenje NSF-a kod pacijenata
koji već nijesu podvrgnuti hemodijalizi.
Starije osobe
Budući da bubrežni klirens gadoterične kiseline može biti oštećen kod
starijih osoba, posebno je važno
utvrditi postojanje poremećaja funkcije bubrega kod pacijenata od 65
godina i starijih.
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad i odojčad
S obzirom na nedovoljno razvijenu funkciju bubrega kod novorođenčadi
starosti do 4 nedjelje i odojčadi
uzrasta do 1 godine, lijek Dotagraf se kod ovih pacijenata smije
primjenjivati samo nakon pažljive procjene.
Kardiovaskularne bolesti
Kod pacijenata sa teškom kardiovaskularnom bolešću, lijek Dotagraf se
smije primijeniti samo nakon
pažljivog razmatranja koristi i rizika, s obzirom na to da su trenutno
dostupni podaci ograničeni.
Poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS)
Kao i u slučaju drugih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum,
poseban oprez je potreban kod pacijenata sklonih konvulzivnim napadima.
Moraju se preduzeti uobičajene mjere opreza, npr. pomno praćenje. Sva
oprema i ljekovi potrebni za suzbijanje konvulzija, koje mogu nastupiti,
moraju biti pripremljeni i dostupni za brzu upotrebu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu primijećene interakcije sa drugim ljekovima. Formalna ispitivanja
interakcija sa drugim ljekovima nijesu sprovedena.
Istovremena primjena ljekova koje treba uzeti u obzir
Beta-blokatori, vazoaktivne supstance, ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora: ovi ljekovi smanjuju djelovanje mehanizma
kardiovaskularne kompenzacije za poremećaje krvnog pritiska: radiolog
prije primjene gadolinijumskih kompleksa mora da zna da li pacijent
koristi neke od ovih ljekova, a oprema za hitno liječenje mora biti
dostupna.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma,
uključujući gadoteričnu kiselinu, kod trudnica su ograničeni.
Gadolinijum može da prođe kroz placentu. Nije poznato da li je izlaganje
gadolinijumu povezano sa štetnim efektima na fetus. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat,
uključujući i reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Gadoterična
kiselina sporo prolazi placentu. Lijek Dotagraf se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva
primjenu gadoterične kiseline.
Dojenje
Kontrastna sredstva sa gadolinijumom izlučuju se u majčino mlijeko u
vrlo malim količinama (vidjeti dio 5.3). Pri terapijskim dozama, ne
očekuju se efekti na odojče zbog male količine izlučene u mlijeko i
slabe apsorbcije iz crijeva. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja tokom
perioda od 24 sata nakon primjene lijeka Dotagraf, moraju zajednički
donijeti ljekar i dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja na sposobnost upravljanja vozilima i rada
sa mašinama. Ambulantni pacijenti koji upravljaju vozilima ili mašinama
moraju uzeti u obzir mogućnost javljanja mučnine.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva, povezana sa primjenom gadoterične kiseline, obično su
blagog do umjerenog intenziteta, i prolaznog karaktera. Reakcije na
mjestu primjene injekcije, mučnina i glavobolja su najčešće prijavljena
neželjena dejstva.
Tokom kliničkih ispitivanja, mučnina, glavobolja, reakcije na mjestu
primjene injekcije, osjećaj hladnoće, hipotenzija, somnolencija,
vrtoglavica, osjećaj vrućine, osjećaj žarenja, osip, astenija,
disgeuzija i hipertenzija, bila su najčešće uočena neželjena dejstva, u
grupi neželjenih dejstava koja se javljaju povremeno (≥ 1/1000 do 1 <
100).
Najčešća neželjena dejstva zabilježena u periodu nakon stavljanja lijeka
u promet, nakon primjene
gadoterične kiseline su mučnina, povraćanje, svrab i reakcije
preosjetljivosti.
Najčešće zabilježene reakcije preosjetljivosti su reakcije na koži koje
mogu biti lokalizovane, proširene ili generalizovane.
Ove reakcije su najčešće neposredne (tokom injekcije ili unutar jednog
sata nakon početka primjene injekcije) ili ponekad odložene (jedan sat
do nekoliko dana nakon injekcije) i tada se javljaju kao kožne reakcije.
Neposredne reakcije obuhvataju jednu ili više uzastopnih ili
istovremenih reakcija, a najčešće uključuju kožne reakcije,
respiratorne, gastrointestinalne, artikularne i/ili kardiovaskularne
reakcije. Svaki znak može biti upozoravajući znak početka šoka koji može
imati vrlo rijetko fatalan ishod.
Zabilježeni su izolovani slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF)
nakon primjene gadoterične kiseline, od kojih se većina dogodila kod
pacijenata koji su istovremeno primili neko drugo kontrastno sredstvo
koje sadrži gadolinijum (vidjeti dio 4.4).
U sljedećoj tabeli navedena su neželjena dejstva razvrstana po sistemima
organa (SOC; engl. System Organ Class) i prema učestalosti na sljedeći
način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥
1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<
1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). Prikazani su podaci iz kliničkih ispitivanja koja
su uključivala 2822 pacijenta, odnosno iz opservacionih ispitivanja na
185 500 pacijenata.
+---------------------------+------------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenih dejstava |
+===========================+==========================================+
| Poremećaji imunskog | Povremeno: preosjetljivost, |
| sistema | |
| | Veoma rijetko: anafilaktička reakcija, |
| | anafilaktoidna |
| | |
| | reakcija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko: anksioznost Veoma rijetko: |
| | agitacija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno: glavobolja, disgeuzija, |
| sistema | vrtoglavica, somnolencija, parestezija |
| | (uključujući osećaj žarenja) Rijetko: |
| | presinkopa |
| | |
| | Veoma rijetko: koma, konvulzije, |
| | sinkopa, tremor, parosmija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko: edem očnog kapka |
| | |
| | Veoma rijetko: konjunktivitis, okularna |
| | hiperemija, |
| | |
| | zamućen vid, pojačano suzenje |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Rijetko: palpitacije |
| | |
| | Veoma rijetko: tahikardija, srčani |
| | zastoj, aritmija, |
| | |
| | bradikardija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno: hipotenzija, hipertenzija |
| | |
| | Veoma rijetko: blijedilo, vazodilatacija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Rijetko: kijanje |
| | |
| medijastinalni poremećaji | Veoma rijetko: kašalj, dispneja, nazalna |
| | kongestija, respiratorni zastoj, |
| | bronhospazam, laringospazam, faringealni |
| | edem, suvo grlo, plućni edem |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno: mučnina, bolovi u abdomenu |
| poremećaji | |
| | Veoma rijetko: povraćanje, dijareja, |
| | pojačano izlučivanje pljuvačnih žlijezda |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno: osip |
| potkožnog tkiva | |
| | Rijetko: urtikarija, svrab, hiperhidroza |
| | Veoma rijetko: eritem, ekcem, angioedem |
| | |
| | Nepoznata učestalost: nefrogena |
| | sistemska fibroza |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko: grčevi u mišićima, |
| mišićno-koštanog sistema | slabost u mišićima, bol u leđima |
| i vezivnog tkiva | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno: osjećaj vrućine, osjećaj |
| reakcije na mjestu | hladnoće, reakcije na mjestu injekcije |
| | (ekstravazacija, bol, nelagoda, edem, |
| primjene | upala, hladnoća) |
| | |
| | Rijetko: bol u grudnom košu, groznica |
| | |
| | Veoma rijetko: opšte loše stanje, |
| | osjećaj nelagode u grudima, |
| | |
| | povišena tjelesna temperatura, edem |
| | lica, nekroza na mjestu |
| | |
| | primjene injekcije (u slučaju |
| | ekstravazacije); površinski flebitis. |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma rijetko: smanjena zasićenost |
| | kiseonikom |
+---------------------------+------------------------------------------+
Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su sa drugim intravenskim
kontrastnim sredstvima koja se koriste
prilikom snimanja MR:
+---------------------------+------------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjeno dejstavo |
+===========================+==========================================+
| Poremećaji krvi i limfnog | hemoliza |
| sistema | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | konfuzija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka | prolazno sljepilo, bol u oku |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji uha i | tinitus, bol u uhu |
| labirinta | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | astma |
| | |
| medijastinalni poremećaji | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | suvoća usta |
| poremećaji | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | bulozni dermatitis |
| potkožnog tkiva | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | urinarna inkontinencija, nekroza |
| urinarnog | renalnih tubula, akutna |
| | |
| sistema | insuficijencija bubrega |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Ispitivanja | produžen PR interval u |
| | elektrokardiogramu, povišena |
| | |
| | koncentracija gvožđa u krvi, povišena |
| | koncentracija |
| | |
| | bilirubina u krvi, povišena vrijednost |
| | feritina u serumu, |
| | |
| | poremećene vrijednosti testova funkcije |
| | jetre. |
+---------------------------+------------------------------------------+
Neželjena dejstva kod djece
Bezbjednost primjene kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u
kliničkim ispitivanjima i ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u
promet. U poređenju sa odraslima, bezbjednosni profil gadoterične
kiseline kod djece nije pokazao nikakave specifičnosti. Većina reakcija
su gastrointestinalni simptomi ili znakovi preosjetljivosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Gadoterična kiselina može se ukloniti dijalizom. Međutim, nema dokaza da
je hemodijaliza prikladna
za prevenciju nefrogene sistemske fibroze (NSF).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kontrastna sredstva za magnetnu rezonancu;
paramagnetna kontrastna sredstva
ATC kod: V08CA02
Ovaj lijek nema specifičnu farmakodinamsku aktivnost i biološki je
inertan.
Lijek Dotagraf je paramagnetno kontrastno sredstvo za snimanje magnetnom
rezonancom. Efekat pojačavanja kontrasta postiže se pomoću gadoterične
kiseline koju čini jonski kompleks gadolinijuma, koji se sastoji od
gadolinijum oksida i
1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-tetraacetatne kiseline (DOTA), u
obliku soli meglumina.
Paramagnetski efekat (relaksivnost) određen je djelovanjem na vrijeme
opuštanja spin-rešetke (T1) oko
3,4 mmol⁻¹‧l‧sec⁻¹ i na vrijeme opuštanja spin-spin (T2) oko 4.27
mmol⁻¹‧l‧sec⁻¹.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene gadoterična kiselina se brzo distribuira u
ekstracelularne tečnosti. Volumen distribucije bio je oko 18 l, što je
približno jednako volumenu ekstracelularne tečnosti. Gadoterična
kiselina se ne veže za proteine plazme, kao što je serumski albumin.
Gadoterična kiselina se brzo eliminiše (89% nakon 6 h, 95% nakon 24 h) u
nepromijenjenom obliku, putem bubrega, glomerularnom filtracijom.
Izlučivanje putem fecesa je zanemarljivo. Metaboliti nijesu zabilježeni.
Poluvrijeme eliminacije je oko 1,6 sati kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvrijeme eliminacije
povećalo se na približno 5 sati, pri klirensu kreatinina između 30 i 60
ml/min i na približno 14 sati, kod klirensa kreatinina između 10 i 30
m/min.
U ispitivanjima na životinjama pokazano je da se gadoterična kiselina
može odstraniti dijalizom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti ili reproduktivne toksičnosti.
Ispitivanja na životinjama pokazuju zanemarljivo (manje od 1%
primijenjene doze) izlučivanje gadoterične kiseline u majčino mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Meglumin
1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-tetraacetatna kiselina (DOTA)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
mješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Fizička i hemijska stabilnost rastvora, nakon prvog otvaranja (in-use)
je potvrđena u toku 72 h na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da
budu duži od 24 h na temperaturi 2 do 8°C, osim ukoliko otvaranje nije
sprovedeno pod kontrolisanim i validiranim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica Tip II za jednokratnu primjenu
od 10 ml i 20 ml (napunjene do
15 ili 20 ml), zatvorena čepom od brombutil gume.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
bočica lijeka i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Naljepnica za praćenje mora se odlijepiti sa bočice i nalijepiti na
karton bolesnika kako bi se moglo tačno pratiti koje je kontrastno
sredstvo koje sadrži gadolinijum primjenjeno. Takođe se mora zabilježiti
i primjenjena doza.
Ako se koriste elektronski kartoni pacijenata, u karton pacijenta mora
se upisati naziv lijeka, broj serije i doza.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba baciti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dotagraf, rastvor za injekciju, 0,5 mmol/ml, bočica, staklena, 1x10ml:
2030/25/1428 - 6271
Dotagraf, rastvor za injekciju, 0,5 mmol/ml, bočica, staklena, 1x15ml:
2030/25/1429 - 6272
Dotagraf, rastvor za injekciju, 0,5 mmol/ml, bočica, staklena, 1x20ml:
2030/25/1430 - 6273
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dotagraf, 0,5 mmol/ml, rastvor za injekciju
INN: gadoterična kiselina
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 279,32 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što odgovara 0,5 mmol.
10 ml rastvora za injekciju sadrži 2793,2 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što odgovara 5 mmol.
15 ml rastvora za injekciju sadrži 4189,8 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što
odgovara 7,5 mmol.
20 ml rastvora za injekciju sadrži 5586,4 mg gadoterične kiseline (u
obliku megluminske soli), što odgovara 10 mmol.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do žut rastvor.
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Koncentracija | 279,32 mg/ml |
| | |
| kontrastnog sredstva | 0,5 mmol/ml |
+===================================+===================================+
| Osmolalnost pri 37⁰C | 1,35 Osm/kg H2O |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Viskoznost pri 37⁰C | 1,8 mPas |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| pH vrijednost | 6,5 – 8,0 |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ovaj lijek se koristi samo u dijagnostičke svrhe.
Lijek Dotagraf je kontrastno sredstvo indikovano za pojačavanje signala
kontrastom tokom snimanja magnetnom rezonancom (MRI; engl. Magnetic
Resonance Imaging) za bolju vizuelizaciju/ocrtavanje kod:
Odraslih i pedijatrijske populacije (0-18 godina)
- snimanje MR centralnog nervnog sistema (CNS), uključijući lezije
mozga, kičme i okolnog tkiva;
- snimanje MR cijelog tijela, uključujući lezije jetre, bubrega,
pankreasa, karlice, pluća, srca, dojki i mišićno-koštanog sistema.
Odraslih
- MR angiografija, uključujući lezije ili stenoze ne-koronarnih
arterija.
Lijek Dotagraf se smije primjeniti samo onda kada su dijagnostičke
informacije neophodne i nisu dostupne tokom MR bez primjene kontrasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dijagnostičke svrhe treba primijeniti najmanju dozu lijeka Dotagraf
koja omogućava dovoljno kontrastno pojačavanje snimka. Doza se
izračunava na osnovu tjelesne mase pacijenta. Preporučena doza po
kilogramu tjelesne mase, prikazana u ovom dijelu, ne smije biti
prekoračena.
MR mozga i kičme
U neurološkim ispitivanjima, doza može varirati od 0,1 do 0,3 mmol/kg
tjelesne mase, što odgovara 0,2 do 0,6 ml/kg tjelesne mase. Nakon
primjene 0,1 mmol/kg tjelesne mase kod pacijenata sa tumorima mozga,
dodatna doza od 0,2 mmol/kg tjelesne mase može poboljšati
karakterizaciju tumora i olakšati donošenje odluke o daljim terapijskim
koracima.
MR cijelog tjela i angiografija
Preporučena doza za intravensku injekciju je 0,1 mmol/kg (tj. 0,2
ml/kg), kako bi se omogućio dijagnostički adekvatan kontrast.
Angiografija: u izuzetnim okolnostima (npr. neuspjeh u dobijanju
zadovoljavajućih snimaka ekstenzivnog vaskularnog područja) može biti
opravdana primjena druge uzastopne injekcije od 0,1 mmol/kg tjelesne
mase, što odgovara 0,2 ml/kg tjelesne mase. Međutim, ako se prije
početka postupka angiografije može očekivati primjena dvije uzastopne
doze, primjena doze od 0,05 mmol/kg tjelesne mase, što odgovara 0,1
ml/kg tjelesne mase, za svaku dozu, može biti od koristi, zavisno od
dostupne opreme za snimanje.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Uobičajena doza za odrasle primjenjuje se kod pacijenata sa blago do
umjereno oštećenom funkcijom
bubrega (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).
Dotagraf se smije koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u periodu prije transplantacije
jetre samo nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika, i ako su
dijagnostički podaci dobijeni magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom
neophodni i nijesu dostupni putem MR bez primjene kontrasta (vidjeti dio
4.4). Ako je primjena lijeka Dotagraf neophodna, doza ne smije biti veća
od 0,1 mmol/kg tjelesne mase. Ne smije se primjeniti više od jedne doze
tokom jednog pregleda. Budući da nijesu dostupni podaci o ponovljenoj
primjeni lijeka Dotagraf, vremenski razmak između dvije injekcije mora
biti najmanje 7 dana.
Starije osobe (65 i više godina)
Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata
lijek se mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Primjenjuje se uobičajena doza za odrasle. Potreban je oprez, posebno u
perioperativnom periodu
transplantacije jetre (vidjeti iznad dio „Oštećenje funkcije bubrega“).
Pedijatrijska populacija
MR mozga i kičme/MR cijelog tijela:
Preporučena i maksimalna doza lijeka Dotagraf je 0,1 mmol/kg tjelesne
mase. Ne smije se primijeniti više od 1 doze tokom snimanja.
Zbog nedovoljno razvijene funkcije bubrega kod novorođenčadi do 4
nedjelje starosti i odojčadi do 1 godine starosti, lijek Dotagraf se
smije koristiti samo nakon pažljive procjene, u dozi koja ne prelazi 0,1
mmol/kg tjelesne mase. Tokom snimanja ne smije se primjeniti više od
jedne doze. S obzirom na nedostatak podataka o ponovljenoj primjeni, ne
smiju se ponavljati injekcije lijeka Dotagraf, ako vremenski razmak
između injekcija nije najmanje 7 dana.
Lijek Dotagraf se ne preporučuje za angiografiju kod djece mlađe od 18
godina, zbog nedovoljno
podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene u ovoj indikaciji.
Način primjene
Lijek je indikovan samo za intravensku primjenu.
Brzina infuzije: 3-5 ml/min (veća brzina infuzije do 120 ml/min, tj. 2
ml/sekundi može se koristiti za
angiografske procedure).
Optimalni prikazi: unutar 45 minuta nakon injekcije
Optimalne sekvence snimanja: T1-mjerno vrijeme
Prilikom intravenske primjene kontrastnog sredstva, pacijent treba, ako
je moguće, biti u ležećem položaju. Nakon primjene, pacijent se mora
nadzirati najmanje pola sata, s obzirom na to da iskustvo pokazuje da se
većina neželjenih dejstava javlja u ovom periodu.
Pripremite špric sa iglom. Uklonite plastični disk. Nakon čišćenja čepa
sa tupferom natopljenim alkoholom, probušite čep iglom. Izvucite
potrebnu količinu lijeka za postupak i primjenite ga intravenski.
Samo za jednokratnu primjenu, sav neiskorišćen rastvor se mora baciti.
Rastvor za injekciju mora se prije primjene vizuelno provjeriti. Smije
se koristiti samo bistar rastvor, bez
vidljivih čestica.
Pedijatrijska populacija
Zavisno od količine lijeka Dotagraf koja treba da se primijeni djetetu,
preporučuje se primjena Dotagraf bočica uz špric za jednokratnu
primjenu, zapremine prilagođene potrebnoj količini lijeka, kako bi se
preciznije odredila količina potrebna za primjenu.
Kod novorođenčadi i odojčadi potrebna doza se mora primjeniti ručno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na gadoteričnu kiselinu, meglumin ili na bilo koji drugi
lijek koji sadrži gadolinijum.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Gadoterična kiselina se ne smije primjenjivati intratekalno. Ozbiljni,
životno ugrožavajući slučajevi i slučajevi sa smrtnim ishodom su
prijavljeni pri intratekalnoj upotrebi, prvenstveno sa neurološkim
reakcijama (npr. koma, encefalopatija, napadi). Pobrinite se da se održi
isključivo intravenska primjena injekcije. Ekstravazacija može
uzrokovati reakcije lokalne nepodnošljivosti, koje zahtijevaju
uobičajeno lokalno zbrinjavanje.
Treba preduzeti uobičajene mjere opreza pri MR ispitivanjima, kao što su
isključivanje od ispitivanja za pacijente sa ugrađenim
elektrostimulatorom srca („pacemaker“), feromagnetskim vaskularnim
klipsama, infuzionim pumpama, neurostimulatorima, kohlearnim implantom
ili ako se sumnja da se u tijelu nalaze strana metalna tijela, posebno u
oku.
Preosjetljivost
- Kao i pri primjeni drugih kontrastnih sredstava koja sadrže
gadolinijum, mogu se javiti reakcije preosjetljivosti, uključujući one
opasne po život (vidjeti dio 4.8). Reakcije preosjetljivosti mogu biti
alergijske (opisane kao anafilkatičke reakcije kada su ozbiljne) ili
nealergijske. Ove reakcije mogu biti ili trenutne (jave se u periodu
kraćem od 60 minuta) ili odložene (jave se do 7 dana nakon primjene).
Anafilaktičke reakcije javljaju se odmah nakon primjene lijeka i mogu
biti fatalne. Nezavisno od doze koja je primijenjena, mogu se dogoditi
nakon prve primjene injekcije i često su nepredvidive.
- Uvijek postoji rizik od preosjetljivosti, bez obzira na dozu koja je
primijenjena.
- Kod pacijenata koji su već imali reakciju na prethodnu primjenu MR
kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum, postoji povećani rizik
ponavljanja reakcije nakon primjene istog ili moguće nekog drugog
kontrastnog sredstva. Smatra se da ti pacijenti imaju visok rizik.
- Primjena gadoterične kiseline može pogoršati simptome već postojeće
astme. Ako astma nije stabilizovana liječenjem, odluka o primjeni
gadoterične kiseline smije se donijeti nakon pažljive procjene odnosa
koristi i rizika.
- Kako je poznato iz primjene jodnih kontrastnih sredstava, reakcije
preosjetljivosti mogu se pogoršati kod pacijenata koji uzimaju
beta-blokatore i naročito u slučaju bronhijalne astme. Ovi pacijenti
mogu biti otporni na uobičajene postupke za liječenje reakcija
preosjetljivosti beta-agonistima.
- Tokom ispitivanja, neophodan je ljekarski nadzor. Ako se pojave
reakcije preosjetljivosti, mora se odmah prekinuti primjena
kontrastnog sredstva i, ako je potrebno, započeti odgovarajuća
terapija. Zbog toga je tokom ispitivanja neophodno obezbijediti venski
put primjene. Kako bi se osigurale hitne protivmjere, bitno je pri
ruci imati odgovarajuće ljekove (npr. adrenalin i antihistaminici),
endotrahealni tubus i respirator.
Poremećena funkcija bubrega
Prije primjene lijeka Dotagraf, preporučuje se da se kod svih pacijenata ispita moguće postojanje poremećaja bubrežne funkcije odgovarajućim laboratorijskim ispitivanjima.
Zabilježeni su slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF; engl.
Nephrogenic Systemic Fibrosis) povezane sa primjenom sredstava koja
sadrže gadolinijum kod pacijenata s akutnim ili hroničnim teškim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). Pacijenti koji će
biti podvrgnuti transplantaciji jetre izloženi su posebnom riziku, s
obzirom na visoku incidencu akutne insuficijencije bubrega u toj grupi
pacijenata.
Budući da postoji mogućnost razvoja NSF-a pri primjeni lijeka Dotagraf,
isti se smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega i kod pacijenata u periodu prije transplantacije jetre samo
nakon pažljive procjene rizika i koristi i ako su dijagnostički podaci
dobijeni magnetnom rezonancom pojačanom kontrastom neophodni, a nijesu
dostupni pomoću MR bez primjene kontrasta.
Hemodijaliza ubrzo nakon primjene gadoterične kiseline može biti korisna
u uklanjanju gadoterične kiseline iz tijela. Nema dokaza koji podupiru
uvođenje hemodijalize za prevenciju ili liječenje NSF-a kod pacijenata
koji već nijesu podvrgnuti hemodijalizi.
Starije osobe
Budući da bubrežni klirens gadoterične kiseline može biti oštećen kod
starijih osoba, posebno je važno
utvrditi postojanje poremećaja funkcije bubrega kod pacijenata od 65
godina i starijih.
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad i odojčad
S obzirom na nedovoljno razvijenu funkciju bubrega kod novorođenčadi
starosti do 4 nedjelje i odojčadi
uzrasta do 1 godine, lijek Dotagraf se kod ovih pacijenata smije
primjenjivati samo nakon pažljive procjene.
Kardiovaskularne bolesti
Kod pacijenata sa teškom kardiovaskularnom bolešću, lijek Dotagraf se
smije primijeniti samo nakon
pažljivog razmatranja koristi i rizika, s obzirom na to da su trenutno
dostupni podaci ograničeni.
Poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS)
Kao i u slučaju drugih kontrastnih sredstava koja sadrže gadolinijum,
poseban oprez je potreban kod pacijenata sklonih konvulzivnim napadima.
Moraju se preduzeti uobičajene mjere opreza, npr. pomno praćenje. Sva
oprema i ljekovi potrebni za suzbijanje konvulzija, koje mogu nastupiti,
moraju biti pripremljeni i dostupni za brzu upotrebu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu primijećene interakcije sa drugim ljekovima. Formalna ispitivanja
interakcija sa drugim ljekovima nijesu sprovedena.
Istovremena primjena ljekova koje treba uzeti u obzir
Beta-blokatori, vazoaktivne supstance, ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzin II receptora: ovi ljekovi smanjuju djelovanje mehanizma
kardiovaskularne kompenzacije za poremećaje krvnog pritiska: radiolog
prije primjene gadolinijumskih kompleksa mora da zna da li pacijent
koristi neke od ovih ljekova, a oprema za hitno liječenje mora biti
dostupna.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni kontrastnih sredstava na bazi gadolinijuma,
uključujući gadoteričnu kiselinu, kod trudnica su ograničeni.
Gadolinijum može da prođe kroz placentu. Nije poznato da li je izlaganje
gadolinijumu povezano sa štetnim efektima na fetus. Ispitivanja na
životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat,
uključujući i reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Gadoterična
kiselina sporo prolazi placentu. Lijek Dotagraf se ne smije
primjenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtjeva
primjenu gadoterične kiseline.
Dojenje
Kontrastna sredstva sa gadolinijumom izlučuju se u majčino mlijeko u
vrlo malim količinama (vidjeti dio 5.3). Pri terapijskim dozama, ne
očekuju se efekti na odojče zbog male količine izlučene u mlijeko i
slabe apsorbcije iz crijeva. Odluku o nastavku ili prekidu dojenja tokom
perioda od 24 sata nakon primjene lijeka Dotagraf, moraju zajednički
donijeti ljekar i dojilja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja na sposobnost upravljanja vozilima i rada
sa mašinama. Ambulantni pacijenti koji upravljaju vozilima ili mašinama
moraju uzeti u obzir mogućnost javljanja mučnine.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva, povezana sa primjenom gadoterične kiseline, obično su
blagog do umjerenog intenziteta, i prolaznog karaktera. Reakcije na
mjestu primjene injekcije, mučnina i glavobolja su najčešće prijavljena
neželjena dejstva.
Tokom kliničkih ispitivanja, mučnina, glavobolja, reakcije na mjestu
primjene injekcije, osjećaj hladnoće, hipotenzija, somnolencija,
vrtoglavica, osjećaj vrućine, osjećaj žarenja, osip, astenija,
disgeuzija i hipertenzija, bila su najčešće uočena neželjena dejstva, u
grupi neželjenih dejstava koja se javljaju povremeno (≥ 1/1000 do 1 <
100).
Najčešća neželjena dejstva zabilježena u periodu nakon stavljanja lijeka
u promet, nakon primjene
gadoterične kiseline su mučnina, povraćanje, svrab i reakcije
preosjetljivosti.
Najčešće zabilježene reakcije preosjetljivosti su reakcije na koži koje
mogu biti lokalizovane, proširene ili generalizovane.
Ove reakcije su najčešće neposredne (tokom injekcije ili unutar jednog
sata nakon početka primjene injekcije) ili ponekad odložene (jedan sat
do nekoliko dana nakon injekcije) i tada se javljaju kao kožne reakcije.
Neposredne reakcije obuhvataju jednu ili više uzastopnih ili
istovremenih reakcija, a najčešće uključuju kožne reakcije,
respiratorne, gastrointestinalne, artikularne i/ili kardiovaskularne
reakcije. Svaki znak može biti upozoravajući znak početka šoka koji može
imati vrlo rijetko fatalan ishod.
Zabilježeni su izolovani slučajevi nefrogene sistemske fibroze (NSF)
nakon primjene gadoterične kiseline, od kojih se većina dogodila kod
pacijenata koji su istovremeno primili neko drugo kontrastno sredstvo
koje sadrži gadolinijum (vidjeti dio 4.4).
U sljedećoj tabeli navedena su neželjena dejstva razvrstana po sistemima
organa (SOC; engl. System Organ Class) i prema učestalosti na sljedeći
način: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥
1/1000 do < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 do <1/1000), veoma rijetka (<
1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). Prikazani su podaci iz kliničkih ispitivanja koja
su uključivala 2822 pacijenta, odnosno iz opservacionih ispitivanja na
185 500 pacijenata.
+---------------------------+------------------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost neželjenih dejstava |
+===========================+==========================================+
| Poremećaji imunskog | Povremeno: preosjetljivost, |
| sistema | |
| | Veoma rijetko: anafilaktička reakcija, |
| | anafilaktoidna |
| | |
| | reakcija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Rijetko: anksioznost Veoma rijetko: |
| | agitacija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Povremeno: glavobolja, disgeuzija, |
| sistema | vrtoglavica, somnolencija, parestezija |
| | (uključujući osećaj žarenja) Rijetko: |
| | presinkopa |
| | |
| | Veoma rijetko: koma, konvulzije, |
| | sinkopa, tremor, parosmija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Rijetko: edem očnog kapka |
| | |
| | Veoma rijetko: konjunktivitis, okularna |
| | hiperemija, |
| | |
| | zamućen vid, pojačano suzenje |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Rijetko: palpitacije |
| | |
| | Veoma rijetko: tahikardija, srčani |
| | zastoj, aritmija, |
| | |
| | bradikardija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno: hipotenzija, hipertenzija |
| | |
| | Veoma rijetko: blijedilo, vazodilatacija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Rijetko: kijanje |
| | |
| medijastinalni poremećaji | Veoma rijetko: kašalj, dispneja, nazalna |
| | kongestija, respiratorni zastoj, |
| | bronhospazam, laringospazam, faringealni |
| | edem, suvo grlo, plućni edem |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Povremeno: mučnina, bolovi u abdomenu |
| poremećaji | |
| | Veoma rijetko: povraćanje, dijareja, |
| | pojačano izlučivanje pljuvačnih žlijezda |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno: osip |
| potkožnog tkiva | |
| | Rijetko: urtikarija, svrab, hiperhidroza |
| | Veoma rijetko: eritem, ekcem, angioedem |
| | |
| | Nepoznata učestalost: nefrogena |
| | sistemska fibroza |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma rijetko: grčevi u mišićima, |
| mišićno-koštanog sistema | slabost u mišićima, bol u leđima |
| i vezivnog tkiva | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno: osjećaj vrućine, osjećaj |
| reakcije na mjestu | hladnoće, reakcije na mjestu injekcije |
| | (ekstravazacija, bol, nelagoda, edem, |
| primjene | upala, hladnoća) |
| | |
| | Rijetko: bol u grudnom košu, groznica |
| | |
| | Veoma rijetko: opšte loše stanje, |
| | osjećaj nelagode u grudima, |
| | |
| | povišena tjelesna temperatura, edem |
| | lica, nekroza na mjestu |
| | |
| | primjene injekcije (u slučaju |
| | ekstravazacije); površinski flebitis. |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Ispitivanja | Veoma rijetko: smanjena zasićenost |
| | kiseonikom |
+---------------------------+------------------------------------------+
Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su sa drugim intravenskim
kontrastnim sredstvima koja se koriste
prilikom snimanja MR:
+---------------------------+------------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjeno dejstavo |
+===========================+==========================================+
| Poremećaji krvi i limfnog | hemoliza |
| sistema | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | konfuzija |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji oka | prolazno sljepilo, bol u oku |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji uha i | tinitus, bol u uhu |
| labirinta | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | astma |
| | |
| medijastinalni poremećaji | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | suvoća usta |
| poremećaji | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | bulozni dermatitis |
| potkožnog tkiva | |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | urinarna inkontinencija, nekroza |
| urinarnog | renalnih tubula, akutna |
| | |
| sistema | insuficijencija bubrega |
+---------------------------+------------------------------------------+
| Ispitivanja | produžen PR interval u |
| | elektrokardiogramu, povišena |
| | |
| | koncentracija gvožđa u krvi, povišena |
| | koncentracija |
| | |
| | bilirubina u krvi, povišena vrijednost |
| | feritina u serumu, |
| | |
| | poremećene vrijednosti testova funkcije |
| | jetre. |
+---------------------------+------------------------------------------+
Neželjena dejstva kod djece
Bezbjednost primjene kod pedijatrijskih pacijenata ispitivana je u
kliničkim ispitivanjima i ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u
promet. U poređenju sa odraslima, bezbjednosni profil gadoterične
kiseline kod djece nije pokazao nikakave specifičnosti. Većina reakcija
su gastrointestinalni simptomi ili znakovi preosjetljivosti.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Gadoterična kiselina može se ukloniti dijalizom. Međutim, nema dokaza da
je hemodijaliza prikladna
za prevenciju nefrogene sistemske fibroze (NSF).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kontrastna sredstva za magnetnu rezonancu;
paramagnetna kontrastna sredstva
ATC kod: V08CA02
Ovaj lijek nema specifičnu farmakodinamsku aktivnost i biološki je
inertan.
Lijek Dotagraf je paramagnetno kontrastno sredstvo za snimanje magnetnom
rezonancom. Efekat pojačavanja kontrasta postiže se pomoću gadoterične
kiseline koju čini jonski kompleks gadolinijuma, koji se sastoji od
gadolinijum oksida i
1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-tetraacetatne kiseline (DOTA), u
obliku soli meglumina.
Paramagnetski efekat (relaksivnost) određen je djelovanjem na vrijeme
opuštanja spin-rešetke (T1) oko
3,4 mmol⁻¹‧l‧sec⁻¹ i na vrijeme opuštanja spin-spin (T2) oko 4.27
mmol⁻¹‧l‧sec⁻¹.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon intravenske primjene gadoterična kiselina se brzo distribuira u
ekstracelularne tečnosti. Volumen distribucije bio je oko 18 l, što je
približno jednako volumenu ekstracelularne tečnosti. Gadoterična
kiselina se ne veže za proteine plazme, kao što je serumski albumin.
Gadoterična kiselina se brzo eliminiše (89% nakon 6 h, 95% nakon 24 h) u
nepromijenjenom obliku, putem bubrega, glomerularnom filtracijom.
Izlučivanje putem fecesa je zanemarljivo. Metaboliti nijesu zabilježeni.
Poluvrijeme eliminacije je oko 1,6 sati kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega.
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvrijeme eliminacije
povećalo se na približno 5 sati, pri klirensu kreatinina između 30 i 60
ml/min i na približno 14 sati, kod klirensa kreatinina između 10 i 30
m/min.
U ispitivanjima na životinjama pokazano je da se gadoterična kiselina
može odstraniti dijalizom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti ili reproduktivne toksičnosti.
Ispitivanja na životinjama pokazuju zanemarljivo (manje od 1%
primijenjene doze) izlučivanje gadoterične kiseline u majčino mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Meglumin
1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7,10-tetraacetatna kiselina (DOTA)
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
mješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Fizička i hemijska stabilnost rastvora, nakon prvog otvaranja (in-use)
je potvrđena u toku 72 h na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da
budu duži od 24 h na temperaturi 2 do 8°C, osim ukoliko otvaranje nije
sprovedeno pod kontrolisanim i validiranim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica Tip II za jednokratnu primjenu
od 10 ml i 20 ml (napunjene do
15 ili 20 ml), zatvorena čepom od brombutil gume.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
bočica lijeka i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Naljepnica za praćenje mora se odlijepiti sa bočice i nalijepiti na
karton bolesnika kako bi se moglo tačno pratiti koje je kontrastno
sredstvo koje sadrži gadolinijum primjenjeno. Takođe se mora zabilježiti
i primjenjena doza.
Ako se koriste elektronski kartoni pacijenata, u karton pacijenta mora
se upisati naziv lijeka, broj serije i doza.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba baciti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dotagraf, rastvor za injekciju, 0,5 mmol/ml, bočica, staklena, 1x10ml:
2030/25/1428 - 6271
Dotagraf, rastvor za injekciju, 0,5 mmol/ml, bočica, staklena, 1x15ml:
2030/25/1429 - 6272
Dotagraf, rastvor za injekciju, 0,5 mmol/ml, bočica, staklena, 1x20ml:
2030/25/1430 - 6273
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.03.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine