Dolista uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dolista, 25 mg, film tableta
Dolista, 50 mg, film tableta
Dolista, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Dolista, 25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 25 mg sitagliptina (u obliku hidrohlorid
monohidrata)
Dolista, 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg sitagliptina (u obliku hidrohlorid
monohidrata)
Dolista, 100 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina (u obliku hidrohlorid
monohidrata)
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta od 25 mg sadrži 1.2 mg laktoza, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Dolista, 25 mg, film tableta
Okrugla, bikonveksna, roza film tableta, sa utisnutom reljefnom oznakom
ʺLCʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, prečnika približno 6 mm.
Dolista, 50 mg, film tableta
Okrugla, bikonveksna, narandžasta film tableta sa utisnutom reljefnom
oznakom ʺCʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, prečnika približno
8 mm.
Dolista, 100 mg, film tableta
Okrugla, bikonveksna, bež film tableta sa utisnutom reljefnom oznakom
ʺLʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, prečnika približno 9,8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dolista je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod
odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2:
kao monoterapija:
- kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a kod kojih je
primjena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili
nepodnošenja lijeka.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne
primjenom samo dijete i
fizičkih vježbi i metformina.
- derivatima sulfoniluree, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da
se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i maksimalne
podnošljive doze derivata sulfoniluree, i kada je primjena metformina
neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja lijeka.
- agonistima γ receptora aktiviranih peroksiznim proliferatorom (PPARγ)
(na primjer: tiazolidindion), kada je primjena PPARγ agonista
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete, fizičkih vježbi i PPARγ agonista.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- derivatima sulfoniluree i metforminom, kada adekvatna kontrola
glikemije ne može da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih
vježbi i dvostruke terapije ovim ljekovima.
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je primjena agonista PPARγ
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostrukom
terapijom sa ova dva lijeka.
Lijek Dolista je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa
metforminom ili bez njega) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da
se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i stabilne doze
insulina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se lijek Dolista
primjenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza
metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane ista, uz istovremenu
primjenu lijeka Dolista.
Kada se lijek Dolista daje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili
insulinom, trebalo bi razmotriti primjenu niže doze derivata
sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Dolista, treba da je uzme čim
se sjeti. U jednom istom danu ne smije da se uzima dvostruka doza
lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim
antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih
ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do <
60 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Doza lijeka Dolista kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka Dolista kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR ≥ 15 do < 30 ml/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (eng. end-stage renal disease - ESRD) (GFR < 15 ml/min)
uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj
dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na
vremenski raspored dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Dolista, kao i u
redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena bubrežne funkcije
pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka. Sitagliptin nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savjetuje oprez
(vidjeti dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema godinama starosti
pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta od
10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci su
navedeni u djelovima 4.8, 5.1. i 5.2. Primjena sitagliptina nije
ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primjene
Lijek Dolista može da se uzima sa hranom, ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu sitagliptin ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Dolista ne treba da se daje pacijentima sa dijabetesom tip 1, niti
treba da se primjenjuje za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom
akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol.
Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja
sitagliptina (sa, ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabilježeni
veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa
i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba
prekinuti primjenu lijeka Dolista, kao i primjenu svih drugih
potencijalno sumnjivih ljekova. Ukoliko se akutni pankreatitis
dijagnostikuje, terapiju lijekom Dolista ne treba ponovo uvesti. Posebnu
pažnju je potrebno obratiti na pacijente koji su bolovali od
pankreatitisa.
Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Dolista primjenjivan u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima za koje se zna da ne
dovode do pojave hipoglikemije (na primjer: metformin i/ili PPARγ
agonist), učestalost hipoglikemije zabilježene kod primjene sitagliptina
bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su dobijali placebo.
Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene sitagliptina
sa insulinom ili derivatima sulfoniluree. Stoga, da bi se smanjio rizik
od pojave hipoglikemije, treba razmotriti primjenu manje doze derivata
sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracija
sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuje se primjena manjih doza
lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, kao i kod pacijenata u
terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili na
peritonealnoj dijalizi (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Ako se planira primjena sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebno je
da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod
tih pacijenata.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove
reakcije su uključivale anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene
na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se
pojavljivale u vremenu od prva 3 mjeseca nakon početka terapije, a neki
slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze lijeka.
Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosjetljivosti, treba
prekinuti uzimanje lijeka Dolista, uraditi procjenu drugih mogućih
uzroka za pojavu date reakcije, i uvesti alternativnu terapiju za
dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Prijavljeni su post-marketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Dolista.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma
Lijek Dolista, 25 mg, film tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na sitagliptin
Dolje navedeni klinički podaci ukazuju na to da postoji mali rizik za
pojavu klinički značajnih interakcija sa
drugim, istovremeno primijenjenim ljekovima.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima
CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam,
uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u
izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može da ima značajniju ulogu u
eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili kod terminalne bubrežne bolesti (ESRD). Iz ovog razloga,
moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su to, na primjer,
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promijene
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega.
U kliničkim studijama nijesu ispitivani efekti snažnih inhibitora CYP3A4
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3).
Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada
se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija nizak.
Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primjene sa inhibitorima
OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg,
dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih
promjena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne, oralne doze sitagliptina
od 100 mg i pojedinačne, oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je
do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i
C_(max) za oko 68%. Ne smatra se da su ove promjene u farmakokinetici
sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promjene u
bubrežnom klirensu sitagliptina.
Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima
p-glikoproteina.
Efekat sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentraciju digoksina
u plazmi. Nakon primjene digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, površina ispod
krive digoksina u plazmi (PIK) povećala se prosječno za 11%, a
vrijednosti C_(max) u plazmi za prosječno 18%. Ne preporučuje se
prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate
pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada
se digoksin i sitagliptin primjenjuju istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo
dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala postojanje
reproduktivne toksičnosti pri primjeni velikih doza (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat. Usljed nedostatka podataka o primjeni
kod ljudi, lijek Dolista ne treba da se daje u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u
mlijeku ženki. Lijek Dolista ne treba da se daje tokom perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dolista nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabilježeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu
hipoglikemije kada se lijek Dolista uzima istovremeno sa derivatima
sulfoniluree ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zabilježena su ozbiljna neželjena dejstva, uključujući pankreatitis i
reakcije preosetljivosti.
Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada se lijek davao u kombinaciji
sa derivatima sulfoniluree (4,7% - 13,8%) i insulinom (9,6%) (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena u tekstu ispod (Tabela 1), a na osnovu
klase sistema organa i učestalosti.
Učestalost neželjenih dejstava, može biti: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000) i veoma rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih dejstava utvrđena u
placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao
monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
-----------------------------------------------------------------------
Neželjeno dejstvo Učestalost
----------------------------------- -----------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
trombocitopenija Rijetko
Poremećaji imunog sistema
reakcije preosjetljivosti Nepoznato
uključujući anafilaksu * †
Poremećaji metabolizma i ishrane
hipoglikemija † Često
Poremećaji nervnog sistema
glavobolja Često
vrtoglavica Povremeno
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji
intersticijalna bolest pluća* Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji
konstipacija Povremeno
povraćanje* Nepoznato
akutni pankreatitis* † ‡ Nepoznato
hemoragijski i nekrotizirajući Nepoznato
pankreatitis sa ili bez smrtnog
ishoda* †
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
pruritus* Povremeno
angioedem* † Nepoznato
osip* † Nepoznato
urtikarija* † Nepoznato
kožni vaskulitis* † Nepoznato
eksfolijativna stanja kože Nepoznato
uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom* †
bulozni pemfigoid* Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema
i vezivnog tkiva
artralgija* Nepoznato
mialgija* Nepoznato
bol u leđima* Nepoznato
artropatija* Nepoznato
Poremećaji bubrega i urinarnog
sistema
oštećenje funkcije bubrega* Nepoznato
akutna bubrežna insuficijencija* Nepoznato
-----------------------------------------------------------------------
* neželjena dejstva koja su zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet
† vidjeti dio 4.4
‡ vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije
bezbjednosti
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kao dodatak gore opisanim neželjenim dejstvima povezanim sa uzimanjem
lijeka, neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom i koja se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivala su infekciju
gornjeg dijela respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatna neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom koja su se javljale češće kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom (nijesu dostigla nivo od 5%, ali su se
pojavljivala sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivala su
osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neka neželjena dejstva su zabilježena češće u ispitivanjima kombinovane
primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u
ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo
hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom derivata
sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez
metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju
(česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa
kombinacijom derivata sulfoniluree i metformina), periferni edem (česta
sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina),
somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suvoću usta
(povremena sa insulinom (sa ili bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
Tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih kod djece sa dijabetes melitusom
tip 2 uzrasta od 10 do 17 godina, u kojima je primjenjivan sitagliptin,
profil neželjenih dejstava je bio sličan kao kod odraslih osoba.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73
m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata
predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile dodatak standardnoj
terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i
faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih
neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična
kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili derivate sulfoniluree iznosila je 2,7% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali
placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu
primjenjivali insulin i/ili derivate sulfoniluree na početku ispitivanja
iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod
pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih
događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji,
u kojoj je primjenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je
minimalno povećanje QTc intervala, ali nije se smatralo klinički
značajnim. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800
mg. U studijama Faze I, u kojima su primjenjivane višestruke doze
lijeka, nijesu uočena klinička neželjena dejstva povezana sa dozom
sitagliptina kada je lijek primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno, tokom
10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom do 28 dana.
U slučaju predoziranja treba primjeniti uobičajene suportivne mjere, na
primjer: uklanjanje neresorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanje kliničkog monitoringa (uključujući i elektrokardiogramski
nalaz), i uvođenje pomoćne terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin može, u umjerenoj mjeri, da se ukloni iz organizma
dijalizom. U kliničkim studijama, oko 13,5% unijete doze lijeka
uklonjeno je iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata.
Ukoliko je to klinički odgovarajuće, može da se razmotri produženje
hemodijalize. Nije poznato da li sitagliptin može da se ukloni iz
organizma peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u terapiji
dijabetesa (Antidijabetici); Inhibitori dipeptidil eptidaze 4 (DPP-4).
ATC kod: A10BH01
Mehanizam dejstva
Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se
nazivaju inhibitori dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole
glikemije uočeno kod primjene ovog lijeka vjerovatno se postiže preko
povećanja vrijednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući
glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni
polipeptid (GIP), se oslobađaju iz crijeva tokom dana, a njihove
vrijednosti se povećavaju kao odgovor na unošenje hrane. Inkretini su
dio endogenog sistema koji je uključen u fiziološku kontrolu homeostaze
glukoze. Kada je koncentacija glukoze u krvi normalna ili povišena,
GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo lučenje iz beta ćelija
pankreasa preko intracelularnih signalnih puteva, uz učešće cikličnog
AMP.
Kada su životinjama sa dijabetesom tip 2 davani GLP-1 ili inhibitori
DPP - 4, uočeno je poboljšanje odgovora beta ćelija na glukozu i
stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su vrijednosti insulina
povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u tkivu. Pored toga, GLP-1
smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjene
vrijednosti glukagona, uz povećane vrijednosti insulina, dovode do
smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat ima smanjenje
koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze,
tako da, kada su koncentracije glukoze u krvi niske, GLP-1 ne dovodi do
stimulacije lučenja insulina i supresije sekrecije glukagona. I GLP-1, i
GIP povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada se koncentracije
glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne
remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4 enzim
ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidrolizuje
inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata.
Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona od strane DPP-4 i,
na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u
plazmi. Ovakvim povećanjem vrijednosti aktivnih inkretina, sitagliptin
povećava lučenje insulina i snižava nivoe glukagona u zavisnosti od
koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa
hiperglikemijom, ove promjene u koncentracijama insulina i glukagona
dovode do smanjenja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c) i sniženja
postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan
stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od
mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju insulinsku
sekreciju čak i kada su koncentracije glukoze niske što može da dovede
do pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod
zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor
enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu
srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima, sitagliptin, kada
je primjenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracija
aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog
povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena
sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije
aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog
GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada
je primjenjivan kao monoterapija, ili
u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedene su dvije studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija
sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak
(FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze dva sata nakon jela, u
dvije kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18 nedjelja, a druga
24 nedjelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija,
uključujući HOMA –β (procjena modela homeostaze beta ćelija, eng.
Homeostasis Model Assessment-β), odnos proinsulina i insulina, i
rezultate odgovora beta ćelija na osnovu često uzorkovanog testa
tolerancije na hranu.
Uočena učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali
sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su dobijali placebo.
Nije došlo do porasta tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obje studije, u
poređenju sa malim smanjenjem tjelesne mase u grupi koja je dobijala
placebo.
U dvije 24-nedjeljne studije u kojima je sitagliptin primjenjivan kao
dodatna terapija – u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u
drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih
parametara u poređenju sa placebom. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu
na vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji
su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. U ovim
studijama zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedjeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da
procjeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno) koji je primjenjivan kao dodatna terapija monoterapiji
glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom.
Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, i kombinovanoj
terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja
u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin
zabilježeno je malo povećanje tjelesne mase u poređenju sa ispitanicima
koji su dobijali placebo.
26-nedjeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje dizajnirano je da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno) koji je primjenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji
pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i
metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim
parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i
kod onih koji su dobijali placebo. Takođe,
učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.
24-nedjeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da
procjeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj
dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa ili bez metformina (u dozi od
najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mješavinu
insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j./dan. Kod
pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina
(,,non-pre-mixed”) već su primali srednjedelujući ili dugodelujući
insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan.
Dodavanje sitagliptina insulinu ostvarilo je značajno poboljšanje u
glikemijskim parametrima.
Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja
u obije grupe nije bila značajna.
U 24-nedjeljnom, placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom
ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primjenjivan u dozi od
50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg
dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim
parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva lijeka. Smanjenje
tjelesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i
metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin
ili placebo. Nijesu uočene promjene u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo
sitagliptin. Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim
grupama.
Tabela 2. Vrijednosti HbA_(1c) u placebo-kontrolisanim studijama
monoterapije i kombinovane terapije*
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Studija | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost | Placebom |
| | | | korigovana |
| | HbA_(1c) (%) na | promjene | |
| | | | srednja |
| | početku studije | HbA_(1c) (%)† u | |
| | | odnosu | vrijednost |
| | | | promjene |
| | | na vrijednost na | |
| | | | HbA_(1c) (%)† |
| | | početku studije | |
| | | | (95% CI) |
+====================+====================+====================+====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ |
| | | | |
| jednom dnevno§ | | | (-0,8; -0,4) |
| | | | |
| (N=193) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ |
| | | | |
| jednom dnevno ǁ | | | (-1,0; -0,6) |
| | | | |
| (N=229) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,7 | -0,7‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0,8; -0,5) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| metforminom ǁ | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0,9; -0,5) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom ǁ | | | |
| | | | |
| (N=163) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0,8; -0,3) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom ǁ | | | |
| | | | |
| (N=102) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1,1; -0,7) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom | | | |
| | | | |
| i metforminom ǁ | | | |
| (N=115) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,8 | -1,2 | -0,7‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1,0; -0,5) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom | | | |
| | | | |
| i metforminom# | | | |
| (N=152) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,4 | -1,6‡ |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno) ǁ : | | | (-1,8; -1,3) |
| sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin 500 | | | |
| mg (N=183) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno) ǁ : | | | (-2,3; -1,8) |
| sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin | | | |
| 1000 mg (N=178) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,7 | -0,6¶ | -0,6 ‡¶ |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,7; -0,4) |
| terapiji insulinom | | | |
| (+/- metformin) ǁ | | | |
| (N=305) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*Analiza podataka svih liječenih ispitanika („intention-to-treat“
analiza, analiza sa namjerom liječenja)
†Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednostima na početku ispitivanja.
‡p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana
terapija.
§HbA1c (%) nakon 18 nedjelja terapije.
ǁHbA1c (%) nakon 24 nedjelja terapije.
#HbA1c (%) nakon 26 nedjelja terapije.
¶Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primjeni
metformina na prvom pregledu (da/ne), primjeni insulina na prvom
pregledu (fiksna mješavina insulina - ,,pre-mixed” u odnosu na
,,non-pre-mixed”- srednjedjelujući ili dugodjelujući) i prema
vrijednostima na početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji
prema stratumima (primjena metformina i insulina) nijesu bile značajne
(p>0,10).
24-nedjeljna studija sa aktivnim lijekom (metforminom) kao kontrolom,
dizajnirana je za procjenu efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u
dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522)
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c), u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih
reakcija, za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod
pacijenata koji su liječeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa
12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost
hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dvije terapijske grupe
(1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obije ispitivane grupe
došlo je do smanjenja tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbjednost dodatne
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom
(derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola
glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja je korišćena u poredbenoj
grupi bila je 10mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom cijele dužine
trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od ≤ 5 mg na dan.
Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid, veći broj
pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da prekine
terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su primali
sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne mase u
odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa značajnim
povećanjem tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5
kg naspram +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala
sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj
odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot
tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid.
Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je
značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom
(32,0%).
24-nedjeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procjenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA_(1c) su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37i.j./dnevno. Pacijentima je
data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod
pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata
koji su koristili placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pacijenata
tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo
-1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i
insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95%CI: -0,60,
-0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata
koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i
36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez
metformina). Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u
placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4
naspram 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je na pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U
ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnom oštećenjem
funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti i
efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio
je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije
u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od
učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena
značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u
tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za
sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su
bili na dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je
-0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na
terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbjednosti i efikasnosti
sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan
profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno
različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid
10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili
slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom su
bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio
5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30
ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrednosti HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je
primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <
0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon medijane vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih parametara praćenja
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------+----------------+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Hazard Ratio | p-vrijednost † |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +----------------+------------------+----------------+------------------+ | |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | | | | | |
| | | incidence | | incidence | | |
| | | | | | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+===================+================+==================+================+==================+================+================+
| Analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje |
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | | |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+ | |
| Primarni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| objedinjeni | | | | | | |
| parametar | | | | | | |
| praćenja (smrt | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishoda, moždani | | | | | | |
| udar | | | | | | |
| | | | | | | |
| bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili | | | | | | |
| | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Sekundarni | 745 | 3,6 | 746 | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| objedinjeni | | | | | | |
| | (10,2) | | (10,2) | | (0,89–1,10) | |
| Parameter | | | | | | |
| praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar | | | | | | |
| | | | | | | |
| bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Sekundarni ishod |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | (0,89-1,19) | |
| | | | | | | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| infarkta | | | | | | |
| | | | (4,3) | | (0,81–1,11) | |
| miokarda (sa | | | | | | |
| smrtnim | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishodom i bez | | | | | | |
| njega) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| moždanog | | | | | | |
| | | | | | (0,79 –1,19) | |
| udara (sa smrtnim | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishodom i bez | | | | | | |
| njega) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | (0,70–1,16) | |
| nestabilne angine | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Smrt zbog bilo | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| kog | | | | | | |
| | | | | | (0,90 –1,14) | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | (0,83 –1,20) | |
| srčane | | | | | | |
| insuficijencije ‡ | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† Zasnivano na Coxovom modelu stratifikovano prema regijama. Za
kombinovane parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
ne-inferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika (Hazard
Ratio) manji od 1,3. Za sve ostale ciljeve parametre praćenja,
p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrijednosti Hazard Ratio.
‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za
srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Dvostruko-slijepa studija u trajanju od 54 nedjelje je sprovedena u
cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti primjene sitagliptina u dozi
od 100 mg jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do
17 godina) sa dijabetesom tip 2 koji nijesu bili na
anti-hiperglikemijskoj terapiji u trajanju od najmanje 12 nedjelja (sa
HbA_(1c) od 6.5% do 10%), ili su bili na stabilnoj dozi insulina u
trajanju od najmanje 12 nedjelja (sa HbA_(1c) od 7% do 10%). Pacijenti
su randomizovani u grupu koja uzima sitagliptin u dozi od 100 mg jednom
dnevno ili placebo grupu, tokom 20 nedjelja.
Prosječna vrijednost HbA_(1c) je bila 7,5%. Terapija sitagliptinomu dozi
od 100 mg nije dovela do značajnog poboljšanja HbA_(1c) poslije 20
nedjelja. Smanjenje HbA_(1c) kod pacijenata liječenih sitagliptinom
(N=95) je bilo 0,0% u odnosu na 0,2% kod pacijenata koji su primali
placebo (N=95), sa razlikom od -0,2% (95% CI: -0,7, 0,3). Vidjeti dio
4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca lijek se brzo resorbovao i postigao maksimalne
koncentracije u plazmi (srednje T_(max)) u vremenu od 1 do 4 sata nakon
doziranja. Srednja vrijednost površine ispod krive u plazmi (PIK)
sitagliptina iznosila je 8,52 μM•h, a C_(max) 950 nM. Apsolutna
bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremeno uzimanje
visoko kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema uticaj na
farmakokinetiku lijeka, lijek Dolista može da se uzima sa hranom, ili
bez nje.
Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećala proporcionalno
dozi. Povećanje proporcionalno dozi nije utvrđeno za vrijednosti C_(max)
i C_(24h) (povećanje C_(max) bilo je veće, a povećanje C_(24h) je bilo
manje od povećanja proporcionalnog dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
intravenske primjene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina zdravim
dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se
reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku u urinu, a
manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči u
nepromenjenom obliku u urinu.
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina, oko
16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno
je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni
mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u
plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj mjeri
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina kod
zdravih dobrovoljaca, oko 100% unijete radioaktivnosti se izluči u
fecesu (13%) i urinu (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon primjene
oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u
višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina.
Bubrežni klirens iznosio je oko 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
transportera organskih anjona-3 (hOAT-3) koji je možda uključen u
eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Klinički značaj hOAT-3 za
transport sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje
bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. In vitro, sitagliptin
nije inhibirao OAT3 (IC50=160 μM) ili transport posredovan preko
p-glikoproteina (do 250 μM), pri terapijski relevantnim koncentracijama
u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali
efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da
sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike lijeka kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primjenjivana pojedinačna
doza, a za procjenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg)
kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije
bubrega u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U
studiju su bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacionih
farmakokinetičkih analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije
bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(uključujući terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) površina
ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povišena 1,2 puta
odnosno 1,6 puta.
Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do <
45 ml/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila
otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) uključujući i pacijente u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo
četvorostruko. Sitagliptin se umjereno uklanjao iz organizma
hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4
sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja lijeka). Da bi se
postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza
pacijentima sa GFR < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Dolista kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne
postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno
eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije
jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta. Prema
podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze
II, godine nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Stariji pacijenti (od 65 do 80 godina starosti) su imali
za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa
mlađim pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (pri primjeni pojedinačnih doza od 50 mg,
100 mg ili 200 mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta
od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, dozno
prilagođena vrijednost PIK-a sitagliptina u plazmi je bila približno 18%
manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tip 2 za dozu
od 100 mg. Ovo se ne smatra klinički značajnom razlikom u poređenju sa
odraslim pacijentima na osnovu ujednačenog odnosa PK/PD između doza od
50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedene studije sa sitagliptinom kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 10 godina.
.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa
tjelesne mase pacijenta. Prema podacima iz zajedničke analize
farmakokinetičkih podataka iz studije Faze I i analize podataka iz
populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove
karakteristike nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrege i jetru pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri
koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod
ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće
od nivoa kliničke izloženosti, kod pacova su uočene abnormalnosti
sjekutića. U ovoj 14-nedeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez
efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58
puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od
nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa
primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su
proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod
ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta
veća od kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio kancerogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjedonosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu relevantne za primjenu lijeka kod ljudi.
Kada je sitagliptin primjenjivan kod mužjaka i ženki pacova, prije i
tokom parenja, nijesu uočene neželjene reakcije na plodnost.
Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je
sprovedena na pacovima za procjenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo
rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) kod potomaka pacova pri
sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti
kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od
29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku.
Zbog visoke bezbjedonosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na
relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u
značajnim količinama u mlijeku ženki pacova (odnos između količine
lijeka u mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)
Dolista, 25 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza, natrijum
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
- Laktoza, monohidrat
- Hipromeloza
- Titan dioksid
- Triacetin
- Gvožđe oksid, crveni
Dolista, 50 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza, natrijum
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
- Polivinil alkohol
- Titan dioksid
- Makrogol/Polietilen glikol
- Talk
- Gvožđe oksid, žuti
- Gvožđe oksid, crveni
Dolista, 100 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza, natrijum
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
- Polivinil alkohol
- Titan dioksid
- Makrogol/Polietilen glikol
- Talk
- Gvožđe oksid, žuti
- Gvožđe oksid, crveni
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister (neprovidni) koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dolista, 25 mg, film tableta: 2030/22/3300 - 2271
Dolista, 50 mg, film tableta: 2030/22/3301 - 2272
Dolista, 100 mg, film tableta: 2030/22/3303 – 2273
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dolista, 25 mg, film tableta
Dolista, 50 mg, film tableta
Dolista, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Dolista, 25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 25 mg sitagliptina (u obliku hidrohlorid
monohidrata)
Dolista, 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg sitagliptina (u obliku hidrohlorid
monohidrata)
Dolista, 100 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina (u obliku hidrohlorid
monohidrata)
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta od 25 mg sadrži 1.2 mg laktoza, monohidrata
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Dolista, 25 mg, film tableta
Okrugla, bikonveksna, roza film tableta, sa utisnutom reljefnom oznakom
ʺLCʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, prečnika približno 6 mm.
Dolista, 50 mg, film tableta
Okrugla, bikonveksna, narandžasta film tableta sa utisnutom reljefnom
oznakom ʺCʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, prečnika približno
8 mm.
Dolista, 100 mg, film tableta
Okrugla, bikonveksna, bež film tableta sa utisnutom reljefnom oznakom
ʺLʺ, sa jedne strane i drugom stranom ravnom, prečnika približno 9,8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dolista je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod
odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2:
kao monoterapija:
- kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a kod kojih je
primjena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili
nepodnošenja lijeka.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne
primjenom samo dijete i
fizičkih vježbi i metformina.
- derivatima sulfoniluree, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da
se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i maksimalne
podnošljive doze derivata sulfoniluree, i kada je primjena metformina
neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja lijeka.
- agonistima γ receptora aktiviranih peroksiznim proliferatorom (PPARγ)
(na primjer: tiazolidindion), kada je primjena PPARγ agonista
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete, fizičkih vježbi i PPARγ agonista.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:
- derivatima sulfoniluree i metforminom, kada adekvatna kontrola
glikemije ne može da se postigne primjenom samo dijete i fizičkih
vježbi i dvostruke terapije ovim ljekovima.
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je primjena agonista PPARγ
odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi i dvostrukom
terapijom sa ova dva lijeka.
Lijek Dolista je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa
metforminom ili bez njega) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da
se postigne primjenom samo dijete i fizičkih vežbi i stabilne doze
insulina.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se lijek Dolista
primjenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza
metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane ista, uz istovremenu
primjenu lijeka Dolista.
Kada se lijek Dolista daje u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili
insulinom, trebalo bi razmotriti primjenu niže doze derivata
sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Dolista, treba da je uzme čim
se sjeti. U jednom istom danu ne smije da se uzima dvostruka doza
lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim
antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih
ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do <
60 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu.
Doza lijeka Dolista kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka Dolista kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR ≥ 15 do < 30 ml/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti (eng. end-stage renal disease - ESRD) (GFR < 15 ml/min)
uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj
dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na
vremenski raspored dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Dolista, kao i u
redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena bubrežne funkcije
pacijenta.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebno prilagođavati dozu lijeka. Sitagliptin nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savjetuje oprez
(vidjeti dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka prema godinama starosti
pacijenta.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata uzrasta od
10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci su
navedeni u djelovima 4.8, 5.1. i 5.2. Primjena sitagliptina nije
ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primjene
Lijek Dolista može da se uzima sa hranom, ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu sitagliptin ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Dolista ne treba da se daje pacijentima sa dijabetesom tip 1, niti
treba da se primjenjuje za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom
akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol.
Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja
sitagliptina (sa, ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabilježeni
veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa
i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba
prekinuti primjenu lijeka Dolista, kao i primjenu svih drugih
potencijalno sumnjivih ljekova. Ukoliko se akutni pankreatitis
dijagnostikuje, terapiju lijekom Dolista ne treba ponovo uvesti. Posebnu
pažnju je potrebno obratiti na pacijente koji su bolovali od
pankreatitisa.
Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Dolista primjenjivan u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima za koje se zna da ne
dovode do pojave hipoglikemije (na primjer: metformin i/ili PPARγ
agonist), učestalost hipoglikemije zabilježene kod primjene sitagliptina
bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su dobijali placebo.
Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene sitagliptina
sa insulinom ili derivatima sulfoniluree. Stoga, da bi se smanjio rizik
od pojave hipoglikemije, treba razmotriti primjenu manje doze derivata
sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracija
sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuje se primjena manjih doza
lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, kao i kod pacijenata u
terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili na
peritonealnoj dijalizi (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Ako se planira primjena sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebno je
da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod
tih pacijenata.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove
reakcije su uključivale anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene
na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se
pojavljivale u vremenu od prva 3 mjeseca nakon početka terapije, a neki
slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze lijeka.
Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosjetljivosti, treba
prekinuti uzimanje lijeka Dolista, uraditi procjenu drugih mogućih
uzroka za pojavu date reakcije, i uvesti alternativnu terapiju za
dijabetes.
Bulozni pemfigoid
Prijavljeni su post-marketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Dolista.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma
Lijek Dolista, 25 mg, film tablete sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze
ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da koriste ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na sitagliptin
Dolje navedeni klinički podaci ukazuju na to da postoji mali rizik za
pojavu klinički značajnih interakcija sa
drugim, istovremeno primijenjenim ljekovima.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima
CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam,
uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u
izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može da ima značajniju ulogu u
eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili kod terminalne bubrežne bolesti (ESRD). Iz ovog razloga,
moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su to, na primjer,
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promijene
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega.
U kliničkim studijama nijesu ispitivani efekti snažnih inhibitora CYP3A4
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3).
Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada
se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija nizak.
Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primjene sa inhibitorima
OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg,
dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih
promjena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne, oralne doze sitagliptina
od 100 mg i pojedinačne, oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je
do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i
C_(max) za oko 68%. Ne smatra se da su ove promjene u farmakokinetici
sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promjene u
bubrežnom klirensu sitagliptina.
Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima
p-glikoproteina.
Efekat sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentraciju digoksina
u plazmi. Nakon primjene digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, površina ispod
krive digoksina u plazmi (PIK) povećala se prosječno za 11%, a
vrijednosti C_(max) u plazmi za prosječno 18%. Ne preporučuje se
prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate
pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada
se digoksin i sitagliptin primjenjuju istovremeno.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo
dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod
trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala postojanje
reproduktivne toksičnosti pri primjeni velikih doza (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat. Usljed nedostatka podataka o primjeni
kod ljudi, lijek Dolista ne treba da se daje u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi.
Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u
mlijeku ženki. Lijek Dolista ne treba da se daje tokom perioda dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dolista nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabilježeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu
hipoglikemije kada se lijek Dolista uzima istovremeno sa derivatima
sulfoniluree ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zabilježena su ozbiljna neželjena dejstva, uključujući pankreatitis i
reakcije preosetljivosti.
Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada se lijek davao u kombinaciji
sa derivatima sulfoniluree (4,7% - 13,8%) i insulinom (9,6%) (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena u tekstu ispod (Tabela 1), a na osnovu
klase sistema organa i učestalosti.
Učestalost neželjenih dejstava, može biti: veoma često (≥1/10), često
(≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000) i veoma rijetko (<1/10,000), nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih dejstava utvrđena u
placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao
monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
-----------------------------------------------------------------------
Neželjeno dejstvo Učestalost
----------------------------------- -----------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
trombocitopenija Rijetko
Poremećaji imunog sistema
reakcije preosjetljivosti Nepoznato
uključujući anafilaksu * †
Poremećaji metabolizma i ishrane
hipoglikemija † Često
Poremećaji nervnog sistema
glavobolja Često
vrtoglavica Povremeno
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji
intersticijalna bolest pluća* Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji
konstipacija Povremeno
povraćanje* Nepoznato
akutni pankreatitis* † ‡ Nepoznato
hemoragijski i nekrotizirajući Nepoznato
pankreatitis sa ili bez smrtnog
ishoda* †
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
pruritus* Povremeno
angioedem* † Nepoznato
osip* † Nepoznato
urtikarija* † Nepoznato
kožni vaskulitis* † Nepoznato
eksfolijativna stanja kože Nepoznato
uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom* †
bulozni pemfigoid* Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema
i vezivnog tkiva
artralgija* Nepoznato
mialgija* Nepoznato
bol u leđima* Nepoznato
artropatija* Nepoznato
Poremećaji bubrega i urinarnog
sistema
oštećenje funkcije bubrega* Nepoznato
akutna bubrežna insuficijencija* Nepoznato
-----------------------------------------------------------------------
* neželjena dejstva koja su zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet
† vidjeti dio 4.4
‡ vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije
bezbjednosti
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kao dodatak gore opisanim neželjenim dejstvima povezanim sa uzimanjem
lijeka, neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom i koja se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivala su infekciju
gornjeg dijela respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatna neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost sa terapijom koja su se javljale češće kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom (nijesu dostigla nivo od 5%, ali su se
pojavljivala sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivala su
osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neka neželjena dejstva su zabilježena češće u ispitivanjima kombinovane
primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u
ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo
hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom derivata
sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez
metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju
(česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa
kombinacijom derivata sulfoniluree i metformina), periferni edem (česta
sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina),
somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suvoću usta
(povremena sa insulinom (sa ili bez metformina)).
Pedijatrijska populacija
Tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih kod djece sa dijabetes melitusom
tip 2 uzrasta od 10 do 17 godina, u kojima je primjenjivan sitagliptin,
profil neželjenih dejstava je bio sličan kao kod odraslih osoba.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73
m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata
predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile dodatak standardnoj
terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i
faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih
neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična
kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili derivate sulfoniluree iznosila je 2,7% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali
placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu
primjenjivali insulin i/ili derivate sulfoniluree na početku ispitivanja
iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod
pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih
događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru,
farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena
dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih
dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju
na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji,
u kojoj je primjenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je
minimalno povećanje QTc intervala, ali nije se smatralo klinički
značajnim. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800
mg. U studijama Faze I, u kojima su primjenjivane višestruke doze
lijeka, nijesu uočena klinička neželjena dejstva povezana sa dozom
sitagliptina kada je lijek primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno, tokom
10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom do 28 dana.
U slučaju predoziranja treba primjeniti uobičajene suportivne mjere, na
primjer: uklanjanje neresorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta,
uključivanje kliničkog monitoringa (uključujući i elektrokardiogramski
nalaz), i uvođenje pomoćne terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin može, u umjerenoj mjeri, da se ukloni iz organizma
dijalizom. U kliničkim studijama, oko 13,5% unijete doze lijeka
uklonjeno je iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata.
Ukoliko je to klinički odgovarajuće, može da se razmotri produženje
hemodijalize. Nije poznato da li sitagliptin može da se ukloni iz
organizma peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u terapiji
dijabetesa (Antidijabetici); Inhibitori dipeptidil eptidaze 4 (DPP-4).
ATC kod: A10BH01
Mehanizam dejstva
Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se
nazivaju inhibitori dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole
glikemije uočeno kod primjene ovog lijeka vjerovatno se postiže preko
povećanja vrijednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući
glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni
polipeptid (GIP), se oslobađaju iz crijeva tokom dana, a njihove
vrijednosti se povećavaju kao odgovor na unošenje hrane. Inkretini su
dio endogenog sistema koji je uključen u fiziološku kontrolu homeostaze
glukoze. Kada je koncentacija glukoze u krvi normalna ili povišena,
GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo lučenje iz beta ćelija
pankreasa preko intracelularnih signalnih puteva, uz učešće cikličnog
AMP.
Kada su životinjama sa dijabetesom tip 2 davani GLP-1 ili inhibitori
DPP - 4, uočeno je poboljšanje odgovora beta ćelija na glukozu i
stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su vrijednosti insulina
povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u tkivu. Pored toga, GLP-1
smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjene
vrijednosti glukagona, uz povećane vrijednosti insulina, dovode do
smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat ima smanjenje
koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze,
tako da, kada su koncentracije glukoze u krvi niske, GLP-1 ne dovodi do
stimulacije lučenja insulina i supresije sekrecije glukagona. I GLP-1, i
GIP povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada se koncentracije
glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne
remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4 enzim
ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidrolizuje
inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata.
Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona od strane DPP-4 i,
na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u
plazmi. Ovakvim povećanjem vrijednosti aktivnih inkretina, sitagliptin
povećava lučenje insulina i snižava nivoe glukagona u zavisnosti od
koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa
hiperglikemijom, ove promjene u koncentracijama insulina i glukagona
dovode do smanjenja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c) i sniženja
postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan
stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od
mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju insulinsku
sekreciju čak i kada su koncentracije glukoze niske što može da dovede
do pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod
zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor
enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu
srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.
U jednoj dvodnevnoj studiji na zdravim dobrovoljcima, sitagliptin, kada
je primjenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracija
aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog
povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena
sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije
aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog
GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada
je primjenjivan kao monoterapija, ili
u kombinaciji sa drugim ljekovima (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedene su dvije studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti
monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija
sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak
(FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze dva sata nakon jela, u
dvije kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18 nedjelja, a druga
24 nedjelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija,
uključujući HOMA –β (procjena modela homeostaze beta ćelija, eng.
Homeostasis Model Assessment-β), odnos proinsulina i insulina, i
rezultate odgovora beta ćelija na osnovu često uzorkovanog testa
tolerancije na hranu.
Uočena učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali
sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su dobijali placebo.
Nije došlo do porasta tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obje studije, u
poređenju sa malim smanjenjem tjelesne mase u grupi koja je dobijala
placebo.
U dvije 24-nedjeljne studije u kojima je sitagliptin primjenjivan kao
dodatna terapija – u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u
drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od
100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih
parametara u poređenju sa placebom. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu
na vrijednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji
su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. U ovim
studijama zabilježena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata
koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.
24-nedjeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da
procjeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno) koji je primjenjivan kao dodatna terapija monoterapiji
glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom.
Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, i kombinovanoj
terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja
u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin
zabilježeno je malo povećanje tjelesne mase u poređenju sa ispitanicima
koji su dobijali placebo.
26-nedjeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje dizajnirano je da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno) koji je primjenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji
pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i
metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim
parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i
kod onih koji su dobijali placebo. Takođe,
učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.
24-nedjeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da
procjeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom
dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj
dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa ili bez metformina (u dozi od
najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mješavinu
insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j./dan. Kod
pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina
(,,non-pre-mixed”) već su primali srednjedelujući ili dugodelujući
insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan.
Dodavanje sitagliptina insulinu ostvarilo je značajno poboljšanje u
glikemijskim parametrima.
Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja
u obije grupe nije bila značajna.
U 24-nedjeljnom, placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom
ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primjenjivan u dozi od
50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg
dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim
parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva lijeka. Smanjenje
tjelesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i
metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin
ili placebo. Nijesu uočene promjene u tjelesnoj masi u odnosu na
vrijednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo
sitagliptin. Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim
grupama.
Tabela 2. Vrijednosti HbA_(1c) u placebo-kontrolisanim studijama
monoterapije i kombinovane terapije*
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Studija | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost | Placebom |
| | | | korigovana |
| | HbA_(1c) (%) na | promjene | |
| | | | srednja |
| | početku studije | HbA_(1c) (%)† u | |
| | | odnosu | vrijednost |
| | | | promjene |
| | | na vrijednost na | |
| | | | HbA_(1c) (%)† |
| | | početku studije | |
| | | | (95% CI) |
+====================+====================+====================+====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ |
| | | | |
| jednom dnevno§ | | | (-0,8; -0,4) |
| | | | |
| (N=193) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ |
| | | | |
| jednom dnevno ǁ | | | (-1,0; -0,6) |
| | | | |
| (N=229) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,7 | -0,7‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0,8; -0,5) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| metforminom ǁ | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,1 | -0,9 | -0,7‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0,9; -0,5) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom ǁ | | | |
| | | | |
| (N=163) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-0,8; -0,3) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom ǁ | | | |
| | | | |
| (N=102) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1,1; -0,7) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| glimepiridom | | | |
| | | | |
| i metforminom ǁ | | | |
| (N=115) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,8 | -1,2 | -0,7‡ |
| | | | |
| jednom dnevno kao | | | (-1,0; -0,5) |
| | | | |
| dodatak postojećoj | | | |
| | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazonom | | | |
| | | | |
| i metforminom# | | | |
| (N=152) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,4 | -1,6‡ |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno) ǁ : | | | (-1,8; -1,3) |
| sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin 500 | | | |
| mg (N=183) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Inicijalna | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ |
| terapija (dva puta | | | |
| dnevno) ǁ : | | | (-2,3; -1,8) |
| sitagliptin 50 | | | |
| mg + metformin | | | |
| 1000 mg (N=178) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,7 | -0,6¶ | -0,6 ‡¶ |
| jednom dnevno kao | | | |
| dodatak postojećoj | | | (-0,7; -0,4) |
| terapiji insulinom | | | |
| (+/- metformin) ǁ | | | |
| (N=305) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
*Analiza podataka svih liječenih ispitanika („intention-to-treat“
analiza, analiza sa namjerom liječenja)
†Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednostima na početku ispitivanja.
‡p<0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana
terapija.
§HbA1c (%) nakon 18 nedjelja terapije.
ǁHbA1c (%) nakon 24 nedjelja terapije.
#HbA1c (%) nakon 26 nedjelja terapije.
¶Srednja vrijednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primjeni
metformina na prvom pregledu (da/ne), primjeni insulina na prvom
pregledu (fiksna mješavina insulina - ,,pre-mixed” u odnosu na
,,non-pre-mixed”- srednjedjelujući ili dugodjelujući) i prema
vrijednostima na početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji
prema stratumima (primjena metformina i insulina) nijesu bile značajne
(p>0,10).
24-nedjeljna studija sa aktivnim lijekom (metforminom) kao kontrolom,
dizajnirana je za procjenu efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u
dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522)
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c), u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih
reakcija, za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod
pacijenata koji su liječeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa
12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost
hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dvije terapijske grupe
(1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obije ispitivane grupe
došlo je do smanjenja tjelesne mase u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbjednost dodatne
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom
(derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola
glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja je korišćena u poredbenoj
grupi bila je 10mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom cijele dužine
trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od ≤ 5 mg na dan.
Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid, veći broj
pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da prekine
terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su primali
sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne mase u
odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa značajnim
povećanjem tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5
kg naspram +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala
sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj
odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot
tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid.
Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je
značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom
(32,0%).
24-nedjeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procjenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA_(1c) su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37i.j./dnevno. Pacijentima je
data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod
pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata
koji su koristili placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pacijenata
tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo
-1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i
insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95%CI: -0,60,
-0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata
koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i
36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez
metformina). Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u
placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4
naspram 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je na pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U
ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnom oštećenjem
funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti i
efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio
je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije
u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od
učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena
značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u
tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za
sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su
bili na dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je
-0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na
terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbjednosti i efikasnosti
sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan
profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno
različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid
10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili
slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom su
bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio
5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30
ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrednosti HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je
primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p <
0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon medijane vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih parametara praćenja
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------+----------------+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Hazard Ratio | p-vrijednost † |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +----------------+------------------+----------------+------------------+ | |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | | | | | |
| | | incidence | | incidence | | |
| | | | | | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+===================+================+==================+================+==================+================+================+
| Analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje |
+-------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | | |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+ | |
| Primarni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| objedinjeni | | | | | | |
| parametar | | | | | | |
| praćenja (smrt | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishoda, moždani | | | | | | |
| udar | | | | | | |
| | | | | | | |
| bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda ili | | | | | | |
| | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Sekundarni | 745 | 3,6 | 746 | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| objedinjeni | | | | | | |
| | (10,2) | | (10,2) | | (0,89–1,10) | |
| Parameter | | | | | | |
| praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar | | | | | | |
| | | | | | | |
| bez smrtnog | | | | | | |
| ishoda) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Sekundarni ishod |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | (0,89-1,19) | |
| | | | | | | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| infarkta | | | | | | |
| | | | (4,3) | | (0,81–1,11) | |
| miokarda (sa | | | | | | |
| smrtnim | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishodom i bez | | | | | | |
| njega) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| moždanog | | | | | | |
| | | | | | (0,79 –1,19) | |
| udara (sa smrtnim | | | | | | |
| | | | | | | |
| ishodom i bez | | | | | | |
| njega) | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | (0,70–1,16) | |
| nestabilne angine | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Smrt zbog bilo | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| kog | | | | | | |
| | | | | | (0,90 –1,14) | |
| uzroka | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| zbog | | | | | | |
| | | | | | (0,83 –1,20) | |
| srčane | | | | | | |
| insuficijencije ‡ | | | | | | |
+-------------------+----------------+------------------+----------------+------------------+----------------+----------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† Zasnivano na Coxovom modelu stratifikovano prema regijama. Za
kombinovane parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
ne-inferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika (Hazard
Ratio) manji od 1,3. Za sve ostale ciljeve parametre praćenja,
p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrijednosti Hazard Ratio.
‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za
srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Dvostruko-slijepa studija u trajanju od 54 nedjelje je sprovedena u
cilju evaluacije efikasnosti i bezbjednosti primjene sitagliptina u dozi
od 100 mg jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do
17 godina) sa dijabetesom tip 2 koji nijesu bili na
anti-hiperglikemijskoj terapiji u trajanju od najmanje 12 nedjelja (sa
HbA_(1c) od 6.5% do 10%), ili su bili na stabilnoj dozi insulina u
trajanju od najmanje 12 nedjelja (sa HbA_(1c) od 7% do 10%). Pacijenti
su randomizovani u grupu koja uzima sitagliptin u dozi od 100 mg jednom
dnevno ili placebo grupu, tokom 20 nedjelja.
Prosječna vrijednost HbA_(1c) je bila 7,5%. Terapija sitagliptinomu dozi
od 100 mg nije dovela do značajnog poboljšanja HbA_(1c) poslije 20
nedjelja. Smanjenje HbA_(1c) kod pacijenata liječenih sitagliptinom
(N=95) je bilo 0,0% u odnosu na 0,2% kod pacijenata koji su primali
placebo (N=95), sa razlikom od -0,2% (95% CI: -0,7, 0,3). Vidjeti dio
4.2.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih
dobrovoljaca lijek se brzo resorbovao i postigao maksimalne
koncentracije u plazmi (srednje T_(max)) u vremenu od 1 do 4 sata nakon
doziranja. Srednja vrijednost površine ispod krive u plazmi (PIK)
sitagliptina iznosila je 8,52 μM•h, a C_(max) 950 nM. Apsolutna
bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremeno uzimanje
visoko kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema uticaj na
farmakokinetiku lijeka, lijek Dolista može da se uzima sa hranom, ili
bez nje.
Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećala proporcionalno
dozi. Povećanje proporcionalno dozi nije utvrđeno za vrijednosti C_(max)
i C_(24h) (povećanje C_(max) bilo je veće, a povećanje C_(24h) je bilo
manje od povećanja proporcionalnog dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
intravenske primjene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina zdravim
dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se
reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku u urinu, a
manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči u
nepromenjenom obliku u urinu.
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina, oko
16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno
je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni
mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u
plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj mjeri
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon oralne primjene radioaktivno obilježenog [¹⁴C] sitagliptina kod
zdravih dobrovoljaca, oko 100% unijete radioaktivnosti se izluči u
fecesu (13%) i urinu (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon primjene
oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u
višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina.
Bubrežni klirens iznosio je oko 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
transportera organskih anjona-3 (hOAT-3) koji je možda uključen u
eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Klinički značaj hOAT-3 za
transport sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje
bubrežne eliminacije sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. In vitro, sitagliptin
nije inhibirao OAT3 (IC50=160 μM) ili transport posredovan preko
p-glikoproteina (do 250 μM), pri terapijski relevantnim koncentracijama
u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali
efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da
sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike lijeka kod posebnih grupa pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primjenjivana pojedinačna
doza, a za procjenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg)
kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije
bubrega u poređenju sa zdravim dobrovoljcima u kontrolnoj grupi. U
studiju su bili uključeni pacijenti sa blagim, umjerenim i teškim
oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pomoću populacionih
farmakokinetičkih analiza procijenjeni su uticaji oštećenja funkcije
bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom
tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega
(uključujući terminalnu bubrežnu bolest).
U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) površina
ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povišena 1,2 puta
odnosno 1,6 puta.
Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do <
45 ml/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila
otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) uključujući i pacijente u terminalnoj
fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo
četvorostruko. Sitagliptin se umjereno uklanjao iz organizma
hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4
sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja lijeka). Da bi se
postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza
pacijentima sa GFR < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Dolista kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne
postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno
eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije
jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta. Prema
podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze
II, godine nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Stariji pacijenti (od 65 do 80 godina starosti) su imali
za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa
mlađim pacijentima.
Pedijatrijski pacijenti
Farmakokinetika sitagliptina (pri primjeni pojedinačnih doza od 50 mg,
100 mg ili 200 mg) je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta
od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, dozno
prilagođena vrijednost PIK-a sitagliptina u plazmi je bila približno 18%
manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tip 2 za dozu
od 100 mg. Ovo se ne smatra klinički značajnom razlikom u poređenju sa
odraslim pacijentima na osnovu ujednačenog odnosa PK/PD između doza od
50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedene studije sa sitagliptinom kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 10 godina.
.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa
tjelesne mase pacijenta. Prema podacima iz zajedničke analize
farmakokinetičkih podataka iz studije Faze I i analize podataka iz
populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove
karakteristike nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrege i jetru pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri
koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod
ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće
od nivoa kliničke izloženosti, kod pacova su uočene abnormalnosti
sjekutića. U ovoj 14-nedeljnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez
efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58
puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od
nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa
primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su
proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod
ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta
veća od kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio kancerogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjedonosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu relevantne za primjenu lijeka kod ljudi.
Kada je sitagliptin primjenjivan kod mužjaka i ženki pacova, prije i
tokom parenja, nijesu uočene neželjene reakcije na plodnost.
Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je
sprovedena na pacovima za procjenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo
rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) kod potomaka pacova pri
sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti
kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od
29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku.
Zbog visoke bezbjedonosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na
relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u
značajnim količinama u mlijeku ženki pacova (odnos između količine
lijeka u mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)
Dolista, 25 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza, natrijum
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
- Laktoza, monohidrat
- Hipromeloza
- Titan dioksid
- Triacetin
- Gvožđe oksid, crveni
Dolista, 50 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza, natrijum
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
- Polivinil alkohol
- Titan dioksid
- Makrogol/Polietilen glikol
- Talk
- Gvožđe oksid, žuti
- Gvožđe oksid, crveni
Dolista, 100 mg, film tablete
Jezgro tablete:
Kalcijum hidrogen fosfat
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza, natrijum
Natrijum stearil fumarat
Magnezijum stearat
Film (obloga) tablete:
- Polivinil alkohol
- Titan dioksid
- Makrogol/Polietilen glikol
- Talk
- Gvožđe oksid, žuti
- Gvožđe oksid, crveni
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
24 mjeseca.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Al blister (neprovidni) koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dolista, 25 mg, film tableta: 2030/22/3300 - 2271
Dolista, 50 mg, film tableta: 2030/22/3301 - 2272
Dolista, 100 mg, film tableta: 2030/22/3303 – 2273
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine