Dopezal uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Dopezal, 5 mg, филм таблета
Dopezal, 10 mg, филм таблета
ИНН: донепезил
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Dopezal, 5 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 5 mg донепезил хидрохлорида (у облику
донепезил хидрохлорид, монохидрата), што одговара 4.56 mg донепезил
базе.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза.
Једна филм таблета од 5 mg садржи 91.25 mg лактозе, монохидрат.
Dopezal, 10 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 10 mg донепезил хидрохлорида (у облику
донепезил хидрохлорид, монохидрата), што одговара 9.12 mg донепезил
базе.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза.
Једна филм таблета од 10 mg садржи 182.5 mg лактозе, монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Dopezal, 5 mg, филм таблете:
Округле, биконвексне филм таблете бијеле боје.
Dopezal, 10 mg, филм таблете:
Округле, биконвексне филм таблете жуте боје.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Dopezal, филм таблете су индиковане за симптоматско лијечење благо
до умјерено тешког облика Алцхајмерове деменције.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли/старије особе:
Лијечење се започиње дозом од 5 mg дневно (дозирање једном дневно).
Доза од 5 mg дневно треба да се примјењује најмање мјесец дана да би се
омогућила процјена најранијих клиничких одговора и да би донепезил
постигао равнотежне концентрације у плазми. Послије клиничке процјене
једномјесечне примјене лијека у дози од 5 mg дневно, доза лијека Dopezal
се може повећати на 10 mg дневно (дозирање једном дневно). Максимална
препоручена дневна доза је 10 mg. Дозе веће од 10 mg дневно нијесу
испитиване у клиничким студијама.
Терапију треба да започне и контролише љекар који има искуство у
дијагностиковању и лијечењу Алцхајмерове деменције. Дијагнозу треба
поставити на основу прихваћених смјерница (нпр. DSM IV, ICD 10).
Терапију донепезилом треба започети само ако постоји особа која се стара
о пацијенту и која ће редовно контролисати примјену лијека. Терапија
одржавања треба да траје онолико дуго колико постоји терапијска корист
за пацијента. Због тога, клиничка корист примјене донепезила мора да се
процјењује у редовним временским интервалима.
Прекид терапије треба размотрити онда када докази о терапијском дејству
лијека више не постоје. Индивидуални одговор на примјену донепезила не
може да се предвиди.
По прекиду терапије запажа се постепено погоршање већ постигнутих
корисних ефеката лијека Dopezal.
Педијатријска популација:
Не препоручује се примјена лијека Dopezal код дјеце и адолесцената
млађих од 18 година.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега и јетре
Слични режим дозирања може да се примијени и код пацијената са оштећеном
функцијом бубрега, с обзиром да се клиренс донепезил хидрохлорида не
мијења у тим условима.
Због могућег повећања изложености лијеку, у случајевима благог до
умјереног оштећења јетре (погледати дио 5.2), повећање дозе треба
прилагодити индивидуалној подношљивости лијека. Нема података о примјени
лијека код пацијената са тешким оштећењем функције јетре.
Начин примјене
Лијек Dopezal се узима орално, увече, непосредно прије спавања.
У случају поремећаја сна, укључујући абнормалне снове, ноћне море или
несаницу (погледати дио 4.8), може се размотрити узимање лијека Dopezal
ујутру.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на донепезил хидрохлорид, пиперидинске деривате или било
коју помоћну супстанцу која је наведена у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Није испитана примјена лијека Dopezal код пацијената са тешком
Алцхајмеровом деменцијом, другим врстама деменције или другим облицима
оштећења меморије (нпр. опадање когнитивних функција изазвано старошћу).
Анестезија: Лијек Dopezal, као инхибитор холинестеразе, вјероватно може
да појача мишићну релаксацију изазвану сукцинилхолином током анестезије.
Кардиоваскуларна стања: Због свог фармаколошког дејства, инхибитори
холинестеразе могу имати
ваготоничке ефекте на срчану фреквенцу (нпр. брадикардија). Потенцијал
за настанак тог дејства може да буде од посебног значаја код пацијената
са синдромом болесног синуса „sick sinus syndrome” или другим
суправентрикуларним променама спровођења, као што су синоатријални или
атриовентрикуларни блок.
Забиљежени су случајеви синкопе и конвулзија. Током испитивања тих
пацијената, треба размотрити могућност појаве срчаног блока или дугих
синусних пауза.
Постоје постмаркетиншки извјештаји о продужењу QTc интервала и Torsade
de Pointes (погледати дјелове 4.5 и 4.8). Опрез се савјетује код
пацијената са постојећом или породичном историјом продужења QTc
интервала, код пацијената који се лијече љековима који утичу на QTc
интервал, или код пацијената са релевантним постојећим срчаним обољењима
(нпр. некомпензована срчана инсуфицијенција, недавни инфаркт миокарда,
брадиаритмије) или поремећаји електролита (хипокалемија,
хипомагнезиемија). Може бити потребно клиничко праћење (ЕКГ).
Гастроинтестинална стања: Пацијенте са повећаним ризиком од настанка
улкуса, нпр. оне са анамнезом улкусне болести или оне који су на
истовременој терапији нестероидним антиинфламаторним љековима (НСАИЛ),
треба контролисати да би се открили одговарајући симптоми. Ипак,
клиничке студије са лијекoм Dopezal нијесу показале повећање инциденце
пептичких улкуса или гастроинтестиналних крварења, у поређењу са
плацебом.
Генитоуринарна стања: Иако у клиничким испитивањима са лијеком Dopezal
није запажено, холиномиметици могу изазвати уринарну ретенцију.
Неуролошка стања: Конвулзије: Изгледа да холиномиметици имају извјесни
потенцијал да изазову
генерализоване конвулзије. Ипак, конвулзивна активност може бити и
манифестација саме Алцхајмерове болести.
Холиномиметици могу имати потенцијал за погоршање или изазивање
екстрапирамидалних симптома.
Неуролептички малигни синдром (НМС): НМС, потенцијално животно
угрожавајуће стање, које се карактерише хипертермијом, ригидношћу
мускулатуре, нестабилношћу аутономног нервног система, измијењеним
стањем свијести и повишеним вриједностима креатин фосфокиназе у серуму;
може се јавити веома ријетко при примјени донепезила, нарочито код
пацијената који истовремено користе и антипсихотике. Додатни знаци су
миоглобинурија (рабдомиолиза) и акутна бубрежна инсуфицијенција. Уколико
се код пацијента примијете симптоми и знаци који указују на НМС или се
појави повишена температура нејасне етиологије без других клиничких
манифестација НМС-а, потребно је прекинути терапију донепезилом.
Респираторна стања: Због свог холиномиметичког дејства, инхибиторе
холинестераза треба опрезно
прописивати код пацијената са астмом у анамнези или опструктивном
болешћу плућа.
Примјену лијека Dopezal истовремено са другим инхибиторима
ацетилхолинестеразе, агонистима или антагонистима холинергичког система
треба избјегавати.
Тешко оштећење функције јетре: Нема података о примјени лијека код
пацијената са тешком инсуфицијенцијом јетре.
Морталитет у клиничким студијама васкуларне деменције
Спроведене су три клиничке студије у трајању од 6 мјесеци на пацијентима
који су задовољавали NINDS-AIREN критеријуме за могућу васкуларну
деменцију (ВД). NINDS-AIREN критеријуми су дизајнирани да би
идентификовали пацијенте чија се деменција јавља искључиво због
васкуларних узрока, а да искључи пацијенте са Алцхајмеровом болешћу. У
првој студији стопа смртности је била 2/198 (1,0%) код пацијената који
су примали донепезил хидрохлорид 5 mg, 5/206 (2,4%) код пацијената који
су примали донепезил хидрохлорид 10 mg и 7/199 (3,5%) код пацијената на
плацебу. У другој студији стопа смртности је била 4/208 (1,9%) код
пацијената који су примали донепезил хидрохлорид 5 mg, 3/215 (1,4%) код
пацијената који су примали донепезил хидрохлорид 10 mg и 1/193 (0,5%)
код пацијената на плацебу. У трећој студији стопа смртности је била
11/648 (1,7%) код пацијената који су примали донепезил хидрохлорид 5 mg
и 0/326 (0%) код пацијената на плацебу.
Стопа смртности за све три ВД студије је нумерички била већа у групи
пацијената који су примали донепезил хидрохлорид (1,7%) у односу на
плацебо групу (1,1%), али ова разлика није била статистички значајна.
Већина смртних случајева код ових пацијената у обје групе (донепезил
хидрохлорид и плацебо групи), изгледа да су посљедица васкуларних узрока
који се иначе могу очекивати код старијих пацијената са васкуларним
болестима. Анализа свих озбиљних фаталних и нефаталних васкуларних
нежељених догађаја показала је да не постоји разлика између пацијената
који су примали донепезил хидрохлорид и плацебо групе.
Сакупљене студије које су проучавале Алцхајмерову болест (n=4146)
упоређене су са другим сакупљеним студијама деменције, укључујући
васкуларне деменције (укупно n=6888). Резултати су показали да је стопа
смртности у плацебо групама нумерички превазилазила стопу смртности у
донепезил хидрохлорид групама.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Лијек Dopezal садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију да користе овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Донепезил хидрохлорид и/или било који од његових метаболита не
инхибирају метаболизам теофилина, варфарина, циметидина или дигоксина
код људи. Метаболизам донепезил хидрохлорида се не мијења истовременом
примјеном дигоксина или циметидина. In vitro испитивања показују да су
цитохром P450, изоензими 3А4 а у малој мјери и 2D6, укључени у
метаболизам донепезила.
Студије интеракција љекова изведене in vitro, показују да кетоконазол и
хинидин, инхибитори CYP3А4 и CYP2D6, инхибирају метаболизам донепезила.
Зато, ти и други инхибитори CYP3А4, као што су итраконазол и
еритромицин, као и инхибитори CYP2D6, као што је флуоксетин, могу
инхибирати метаболизам донепезила. У студији на здравим добровољцима,
кетоконазол је повећао средње вриједности концентрација донепезила за
око 30%.
Индуктори ензима, као што су рифампицин, фенитоин, карбамазепин и
алкохол, могу смањити вриједности донепезила у плазми. С обзиром да није
познат степен инхибиције или индукције ензима, такве комбинације љекова
треба примјењивати опрезно. Донепезил хидрохлорид има потенцијал да
интерферира са љековима који имају антихолинергичку активност. Такође,
постоји и потенцијал за синергистичко дејство са истовремено
примјењиваним љековима као што је сукцинилхолин, други неуромускуларни
блокатори или холинергички агонисти, као и бета блокатори који дјелују
на спроводни систем срца.
Пријављени су случајеви продужења QTc интервала и Torsade de Pointes за
донепезил. Савјетује се опрез када се донепезил користи у комбинацији са
другим љековима за које се зна да продужавају QTc интервал и може бити
потребно клиничко праћење (ЕКГ). Примјери укључују:
- антиаритмике класе IА (нпр. кинидин);
- антиаритмике класе III (нпр. амиодарон, соталол);
- одређене антидепресиве (нпр. циталопрам, есциталопрам, амитриптилин);
- друге антипсихотике (нпр. деривати фенотиазина, сертиндол, пимозид,
зипрасидон);
- одређене антибиотике (нпр. кларитромицин, еритромицин, левофлоксацин,
моксифлоксацин).
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема одговарајућих података о примјени донепезила код трудница.
Студије на експерименталним животињама нијесу показале тератогени
ефекат, али је утврђено да донепезил хидрохлорид испољава перинаталну и
постнаталну токсичност (погледати дио 5.3 „Преклинички подаци о
безбједности п”). Потенцијални ризик за људе није познат.
Лијек Dopezal не треба примјењивати у трудноћи осим ако није јасно
неопходан.
Дојење
Донепезил се излучује у млијеко женки пацова. Није познато да ли се
донепезил хидрохлорид излучује у хумано млијеко и не постоје студије на
женама које доје. Стога, жене које узимају донепезил не треба да доје.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковањe машинама
Донепезил минимално или умјерено утиче на способност вожње и руковање
машинама.
Деменција смањује способност вожње или руковања машинама. Поред тога,
донепезил може да изазове умор, вртоглавицу и грчеве у мишићима,
углавном при започињању лијечења или повећању дозе. Ординирајући љекар
треба рутински да процијени способност пацијента који се лијечи
донепезилом да ли може да настави управљање моторним возилом или
руковање компликованијим машинама.
4.8. Нежељена дејства
Најчешћа нежељена дејства су пролив, мишићни грчеви, умор, мучнина,
повраћање и несаница.
Нежељене реакције забиљежене као чешће у поређењу са изолованим
случајевима, наведене су у наредном тексту, класификоване према
органским системима и фреквенци. Учесталост је дефинисана као: веома
честа (≥ 1/10), честа (≥ 1/100 до <1/10), повремена (≥ 1/1000 до <
1/100), ријетка (≥ 1/10000 до <1/1000), веома ријетка (< 1/10000),
непозната (не може се процијенити на основу доступних података).
+:-------------------+:----------+:---------------+:-------------------+:-------------------+:--------------+:-------------------+
| Класа система | Веома | Честа | Повремена | Ријетка | Веома ријетка | Непозната |
| органа (MedDRA) | честа | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Инфекције и | | Прехлада | | | | |
| инфестације | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји | | Анорексија | | | | |
| метаболизма и | | | | | | |
| исхране | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Психијатријски | | Халуцинације** | | | | Повећан либидо, |
| поремећаји | | | | | | хиперсексуалност |
| | | Агитација** | | | | |
| | | | | | | |
| | | Агресивно | | | | |
| | | понашање** | | | | |
| | | | | | | |
| | | Абнормални | | | | |
| | | снови и ноћне | | | | |
| | | море** | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | | Синкопа* | Конвулзије* | Екстрапирамидални | Неуролептички | Плеурототонус |
| система | | | | симптоми | малигни | (Пиза синдром) |
| | | Вртоглавица | | | синдром | |
| | | | | | | |
| | | Несаница | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Кардиолошки | | | Брадикардија | Сино-атријални | | Полиморфна |
| поремећаји | | | | блок | | вентрикуларна |
| | | | | | | тахикардија |
| | | | | Атриовентрикуларни | | укључујући Torsade |
| | | | | блок | | de Pointes; QТ |
| | | | | | | интервал на |
| | | | | | | електрокардиограму |
| | | | | | | продужен |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Дијареја | Повраћање | Гастроинтестинално | | | |
| поремећаји | | | крварење | | | |
| | Мучнина | Абдоминални | | | | |
| | | поремећаји | Гастрични и | | | |
| | | | дуоденални улкуси | | | |
| | | | | | | |
| | | | Хиперсекреција | | | |
| | | | саливе | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | | | | Дисфункција јетре | | |
| поремећаји | | | | укључујући | | |
| | | | | хепатитис*** | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Осип | | | | |
| поткожног ткива | | | | | | |
| | | Свраб | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји | | Грчеви у | | | Рабдомиолиза | |
| мишићно-коштаног | | мишићима | | | **** | |
| система и везивног | | | | | | |
| ткива | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | | Инконтиненција | | | | |
| и уринарног | | урина | | | | |
| система | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | Главобоља | Умор | | | | |
| реакције на мјесту | | | | | | |
| примјене | | Бол | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Испитивања | | | Мањи пораст | | | |
| | | | концентрације | | | |
| | | | мишићне | | | |
| | | | | | | |
| | | | креатин киназе у | | | |
| | | | серуму | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Повреде и тровања | | Незгоде | | | | |
| | | | | | | |
| | | укључујући | | | | |
| | | падове | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
*Код пацијената код којих је регистрована појава синкопе или конвулзија
треба размотрити могућност настанка срчаног блока односно дуге синусне
паузе (погледати дио 4.4)
**У случају појаве халуцинација, абнормалних снова, ноћних мора,
агитације или агресивног понашања треба смањити дозу или прекинути
терапију.
***У случају појаве дисфункције јетре нејасне етиологије, терапију
донепезилом треба прекинути.
****Пријављено је да се рабдомиолиза јавља независно од неуролептичког
малигног синдрома и да је уско временски повезана са почетком лијечења
донепезилом или повећањем дозе.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx: +382 (0) 20 310 581
www.cinmеd.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Процијењена просјечна летална доза донепезил хидрохлорида након оралне
примјене појединачне дозе лијека код мишева и пацова је 45 mg/kg,
односно 32 mg/kg, или просјечно 225, односно 160 пута веће од максимално
препоручене дозе за људе која износи 10 mg/дан. Дозно-зависни знаци
холинергичке стимулације забиљежени су код експерименталних животиња,
нпр. смањена спонтана покретљивост, заузимање лежећег положаја, тетураво
кретање, лакримација, клоничке конвулзије, депресија респирације,
саливација, миоза, фасцикулације, као и снижење тјелесне температуре.
Предозирање инхибиторима холинестеразе може довести до холинергичке
кризе која се манифестује тешком мучнином, повраћањем, саливацијом,
знојењем, брадикардијом, хипотензијом, депресијом респирације, колапсом
и конвулзијама. Могућа је слабост мишића која може довести до смрти ако
су захваћени респираторни мишићи.
Као и код сваког предозирања, препоручује се примјена општих супортивних
мjера. Антихолинергици терцијарне структуре, као што је атропин, могу се
користити као антидоти код предозирања лијеком Dopezal. Препоручује се
интравенска примјена атропин сулфата титрирањем дозе: почетна доза је
1,0 - 2,0 mg i.v., а наредне дозе базирају се на клиничком одговору.
Атипични ефекти на крвни притисак и срчану фреквенцу описани су код
других холиномиметика када се примјене заједно са антихолинергицима
кватернерне структуре, као што је гликопиролат.
Није познато да ли се донепезил хидрохлорид и/или његови метаболити могу
уклонити процесима дијализе (хемодијализа, перитонеална дијализа или
хемофилтрација).
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: љекови за лијечење деменције; антихолинестеразе
АТЦ код: N06DA02
Механизам дјеловања
Донепезил хидрохлорид је специфични и реверзибилни инхибитор
ацетилхолинестеразе, предоминантне холинестеразе у мозгу. Донепезил
хидрохлорид је in vitro 1000 пута снажнији инхибитор овог ензима, него
бутирилхолинестеразе, ензима који је углавном локализован изван
централног нервног система.
Алцхајмерова деменција
Код пацијената са Алцхајмеровом деменцијом који су учествовали у
клиничким испитивањима, примјена појединачне дневне дозе од 5 mg или 10
mg лијека донепезил, довела је до инхибиције активности
ацетилхолинестеразе (мјерене на мембранама еритроцита) у стању равнотеже
за 63,6% (доза од 5 mg), односно 77,3% (доза од 10 mg), када је мјерење
обављено послије давања лијека. Инхибиција ацетилхолинестеразе (AChE) у
еритроцитима донепезил хидрохлоридом у корелацији је са промјенама
ADAS-Cog, сензитивне скале која испитује одређене аспекте когнитивне
функције. Потенцијал донепезил хидрохлорида да мијења неуропатолошке
промјене није испитиван. Стога, не може се сматрати да донепезил има
било које дејство на прогресију болести.
Ефикасност терапије Алцхајмерове деменције лијеком Dopezal испитивана је
у 4 плацебо-контролисане клиничке студије: двије клиничке студије
трајале су 6 мјесеци, а друге двије студије годину дана.
У студији која је трајала 6 мјесеци, закључак о терапији донепезилом
донијет је анализом комбинације 3 критеријума ефикасности: ADAS-Cog
(мјери се когнитивна перформанса), the Clinician Interview Based
Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (мјери се глобално
функционисање), the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical
Dementia Rating Scale (мјери се способност пацијента за свакодневни
живот у заједници, кући, бављење хобијима, као и његова способност
самостарања).
Пацијенти који су испунили критеријуме наведене у наредном тексту,
сматрани су пацијентима који су одговорили на терапију.
+-------+:--------+:-----------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Одговор | Побољшање ADAS-Cog од најмање 4 поена |
| | = | |
| | | Нема погоршања CIBIC + |
| | | |
| | | Нема погоршања Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia |
| | | Rating Scale |
+-------+---------+------------------+---------------------------------------+-------------------+
| | % Одговора | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Пацијенти | Процијењена | |
| | предвиђени за | популација | |
| | терапију | | |
| | | n=352 | |
| | n=365 | | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Плацебо група | 10% | 10% | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Донепезил, таблете, 5 mg група | 18%* | 18%* | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Донепезил, таблете, 10 mg група | 21%* | 22%** | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* p<0.05
** p<0.01
Терапија лијеком донепезил довело је до дозно-зависног, статистички
значајног повећања процента пацијената за које је процијењено да
припадају групи пацијената који су одговорили на терапију.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Максималне концентрације у плазми се постижу за око 3 до 4 сата послије
оралне примјене.
Концентрације у плазми и површина испод криве повећавају се
пропорционално примијењеној дози лијека.
Терминално полувријеме диспозиције је приближно 70 сати, стога, примјена
више појединачних дневних доза постепено доводи до стања равнотеже.
Стање равнотеже се постиже током 3 седмице послије почетка лијечења.
Када се постигне стање равнотеже, концентрације донепезил хидрохлорида у
плазми и одговарајућа фармакодинамска активност мало варирају током
дана.
Храна не утиче на ресорпцију донепезил хидрохлорида.
Дистрибуција
Донепезил хидрохлорид се везује за протеине хумане плазме просјечно 95%.
Није познато везивање за протеине плазме активног метаболита лијека,
6-О-дезметилдонепезила. Дистрибуција донепезил хидрохлорида у различитим
ткивима организма није дефинитивно испитана. Ипак, у посебној студији
(mass balance study) код здравих мушких добровољаца, 240 сати послије
примјене једне дозе од 5 mg радиоактивно-обиљеженог донепезил
хидрохлорида (¹⁴C), око 28% радиоактивности није детектовано. Ово
указује да донепезил хлорид и/или његови метаболити могу перзистирати у
организму више од 10 дана.
Биотрансформација/eлиминација
Донепезил хидрохлорид се излучује урином у непромијењеном облику и у
облику више метаболита који настају под дејством цитохрома P450, нијесу
сви метаболити идентификовани. Послије примјене једне дозе од 5 mg
радиоактивно-обиљеженог донепезил хидрохлорида (¹⁴C), радиоактивност у
плазми, изражена као проценат примијењене дозе, била је у облику
непромијењеног донепезил хидрохлорида (30%), 6-О-деметилдонепезила
(11% - то је једини метаболит лијека који има сличну активност као и сам
донепезил хидрохлорид), донепезил-cis-N-оксид-а (9%),
5-О-деметилдонепезила (7%) и коњугата 5-О-деметилдонепезила са
глукуронидима (3%). Приближно 57% укупно примијењене радиоактивности
откривено је у урину (17% у облику непромијењеног донепезила), а 14,5% у
фецесу, што указује да су биотрансформација и излучивање урином примарни
путеви елиминације лијека. Нема података који би указали на
ентерохепатичку циркулацију донепезил хидрохлорида и/или било којег од
његових метаболита.
Концентрације донепезил хидрохлорида у плазми снижавају се у корелацији
са полувременом елиминације које је око 70 сати.
Пол, раса и пушење у анамнези немају клинички значајан утицај на
концентрације донепезил хидрохлорида у плазми. Фармакокинетика
донепезила није формално испитивана код одраслих здравих добровољаца или
код пацијената са деменцијом Алцхајмеровог или васкуларног типа. Ипак,
средње вриједности концентрација лијека у плазми пацијената блиске су
вриједностима добијеним код младих здравих добровољаца.
Пацијенти са благом до умјереном инсуфицијенцијом јетре имају повишене
концентрације донепезила у стању равнотеже; средња вриједност ПИК-а
повећана је за 48%, а средња C_(max) за 39% (погледати дио 4.2).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Опсежно испитивање на експерименталним животињама показало је да ова
супстанца има мало других дејстава осим предвиђених фармаколошких, који
су резултат њеног стимулантног холинергичког дејства (видјети одјељак
4.9). Донепезил није показао мутагени ефекат у испитивањима на ћелијама
бактерија и сисара. Неки кластогени ефекти запажени су у in vitro
испитивању при концентрацијама које су изнад токсичних за ћелије и веће
су од 3000 пута од концентрација лијека у плазми у стању равнотеже.
Нијесу запажени кластогени или други генотоксички ефекти на in vivo
микронуклеусном моделу миша. Није било доказа о онкогеном потенцијалу у
дуготрајним студијама карциногености код пацова и мишева.
Донепезил хидрохлорид не утиче на фертилитет пацова и није тератоген код
пацова или кунића, али има слабо дејство на пријевремени окот и рано
преживљавање младунаца када се примијени код скотних женки пацова у
дозама које су 50 пута веће од хуманих доза (погледати дио 4.6).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенса)
Dopezal 5 mg филм таблете
Таблетно језгро:
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Хидроксипропилцелулоза
Магнезијум стеарат
Скроб, кукурузни
Филм облога:
Талк
Макрогол 400
Хипромелоза
Титан диоксид (Е171)
Dopezal 10 mg филм таблете
Таблетно језгро:
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Хидроксипропилцелулоза
Магнезијум стеарат
Скроб, кукурузни
Филм облога:
Талк
Макрогол 400
Хипромелоза
Титан диоксид (Е171)
Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање: Транспарентни PVC-PVDC/Al блистер. Сваки блистер
садржи 14 таблета.
Спољашње паковање: Сложива картонска кутија која садржи 2 блистера (28
таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека
(и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Dopezal, 5 mg, филм таблета, блистер, 28 филм таблета: 2030/25/857 -
2773
Dopezal, 10 mg, филм таблета, блистер, 28 филм таблета: 2030/25/858 -
2774
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
17.02.2025. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Dopezal, 5 mg, филм таблета
Dopezal, 10 mg, филм таблета
ИНН: донепезил
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Dopezal, 5 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 5 mg донепезил хидрохлорида (у облику
донепезил хидрохлорид, монохидрата), што одговара 4.56 mg донепезил
базе.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза.
Једна филм таблета од 5 mg садржи 91.25 mg лактозе, монохидрат.
Dopezal, 10 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 10 mg донепезил хидрохлорида (у облику
донепезил хидрохлорид, монохидрата), што одговара 9.12 mg донепезил
базе.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством: лактоза.
Једна филм таблета од 10 mg садржи 182.5 mg лактозе, монохидрат.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Dopezal, 5 mg, филм таблете:
Округле, биконвексне филм таблете бијеле боје.
Dopezal, 10 mg, филм таблете:
Округле, биконвексне филм таблете жуте боје.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Dopezal, филм таблете су индиковане за симптоматско лијечење благо
до умјерено тешког облика Алцхајмерове деменције.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Одрасли/старије особе:
Лијечење се започиње дозом од 5 mg дневно (дозирање једном дневно).
Доза од 5 mg дневно треба да се примјењује најмање мјесец дана да би се
омогућила процјена најранијих клиничких одговора и да би донепезил
постигао равнотежне концентрације у плазми. Послије клиничке процјене
једномјесечне примјене лијека у дози од 5 mg дневно, доза лијека Dopezal
се може повећати на 10 mg дневно (дозирање једном дневно). Максимална
препоручена дневна доза је 10 mg. Дозе веће од 10 mg дневно нијесу
испитиване у клиничким студијама.
Терапију треба да започне и контролише љекар који има искуство у
дијагностиковању и лијечењу Алцхајмерове деменције. Дијагнозу треба
поставити на основу прихваћених смјерница (нпр. DSM IV, ICD 10).
Терапију донепезилом треба започети само ако постоји особа која се стара
о пацијенту и која ће редовно контролисати примјену лијека. Терапија
одржавања треба да траје онолико дуго колико постоји терапијска корист
за пацијента. Због тога, клиничка корист примјене донепезила мора да се
процјењује у редовним временским интервалима.
Прекид терапије треба размотрити онда када докази о терапијском дејству
лијека више не постоје. Индивидуални одговор на примјену донепезила не
може да се предвиди.
По прекиду терапије запажа се постепено погоршање већ постигнутих
корисних ефеката лијека Dopezal.
Педијатријска популација:
Не препоручује се примјена лијека Dopezal код дјеце и адолесцената
млађих од 18 година.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега и јетре
Слични режим дозирања може да се примијени и код пацијената са оштећеном
функцијом бубрега, с обзиром да се клиренс донепезил хидрохлорида не
мијења у тим условима.
Због могућег повећања изложености лијеку, у случајевима благог до
умјереног оштећења јетре (погледати дио 5.2), повећање дозе треба
прилагодити индивидуалној подношљивости лијека. Нема података о примјени
лијека код пацијената са тешким оштећењем функције јетре.
Начин примјене
Лијек Dopezal се узима орално, увече, непосредно прије спавања.
У случају поремећаја сна, укључујући абнормалне снове, ноћне море или
несаницу (погледати дио 4.8), може се размотрити узимање лијека Dopezal
ујутру.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на донепезил хидрохлорид, пиперидинске деривате или било
коју помоћну супстанцу која је наведена у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Није испитана примјена лијека Dopezal код пацијената са тешком
Алцхајмеровом деменцијом, другим врстама деменције или другим облицима
оштећења меморије (нпр. опадање когнитивних функција изазвано старошћу).
Анестезија: Лијек Dopezal, као инхибитор холинестеразе, вјероватно може
да појача мишићну релаксацију изазвану сукцинилхолином током анестезије.
Кардиоваскуларна стања: Због свог фармаколошког дејства, инхибитори
холинестеразе могу имати
ваготоничке ефекте на срчану фреквенцу (нпр. брадикардија). Потенцијал
за настанак тог дејства може да буде од посебног значаја код пацијената
са синдромом болесног синуса „sick sinus syndrome” или другим
суправентрикуларним променама спровођења, као што су синоатријални или
атриовентрикуларни блок.
Забиљежени су случајеви синкопе и конвулзија. Током испитивања тих
пацијената, треба размотрити могућност појаве срчаног блока или дугих
синусних пауза.
Постоје постмаркетиншки извјештаји о продужењу QTc интервала и Torsade
de Pointes (погледати дјелове 4.5 и 4.8). Опрез се савјетује код
пацијената са постојећом или породичном историјом продужења QTc
интервала, код пацијената који се лијече љековима који утичу на QTc
интервал, или код пацијената са релевантним постојећим срчаним обољењима
(нпр. некомпензована срчана инсуфицијенција, недавни инфаркт миокарда,
брадиаритмије) или поремећаји електролита (хипокалемија,
хипомагнезиемија). Може бити потребно клиничко праћење (ЕКГ).
Гастроинтестинална стања: Пацијенте са повећаним ризиком од настанка
улкуса, нпр. оне са анамнезом улкусне болести или оне који су на
истовременој терапији нестероидним антиинфламаторним љековима (НСАИЛ),
треба контролисати да би се открили одговарајући симптоми. Ипак,
клиничке студије са лијекoм Dopezal нијесу показале повећање инциденце
пептичких улкуса или гастроинтестиналних крварења, у поређењу са
плацебом.
Генитоуринарна стања: Иако у клиничким испитивањима са лијеком Dopezal
није запажено, холиномиметици могу изазвати уринарну ретенцију.
Неуролошка стања: Конвулзије: Изгледа да холиномиметици имају извјесни
потенцијал да изазову
генерализоване конвулзије. Ипак, конвулзивна активност може бити и
манифестација саме Алцхајмерове болести.
Холиномиметици могу имати потенцијал за погоршање или изазивање
екстрапирамидалних симптома.
Неуролептички малигни синдром (НМС): НМС, потенцијално животно
угрожавајуће стање, које се карактерише хипертермијом, ригидношћу
мускулатуре, нестабилношћу аутономног нервног система, измијењеним
стањем свијести и повишеним вриједностима креатин фосфокиназе у серуму;
може се јавити веома ријетко при примјени донепезила, нарочито код
пацијената који истовремено користе и антипсихотике. Додатни знаци су
миоглобинурија (рабдомиолиза) и акутна бубрежна инсуфицијенција. Уколико
се код пацијента примијете симптоми и знаци који указују на НМС или се
појави повишена температура нејасне етиологије без других клиничких
манифестација НМС-а, потребно је прекинути терапију донепезилом.
Респираторна стања: Због свог холиномиметичког дејства, инхибиторе
холинестераза треба опрезно
прописивати код пацијената са астмом у анамнези или опструктивном
болешћу плућа.
Примјену лијека Dopezal истовремено са другим инхибиторима
ацетилхолинестеразе, агонистима или антагонистима холинергичког система
треба избјегавати.
Тешко оштећење функције јетре: Нема података о примјени лијека код
пацијената са тешком инсуфицијенцијом јетре.
Морталитет у клиничким студијама васкуларне деменције
Спроведене су три клиничке студије у трајању од 6 мјесеци на пацијентима
који су задовољавали NINDS-AIREN критеријуме за могућу васкуларну
деменцију (ВД). NINDS-AIREN критеријуми су дизајнирани да би
идентификовали пацијенте чија се деменција јавља искључиво због
васкуларних узрока, а да искључи пацијенте са Алцхајмеровом болешћу. У
првој студији стопа смртности је била 2/198 (1,0%) код пацијената који
су примали донепезил хидрохлорид 5 mg, 5/206 (2,4%) код пацијената који
су примали донепезил хидрохлорид 10 mg и 7/199 (3,5%) код пацијената на
плацебу. У другој студији стопа смртности је била 4/208 (1,9%) код
пацијената који су примали донепезил хидрохлорид 5 mg, 3/215 (1,4%) код
пацијената који су примали донепезил хидрохлорид 10 mg и 1/193 (0,5%)
код пацијената на плацебу. У трећој студији стопа смртности је била
11/648 (1,7%) код пацијената који су примали донепезил хидрохлорид 5 mg
и 0/326 (0%) код пацијената на плацебу.
Стопа смртности за све три ВД студије је нумерички била већа у групи
пацијената који су примали донепезил хидрохлорид (1,7%) у односу на
плацебо групу (1,1%), али ова разлика није била статистички значајна.
Већина смртних случајева код ових пацијената у обје групе (донепезил
хидрохлорид и плацебо групи), изгледа да су посљедица васкуларних узрока
који се иначе могу очекивати код старијих пацијената са васкуларним
болестима. Анализа свих озбиљних фаталних и нефаталних васкуларних
нежељених догађаја показала је да не постоји разлика између пацијената
који су примали донепезил хидрохлорид и плацебо групе.
Сакупљене студије које су проучавале Алцхајмерову болест (n=4146)
упоређене су са другим сакупљеним студијама деменције, укључујући
васкуларне деменције (укупно n=6888). Резултати су показали да је стопа
смртности у плацебо групама нумерички превазилазила стопу смртности у
донепезил хидрохлорид групама.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Лијек Dopezal садржи лактозу. Пацијенти са ријетким насљедним обољењем
интолеранције на галактозу, недостатком Lapp лактазе или
глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију да користе овај лијек.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Донепезил хидрохлорид и/или било који од његових метаболита не
инхибирају метаболизам теофилина, варфарина, циметидина или дигоксина
код људи. Метаболизам донепезил хидрохлорида се не мијења истовременом
примјеном дигоксина или циметидина. In vitro испитивања показују да су
цитохром P450, изоензими 3А4 а у малој мјери и 2D6, укључени у
метаболизам донепезила.
Студије интеракција љекова изведене in vitro, показују да кетоконазол и
хинидин, инхибитори CYP3А4 и CYP2D6, инхибирају метаболизам донепезила.
Зато, ти и други инхибитори CYP3А4, као што су итраконазол и
еритромицин, као и инхибитори CYP2D6, као што је флуоксетин, могу
инхибирати метаболизам донепезила. У студији на здравим добровољцима,
кетоконазол је повећао средње вриједности концентрација донепезила за
око 30%.
Индуктори ензима, као што су рифампицин, фенитоин, карбамазепин и
алкохол, могу смањити вриједности донепезила у плазми. С обзиром да није
познат степен инхибиције или индукције ензима, такве комбинације љекова
треба примјењивати опрезно. Донепезил хидрохлорид има потенцијал да
интерферира са љековима који имају антихолинергичку активност. Такође,
постоји и потенцијал за синергистичко дејство са истовремено
примјењиваним љековима као што је сукцинилхолин, други неуромускуларни
блокатори или холинергички агонисти, као и бета блокатори који дјелују
на спроводни систем срца.
Пријављени су случајеви продужења QTc интервала и Torsade de Pointes за
донепезил. Савјетује се опрез када се донепезил користи у комбинацији са
другим љековима за које се зна да продужавају QTc интервал и може бити
потребно клиничко праћење (ЕКГ). Примјери укључују:
- антиаритмике класе IА (нпр. кинидин);
- антиаритмике класе III (нпр. амиодарон, соталол);
- одређене антидепресиве (нпр. циталопрам, есциталопрам, амитриптилин);
- друге антипсихотике (нпр. деривати фенотиазина, сертиндол, пимозид,
зипрасидон);
- одређене антибиотике (нпр. кларитромицин, еритромицин, левофлоксацин,
моксифлоксацин).
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема одговарајућих података о примјени донепезила код трудница.
Студије на експерименталним животињама нијесу показале тератогени
ефекат, али је утврђено да донепезил хидрохлорид испољава перинаталну и
постнаталну токсичност (погледати дио 5.3 „Преклинички подаци о
безбједности п”). Потенцијални ризик за људе није познат.
Лијек Dopezal не треба примјењивати у трудноћи осим ако није јасно
неопходан.
Дојење
Донепезил се излучује у млијеко женки пацова. Није познато да ли се
донепезил хидрохлорид излучује у хумано млијеко и не постоје студије на
женама које доје. Стога, жене које узимају донепезил не треба да доје.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковањe машинама
Донепезил минимално или умјерено утиче на способност вожње и руковање
машинама.
Деменција смањује способност вожње или руковања машинама. Поред тога,
донепезил може да изазове умор, вртоглавицу и грчеве у мишићима,
углавном при започињању лијечења или повећању дозе. Ординирајући љекар
треба рутински да процијени способност пацијента који се лијечи
донепезилом да ли може да настави управљање моторним возилом или
руковање компликованијим машинама.
4.8. Нежељена дејства
Најчешћа нежељена дејства су пролив, мишићни грчеви, умор, мучнина,
повраћање и несаница.
Нежељене реакције забиљежене као чешће у поређењу са изолованим
случајевима, наведене су у наредном тексту, класификоване према
органским системима и фреквенци. Учесталост је дефинисана као: веома
честа (≥ 1/10), честа (≥ 1/100 до <1/10), повремена (≥ 1/1000 до <
1/100), ријетка (≥ 1/10000 до <1/1000), веома ријетка (< 1/10000),
непозната (не може се процијенити на основу доступних података).
+:-------------------+:----------+:---------------+:-------------------+:-------------------+:--------------+:-------------------+
| Класа система | Веома | Честа | Повремена | Ријетка | Веома ријетка | Непозната |
| органа (MedDRA) | честа | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Инфекције и | | Прехлада | | | | |
| инфестације | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји | | Анорексија | | | | |
| метаболизма и | | | | | | |
| исхране | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Психијатријски | | Халуцинације** | | | | Повећан либидо, |
| поремећаји | | | | | | хиперсексуалност |
| | | Агитација** | | | | |
| | | | | | | |
| | | Агресивно | | | | |
| | | понашање** | | | | |
| | | | | | | |
| | | Абнормални | | | | |
| | | снови и ноћне | | | | |
| | | море** | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | | Синкопа* | Конвулзије* | Екстрапирамидални | Неуролептички | Плеурототонус |
| система | | | | симптоми | малигни | (Пиза синдром) |
| | | Вртоглавица | | | синдром | |
| | | | | | | |
| | | Несаница | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Кардиолошки | | | Брадикардија | Сино-атријални | | Полиморфна |
| поремећаји | | | | блок | | вентрикуларна |
| | | | | | | тахикардија |
| | | | | Атриовентрикуларни | | укључујући Torsade |
| | | | | блок | | de Pointes; QТ |
| | | | | | | интервал на |
| | | | | | | електрокардиограму |
| | | | | | | продужен |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Дијареја | Повраћање | Гастроинтестинално | | | |
| поремећаји | | | крварење | | | |
| | Мучнина | Абдоминални | | | | |
| | | поремећаји | Гастрични и | | | |
| | | | дуоденални улкуси | | | |
| | | | | | | |
| | | | Хиперсекреција | | | |
| | | | саливе | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | | | | Дисфункција јетре | | |
| поремећаји | | | | укључујући | | |
| | | | | хепатитис*** | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Осип | | | | |
| поткожног ткива | | | | | | |
| | | Свраб | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји | | Грчеви у | | | Рабдомиолиза | |
| мишићно-коштаног | | мишићима | | | **** | |
| система и везивног | | | | | | |
| ткива | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Поремећаји бубрега | | Инконтиненција | | | | |
| и уринарног | | урина | | | | |
| система | | | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | Главобоља | Умор | | | | |
| реакције на мјесту | | | | | | |
| примјене | | Бол | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Испитивања | | | Мањи пораст | | | |
| | | | концентрације | | | |
| | | | мишићне | | | |
| | | | | | | |
| | | | креатин киназе у | | | |
| | | | серуму | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
| Повреде и тровања | | Незгоде | | | | |
| | | | | | | |
| | | укључујући | | | | |
| | | падове | | | | |
+--------------------+-----------+----------------+--------------------+--------------------+---------------+--------------------+
*Код пацијената код којих је регистрована појава синкопе или конвулзија
треба размотрити могућност настанка срчаног блока односно дуге синусне
паузе (погледати дио 4.4)
**У случају појаве халуцинација, абнормалних снова, ноћних мора,
агитације или агресивног понашања треба смањити дозу или прекинути
терапију.
***У случају појаве дисфункције јетре нејасне етиологије, терапију
донепезилом треба прекинути.
****Пријављено је да се рабдомиолиза јавља независно од неуролептичког
малигног синдрома и да је уско временски повезана са почетком лијечења
донепезилом или повећањем дозе.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx: +382 (0) 20 310 581
www.cinmеd.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Процијењена просјечна летална доза донепезил хидрохлорида након оралне
примјене појединачне дозе лијека код мишева и пацова је 45 mg/kg,
односно 32 mg/kg, или просјечно 225, односно 160 пута веће од максимално
препоручене дозе за људе која износи 10 mg/дан. Дозно-зависни знаци
холинергичке стимулације забиљежени су код експерименталних животиња,
нпр. смањена спонтана покретљивост, заузимање лежећег положаја, тетураво
кретање, лакримација, клоничке конвулзије, депресија респирације,
саливација, миоза, фасцикулације, као и снижење тјелесне температуре.
Предозирање инхибиторима холинестеразе може довести до холинергичке
кризе која се манифестује тешком мучнином, повраћањем, саливацијом,
знојењем, брадикардијом, хипотензијом, депресијом респирације, колапсом
и конвулзијама. Могућа је слабост мишића која може довести до смрти ако
су захваћени респираторни мишићи.
Као и код сваког предозирања, препоручује се примјена општих супортивних
мjера. Антихолинергици терцијарне структуре, као што је атропин, могу се
користити као антидоти код предозирања лијеком Dopezal. Препоручује се
интравенска примјена атропин сулфата титрирањем дозе: почетна доза је
1,0 - 2,0 mg i.v., а наредне дозе базирају се на клиничком одговору.
Атипични ефекти на крвни притисак и срчану фреквенцу описани су код
других холиномиметика када се примјене заједно са антихолинергицима
кватернерне структуре, као што је гликопиролат.
Није познато да ли се донепезил хидрохлорид и/или његови метаболити могу
уклонити процесима дијализе (хемодијализа, перитонеална дијализа или
хемофилтрација).
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: љекови за лијечење деменције; антихолинестеразе
АТЦ код: N06DA02
Механизам дјеловања
Донепезил хидрохлорид је специфични и реверзибилни инхибитор
ацетилхолинестеразе, предоминантне холинестеразе у мозгу. Донепезил
хидрохлорид је in vitro 1000 пута снажнији инхибитор овог ензима, него
бутирилхолинестеразе, ензима који је углавном локализован изван
централног нервног система.
Алцхајмерова деменција
Код пацијената са Алцхајмеровом деменцијом који су учествовали у
клиничким испитивањима, примјена појединачне дневне дозе од 5 mg или 10
mg лијека донепезил, довела је до инхибиције активности
ацетилхолинестеразе (мјерене на мембранама еритроцита) у стању равнотеже
за 63,6% (доза од 5 mg), односно 77,3% (доза од 10 mg), када је мјерење
обављено послије давања лијека. Инхибиција ацетилхолинестеразе (AChE) у
еритроцитима донепезил хидрохлоридом у корелацији је са промјенама
ADAS-Cog, сензитивне скале која испитује одређене аспекте когнитивне
функције. Потенцијал донепезил хидрохлорида да мијења неуропатолошке
промјене није испитиван. Стога, не може се сматрати да донепезил има
било које дејство на прогресију болести.
Ефикасност терапије Алцхајмерове деменције лијеком Dopezal испитивана је
у 4 плацебо-контролисане клиничке студије: двије клиничке студије
трајале су 6 мјесеци, а друге двије студије годину дана.
У студији која је трајала 6 мјесеци, закључак о терапији донепезилом
донијет је анализом комбинације 3 критеријума ефикасности: ADAS-Cog
(мјери се когнитивна перформанса), the Clinician Interview Based
Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (мјери се глобално
функционисање), the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical
Dementia Rating Scale (мјери се способност пацијента за свакодневни
живот у заједници, кући, бављење хобијима, као и његова способност
самостарања).
Пацијенти који су испунили критеријуме наведене у наредном тексту,
сматрани су пацијентима који су одговорили на терапију.
+-------+:--------+:-----------------+:------------------+:------------------+:------------------+
| | Одговор | Побољшање ADAS-Cog од најмање 4 поена |
| | = | |
| | | Нема погоршања CIBIC + |
| | | |
| | | Нема погоршања Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia |
| | | Rating Scale |
+-------+---------+------------------+---------------------------------------+-------------------+
| | % Одговора | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | Пацијенти | Процијењена | |
| | предвиђени за | популација | |
| | терапију | | |
| | | n=352 | |
| | n=365 | | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Плацебо група | 10% | 10% | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Донепезил, таблете, 5 mg група | 18%* | 18%* | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Донепезил, таблете, 10 mg група | 21%* | 22%** | |
+------------------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
* p<0.05
** p<0.01
Терапија лијеком донепезил довело је до дозно-зависног, статистички
значајног повећања процента пацијената за које је процијењено да
припадају групи пацијената који су одговорили на терапију.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Максималне концентрације у плазми се постижу за око 3 до 4 сата послије
оралне примјене.
Концентрације у плазми и површина испод криве повећавају се
пропорционално примијењеној дози лијека.
Терминално полувријеме диспозиције је приближно 70 сати, стога, примјена
више појединачних дневних доза постепено доводи до стања равнотеже.
Стање равнотеже се постиже током 3 седмице послије почетка лијечења.
Када се постигне стање равнотеже, концентрације донепезил хидрохлорида у
плазми и одговарајућа фармакодинамска активност мало варирају током
дана.
Храна не утиче на ресорпцију донепезил хидрохлорида.
Дистрибуција
Донепезил хидрохлорид се везује за протеине хумане плазме просјечно 95%.
Није познато везивање за протеине плазме активног метаболита лијека,
6-О-дезметилдонепезила. Дистрибуција донепезил хидрохлорида у различитим
ткивима организма није дефинитивно испитана. Ипак, у посебној студији
(mass balance study) код здравих мушких добровољаца, 240 сати послије
примјене једне дозе од 5 mg радиоактивно-обиљеженог донепезил
хидрохлорида (¹⁴C), око 28% радиоактивности није детектовано. Ово
указује да донепезил хлорид и/или његови метаболити могу перзистирати у
организму више од 10 дана.
Биотрансформација/eлиминација
Донепезил хидрохлорид се излучује урином у непромијењеном облику и у
облику више метаболита који настају под дејством цитохрома P450, нијесу
сви метаболити идентификовани. Послије примјене једне дозе од 5 mg
радиоактивно-обиљеженог донепезил хидрохлорида (¹⁴C), радиоактивност у
плазми, изражена као проценат примијењене дозе, била је у облику
непромијењеног донепезил хидрохлорида (30%), 6-О-деметилдонепезила
(11% - то је једини метаболит лијека који има сличну активност као и сам
донепезил хидрохлорид), донепезил-cis-N-оксид-а (9%),
5-О-деметилдонепезила (7%) и коњугата 5-О-деметилдонепезила са
глукуронидима (3%). Приближно 57% укупно примијењене радиоактивности
откривено је у урину (17% у облику непромијењеног донепезила), а 14,5% у
фецесу, што указује да су биотрансформација и излучивање урином примарни
путеви елиминације лијека. Нема података који би указали на
ентерохепатичку циркулацију донепезил хидрохлорида и/или било којег од
његових метаболита.
Концентрације донепезил хидрохлорида у плазми снижавају се у корелацији
са полувременом елиминације које је око 70 сати.
Пол, раса и пушење у анамнези немају клинички значајан утицај на
концентрације донепезил хидрохлорида у плазми. Фармакокинетика
донепезила није формално испитивана код одраслих здравих добровољаца или
код пацијената са деменцијом Алцхајмеровог или васкуларног типа. Ипак,
средње вриједности концентрација лијека у плазми пацијената блиске су
вриједностима добијеним код младих здравих добровољаца.
Пацијенти са благом до умјереном инсуфицијенцијом јетре имају повишене
концентрације донепезила у стању равнотеже; средња вриједност ПИК-а
повећана је за 48%, а средња C_(max) за 39% (погледати дио 4.2).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Опсежно испитивање на експерименталним животињама показало је да ова
супстанца има мало других дејстава осим предвиђених фармаколошких, који
су резултат њеног стимулантног холинергичког дејства (видјети одјељак
4.9). Донепезил није показао мутагени ефекат у испитивањима на ћелијама
бактерија и сисара. Неки кластогени ефекти запажени су у in vitro
испитивању при концентрацијама које су изнад токсичних за ћелије и веће
су од 3000 пута од концентрација лијека у плазми у стању равнотеже.
Нијесу запажени кластогени или други генотоксички ефекти на in vivo
микронуклеусном моделу миша. Није било доказа о онкогеном потенцијалу у
дуготрајним студијама карциногености код пацова и мишева.
Донепезил хидрохлорид не утиче на фертилитет пацова и није тератоген код
пацова или кунића, али има слабо дејство на пријевремени окот и рано
преживљавање младунаца када се примијени код скотних женки пацова у
дозама које су 50 пута веће од хуманих доза (погледати дио 4.6).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенса)
Dopezal 5 mg филм таблете
Таблетно језгро:
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Хидроксипропилцелулоза
Магнезијум стеарат
Скроб, кукурузни
Филм облога:
Талк
Макрогол 400
Хипромелоза
Титан диоксид (Е171)
Dopezal 10 mg филм таблете
Таблетно језгро:
Лактоза, монохидрат
Целулоза, микрокристална
Хидроксипропилцелулоза
Магнезијум стеарат
Скроб, кукурузни
Филм облога:
Талк
Макрогол 400
Хипромелоза
Титан диоксид (Е171)
Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање: Транспарентни PVC-PVDC/Al блистер. Сваки блистер
садржи 14 таблета.
Спољашње паковање: Сложива картонска кутија која садржи 2 блистера (28
таблета) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека
(и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Dopezal, 5 mg, филм таблета, блистер, 28 филм таблета: 2030/25/857 -
2773
Dopezal, 10 mg, филм таблета, блистер, 28 филм таблета: 2030/25/858 -
2774
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
17.02.2025. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Фебруар, 2024. године