Doreta uputstvo za upotrebu
-----------------------------------------------------------------------
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
§▲Doreta, 75 mg + 650 mg, film tableta
INN: tramadol, paracetamol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 75 mg tramadol hidrohlorida i 650 mg
paracetamola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete su blago narandžaste, ovalne, izbočene, sa širokom podionom
crtom sa obje strane, dimenzije: 20 mm x 8 mm.
Tableta se može dijeliti na jednake polovine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Doreta je indikovan za simptomatsku terapiju umjerenih do jakih
bolova.
Primjenu lijeka Doreta treba ograničiti na pacijente kod kojih se
procijeni da liječenje umjerenog do jakog bola zahtijeva kombinaciju
tramadola i paracetamola (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjenu lijeka Doreta treba ograničiti na pacijente kod kojih se
procijeni da liječenje umjerenog do jakog bola zahtijeva kombinaciju
tramadola i paracetamola.
Dozu treba prilagoditi za svakog pacijenta individualno prema jačini
bola i odgovoru pacijenta. Generalno, treba odabrati najnižu efektivnu
dozu za analgeziju. Ne smije se prekoračiti ukupna doza od 4 tablete
dnevno (što odgovara 300 mg tramadol hidrohlorida i 2600 mg
paracetamola). Interval doziranja ne smije da bude manji od šest sati.
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina ili stariji)
Preporučuje se početna doza jedna tableta lijeka Doreta. Dodatne doze se
mogu uzimati ako je potrebno, ali se ne smije prekoračiti 4 tablete
dnevno (što odgovara 300 mg tramadol hidrohlorida i 2600 mg
paracetamola).
Interval doziranja ne smije da bude manji od šest sati.
Lijek Doreta se ne smije ni pod kakvim okolnostima koristiti duže nego
što je neophodno (takođe vidjeti dio 4.4 - Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka). Ako je potrebna ponovljena ili dugotrajna
terapija lijekom Doreta, zbog prirode i težine bolesti, onda se mora
uspostaviti pažljivo, redovno praćenje stanja pacijenta (sa prekidima
terapije, kada je moguće), da bi se procijenila neophodnost nastavka
terapije.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost upotrebe lijeka Doreta nijesu utvrđene kod
djece mlađe od 12 godina. Zbog toga se primjena u ovoj populaciji ne
preporučuje.
Stariji pacijenti
Podešavanje doze obično nije neophodno kod pacijenata starosti do 75
godina bez klinički manifestovane insuficijencije jetre ili bubrega. Kod
pacijenata starijih od 75 godina eliminacija može biti produžena. Zbog
toga, ukoliko je neophodno interval doziranja se mora produžiti u skladu
sa potrebama pacijenta.
Smanjena funkcija bubrega/dijaliza
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija tramadola može
biti produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje
intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta.
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre eliminacija tramadola je
produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje
intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti dio 4.4).
Zbog prisustva paracetamola lijek Doreta ne smije se primjenjivati kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se moraju progutati cijele, sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne
smiju se lomiti ni žvakati.
Ciljevi liječenja i prekid liječenja
Prije početka terapije lijekom Doreta potrebno je dogovoriti sa
pacijentom strategiju liječenja, uključujući trajanje i ciljeve
liječenja kao i plan završetka liječenja u skladu sa smjernicama za
liječenje bola. Kontakt ljekara i pacijenta treba da bude čest kako bi
se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid
liječenja i prilagodilo doziranje ako je potrebno. Kada pacijentu više
ne bude potrebna terapija tramadolom, preporučljivo je postupno
smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi odvikavanja. U
nedostatku odgovarajuće kontrole bola, potrebno je razmotriti moguću
pojavu hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti
dio 4.4.).
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju drugu pomoćnu
supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1),
- Akutna intoksikacija alkoholom, hipnotičkim ljekovima, analgeticima
koji djeluju centralno, opioidima ili psihotropnim ljekovima,
- Lijek Doreta se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji dobijaju
inhibitore monoaminooksidaze ili u periodu od dvije nedjelje nakon
njihove obustave (vidjeti dio 4.5 - Interakcije sa drugim ljekovima i
druge vrste interakcija),
- Teško hepatičko oštećenje,
- Epilepsija koja nije kontrolisana terapijom (vidjeti dio 4.4 - Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
- Kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih. Ne smije se
prekoračiti maksimalna doza od 4 tablete dnevno lijeka Doreta. Da bi
se izbjeglo nenamjerno predoziranje, pacijente treba savjetovati da ne
uzimaju više od preporučene doze i da istovremeno ne koriste bilo koje
druge ljekove koji sadrže paracetamol (uključujući i one koji se mogu
dobiti bez ljekarskog recepta) ili tramadol hidrohlorid bez savjeta
ljekara.
- Kod teške bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina <10 ml/min) ne
preporučuje se upotreba lijeka Doreta.
- Lijek Doreta se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). Opasnost od predoziranja
paracetamolom je veća kod pacijenata sa necirotičnim alkoholnim
oboljenjem jetre. U slučajevima umjerenog oštećenja treba pažljivo
razmotriti produženje intervala doziranja.
- Kod teške respiratorne insuficijencije ne preporučuje se upotreba
lijeka Doreta.
- Tramadol nije pogodan za upotrebu kao lijek zamjene kod pacijenata
zavisnih od opioida. Iako je agonist opioida, tramadol ne može suzbiti
simptome obustave morfina.
- Zabilježene su konvulzije kod pacijenata liječenih tramadolom koji su
bili podložni epileptičnim napadima ili kod onih koji su uzimali druge
ljekove koji snižavaju prag napada, prije svega selektivne inhibitore
preuzimanja serotonina, triciklične antidepresive, antipsihotike,
analgetike koji djeluju centralno ili lokalnu anesteziju. Pacijenti sa
epilepsijom koja je kontrolisana terapijom ili pacijenti koji su
skloni konvulzijama smiju se liječiti lijekom Doreta samo samo u
nužnim slučajevima. Konvulzije su prijavljene kod pacijenata koji
primaju tramadol u preporučenim dozama. Rizik se može povećati u
slučaju prekoračenja maksimalne preporučene doze tramadola.
- Istovremena primjena agonista-antagonista opioida (nalbufin,
buprenorfin, pentazocin) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji disanja povezani sa spavanjem
Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem
uključujući centralnu apneju pri spavanju (engl. central sleep apnea,
CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati
rizik od CSA-a zavisno od doze. Kod pacijenata kod kojih se javi CSA,
treba razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.
Serotoninski sindrom
Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po život, prijavljen je
kod pacijenata koji su primali tramadol u kombinaciji sa drugim
serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju (vidjeti djelove
4.5, 4.8. i 4.9.).
Ako je klinički opravdano istovremeno liječenje drugim serotonergičkim
agensima, savjetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno prilikom
početka liječenja i povećanja doze.
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog
stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili
gastrointestinalne simptome.
Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze
ili prekid terapije, u zavisnosti od ozbiljnosti simptoma. Prekid
liječenja serotonergičkim ljekovima obično dovodi do brzog poboljšanja
stanja.Metabolizam putem enzima CYP2D6
Tramadol se metaboliše putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako pacijent ima
manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće da
postigne odgovarajući analgetski efekat. Procjene ukazuju da do 7%
populacije bijelaca može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je
pacijent vrlo brz metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza
postoji rizik od razvoja nuspojava opioidne toksičnosti.
Opšti simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju,
plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i
gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i
respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkim
slučajevima biti smrtonosne. Procjene prevalencije vrlo brzih
metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku.
Populacija Prevalencija %
Afrička/Etiopijska 29%
Afrička/Američka 3.4% do 6.5%
Azijska 1.2% do 2%
Kavkaska 3.6% do 6.5%
Grčka 6.0%
Mađarska 1.9%
Sjevernoevropska 1% to 2%
Postoperativna primjena kod djece
U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne
primjene tramadola kod djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije
zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život
opasnih nuspojava. Potreban je izuzetan oprez pri primjeni tramadola za
ublažavanje postoperativnog bola kod djece, pa je potrebno pažljivo
pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu
depresiju.
Djeca sa oštećenom respiratornom funkcijom
Primjena tramadola se ne preporučuje kod djece kod koje postoji
mogućnost oštećenja respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne
poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih
disajnih puteva ili pluća, višestruke traume ili opsežne hirurške
zahvate. Ovi faktori mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.
Adrenalna insuficijencijaOpioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati
reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje
pacijenta i dodatna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili
hronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jak bol u
abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni pritisak, izrazit umor,
smanjen apetit i gubitak tjelesne težine.
Mjere opreza
Rizik od istovremene primjene sa sedativima poput benzodiazepina ili
sličnim ljekovima
Istovremena primjena lijeka Doreta i sedativa poput benzodiazepina ili
srodnih ljekova može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i
smrti. Zbog tih se rizika sedativi s opioidima trebaju propisivati samo
pacijentima za koje alternativni načini liječenja nisu mogući. Ako se
donese odluka o propisivanju Dorete istovremeno sa sedativima, treba
primijeniti najnižu efektivnu dozu, a trajanje liječenja treba biti što
kraće.
Preporučuje se oprez kada se paracetamol primjenjuje istovremeno sa
flukloksacilinom zbog povećanog rizika od metaboličke acidoze praćene
povišenim anjonskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis,
HAGMA), posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
sepsom, malnutricijom i drugim izvorima nedostatka glutationa (npr.
hronični alkoholizam), kao i kod onih koji koriste maksimalne dnevne
doze paracetamola. Preporučuje se pažljivo praćenje, uključujući analizu
5-oksoprolina u urinu.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. U tom se smislu preporučuje obavijestiti pacijente
i njihove staratelje kako bi bili svjesni tih simptoma (vidjeti dio
4.5.).
Tolerancija i poremećaj upotrebe opioida (zloupotreba i zavisnost)
Tolerancija, fizička i psihička zavisnost i poremećaj upotrebe opioida
(engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane
primjene opioida kao što je lijek Doreta. Ponavljana primjena lijeka
Doreta može dovesti do OUD-a. Veća doza i duže trajanje liječenja
opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zloupotreba ili namjerno
pogrešna primjena lijeka Doreta može dovesti do predoziranja i/ili
smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je kod pacijenata sa ličnom ili
porodičnom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja upotrebe
psihoaktivnih supstanci (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), kod
pacijenata koji koriste duvanske proizvode ili kod pacijenata sa
anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija,
anksioznost i poremećaji ličnosti)
Prije početka i tokom terapije lijekom Doreta potrebno je sa pacijentom
dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja (vidjeti dio
4.2). Takođe, pacijenta je potrebno upoznati sa rizicima i znakovima
OUD-a, prije i tokom terapije. Pacijente je potrebno savjetovati da se u
slučaju pojave tih znakova obrate ljekaru.
Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova ponašanja
povezanih sa traženjem lijeka (npr. prerani zahtjevi za novim izdavanjem
lijeka). To uključuje provjeru istovremeno korišćenih opioida i
psihoaktivnih supstanci (kao što su benzodiazepini). Za pacijente sa
znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa
specijalistom za bolesti zavisnosti.
Lijek Doreta se mora primjenjivati s opreznom kod pacijenata sa
kranijalnom traumom, kod pacijenata sklonih konvulzivnom poremećaju, kod
poremećaja bilijarnog trakta, u stanju šoka, kod izmijenjenog stanja
svijesti usljed nepoznatih razloga, kod onih sa problemima koji utiču na
respiratorni centar ili respiratornu funkciju, ili kod pacijenata sa
povišenim intrakranijalnim pritiskom.
Kod nekih pacijenata predoziranje paracetamolom može uzrokovati
toksičnost jetre.
U terapijskim dozama pa čak i nakon kratkotrajne primjene, tramadol ima
potencijal da prouzrokuje simptome obustave lijeka, slične onima nakon
upotrebe opijata (vidjeti dio 4.8). Simptomi obustave se mogu izbjeći
postepenim smanjivanjem doze lijeka, naročito nakon duže upotrebe.
Rijetko su prijavljeni slučajevi zavisnosti i zlostavljanja (videti dio
4.8).
U jednoj studiji je zabilježeno da je primjena tramadola tokom opšte
anestezije sa enfluranom i azotnim oksidom pojačala stepen
intraoperativne svjesnosti (intraoperative recall). Dok ne budu dostupni
detaljni podaci, treba izbjegavati primjenu tramadola tokom lakših
anestezija.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena je kontarindikovana sa:
- Neselektivnim MAO inhibitorima
Rizik od serotonergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje,
drhtavica, konfuzija, čak i koma.
- Selektivni MAO-A inhibitorima
Ekstrapolacija od neselektivnih MAO inhibitora.
Rizik od serotonergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje,
drhtavica, konfuzija, čak i koma.
- Selektivni MAO-B inhibitorima
Centralni ekscitacioni simptomi koji podsjećaju na serotonergički
sindrom: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtavica, konfuzija, čak i
koma.
U slučaju nedavne terapije MAO inhibitorima, treba napraviti pauzu od
dvije nedjelje prije terapije tramadolom.
Istovremena primjena se ne preporučuje sa:
- Alkoholom
Alkohol pojačava sedativno dejstvo opioidnih analgetika.
Dejstvo na mentalnu pribranost može uticati na opasnost prilikom
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Izbjegavajte uzimanje
alkoholnih pića i ljekova koji sadrže alkohol.
- Karbamazepinom i drugim induktorima enzima
Rizik od redukovane efikasnosti i kraćeg trajanja usljed smanjene
koncentracije tramadola u plazmi.
- Agonistima-antagonistima opioida (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Smanjeno analgetsko dejstvo kompetitivnom blokadom receptora, sa rizikom
od pojave sindroma obustave.
Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir
- Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal za izazivanje
konvulzija drugih ljekova kao što su: selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori preuzimanja serotoniona i
noradrenalina (SNRIs), triciklični antidepresivi, antipsihotici i
ljekovi za snižavanje praga za nastanak konvulzija (kao što su
bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).
- Istovremena terapijska primjena tramadola i serotonergičkih ljekova
kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRIs), inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs),
MAO inhibitori (vidjeti dio 4.3), triciklični antidepresivi i
mirtazapin može prouzrokovati serotoninski sindrom, stanje
potencijalno opasno po život (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
- Drugi derivati opioida (uključujući antitusike i supstitucione
terapije). Pojačan rizik od pojave respiratorne depresije koja može
imati fatalan ishod u slučajevima predoziranja.
- Drugi CNS depresivi, kao što su drugi opioidni derivati (uključujući
antitusike i supstitucione terapije), drugi anksiolitici, hipnotici,
sedativni antidepresivi, sedativni antihistaminici, neuroleptici,
antihipertenzivni ljekovi sa centralnim dejstvom, talidomid i
baklofen.
Ovi ljekovi mogu da izazovu centralnu depresiju. Uticaj ovog lijeka na
budnost i pažnju može da izazove opasnost u vožnji ili pri rukovanju
mašinama.
- Istovremena primjena lijeka Doreta sa gabapentinoidima (gabapentinom i
pregabalinom) može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije,
duboke sedacije, kome ili smrti.
- Istovremena primjena opioida sa sedativima kao što su benzodiazepini
ili slični ljekovi povećava rizik za pojavu sedacije, respiratorne
depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog dejstva na
centralni nervni sistem. Doziranje i trajanje istovremene primjene
mora se ograničiti (vidjeti dio 4.4).
- Periodično praćenje protrombinskog vremena je medicinski opravdano
kada se lijek Doreta primjenjuje istovremeno sa varfarinom ili sličnim
ljekovima, usled prijavljenih povećanih vrijednosti INR.
- U ograničenom broju studija prilikom pre- i post-operativne primjene
antiemetika ondansetrona, 5-HT3 antagonista, primijećena je povećana
potreba pacijenta za tramadolom za ublažavanje postoperativnih bolova,
- Savjetuje se oprez ako se paracetamol primjenjuje istovremeno sa
flukloksacilinom jer je istovremeni unos povezan sa metaboličkom
acidozom sa visokim anjonskim jazom, posebno kod pacijenata sa
faktorima rizika (videti dio 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
S obzirom da je lijek Doreta fiksna kombinacija dvije aktivne supstance,
od kojih je jedna tramadol, ovaj lijek se ne smije koristiti tokom
trudnoće.
Podaci koji se odnose na paracetamol
Studije na životinjama nisu dovoljne za donošenje zaključka o
reproduktivnoj toksičnosti.
Brojni podaci o upotrebi kod trudnica ne ukazuju ni na malformativnu, ni
na feto/neonatalnu toksičnost. Epidemiološke studije o neurorazvoju kod
djece izložene paracetamolu in utero nisu dale konačne rezultate.
Podaci koji se odnose na tramadol
Ne postoje adekvatni dokazi za procjenu bezbijednosti primjene tramadola
kod trudnica. Tramadol primijenjen prije ili tokom porođaja ne utiče na
kontrakcije uterusa. Kod novorođenčeta on može da izazove promjene u
respiratornoj frekvenci koja obično nema klinički značaj. Hronična
primjena tokom trudnoće može da izazove simptome obustave kod
novorođenčeta, nakon rođenja, kao posljedica navikavanja.
Dojenje
Obzirom na to da je lijek Doreta fiksna kombinacija aktivnih supstanci
uključujući tramadol, ne treba ga koristiti tokom dojenja, ili
alternativno, dojenje treba prekinuti tokom terapije lijekom Doreta.
Prekid dojenja generalno nije neophodan nakon primjene jedne doze ovoga
lijeka.
Podaci koji se odnose na paracetamol
Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali ne u klinički značajnim
količinama.
Podaci koji se odnose na tramadol
Približno 0,1% doze tramadola izlučuje se u majčino mlijeko. U
neposrednom periodu nakon porođaja, maternalna oralna dnevna doza do 400
mg korespondira sa srednjom količinom tramadola primijenjenog ingestijom
kod odojčadi od 3% od primijenjene doze prilagođene težini. Iz tog
razloga tramadol se ne smije primjenjivati tokom dojenja ili
alternativno, dojenje treba prekinuti tokom liječenja tramadolom. Prekid
dojenja nije potreban nakon pojedinačne doze tramadola.
Plodnost
Postmarketinška ispitivanja ne ukazuju na uticaj tramadola na
fertilitet.
Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj tramadola na fertilitet.
Nijesu rađene studije fertiliteta sa kombinacijom tramadola i
paracetamola.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tramadol može da izazove pospanost ili vrtoglavicu, koje mogu biti
pojačane alkoholom ili drugim depresorima CNS-a. Ako se ovi simptomi
jave, pacijenti ne smeju da upravljaju vozilom i da rukuju mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Najčešće zabilježena neželjena dejstva tokom kliničkih studija,
primijećena kod više od 10% pacijenata na terapiji kombinacijom
paracetamol/tramadol, bila su: mučnina, vrtoglavica i pospanost.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti ispoljavanja u
sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10 000),
- nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
+====================+==============+===============+===============+=============+=============+:==============+
| Poremećaji | | | | | | hipoglikemija |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Psihijatrijski | | konfuzija, | depresija, | delirijum, | zloupotreba | |
| poremećaji | | promjene | halucinacije, | zavisnost | lijeka¹ | |
| | | raspoloženja | noćne more | od lijeka² | | |
| | | (anksioznost, | | | | |
| | | nervoza, | | | | |
| | | euforija), | | | | |
| | | poremećaji | | | | |
| | | spavanja | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, | glavobolja, | nevoljne | ataksija, | | |
| sistema | pospanost | drhtavica | | konvulzije, | | |
| | | | kontrakcije | sinkopa, | | |
| | | | | poremećaj | | |
| | | | mišića, | govora | | |
| | | | | | | |
| | | | parestezija, | | | |
| | | | | | | |
| | | | amnezija | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | | zamućen | | |
| | | | | vid, mioza, | | |
| | | | | midrijaza | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | | tinitus | | | |
| labirinta | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Kardiološki | | | palpitacije, | | | |
| poremećaji | | | tahikardija, | | | |
| | | | aritmija | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Vaskularni | | | hipertenzija, | | | |
| poremećaji | | | prolazno | | | |
| | | | crvenilo | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Respiratorni, | | | dispneja | | | |
| torakalni i | | | | | | |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Gastrointestinalni | mučnina | povraćanje, | disfagija, | | | |
| poremećaji | | konstipacija, | melena | | | |
| | | suva usta, | | | | |
| | | dijareja, | | | | |
| | | bolovi u | | | | |
| | | trbuhu, | | | | |
| | | dispepsija, | | | | |
| | | flatulencija | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | pretjerano | kožne | | | |
| potkožnog tkiva | | znojenje, | reakcije | | | |
| | | svrab | (npr. osip, | | | |
| | | | urtikarija) | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | | albuminurija, | | | |
| i urinarnog | | | smetnje | | | |
| sistema | | | mokrenja | | | |
| | | | (dizurija i | | | |
| | | | zadržavanje | | | |
| | | | urina) | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | | drhtanje, bol | | | |
| reakcije na mjestu | | | u prsima | | | |
| primjene lijeka | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Ispitivanja | | | porast | | | |
| | | | transaminaza | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
¹Prijavljeno tokom postmarketinškog praćenja.
²Ponovljena upotreba lijeka Doreta može dovesti do zavisnosti od lijeka,
čak i u terapijskim dozama. Rizik od zavisnosti od lijeka može da varira
u zavisnosti od individualnih faktora rizika pacijenta, doze i trajanja
terapije opijatima (vidjeti dio 4.4)
Iako nijesu zapažena tokom kliničkih studija, ne može se isključiti
pojava sljedećih neželjenih dejstava za koja se zna da su povezana sa
primjenom tramadola ili paracetamola:
Tramadol
- Posturalna hipotenzija, bradikardija, kolaps (tramadol).
- Praćenje tramadola u postmarketinškom periodu otkrilo je rijetke
poremećaje u dejstvu varfarina, uključujući i produženje
protrombinskog vremena.
- Rijetki slučajevi (≥ 1/10 000 do < 1/1 000): alergijske reakcije sa
respiratornim simptomima (npr. dispnea, bronhospazam, otežano disanje,
angioneurotski edem) i anafilaksa.
- Rijetki slučajevi (≥ 1/10 000 do < 1/1 000): promjene apetita,
motorna slabost i respiratorna depresija.
- Psihička neželjena dejstva mogu da se jave nakon primjene tramadola, a
njihova jačina i priroda se razlikuju na individualnom nivou (u
zavisnosti od karakteristika ličnosti i trajanja primjene lijeka). Ona
uključuju promjene raspoloženja, (obično ushićenje, povremeno
disforija), promjene u aktivnostima (obično supresija, povremeno
povećanje) i promjene u kognitivnom i senzornom kapacitetu (npr.
donošenje odluka, poremećaji percepcije).
- Bilo je zabilježeno pogoršanje astme, mada nije utvrđena
uzročno-posljedična veza.
- Poremećaji nervnog sistema: Nepoznato: serotoninski sindrom
- Simptomi sindroma obustave lijeka, slični onima koji se javljaju tokom
povlačenja opijata su: uznemirenost, anksioznost, nervoza, nesanica,
hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi
koji su veoma rijetko bili zabilježeni prilikom naglog prekida
terapije tramadol hidrohloridom uključuju: napade panike, tešku
anksioznost, halucinacije, paresteziju, tinitus i neuobičajene
simptome CNS-a.
- Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: nepoznata
učestalost: štucanje.
Paracetamol
- Neželjena dejstva paracetamola su rijetka, ali se može javiti
preosjetljivost uključujući i kožni osip. Bilo je izvještaja o krvnim
diskrazijama uključujući trombocitopeniju i agranulocitozu, ali one
nijesu bile kauzalno povezane sa paracetamolom.
- Bilo je nekoliko izvještaja koji ukazuju na to da je paracetamol mogao
da dovede do hipoprotrombinemije kada je bio primijenjen sa
jedinjenjima sličnim varfarinu. U drugim studijama, protrombinsko
vrijeme se nije promijenilo.
- Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi teških kožnih reakcija.
- Poremećaji metabolizma i ishrane: slučajevi piroglutamičke acidoze
(PGA) prijavljeni su sa nepoznatom učestalošću, kada se paracetamol
koristi sam ili uz istovremenu terapiju flukloksacilinom, posebno kod
pacijenata sa faktorima rizika i produženim liječenjem (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Lijek Doreta predstavlja fiksnu kombinaciju aktivnih supstanci. U
slučaju predoziranja, simptomi mogu da uključuju znakove i simptome
toksičnosti tramadola ili paracetamola, ili obje ove aktivne supstance.
Simptomi predoziranja tramadolom:
U principu, kod intoksikacije tramadolom, mogu se očekivati simptomi
slični kao kod drugih analgetika koji djeluju centralno (opioidi). Oni
uključuju prije svega miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps,
poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiratornu depresiju do
respiratornog aresta.
Pojava serotoninskog sindroma je takođe zabilježena.
Simptomi predoziranja paracetamolom:
Predoziranje je posebno zabrinjavajuće kod male djece. Simptomi
predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedilo, mučnina,
povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može da bude
vidljivo 12 do 48 sati nakon uzimanja paracetamola. Mogu se javiti
poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog
trovanja, insuficijencija jetre može da napreduje do encefalopatije,
kome i smrti. Akutna insuficijencija bubrega sa akutnom tubularnom
nekrozom može da se razvije čak i u odsustvu teškog oštećenja jetre.
Zabilježene su srčane aritmije i pankreatitis.
Oštećenje jetre je moguće kod odraslih koji su uzeli 7,5-10 g ili više
paracetamola. Smatra se da se pretjerana količina toksičnog metabolita
(koji se obično dovoljno detoksikuju glutationom kada se unesu normalne
doze paracetamola), ireverzibilno vezuje za tkivo jetre.
Terapija za hitne slučajeve:
- Pacijenta treba odmah prebaciti na specijalizovano odjeljenje.
- Treba održavati respiratorne i cirkulatorne funkcije.
- Prije započinjanja terapije, što je moguće prije nakon predoziranja,
treba uzeti uzorak krvi da bi se odredile koncentracije paracetamola i
tramadola u plazmi i da bi se obavili hepatički testovi.
- Analize jetre treba sprovesti na početku (predoziranja) i ponavljati
ih na svaka 24 sata. Obično se može primijetiti povećanje hepatičkih
enzima (AST, ALT), koje se normalizuje poslije jedne ili dvije
nedjelje.
- Ispraznite želudac izazivanjem povraćanja kod pacijenata (kada je
pacijent u svjesnom stanju) iritacijom ili gastričnom lavažom.
- Treba uvesti potporne mjere kao što su održavanje prohodnosti disajnih
puteva i održavanje kardiovaskularne funkcije; treba koristiti
nalokson da bi se spriječila respiratorna depresija; epileptični
napadi mogu da se kontrolišu diazepamom.
- Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili
hemofiltracijom. Zbog toga terapija akutne intoksikacije lijekom
Doreta samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije pogodna za
detoksikaciju.
Hitna terapija je ključna kod liječenja predoziranja paracetamolom.
Uprkos nedostatku značajnijih ranih simptoma, pacijente treba odmah
uputiti u bolnicu gdje mogu da dobiju hitnu medicinsku pomoć, a kod
odraslih i adolescenata koji su unijeli oko 7,5 g paracetamola ili više
tokom prethodna 4 sata, i kod djece koja su unijela ≥150 mg/kg
paracetamola u prethodna 4 sata treba primijeniti gastričnu lavažu.
Koncentraciju paracetamola u krvi treba odrediti kada prođe 4 sata nakon
predoziranja da bi se mogao procijeniti rizik od razvoja oštećenja jetre
(putem nomograma predoziranja paracetamolom). Primjena oralnog metionina
ili intravenskog N-acetilcisteina (NAC), koja može imati koristan efekat
do najmanje 48 sati nakon predoziranja, može biti neophodna. Primjena
intravenskog NAC je najkorisnija kada se otpočne u roku od 8 sati nakon
unosa prevelike doze. Međutim, NAC treba dati i ako je prošlo više od 8
sati nakon unosa prevelike doze i nastaviti sa njegovom primjenom tokom
cijele terapije. NAC terapiju treba hitno otpočeti kada se sumnja na
teško predoziranje. Moraju biti na raspolaganju opšte suportivne mjere.
Bez obzira na prijavljenu količinu uzetog paracetamola, antidot za
paracetamol, NAC, treba primijeniti oralno ili intravenski, što prije,
ako je moguće u roku od 8 sati nakon predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: analgetici, opioidi u kombinaciji sa
neopioidnim analgeticima; tramadol i paracetamol
ATC kod: N02AJ13
Analgetici
Tramadol je opioidni analgetik koji djeluje na centralni nervni sistem.
Tramadol je čisti neselektivni agonist μ, δ i κ opioidnih receptora, sa
većim afinitetom za μ receptore. Drugi mehanizmi koji učestvuju u
njegovom analgetskom djelovanju su inhibicija neuronalnog preuzimanja
noradrenalina i povećano oslobađanje serotonina. Tramadol ima
antitusičko dejstvo. Za razliku od morfina, u širokom opsegu analgetskih
doza, tramadol nema depresivno dejstvo na respiratornu funkciju. Slično
ovome, gastrointestinalni motilitet nije izmijenjen. Kardiovaskularna
dejstva su uglavnom blaga. Smatra se da jačina tramadola iznosi jednu
desetinu do jednu šestinu jačine morfina.
Precizan mehanizam analgetskih svojstava paracetamola nije poznat i može
da uključuje centralna i periferna dejstva.
Lijek Doreta je klasifikovan kao analgetik II koraka na skali bola SZO,
pa ga ljekar mora primjenjivati u skladu sa tim.
5.2 Farmakokinetički podaci
Tramadol se primjenjuje u racemskom obliku i u krvi se mogu detektovati
[-] i [+] oblici tramadola i njegov metabolit M1. Iako se tramadol brzo
resorbuje nakon primjene, njegova resorpcija je sporija (i poluvrijeme
eliminacije duže) od paracetamola.
Nakon pojedinačne oralne primjene tablete tramadola/paracetamola (37,5
mg/325 mg), maksimalne koncentracije u plazmi od 64,3/55,5 ng/ml [(+)
–tramadol/ (-) -tramadol] i 4,2 μg/ml (paracetamol) se postižu za 1,8 h
[(+) – tramadol/ (-) -tramadol] odnosno 0,9h (paracetamol). Prosječno
poluvrijeme eliminacije t1/2 iznosi 5,1/4,7 [(+) – tramadol/ (-)
-tramadol] odnosno 2,5 h (paracetamol).
Tokom farmakokinetičkih studija kod zdravih dobrovoljaca nakon
pojedinačne i ponovljenih oralnih doza lijeka tramadol/paracetamol (37,5
mg/325 mg) nijesu primijećene klinički značajne promjene kinetičkih
parametara aktivnih supstanci u poređenju sa parametrima u slučaju
pojedinačne primjene aktivnih supstanci.
Resorpcija
Racemski tramadol se brzo i skoro potpuno resorbuje nakon oralne
primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze od 100
mg tramadola je oko 75%. Nakon ponovljene primjene, bioraspoloživost se
povećava i dostiže približno 90 %.
Nakon primjene lijeka tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), oralna
resorpcija paracetamola je brza i skoro potpuna i odvija se uglavnom u
tankom crijevu. Maksimalna koncentracija paracetamola u plazmi se
postiže nakon jednog sata i ne mijenja se pod uticajem tramadola kod
istovremene primjene.
Unos hrane nema značajnog uticaja na maksimalnu koncentraciju lijeka
tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) nakon oralne primjene kao ni na
resorpciju paracetamola ili tramadola, pa se stoga ovaj lijek može
uzimati nezavisno od obroka.
Distribucija
Tramadol ima visok afinitet vezivanja za tkiva (Vd,β=203 ± 40 l).
Vezivanje za proteine plazme je oko 20%.
Paracetamol se široko distribuira kroz sva tkiva u organizmu, osim
masnog tkiva. Njegov prividan volumen distribucije iznosi oko 0,9 l/kg.
Relativno mali procenat paracetamola (~20 %) se veže za proteine plazme.
Metabolizam
Tramadol se u velikoj mjeri metaboliše nakon oralne primjene. Oko 30%
primijenjene doze se izlučuje putem urina u nepromijenjenom obliku, dok
se oko 60% doze izlučuje u obliku metabolita.
Tramadol se uglavnom metaboliše putem O- demetilacijom (koju katalizuje
enzim CYP2D6) u metabolit M1, i putem N-demetilacijom (uz pomoć CYP3A) u
metabolit M2. M1 se dalje metaboliše N-demetilacijom i konjugacijom sa
glukuronskom kiselinom. Poluvrijeme eliminacije M1 iz plazme iznosi 7
sati. Metabolit M1 ima analgetska svojstva i jači je od osnovnog oblika
lijeka. Koncentracije metabolita M1 u plazmi su nekoliko puta niže od
koncentracija tramadola i ne očekuje se da se doprinos ovog metabolita
kliničkom efektu lijeka promijeni ni pri primjeni ponovljenih doza.
Paracetamol se uglavnom metaboliše u jetri, uz pomoć dva glavna
hepatička puta: glukuronidacije i sulfatacije. Drugi navedeni put može
se brzo zasititi pri dozama višim od terapijskih. Mali procenat (manje
od 4%) se metaboliše putem citohroma P 450 u aktivni intermedijer
(N-acetil benzokvinonimin), koji se pri normalnim dozama brzo
detoksifikuje pomoću redukovanog glutationa i izlučuje putem urina nakon
konjugacije u cistein i merkapturnu kiselinu. Ipak, u slučaju teškog
predoziranja, količina ovog metabolita je povećana.
Eliminacija
Tramadol i njegovi metaboliti se skoro potpuno eliminišu putem bubrega.
Poluvrijeme eliminacije paracetamola iznosi oko 2 do 3 sata kod
odraslih. Nešto je kraće kod djece i malo duže kod novorođenčadi i
pacijenata sa cirozom jetre. Paracetamol se uglavnom eliminiše procesom
konjugacije, i to dozno zavisnim stvaranjem glukuro- i sulfo- konjugata.
Manje od 9% paracetamola se izlučuje u nepromijenjenom obliku putem
urina. Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega poluvrijeme
eliminacije obje aktivne supstance je produženo.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalne studije koje koriste trenutno prihvaćene standarde za
procjenu toksičnosti za reprodukciju i razvoj nisu dostupne.
Fiksna kombinacija (tramadol i paracetamol) nije ispitana u
pretkliničkim studijama radi procjene karcinogenog i mutagenog
djelovanja ili njenog djelovanja na fertilitet.
Nijesu primijećeni teratogeni efekti koji se mogu pripisati primjeni
lijeka kod potomstva pacova koji su oralno primali kombinaciju tramadola
i paracetamola.
Pokazalo se da je kombinacija tramadol/paracetamol embriotoksična i
fetotoksična kod pacova pri primjeni doza koje su toksične za majku
(50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), odnosno, pri primjeni doza koje su
8,3 puta veće od maksimalne terapijske humane doze. Pri ovoj dozi nije
primijećen teratogeni uticaj. Toksičnost embriona i fetusa rezultuje
smanjenom težinom fetusa i porastom prekobrojnih rebara. Niže doze, koje
imaju manje toksičan efekat na majku (10/87 i 25/217 mg/kg
tramadol/paracetamol) nijesu izazvale toksičnost embriona ili fetusa.
Rezultati standardnih ispitivanja mutagenosti nijesu otkrili
potencijalni genotoksični rizik tramadola za ljude.
Rezultati ispitivanja karcinogenosti ne ukazuju na potencijalni rizik
tramadola za ljude.
Studije na životinjama ukazuju da pri veoma visokim dozama tramadola,
koje izazivaju toksičnost kod majke, mogu da se jave štetni efekti na
razvoj organa, okoštavanje i neonatalni mortalitet. Uticaj na
reproduktivne organe i stvaranje potomstva nije zabilježen. Nema uticaja
na plodnost mužjaka, ni ženki.
Detaljna ispitivanja nijesu dala dokaze o postojanju značajnih
genotoksičnih efekata paracetamola pri primjeni terapijskih
(netoksičnih) doza.
Dugotrajne studije kod pacova i miševa nijesu pokazale uticaj na
stvaranje tumora pri dozama paracetamola koje nijesu hepatotoksične.
Studije na životinjama i opsežno iskustvo na ljudima do danas ne daju
dokaze o reproduktivnoj toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Skrob, preželatinizovan
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Omotač (film) tablete:
Hipromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titan dioksid
Gvožđe oksid, žuti
Gvožđe oksid, crveni (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC-Al folija ili PVC/PVDC-PAP/Al folija): 20 (2x10), 30
(3x10) i 60 (6x10) film tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
2030/18/238 - 7173
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/18/239 - 7174
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/18/240 - 7175
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
01.03.2018. godine
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
01.03.2018. godine
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
01.03.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
§▲Doreta, 75 mg + 650 mg, film tableta
INN: tramadol, paracetamol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 75 mg tramadol hidrohlorida i 650 mg
paracetamola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete su blago narandžaste, ovalne, izbočene, sa širokom podionom
crtom sa obje strane, dimenzije: 20 mm x 8 mm.
Tableta se može dijeliti na jednake polovine.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Doreta je indikovan za simptomatsku terapiju umjerenih do jakih
bolova.
Primjenu lijeka Doreta treba ograničiti na pacijente kod kojih se
procijeni da liječenje umjerenog do jakog bola zahtijeva kombinaciju
tramadola i paracetamola (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjenu lijeka Doreta treba ograničiti na pacijente kod kojih se
procijeni da liječenje umjerenog do jakog bola zahtijeva kombinaciju
tramadola i paracetamola.
Dozu treba prilagoditi za svakog pacijenta individualno prema jačini
bola i odgovoru pacijenta. Generalno, treba odabrati najnižu efektivnu
dozu za analgeziju. Ne smije se prekoračiti ukupna doza od 4 tablete
dnevno (što odgovara 300 mg tramadol hidrohlorida i 2600 mg
paracetamola). Interval doziranja ne smije da bude manji od šest sati.
Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina ili stariji)
Preporučuje se početna doza jedna tableta lijeka Doreta. Dodatne doze se
mogu uzimati ako je potrebno, ali se ne smije prekoračiti 4 tablete
dnevno (što odgovara 300 mg tramadol hidrohlorida i 2600 mg
paracetamola).
Interval doziranja ne smije da bude manji od šest sati.
Lijek Doreta se ne smije ni pod kakvim okolnostima koristiti duže nego
što je neophodno (takođe vidjeti dio 4.4 - Posebna upozorenja i mjere
opreza pri upotrebi lijeka). Ako je potrebna ponovljena ili dugotrajna
terapija lijekom Doreta, zbog prirode i težine bolesti, onda se mora
uspostaviti pažljivo, redovno praćenje stanja pacijenta (sa prekidima
terapije, kada je moguće), da bi se procijenila neophodnost nastavka
terapije.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost upotrebe lijeka Doreta nijesu utvrđene kod
djece mlađe od 12 godina. Zbog toga se primjena u ovoj populaciji ne
preporučuje.
Stariji pacijenti
Podešavanje doze obično nije neophodno kod pacijenata starosti do 75
godina bez klinički manifestovane insuficijencije jetre ili bubrega. Kod
pacijenata starijih od 75 godina eliminacija može biti produžena. Zbog
toga, ukoliko je neophodno interval doziranja se mora produžiti u skladu
sa potrebama pacijenta.
Smanjena funkcija bubrega/dijaliza
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija tramadola može
biti produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje
intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta.
Smanjena funkcija jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre eliminacija tramadola je
produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti produženje
intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta (vidjeti dio 4.4).
Zbog prisustva paracetamola lijek Doreta ne smije se primjenjivati kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Oralna upotreba.
Tablete se moraju progutati cijele, sa dovoljnom količinom tečnosti. Ne
smiju se lomiti ni žvakati.
Ciljevi liječenja i prekid liječenja
Prije početka terapije lijekom Doreta potrebno je dogovoriti sa
pacijentom strategiju liječenja, uključujući trajanje i ciljeve
liječenja kao i plan završetka liječenja u skladu sa smjernicama za
liječenje bola. Kontakt ljekara i pacijenta treba da bude čest kako bi
se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid
liječenja i prilagodilo doziranje ako je potrebno. Kada pacijentu više
ne bude potrebna terapija tramadolom, preporučljivo je postupno
smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi odvikavanja. U
nedostatku odgovarajuće kontrole bola, potrebno je razmotriti moguću
pojavu hiperalgezije, tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti
dio 4.4.).
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance ili bilo koju drugu pomoćnu
supstancu lijeka (vidjeti dio 6.1),
- Akutna intoksikacija alkoholom, hipnotičkim ljekovima, analgeticima
koji djeluju centralno, opioidima ili psihotropnim ljekovima,
- Lijek Doreta se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji dobijaju
inhibitore monoaminooksidaze ili u periodu od dvije nedjelje nakon
njihove obustave (vidjeti dio 4.5 - Interakcije sa drugim ljekovima i
druge vrste interakcija),
- Teško hepatičko oštećenje,
- Epilepsija koja nije kontrolisana terapijom (vidjeti dio 4.4 - Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
- Kod odraslih i adolescenata od 12 godina i starijih. Ne smije se
prekoračiti maksimalna doza od 4 tablete dnevno lijeka Doreta. Da bi
se izbjeglo nenamjerno predoziranje, pacijente treba savjetovati da ne
uzimaju više od preporučene doze i da istovremeno ne koriste bilo koje
druge ljekove koji sadrže paracetamol (uključujući i one koji se mogu
dobiti bez ljekarskog recepta) ili tramadol hidrohlorid bez savjeta
ljekara.
- Kod teške bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina <10 ml/min) ne
preporučuje se upotreba lijeka Doreta.
- Lijek Doreta se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3). Opasnost od predoziranja
paracetamolom je veća kod pacijenata sa necirotičnim alkoholnim
oboljenjem jetre. U slučajevima umjerenog oštećenja treba pažljivo
razmotriti produženje intervala doziranja.
- Kod teške respiratorne insuficijencije ne preporučuje se upotreba
lijeka Doreta.
- Tramadol nije pogodan za upotrebu kao lijek zamjene kod pacijenata
zavisnih od opioida. Iako je agonist opioida, tramadol ne može suzbiti
simptome obustave morfina.
- Zabilježene su konvulzije kod pacijenata liječenih tramadolom koji su
bili podložni epileptičnim napadima ili kod onih koji su uzimali druge
ljekove koji snižavaju prag napada, prije svega selektivne inhibitore
preuzimanja serotonina, triciklične antidepresive, antipsihotike,
analgetike koji djeluju centralno ili lokalnu anesteziju. Pacijenti sa
epilepsijom koja je kontrolisana terapijom ili pacijenti koji su
skloni konvulzijama smiju se liječiti lijekom Doreta samo samo u
nužnim slučajevima. Konvulzije su prijavljene kod pacijenata koji
primaju tramadol u preporučenim dozama. Rizik se može povećati u
slučaju prekoračenja maksimalne preporučene doze tramadola.
- Istovremena primjena agonista-antagonista opioida (nalbufin,
buprenorfin, pentazocin) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Poremećaji disanja povezani sa spavanjem
Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem
uključujući centralnu apneju pri spavanju (engl. central sleep apnea,
CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati
rizik od CSA-a zavisno od doze. Kod pacijenata kod kojih se javi CSA,
treba razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.
Serotoninski sindrom
Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po život, prijavljen je
kod pacijenata koji su primali tramadol u kombinaciji sa drugim
serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju (vidjeti djelove
4.5, 4.8. i 4.9.).
Ako je klinički opravdano istovremeno liječenje drugim serotonergičkim
agensima, savjetuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno prilikom
početka liječenja i povećanja doze.
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog
stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili
gastrointestinalne simptome.
Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze
ili prekid terapije, u zavisnosti od ozbiljnosti simptoma. Prekid
liječenja serotonergičkim ljekovima obično dovodi do brzog poboljšanja
stanja.Metabolizam putem enzima CYP2D6
Tramadol se metaboliše putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako pacijent ima
manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće da
postigne odgovarajući analgetski efekat. Procjene ukazuju da do 7%
populacije bijelaca može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je
pacijent vrlo brz metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza
postoji rizik od razvoja nuspojava opioidne toksičnosti.
Opšti simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju,
plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i
gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i
respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkim
slučajevima biti smrtonosne. Procjene prevalencije vrlo brzih
metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku.
Populacija Prevalencija %
Afrička/Etiopijska 29%
Afrička/Američka 3.4% do 6.5%
Azijska 1.2% do 2%
Kavkaska 3.6% do 6.5%
Grčka 6.0%
Mađarska 1.9%
Sjevernoevropska 1% to 2%
Postoperativna primjena kod djece
U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne
primjene tramadola kod djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije
zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život
opasnih nuspojava. Potreban je izuzetan oprez pri primjeni tramadola za
ublažavanje postoperativnog bola kod djece, pa je potrebno pažljivo
pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu
depresiju.
Djeca sa oštećenom respiratornom funkcijom
Primjena tramadola se ne preporučuje kod djece kod koje postoji
mogućnost oštećenja respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne
poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih
disajnih puteva ili pluća, višestruke traume ili opsežne hirurške
zahvate. Ovi faktori mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.
Adrenalna insuficijencijaOpioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati
reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje
pacijenta i dodatna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili
hronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jak bol u
abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni pritisak, izrazit umor,
smanjen apetit i gubitak tjelesne težine.
Mjere opreza
Rizik od istovremene primjene sa sedativima poput benzodiazepina ili
sličnim ljekovima
Istovremena primjena lijeka Doreta i sedativa poput benzodiazepina ili
srodnih ljekova može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i
smrti. Zbog tih se rizika sedativi s opioidima trebaju propisivati samo
pacijentima za koje alternativni načini liječenja nisu mogući. Ako se
donese odluka o propisivanju Dorete istovremeno sa sedativima, treba
primijeniti najnižu efektivnu dozu, a trajanje liječenja treba biti što
kraće.
Preporučuje se oprez kada se paracetamol primjenjuje istovremeno sa
flukloksacilinom zbog povećanog rizika od metaboličke acidoze praćene
povišenim anjonskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis,
HAGMA), posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega,
sepsom, malnutricijom i drugim izvorima nedostatka glutationa (npr.
hronični alkoholizam), kao i kod onih koji koriste maksimalne dnevne
doze paracetamola. Preporučuje se pažljivo praćenje, uključujući analizu
5-oksoprolina u urinu.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. U tom se smislu preporučuje obavijestiti pacijente
i njihove staratelje kako bi bili svjesni tih simptoma (vidjeti dio
4.5.).
Tolerancija i poremećaj upotrebe opioida (zloupotreba i zavisnost)
Tolerancija, fizička i psihička zavisnost i poremećaj upotrebe opioida
(engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane
primjene opioida kao što je lijek Doreta. Ponavljana primjena lijeka
Doreta može dovesti do OUD-a. Veća doza i duže trajanje liječenja
opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zloupotreba ili namjerno
pogrešna primjena lijeka Doreta može dovesti do predoziranja i/ili
smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je kod pacijenata sa ličnom ili
porodičnom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja upotrebe
psihoaktivnih supstanci (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), kod
pacijenata koji koriste duvanske proizvode ili kod pacijenata sa
anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija,
anksioznost i poremećaji ličnosti)
Prije početka i tokom terapije lijekom Doreta potrebno je sa pacijentom
dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja (vidjeti dio
4.2). Takođe, pacijenta je potrebno upoznati sa rizicima i znakovima
OUD-a, prije i tokom terapije. Pacijente je potrebno savjetovati da se u
slučaju pojave tih znakova obrate ljekaru.
Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave znakova ponašanja
povezanih sa traženjem lijeka (npr. prerani zahtjevi za novim izdavanjem
lijeka). To uključuje provjeru istovremeno korišćenih opioida i
psihoaktivnih supstanci (kao što su benzodiazepini). Za pacijente sa
znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa
specijalistom za bolesti zavisnosti.
Lijek Doreta se mora primjenjivati s opreznom kod pacijenata sa
kranijalnom traumom, kod pacijenata sklonih konvulzivnom poremećaju, kod
poremećaja bilijarnog trakta, u stanju šoka, kod izmijenjenog stanja
svijesti usljed nepoznatih razloga, kod onih sa problemima koji utiču na
respiratorni centar ili respiratornu funkciju, ili kod pacijenata sa
povišenim intrakranijalnim pritiskom.
Kod nekih pacijenata predoziranje paracetamolom može uzrokovati
toksičnost jetre.
U terapijskim dozama pa čak i nakon kratkotrajne primjene, tramadol ima
potencijal da prouzrokuje simptome obustave lijeka, slične onima nakon
upotrebe opijata (vidjeti dio 4.8). Simptomi obustave se mogu izbjeći
postepenim smanjivanjem doze lijeka, naročito nakon duže upotrebe.
Rijetko su prijavljeni slučajevi zavisnosti i zlostavljanja (videti dio
4.8).
U jednoj studiji je zabilježeno da je primjena tramadola tokom opšte
anestezije sa enfluranom i azotnim oksidom pojačala stepen
intraoperativne svjesnosti (intraoperative recall). Dok ne budu dostupni
detaljni podaci, treba izbjegavati primjenu tramadola tokom lakših
anestezija.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena je kontarindikovana sa:
- Neselektivnim MAO inhibitorima
Rizik od serotonergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje,
drhtavica, konfuzija, čak i koma.
- Selektivni MAO-A inhibitorima
Ekstrapolacija od neselektivnih MAO inhibitora.
Rizik od serotonergičkog sindroma: dijareja, tahikardija, znojenje,
drhtavica, konfuzija, čak i koma.
- Selektivni MAO-B inhibitorima
Centralni ekscitacioni simptomi koji podsjećaju na serotonergički
sindrom: dijareja, tahikardija, znojenje, drhtavica, konfuzija, čak i
koma.
U slučaju nedavne terapije MAO inhibitorima, treba napraviti pauzu od
dvije nedjelje prije terapije tramadolom.
Istovremena primjena se ne preporučuje sa:
- Alkoholom
Alkohol pojačava sedativno dejstvo opioidnih analgetika.
Dejstvo na mentalnu pribranost može uticati na opasnost prilikom
upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Izbjegavajte uzimanje
alkoholnih pića i ljekova koji sadrže alkohol.
- Karbamazepinom i drugim induktorima enzima
Rizik od redukovane efikasnosti i kraćeg trajanja usljed smanjene
koncentracije tramadola u plazmi.
- Agonistima-antagonistima opioida (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Smanjeno analgetsko dejstvo kompetitivnom blokadom receptora, sa rizikom
od pojave sindroma obustave.
Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir
- Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal za izazivanje
konvulzija drugih ljekova kao što su: selektivni inhibitori ponovnog
preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitori preuzimanja serotoniona i
noradrenalina (SNRIs), triciklični antidepresivi, antipsihotici i
ljekovi za snižavanje praga za nastanak konvulzija (kao što su
bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).
- Istovremena terapijska primjena tramadola i serotonergičkih ljekova
kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
(SSRIs), inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRIs),
MAO inhibitori (vidjeti dio 4.3), triciklični antidepresivi i
mirtazapin može prouzrokovati serotoninski sindrom, stanje
potencijalno opasno po život (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
- Drugi derivati opioida (uključujući antitusike i supstitucione
terapije). Pojačan rizik od pojave respiratorne depresije koja može
imati fatalan ishod u slučajevima predoziranja.
- Drugi CNS depresivi, kao što su drugi opioidni derivati (uključujući
antitusike i supstitucione terapije), drugi anksiolitici, hipnotici,
sedativni antidepresivi, sedativni antihistaminici, neuroleptici,
antihipertenzivni ljekovi sa centralnim dejstvom, talidomid i
baklofen.
Ovi ljekovi mogu da izazovu centralnu depresiju. Uticaj ovog lijeka na
budnost i pažnju može da izazove opasnost u vožnji ili pri rukovanju
mašinama.
- Istovremena primjena lijeka Doreta sa gabapentinoidima (gabapentinom i
pregabalinom) može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije,
duboke sedacije, kome ili smrti.
- Istovremena primjena opioida sa sedativima kao što su benzodiazepini
ili slični ljekovi povećava rizik za pojavu sedacije, respiratorne
depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog dejstva na
centralni nervni sistem. Doziranje i trajanje istovremene primjene
mora se ograničiti (vidjeti dio 4.4).
- Periodično praćenje protrombinskog vremena je medicinski opravdano
kada se lijek Doreta primjenjuje istovremeno sa varfarinom ili sličnim
ljekovima, usled prijavljenih povećanih vrijednosti INR.
- U ograničenom broju studija prilikom pre- i post-operativne primjene
antiemetika ondansetrona, 5-HT3 antagonista, primijećena je povećana
potreba pacijenta za tramadolom za ublažavanje postoperativnih bolova,
- Savjetuje se oprez ako se paracetamol primjenjuje istovremeno sa
flukloksacilinom jer je istovremeni unos povezan sa metaboličkom
acidozom sa visokim anjonskim jazom, posebno kod pacijenata sa
faktorima rizika (videti dio 4.4).
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
S obzirom da je lijek Doreta fiksna kombinacija dvije aktivne supstance,
od kojih je jedna tramadol, ovaj lijek se ne smije koristiti tokom
trudnoće.
Podaci koji se odnose na paracetamol
Studije na životinjama nisu dovoljne za donošenje zaključka o
reproduktivnoj toksičnosti.
Brojni podaci o upotrebi kod trudnica ne ukazuju ni na malformativnu, ni
na feto/neonatalnu toksičnost. Epidemiološke studije o neurorazvoju kod
djece izložene paracetamolu in utero nisu dale konačne rezultate.
Podaci koji se odnose na tramadol
Ne postoje adekvatni dokazi za procjenu bezbijednosti primjene tramadola
kod trudnica. Tramadol primijenjen prije ili tokom porođaja ne utiče na
kontrakcije uterusa. Kod novorođenčeta on može da izazove promjene u
respiratornoj frekvenci koja obično nema klinički značaj. Hronična
primjena tokom trudnoće može da izazove simptome obustave kod
novorođenčeta, nakon rođenja, kao posljedica navikavanja.
Dojenje
Obzirom na to da je lijek Doreta fiksna kombinacija aktivnih supstanci
uključujući tramadol, ne treba ga koristiti tokom dojenja, ili
alternativno, dojenje treba prekinuti tokom terapije lijekom Doreta.
Prekid dojenja generalno nije neophodan nakon primjene jedne doze ovoga
lijeka.
Podaci koji se odnose na paracetamol
Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali ne u klinički značajnim
količinama.
Podaci koji se odnose na tramadol
Približno 0,1% doze tramadola izlučuje se u majčino mlijeko. U
neposrednom periodu nakon porođaja, maternalna oralna dnevna doza do 400
mg korespondira sa srednjom količinom tramadola primijenjenog ingestijom
kod odojčadi od 3% od primijenjene doze prilagođene težini. Iz tog
razloga tramadol se ne smije primjenjivati tokom dojenja ili
alternativno, dojenje treba prekinuti tokom liječenja tramadolom. Prekid
dojenja nije potreban nakon pojedinačne doze tramadola.
Plodnost
Postmarketinška ispitivanja ne ukazuju na uticaj tramadola na
fertilitet.
Studije na životinjama nijesu pokazale uticaj tramadola na fertilitet.
Nijesu rađene studije fertiliteta sa kombinacijom tramadola i
paracetamola.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tramadol može da izazove pospanost ili vrtoglavicu, koje mogu biti
pojačane alkoholom ili drugim depresorima CNS-a. Ako se ovi simptomi
jave, pacijenti ne smeju da upravljaju vozilom i da rukuju mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Najčešće zabilježena neželjena dejstva tokom kliničkih studija,
primijećena kod više od 10% pacijenata na terapiji kombinacijom
paracetamol/tramadol, bila su: mučnina, vrtoglavica i pospanost.
Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti ispoljavanja u
sljedeće grupe:
- veoma često (≥ 1/10),
- često (≥ 1/100 do < 1/10),
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),
- rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000),
- veoma rijetko (< 1/10 000),
- nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
+====================+==============+===============+===============+=============+=============+:==============+
| Poremećaji | | | | | | hipoglikemija |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Psihijatrijski | | konfuzija, | depresija, | delirijum, | zloupotreba | |
| poremećaji | | promjene | halucinacije, | zavisnost | lijeka¹ | |
| | | raspoloženja | noćne more | od lijeka² | | |
| | | (anksioznost, | | | | |
| | | nervoza, | | | | |
| | | euforija), | | | | |
| | | poremećaji | | | | |
| | | spavanja | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | vrtoglavica, | glavobolja, | nevoljne | ataksija, | | |
| sistema | pospanost | drhtavica | | konvulzije, | | |
| | | | kontrakcije | sinkopa, | | |
| | | | | poremećaj | | |
| | | | mišića, | govora | | |
| | | | | | | |
| | | | parestezija, | | | |
| | | | | | | |
| | | | amnezija | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | | zamućen | | |
| | | | | vid, mioza, | | |
| | | | | midrijaza | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji uha i | | | tinitus | | | |
| labirinta | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Kardiološki | | | palpitacije, | | | |
| poremećaji | | | tahikardija, | | | |
| | | | aritmija | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Vaskularni | | | hipertenzija, | | | |
| poremećaji | | | prolazno | | | |
| | | | crvenilo | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Respiratorni, | | | dispneja | | | |
| torakalni i | | | | | | |
| medijastinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Gastrointestinalni | mučnina | povraćanje, | disfagija, | | | |
| poremećaji | | konstipacija, | melena | | | |
| | | suva usta, | | | | |
| | | dijareja, | | | | |
| | | bolovi u | | | | |
| | | trbuhu, | | | | |
| | | dispepsija, | | | | |
| | | flatulencija | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | pretjerano | kožne | | | |
| potkožnog tkiva | | znojenje, | reakcije | | | |
| | | svrab | (npr. osip, | | | |
| | | | urtikarija) | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | | albuminurija, | | | |
| i urinarnog | | | smetnje | | | |
| sistema | | | mokrenja | | | |
| | | | (dizurija i | | | |
| | | | zadržavanje | | | |
| | | | urina) | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | | | drhtanje, bol | | | |
| reakcije na mjestu | | | u prsima | | | |
| primjene lijeka | | | | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
| Ispitivanja | | | porast | | | |
| | | | transaminaza | | | |
+--------------------+--------------+---------------+---------------+-------------+-------------+---------------+
¹Prijavljeno tokom postmarketinškog praćenja.
²Ponovljena upotreba lijeka Doreta može dovesti do zavisnosti od lijeka,
čak i u terapijskim dozama. Rizik od zavisnosti od lijeka može da varira
u zavisnosti od individualnih faktora rizika pacijenta, doze i trajanja
terapije opijatima (vidjeti dio 4.4)
Iako nijesu zapažena tokom kliničkih studija, ne može se isključiti
pojava sljedećih neželjenih dejstava za koja se zna da su povezana sa
primjenom tramadola ili paracetamola:
Tramadol
- Posturalna hipotenzija, bradikardija, kolaps (tramadol).
- Praćenje tramadola u postmarketinškom periodu otkrilo je rijetke
poremećaje u dejstvu varfarina, uključujući i produženje
protrombinskog vremena.
- Rijetki slučajevi (≥ 1/10 000 do < 1/1 000): alergijske reakcije sa
respiratornim simptomima (npr. dispnea, bronhospazam, otežano disanje,
angioneurotski edem) i anafilaksa.
- Rijetki slučajevi (≥ 1/10 000 do < 1/1 000): promjene apetita,
motorna slabost i respiratorna depresija.
- Psihička neželjena dejstva mogu da se jave nakon primjene tramadola, a
njihova jačina i priroda se razlikuju na individualnom nivou (u
zavisnosti od karakteristika ličnosti i trajanja primjene lijeka). Ona
uključuju promjene raspoloženja, (obično ushićenje, povremeno
disforija), promjene u aktivnostima (obično supresija, povremeno
povećanje) i promjene u kognitivnom i senzornom kapacitetu (npr.
donošenje odluka, poremećaji percepcije).
- Bilo je zabilježeno pogoršanje astme, mada nije utvrđena
uzročno-posljedična veza.
- Poremećaji nervnog sistema: Nepoznato: serotoninski sindrom
- Simptomi sindroma obustave lijeka, slični onima koji se javljaju tokom
povlačenja opijata su: uznemirenost, anksioznost, nervoza, nesanica,
hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi
koji su veoma rijetko bili zabilježeni prilikom naglog prekida
terapije tramadol hidrohloridom uključuju: napade panike, tešku
anksioznost, halucinacije, paresteziju, tinitus i neuobičajene
simptome CNS-a.
- Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: nepoznata
učestalost: štucanje.
Paracetamol
- Neželjena dejstva paracetamola su rijetka, ali se može javiti
preosjetljivost uključujući i kožni osip. Bilo je izvještaja o krvnim
diskrazijama uključujući trombocitopeniju i agranulocitozu, ali one
nijesu bile kauzalno povezane sa paracetamolom.
- Bilo je nekoliko izvještaja koji ukazuju na to da je paracetamol mogao
da dovede do hipoprotrombinemije kada je bio primijenjen sa
jedinjenjima sličnim varfarinu. U drugim studijama, protrombinsko
vrijeme se nije promijenilo.
- Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi teških kožnih reakcija.
- Poremećaji metabolizma i ishrane: slučajevi piroglutamičke acidoze
(PGA) prijavljeni su sa nepoznatom učestalošću, kada se paracetamol
koristi sam ili uz istovremenu terapiju flukloksacilinom, posebno kod
pacijenata sa faktorima rizika i produženim liječenjem (vidjeti
djelove 4.4 i 4.5).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Lijek Doreta predstavlja fiksnu kombinaciju aktivnih supstanci. U
slučaju predoziranja, simptomi mogu da uključuju znakove i simptome
toksičnosti tramadola ili paracetamola, ili obje ove aktivne supstance.
Simptomi predoziranja tramadolom:
U principu, kod intoksikacije tramadolom, mogu se očekivati simptomi
slični kao kod drugih analgetika koji djeluju centralno (opioidi). Oni
uključuju prije svega miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps,
poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiratornu depresiju do
respiratornog aresta.
Pojava serotoninskog sindroma je takođe zabilježena.
Simptomi predoziranja paracetamolom:
Predoziranje je posebno zabrinjavajuće kod male djece. Simptomi
predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedilo, mučnina,
povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može da bude
vidljivo 12 do 48 sati nakon uzimanja paracetamola. Mogu se javiti
poremećaji metabolizma glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog
trovanja, insuficijencija jetre može da napreduje do encefalopatije,
kome i smrti. Akutna insuficijencija bubrega sa akutnom tubularnom
nekrozom može da se razvije čak i u odsustvu teškog oštećenja jetre.
Zabilježene su srčane aritmije i pankreatitis.
Oštećenje jetre je moguće kod odraslih koji su uzeli 7,5-10 g ili više
paracetamola. Smatra se da se pretjerana količina toksičnog metabolita
(koji se obično dovoljno detoksikuju glutationom kada se unesu normalne
doze paracetamola), ireverzibilno vezuje za tkivo jetre.
Terapija za hitne slučajeve:
- Pacijenta treba odmah prebaciti na specijalizovano odjeljenje.
- Treba održavati respiratorne i cirkulatorne funkcije.
- Prije započinjanja terapije, što je moguće prije nakon predoziranja,
treba uzeti uzorak krvi da bi se odredile koncentracije paracetamola i
tramadola u plazmi i da bi se obavili hepatički testovi.
- Analize jetre treba sprovesti na početku (predoziranja) i ponavljati
ih na svaka 24 sata. Obično se može primijetiti povećanje hepatičkih
enzima (AST, ALT), koje se normalizuje poslije jedne ili dvije
nedjelje.
- Ispraznite želudac izazivanjem povraćanja kod pacijenata (kada je
pacijent u svjesnom stanju) iritacijom ili gastričnom lavažom.
- Treba uvesti potporne mjere kao što su održavanje prohodnosti disajnih
puteva i održavanje kardiovaskularne funkcije; treba koristiti
nalokson da bi se spriječila respiratorna depresija; epileptični
napadi mogu da se kontrolišu diazepamom.
- Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili
hemofiltracijom. Zbog toga terapija akutne intoksikacije lijekom
Doreta samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije pogodna za
detoksikaciju.
Hitna terapija je ključna kod liječenja predoziranja paracetamolom.
Uprkos nedostatku značajnijih ranih simptoma, pacijente treba odmah
uputiti u bolnicu gdje mogu da dobiju hitnu medicinsku pomoć, a kod
odraslih i adolescenata koji su unijeli oko 7,5 g paracetamola ili više
tokom prethodna 4 sata, i kod djece koja su unijela ≥150 mg/kg
paracetamola u prethodna 4 sata treba primijeniti gastričnu lavažu.
Koncentraciju paracetamola u krvi treba odrediti kada prođe 4 sata nakon
predoziranja da bi se mogao procijeniti rizik od razvoja oštećenja jetre
(putem nomograma predoziranja paracetamolom). Primjena oralnog metionina
ili intravenskog N-acetilcisteina (NAC), koja može imati koristan efekat
do najmanje 48 sati nakon predoziranja, može biti neophodna. Primjena
intravenskog NAC je najkorisnija kada se otpočne u roku od 8 sati nakon
unosa prevelike doze. Međutim, NAC treba dati i ako je prošlo više od 8
sati nakon unosa prevelike doze i nastaviti sa njegovom primjenom tokom
cijele terapije. NAC terapiju treba hitno otpočeti kada se sumnja na
teško predoziranje. Moraju biti na raspolaganju opšte suportivne mjere.
Bez obzira na prijavljenu količinu uzetog paracetamola, antidot za
paracetamol, NAC, treba primijeniti oralno ili intravenski, što prije,
ako je moguće u roku od 8 sati nakon predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: analgetici, opioidi u kombinaciji sa
neopioidnim analgeticima; tramadol i paracetamol
ATC kod: N02AJ13
Analgetici
Tramadol je opioidni analgetik koji djeluje na centralni nervni sistem.
Tramadol je čisti neselektivni agonist μ, δ i κ opioidnih receptora, sa
većim afinitetom za μ receptore. Drugi mehanizmi koji učestvuju u
njegovom analgetskom djelovanju su inhibicija neuronalnog preuzimanja
noradrenalina i povećano oslobađanje serotonina. Tramadol ima
antitusičko dejstvo. Za razliku od morfina, u širokom opsegu analgetskih
doza, tramadol nema depresivno dejstvo na respiratornu funkciju. Slično
ovome, gastrointestinalni motilitet nije izmijenjen. Kardiovaskularna
dejstva su uglavnom blaga. Smatra se da jačina tramadola iznosi jednu
desetinu do jednu šestinu jačine morfina.
Precizan mehanizam analgetskih svojstava paracetamola nije poznat i može
da uključuje centralna i periferna dejstva.
Lijek Doreta je klasifikovan kao analgetik II koraka na skali bola SZO,
pa ga ljekar mora primjenjivati u skladu sa tim.
5.2 Farmakokinetički podaci
Tramadol se primjenjuje u racemskom obliku i u krvi se mogu detektovati
[-] i [+] oblici tramadola i njegov metabolit M1. Iako se tramadol brzo
resorbuje nakon primjene, njegova resorpcija je sporija (i poluvrijeme
eliminacije duže) od paracetamola.
Nakon pojedinačne oralne primjene tablete tramadola/paracetamola (37,5
mg/325 mg), maksimalne koncentracije u plazmi od 64,3/55,5 ng/ml [(+)
–tramadol/ (-) -tramadol] i 4,2 μg/ml (paracetamol) se postižu za 1,8 h
[(+) – tramadol/ (-) -tramadol] odnosno 0,9h (paracetamol). Prosječno
poluvrijeme eliminacije t1/2 iznosi 5,1/4,7 [(+) – tramadol/ (-)
-tramadol] odnosno 2,5 h (paracetamol).
Tokom farmakokinetičkih studija kod zdravih dobrovoljaca nakon
pojedinačne i ponovljenih oralnih doza lijeka tramadol/paracetamol (37,5
mg/325 mg) nijesu primijećene klinički značajne promjene kinetičkih
parametara aktivnih supstanci u poređenju sa parametrima u slučaju
pojedinačne primjene aktivnih supstanci.
Resorpcija
Racemski tramadol se brzo i skoro potpuno resorbuje nakon oralne
primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze od 100
mg tramadola je oko 75%. Nakon ponovljene primjene, bioraspoloživost se
povećava i dostiže približno 90 %.
Nakon primjene lijeka tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), oralna
resorpcija paracetamola je brza i skoro potpuna i odvija se uglavnom u
tankom crijevu. Maksimalna koncentracija paracetamola u plazmi se
postiže nakon jednog sata i ne mijenja se pod uticajem tramadola kod
istovremene primjene.
Unos hrane nema značajnog uticaja na maksimalnu koncentraciju lijeka
tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) nakon oralne primjene kao ni na
resorpciju paracetamola ili tramadola, pa se stoga ovaj lijek može
uzimati nezavisno od obroka.
Distribucija
Tramadol ima visok afinitet vezivanja za tkiva (Vd,β=203 ± 40 l).
Vezivanje za proteine plazme je oko 20%.
Paracetamol se široko distribuira kroz sva tkiva u organizmu, osim
masnog tkiva. Njegov prividan volumen distribucije iznosi oko 0,9 l/kg.
Relativno mali procenat paracetamola (~20 %) se veže za proteine plazme.
Metabolizam
Tramadol se u velikoj mjeri metaboliše nakon oralne primjene. Oko 30%
primijenjene doze se izlučuje putem urina u nepromijenjenom obliku, dok
se oko 60% doze izlučuje u obliku metabolita.
Tramadol se uglavnom metaboliše putem O- demetilacijom (koju katalizuje
enzim CYP2D6) u metabolit M1, i putem N-demetilacijom (uz pomoć CYP3A) u
metabolit M2. M1 se dalje metaboliše N-demetilacijom i konjugacijom sa
glukuronskom kiselinom. Poluvrijeme eliminacije M1 iz plazme iznosi 7
sati. Metabolit M1 ima analgetska svojstva i jači je od osnovnog oblika
lijeka. Koncentracije metabolita M1 u plazmi su nekoliko puta niže od
koncentracija tramadola i ne očekuje se da se doprinos ovog metabolita
kliničkom efektu lijeka promijeni ni pri primjeni ponovljenih doza.
Paracetamol se uglavnom metaboliše u jetri, uz pomoć dva glavna
hepatička puta: glukuronidacije i sulfatacije. Drugi navedeni put može
se brzo zasititi pri dozama višim od terapijskih. Mali procenat (manje
od 4%) se metaboliše putem citohroma P 450 u aktivni intermedijer
(N-acetil benzokvinonimin), koji se pri normalnim dozama brzo
detoksifikuje pomoću redukovanog glutationa i izlučuje putem urina nakon
konjugacije u cistein i merkapturnu kiselinu. Ipak, u slučaju teškog
predoziranja, količina ovog metabolita je povećana.
Eliminacija
Tramadol i njegovi metaboliti se skoro potpuno eliminišu putem bubrega.
Poluvrijeme eliminacije paracetamola iznosi oko 2 do 3 sata kod
odraslih. Nešto je kraće kod djece i malo duže kod novorođenčadi i
pacijenata sa cirozom jetre. Paracetamol se uglavnom eliminiše procesom
konjugacije, i to dozno zavisnim stvaranjem glukuro- i sulfo- konjugata.
Manje od 9% paracetamola se izlučuje u nepromijenjenom obliku putem
urina. Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega poluvrijeme
eliminacije obje aktivne supstance je produženo.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalne studije koje koriste trenutno prihvaćene standarde za
procjenu toksičnosti za reprodukciju i razvoj nisu dostupne.
Fiksna kombinacija (tramadol i paracetamol) nije ispitana u
pretkliničkim studijama radi procjene karcinogenog i mutagenog
djelovanja ili njenog djelovanja na fertilitet.
Nijesu primijećeni teratogeni efekti koji se mogu pripisati primjeni
lijeka kod potomstva pacova koji su oralno primali kombinaciju tramadola
i paracetamola.
Pokazalo se da je kombinacija tramadol/paracetamol embriotoksična i
fetotoksična kod pacova pri primjeni doza koje su toksične za majku
(50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), odnosno, pri primjeni doza koje su
8,3 puta veće od maksimalne terapijske humane doze. Pri ovoj dozi nije
primijećen teratogeni uticaj. Toksičnost embriona i fetusa rezultuje
smanjenom težinom fetusa i porastom prekobrojnih rebara. Niže doze, koje
imaju manje toksičan efekat na majku (10/87 i 25/217 mg/kg
tramadol/paracetamol) nijesu izazvale toksičnost embriona ili fetusa.
Rezultati standardnih ispitivanja mutagenosti nijesu otkrili
potencijalni genotoksični rizik tramadola za ljude.
Rezultati ispitivanja karcinogenosti ne ukazuju na potencijalni rizik
tramadola za ljude.
Studije na životinjama ukazuju da pri veoma visokim dozama tramadola,
koje izazivaju toksičnost kod majke, mogu da se jave štetni efekti na
razvoj organa, okoštavanje i neonatalni mortalitet. Uticaj na
reproduktivne organe i stvaranje potomstva nije zabilježen. Nema uticaja
na plodnost mužjaka, ni ženki.
Detaljna ispitivanja nijesu dala dokaze o postojanju značajnih
genotoksičnih efekata paracetamola pri primjeni terapijskih
(netoksičnih) doza.
Dugotrajne studije kod pacova i miševa nijesu pokazale uticaj na
stvaranje tumora pri dozama paracetamola koje nijesu hepatotoksične.
Studije na životinjama i opsežno iskustvo na ljudima do danas ne daju
dokaze o reproduktivnoj toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Skrob, preželatinizovan
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Celuloza, mikrokristalna
Magnezijum stearat
Omotač (film) tablete:
Hipromeloza
Makrogol 400
Polisorbat 80
Titan dioksid
Gvožđe oksid, žuti
Gvožđe oksid, crveni (E172)
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PVDC-Al folija ili PVC/PVDC-PAP/Al folija): 20 (2x10), 30
(3x10) i 60 (6x10) film tableta, u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
2030/18/238 - 7173
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/18/239 - 7174
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/18/240 - 7175
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
01.03.2018. godine
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
01.03.2018. godine
§▲Doreta, film tableta, 75 mg + 650 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
01.03.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine