Docetaxel uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 20 mg/ 2 ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 2 ml |
| |
| Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 80 mg/ 8 ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 8 ml |
| |
| Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 160 mg/16 ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 16 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, |
| | Austrija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 20 mg/ 2 ml
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 80 mg/ 8 ml
Docetaxel Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 160 mg/16 ml
INN: Docetaksel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: docetaksel.
Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg
docetaksela.
Jedna bočica od 2 ml sadrži 20 mg docetaksela (10 mg/ml).
Jedna bočica od 8 ml sadrži 80 mg docetaksela (10 mg/ml).
Jedna bočica od 16 mL sadrži 160 mg docetaksela (10 mg/mL).
Pomoćne supstance: Jedna bočica koncentrata za rastvor sadrži 27% (w/w)
etanola 96%.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Opis: Bistar, bezbojan do blijedožut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom dojke
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa doksorubicinom i
ciklofosfamidom indikovan kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa:
- operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke,
- operabilnim nodus negativnim karcinomom dojke.
Kod pacijenata sa operabilnim nodus negativnim karcinomom dojke,
adjuvantnu terapiju treba ograničiti na pacijente koji mogu da dobijaju
hemoterapiju u skladu sa internacionalno utvrđenim kriterijumima za
primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek Docetaxel Ebewe u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan u
terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke koji nisu prethodno primali citostatsku terapiju za ovu
bolest.
Lijek Docetaxel Ebewe je kao monoterapija indikovan u terapiji
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke
nakon neuspješno primijenjene citostatske terapije. Prethodna
hemioterapija morala je da uključuje antraciklin ili alkilirajući agens.
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan u
terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih tumor
pokazuje pojačanu ekspresiju HER2 i koji ranije nisu primali
hemioterapiju za metastatsku bolest.
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan u
terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemioterapije. Prethodna
terapija morala je da uključuje antraciklin.
Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)
Lijek Docetaxel Ebewe je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon
neuspjeha prethodne hemioterapije.
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u
terapiji pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili
metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, kod pacijenata koji
prethodno nisu dobijali hemioterapiju za tu bolest.
Karcinom prostate
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom
indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim
karcinomom prostate.
Adenokarcinom želuca
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom
(5-FU) indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom
želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu
prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest.
Karcinom glave i vrata
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU indikovan u
indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim
skvamocelularnim karcinomom glave i vrata.
4.2. Doziranje i način primjene
Docetaksel se može primjenjivati samo u specijalizovanim jedinicama za
primjenu citostatske hemioterapije i isključivo pod nadzorom ljekara
kvalifikovanog za primjenu antikancerogene hemioterapije (vidjeti
odjeljak 6.6).
Preporučene doze
Za karcinom dojke, želuca, glave i vrata i nemikrocelularni karcinom
pluća, može se primijeniti premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao
što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana
počevši jedan dan prije primjene docetaksela, osim ako to nije
kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.4). Da bi se smanjio rizik od
hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF.
Za karcinom prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom,
preporučeni režim premedikacije je primjena deksametazona 8 mg oralno,
12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak
4.4).
Lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje kao jednočasovna infuzija na svake
tri nedjelje.
Karcinom dojke
Kao adjuvantna terapija kod operabilnih nodus pozitivnih karcinoma
dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primijenjen jedan sat
nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m², na svake tri
nedjelje, tokom 6 ciklusa (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom
terapije).
Kao terapija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², kao
monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se u dozi od 75 mg/m²
primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom (50 mg/m²).
U kombinaciji sa trastuzumabom preporučena doza docetaksela je 100
mg/m², svake tri nedjelje, sa primjenom trastuzumaba jednom nedjeljno. U
pivotalnoj studiji inicijalna docetaksel infuzija započeta je dan nakon
prve doze trastuzumaba. Kasnije doze docetaksela primijenjene su odmah
nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako je primijenjena doza
trastuzumaba dobro podnijeta. Za doze i primjenu trastuzumaba, vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.
U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75
mg/m², svake tri nedjelje, u kombinaciji sa 1250 mg/m² kapecitabina, dva
puta dnevno (u roku od 30 minuta od obroka), tokom 2 nedjelje, nakon
čega slijedi 1 nedjelja odmora. Za izračunavanje doze kapecitabina na
osnovu površine tijela, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
kapecitabin.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za
nemikrocelularni karcinom pluća, preporučeni dozni režim je docetaksel u
dozi od 75 mg/m², a odmah zatim cisplatin 75 mg/m², tokom 30-60 minuta.
U terapiji nakon neuspjeha prethodne hemioterapije bazirane na
jedinjenjima platine, preporučena doza je 75 mg/m², kao monoterapija.
Karcinom prostate
Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Kontinuirano se primjenjuje
prednizon ili prednizolon 5 mg oralno, dva puta dnevno (vidjeti odjeljak
5.1).
Adenokarcinom želuca
Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, a
zatim cisplatin 75 mg/m², kao 1- do 3-časovna infuzija (oba lijeka
samo 1. dana). Na kraju infuzije cisplatina, započinje se 24-časovna
kontinuirana infuzija 5-FU 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Terapija se
ponavlja na svake tri nedjelje. Za primjenu cisplatina pacijenti moraju
da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani. Da
bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može
primijeniti G-CSF (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).
Karcinom glave i vrata
Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu
adekvatno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Da bi se
smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može
primijeniti G-CSF. Svi pacijenti koji su u kliničkim studijama primali
TAX 323 i TAX 324, dobijali su profilaktički i antibiotike.
- Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)
Za indukciono liječenje inoperabilnih lokalno uznapredovalih
skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (SCCHN), preporučena doza
docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, nakon toga
cisplatin 75 mg/m², tokom 1 sata prvog dana, a zatim 5-FU kao
kontinuirana infuzija u dozi od 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Ovaj
režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 4 ciklusa. Nakon
hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime radioterapiju.
- Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX
324)
Za indukciono liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički
inopreabilnim, sa malom vjerovatnoćom operabilnog izlečenja a sa
ciljem očuvanja organa) skvamocelularnim karcinomom glave i vrata
(SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna
intravenska infuzija 1. dana, nakon toga cisplatin 100 mg/m²,
primijenjena kao 30-minutna do 3-časovna infuzija, a zatim 5-FU kao
kontinuirana infuzija u dozi od 1000 mg/m²/dan, od 1. do 4. dana. Ovaj
režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 3 ciklusa. Nakon
hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime hemoradioterapiju.
Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doze tokom terapije
Uopšte
Docetaksel treba primjenjivati kada je broj neutrofila ≥1,500/mm³.
Kod pacijenata koji su tokom terapije ovim lijekom imali febrilne
konvulzije, neutrofile <500/ mm³ duže od nedjelju dana, teške ili
kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju, dozu
docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na
60 mg/m². Ako ove reakcije nastave da se javljaju kod pacijenata pri
dozi od 60 mg/m², terapiju treba prekinuti.
Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke
Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotrati kod pacijenata koji primaju
docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC) adjuvantnu terapiju za
karccinom dojke. Pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija
i/ili neutropenijska infekcija treba smanjiti dozu docetaksela na 60
mg/m 2 u svim narednim ciklusima (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Kod
pacijenata kod kojih se javi stomatitis 3. ili 4. stepena, dozu
docetaksela potrebno je smanjiti na 60 mg/m².
U kombinaciji sa cisplatinom
Kod pacijenata koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m² primaju u
kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom
prethodne kure terapije bio <25,000/mm³, ili kod pacijenata kod kojih se
javila febrilna neutropenija, ili kod pacijenata sa ozbiljnom
nehematološkom toksičnošću, dozu docetaksela treba u narednom ciklusu
smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
U kombinaciji sa kapecitabinom
- Za modifikaciju doze kapecitabina, vidjeti odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
- Kod pacijenata kod kojih se primarno javi toksičnost 2. stepena, a
koja perzistira u vrijeme sljedeće terapije docetaksel/kapecitabin,
odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena i nastaviti sa primjenom
pune doze.
- Kod pacijenata kod kojih se sekundarno javi toksičnost 2. stepena, ili
se prvi put javi toksičnost 3. stepena, bilo kad tokom terapijskog
ciklusa, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena, a zatim
nastaviti sa docetakselom u dozi od 55 mg/m².
- Pri svakoj sljedećoj pojavi toksičnosti, ili toksičnosti 4. stepena,
prekinuti sa davanjem docetaksela.
Za modifikaciju doze trastuzumaba, vidjeti odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU
Ako se, uprkos primjeni G-CSF, javi epizoda febrilne neutropenije,
produžene neutropenije i neutropenijske infekcije, dozu docetaksela
treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojavi epizoda
komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45
mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba
smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne bi trebalo da primaju naredni
ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na
vrijednosti >1,500/mm³, a trombocita na vrijednosti >100,000/mm³. Ako
toksičnost potraje, prekinuti sa primjenom lijeka (vidjeti odjeljak
4.4).
Preporučene modifikacije doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji
su liječeni docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU:
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Toksičnost | Prilagođavanje doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Dijareja 3. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU |
| | za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: zatim smanjiti |
| | dozu docetaksela za 20% |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Dijareja 4. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU |
| | i docetaksela za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: prekinuti terapiju |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stomatitis/mukozitis 3. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU |
| | za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: prekinuti samo |
| | terapiju 5-FU, u svakom narednom |
| | ciklusu |
| | |
| | Treća epizoda: smanjiti dozu |
| | docetaksela za 20% |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stomatitis/mukozitis 4. stepena | Prva epizoda: prekinuti samo |
| | terapiju 5-FU, u svakom narednom |
| | ciklusu |
| | |
| | Druga epizoda: smanjiti dozu |
| | docetaksela za 20% |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajuće Sažetke
karakteristika lijeka.
U pivotalnoj SCCHN studiji, pacijentima kod kojih se javila komplikovana
neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju
ili infekciju), preporučena je primjena G-CSF u profilaktičke svrhe
(npr. 6.-15. dana), u svakom narednom ciklusu.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih parametara monoterapije docetakselom u dozi
od 100 mg/m², pacijenti kod kojih je došlo do porasta obije transaminaze
(ALT i/ili AST) više od 1.5 puta od gornje granice normalnog opsega
(ULN) i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, preporučena doza
docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata kod
kojih je bilirubin > ULN i/ili ALT i AST > 3.5 x ULN sa alkalnom
fosfatazom > 6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a
docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.
U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa
adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je
pacijente sa ALT i/ili AST > 1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >
2.5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN; za ove pacijente ne može se
preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati osim ako
to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa
oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj
terapiji u ostalim indikacijama.
Ovaj lijek sadrži 27vol% etanola (alkohola). Ovo treba imati na umu kod
visokorizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene docetaksela u terapiji
nazofariengalnog karcinoma kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 18 godina
nije još uvijek utvrđena.
Nema relevantne upotrebe docetaksela kod pedijatrijske populacije u
indikacijama karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća,
karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata,
isključujući tip II i III manje diferentovani nazofaringealni karcinom.
Stariji pacijenti
Na osnovu analiza farmakokinetike populacije, nema posebnih uputstava o
upotrebi kod starijih pacijenata.
U kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata od 60 godina starosti i
starije, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina za 75%
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka
naveden u odjeljku 6.1.
- Pacijenti sa bazičnim brojem neutrofila <1,500/mm³.
- Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
- Kada se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa ostalim ljekovima,
potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za primjenu tih ljekova.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija
oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg
dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan prije primjene
docetakesela, osim ako nije kontraindikovano, može smanjiti incidencu i
stepen zadržavanje tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosjetljivosti.
Kod karcinoma prostate, premedikacija se sprovodi primjenom
deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije
docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).
Hematologija
Neutropenija je najčešća neželjena reakcija docetaksela. Najmanji broj
neutrofila se javlja sredinom 7. dana, ali ovaj interval može biti kraći
kod pacijenata koji su ranije primali jako visoke doze lijeka. Potrebno
je često pratiti kompletnu krvnu sliku kod svih pacijenata koji dobijaju
docetaksel. Kod pacijenata treba ponovo primijeniti docetaksel kada se
broj neutrofila vrati na vrijednosti ≥1,500 /mm³ (vidjeti odjeljak 4.2).
U slučaju teške neutropenije (< 500/mm³ tokom 7 dana ili duže) tokom
kure docetaksel terapije, preporučuje se smanjenje doze u narednim
kurama terapije ili primjena simptomatskih mjera (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa
cisplatinom i 5-FU (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske
infekcije su se javljale rjeđe kada su pacijenti profilaktički dobijali
G-CSF. Pacijenti liječeni sa TCF trebalo bi da dobijaju profilaktički
G-CSF kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija).
Pacijente koji dobijaju TCF treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2
i 4.8).
Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa
doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili
neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su pacijenti u
profilaksi primali G-CSF. Smatra se da G-CSF kao primarnu profilaksu
treba da primaju pacijenti koji su na adjuvantnoj treapiji kancera dojki
sa TAC kako bi se umanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija i neutropenijske infekcije).
Pacijente koji su na terapiji TAC treba redovno pratiti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.8).
Reakcije preosjetljivosti
Potrebno je pažljivo pratiti reakcija preosjetljivosti kod pacijenata,
naročito tokom primjene prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti
se mogu javiti tokom nekoliko minuta od započinjanja infuzije
docetaksela, zbog čega je potrebno da bude dostupna oprema za terapiju
hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti jave, blagi
simptomi kao što su osjećaj vrućine ili lokalne kožne reakcije ne
zahtijevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su teška
hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem zahtijevaju
trenutni prekid terapije docetakselom i primjenu odgovarajuće terapije.
Pacijenti kod kojih se jave teške reakcije preosjetljivosti ne smiju
ponovo biti izloženi docetakselu.
Kožne reakcije
Zabilježen je lokalni eritem kože ekstremiteta (dlanovi i tabani) sa
edemom, praćeno deskvamacijom. Prijavljeni su teški simptomi, kao što su
erupcije praćene deskvamacijom, što dovodi do prekida ili prestanka
terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2).
Zadržavanje tečnosti
Pacijente sa izraženim zadržavanjem tečnosti, kao što je pleuralni ili
perikardni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.
Respiratorni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma,
intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, pulmonalne fibroze i
respiratorne insuficijencije. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na
radioterapiji, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog
pneumonitisa.
Ako dođe do pogoršanja plućnih simptoma ili pojave novih, pacijente
treba pažljivo pratiti, brzo ispitati i adekvatno liječiti. Preporučuje
se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primjena
potpornih mjera može pomoći u popravljanju stanja pacijenata. Potrebno
je pažljivo razmotriti korist od daljeg nastavka terapije docetakselom.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata na monoterapiji docetakselom u dozi od 100 mg/m², a kod
kojih je došlo do porasta obije transaminaze (ALT i/ili AST) više od 1.5
puta od ULN i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, postoji povećan
rizik od razvoja teških neželjenih reakcija kao što su smrt usljed
toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje može
biti fatalno, febrilna neutropenija, infekcije, trombocitopenija,
stomatitis i astenija. Zbog toga je preporučena doza docetaksela kod
pacijenata sa povišenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre (LFT)
75 mg/m². LFT treba mjeriti prije početka terapije i prije svakog
narednog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili ALT i AST > 3.5 x ULN sa
alkalnom fosfatazom > 6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a
docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.
U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa
adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je
pacijente sa ALT i/ili AST > 1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >
2.5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN; za ove pacijente ne može se
preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati osim ako
to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa
oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj
terapiji u ostalim indikacijama.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega koji su liječeni docetakselom.
Nervni sistem
Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kardiotoksičnost
Kod pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
trastuzumabom, uočena je srčana insuficijencija, posebno nakon
hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili
epirubicin). Srčana insuficijencija može biti umjerena do teška i može
dovesti do smrti (vidjeti odjeljak 4.8).
Kada su pacijenti kandidati za terapiju docetakselom u kombinaciji sa
trastuzumabom, potrebno je da budu podvrgnuti osnovnom kardiološkom
pregledu. Kasnije tokom terapije potrebno je pratiti funkciju srca (npr.
na tri mjeseca) kako bi se lakše uočili pacijenti kod kojih se može
razviti disfunkcija srca. Za više informacija vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za trastuzumab.
Poremećaji na nivou oka
Cistoidni edem makule prijavljen je kod pacijenata liječenih
docetakselom. Pacijenti sa oštećenjem vida trebalo bi da budu podvrgnuti
brzom i kompletnom oftalmološkom pregledu. U slučaju da se
dijagnostikuje cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti sa primjenom
docetaksela i započeti sa odgovarajućim liječenjem (vidjeti odjeljak
4.8).
Ostalo
Kod muškaraca i žena je potrebno sprovesti kontraceptivne mjere tokom
terapije i najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije (vidjeti
odjeljak 4.6).
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu docetaksela sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin,
indanavir, nefazdon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i
vorikonazol) vidjeti odjeljak 5.1).
Dodatne mjere opreza za primjenu lijeka u adjuvantnoj terapiji karcinoma
dojke
Komplikovana neutropenija
Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena
neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija), treba uzeti u obzir
primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Gastrointestinalne reakcije
Simptomi kao što su rani abdominalni bol i osjetljivost, groznica,
dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija ozbiljne
gastrointestinalne toksičnosti, što treba procijeniti i brzo liječiti.
Kongestivna srčana insuficijencija
Kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma kongestivne srčane
insuficijencije tokom terapije i kasnijeg praćenja pacijenta. Kod
pacijenata sa nodus-pozitivnim kancerom dojki koji su na režimu terapije
sa TAC,
rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije je veći tokom prve
godine terapije (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Leukemija
Kod pacijenata liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom
(TAC), rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije
zahtijeva hematološko praćenje.
Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova
Pošto zapažena terapijska korist kod pacijentkinja sa 4 i više nodusa
nije statistički značajna za period preživljavanja bez bolesti i ukupno
preživljavanje, pozitivan odnos koristi i rizika TAC terapije kod
pacijentkinja sa 4 i više pozitivnih nodusa nije potpuno dokazan u
finalnoj analizi (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti
Nema dostupnih podataka za pacijente starije od 70 godina koji su bili
na terapiji docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i
ciklofosfamidom.
U studiji karcinoma prostate, od 333 pacijenta liječena docetakselom na
svake tri nedjelje, 209 pacijenata je bilo starosti 65 godina i više, a
68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata liječenih
docetakselom svake tri nedjelje, incidenca promjena na noktima povezana
sa uzimanjem lijeka bila je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65
godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca groznice,
dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa uzimanjem lijeka je
veća za ≥10% kod pacijenata starosti 75 godina i više u poređenju sa
pacijentima mlađim od 65 godina.
U studiji karcinoma želuca od 300 (221 pacijent u III fazi studije i 79
pacijenata u II fazi studije) pacijenata liječenih docetakselom u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU, 74 pacijenta su bili starosti 65
godina i više, a 4 pacijenta starosti 75 godina i više. Incidenca
ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih pacijenata u
poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca sljedećih neželjenih dejstava
(svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija, je bila
veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa
mlađim pacijentima.
Starije pacijente koji dobijaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti.
Posebna upozorenja
Ovaj lijek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza)
sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.
Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u
liječenju trudnica i dojilja, djece i visoko rizičnih grupa, kao što su
pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.
Treba obratiti pažnju na moguće dejstvo na centralni nervni sistem.
Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na efekte ostalih ljekova.
Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na sposobnosti pacijenta da
upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama (vidjeti odjeljak 4.7).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro studije pokazale su da metabolizam docetaksela može biti
izmijenjen istovremenom primjenom supstanci koje indukuju, inhibiraju
ili se metabolišu (i time mogu kompetitivno da inhibiraju enzim) putem
citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin.
Kao rezultat toga, potreban je oprez kada su pacijenti na istovremenoj
terapiji ovim ljekovima, s obzirom da postoji mogućnost značajne
interakcije.
U slučaju kombinovane primjene sa inihibitorima CYP3A4 može biti
povećana mogućnost nastanka neželjenih efekata izazvanih docetakselom,
kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ukoliko ne može da se
izbjegne istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indanavir, nefazdon,
nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol),
neophodan je pažljiv klinički nadzor i prilagođavanje doze docetaksela
pri istovremenoj terapiji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti
odjeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sa 7 pacijenata, istovremena
primjena docetaksela sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom,
dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate ispitivana je
farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona. Docetaksel se
metaboliše putem enzima CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje
CYP3A4. Nije uočen statistički značajan efekat prednizona na
farmakokinetiku docetaksela.
Docetaksel se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (>95%). Iako
mogućnost in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primijenjenim
ljekovima nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa ljekovima koji
se čvrsto vezuju za proteine, kao što su eritromicin, difenhidramin,
propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i
natrijum-valproat, nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine
plazme. Pored toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za
proteine plazme. Docetaksel nije uticao na vezivanje digoksina.
Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije
uticala na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedne
nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju docetaksela i
karboplatina. Kada se primjenjuje sa docetakselom, klirens karbaplatina
bio je 50% viši u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabilježene u
monoterapiji karbaplatinom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka o primjeni docetaksela kod trudnica. Pokazano je da je
docetaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića i pacova i da
smanjuje fertilitet kod pacova. Kao i kod primjene drugih citotoksičnih
ljekova, docetaksel može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje
kod trudnica. Zbog toga se docetaksel ne smije primjenjivati tokom
trudnoće, osim ako to nije jasno indikovano.
Žene u reproduktivnoj dobi koje koriste doksetaksel treba da koriste
kontracepciju, i da odmah obavijeste ljekara ako zatrudne.
Laktacija:
Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u
majčino mlijeko. Kao posljedica toga, zbog mogućih neželjenih dejstava
po odojče, dojenje se mora prekinuti tokom terapije docetakselom.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Tokom terapije treba koristiti efikasne mere kontracepcije.
Fertilitet
U pretkliničkim studijama, docetaksel ima genotoksičane efekte i može
uticati na muški fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog uticaja lijeka
na mušku plodnost, pacijentima muškog pola se savjetuje da tokom
terapije i do 6 mjeseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da
se posavjetuju o eventualnoj konzervaciji sperme prije započinjanja
terapije.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije o efektima lijeka na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama.
Količina alkohola u ovom lijeku može umanjiti sposobnost upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije
Neželjene reakcije za koje se smatra da su vjerovatno ili moguće
povezane sa primjenom docetaksela zabilježene su kod:
- 1312 pacijenata koji su dobijali 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su
dobijali 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju
- 258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
doksorubicinom.
- 406 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
cisplatinom
- 92 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
trastuzumabom.
- 255 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
kapecitabinom
- 332 pacijenta koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva
povezana sa primijenjenom terapijom)
- 1276 pacijenata (744 u TAX316 studiji i 532 u GEICAM 9805 studiji)
koji su dobijali docetaksel u
kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (navedena su klinički
značajna neželjena dejstva povezana sa primjenjenom terapijom);
- 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u III fazi
studije i 79 pacijenata u II fazi studije) koji su dobijali docetaksel
u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna
neželjena dejstva povezana sa terapijom)
- 174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata koji su dobijali
docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički
značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)
Ove reakcije su opisane pomoću kriterijuma "NCI Common Toxicity
Criteria" (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i terminima
"COSTART" i MedDRA. Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na
sljedećim podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do
<1/10); povremena (≥1/1,000 do < 1/100); rijetka (≥1/10,000 do
<1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000); nije poznata (ne može se
procijeniti iz raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su:
neutropenija (koja je bila reverzibilna i nekumulativna; srednje vrijeme
javljanja najnižih vrijednosti neutrofila bio je 7 dana a srednje
vrijeme trajanja teške neutropenije (<500/mm³) bilo je 7 dana), anemija,
alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proliv i astenija. Težina
neželjenih dejstva može biti izraženija kada se docetaksel primjenjuje u
kombinaciji sa ostalim hemioterapijskim ljekovima.
U kombinaciji sa trastuzumabom, prikazana neželjena dejstva (svi
stepeni) su prijavljena u ≥10%. Postojala je povećana incidenca
ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4
stepena (34% prema 23%) kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa
trastuzumabom, u poređenju sa monoterapijom docetakselom.
U kombinaciji sa kapecitabinom, prikazani su najčešći neželjeni efekti
povezani sa terapijom (≥ 5%) koji su prijavljeni u III fazi studije kod
pacijenata sa karcinomom dojke posle neuspešne terapije antraciklinima
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).
Sljedeće neželjene reakcije su često zabilježene kod primjene
docetaksela:
Imunološki poremećaji
Hipersenzitivne reakcije su se generalno javljale tokom nekoliko minuta
nakon započinjanja infuzije docetaksela i bile su obično blage do
umjerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su osećaj vrućine, pojava
crvenila, osip sa ili bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima,
dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakteriše
hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti
odjeljak 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtjeva smanjenje doze (vidjeti
odjeljak 4.2 i 4.4). Blage do umjerene neurosenzorne znake karakteriše
parestezija, dizestezija ili bol uključujući peckanje. Neuromotorne
događaje uglavnom karakteriše slabost.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Zabjeležene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage
do umjerene. Reakcije karakteriše osip uključujući lokalne erupcije
uglavnom na stopalima i šakama (uključujući težak sindrom šaka i
stopala), ali takođe i na rukama, licu ili grudnom košu, često praćene
svrabom. Erupcije su se generalno javljale tokom jedne nedelje nakon
infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi kao što su
erupcije praćene deskvamacijom što je rijetko dovodilo do prekida ili
prestanka terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). Teška
oboljenja noktiju karakteriše hipo- i hiperpigmentacija, a nekada i bol
i oniholiza.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale
su se od hiperpigmentacije, inflamacije, crvenila ili suvoće kože,
flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.
Zadržavanje tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i,
manje često, pleuralni izliv, perikardni izliv, ascites i povećanje
tjelesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima
i može se generalizovati sa povećanjem tjelesne težine ≥ 3 kg.
Zadržavanje tečnosti je kumulativano po incidenci i težini (vidjeti
odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
100 mg/m² u monoterapiji
+:------------------:+:-----------------:+:------------------:+:---------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcije (G3/4: | Infekcije udružene | |
| infestacije | 5.7%; uključujući | sa G4 | |
| | sepsu i | neutropenijom | |
| | pneumoniju, | (G3/4: 4.6%) | |
| | fatalna kod 1.7%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Neutropenija (G4: | Trombocitopenija | |
| nivou krvi i | 76.4%) | (G4: 0.2%) | |
| limfnog sistema | | | |
| | Anemija (G3/4: | | |
| | 8.9%) | | |
| | | | |
| | Febrilna | | |
| | neutropenija | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | | |
| poremećaji | (G3/4: 5.3%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna | | |
| sistema | senzorna | | |
| | neuropatija (G3: | | |
| | 4.1%) | | |
| | | | |
| | Periferna motorna | | |
| | neuropatija | | |
| | (G3/4: 4%) | | |
| | | | |
| | Disgeuzija | | |
| | (teška: 0.07%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: | Srčana |
| poremećaji | | 0.7%) | insuficijencija |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | |
| poremećaji | | | |
| | | Hipertenzija | |
| | | | |
| | | Hemoragije | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja (teška: | | |
| torakalni i | 2.7%) | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Stomatitis (G3/4: | Konstipacija | Ezofagitis |
| poremećaji | 5.3%) | (teška: 0.2%) | (težak: 0.4%) |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | Abdominalni bol | |
| | 4%) | (teški: 1%) | |
| | | | |
| | Mučnina (G3/4: | Gastrointestinalna | |
| | 4%) | hemoragija (teška: | |
| | | 0.3%) | |
| | Povraćanje (G3/4: | | |
| | 3%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Alopecija | | |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | Kožne reakcije | | |
| | (G3/4: 5.9%) | | |
| | | | |
| | Oboljenja noktiju | | |
| | (teška: 2.6%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Mijalgija (teška: | Artralgija | |
| mišićno-skeletnog, | 1.4%) | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Zadržavanje | Reakcije na mestu | |
| reakcije na mestu | tečnosti (teško: | primene infuzije | |
| primene | 6.5%) | | |
| | | Bol u grudima | |
| | Astenija (teška: | nekardiološkog | |
| | 11.2%) | porekla (teško: | |
| | | 0.4%) | |
| | Bol | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | G3/4 porast | |
| | | bilirubina u krvi | |
| | | (<5%) | |
| | | | |
| | | G3/4 porast | |
| | | alkalne fosfataze | |
| | | u krvi (<4%) | |
| | | | |
| | | G3/4 porast AST | |
| | | (<3%) | |
| | | | |
| | | G3/4 porast ALT | |
| | | (<2%) | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100
mg/m² u monoterapiji
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko: epizode krvarenja u okviru trombocitopenije 3/4 stepena
Poremećaji nervnog sistema
Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35.3% pacijenata kod kojih se
razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100
mg/m². Događaji su se postepeno spontano povukli tokom tri meseca.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije.
73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Srednja kumultivna doza do prekida terapije bila je veća od 1,000 mg/m²
a srednje vrijeme do reverzibilnosti zadržavanja tečnosti bilo je 16.4
nedelje (opseg 0 do 42 nedelje). Pojava umjerene i teške retencije je
odložena (srednja kumulativna doza: 818.9 mg/m²) kod pacijenata sa
premedikacijom, u poređenju sa pacijentima bez premedikacije (srednja
kumulativna doza: 489.7 mg/m²); međutim, kod nekih pacijenata je
retencija tečnosti prijavljena tokom ranog stadijuma terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma
pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji
+:---------------------:+:---------------------:+:--------------------:+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često |
| sistema organa | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Infekcije i | Infekcije (G3/4: 5%) | |
| infestacije | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija (G4: | Febrilna |
| krvi i limfnog | 54.2%) | neutropenija |
| sistema | | |
| | Anemija (G3/4: 10.8%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija (G4: | |
| | 1.7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Imunološki poremećaji | | Preosjetljivost |
| | | (nije teška) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Anoreksija | |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Periferna motorna |
| sistema | neuropatija (G3: | neuropatija (G3/4: |
| | 0.8%) | 2.5%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | | Aritmija (nije |
| poremećaji | | teška) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | | Hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 3.3%) | Konstipacija |
| poremećaji | | |
| | Stomatitis (G3/4: | |
| | 1.7%) | |
| | | |
| | Povraćanje (G3/4: | |
| | 0.8%) | |
| | | |
| | Dijareja (G3/4: 1.7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | Oboljenja noktiju |
| kože i potkožnog | | (teška: 0.8%) |
| tkiva | Kožne reakcije (G3/4: | |
| | 0.8%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija (teška: | |
| reakcije na mjestu | 12.4%) | |
| primjene | | |
| | Zadržavanje tečnosti | |
| | (teško: 0.8%) | |
| | | |
| | Bol | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | G3/4 porast |
| | | bilirubina u krvi |
| | | (<2%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Tabalarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom
+:--------------------:+:----------------:+:---------------:+:-----------:+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 7.8%) | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija | | |
| krvi i limfnog | (G4: 91.7%) | | |
| sistema | | | |
| | Anemija (G3/4: | | |
| | 9.4%) | | |
| | | | |
| | Febrilna | | |
| | neutropenija | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija | | |
| | (G4: 0.8%) | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Imunološki | | Preosjetljivost | |
| poremećaji | | (G3/4: 1.2%) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna | Periferna | |
| sistema | senzorna | motorna | |
| | neuropatija (G3: | neuropatija | |
| | 0.4%) | (G3/4: 0.4%) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Kardiološki | | Srčana | |
| poremećaji | | insuficijencija | |
| | | Aritmija (nije | |
| | | teška) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Vaskularni | | | Hipotenzija |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: | | |
| poremećaji | 5%) | | |
| | | | |
| | Stomatitis | | |
| | (G3/4: 7.8%) | | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | | |
| | 6.2%) | | |
| | | | |
| | Povraćanje | | |
| | (G3/4: 5%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | | |
| kože i potkožnog | | | |
| tkiva | Oboljenja | | |
| | noktiju (teška: | | |
| | 0.4%) | | |
| | | | |
| | Kožne reakcije | | |
| | (nijesu teške) | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i koštanog | | | |
| sistema | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija (teška: | Reakcije na | |
| reakcije na mjestu | 8.1%) | mjestu primjene | |
| primjene | | infuzije | |
| | Zadržavanje | | |
| | tečnosti (teško: | | |
| | 1.2%) | | |
| | | | |
| | Bol | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Ispitivanja | | G3/4 porast | G3/4 porast |
| | | bilirubina u | AST (<1%) |
| | | krvi (<2.5%) | |
| | | | G3/4 porast |
| | | G3/4 porast | ALT (<1%) |
| | | alkalne | |
| | | fosfataze u | |
| | | krvi (<2.5%) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma
pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom
+:--------------------:+:----------------:+:------------:+:---------------:+---+---+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | | |
| sistema organa | | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | | | |
| infestacije | 5.7%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija | Febrilna | | | |
| krvi i limfnog | (G4: 51.5%) | neutropenija | | | |
| sistema | | | | | |
| | Anemija (G3/4: | | | | |
| | 6.9%) | | | | |
| | | | | | |
| | Trombocitopenija | | | | |
| | (G4: 0.5%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Imunološki | Preosjetljivost | | | | |
| poremećaji | (G3/4: 2.5%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji | Anoreksija | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji nervnog | Periferna | | | | |
| sistema | senzorna | | | | |
| | neuropatija (G3: | | | | |
| | 3.7%) | | | | |
| | | | | | |
| | Periferna | | | | |
| | motorna | | | | |
| | neuropatija | | | | |
| | (G3/4: 2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Kardiološki | | Aritmija | Srčana | | |
| poremećaji | | (G3/4: 0.7%) | insuficijencija | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | | |
| poremećaji | | (G3/4: 0.7%) | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: | Konstipacija | | | |
| poremećaji | 9.6%) | | | | |
| | | | | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | (G3/4: 7.6%) | | | | |
| | | | | | |
| | Dijareja (G3/4: | | | | |
| | 6.4%) | | | | |
| | | | | | |
| | Stomatitis | | | | |
| | (G3/4: 2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | | | | |
| kože i potkožnog | | | | | |
| tkiva | Oboljenja | | | | |
| | noktiju (teška: | | | | |
| | 0.7%) | | | | |
| | | | | | |
| | Kožne reakcije | | | | |
| | (G3/4: 0.2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji | Mijalgija | | | | |
| mišićno-skeletnog, | (teška: 0.5%) | | | | |
| vezivnog i koštanog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Opšti poremećaji i | Astenija (teška: | Reakcije na | | | |
| reakcije na mjestu | 9.9%) | mjestu | | | |
| primjene | | primjene | | | |
| | Zadržavanje | infuzije | | | |
| | tečnosti (teško: | | | | |
| | 0.7%) | Bol | | | |
| | | | | | |
| | Groznica (G3/4: | | | | |
| | 1.2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Ispitivanja | | G3/4 porast | G3/4 porast AST | | |
| | | bilirubina u | (0.5%) | | |
| | | krvi (2.1%) | | | |
| | | | G3/4 porast | | |
| | | G3/4 porast | alkalne | | |
| | | ALT (1.3%) | fosfataze u | | |
| | | | krvi (0.3%) | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom
+:--------------------:+:-----------------------------------:+:---------------:+---+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | |
| sistema organa | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija (G3/4: 32%) | | |
| krvi i limfnog | | | |
| sistema | Febrilna neutropenija (uključujući | | |
| | neutropeniju udruženu sa groznicom | | |
| | i primjenom antibiotika) ili | | |
| | neutropenijska sepsa | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Psihijatrijski | Nesanica | | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji nervnog | Parestezije | | |
| sistema | | | |
| | Glavobolja | | |
| | | | |
| | Dizgeuzija | | |
| | | | |
| | Hipoestezija | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji na nivou | Pojačana lakrimacija | | |
| oka | | | |
| | Konjuktivitis | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Kardiološki | | Srčana | |
| poremećaji | | insuficijencija | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Vaskularni | Limfedem | | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Respiratorni, | Epistaksa | | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | Faringolaringealni bol | | |
| poremećaji | | | |
| | Nazofaringitis | | |
| | | | |
| | Dispneja | | |
| | | | |
| | Kašalj | | |
| | | | |
| | Rinoreja | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Gastrointestinalni | Mučnina | | |
| poremećaji | | | |
| | Dijareja | | |
| | | | |
| | Povraćanje | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
| | | | |
| | Stomatitis | | |
| | | | |
| | Dispepsija | | |
| | | | |
| | Abdominalni bol | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | | |
| kože i potkožnog | | | |
| tkiva | Eritem | | |
| | | | |
| | Osip | | |
| | | | |
| | Oboljenja noktiju | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji | Mijalgija | | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i koštanog | Artralgija | | |
| sistema | | | |
| | Bol u ekstremitetu | | |
| | | | |
| | Bol u kostima | | |
| | | | |
| | Bol u leđima | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Letargija | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | Periferni edem | | |
| | | | |
| | Pireksija | | |
| | | | |
| | Zamor | | |
| | | | |
| | Inflamacija mukoze | | |
| | | | |
| | Bol | | |
| | | | |
| | Oboljenje slično gripu | | |
| | | | |
| | Bol u grudima | | |
| | | | |
| | Drhtavica | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Ispitivanja | Porast tjelesne težine | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
100mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma često: Hematološka toksičnost bila je povišena kod pacijenata koji
su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa onima koji su
dobijali samo docetaksel (32% prema 22% neutropenija 3/4 stepena, na
osnovu kriterijumima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su ovi podaci
vjerovatno potcijenjeni s obzirom da je poznato da monoterapija
docetakselom u dozi od 100 mg/m² dovodi do neutropenije kod 97%
pacijenata, kod 76% pacijenata je 4 stepena, bazirano na najnižim
vrijednostima leukocita. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske
sepse takođe je bila povišena kod pacijenata liječenih trastuzumabom i
docetakselom (23%, u odnosu na 17% pacijenata liječenih samo
docetakselom)
Kardiološka oboljenja
Simptomatska srčana insuficijencija prijavljena je kod 2.2% pacijenata
koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab u poređenju sa 0%
pacijenata koji su dobijali samo docetaksel. U grupi koji su dobijali
docetaksel plus trastuzumab, 64% pacijenata dobijali su prethodno
antraciklin kao adjuvantnu terapiju u poređenju sa 55% pacijenata iz
grupe koja je dobijala samo docetaksel.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom
+:--------------------------:+:------------------:+:------------------:+---+---+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | | |
| sistema organa | | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Infekcije i infestacije | | Oralna kandidijaza | | |
| | | (G3/4: <1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji na nivou krvi i | Neutropenija | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | (G3/4: 63%) | (G3/4: 3%) | | |
| | | | | |
| | Anemija (G3/4: | | | |
| | 10%) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija (G3/4: | Dehidratacija | | |
| ishrane | 1%) | (G3/4: 2%) | | |
| | | | | |
| | Smanjen apetit | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji nervnog sistema | Dizgeuzija (G3/4: | Ošamućenost | | |
| | <1%) | | | |
| | | Glavobolja (G3/4: | | |
| | Parestezije (G3/4: | <1%) | | |
| | <1%) | | | |
| | | Periferna | | |
| | | neuropatija | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji na nivou oka | Pojačana | | | |
| | lakrimacija | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Respiratorni, torakalni i | Faringolaringealni | Dispneja (G3/4: | | |
| medijastinalni poremećaji | bol (G3/4: 2%) | 1%) | | |
| | | | | |
| | | Kašalj (G3/4: <1%) | | |
| | | | | |
| | | Epistaksa (G3/4: | | |
| | | <1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Gastrointestinalni | Stomatitis (G3/4: | Bol u | | |
| poremećaji | 18%) | epigastrijumu | | |
| | | | | |
| | Dijareja (G3/4: | Suva usta | | |
| | 14%) | | | |
| | | | | |
| | Mučnina (G3/4: 6%) | | | |
| | | | | |
| | Povraćanje (G3/4: | | | |
| | 4%) | | | |
| | | | | |
| | Konstipacija | | | |
| | (G3/4: 1%) | | | |
| | | | | |
| | Abdominalni bol | | | |
| | (G3/4: 2%) | | | |
| | | | | |
| | Dispepsija | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji na nivou kože i | Sindrom | Dermatitis | | |
| potkožnog tkiva | šaka-stopalo | | | |
| | (G3/4: 24%) | Eritematozni osip | | |
| | | (G3/4: <1%) | | |
| | Alopecija (G3/4: | | | |
| | 6%) | Diskoloracija | | |
| | | noktiju | | |
| | Oboljenja noktiju | | | |
| | (G3/4: 2%) | Oniholiza (G3/4: | | |
| | | 1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji | Mijalgija (G3/4: | Bol u ekstremitetu | | |
| mišićno-skeletnog, | 2%) | (G3/4: <1%) | | |
| vezivnog i koštanog | | | | |
| sistema | Artralgija (G3/4: | Bol u leđima | | |
| | 1%) | (G3/4: 1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Opšti poremećaji i | Astenija (G3/4: | Letargija | | |
| reakcije na mjestu | 3%) | | | |
| primjene | | Bol | | |
| | Pireksija (G3/4: | | | |
| | 1%) | | | |
| | | | | |
| | Zamor/slabost | | | |
| | (G3/4: 5%) | | | |
| | | | | |
| | Periferni edem | | | |
| | (G3/4: 1%) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Ispitivanja | | Smanjenje tjelesne | | |
| | | težine | | |
| | | | | |
| | | G3/4 porast | | |
| | | bilirubina u krvi | | |
| | | (9%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za
docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom
+:--------------------------:+:---------------------:+:----------------:+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često |
| sistema organa | | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Infekcije i infestacije | Infekcija (G3/4: | |
| | 3.3%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | Neutropenija (G3/4: | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | 32%) | (G3/4: 0.6%) |
| | | |
| | Anemija (G3/4: 4.9%) | Febrilna |
| | | neutropenija |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Imunološki poremećaji | | Preosjetljivost |
| | | (G3/4: 0.6%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Periferna senzorna | Periferna |
| | neuropenija (G3/4: | motorna |
| | 1.2%) | neuropatija |
| | | (G3/4: 0%) |
| | Dizgeuzija (G3/4: 0%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | Pojačana |
| | | lakrimacija |
| | | (G3/4: 0.6%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Kardiološki poremećaji | | Smanjenje |
| | | funkcije lijeve |
| | | komore srca |
| | | (G3/4: 0.3%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | Epistaksa (G3/4: |
| medijastinalni poremećaji | | 0%) |
| | | |
| | | Dispneja (G3/4: |
| | | 0.6%) |
| | | |
| | | Kašalj G3/4: 0%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 2.4%) | |
| poremećaji | | |
| | Dijareja (G3/4: 1.2%) | |
| | | |
| | Stomatitis/Faringitis | |
| | (G3/4: 0.9%) | |
| | | |
| | Povraćanje (G3/4: | |
| | 1.2%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Alopecija | Eksfolijativni |
| potkožnog tkiva | | osip (G3/4: |
| | Oboljenja noktiju | 0.3%) |
| | (nije teško) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji | | Artralgija |
| mišićno-skeletnog, | | (G3/4: 0.3%) |
| vezivnog i koštanog | | |
| sistema | | Mijalgija (G3/4: |
| | | 0.3%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija (G3/4: | |
| ishrane | 0.6%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor (G3/4: 3.9%) | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Zadržavanje tečnosti | |
| | (teško: 0.6%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za
docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom
kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM
9805) karcinomom dojke- zbirni podaci
+:------------------:+:----------------:+:---------------:+:---------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 2.4%) | | |
| | | | |
| | Neutropenijska | | |
| | infekcija (G3/4: | | |
| | 2.6%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji na | Anemija (G3/4: | | |
| nivou krvi i | 3%) | | |
| limfnog sistema | | | |
| | Neutropenija | | |
| | (G3/4: 59.2%) | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija | | |
| | (G3/4: 1.6%) | | |
| | | | |
| | Febrilna | | |
| | neutropenija | | |
| | (G3/4: NA) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Imunološki | | Preosjetljivost | |
| poremećaji | | (G3/4: 0.6%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | (G3/4: 1.5%) | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Dizgeuzija | Periferna | Sinkopa (G3/4: |
| sistema | (G3/4: 0.6%) | motorna | 0%) |
| | | neuropatija | Neurotoksičnost |
| | Periferna | (G3/4: 0%) | (G3/4:0%) |
| | senzorna | | |
| | neuropatija | | Pospanost |
| | (G3/4: <0.1%) | | (G3/4: 0%) |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji na | Konjuktivitis | Poremećaji | |
| nivou oka | (G3/4: <0.1%) | lakrimacije | |
| | | (G3/4: < 0.1%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: | |
| poremećaji | | 0.2%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | Naleti vrućine | Hipotenzija | Limfedem (G3/4: |
| poremećaji | (G3/4: 0.5%) | (G3/4: 0%) | 0%) |
| | | | |
| | | Flebitis (G3/4: | |
| | | 0%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Kašalj (G3/4: | |
| torakalni i | | 0%) | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: | Bol u abdomenu | |
| poremećaji | 5.0%) | (G3/4: 0.4%) | |
| | | | |
| | Stomatitis | | |
| | (G3/4: 6.0%) | | |
| | | | |
| | Povraćanje | | |
| | (G3/4: 4.2%) | | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | | |
| | 3.4%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
| | (G3/4: 0.5%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji na | Alopecija | | |
| nivou kože i | (trajna: <3%) | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | Kožna toksičnost | | |
| | (G3/4: 0.6%) | | |
| | | | |
| | Oboljenja | | |
| | noktiju (G3/4: | | |
| | 0.4%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Mijalgija (G3/4: | | |
| mišićno-skeletnog, | 0.7%) | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | Artralgija | | |
| | (G3/4: 0.2%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Amenoreja (G3/4: | | |
| reproduktivnog | NA) | | |
| sistema i na nivou | | | |
| dojki | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija (G3/4: | | |
| reakcije na mjestu | 10.0%) | | |
| primjene | | | |
| | Groznica (G3/4: | | |
| | NA) | | |
| | | | |
| | Periferni edem | | |
| | (G3/4: 0.2%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | |
| | | tjelesne mase | |
| | | (G3/4:0%) | |
| | | | |
| | | Smanjenje | |
| | | tjelesne mase | |
| | | (G3/4: 0.2%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaxel
75mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata
sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus negativnim (GEICAM 9805)
karcinomom dojke
Poremećaji nervnog sistema
Od 84 pacijenta koji su, na kraju hemioterapije u studiji
nodus-pozitivnog karcinoma dojke (TAX316), imali senzornu neuropatiju,
kod 10 njih je prilikom kontrole registrovana periferna senzorna
neuropatija koja se zadržala i tokom praćenja.
Kardiološki poremećaji
U studiji TAX 316, 26 pacijenata (3.5%) na terapiji TAC i 17 pacijenata
(2.3%) na terapiji FAC imali su
kongestivnu srčanu insuficijenciju. Kod svih pacijenata osim kod jednog
bila je dijagnostifikovana kongestivna
srčana insuficijencija (CHF) posle više od 30 dana terapije. Tri
pacijenta na terapiji TAC i 4 pacijenta na terapiji
FAC umrli su zbog srčane insuficijencije.
U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i 3 pacijenta
(0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom
perioda praćenja. Jedan pacijent u TAC grupi preminuo je zbog
dilatativne kardiomiopatije.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
U studiji TAX 316, nakon prestanka primjene hemioterapije, tokom perioda
praćenja, prijavljeno je da se
alopecija zadržala kod 687 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji
TAC i kod 645 od 736 pacijenata koji su bili na terapiji FAC.
Po završetku perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio
je 96 meseci), alopeciju je još uvijek imalo 29 pacijenata koji su bili
na terapiji TAC (3.9%) i 16 pacijenata koji su bili na terapiji FAC
(2.2%).
U GEICAM 9805 studiji, alopecija je i dalje bila prisutna tokom perioda
praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i
zabilježena je kod 49 pacijenata (9.2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata
(6.5%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lijekom počela je
ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7.9%) u TAC
grupi i kod 30 pacijenata (5.8%). U FAC grupi.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
U studiji TAX 316, od 202 pacijentkinje sa amenorejom na kraju
hemioterapije, amenoreja je i dalje bila prisutna kod njih 121 tokom
perioda praćenja nakon hemioterapije.
U GEICAM 9805 studiji, amenoreja je i dalje prisutna u periodu praćenja
(medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabilježena je kod
18 pacijentkinja (3.4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1.0%) u FAC
grupi.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
U studiji TAX 316, od 119 pacijenata sa perifernim edemom na kraju
terapije TAC, na kontroli je zabilježeno da
se kod njih 19 periferni edem zadržao. Od 23 pacijenta sa perifernim
edemom na kraju terapije FAC, na kontroli
zabilježeno je da se kod njih četvoro periferni edem zadržao.
U GEICAM 9805 studiji, limfedem je i dalje bio prisutan kod 4 od 5
pacijenata u TAC grupi i kod 1 od 2 pacijenta u FAC grupi na kraju
hemioterapije i nije se povukao tokom perioda praćenja (medijan vremena
praćenja od 10 godina i 5 mjeseci). Astenija je i dalje bila prisutna u
periodu praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i
zabilježena je kod 12 pacijenata (2.3% u TAC grupi i kod 4 pacijenta
(0.8%) u FAC grupi.
Akutna leukemija/Mijelodisplastični sindrom
Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX 316, akutna leukemija je bila
zabilježena kod 4 od 744 pacijenta koji su
primali terapiju TAC i kod jednog od 736 pacijenata koji su primali
terapiju FAC. Mijelodisplastični sindrom je
zabilježen kod 2 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji TAC i kod
jednog od 736 pacijenata koji su bili na
terapiji FAC.
Nakon 10 godina praćenja u GEICAM 9805 studiji akutna leukemija pojavila
se kod 1 od 532 pacijenta (0.2%) u TAC grupi. U FAC grupi nije
zabilježen nijedan slučaj. Nijednom pacijentu u obje grupe nije
dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.
Neutropenijske komplikacije
U tabeli ispod je prikazano da je incidenca pojave neutropenije stepena
4, febrilne neutropenije i neutropenijskih
infekcija smanjena kod pacijenata koji su primali primarnu G-CSF
profilaksu nakon što je ona uvedena kao obavezna u TAC grupi – GEICAM
studija.
Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC, sa ili
bez primarne profilakse sa G-CSF
(GEICAM 9805)
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Bez primarne G-CSF | Sa primarnom G-CSF |
| | profilakse | profilaksom |
| | | |
| | (n=111) | (n=421) |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenija (Gradus | 104 (93.7) | 135 (32.1) |
| 4) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Febrilna neutropenija | 28 (25.2) | 23 (5.5) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenijske | 14 (12.6) | 21 (5.0) |
| infekcije | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenijske | 2 (1.8) | 5 (1.2) |
| infekcije (Gradus | | |
| 3-4) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca
+:-------------------:+:--------------------:+:--------------------------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Infekcije i | Neutropenijska | |
| infestacije | infekcija | |
| | | |
| | Infekcija (G3/4: | |
| | 11.7%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Anemija (G3/4: | |
| krvi i limfnog | 20.9%) | |
| sistema | | |
| | Neutropenija (G3/4: | |
| | 83.2%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija | |
| | (G3/4: 8.8%) | |
| | | |
| | Febrilna | |
| | neutropenija | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Imunološki | Preosjetljvost | |
| poremećaji | (G3/4: 1.7%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Anoreksija (G3/4: | |
| metabolizma i | 11.7%) | |
| ishrane | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Ošamućenost (G3/4: 2.3%) |
| sistema | neuropatija (G3/4: | |
| | 8.7%) | Periferna motorna neuropatija |
| | | (G3/4: 1.3%) |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | | Pojačana lakrimacija (G3/4: 0%) |
| oka | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | | Oštećenje sluha (G3/4: 0%) |
| uha i centra za | | |
| ravnotežu | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: 1.0%) |
| poremećaji | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja (G3/4: | Konstipacija (G3/4: 1.0%) |
| poremećaji | 19.7%) | |
| | | Gastrointestinalni bol (G3/4: |
| | Mučnina (G3/4: 16%) | 1.0%) |
| | | |
| | Stomatitis (G3/4: | Ezofagitis/disfagija/odinofagija |
| | 23.7%) | (G3/4: 0.7%) |
| | | |
| | Povraćanje (G3/4: | |
| | 14.3%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Alopecija (G3/4: | Osip praćen svrabom (G3/4: 0.7%) |
| kože i potkožnog | 4.0%) | |
| tkiva | | Oboljenja noktiju (G3/4: 0.7%) |
| | | |
| | | Eksfolijacija kože (G3/4: 0%) |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Letargija (G3/4: | |
| reakcije na mjestu | 19.0) | |
| primjene | | |
| | Groznica (G3/4: | |
| | 2.3%) | |
| | | |
| | Zadržavanje tečnosti | |
| | (teško/životno | |
| | ugrožavajuće: 1%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji
sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija se javljaju kod 17.2%
odnosno 13.5% pacijenata, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF je
primjenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19.3% pacijenata (10.7%
ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se
javljali kod 12.1% odnosno 3.4% pacijenata kada su pacijenti dobijali
profilaktički G-CSF, i kod 15.6% odnosno 12.9% pacijenata koji nisu
profilaktički dobijali G-CSF (vidjeti odjeljak 4.2).
Tabelatni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji karcinoma glave i vrata
Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX323)
+:------------------:+:--------------------:+:--------------------------------:+:---------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 6.3%) | | |
| | | | |
| | Neutropenijske | | |
| | infekcija | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Maligne i benigne | | Kancerozni bol (G3/4: 0.6%) | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | Neutropenija (G4: | Febrilna neutropenija | |
| nivou krvi i | 76.3%) | | |
| limfnog sistema | | | |
| | Anemija (G3/4: 9.2%) | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija | | |
| | (G3/4: 5.2%) | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Imunološki | | Preosjetljivost (nije teška) | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji | Anoreksija (G3/4: | | |
| metabolizma i | 0.6%) | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Dizgeuzija/parosmija | Ošamućenost | |
| sistema | | | |
| | Periferna senzorna | | |
| | neuropatija (G3/4: | | |
| | 0.6%) | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | | Pojačana lakrimacija | |
| nivou oka | | | |
| | | Konjuktivitis | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | | Oštećenje sluha | |
| nivou uha i centra | | | |
| za ravnotežu | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Kardiološki | | Ishemija miokarda (G3/4: 1.7%) | Aritmija |
| poremećaji | | | (G3/4: |
| | | | 0.6%) |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Vaskularni | | Oboljenja vena (G3/4: 0.6%) | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 0.6%) | Konstipacija | |
| poremećaji | | | |
| | Stomatitis (G3/4: | Ezofagitis/disfagija/odinofagija | |
| | 4.0%) | (G3/4: 0.6%) | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | Abdominalni bol | |
| | 2.9%) | | |
| | | Dispepsija | |
| | Povraćanje (G3/4: | | |
| | 0.6%) | Gastrointestinalna hemoragija | |
| | | (G3/4: 0.6%) | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | Alopecija (G3/4: | Osip praćen svrabom | |
| nivou kože i | 10.9%) | | |
| potkožnog tkiva | | Suva koža | |
| | | | |
| | | Eksfolijacija kože (G3/4: 0.6%) | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji | | Mijalgija (G3/4: 0.6%) | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Letargija (G3/4: | | |
| reakcije na mjestu | 3.4%) | | |
| primjene | | | |
| | Pireksija (G3/4: | | |
| | 0.6%) | | |
| | | | |
| | Zadržavanje tečnosti | | |
| | | | |
| | Edem | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Ispitivanja | | Porast tjelesne težine | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)
+:------------------:+:--------------------------------:+:------------------:+:---------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: 3.6%) | Neutropenijske | |
| infestacije | | infekcija | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Maligne i benigne | | Kancerozni bol | |
| neoplazme | | (G3/4: 1.2%) | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Neutropenija (G4: 83.5%) | | |
| nivou krvi i | | | |
| limfnog sistema | Anemija (G3/4: 12.4%) | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija (G3/4: 4.0%) | | |
| | | | |
| | Febrilna neutropenija | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | | | Preosjetljivost |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija (G3/4: 12.0%) | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Dizgeuzija/parosmija (G3/4: | Ošamućenost (G3/4: | |
| sistema | 0.4%) | 2.0%) | |
| | | | |
| | Periferna senzorna neuropatija | Periferna motorna | |
| | (G3/4: 1.2%) | neuropatija (G3/4: | |
| | | 0.4%) | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | Pojačana | Konjuktivitis |
| nivou oka | | lakrimacija | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Oštećenje sluha (G3/4: 1.2%) | | |
| nivou uha i centra | | | |
| za ravnotežu | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: | Ishemija |
| poremećaji | | 2.0%) | miokarda |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | | Oboljenje vena |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 13.9%) | Dispepsija (G3/4: | |
| poremećaji | | 0.8%) | |
| | Stomatitis (G3/4: 20.7%) | | |
| | | Gastrointestinalni | |
| | Povraćanje (G3/4: 8.4%) | bol (G3/4: 1.2%) | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: 6.8%) | Gastrointestinalna | |
| | | hemoragija (G3/4: | |
| | Ezofagitis/disfagija/odinofagija | 0.4%) | |
| | (G3/4: 12.0%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija (G3/4: 0.4%) | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Alopecija (G3/4: 4.0%) | Suva koža | |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | Osip praćen svrabom | Deskvamacija | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Mijalgija (G3/4: | |
| mišićno-skeletnog, | | 0.4%) | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Letargija (G3/4: 4.0%) | | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | Pireksija (G3/4: 3.6%) | | |
| | | | |
| | Zadržavanje tečnosti (G3/4: | | |
| | 1.2%) | | |
| | | | |
| | Edem (G3/4: 1.2%) | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Ispitivanja | Smanjenje tjelesne mase | | Porast tjelesne |
| | | | mase |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili
radioterapijom veoma rijetko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne
leukemije i mijelodisplastični sindrom.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Prijavljeni su slučajevi supresije kostne srži i ostala hematološka
neželjena dejstva. Prijavljena je diseminovana intravaskularna
koagulacija (DIK), često praćena sepsom ili multiorganskom disfunkijom.
Imunološki poremećaji
Prijavljeni su pojedini slučajevi anafilaktičkog šoka, koji je ponekad
bio fatalan.
Poremećaji nervnog sistema
Tokom terapije docetakselom prijavljeni su rijetki slučajevi konvulzija
ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju tokom
primjene infuzije ovog lijeka.
Poremećaji na nivou oka
Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prolaznih poremećaja vida
(bljesak, svetlucanje pred očima, skotomi) koji se tipično javljaju
tokom primjene infuzije lijeka, udruženi sa reakcijama preosjetljivosti.
Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Rijetko su
prijavljeni slučajevi lakrimacije sa ili bez konjuktivitisa, kao i
slučajevi opstrukcije suznog kanala što dovodi do pretjeranog suzenja.
Kod pacijenata liječenih docetakselom prijavljeni su slučajevi
cistoidnog edema makule.
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Rijetko su prijavljeni slučajevi ototoksičnosti, oštećenje sluha i/ili
gubitak sluha.
Kardiološki poremećaji
Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.
Vaskularni poremećaji
Rijetko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko su prijavljeni slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma,
intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća,
pulmonalne fibroze i respiratorne insuficijencije, koji su nekada imali
fatalan ishod. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji,
prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko su prijavljeni slučajevi dehidratacije kao posledice
gastrointestinalnih događaja, gastrointestinalne perforacije,
ishemijskog kolitisa, kolitisa i neutropenijskog enterokolitisa.
Prijavljeni su rijetki slučajevi ileusa i intestinalne opstrukcije.
Hepatobilijarni poremećaji
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim
ishodom, primarno kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Prilikom primjene docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi kutanog
lupus eritematozusa i bulozne erupcije kao što su eritem multiforme,
Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim
slučajevima razvoju ovih oboljenja mogu, pored docetaksela, doprinijeti
i drugi udruženi činioci. Tokom primjene docetaksela prijavljeni su
promjene slične sklerodermiji kojima obično prethodi periferni limfedem.
Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije.
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta
Zabilježeni su slučajevi renalne insuficijencije i oštećenja bubrega.
Oko 20% ovih pacijenata nisu imali faktore
rizika za akutnu renalnu insuficijenciju, kao što su istovremena
primjena sa nefrotoksičnih lijekova ili prisustvo
gastrointestinalnih poremećaja.
Opšti poremećaji i reakcije na mejstu primjene lijeka
Rijetko je prijavljen fenomen sličan efektima zračenja (Radiation recall
phenomena).
Zadržavanje tečnosti nije bilo praćeno akutnim epizodama oligurije ili
hipotenzije. Rijetko su prijavljeni dehidratacija i pulmonalni edem.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, koja je uglavnom bila udružena
sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Bilo je nekoliko slučajeva predoziranja. Nema poznatog antidota kod
predoziranja docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijente treba
zbrinuti u specijalizovanim jedinicama i pratiti pažljivo vitalne
funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje
neželjenih efekata. Očekivane primarne komplikacije predoziranja su
supresija kostne srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis. Kada se
utvrdi da je došlo do predoziranje docetakselom, pacijenti moraju, što
je prije moguće, da prime terapiju G-CSF. Po potrebi treba sprovesti i
ostale odgovarajuće simptomatske mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: taksani
ATC kod: L01CD02
Mehanizam djelovanja
Docetaksel je antineoplastik koji djeluje tako što podstiče skupljanje
tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje, što ima
za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje
docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.
In vitro je pokazano da docetaksel prekida mikrotubularnu mrežu u
ćelijama koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske
funkcije.
Farmakodinamski efekti
Pokazano je da je docetaksel in vitro citotoksičan prema različitim
linijama mišjih i humanih tumorskih ćelija, kao i prema svježe
izdvojenim humanim tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima.
Docetaksel postiže visoke intracelularne koncentracije sa dugim vremenom
zadržavanja u ćelijama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan
u nekim ali ne svim ćelijskim linijama koje imaju pojačanu ekspresiju
p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na ljekove.
Antitumorska aktivnost docetaksela in vivo ne zavisi od rasporeda
doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na
uznapredovale tumore u mišjim i ljudskim tumorskim graftovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom dojke
Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna
terapija
Pacijenti sa operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316)
Podaci iz otvorenih, multicentričnih, randomiziranih studija podržavaju
primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata sa operabilnim
nodus pozitivnim karcinomom dojke, i KPS ≥80% (KPS- Karnofsky
performance status), starosti između 18 i 70 godina. Nakon
stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491
pacijent je randomiziran da dobija docetaksel 75 mg/m² 1 sat nakon
doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (TAC grupa) ili
doksorubicin 50 mg/m², poslije koga slijedi fluorouracil 500 mg/m² i
ciklofosfamid 500 mg/m² (FAC grupa). Oba režima primjenjivana su jednom
u tri nedjelje, u 6 ciklusa. Docetaksel je primijenjen kao 1-časovna
infuzija, dok su svi ostali ljekovi dati kao intravenska bolus injekcija
prvog dana. G-CSF je primijenjen kao sekundarna profilaksa kod
pacijenata koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija). Pacijenti na TAC
režimu dobijali su profilaktički antibiotik ciprofloksacin 500 mg
oralno, dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5. dana svakog ciklusa,
ili ekvivalentni antibiotik. U obije grupe, poslije posljednjeg ciklusa
hemioterapije, pacijenti sa pozitivnim receptorima estrogena i/ili
progesterona dobijali su tamoksifen 20 mg dnevno, u trajanju od 5
godina. Adjuvantna radiološka terapija propisana je u skladu sa
smjernicama ustanova gdje je sprovedeno ispitivanje i primijenjena je
kod 69% pacijenata koji su dobijali TAC terapiju i 72% pacijenata koji
su dobijali FAC terapiju. Izvršene su dve međuanalize i jedna finalna
analiza rezultata. Prva međuanaliza je planirana 3 godine nakon završene
polovine upisane studije. Druga međuanaliza je urađena poslije srednjeg
vremena praćenja od 55 mjeseci, kada je prijavljeno 400 DFS slučajeva
(preživljavanje bez bolesti). Finalna analiza je urađena kada je kod
svih pacijenata završeno vrijeme praćenja od 10 godina (osim ukoliko
nije došlo do preživljavanja bez simptoma ili je praćenje prestalo
ranije). Utvrđivanje preživljavanja bez bolesti (DFS) je bio primarni
cilj studije, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni cilj
studije.
Finalna analiza je obavljena poslije srednjeg vremena praćenja od 96
mjeseci. Pokazalo se da je vrijeme preživljavanja bez bolesti bio
značajno duže u grupu TAC nego u grupi FAC. Učestalost relapsa je, na
nivou 10 godina, bila niža kod pacijentkinja koje su primale TAC u
odnosu na one koje su primale FAC (39% prema 45%), tj. apsolutno
smanjenje rizika za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje na nivou 10
godina je takođe značajno veće u grupi TAC nego u grupi FAC (79% prema
69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je 7% (p=0,002).
Kako korist kod pacijenata sa 4+ čvorova nije statistički značajna kod
DFS i OS, pozitivni korist/rizik odnos kod pacijenata u TAC grupi nije u
potpunosti prikazan u finalnim analizama.
Sveobuhvatno, rezultati studije su pokazali pozitivan korist/rizik odnos
za TAC grupu u odnosu na grupu FAC.
Podgrupe pacijentkinja liječenih sa TAC, analizirane su po prospektivno
utvrđenim prognostičkim faktorima:
+:---------------:+:----------:+:-------:+:---------:+:-------:+:-------:+:---------:+:------:+
| | | Preživljavanje bez znakova | Ukupno preživljavanje |
| | | bolesti | |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| Podgrupa | Broj | Stepen | 95%CI | p= | Stepen | 95% CI | p= |
| pacijenata | pacijenata | rizika* | | | rizika* | | |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| Broj pozitivnih | | | | | | | |
| limfnih čvorova | | | | | | | |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| Ukupno | 745 | 0.80 | 0.68-0.93 | 0.0043 | 0.74 | 0.61-0.90 | 0.0020 |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| 1-3 | 467 | 0.72 | 0.58-0.91 | 0.0047 | 0.62 | 0.46-0.82 | 0.0008 |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| 4+ | 278 | 0.87 | 0.70-1.09 | 0.2290 | 0.87 | 0.67-1.12 | 0.2746 |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
* stepen rizika <1 ukazuje da je TAC terapija povezana sa dužim
preživljavanjem i ukupnim preživljavanjem, u poređenju sa FAC terapijom
Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke, koji su
podobni za hemoterapiju (GEICAM 9805)
Podaci otvorene multicentrične randomizovane studije podržavaju upotrebu
docetaksela u adjuvantnoj
terapiji pacijenata sa operabilnim nodus negativnim kancerom dojke koji
su podobni da prime hemoterapiju.
U studiji je 1060 pacijenata randomizovano da primi ili docetaksel
75mg/m2 jedan sat nakon doksorubicina
50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (539 pacijenata u TAC grupi), ili
doksorubicin 50 mg/m2 nakon
fluorouracila 500 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (521 pacijent u FAC
grupi), kao adjuvantnu terapiju kod
operabilnog nodus negativnog kancera dojke pacijenata kod visokog rizika
od relapsa prema 1998 St. Gallen
kriterijumu (veličina tumora >2 cm i/ili negativan ER i PR i/ili visok
histološki /nuklearni stepen (stepen 2 do 3)
i/ili starosna dob <35 godina). Oba režima bila su primijenjena jednom
na svake 3 nedjelje u 6 ciklusa. Docetaksel je bio primijenjen kao
jednočasovna infuzija, a ostali ljekovi dati su intravenski prvog dana
na svake 3 nedjelje. Primarna G-CSF profilaksa bila je obavezna u TAC
grupi, nakon što je 230 pacijenata bilo randomizovano.
Incidenca neutropenije četvrtog stepena, febrilne neutropenije i
neutropenijske infekcije bila je manja kod
pacijenata koji su primili primarnu G-CSF profilaksu (vidjeti dio 4.8).
U obije grupe, nakon posljednjeg ciklusa hemoterapije, pacijenti sa ER+
i/ili PgR+ tumorima primali su tamoksifen 20 mg jednom dnevno do 5
godina.
Adjuvantna terapija zračenjem bila je primijenjena u skladu sa
smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji, i nju je primalo
57,3% pacijenata koji su dobijali TAC i 51,2% pacijenata koji su
dobijali FAC.
Sprovedene su jedna primarna i jedna dodatna analiza. Primarna analiza
je sprovedena kada su svi pacijenti imali period praćenja duži od 5
godina (srednje vrijeme praćenja od 77 mjeseci). Ažurirana analiza je
sprovedena kada su svi pacijenti dostigli 10-godišnje (srednje vrijeme
praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) posjete praćenja (izuzev u slučaju
DFS događaja ili kada ako je prethodno prekinuto praćenje). DFS je bio
primarni krajnji cilj, a ukupno preživljavanje (OS) sekundarni krajnji
cilj.
Medijana trajanja praćenja terapije bila je 77 mjeseci. Grupa TAC
pokazala je značajno duže preživljavanje bez
bolesti u poređenju sa grupom FAC. Pacijenti u grupi TAC imali su za 32%
manji rizik od relapsa u poređenju sa pacijentima iz grupe FAC (indeks
rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Pri srednjem vremenu
praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, TAC grupa imala je smanjenje rizika
od relapsa za 16,5% u poređenju sa pacijentima liječenim FAC terapijom
(stepen rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p= 0,1646). DFS podaci nisu
bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani sa pozitivnim
trendom u korist TAC terapije.
Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci, sveukupno preživljavanje
(OS) bilo je takođe duže u TAC grupi, gdje su pacijenti imali za 24%
manji rizik od smrti u poređenju sa grupom FAC (indeks rizika = 0,76,
95% CI (0,46-1,26), p=0,29). U svakom slučaju, distribucija sveukupnog
preživljavanja nije bila značajno drugačija između te dvije grupe.
Pri srednjem vremenu praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, pacijenti
liječeni TAC terapijom imali su smanjenje rizika od smrti za 9% u
poređenju sa pacijentima liječenih FAC terapijom (stepen rizika= 0,91,
95% CI (0,63-1,32)).
Stopa preživljavanja bila je 93,7% u TAC grupi i 91,4% u FAC grupi,
nakon 8-godišnjeg praćenja, i 91,3% u TAC grupi i 89% u FAC grupi, nakon
10-godišnjeg praćenja.
Pozitivan odnos koristi i rizika za TAC u odnosu na FAC ostao je
nepromijenjen.
Analizirane su podgrupe pacijenata koji su bili na terapiji u grupi TAC
prema unapred definisanim glavnim
prognostičkim faktorima (pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci)
(vidjeti tabelu ispod):
Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentima sa
nodus-negativnim kancerom dojke (Intent-to-Treat analiza)
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Podgrupe pacijenkinja | Broj | Preživljavanje bez bolesti |
| | pacijentkinja | |
| | u TAC grupi | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Indeks rizika* | 95% CI |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno | 539 | 0.68 | 0.49-0.93 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Starosna grupa 1 | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| <50 godina | 260 | 0,67 | 0,43-1,05 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| ≥50 godina | 279 | 0,67 | 043-1,05 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Starosna grupa 2 | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| <35 godina | 42 | 0,31 | 0,11-0,89 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| ≥35 godina | 497 | 0,73 | 0,52-1,01 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Status hormonskih | | | |
| receptora | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| pozitivni | 195 | 0,7 | 0,45-1,1 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| negativni | 344 | 0,62 | 0,4-0,97 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Veličina tumora | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| ≤2 cm | 285 | 0,69 | 0,43-1,1 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| >2 cm | 254 | 0,68 | 0,45-1,04 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Histološki stadijum | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Stadijum1(uključujući | 64 | 0,79 | 0,24-2,6 |
| | | | |
| neprocijenjeni) | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Stadijum 2 | 216 | 0,77 | 0,46-1,3 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Stadijum 3 | 259 | 0,59 | 0,39-0,9 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Status menopauze | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Pre-menopauza | 285 | 0,64 | 0,4-1 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Post-menopauza | 254 | 0,72 | 0,47-1,12 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
*Indeks rizika (TAC/FAC) manji od 1 prikazuje da je TAC grupa povezana
sa dužim preživljavanjem bez
bolesti u poređenju sa FAC grupom
Sprovedene eksplorativne analize preživljavanja bez znakova bolesti u
podgrupi pacijentkinja koje zadovoljavaju kriterijume za hemioterapiju
po St. Gallenu (2009)- (ITT populacija)-rezultati su prikazani u
sljedećoj tabeli:
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| | TAC | FAC | Indeks rizika | |
| | | | (TAC/FAC) | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Podgrupe | (n=539) | (n=521) | (95% CI) | p-vrijednost |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Zadovoljavanje | | | | |
| | | | | |
| kriterijuma | | | | |
| | | | | |
| indikacije za | | | | |
| | | | | |
| hemioterapiju | | | | |
| ^(a) | | | | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Ne | 18/214 | 26/227 | 0,796 | 0,4593 |
| | | | (0,434-1,459) | |
| | (8,4%) | (11,5%) | | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Da | 48/325 | 69/294 | 0,606 | 0,0072 |
| | | | (0,42-0877) | |
| | (14,8%) | (23,5%) | | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
TAC=docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid
FAC=5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid
CI=(interval pouzdanosti eng.“confidence interval“)
ER= estrogenski receptor
PR=progesteronski receptor
^(a) ER/PR- negativni ili stadijum 3 ili veličina tumora >5 cm
Indeks rizika procijenjen je po modelu Cox proporcionalnog rizika sa
grupom liječenih pacijentkinja kao faktorom.
Docetaksel u monoterapiji
Sprovedene su dvije randomizirane studije faze III sa docetakselom u
kojima su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, od
kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima, a 329 sa
antraciklinima. Pacijenti su dobijali docetaksel u preporučenoj dozi od
100 mg/m² na svake 3 nedjelje.
Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni alkilirajućim ljekovima,
docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² na svake 3 nedjelje).
Bez uticaja na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci
prema doksorubicinu 14 mjeseci, p=0.38) ili vrijeme progresije
(docetaksel 27 nedjelja prema doksorubicinu 23 nedjelje, p=0.54),
docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (52% prema 37%,
p=0.01) i skratio vrijeme do terapijskog odgovora (12 nedjelja prema 23
nedjelje, p=0.007). Kod tri pacijenta koji su dobijali docetaksel (2%)
prekinuta je terapija zbog zadržavanja tečnosti, dok je kod 15
pacijenata na doksorubicinu (9%) terapija prekinuta zbog kardiološke
toksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).
Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni antracikličnim ljekovima,
docetaksel je poređen sa kombinacijom mitocina C i vinblastina (12 mg/m²
svih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake tri nedjelje). Docetaksel je povećao
stepen terapijskog odgovora (33% prema 12%, p<0.0001), produžio vrijeme
do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0.0004) i
produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0.01).
Tokom ove dvije studije faze III, bezbjednosni profil docetaksela
odgovarao je bezbjednosnom profilu zabilježenom u fazi II studije
(vidjeti odjeljak 4.8).
Jedna otvorena, multicentrična, randomizirana studija faze III
sprovedena je radi poređenja monoterapije docetakselom i paklitaksela u
terapiji uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata čija je predhodna
terapija morala da uključuje antracikline. Ukupno 449 pacijenata
randomizirano je da dobija docetaksel u dozi od 100 mg/m² kao 1-časovnu
infuziju ili paklitaksel 175 mg/m² kao 3-časovnu infuziju. Oba režima su
primjenjivana na 3 nedjelje.
Bez efekta na primarni cilj, ukupna stopa odgovora (32% prema 25%,
p=0.10), docetaksel je produžio srednje vrijeme do progresije (24.6
nedjelja prema 15.6 nedjelja, p<0.01) i srednje vrijeme preživljavanje
(15.3 mjeseca prema 12.7 mjeseca, p=0.03).
Uočeno je više neželjenih dejstava stadijuma 3/4 kod primjene
docetaksela kao monoterapije (55.4%) u poređenju sa primjenom
paklitaksela (23.0%).
Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom
U jednoj velikoj randomiziranoj studiji faze III, uključeno je 429
ranije neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću. Primjenjivani su
doksorubicin (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (AT
grupa) i doksorubicin (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600
mg/m²) (AC grupa). Oba režima su primjenjivana 1. dana, svake 3
nedjelje.
- Vrijeme do progresije (TTP) je značajno produženo u AT grupi, u
poređenju sa AC grupom, p=0.0138. Srednje TTP bilo je 37.3 nedjelja
(95%CI: 33.4-42.1) u AT grupi i 31.9 nedjelja (95% CI: 27.4-36.0) u AC
grupi.
- Ukupna stopa terapijskog odgovora (ORR) bila je značajno veća u AT
grupi u poređenju sa AC grupom, p=0.009. ORR je bio 59.3% (95% CI:
52.8-65.9) u AT grupi prema 46.5% (95% CI: 39.8-53.2) u AC grupi.
U ovoj studiji, AT grupa je pokazala već incidencu teške neutropenije
(90% prema 68.6%), febrilna neutropenija (33.3% prema 10%), infekcije
(8% prema 2.4%), dijareje (7.5% prema 1.4%), astenije (8.5% prema 2.4%)
i bola (2.8% prema 0%), u odnosu na AC grupu. Sa druge strane, AC grupa
pokazala je veću učestalost teške anemije (15.8% prema 8.5%), kao i veću
incidencu teške kardiološke toksičnosti: kongestivna srčana
insuficijencija (3.8% prema 2.8%), apsolutno smanjenje ejekcione
frakcije lijeve komore (LVEF) za ≥20% (13.1% prema 6.1%), apsolutno
smanjenje LVEF za ≥30% (6,2% prema 1.1%). Smrt usljed toksičnosti
zabilježena je kod 1 pacijenta u AT grupi (kongestivna srčana
insuficijencija) i kod 4 pacijenta u AC grupi (1 pacijent zbog septičkog
šoka i 3 pacijenta zbog kongestivne srčane insuficijencije).
U obije grupe, kvalitet života mjeren upitnikom EORTC bila je porediva i
stabilna tokom terapije i praćenja.
Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom
Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivan je u terapiji
pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji imaju pojačanu
ekspresiju HER2, i koji prethodno nisu primali hemioterapiju za
metastatsku bolest. 186 pacijenata randomizirano je da dobija docetaksel
(100 mg/m²) sa ili bez trastuzumaba; 60% pacijenata ranije je primalo
adjuvantnu hemioterapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel plus
trastuzumab bili su efikasni kod pacijenata nezavisno od toga da li su
ranije dobijali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavna metoda koja
je korišćena u ovoj temeljnoj studiji za određivanje pozitivnog HER2
bila je imunohistohemijska metoda (IHC). Manji broj pacijenata testiran
je primjenom fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH). U ovoj studiji,
87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+, i 95% uključenih
pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+ i/ili FISH pozitivno.
Rezultati efikasnosti sumirani su u sljedećoj tabeli:
+:------------------------------------:+:-----------------:+:-----------:+
| Parametar | Docetaksel plus | Docetaksel¹ |
| | trastuzumab¹ | |
| | | n=94 |
| | n=92 | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Stopa terapijskog odgovora | 61% | 34% |
| | | |
| (95% CI) | (50-71) | (25-45) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Srednje vrijeme do terapijskog | 11.4 | 5.1 |
| odgovora (mjeseci) | | |
| | (9.2-15.0) | (4.4- 6.2) |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Srednji TTP (mjeseci) | 10.6 | 5.7 |
| | | |
| (95% CI) | (7.6-12.9) | (5.0-6.5) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Srednje vrijeme preživljavanja | 30.5² | 22.1² |
| (mjeseci) | | |
| | (26.8-ne) | (17.6-28.9) |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
TTP= vrijeme do progresije bolesti; "ne" ukazuje na to da se ne može
procijeniti ili da još nije bilo dostignuto
¹ Potpuna analiza ("intent-to-treat")
² Procijenjeno srednje vrijeme preživljavanja
Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom
Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke
studije faze III podržavaju primjenu docetaksela u kombinaciji sa
kapecitabinom u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citostatske hemioterapije
koja je uključivala i antracikline. U ovoj studiji, 255 pacijenata je
randomizirano za terapiju docetakselom (75 mg/m² kao 1-časovna
intravenska infuzija, na 3 nedjelje) i kapecitabin (1250 mg/m² dva puta
dnevno tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi 1-nedjeljna pauza). 256
pacijenata randomizirano je za terapiju samo docetakselom (100 mg/m² kao
1-časovna intravenska infuzija, na 3 nedjelje). Preživljavanje je bilo
duže u grupi koja je dobijala kombinaciju docetaksel + kapecitabin
(p=0.0126). Srednje vrijeme preživljavanja bilo je 442 dana
(docetaksel + kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupni
objektivni stepen terapijskog odgovora kod svih randomiziranih
pacijenata (prema procjeni ispitivača) bio je 41.6% (docetaksel +
kapecitabin) prema 29.7% (samo docetaksel); p=0.0058. Vrijeme do
progresije bolesti bilo je duže u grupi koja je dobijala kombinaciju
docetaksel + kapecitabin (p<0.0001). Srednje vrijeme do progresije
bolesti bilo je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 128 dana (samo
docetaksel).
Nemikrocelularni karcinom pluća
Pacijenti koji su ranije primali hemioterapiju sa ili bez radioterapije
U studiji faze III, kod ranije liječenih pacijenata, vrijeme do
progresije bolesti (12.3 nedjelje prema 7 nedjelja) i ukupno
preživljavanje bili su značajno duži kod primjene docetaksela u dozi od
75 mg/m² u poređenju sa najboljom potpornom terapijom (BSC- Best
Supportive Care). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je takođe
značajno veća kod primjene docetaksela (40%) prema BSC (16%).
Manje su davani morfinski analgetici (p<0.01), ne-morfinski analgetici
(p<0.01), ostali ljekovi vezani za oboljenje (p=0.06) i radioterapija
(p<0.01) kod pacijenata liječenih docetakselom u dozi od 75 mg/m² u
poređenju sa onima na BSC.
Ukupna stopa terapijskog odgovora bila je 6.8% kod procjenjivanih
pacijenata, a srednje vrijeme trajanje terapijskog odgovora bilo je 26.1
nedjelja.
Docetaksel u kombinaciji sa derivatima platine kod pacijenata koji nisu
ranije primali hemioterapiju
U studiji faze III, 1218 pacijenata sa neoperabilnim NSCLC stadijum IIIB
ili IV, sa KPS od 70% ili više, i koji nisu ranije primali hemioterapiju
zbog ovog stanja, randomizirani su tako da dobijaju ili docetaksel (T)
75 mg/m² kao 1-časovnu infuziju a nakon toga cisplatin (Cis) 75 mg/m²
tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje ili docetaksel 75 mg/m² kao
1-časovnu infuziju u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/ml.min)
tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje, ili vinorelbin (V) 25 mg/m² tokom
6-10 minuta 1., 8., 15., 22. dana a nakon toga cisplatin 100 mg/m²
primijenjenog 1.dana ciklusa, na svake 4 nedjelje.
Podaci o preživljavanju, srednje vrijeme do progresije bolesti i stopa
terapijskog odgovora za dva režima liječenja su prikazani u sljedećoj
tabeli:
+:---------------------------------:+:-----:+:-----:+:--------------------:+
| | TCis | VCis | Statistička analiza |
| | | | |
| | n=408 | n=404 | |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje | 11.3 | 10.1 | Stepen rizika 1.122 |
| | | | |
| (primarni cilj): | 46 | 41 | (97.2% CI:0.937; |
| | | | 1.342)* |
| Srednje vrijeme preživljavanja | 21 | 14 | |
| (mjeseci) | | | Razlika u terapiji: |
| | | | 5.4% |
| Jednogodišnje preživljavanje (%) | | | |
| | | | (95% CI:-1.1; 12.0) |
| Dvogodišnje preživljavanje (%) | | | |
| | | | Razlika u terapiji: |
| | | | 6.2% |
| | | | |
| | | | (95% CI:0.2; 12.3) |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
| Srednje vrijeme do progresije | 22.0 | 23.0 | Stepen rizika 1.032 |
| (nedjelje) | | | |
| | | | (95% CI:0.876; |
| | | | 1.216) |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
| Ukupni stepen terapijskog | 31.6 | 24.5 | Razlika u terapiji: |
| odgovora (%) | | | 7.1% |
| | | | |
| | | | (95% CI:0.7; 13.5) |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
*korigovano za višestruko poređenje i prilagođeno faktorima
stratifikacije (stadijum bolesti i regija liječenja), na osnovu
populacije pacijenata koja se može procijeniti
Sekundarni ciljevi uključivali su promjene stepena bola, opštu procjenu
kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, Skala simptoma karcinoma pluća
(Lung Cancer Symptom Scale) i promjene fizičkog statusa prema Karnofskom
(KPS). Rezultati ovih ciljeva podudarali su se sa rezultatima primarnih
ciljeva.
Za docetaksel/karboplatin kombinaciju, nije se mogla dokazati jednaka
niti neinferiorna efikasnost u poređenju sa referentnom kombinacijom
VCis.
Karcinom prostate
Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom kod pacijenata sa hormon-rezistentnim metastatskim
karcinomom prostate procjenjivana je u randomiziranoj, multicentričnoj
studiji faze III. Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥60 randomizirano je u
sljedeće terapijske grupe:
- Docetaksel 75 mg/m² svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa
- Docetaksel 30 mg/m² jednom nedjeljno tokom prvih 5 nedjelja u
6-nedjeljnim ciklusima, tokom 5 ciklusa
- Mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa
Sva tri režima su primijenjena u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom 5 mg, dva puta dnevno, kontinuirano.
Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazuju
značajno duže ukupno preživljavanje u poređenju sa onima koji su
liječeni mitoksantronom. Porast preživljavanja koji je viđen kod grupe
koja je primala docetaksel jednom nedjeljno nije bio statistički
značajan u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala mitoksantron.
Ishodi efikasnosti za grupu koja je dobijala docetaksel prema kontrolnoj
grupi su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:-------------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------:+
| Cilj | Docetaksel | Docetaksel | Mitoksantron |
| | svake 3 | svake | svake 3 |
| | nedjelje | nedjelje | nedjelje |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 335 | 334 | 337 |
| | | | |
| Srednje vrijeme | 18.9 | 17.4 | 16.5 |
| preživljavanja | | | |
| (mjeseci) | (17.0-21.2) | (15.7-19.0) | (14.4-18.6) |
| | | | |
| 95%CI | 0.761 | 0.912 | -- |
| | | | |
| Stepen rizika | (0.619-0.936) | (0.747-1.113) | -- |
| | | | |
| 95%CI | 0.0094 | 0.3624 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost¹* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 291 | 282 | 300 |
| | | | |
| PSA** stopa | 45.4 | 47.9 | 31.7 |
| terapijskog | | | |
| odgovora (%) | (39.5-51.3) | (41.9-53.9) | (26.4-37.3) |
| | | | |
| 95%CI | 0.0005 | <0.0001 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 153 | 154 | 157 |
| | | | |
| Bol stopa | 34.6 | 31.2 | 21.7 |
| terapijskog | | | |
| odgovora (%) | (27.1-42.7) | (24.0-39.1) | (15.5-28.9) |
| | | | |
| 95%CI | 0.0107 | 0.0798 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 141 | 134 | 137 |
| | | | |
| Tumor stopa | 12.1 | 8.2 | 6.6 |
| terapijskog | | | |
| odgovora (%) | (7.2-18.6) | (4.2-14.2) | (3.0-12.1) |
| | | | |
| 95%CI | 0.1112 | 0.5853 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
¹ Stratifikovani log rank test
*prag statističke značajnosti = 0.0175
**PSA (prostata specifični antigen)
S obzirom da docetaksel primijenjen svake nedjelje pokazuje nešto bolji
profil bezbjednosti od primjene docetaksela na svake tri nedjelje,
moguće je da neki pacijenti mogu imati koristi od primjene docetaksela
svake nedjelje.
Nije uočena statistički značajna razlika u opštem kvalitetu života
između terapijskih grupa pacijenata.
Adenokarcinom želuca
Multicentrična, otvorena randomizirana studija sprovedena je radi
procjene bezbjednosti i efikasnosti docetaksela u terapiji pacijenata sa
metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom
gastroezofagusnog spoja, koji nisu ranije primali hemioterapiju zbog
metastatske bolesti. Ukupno 445 pacijenata sa KPS> 70 liječeni su
docetakselom (T) (75 mg/m² 1.dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75
mg/m² 1.dana) i 5-FU (F) (750 mg/m²/dan tokom 5 dana) ili cisplatinom
(100 mg/m² 1. dana) i 5-FU (1000 mg/m²/dan tokom 5 dana). Dužina
terapijskog ciklusa bila je 3 nedjelje za TCF grupu i 4 nedjelje za CF
grupu. Srednji broj primijenjenih ciklusa po pacijentu bio je 6 (sa
opsegom od 1-16) za TCF grupu u poređenju sa 4 (sa opsegom od 1-12) za
CF grupu. Vrijeme do progresije bolesti (TTP) bio je primarni cilj.
Rizik smanjenja progresije bio je 32.1% i bio je povezan sa značajno
dužim TTP (p=0.0004) u korist TCF grupe. Ukupno preživljavanje bilo je
takođe duže (p=0.0201) u korist TCF grupe sa rizikom smanjenja
mortaliteta od 22.7%. Rezultati efikasnosti sažeti su u sljedećoj
tabeli:
Efikasnost docetaksela u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Cilj | TCF | CF |
| | | |
| | n=221 | n=224 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji TTP (mjeseci) | 5.6 | 3.7 |
| | | |
| 95% CI | (4.86-5.91) | (3.45-4.47) |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| p-vrijednosti* | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1.473 |
| | |
| | (1.189-1.825) |
| | |
| | 0.0004 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji TTP (mjeseci) | 9.2 | 8.6 |
| | | |
| 95% CI | (8.38-10.58) | (7.16-9.46) |
| | | |
| Dvogodišnja procjena | 18.4 | 8.8 |
| (%) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| p-vrijednosti* | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1.293 |
| | |
| | (1.041-1.606) |
| | |
| | 0.0201 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | 36.7 | 25.4 |
| terapijskog odgovora | | |
| (CR + PR) (%) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.0106 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresija bolesti | 16.7 | 25.9 |
| kao najbolji ukupni | | |
| odgovor (%) | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
* Nestratifikovani log rank test
Analiza podgrupa na osnovu starosne dobi, pola i rase bile su u korist
TCF grupe u poređenju sa CF grupom.
Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena sa srednjim vremenom
praćenja od 41.6 mjeseci nije više pokazivala statistički značajne
razlike, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF grupe i pokazivala
je da je korist TCF terapije u odnosu na CF jasno zabilježena između 18
i 30 mjeseci praćenja.
Generalno, kvalitet života i rezultati kliničke koristi dosljedno su
pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti na TCF terapiji imali
su do 5% duže vrijeme do definitivnog pogoršanja opšteg zdravstvenog
stanja prema upitniku QLQ-C30 (p=0.0121) i duže vrijeme do definitivnog
pogoršanja prema KPS skali (p=0.0088) u poređenju sa pacijentima na CF
terapiji.
Karcinom glave i vrata
- Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)
Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata
sa skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procjenjivan je u
fazi III, multicentrične, otvorene, randomizirane studije (TAX 323). U
ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim
SCCHN, i funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano
u jednu od dvije terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali
su docetaksel (T) 75 mg/m², zatim cisplatin (P) 75 mg/m², a nakon toga
5-FU (F) 750 mg/m² na dan kao kontinuirana infuzija tokom 5 dana. Ovaj
terapijski režim je primjenjivan svake tri nedjelje, u 4 ciklusa, u
slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog
mjerenja veličine tumora) zabilježen nakon 2 ciklusa. Na kraju
hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim
intervalom od 7 nedjelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala
dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedjelja, prema smjernicama
bolničke ustanove (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su
cisplatin (P) 100 mg/m², a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, tokom
5 dana. Ovaj terapijski režim primjenjivan je na svake tri nedjelje, u 4
ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje
dvodimenzionalnog mjerenja veličine tumora) zabilježen nakon 2 ciklusa.
Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i
maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, pacijenti kod kojih bolest nije
progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedjelja, prema
smjernicama bolničke ustanove (TPF/RT). Lokoregionalna radioterapija
sprovedena je ili standardnom frakcijom (1.8 Gy- 2.0 Gy jednom dnevno, 5
dana u nedjelji do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili
ubrzanim/hiperfrakcionim režimom radioterapije (dva puta dnevno, sa
minimalnim interfrakcionim intervalom od 6 sati, 5 dana u nedjelji).
Preporučeno je ukupno 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionu
shemu. Hirurška resekcija bila je dozvoljena nakon hemioterapije, prije
ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi dobijali su antibiotsku
profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tokom 10 dana
počevši od 5. dana svakog ciklusa, ili ekvivalentom. Primarni cilj ove
studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno
duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom, p=0.0042 (srednji PFS: 11.4
prema 8.3 mjeseci) sa ukupnim srednjim periodom praćenja od 33.7
mjeseci. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja bilo je takođe značajno
duže u korist TPF grupe u poređenju sa PF grupom (srednji OS: 18.6 prema
14.5 mjeseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0.0128. Rezultati
efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:
Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa
inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHM (Intent-To-Treat analiza)
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Cilj studije | Docetaksel + Cis +5-FU | Cis + 5-FU |
| | | |
| | n=177 | n=181 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | 11.4 | 8.3 |
| preživljavanja bez | | |
| progresije bolesti | (10.1- 14.0) | (7.4-9.1) |
| (mjeseci) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Prilagođeni stepen | | |
| rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.70 |
| | |
| | (0.55-0.89) |
| | |
| | 0.0042 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | 18.6 | 14.5 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | (15.7-24.0) | (11.6-18.7) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.72 |
| | |
| | (0.56-0.93) |
| | |
| | 0.0128 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 67.8 | 53.6 |
| odgovor na | | |
| hemioterapiju (%) | (60.4-74.6) | (46.0-61.0) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.006 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 72.3 | 58.6 |
| odgovor na terapiju | | |
| tokom studije | (65.1-78.8) | (51.0-65.8) |
| (hemioterapija +/- | | |
| radioterapija) (%) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.006 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | n=128 | n=106 |
| odgovora na | | |
| hemioterapiju ± | 15.7 | 11.7 |
| radioterapija | | |
| (mjeseci) | (13.4-24.6) | (10.2-17.4) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.72 |
| | |
| | (0.52-0.99) |
| | |
| | 0.0457 |
+-----------------------+---------------------------------------------------+
Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU
*Koksov model (prilagođavanje prema primarnom mjestu tumora, T i N
kliničkom stadijumu i PSWHO)
**Log rank test
***Hi-kvadrat test
Pokazatelji kvaliteta života
Kod pacijenata liječenih TPF terapijom došlo je do značajno manjeg
pogoršanja njihovog skora opšteg zdravstvenog stanja u poređenju sa onim
pacijentima liječenim PF terapijom (p=0.01, primjenom EORTC QLQ-C30
skale).
Pokazatelji kliničke koristi
Skala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćna skala za glavu i vrat
(PSS-HN) koja mjeri razumljivost govora, sposobnosti uzimanja hrane u
javnosti, i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u
poređenju sa PF.
Srednje vrijeme do pojave prvog pogoršanja WHO funkcionalnog statusa
bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom. Stanje
inteziteta bola popravilo se u obije terapijske grupe, ukazujući na
odgovarajući način liječenja bola.
- Indukciona hemioterepija nakon koje slijedi hemioradioterapija (TAX
324)
Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata
sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata
(SCCHN) procjenjivani su u randomiziranoj, multicentričnoj, otvorenoj
studiji faze III (TAX 324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno
uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je
randomizirano u jednu od dvije terapijske grupe. U studiju su uključeni
pacijenti sa tehnički neresektabilnim oboljenjem, pacijenti sa malom
mogućnošću hirurške njege i pacijenti kod kojih se težilo očuvanju
organa. Procjena efikasnosti i bezbjednosti isključivo se odnosila na
preživljavanje, što je bio i cilj studije, dok se na uspješnost očuvanja
organa nije formalno odnosila. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su
docetaksel (T) 75 mg/m² kao intravensku infuziju 1. dana, zatim
cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju tokom 30 minuta do 3
sata, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan od 1. do 4. dana. Terapija
se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedjelje. Svi pacijenti kod kojih
nije došlo do progresije bolesti dobijali su hemioradioterapiju (CRT)
prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su
cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta
do 3 sata 1. dana, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, kao
kontinuiranu intravensku infuziju od 1. do 5. dana. Terapija se odvijala
u 3 ciklusa, na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do
progresije bolesti dobijali su CRT prema protokolu (PF/CRT).
Pacijenti u obije terapijske grupe su, nakon indukcione hemioterapije,
primali 7 nedjelja CRT sa minimalnim intervalom od 3 nedjelje i ne
kasnije od 8 nedjelja nakon započinjanja posljednjeg ciklusa (22. do 56.
dan posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karbaplatin (PIK 1.5) je
primjenjivan jednom nedjeljno kao jednočasovna intravenska infuzija u
maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćena oprema visokog napona sa
frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedjeljno, tokom 7
nedjelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon
završetka CRT terapije može se uzeti u obzir operacija primarnog mjesta
tumora. Svi pacijenti koji su na terapiji koja uključuje docetaksel,
dobijali su profilaktički antibiotik. Primarni cilj efikasnosti u ovoj
studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank
test, p=0.0058) u terapijskom režimu koji je uključivao docetaksel, u
poređenju sa PF (srednje OS: 70.6 odnosno 30.1 mjesec), sa smanjenjem
rizika od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (stepen rizika HR= 0.70,
95% intervalom povjerenja CI=0.54-0.90) sa ukupnim srednjim vremenom
praćenja od 41.9 mjeseci. Sekundarni krajnji cilj, PFS, pokazao je
smanjenje rizika od progresije ili smrti od 29% i poboljšanje u srednjem
PFS od 22 mjeseca (35.5 mjeseci za TPF i 13.1 za PF). Ovo je takođe bilo
statistički značajno sa HR od 0.71; 95% CI 0.56-0.90; log-rank p=0.004.
Rezultati efikasnosti nalaze se u sljedećoj tabeli:
Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno
uznapredovalim SCCHN (Intent-To-Treat analiza)
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krajnji cilj studije | Docetaksel + Cis +5-FU | Cis + 5-FU |
| | | |
| | n=255 | n=246 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | 70.6 | 30.1 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | (49.0-NA) | (20.9-51.5) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.70 |
| | |
| | (0.54-0.90) |
| | |
| | 0.0058 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji PFS (mjeseci) | 35.5 | 13.1 |
| | | |
| (95% CI) | (19.3-NA) | (10.6-20.2) |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.71 |
| | |
| | (0.56-0.90) |
| | |
| | 0.004 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 71.8 | 64.2 |
| odgovor (CR + PR) na | | |
| hemioterapiju (%) | (65.8-77.2) | (57.9-70.2) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.070 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 76.5 | 71.5 |
| odgovor (CR + PR) na | | |
| terapiju tokom | (70.8-81.5) | (65.5-77.1) |
| studije | | |
| (hemioterapija +/- | | |
| hemioradioterapija) | | |
| (%) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.209 |
+-----------------------+---------------------------------------------------+
Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU
*neprilagođeni log-rank
**neprilagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja
***Hi-kvadrat test, nije prilagođen za višestruka poređenja
NA- nije primjenljivo
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je proglasila nevažećom obavezu da se
dostave rezultati studija sa docetakselom u pedijatrijskoj populaciji
kod karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma
prostate, gastričnog karcinoma karcinoma glave i vrata, ne uključujući
tip II i tip III nazofaringelanog karcinoma (vidjeti odjeljak 4.2
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetika docetaksela procijenjena je kod pacijenata sa karcinomom
nakon primjene 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil
docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostranim
farmakokinetičkim modelom sa poluvremenom faze α od 4 minuta, β od 36
minuta i γ od 11.1 sat. Kasna faza je, dijelom, posljedica relativno
sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora.
Distribucija
Nakon primjene doze od 100 mg/m² date kao 1-časovna infuzija dostignute
su srednje maksimalne vrijednosti u plazmi od 3.7 μg/ml, sa
odgovarajućim PIK od 4.6 μg*h/ml. Srednja vrijednost za ukupni tjelesni
klirens i volumen distribucije u ravnotežnom stanju bila je 21 l/h/ m²
odnosno 113 l. Interindividualno variranje u ukupnom tjelesnom klirensu
bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa
¹⁴C-docetakselom. Docetaksel je eliminisan putem urina i fecesa nakon
citohrom P450 posredovanog oksidativnog metabolizma tercijalne
butilestarske grupe, u roku od 7 dana. Urin i stolica sadržali su 6%
odnosno 75% primijenjene radioaktivnosti. Oko 80% radioaktivnosti koja
se pojavila u fecesu izlučeno je tokom prvih 48 sati u vidu jednog
glavnog inaktivnog metabolita i tri manja inaktivna metabolizma i veoma
malo u vidu neizmijenjenog lijeka.
Posebne grupe populacije
Starosna dob i pol
Populaciona farmakokinetička analiza sa docetakselom sprovedena je kod
577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procijenjeni pomoću modela
bili su vrlo slični parametrima procijenjenim tokom studija faze I.
Starost ili pol pacijenata ne utiču na farmakokinetiku docetaksela.
Oštećenje jetre
Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim rezultatima koji
ukazuju na blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (AST, ALT ≥1.5
puta od normalnih vrijednosti i alkalna fosfataza ≥2.5 puta od normalnih
vrijednosti), ukupni klirens bio je smanjen u prosjeku za 27% (vidjeti
odjeljak 4.2).
Zadržavanje tečnosti
Klirens docetaksela nije bio izmijenjen kod pacijenata sa blagim do
umjerenim zadržavanjem tečnosti i nema dostupnih podataka o pacijentima
koji su imali izraženo zadržavanje tečnosti.
Kombinovana terapija
Doksorubicin
Kada se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens
doksorubicina i plazma vrijednosti doksorubicinola (metabolit
doksorubicina). Istovremena primjena doksorubicina, docetaksela i
ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku.
Kapecitabin
Faza I studije procjenjivala je efekte kapecitabina na farmakokinetiku
docetaksela i obrnuto, i pokazano je da kapecitabin ne utiče na
farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK) i da docetaksel ne utiče na
odgovarajući metabolit kapecitabina- 5'-DFUR.
Cisplatin
Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom bio je sličan
onom koji je zabilježen nakon monoterapije. Farmakokinetički profil
cisplatina primijenjenog ubrzo nakon infuzije docetaksela je sličan onom
kada se cisplatin primjenjuje sam.
Cisplatin i 5-fluorouracil
Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-FU kod 12 pacijenata sa
solidnim tumorom nije imala uticaj na farmakokinetiku svake supstance
ponaosob.
Prednizon i deksametazon
Kod 42 pacijenta ispitivan je efekat prednizona na farmakokinetiku
docetaksela primijenjenog sa standardnom premedikacijom deksametazonom.
Prednizon
Nije zabilježen efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Nije ispitan kancerogeni potencijal docetaksela.
Pokazano je da je docetaksel mutagen u in vitro mikronukleusnim
testovima i testovima hromozomske aberacije u CHO-K1 ćelijama i u in
vivo mikronikleusnom testu kod miševa. Međutim, ne indukuje mutagenost u
Ames testu niti u analizi CHO/HGPRI genske mutacije. Ovi rezultati su u
saglasnosti sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.
Neželjeni efekti na testisima zabilježeni u studijama toksičnosti kod
glodara, pokazuju da docetaksel može oštetiti plodnost kod muškaraca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Limunska kiselina, bezvodna
Makrogol 300
Polisorbat 80
Etanol 96%
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek upotrebiti odmah.
Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na
temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svjetlosti. Sa mikrobiološke
tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne
upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe
preuzima korisnik.
Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska
stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9%
natrijum hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku od 4 h
ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svjetlosti i na temperaturi
do 25ºC sa i bez zaštite od svjetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme
i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji,
radi zaštite od svjetlosti.
Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem
tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.
U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml, 80 mg/8
ml ili 160mg/16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Docetaksel je antineoplastična supstanca te se, kao što je slučaj i sa
svim ostalim potencijalno toksičnim jedinjenjima, mora oprezno rukovati
u pripremi rastvora lijeka Docetaxel Ebewe. Preporučuje se upotreba
rukavica.
Ako Docetaxel koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom,
to mjesto odmah dobro i temeljno isprati sapunom i vodom. Ako Docetaxel
koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa sluznicom, odmah
dobro i temeljno isprati vodom.
Inspekcija prije upotrebe lijeka
Kao i kod svih parenteralnih preparata, lijek Docetaxel Ebewe koncentrat
za rastvor za infuziju treba prije upotrebe pregledati vizuelno u smislu
prisustva precipitata i promjene boje, a rastvori koji sadrže precipitat
ne smiju se koristiti.
Priprema infuzionog rastvora
Prije upotrebe mora se razblažiti.
Rastvor za infuziju mora se pripremiti sa 0.9% rastvorom natrijum
hlorida ili 5% rastvorom glukoze i primijeniti kao intravenska infuzija.
Infuzioni rastvor mora se pripremiti najviše 4 sata prije primjene.
Potrebna zapremina lijeka može se direktno izvući iz bočice.
Može biti potrebno više od jedne bočice radi primjene potrebne doze kod
pacijenta. Na osnovu potrebne doze lijeka izražene u mg, aseptički
izvucite odgovarajuću zapreminu docetaksela koncentracije 10 mg/ml iz
odgovarajućeg broja bočica koristeći graduisani špric sa iglom. Na
primjer, za dozu od 140 mg docetaksela potrebno je 14 ml koncentrata za
rastvor za infuziju.
Ubrizgajte potrebnu zapreminu lijeka u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml
u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze ili 0.9% rastvor natrijum hlorida.
Ako je potrebna doza veća od 200 mg docetaksela, koristite veću
zapreminu infuzionog sredstva tako da se ne pređe koncentracija
docetaksela veća od 0.74 mg/ml.
Ručno pomiješajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim
(ljuljajućim) pokretima.
Infuzioni rastvor docetaksela treba iskoristiti u roku od 4 sata od
pripreme i aseptički primijeniti kao 1-časovnu infuziju na sobnoj
temperaturi (< 25ºC) i pri uobičajenom osvjetljenju.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah primijeniti.
Ne preporučuje se kontakt koncentrata lijeka Docetaxel Ebewe sa
plastificiranom PVC opremom ili sredstvom koji se koriste za pripremu
rastvora za infuziju. Da bi se smanjila izloženost pacijenta
plastifikatoru DEPH (di-2-etilheksil ftalat), koji se može osloboditi iz
PVC infuzione kese ili opreme, finalni rastvor za infuziju lijeka
Docetaxel Ebewe treba čuvati u bocama ili plastičnim kesama
(polipropilen, poliolefin) i primijeniti pomoću opreme sa polietilenskom
linijom.
Da bi se smanjila mogućnost stvaranja precipitata u infuzionom rastvoru,
preporučuje se upotreba infuzionih kesa. Ne preporučuje se upotreba
staklenih boca.
pH i osmolarnost rekonstituisanog rastvora
0.3 mg/ml u 5% Glukozi; pH ≈ 3.6; 517 mOsm/kg
0.74 mg/ml u 0.9% NaCl; pH ≈ 3.3-3.6; 849 mOsm/kg
Smjernice za bezbjedno rukovanje antineoplasticima
Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim ljekovima. Obučene osobe bi
trebale da rastvore lijek. Rastvaranje citostatika se mora sprovoditi u
posebno opremljenim prostorijama. Radnu površinu treba prekriti
plastičnim absorbent papirom za jednokratnu upotrebu.
Potrebno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice, maske i odjeću.
Potreban je oprez kako bi se izbjegao slučajni kontakt lijeka sa kožom
ili mukoznim membranama; zahvaćenu oblast temeljno oprati sapunom i
vodom. Ako slučajno dođe do kontaminacije očiju, potrebno ih je odmah
temeljno oprati vodom.
Preporučuje se primjena Luer-lock podješavanja na svim špricevima i
postavljanje velike šuplje igle kako bi se smanjio pritisak i moguće
formiranje aerosola. Kasnije se takođe može smanjiti primjenom ventilne
igle.
Neupotrijebljeni sadržaj lijeka (rastvora) treba odbaciti u skladu sa
važećim propisima. Potrebno je sprovesti odgovarajuće mjere i oprez pri
odlaganju materijala koji je korišćen za rastvaranje lijeka Docetaxel
Ebewe. Neiskorišćeni lijek ili kontaminirani materijal treba odložiti u
kesu za odlaganje visoko-rizičnog otpada. Oštre predmete (igle,
špriceve, bočice, i dr.) treba odložiti u odgovarajući kontejner od
čvrstog materijala. Osoblje koje sakuplja i odlaže ovaj otpad mora biti
svjesno prisutnog rizika. Neupotrijebljeni lijek ili odbačeni materijal
mora biti odložen u skladu sa standardnim procedurama koje se odnose na
citotoksične ljekove.
Ovaj lijek je za jednokratnu upotrebu.
Lijek Docetaxel Ebewe je samo za intravensku primjenu.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/2ml, bočica,
1x2ml: 2030/15/373 – 3134
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 80mg/8ml, bočica,
1x8ml: 2030/15/371 - 3133
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 160mg/16ml, bočica,
1x16ml: 2030/15/372 - 3135
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/2ml, bočica,
1x2ml: 22.06.2015. godine
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 80mg/8ml, bočica,
1x8ml: 22.06.2015. godine
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 160mg/16ml, bočica,
1x16ml: 22.06.2015. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jun, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 20 mg/ 2 ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 2 ml |
| |
| Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 80 mg/ 8 ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 8 ml |
| |
| Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 160 mg/16 ml, |
| |
| bočica staklena, 1 x 16 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, |
| | Austrija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 20 mg/ 2 ml
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju 80 mg/ 8 ml
Docetaxel Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 160 mg/16 ml
INN: Docetaksel
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca: docetaksel.
Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg
docetaksela.
Jedna bočica od 2 ml sadrži 20 mg docetaksela (10 mg/ml).
Jedna bočica od 8 ml sadrži 80 mg docetaksela (10 mg/ml).
Jedna bočica od 16 mL sadrži 160 mg docetaksela (10 mg/mL).
Pomoćne supstance: Jedna bočica koncentrata za rastvor sadrži 27% (w/w)
etanola 96%.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Opis: Bistar, bezbojan do blijedožut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom dojke
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa doksorubicinom i
ciklofosfamidom indikovan kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa:
- operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke,
- operabilnim nodus negativnim karcinomom dojke.
Kod pacijenata sa operabilnim nodus negativnim karcinomom dojke,
adjuvantnu terapiju treba ograničiti na pacijente koji mogu da dobijaju
hemoterapiju u skladu sa internacionalno utvrđenim kriterijumima za
primarnu terapiju ranog karcinoma dojke (vidjeti odjeljak 5.1).
Lijek Docetaxel Ebewe u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan u
terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke koji nisu prethodno primali citostatsku terapiju za ovu
bolest.
Lijek Docetaxel Ebewe je kao monoterapija indikovan u terapiji
pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke
nakon neuspješno primijenjene citostatske terapije. Prethodna
hemioterapija morala je da uključuje antraciklin ili alkilirajući agens.
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan u
terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih tumor
pokazuje pojačanu ekspresiju HER2 i koji ranije nisu primali
hemioterapiju za metastatsku bolest.
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan u
terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemioterapije. Prethodna
terapija morala je da uključuje antraciklin.
Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)
Lijek Docetaxel Ebewe je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon
neuspjeha prethodne hemioterapije.
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u
terapiji pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili
metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, kod pacijenata koji
prethodno nisu dobijali hemioterapiju za tu bolest.
Karcinom prostate
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom
indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim
karcinomom prostate.
Adenokarcinom želuca
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom
(5-FU) indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom
želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu
prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest.
Karcinom glave i vrata
Lijek Docetaxel Ebewe je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU indikovan u
indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim
skvamocelularnim karcinomom glave i vrata.
4.2. Doziranje i način primjene
Docetaksel se može primjenjivati samo u specijalizovanim jedinicama za
primjenu citostatske hemioterapije i isključivo pod nadzorom ljekara
kvalifikovanog za primjenu antikancerogene hemioterapije (vidjeti
odjeljak 6.6).
Preporučene doze
Za karcinom dojke, želuca, glave i vrata i nemikrocelularni karcinom
pluća, može se primijeniti premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao
što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana
počevši jedan dan prije primjene docetaksela, osim ako to nije
kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.4). Da bi se smanjio rizik od
hematološke toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF.
Za karcinom prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom,
preporučeni režim premedikacije je primjena deksametazona 8 mg oralno,
12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije docetaksela (vidjeti odjeljak
4.4).
Lijek Docetaxel Ebewe se primjenjuje kao jednočasovna infuzija na svake
tri nedjelje.
Karcinom dojke
Kao adjuvantna terapija kod operabilnih nodus pozitivnih karcinoma
dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primijenjen jedan sat
nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m², na svake tri
nedjelje, tokom 6 ciklusa (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom
terapije).
Kao terapija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², kao
monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se u dozi od 75 mg/m²
primjenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom (50 mg/m²).
U kombinaciji sa trastuzumabom preporučena doza docetaksela je 100
mg/m², svake tri nedjelje, sa primjenom trastuzumaba jednom nedjeljno. U
pivotalnoj studiji inicijalna docetaksel infuzija započeta je dan nakon
prve doze trastuzumaba. Kasnije doze docetaksela primijenjene su odmah
nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako je primijenjena doza
trastuzumaba dobro podnijeta. Za doze i primjenu trastuzumaba, vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za trastuzumab.
U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75
mg/m², svake tri nedjelje, u kombinaciji sa 1250 mg/m² kapecitabina, dva
puta dnevno (u roku od 30 minuta od obroka), tokom 2 nedjelje, nakon
čega slijedi 1 nedjelja odmora. Za izračunavanje doze kapecitabina na
osnovu površine tijela, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za
kapecitabin.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za
nemikrocelularni karcinom pluća, preporučeni dozni režim je docetaksel u
dozi od 75 mg/m², a odmah zatim cisplatin 75 mg/m², tokom 30-60 minuta.
U terapiji nakon neuspjeha prethodne hemioterapije bazirane na
jedinjenjima platine, preporučena doza je 75 mg/m², kao monoterapija.
Karcinom prostate
Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Kontinuirano se primjenjuje
prednizon ili prednizolon 5 mg oralno, dva puta dnevno (vidjeti odjeljak
5.1).
Adenokarcinom želuca
Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, a
zatim cisplatin 75 mg/m², kao 1- do 3-časovna infuzija (oba lijeka
samo 1. dana). Na kraju infuzije cisplatina, započinje se 24-časovna
kontinuirana infuzija 5-FU 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Terapija se
ponavlja na svake tri nedjelje. Za primjenu cisplatina pacijenti moraju
da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani. Da
bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može
primijeniti G-CSF (vidjeti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).
Karcinom glave i vrata
Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu
adekvatno hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Da bi se
smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može
primijeniti G-CSF. Svi pacijenti koji su u kliničkim studijama primali
TAX 323 i TAX 324, dobijali su profilaktički i antibiotike.
- Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)
Za indukciono liječenje inoperabilnih lokalno uznapredovalih
skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (SCCHN), preporučena doza
docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, nakon toga
cisplatin 75 mg/m², tokom 1 sata prvog dana, a zatim 5-FU kao
kontinuirana infuzija u dozi od 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Ovaj
režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 4 ciklusa. Nakon
hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime radioterapiju.
- Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX
324)
Za indukciono liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički
inopreabilnim, sa malom vjerovatnoćom operabilnog izlečenja a sa
ciljem očuvanja organa) skvamocelularnim karcinomom glave i vrata
(SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna
intravenska infuzija 1. dana, nakon toga cisplatin 100 mg/m²,
primijenjena kao 30-minutna do 3-časovna infuzija, a zatim 5-FU kao
kontinuirana infuzija u dozi od 1000 mg/m²/dan, od 1. do 4. dana. Ovaj
režim se primjenjuje na svake tri nedjelje, tokom 3 ciklusa. Nakon
hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime hemoradioterapiju.
Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
Prilagođavanje doze tokom terapije
Uopšte
Docetaksel treba primjenjivati kada je broj neutrofila ≥1,500/mm³.
Kod pacijenata koji su tokom terapije ovim lijekom imali febrilne
konvulzije, neutrofile <500/ mm³ duže od nedjelju dana, teške ili
kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju, dozu
docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na
60 mg/m². Ako ove reakcije nastave da se javljaju kod pacijenata pri
dozi od 60 mg/m², terapiju treba prekinuti.
Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke
Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotrati kod pacijenata koji primaju
docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid (TAC) adjuvantnu terapiju za
karccinom dojke. Pacijentima kod kojih se javi febrilna neutropenija
i/ili neutropenijska infekcija treba smanjiti dozu docetaksela na 60
mg/m 2 u svim narednim ciklusima (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8). Kod
pacijenata kod kojih se javi stomatitis 3. ili 4. stepena, dozu
docetaksela potrebno je smanjiti na 60 mg/m².
U kombinaciji sa cisplatinom
Kod pacijenata koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m² primaju u
kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom
prethodne kure terapije bio <25,000/mm³, ili kod pacijenata kod kojih se
javila febrilna neutropenija, ili kod pacijenata sa ozbiljnom
nehematološkom toksičnošću, dozu docetaksela treba u narednom ciklusu
smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, vidjeti
odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka.
U kombinaciji sa kapecitabinom
- Za modifikaciju doze kapecitabina, vidjeti odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
- Kod pacijenata kod kojih se primarno javi toksičnost 2. stepena, a
koja perzistira u vrijeme sljedeće terapije docetaksel/kapecitabin,
odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena i nastaviti sa primjenom
pune doze.
- Kod pacijenata kod kojih se sekundarno javi toksičnost 2. stepena, ili
se prvi put javi toksičnost 3. stepena, bilo kad tokom terapijskog
ciklusa, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena, a zatim
nastaviti sa docetakselom u dozi od 55 mg/m².
- Pri svakoj sljedećoj pojavi toksičnosti, ili toksičnosti 4. stepena,
prekinuti sa davanjem docetaksela.
Za modifikaciju doze trastuzumaba, vidjeti odgovarajući Sažetak
karakteristika lijeka.
U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU
Ako se, uprkos primjeni G-CSF, javi epizoda febrilne neutropenije,
produžene neutropenije i neutropenijske infekcije, dozu docetaksela
treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojavi epizoda
komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45
mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba
smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne bi trebalo da primaju naredni
ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na
vrijednosti >1,500/mm³, a trombocita na vrijednosti >100,000/mm³. Ako
toksičnost potraje, prekinuti sa primjenom lijeka (vidjeti odjeljak
4.4).
Preporučene modifikacije doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji
su liječeni docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU:
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Toksičnost | Prilagođavanje doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Dijareja 3. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU |
| | za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: zatim smanjiti |
| | dozu docetaksela za 20% |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Dijareja 4. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU |
| | i docetaksela za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: prekinuti terapiju |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stomatitis/mukozitis 3. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU |
| | za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: prekinuti samo |
| | terapiju 5-FU, u svakom narednom |
| | ciklusu |
| | |
| | Treća epizoda: smanjiti dozu |
| | docetaksela za 20% |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stomatitis/mukozitis 4. stepena | Prva epizoda: prekinuti samo |
| | terapiju 5-FU, u svakom narednom |
| | ciklusu |
| | |
| | Druga epizoda: smanjiti dozu |
| | docetaksela za 20% |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, vidjeti odgovarajuće Sažetke
karakteristika lijeka.
U pivotalnoj SCCHN studiji, pacijentima kod kojih se javila komplikovana
neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju
ili infekciju), preporučena je primjena G-CSF u profilaktičke svrhe
(npr. 6.-15. dana), u svakom narednom ciklusu.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih parametara monoterapije docetakselom u dozi
od 100 mg/m², pacijenti kod kojih je došlo do porasta obije transaminaze
(ALT i/ili AST) više od 1.5 puta od gornje granice normalnog opsega
(ULN) i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, preporučena doza
docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata kod
kojih je bilirubin > ULN i/ili ALT i AST > 3.5 x ULN sa alkalnom
fosfatazom > 6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a
docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.
U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa
adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je
pacijente sa ALT i/ili AST > 1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >
2.5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN; za ove pacijente ne može se
preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati osim ako
to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa
oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj
terapiji u ostalim indikacijama.
Ovaj lijek sadrži 27vol% etanola (alkohola). Ovo treba imati na umu kod
visokorizičnih grupa, kao što su pacijenti sa bolestima jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene docetaksela u terapiji
nazofariengalnog karcinoma kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 18 godina
nije još uvijek utvrđena.
Nema relevantne upotrebe docetaksela kod pedijatrijske populacije u
indikacijama karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća,
karcinoma prostate, karcinoma želuca i karcinoma glave i vrata,
isključujući tip II i III manje diferentovani nazofaringealni karcinom.
Stariji pacijenti
Na osnovu analiza farmakokinetike populacije, nema posebnih uputstava o
upotrebi kod starijih pacijenata.
U kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata od 60 godina starosti i
starije, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina za 75%
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka
naveden u odjeljku 6.1.
- Pacijenti sa bazičnim brojem neutrofila <1,500/mm³.
- Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
- Kada se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa ostalim ljekovima,
potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za primjenu tih ljekova.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija
oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg
dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan prije primjene
docetakesela, osim ako nije kontraindikovano, može smanjiti incidencu i
stepen zadržavanje tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosjetljivosti.
Kod karcinoma prostate, premedikacija se sprovodi primjenom
deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije infuzije
docetaksela (vidjeti odjeljak 4.2).
Hematologija
Neutropenija je najčešća neželjena reakcija docetaksela. Najmanji broj
neutrofila se javlja sredinom 7. dana, ali ovaj interval može biti kraći
kod pacijenata koji su ranije primali jako visoke doze lijeka. Potrebno
je često pratiti kompletnu krvnu sliku kod svih pacijenata koji dobijaju
docetaksel. Kod pacijenata treba ponovo primijeniti docetaksel kada se
broj neutrofila vrati na vrijednosti ≥1,500 /mm³ (vidjeti odjeljak 4.2).
U slučaju teške neutropenije (< 500/mm³ tokom 7 dana ili duže) tokom
kure docetaksel terapije, preporučuje se smanjenje doze u narednim
kurama terapije ili primjena simptomatskih mjera (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa
cisplatinom i 5-FU (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske
infekcije su se javljale rjeđe kada su pacijenti profilaktički dobijali
G-CSF. Pacijenti liječeni sa TCF trebalo bi da dobijaju profilaktički
G-CSF kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija).
Pacijente koji dobijaju TCF treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2
i 4.8).
Kod pacijenata koji su primali docetaksel u kombinaciji sa
doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili
neutropenijske infekcije su se rjeđe javljale ako su pacijenti u
profilaksi primali G-CSF. Smatra se da G-CSF kao primarnu profilaksu
treba da primaju pacijenti koji su na adjuvantnoj treapiji kancera dojki
sa TAC kako bi se umanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija i neutropenijske infekcije).
Pacijente koji su na terapiji TAC treba redovno pratiti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.8).
Reakcije preosjetljivosti
Potrebno je pažljivo pratiti reakcija preosjetljivosti kod pacijenata,
naročito tokom primjene prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti
se mogu javiti tokom nekoliko minuta od započinjanja infuzije
docetaksela, zbog čega je potrebno da bude dostupna oprema za terapiju
hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti jave, blagi
simptomi kao što su osjećaj vrućine ili lokalne kožne reakcije ne
zahtijevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su teška
hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem zahtijevaju
trenutni prekid terapije docetakselom i primjenu odgovarajuće terapije.
Pacijenti kod kojih se jave teške reakcije preosjetljivosti ne smiju
ponovo biti izloženi docetakselu.
Kožne reakcije
Zabilježen je lokalni eritem kože ekstremiteta (dlanovi i tabani) sa
edemom, praćeno deskvamacijom. Prijavljeni su teški simptomi, kao što su
erupcije praćene deskvamacijom, što dovodi do prekida ili prestanka
terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2).
Zadržavanje tečnosti
Pacijente sa izraženim zadržavanjem tečnosti, kao što je pleuralni ili
perikardni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.
Respiratorni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma,
intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, pulmonalne fibroze i
respiratorne insuficijencije. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na
radioterapiji, prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog
pneumonitisa.
Ako dođe do pogoršanja plućnih simptoma ili pojave novih, pacijente
treba pažljivo pratiti, brzo ispitati i adekvatno liječiti. Preporučuje
se prekid terapije docetakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primjena
potpornih mjera može pomoći u popravljanju stanja pacijenata. Potrebno
je pažljivo razmotriti korist od daljeg nastavka terapije docetakselom.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata na monoterapiji docetakselom u dozi od 100 mg/m², a kod
kojih je došlo do porasta obije transaminaze (ALT i/ili AST) više od 1.5
puta od ULN i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, postoji povećan
rizik od razvoja teških neželjenih reakcija kao što su smrt usljed
toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koje može
biti fatalno, febrilna neutropenija, infekcije, trombocitopenija,
stomatitis i astenija. Zbog toga je preporučena doza docetaksela kod
pacijenata sa povišenim vrijednostima funkcionalnih testova jetre (LFT)
75 mg/m². LFT treba mjeriti prije početka terapije i prije svakog
narednog ciklusa (vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili ALT i AST > 3.5 x ULN sa
alkalnom fosfatazom > 6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a
docetaksel ne treba primjenjivati osim ako to nije strogo indikovano.
U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa
adenokarcinomom želuca, pivotalna klinička studija isključila je
pacijente sa ALT i/ili AST > 1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >
2.5 x ULN i bilirubinom > 1 x ULN; za ove pacijente ne može se
preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primjenjivati osim ako
to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa
oštećenom funkcije jetre koji su liječeni docetakselom u kombinovanoj
terapiji u ostalim indikacijama.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega koji su liječeni docetakselom.
Nervni sistem
Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kardiotoksičnost
Kod pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
trastuzumabom, uočena je srčana insuficijencija, posebno nakon
hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili
epirubicin). Srčana insuficijencija može biti umjerena do teška i može
dovesti do smrti (vidjeti odjeljak 4.8).
Kada su pacijenti kandidati za terapiju docetakselom u kombinaciji sa
trastuzumabom, potrebno je da budu podvrgnuti osnovnom kardiološkom
pregledu. Kasnije tokom terapije potrebno je pratiti funkciju srca (npr.
na tri mjeseca) kako bi se lakše uočili pacijenti kod kojih se može
razviti disfunkcija srca. Za više informacija vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za trastuzumab.
Poremećaji na nivou oka
Cistoidni edem makule prijavljen je kod pacijenata liječenih
docetakselom. Pacijenti sa oštećenjem vida trebalo bi da budu podvrgnuti
brzom i kompletnom oftalmološkom pregledu. U slučaju da se
dijagnostikuje cistoidni edem makule, potrebno je prekinuti sa primjenom
docetaksela i započeti sa odgovarajućim liječenjem (vidjeti odjeljak
4.8).
Ostalo
Kod muškaraca i žena je potrebno sprovesti kontraceptivne mjere tokom
terapije i najmanje šest mjeseci nakon prekida terapije (vidjeti
odjeljak 4.6).
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu docetaksela sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin,
indanavir, nefazdon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i
vorikonazol) vidjeti odjeljak 5.1).
Dodatne mjere opreza za primjenu lijeka u adjuvantnoj terapiji karcinoma
dojke
Komplikovana neutropenija
Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena
neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija), treba uzeti u obzir
primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Gastrointestinalne reakcije
Simptomi kao što su rani abdominalni bol i osjetljivost, groznica,
dijareja, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija ozbiljne
gastrointestinalne toksičnosti, što treba procijeniti i brzo liječiti.
Kongestivna srčana insuficijencija
Kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma kongestivne srčane
insuficijencije tokom terapije i kasnijeg praćenja pacijenta. Kod
pacijenata sa nodus-pozitivnim kancerom dojki koji su na režimu terapije
sa TAC,
rizik od pojave kongestivne srčane insuficijencije je veći tokom prve
godine terapije (vidjeti odjeljke 4.8 i 5.1).
Leukemija
Kod pacijenata liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom
(TAC), rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije
zahtijeva hematološko praćenje.
Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova
Pošto zapažena terapijska korist kod pacijentkinja sa 4 i više nodusa
nije statistički značajna za period preživljavanja bez bolesti i ukupno
preživljavanje, pozitivan odnos koristi i rizika TAC terapije kod
pacijentkinja sa 4 i više pozitivnih nodusa nije potpuno dokazan u
finalnoj analizi (vidjeti odjeljak 5.1).
Stariji pacijenti
Nema dostupnih podataka za pacijente starije od 70 godina koji su bili
na terapiji docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i
ciklofosfamidom.
U studiji karcinoma prostate, od 333 pacijenta liječena docetakselom na
svake tri nedjelje, 209 pacijenata je bilo starosti 65 godina i više, a
68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata liječenih
docetakselom svake tri nedjelje, incidenca promjena na noktima povezana
sa uzimanjem lijeka bila je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65
godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca groznice,
dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa uzimanjem lijeka je
veća za ≥10% kod pacijenata starosti 75 godina i više u poređenju sa
pacijentima mlađim od 65 godina.
U studiji karcinoma želuca od 300 (221 pacijent u III fazi studije i 79
pacijenata u II fazi studije) pacijenata liječenih docetakselom u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU, 74 pacijenta su bili starosti 65
godina i više, a 4 pacijenta starosti 75 godina i više. Incidenca
ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih pacijenata u
poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca sljedećih neželjenih dejstava
(svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija, je bila
veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa
mlađim pacijentima.
Starije pacijente koji dobijaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti.
Posebna upozorenja
Ovaj lijek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza)
sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.
Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u
liječenju trudnica i dojilja, djece i visoko rizičnih grupa, kao što su
pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.
Treba obratiti pažnju na moguće dejstvo na centralni nervni sistem.
Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na efekte ostalih ljekova.
Količina alkohola u ovom lijeku može uticati na sposobnosti pacijenta da
upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama (vidjeti odjeljak 4.7).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
In vitro studije pokazale su da metabolizam docetaksela može biti
izmijenjen istovremenom primjenom supstanci koje indukuju, inhibiraju
ili se metabolišu (i time mogu kompetitivno da inhibiraju enzim) putem
citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, ketokonazol i eritromicin.
Kao rezultat toga, potreban je oprez kada su pacijenti na istovremenoj
terapiji ovim ljekovima, s obzirom da postoji mogućnost značajne
interakcije.
U slučaju kombinovane primjene sa inihibitorima CYP3A4 može biti
povećana mogućnost nastanka neželjenih efekata izazvanih docetakselom,
kao rezultat njegovog smanjenog metabolizma. Ukoliko ne može da se
izbjegne istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (npr.
ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indanavir, nefazdon,
nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin i vorikonazol),
neophodan je pažljiv klinički nadzor i prilagođavanje doze docetaksela
pri istovremenoj terapiji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti
odjeljak 4.4). U farmakokinetičkoj studiji sa 7 pacijenata, istovremena
primjena docetaksela sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom,
dovela je do značajnog smanjenja klirensa docetaksela za 49%.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate ispitivana je
farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona. Docetaksel se
metaboliše putem enzima CYP3A4, a poznato je da prednizon indukuje
CYP3A4. Nije uočen statistički značajan efekat prednizona na
farmakokinetiku docetaksela.
Docetaksel se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (>95%). Iako
mogućnost in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primijenjenim
ljekovima nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa ljekovima koji
se čvrsto vezuju za proteine, kao što su eritromicin, difenhidramin,
propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i
natrijum-valproat, nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine
plazme. Pored toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za
proteine plazme. Docetaksel nije uticao na vezivanje digoksina.
Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije
uticala na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedne
nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju docetaksela i
karboplatina. Kada se primjenjuje sa docetakselom, klirens karbaplatina
bio je 50% viši u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabilježene u
monoterapiji karbaplatinom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema podataka o primjeni docetaksela kod trudnica. Pokazano je da je
docetaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića i pacova i da
smanjuje fertilitet kod pacova. Kao i kod primjene drugih citotoksičnih
ljekova, docetaksel može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje
kod trudnica. Zbog toga se docetaksel ne smije primjenjivati tokom
trudnoće, osim ako to nije jasno indikovano.
Žene u reproduktivnoj dobi koje koriste doksetaksel treba da koriste
kontracepciju, i da odmah obavijeste ljekara ako zatrudne.
Laktacija:
Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato da li se izlučuje u
majčino mlijeko. Kao posljedica toga, zbog mogućih neželjenih dejstava
po odojče, dojenje se mora prekinuti tokom terapije docetakselom.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Tokom terapije treba koristiti efikasne mere kontracepcije.
Fertilitet
U pretkliničkim studijama, docetaksel ima genotoksičane efekte i može
uticati na muški fertilitet (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog uticaja lijeka
na mušku plodnost, pacijentima muškog pola se savjetuje da tokom
terapije i do 6 mjeseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da
se posavjetuju o eventualnoj konzervaciji sperme prije započinjanja
terapije.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Nisu sprovedene studije o efektima lijeka na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama.
Količina alkohola u ovom lijeku može umanjiti sposobnost upravljanja
motornim vozilom ili rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije
Neželjene reakcije za koje se smatra da su vjerovatno ili moguće
povezane sa primjenom docetaksela zabilježene su kod:
- 1312 pacijenata koji su dobijali 100 mg/m² i 121 pacijenta koji su
dobijali 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju
- 258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
doksorubicinom.
- 406 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
cisplatinom
- 92 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
trastuzumabom.
- 255 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa
kapecitabinom
- 332 pacijenta koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom (navedena su klinički značajna neželjena dejstva
povezana sa primijenjenom terapijom)
- 1276 pacijenata (744 u TAX316 studiji i 532 u GEICAM 9805 studiji)
koji su dobijali docetaksel u
kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (navedena su klinički
značajna neželjena dejstva povezana sa primjenjenom terapijom);
- 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u III fazi
studije i 79 pacijenata u II fazi studije) koji su dobijali docetaksel
u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna
neželjena dejstva povezana sa terapijom)
- 174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata koji su dobijali
docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički
značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)
Ove reakcije su opisane pomoću kriterijuma "NCI Common Toxicity
Criteria" (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i terminima
"COSTART" i MedDRA. Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na
sljedećim podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do
<1/10); povremena (≥1/1,000 do < 1/100); rijetka (≥1/10,000 do
<1/1,000); veoma rijetka (<1/10,000); nije poznata (ne može se
procijeniti iz raspoloživih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su:
neutropenija (koja je bila reverzibilna i nekumulativna; srednje vrijeme
javljanja najnižih vrijednosti neutrofila bio je 7 dana a srednje
vrijeme trajanja teške neutropenije (<500/mm³) bilo je 7 dana), anemija,
alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proliv i astenija. Težina
neželjenih dejstva može biti izraženija kada se docetaksel primjenjuje u
kombinaciji sa ostalim hemioterapijskim ljekovima.
U kombinaciji sa trastuzumabom, prikazana neželjena dejstva (svi
stepeni) su prijavljena u ≥10%. Postojala je povećana incidenca
ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4
stepena (34% prema 23%) kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa
trastuzumabom, u poređenju sa monoterapijom docetakselom.
U kombinaciji sa kapecitabinom, prikazani su najčešći neželjeni efekti
povezani sa terapijom (≥ 5%) koji su prijavljeni u III fazi studije kod
pacijenata sa karcinomom dojke posle neuspešne terapije antraciklinima
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).
Sljedeće neželjene reakcije su često zabilježene kod primjene
docetaksela:
Imunološki poremećaji
Hipersenzitivne reakcije su se generalno javljale tokom nekoliko minuta
nakon započinjanja infuzije docetaksela i bile su obično blage do
umjerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su osećaj vrućine, pojava
crvenila, osip sa ili bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima,
dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakteriše
hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti
odjeljak 4.4).
Poremećaji nervnog sistema
Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtjeva smanjenje doze (vidjeti
odjeljak 4.2 i 4.4). Blage do umjerene neurosenzorne znake karakteriše
parestezija, dizestezija ili bol uključujući peckanje. Neuromotorne
događaje uglavnom karakteriše slabost.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Zabjeležene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage
do umjerene. Reakcije karakteriše osip uključujući lokalne erupcije
uglavnom na stopalima i šakama (uključujući težak sindrom šaka i
stopala), ali takođe i na rukama, licu ili grudnom košu, često praćene
svrabom. Erupcije su se generalno javljale tokom jedne nedelje nakon
infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi kao što su
erupcije praćene deskvamacijom što je rijetko dovodilo do prekida ili
prestanka terapije docetakselom (vidjeti odjeljak 4.2 i 4.4). Teška
oboljenja noktiju karakteriše hipo- i hiperpigmentacija, a nekada i bol
i oniholiza.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Reakcije na mjestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale
su se od hiperpigmentacije, inflamacije, crvenila ili suvoće kože,
flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.
Zadržavanje tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i,
manje često, pleuralni izliv, perikardni izliv, ascites i povećanje
tjelesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima
i može se generalizovati sa povećanjem tjelesne težine ≥ 3 kg.
Zadržavanje tečnosti je kumulativano po incidenci i težini (vidjeti
odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
100 mg/m² u monoterapiji
+:------------------:+:-----------------:+:------------------:+:---------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcije (G3/4: | Infekcije udružene | |
| infestacije | 5.7%; uključujući | sa G4 | |
| | sepsu i | neutropenijom | |
| | pneumoniju, | (G3/4: 4.6%) | |
| | fatalna kod 1.7%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Neutropenija (G4: | Trombocitopenija | |
| nivou krvi i | 76.4%) | (G4: 0.2%) | |
| limfnog sistema | | | |
| | Anemija (G3/4: | | |
| | 8.9%) | | |
| | | | |
| | Febrilna | | |
| | neutropenija | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | Preosjetljivost | | |
| poremećaji | (G3/4: 5.3%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna | | |
| sistema | senzorna | | |
| | neuropatija (G3: | | |
| | 4.1%) | | |
| | | | |
| | Periferna motorna | | |
| | neuropatija | | |
| | (G3/4: 4%) | | |
| | | | |
| | Disgeuzija | | |
| | (teška: 0.07%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: | Srčana |
| poremećaji | | 0.7%) | insuficijencija |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | |
| poremećaji | | | |
| | | Hipertenzija | |
| | | | |
| | | Hemoragije | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispneja (teška: | | |
| torakalni i | 2.7%) | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Stomatitis (G3/4: | Konstipacija | Ezofagitis |
| poremećaji | 5.3%) | (teška: 0.2%) | (težak: 0.4%) |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | Abdominalni bol | |
| | 4%) | (teški: 1%) | |
| | | | |
| | Mučnina (G3/4: | Gastrointestinalna | |
| | 4%) | hemoragija (teška: | |
| | | 0.3%) | |
| | Povraćanje (G3/4: | | |
| | 3%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Alopecija | | |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | Kožne reakcije | | |
| | (G3/4: 5.9%) | | |
| | | | |
| | Oboljenja noktiju | | |
| | (teška: 2.6%) | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Mijalgija (teška: | Artralgija | |
| mišićno-skeletnog, | 1.4%) | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Zadržavanje | Reakcije na mestu | |
| reakcije na mestu | tečnosti (teško: | primene infuzije | |
| primene | 6.5%) | | |
| | | Bol u grudima | |
| | Astenija (teška: | nekardiološkog | |
| | 11.2%) | porekla (teško: | |
| | | 0.4%) | |
| | Bol | | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
| Ispitivanja | | G3/4 porast | |
| | | bilirubina u krvi | |
| | | (<5%) | |
| | | | |
| | | G3/4 porast | |
| | | alkalne fosfataze | |
| | | u krvi (<4%) | |
| | | | |
| | | G3/4 porast AST | |
| | | (<3%) | |
| | | | |
| | | G3/4 porast ALT | |
| | | (<2%) | |
+--------------------+-------------------+--------------------+-----------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel 100
mg/m² u monoterapiji
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko: epizode krvarenja u okviru trombocitopenije 3/4 stepena
Poremećaji nervnog sistema
Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35.3% pacijenata kod kojih se
razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100
mg/m². Događaji su se postepeno spontano povukli tokom tri meseca.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije.
73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Srednja kumultivna doza do prekida terapije bila je veća od 1,000 mg/m²
a srednje vrijeme do reverzibilnosti zadržavanja tečnosti bilo je 16.4
nedelje (opseg 0 do 42 nedelje). Pojava umjerene i teške retencije je
odložena (srednja kumulativna doza: 818.9 mg/m²) kod pacijenata sa
premedikacijom, u poređenju sa pacijentima bez premedikacije (srednja
kumulativna doza: 489.7 mg/m²); međutim, kod nekih pacijenata je
retencija tečnosti prijavljena tokom ranog stadijuma terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma
pluća za docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji
+:---------------------:+:---------------------:+:--------------------:+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često |
| sistema organa | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Infekcije i | Infekcije (G3/4: 5%) | |
| infestacije | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija (G4: | Febrilna |
| krvi i limfnog | 54.2%) | neutropenija |
| sistema | | |
| | Anemija (G3/4: 10.8%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija (G4: | |
| | 1.7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Imunološki poremećaji | | Preosjetljivost |
| | | (nije teška) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Anoreksija | |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Periferna motorna |
| sistema | neuropatija (G3: | neuropatija (G3/4: |
| | 0.8%) | 2.5%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | | Aritmija (nije |
| poremećaji | | teška) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni poremećaji | | Hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 3.3%) | Konstipacija |
| poremećaji | | |
| | Stomatitis (G3/4: | |
| | 1.7%) | |
| | | |
| | Povraćanje (G3/4: | |
| | 0.8%) | |
| | | |
| | Dijareja (G3/4: 1.7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | Oboljenja noktiju |
| kože i potkožnog | | (teška: 0.8%) |
| tkiva | Kožne reakcije (G3/4: | |
| | 0.8%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Mijalgija |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| sistema | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija (teška: | |
| reakcije na mjestu | 12.4%) | |
| primjene | | |
| | Zadržavanje tečnosti | |
| | (teško: 0.8%) | |
| | | |
| | Bol | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | G3/4 porast |
| | | bilirubina u krvi |
| | | (<2%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Tabalarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom
+:--------------------:+:----------------:+:---------------:+:-----------:+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 7.8%) | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija | | |
| krvi i limfnog | (G4: 91.7%) | | |
| sistema | | | |
| | Anemija (G3/4: | | |
| | 9.4%) | | |
| | | | |
| | Febrilna | | |
| | neutropenija | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija | | |
| | (G4: 0.8%) | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Imunološki | | Preosjetljivost | |
| poremećaji | | (G3/4: 1.2%) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna | Periferna | |
| sistema | senzorna | motorna | |
| | neuropatija (G3: | neuropatija | |
| | 0.4%) | (G3/4: 0.4%) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Kardiološki | | Srčana | |
| poremećaji | | insuficijencija | |
| | | Aritmija (nije | |
| | | teška) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Vaskularni | | | Hipotenzija |
| poremećaji | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: | | |
| poremećaji | 5%) | | |
| | | | |
| | Stomatitis | | |
| | (G3/4: 7.8%) | | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | | |
| | 6.2%) | | |
| | | | |
| | Povraćanje | | |
| | (G3/4: 5%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | | |
| kože i potkožnog | | | |
| tkiva | Oboljenja | | |
| | noktiju (teška: | | |
| | 0.4%) | | |
| | | | |
| | Kožne reakcije | | |
| | (nijesu teške) | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i koštanog | | | |
| sistema | | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija (teška: | Reakcije na | |
| reakcije na mjestu | 8.1%) | mjestu primjene | |
| primjene | | infuzije | |
| | Zadržavanje | | |
| | tečnosti (teško: | | |
| | 1.2%) | | |
| | | | |
| | Bol | | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
| Ispitivanja | | G3/4 porast | G3/4 porast |
| | | bilirubina u | AST (<1%) |
| | | krvi (<2.5%) | |
| | | | G3/4 porast |
| | | G3/4 porast | ALT (<1%) |
| | | alkalne | |
| | | fosfataze u | |
| | | krvi (<2.5%) | |
+----------------------+------------------+-----------------+-------------+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod nemikrocelularnog karcinoma
pluća za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom
+:--------------------:+:----------------:+:------------:+:---------------:+---+---+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | Povremeno | | |
| sistema organa | | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | | | |
| infestacije | 5.7%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija | Febrilna | | | |
| krvi i limfnog | (G4: 51.5%) | neutropenija | | | |
| sistema | | | | | |
| | Anemija (G3/4: | | | | |
| | 6.9%) | | | | |
| | | | | | |
| | Trombocitopenija | | | | |
| | (G4: 0.5%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Imunološki | Preosjetljivost | | | | |
| poremećaji | (G3/4: 2.5%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji | Anoreksija | | | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji nervnog | Periferna | | | | |
| sistema | senzorna | | | | |
| | neuropatija (G3: | | | | |
| | 3.7%) | | | | |
| | | | | | |
| | Periferna | | | | |
| | motorna | | | | |
| | neuropatija | | | | |
| | (G3/4: 2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Kardiološki | | Aritmija | Srčana | | |
| poremećaji | | (G3/4: 0.7%) | insuficijencija | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Vaskularni | | Hipotenzija | | | |
| poremećaji | | (G3/4: 0.7%) | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: | Konstipacija | | | |
| poremećaji | 9.6%) | | | | |
| | | | | | |
| | Povraćanje | | | | |
| | (G3/4: 7.6%) | | | | |
| | | | | | |
| | Dijareja (G3/4: | | | | |
| | 6.4%) | | | | |
| | | | | | |
| | Stomatitis | | | | |
| | (G3/4: 2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | | | | |
| kože i potkožnog | | | | | |
| tkiva | Oboljenja | | | | |
| | noktiju (teška: | | | | |
| | 0.7%) | | | | |
| | | | | | |
| | Kožne reakcije | | | | |
| | (G3/4: 0.2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Poremećaji | Mijalgija | | | | |
| mišićno-skeletnog, | (teška: 0.5%) | | | | |
| vezivnog i koštanog | | | | | |
| sistema | | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Opšti poremećaji i | Astenija (teška: | Reakcije na | | | |
| reakcije na mjestu | 9.9%) | mjestu | | | |
| primjene | | primjene | | | |
| | Zadržavanje | infuzije | | | |
| | tečnosti (teško: | | | | |
| | 0.7%) | Bol | | | |
| | | | | | |
| | Groznica (G3/4: | | | | |
| | 1.2%) | | | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
| Ispitivanja | | G3/4 porast | G3/4 porast AST | | |
| | | bilirubina u | (0.5%) | | |
| | | krvi (2.1%) | | | |
| | | | G3/4 porast | | |
| | | G3/4 porast | alkalne | | |
| | | ALT (1.3%) | fosfataze u | | |
| | | | krvi (0.3%) | | |
+----------------------+------------------+--------------+-----------------+---+---+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom
+:--------------------:+:-----------------------------------:+:---------------:+---+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | |
| sistema organa | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji na nivou | Neutropenija (G3/4: 32%) | | |
| krvi i limfnog | | | |
| sistema | Febrilna neutropenija (uključujući | | |
| | neutropeniju udruženu sa groznicom | | |
| | i primjenom antibiotika) ili | | |
| | neutropenijska sepsa | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Psihijatrijski | Nesanica | | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji nervnog | Parestezije | | |
| sistema | | | |
| | Glavobolja | | |
| | | | |
| | Dizgeuzija | | |
| | | | |
| | Hipoestezija | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji na nivou | Pojačana lakrimacija | | |
| oka | | | |
| | Konjuktivitis | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Kardiološki | | Srčana | |
| poremećaji | | insuficijencija | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Vaskularni | Limfedem | | |
| poremećaji | | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Respiratorni, | Epistaksa | | |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | Faringolaringealni bol | | |
| poremećaji | | | |
| | Nazofaringitis | | |
| | | | |
| | Dispneja | | |
| | | | |
| | Kašalj | | |
| | | | |
| | Rinoreja | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Gastrointestinalni | Mučnina | | |
| poremećaji | | | |
| | Dijareja | | |
| | | | |
| | Povraćanje | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
| | | | |
| | Stomatitis | | |
| | | | |
| | Dispepsija | | |
| | | | |
| | Abdominalni bol | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji na nivou | Alopecija | | |
| kože i potkožnog | | | |
| tkiva | Eritem | | |
| | | | |
| | Osip | | |
| | | | |
| | Oboljenja noktiju | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Poremećaji | Mijalgija | | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i koštanog | Artralgija | | |
| sistema | | | |
| | Bol u ekstremitetu | | |
| | | | |
| | Bol u kostima | | |
| | | | |
| | Bol u leđima | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Letargija | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | Periferni edem | | |
| | | | |
| | Pireksija | | |
| | | | |
| | Zamor | | |
| | | | |
| | Inflamacija mukoze | | |
| | | | |
| | Bol | | |
| | | | |
| | Oboljenje slično gripu | | |
| | | | |
| | Bol u grudima | | |
| | | | |
| | Drhtavica | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
| Ispitivanja | Porast tjelesne težine | | |
+----------------------+-------------------------------------+-----------------+---+
Opis odabranih neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
100mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma često: Hematološka toksičnost bila je povišena kod pacijenata koji
su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa onima koji su
dobijali samo docetaksel (32% prema 22% neutropenija 3/4 stepena, na
osnovu kriterijumima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su ovi podaci
vjerovatno potcijenjeni s obzirom da je poznato da monoterapija
docetakselom u dozi od 100 mg/m² dovodi do neutropenije kod 97%
pacijenata, kod 76% pacijenata je 4 stepena, bazirano na najnižim
vrijednostima leukocita. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske
sepse takođe je bila povišena kod pacijenata liječenih trastuzumabom i
docetakselom (23%, u odnosu na 17% pacijenata liječenih samo
docetakselom)
Kardiološka oboljenja
Simptomatska srčana insuficijencija prijavljena je kod 2.2% pacijenata
koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab u poređenju sa 0%
pacijenata koji su dobijali samo docetaksel. U grupi koji su dobijali
docetaksel plus trastuzumab, 64% pacijenata dobijali su prethodno
antraciklin kao adjuvantnu terapiju u poređenju sa 55% pacijenata iz
grupe koja je dobijala samo docetaksel.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma dojke za docetaksel
75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom
+:--------------------------:+:------------------:+:------------------:+---+---+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često | | |
| sistema organa | | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Infekcije i infestacije | | Oralna kandidijaza | | |
| | | (G3/4: <1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji na nivou krvi i | Neutropenija | Trombocitopenija | | |
| limfnog sistema | (G3/4: 63%) | (G3/4: 3%) | | |
| | | | | |
| | Anemija (G3/4: | | | |
| | 10%) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija (G3/4: | Dehidratacija | | |
| ishrane | 1%) | (G3/4: 2%) | | |
| | | | | |
| | Smanjen apetit | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji nervnog sistema | Dizgeuzija (G3/4: | Ošamućenost | | |
| | <1%) | | | |
| | | Glavobolja (G3/4: | | |
| | Parestezije (G3/4: | <1%) | | |
| | <1%) | | | |
| | | Periferna | | |
| | | neuropatija | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji na nivou oka | Pojačana | | | |
| | lakrimacija | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Respiratorni, torakalni i | Faringolaringealni | Dispneja (G3/4: | | |
| medijastinalni poremećaji | bol (G3/4: 2%) | 1%) | | |
| | | | | |
| | | Kašalj (G3/4: <1%) | | |
| | | | | |
| | | Epistaksa (G3/4: | | |
| | | <1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Gastrointestinalni | Stomatitis (G3/4: | Bol u | | |
| poremećaji | 18%) | epigastrijumu | | |
| | | | | |
| | Dijareja (G3/4: | Suva usta | | |
| | 14%) | | | |
| | | | | |
| | Mučnina (G3/4: 6%) | | | |
| | | | | |
| | Povraćanje (G3/4: | | | |
| | 4%) | | | |
| | | | | |
| | Konstipacija | | | |
| | (G3/4: 1%) | | | |
| | | | | |
| | Abdominalni bol | | | |
| | (G3/4: 2%) | | | |
| | | | | |
| | Dispepsija | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji na nivou kože i | Sindrom | Dermatitis | | |
| potkožnog tkiva | šaka-stopalo | | | |
| | (G3/4: 24%) | Eritematozni osip | | |
| | | (G3/4: <1%) | | |
| | Alopecija (G3/4: | | | |
| | 6%) | Diskoloracija | | |
| | | noktiju | | |
| | Oboljenja noktiju | | | |
| | (G3/4: 2%) | Oniholiza (G3/4: | | |
| | | 1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Poremećaji | Mijalgija (G3/4: | Bol u ekstremitetu | | |
| mišićno-skeletnog, | 2%) | (G3/4: <1%) | | |
| vezivnog i koštanog | | | | |
| sistema | Artralgija (G3/4: | Bol u leđima | | |
| | 1%) | (G3/4: 1%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Opšti poremećaji i | Astenija (G3/4: | Letargija | | |
| reakcije na mjestu | 3%) | | | |
| primjene | | Bol | | |
| | Pireksija (G3/4: | | | |
| | 1%) | | | |
| | | | | |
| | Zamor/slabost | | | |
| | (G3/4: 5%) | | | |
| | | | | |
| | Periferni edem | | | |
| | (G3/4: 1%) | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
| Ispitivanja | | Smanjenje tjelesne | | |
| | | težine | | |
| | | | | |
| | | G3/4 porast | | |
| | | bilirubina u krvi | | |
| | | (9%) | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+---+---+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija kod karcinoma prostate za
docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom
+:--------------------------:+:---------------------:+:----------------:+
| MedDRA klasifikacija | Veoma često | Često |
| sistema organa | | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Infekcije i infestacije | Infekcija (G3/4: | |
| | 3.3%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | Neutropenija (G3/4: | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | 32%) | (G3/4: 0.6%) |
| | | |
| | Anemija (G3/4: 4.9%) | Febrilna |
| | | neutropenija |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Imunološki poremećaji | | Preosjetljivost |
| | | (G3/4: 0.6%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Periferna senzorna | Periferna |
| | neuropenija (G3/4: | motorna |
| | 1.2%) | neuropatija |
| | | (G3/4: 0%) |
| | Dizgeuzija (G3/4: 0%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou oka | | Pojačana |
| | | lakrimacija |
| | | (G3/4: 0.6%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Kardiološki poremećaji | | Smanjenje |
| | | funkcije lijeve |
| | | komore srca |
| | | (G3/4: 0.3%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Respiratorni, torakalni i | | Epistaksa (G3/4: |
| medijastinalni poremećaji | | 0%) |
| | | |
| | | Dispneja (G3/4: |
| | | 0.6%) |
| | | |
| | | Kašalj G3/4: 0%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 2.4%) | |
| poremećaji | | |
| | Dijareja (G3/4: 1.2%) | |
| | | |
| | Stomatitis/Faringitis | |
| | (G3/4: 0.9%) | |
| | | |
| | Povraćanje (G3/4: | |
| | 1.2%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | Alopecija | Eksfolijativni |
| potkožnog tkiva | | osip (G3/4: |
| | Oboljenja noktiju | 0.3%) |
| | (nije teško) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji | | Artralgija |
| mišićno-skeletnog, | | (G3/4: 0.3%) |
| vezivnog i koštanog | | |
| sistema | | Mijalgija (G3/4: |
| | | 0.3%) |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Anoreksija (G3/4: | |
| ishrane | 0.6%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor (G3/4: 3.9%) | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Zadržavanje tečnosti | |
| | (teško: 0.6%) | |
+----------------------------+-----------------------+------------------+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za
docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom
kod pacijenata sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus-negativnim (GEICAM
9805) karcinomom dojke- zbirni podaci
+:------------------:+:----------------:+:---------------:+:---------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 2.4%) | | |
| | | | |
| | Neutropenijska | | |
| | infekcija (G3/4: | | |
| | 2.6%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji na | Anemija (G3/4: | | |
| nivou krvi i | 3%) | | |
| limfnog sistema | | | |
| | Neutropenija | | |
| | (G3/4: 59.2%) | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija | | |
| | (G3/4: 1.6%) | | |
| | | | |
| | Febrilna | | |
| | neutropenija | | |
| | (G3/4: NA) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Imunološki | | Preosjetljivost | |
| poremećaji | | (G3/4: 0.6%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | (G3/4: 1.5%) | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Dizgeuzija | Periferna | Sinkopa (G3/4: |
| sistema | (G3/4: 0.6%) | motorna | 0%) |
| | | neuropatija | Neurotoksičnost |
| | Periferna | (G3/4: 0%) | (G3/4:0%) |
| | senzorna | | |
| | neuropatija | | Pospanost |
| | (G3/4: <0.1%) | | (G3/4: 0%) |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji na | Konjuktivitis | Poremećaji | |
| nivou oka | (G3/4: <0.1%) | lakrimacije | |
| | | (G3/4: < 0.1%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: | |
| poremećaji | | 0.2%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | Naleti vrućine | Hipotenzija | Limfedem (G3/4: |
| poremećaji | (G3/4: 0.5%) | (G3/4: 0%) | 0%) |
| | | | |
| | | Flebitis (G3/4: | |
| | | 0%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Respiratorni, | | Kašalj (G3/4: | |
| torakalni i | | 0%) | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: | Bol u abdomenu | |
| poremećaji | 5.0%) | (G3/4: 0.4%) | |
| | | | |
| | Stomatitis | | |
| | (G3/4: 6.0%) | | |
| | | | |
| | Povraćanje | | |
| | (G3/4: 4.2%) | | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | | |
| | 3.4%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija | | |
| | (G3/4: 0.5%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji na | Alopecija | | |
| nivou kože i | (trajna: <3%) | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | Kožna toksičnost | | |
| | (G3/4: 0.6%) | | |
| | | | |
| | Oboljenja | | |
| | noktiju (G3/4: | | |
| | 0.4%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Mijalgija (G3/4: | | |
| mišićno-skeletnog, | 0.7%) | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | Artralgija | | |
| | (G3/4: 0.2%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Amenoreja (G3/4: | | |
| reproduktivnog | NA) | | |
| sistema i na nivou | | | |
| dojki | | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija (G3/4: | | |
| reakcije na mjestu | 10.0%) | | |
| primjene | | | |
| | Groznica (G3/4: | | |
| | NA) | | |
| | | | |
| | Periferni edem | | |
| | (G3/4: 0.2%) | | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Ispitivanja | | Povećanje | |
| | | tjelesne mase | |
| | | (G3/4:0%) | |
| | | | |
| | | Smanjenje | |
| | | tjelesne mase | |
| | | (G3/4: 0.2%) | |
+--------------------+------------------+-----------------+-----------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija za adjuvantno liječenje za docetaxel
75mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod pacijenata
sa nodus-pozitivnim (TAX 316) i nodus negativnim (GEICAM 9805)
karcinomom dojke
Poremećaji nervnog sistema
Od 84 pacijenta koji su, na kraju hemioterapije u studiji
nodus-pozitivnog karcinoma dojke (TAX316), imali senzornu neuropatiju,
kod 10 njih je prilikom kontrole registrovana periferna senzorna
neuropatija koja se zadržala i tokom praćenja.
Kardiološki poremećaji
U studiji TAX 316, 26 pacijenata (3.5%) na terapiji TAC i 17 pacijenata
(2.3%) na terapiji FAC imali su
kongestivnu srčanu insuficijenciju. Kod svih pacijenata osim kod jednog
bila je dijagnostifikovana kongestivna
srčana insuficijencija (CHF) posle više od 30 dana terapije. Tri
pacijenta na terapiji TAC i 4 pacijenta na terapiji
FAC umrli su zbog srčane insuficijencije.
U studiji GEICAM 9805, 3 pacijenta (0,6%) u TAC grupi i 3 pacijenta
(0,6%) u FAC grupi razvilo je kongestivnu srčanu insuficijenciju tokom
perioda praćenja. Jedan pacijent u TAC grupi preminuo je zbog
dilatativne kardiomiopatije.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
U studiji TAX 316, nakon prestanka primjene hemioterapije, tokom perioda
praćenja, prijavljeno je da se
alopecija zadržala kod 687 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji
TAC i kod 645 od 736 pacijenata koji su bili na terapiji FAC.
Po završetku perioda praćenja (stvarni medijan vremena praćenja iznosio
je 96 meseci), alopeciju je još uvijek imalo 29 pacijenata koji su bili
na terapiji TAC (3.9%) i 16 pacijenata koji su bili na terapiji FAC
(2.2%).
U GEICAM 9805 studiji, alopecija je i dalje bila prisutna tokom perioda
praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i
zabilježena je kod 49 pacijenata (9.2%) u TAC grupi i kod 35 pacijenata
(6.5%) u FAC grupi. Alopecija povezana sa ispitivanim lijekom počela je
ili se pogoršala tokom perioda praćenja kod 42 pacijenta (7.9%) u TAC
grupi i kod 30 pacijenata (5.8%). U FAC grupi.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
U studiji TAX 316, od 202 pacijentkinje sa amenorejom na kraju
hemioterapije, amenoreja je i dalje bila prisutna kod njih 121 tokom
perioda praćenja nakon hemioterapije.
U GEICAM 9805 studiji, amenoreja je i dalje prisutna u periodu praćenja
(medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i zabilježena je kod
18 pacijentkinja (3.4%) u TAC grupi i kod 5 pacijentkinja (1.0%) u FAC
grupi.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
U studiji TAX 316, od 119 pacijenata sa perifernim edemom na kraju
terapije TAC, na kontroli je zabilježeno da
se kod njih 19 periferni edem zadržao. Od 23 pacijenta sa perifernim
edemom na kraju terapije FAC, na kontroli
zabilježeno je da se kod njih četvoro periferni edem zadržao.
U GEICAM 9805 studiji, limfedem je i dalje bio prisutan kod 4 od 5
pacijenata u TAC grupi i kod 1 od 2 pacijenta u FAC grupi na kraju
hemioterapije i nije se povukao tokom perioda praćenja (medijan vremena
praćenja od 10 godina i 5 mjeseci). Astenija je i dalje bila prisutna u
periodu praćenja (medijan vremena praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) i
zabilježena je kod 12 pacijenata (2.3% u TAC grupi i kod 4 pacijenta
(0.8%) u FAC grupi.
Akutna leukemija/Mijelodisplastični sindrom
Nakon 10 godina praćenja u studiji TAX 316, akutna leukemija je bila
zabilježena kod 4 od 744 pacijenta koji su
primali terapiju TAC i kod jednog od 736 pacijenata koji su primali
terapiju FAC. Mijelodisplastični sindrom je
zabilježen kod 2 od 744 pacijenata koji su bili na terapiji TAC i kod
jednog od 736 pacijenata koji su bili na
terapiji FAC.
Nakon 10 godina praćenja u GEICAM 9805 studiji akutna leukemija pojavila
se kod 1 od 532 pacijenta (0.2%) u TAC grupi. U FAC grupi nije
zabilježen nijedan slučaj. Nijednom pacijentu u obje grupe nije
dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom.
Neutropenijske komplikacije
U tabeli ispod je prikazano da je incidenca pojave neutropenije stepena
4, febrilne neutropenije i neutropenijskih
infekcija smanjena kod pacijenata koji su primali primarnu G-CSF
profilaksu nakon što je ona uvedena kao obavezna u TAC grupi – GEICAM
studija.
Neutropenijske komplikacije kod pacijenata koji su primali TAC, sa ili
bez primarne profilakse sa G-CSF
(GEICAM 9805)
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Bez primarne G-CSF | Sa primarnom G-CSF |
| | profilakse | profilaksom |
| | | |
| | (n=111) | (n=421) |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenija (Gradus | 104 (93.7) | 135 (32.1) |
| 4) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Febrilna neutropenija | 28 (25.2) | 23 (5.5) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenijske | 14 (12.6) | 21 (5.0) |
| infekcije | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenijske | 2 (1.8) | 5 (1.2) |
| infekcije (Gradus | | |
| 3-4) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca
+:-------------------:+:--------------------:+:--------------------------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često |
| klasifikacija | | |
| sistema organa | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Infekcije i | Neutropenijska | |
| infestacije | infekcija | |
| | | |
| | Infekcija (G3/4: | |
| | 11.7%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Anemija (G3/4: | |
| krvi i limfnog | 20.9%) | |
| sistema | | |
| | Neutropenija (G3/4: | |
| | 83.2%) | |
| | | |
| | Trombocitopenija | |
| | (G3/4: 8.8%) | |
| | | |
| | Febrilna | |
| | neutropenija | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Imunološki | Preosjetljvost | |
| poremećaji | (G3/4: 1.7%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | Anoreksija (G3/4: | |
| metabolizma i | 11.7%) | |
| ishrane | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Periferna senzorna | Ošamućenost (G3/4: 2.3%) |
| sistema | neuropatija (G3/4: | |
| | 8.7%) | Periferna motorna neuropatija |
| | | (G3/4: 1.3%) |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | | Pojačana lakrimacija (G3/4: 0%) |
| oka | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | | Oštećenje sluha (G3/4: 0%) |
| uha i centra za | | |
| ravnotežu | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: 1.0%) |
| poremećaji | | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja (G3/4: | Konstipacija (G3/4: 1.0%) |
| poremećaji | 19.7%) | |
| | | Gastrointestinalni bol (G3/4: |
| | Mučnina (G3/4: 16%) | 1.0%) |
| | | |
| | Stomatitis (G3/4: | Ezofagitis/disfagija/odinofagija |
| | 23.7%) | (G3/4: 0.7%) |
| | | |
| | Povraćanje (G3/4: | |
| | 14.3%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji na nivou | Alopecija (G3/4: | Osip praćen svrabom (G3/4: 0.7%) |
| kože i potkožnog | 4.0%) | |
| tkiva | | Oboljenja noktiju (G3/4: 0.7%) |
| | | |
| | | Eksfolijacija kože (G3/4: 0%) |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Letargija (G3/4: | |
| reakcije na mjestu | 19.0) | |
| primjene | | |
| | Groznica (G3/4: | |
| | 2.3%) | |
| | | |
| | Zadržavanje tečnosti | |
| | (teško/životno | |
| | ugrožavajuće: 1%) | |
+---------------------+----------------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji
sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija se javljaju kod 17.2%
odnosno 13.5% pacijenata, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF je
primjenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19.3% pacijenata (10.7%
ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se
javljali kod 12.1% odnosno 3.4% pacijenata kada su pacijenti dobijali
profilaktički G-CSF, i kod 15.6% odnosno 12.9% pacijenata koji nisu
profilaktički dobijali G-CSF (vidjeti odjeljak 4.2).
Tabelatni prikaz neželjenih reakcija za docetaksel 75 mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji karcinoma glave i vrata
Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX323)
+:------------------:+:--------------------:+:--------------------------------:+:---------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 6.3%) | | |
| | | | |
| | Neutropenijske | | |
| | infekcija | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Maligne i benigne | | Kancerozni bol (G3/4: 0.6%) | |
| neoplazme | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | Neutropenija (G4: | Febrilna neutropenija | |
| nivou krvi i | 76.3%) | | |
| limfnog sistema | | | |
| | Anemija (G3/4: 9.2%) | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija | | |
| | (G3/4: 5.2%) | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Imunološki | | Preosjetljivost (nije teška) | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji | Anoreksija (G3/4: | | |
| metabolizma i | 0.6%) | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji nervnog | Dizgeuzija/parosmija | Ošamućenost | |
| sistema | | | |
| | Periferna senzorna | | |
| | neuropatija (G3/4: | | |
| | 0.6%) | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | | Pojačana lakrimacija | |
| nivou oka | | | |
| | | Konjuktivitis | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | | Oštećenje sluha | |
| nivou uha i centra | | | |
| za ravnotežu | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Kardiološki | | Ishemija miokarda (G3/4: 1.7%) | Aritmija |
| poremećaji | | | (G3/4: |
| | | | 0.6%) |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Vaskularni | | Oboljenja vena (G3/4: 0.6%) | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 0.6%) | Konstipacija | |
| poremećaji | | | |
| | Stomatitis (G3/4: | Ezofagitis/disfagija/odinofagija | |
| | 4.0%) | (G3/4: 0.6%) | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: | Abdominalni bol | |
| | 2.9%) | | |
| | | Dispepsija | |
| | Povraćanje (G3/4: | | |
| | 0.6%) | Gastrointestinalna hemoragija | |
| | | (G3/4: 0.6%) | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji na | Alopecija (G3/4: | Osip praćen svrabom | |
| nivou kože i | 10.9%) | | |
| potkožnog tkiva | | Suva koža | |
| | | | |
| | | Eksfolijacija kože (G3/4: 0.6%) | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Poremećaji | | Mijalgija (G3/4: 0.6%) | |
| mišićno-skeletnog, | | | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Opšti poremećaji i | Letargija (G3/4: | | |
| reakcije na mjestu | 3.4%) | | |
| primjene | | | |
| | Pireksija (G3/4: | | |
| | 0.6%) | | |
| | | | |
| | Zadržavanje tečnosti | | |
| | | | |
| | Edem | | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
| Ispitivanja | | Porast tjelesne težine | |
+--------------------+----------------------+----------------------------------+-----------+
Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)
+:------------------:+:--------------------------------:+:------------------:+:---------------:+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno |
| klasifikacija | | | |
| sistema organa | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: 3.6%) | Neutropenijske | |
| infestacije | | infekcija | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Maligne i benigne | | Kancerozni bol | |
| neoplazme | | (G3/4: 1.2%) | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Neutropenija (G4: 83.5%) | | |
| nivou krvi i | | | |
| limfnog sistema | Anemija (G3/4: 12.4%) | | |
| | | | |
| | Trombocitopenija (G3/4: 4.0%) | | |
| | | | |
| | Febrilna neutropenija | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Imunološki | | | Preosjetljivost |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija (G3/4: 12.0%) | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Dizgeuzija/parosmija (G3/4: | Ošamućenost (G3/4: | |
| sistema | 0.4%) | 2.0%) | |
| | | | |
| | Periferna senzorna neuropatija | Periferna motorna | |
| | (G3/4: 1.2%) | neuropatija (G3/4: | |
| | | 0.4%) | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | | Pojačana | Konjuktivitis |
| nivou oka | | lakrimacija | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Oštećenje sluha (G3/4: 1.2%) | | |
| nivou uha i centra | | | |
| za ravnotežu | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Kardiološki | | Aritmija (G3/4: | Ishemija |
| poremećaji | | 2.0%) | miokarda |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Vaskularni | | | Oboljenje vena |
| poremećaji | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina (G3/4: 13.9%) | Dispepsija (G3/4: | |
| poremećaji | | 0.8%) | |
| | Stomatitis (G3/4: 20.7%) | | |
| | | Gastrointestinalni | |
| | Povraćanje (G3/4: 8.4%) | bol (G3/4: 1.2%) | |
| | | | |
| | Dijareja (G3/4: 6.8%) | Gastrointestinalna | |
| | | hemoragija (G3/4: | |
| | Ezofagitis/disfagija/odinofagija | 0.4%) | |
| | (G3/4: 12.0%) | | |
| | | | |
| | Konstipacija (G3/4: 0.4%) | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji na | Alopecija (G3/4: 4.0%) | Suva koža | |
| nivou kože i | | | |
| potkožnog tkiva | Osip praćen svrabom | Deskvamacija | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Poremećaji | | Mijalgija (G3/4: | |
| mišićno-skeletnog, | | 0.4%) | |
| vezivnog i | | | |
| koštanog sistema | | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Letargija (G3/4: 4.0%) | | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | Pireksija (G3/4: 3.6%) | | |
| | | | |
| | Zadržavanje tečnosti (G3/4: | | |
| | 1.2%) | | |
| | | | |
| | Edem (G3/4: 1.2%) | | |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
| Ispitivanja | Smanjenje tjelesne mase | | Porast tjelesne |
| | | | mase |
+--------------------+----------------------------------+--------------------+-----------------+
Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Kada je docetaksel primjenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili
radioterapijom veoma rijetko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne
leukemije i mijelodisplastični sindrom.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Prijavljeni su slučajevi supresije kostne srži i ostala hematološka
neželjena dejstva. Prijavljena je diseminovana intravaskularna
koagulacija (DIK), često praćena sepsom ili multiorganskom disfunkijom.
Imunološki poremećaji
Prijavljeni su pojedini slučajevi anafilaktičkog šoka, koji je ponekad
bio fatalan.
Poremećaji nervnog sistema
Tokom terapije docetakselom prijavljeni su rijetki slučajevi konvulzija
ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju tokom
primjene infuzije ovog lijeka.
Poremećaji na nivou oka
Veoma rijetko su prijavljeni slučajevi prolaznih poremećaja vida
(bljesak, svetlucanje pred očima, skotomi) koji se tipično javljaju
tokom primjene infuzije lijeka, udruženi sa reakcijama preosjetljivosti.
Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Rijetko su
prijavljeni slučajevi lakrimacije sa ili bez konjuktivitisa, kao i
slučajevi opstrukcije suznog kanala što dovodi do pretjeranog suzenja.
Kod pacijenata liječenih docetakselom prijavljeni su slučajevi
cistoidnog edema makule.
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Rijetko su prijavljeni slučajevi ototoksičnosti, oštećenje sluha i/ili
gubitak sluha.
Kardiološki poremećaji
Prijavljeni su rijetki slučajevi infarkta miokarda.
Vaskularni poremećaji
Rijetko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko su prijavljeni slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma,
intersticijalne pneumonije/pneumonitisa, intersticijalne bolesti pluća,
pulmonalne fibroze i respiratorne insuficijencije, koji su nekada imali
fatalan ishod. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji,
prijavljeni su rijetki slučajevi radijacionog pneumonitisa.
Gastrointestinalni poremećaji
Rijetko su prijavljeni slučajevi dehidratacije kao posledice
gastrointestinalnih događaja, gastrointestinalne perforacije,
ishemijskog kolitisa, kolitisa i neutropenijskog enterokolitisa.
Prijavljeni su rijetki slučajevi ileusa i intestinalne opstrukcije.
Hepatobilijarni poremećaji
Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim
ishodom, primarno kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Prilikom primjene docetaksela prijavljeni su rijetki slučajevi kutanog
lupus eritematozusa i bulozne erupcije kao što su eritem multiforme,
Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim
slučajevima razvoju ovih oboljenja mogu, pored docetaksela, doprinijeti
i drugi udruženi činioci. Tokom primjene docetaksela prijavljeni su
promjene slične sklerodermiji kojima obično prethodi periferni limfedem.
Prijavljeni su slučajevi perzistentne alopecije.
Poremećaji bubrega i urinarnog trakta
Zabilježeni su slučajevi renalne insuficijencije i oštećenja bubrega.
Oko 20% ovih pacijenata nisu imali faktore
rizika za akutnu renalnu insuficijenciju, kao što su istovremena
primjena sa nefrotoksičnih lijekova ili prisustvo
gastrointestinalnih poremećaja.
Opšti poremećaji i reakcije na mejstu primjene lijeka
Rijetko je prijavljen fenomen sličan efektima zračenja (Radiation recall
phenomena).
Zadržavanje tečnosti nije bilo praćeno akutnim epizodama oligurije ili
hipotenzije. Rijetko su prijavljeni dehidratacija i pulmonalni edem.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije, koja je uglavnom bila udružena
sa dehidratacijom, povraćanjem i pneumonijom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Bilo je nekoliko slučajeva predoziranja. Nema poznatog antidota kod
predoziranja docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijente treba
zbrinuti u specijalizovanim jedinicama i pratiti pažljivo vitalne
funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje
neželjenih efekata. Očekivane primarne komplikacije predoziranja su
supresija kostne srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis. Kada se
utvrdi da je došlo do predoziranje docetakselom, pacijenti moraju, što
je prije moguće, da prime terapiju G-CSF. Po potrebi treba sprovesti i
ostale odgovarajuće simptomatske mjere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: taksani
ATC kod: L01CD02
Mehanizam djelovanja
Docetaksel je antineoplastik koji djeluje tako što podstiče skupljanje
tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje, što ima
za posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje
docetaksela za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.
In vitro je pokazano da docetaksel prekida mikrotubularnu mrežu u
ćelijama koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske
funkcije.
Farmakodinamski efekti
Pokazano je da je docetaksel in vitro citotoksičan prema različitim
linijama mišjih i humanih tumorskih ćelija, kao i prema svježe
izdvojenim humanim tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima.
Docetaksel postiže visoke intracelularne koncentracije sa dugim vremenom
zadržavanja u ćelijama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan
u nekim ali ne svim ćelijskim linijama koje imaju pojačanu ekspresiju
p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na ljekove.
Antitumorska aktivnost docetaksela in vivo ne zavisi od rasporeda
doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na
uznapredovale tumore u mišjim i ljudskim tumorskim graftovima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom dojke
Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna
terapija
Pacijenti sa operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke (TAX 316)
Podaci iz otvorenih, multicentričnih, randomiziranih studija podržavaju
primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje pacijenata sa operabilnim
nodus pozitivnim karcinomom dojke, i KPS ≥80% (KPS- Karnofsky
performance status), starosti između 18 i 70 godina. Nakon
stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), 1491
pacijent je randomiziran da dobija docetaksel 75 mg/m² 1 sat nakon
doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (TAC grupa) ili
doksorubicin 50 mg/m², poslije koga slijedi fluorouracil 500 mg/m² i
ciklofosfamid 500 mg/m² (FAC grupa). Oba režima primjenjivana su jednom
u tri nedjelje, u 6 ciklusa. Docetaksel je primijenjen kao 1-časovna
infuzija, dok su svi ostali ljekovi dati kao intravenska bolus injekcija
prvog dana. G-CSF je primijenjen kao sekundarna profilaksa kod
pacijenata koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija). Pacijenti na TAC
režimu dobijali su profilaktički antibiotik ciprofloksacin 500 mg
oralno, dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5. dana svakog ciklusa,
ili ekvivalentni antibiotik. U obije grupe, poslije posljednjeg ciklusa
hemioterapije, pacijenti sa pozitivnim receptorima estrogena i/ili
progesterona dobijali su tamoksifen 20 mg dnevno, u trajanju od 5
godina. Adjuvantna radiološka terapija propisana je u skladu sa
smjernicama ustanova gdje je sprovedeno ispitivanje i primijenjena je
kod 69% pacijenata koji su dobijali TAC terapiju i 72% pacijenata koji
su dobijali FAC terapiju. Izvršene su dve međuanalize i jedna finalna
analiza rezultata. Prva međuanaliza je planirana 3 godine nakon završene
polovine upisane studije. Druga međuanaliza je urađena poslije srednjeg
vremena praćenja od 55 mjeseci, kada je prijavljeno 400 DFS slučajeva
(preživljavanje bez bolesti). Finalna analiza je urađena kada je kod
svih pacijenata završeno vrijeme praćenja od 10 godina (osim ukoliko
nije došlo do preživljavanja bez simptoma ili je praćenje prestalo
ranije). Utvrđivanje preživljavanja bez bolesti (DFS) je bio primarni
cilj studije, a ukupno preživljavanje (OS) je bio sekundarni cilj
studije.
Finalna analiza je obavljena poslije srednjeg vremena praćenja od 96
mjeseci. Pokazalo se da je vrijeme preživljavanja bez bolesti bio
značajno duže u grupu TAC nego u grupi FAC. Učestalost relapsa je, na
nivou 10 godina, bila niža kod pacijentkinja koje su primale TAC u
odnosu na one koje su primale FAC (39% prema 45%), tj. apsolutno
smanjenje rizika za 6% (p=0,0043). Ukupno preživljavanje na nivou 10
godina je takođe značajno veće u grupi TAC nego u grupi FAC (79% prema
69%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrtnog ishoda je 7% (p=0,002).
Kako korist kod pacijenata sa 4+ čvorova nije statistički značajna kod
DFS i OS, pozitivni korist/rizik odnos kod pacijenata u TAC grupi nije u
potpunosti prikazan u finalnim analizama.
Sveobuhvatno, rezultati studije su pokazali pozitivan korist/rizik odnos
za TAC grupu u odnosu na grupu FAC.
Podgrupe pacijentkinja liječenih sa TAC, analizirane su po prospektivno
utvrđenim prognostičkim faktorima:
+:---------------:+:----------:+:-------:+:---------:+:-------:+:-------:+:---------:+:------:+
| | | Preživljavanje bez znakova | Ukupno preživljavanje |
| | | bolesti | |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| Podgrupa | Broj | Stepen | 95%CI | p= | Stepen | 95% CI | p= |
| pacijenata | pacijenata | rizika* | | | rizika* | | |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| Broj pozitivnih | | | | | | | |
| limfnih čvorova | | | | | | | |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| Ukupno | 745 | 0.80 | 0.68-0.93 | 0.0043 | 0.74 | 0.61-0.90 | 0.0020 |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| 1-3 | 467 | 0.72 | 0.58-0.91 | 0.0047 | 0.62 | 0.46-0.82 | 0.0008 |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
| 4+ | 278 | 0.87 | 0.70-1.09 | 0.2290 | 0.87 | 0.67-1.12 | 0.2746 |
+-----------------+------------+---------+-----------+---------+---------+-----------+--------+
* stepen rizika <1 ukazuje da je TAC terapija povezana sa dužim
preživljavanjem i ukupnim preživljavanjem, u poređenju sa FAC terapijom
Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke, koji su
podobni za hemoterapiju (GEICAM 9805)
Podaci otvorene multicentrične randomizovane studije podržavaju upotrebu
docetaksela u adjuvantnoj
terapiji pacijenata sa operabilnim nodus negativnim kancerom dojke koji
su podobni da prime hemoterapiju.
U studiji je 1060 pacijenata randomizovano da primi ili docetaksel
75mg/m2 jedan sat nakon doksorubicina
50 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (539 pacijenata u TAC grupi), ili
doksorubicin 50 mg/m2 nakon
fluorouracila 500 mg/m2 i ciklofosfamida 500 mg/m2 (521 pacijent u FAC
grupi), kao adjuvantnu terapiju kod
operabilnog nodus negativnog kancera dojke pacijenata kod visokog rizika
od relapsa prema 1998 St. Gallen
kriterijumu (veličina tumora >2 cm i/ili negativan ER i PR i/ili visok
histološki /nuklearni stepen (stepen 2 do 3)
i/ili starosna dob <35 godina). Oba režima bila su primijenjena jednom
na svake 3 nedjelje u 6 ciklusa. Docetaksel je bio primijenjen kao
jednočasovna infuzija, a ostali ljekovi dati su intravenski prvog dana
na svake 3 nedjelje. Primarna G-CSF profilaksa bila je obavezna u TAC
grupi, nakon što je 230 pacijenata bilo randomizovano.
Incidenca neutropenije četvrtog stepena, febrilne neutropenije i
neutropenijske infekcije bila je manja kod
pacijenata koji su primili primarnu G-CSF profilaksu (vidjeti dio 4.8).
U obije grupe, nakon posljednjeg ciklusa hemoterapije, pacijenti sa ER+
i/ili PgR+ tumorima primali su tamoksifen 20 mg jednom dnevno do 5
godina.
Adjuvantna terapija zračenjem bila je primijenjena u skladu sa
smjernicama institucija koje su učestvovale u studiji, i nju je primalo
57,3% pacijenata koji su dobijali TAC i 51,2% pacijenata koji su
dobijali FAC.
Sprovedene su jedna primarna i jedna dodatna analiza. Primarna analiza
je sprovedena kada su svi pacijenti imali period praćenja duži od 5
godina (srednje vrijeme praćenja od 77 mjeseci). Ažurirana analiza je
sprovedena kada su svi pacijenti dostigli 10-godišnje (srednje vrijeme
praćenja od 10 godina i 5 mjeseci) posjete praćenja (izuzev u slučaju
DFS događaja ili kada ako je prethodno prekinuto praćenje). DFS je bio
primarni krajnji cilj, a ukupno preživljavanje (OS) sekundarni krajnji
cilj.
Medijana trajanja praćenja terapije bila je 77 mjeseci. Grupa TAC
pokazala je značajno duže preživljavanje bez
bolesti u poređenju sa grupom FAC. Pacijenti u grupi TAC imali su za 32%
manji rizik od relapsa u poređenju sa pacijentima iz grupe FAC (indeks
rizika = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p=0,01). Pri srednjem vremenu
praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, TAC grupa imala je smanjenje rizika
od relapsa za 16,5% u poređenju sa pacijentima liječenim FAC terapijom
(stepen rizika = 0,84, 95% CI (0,65-1,08), p= 0,1646). DFS podaci nisu
bili statistički značajni, ali su i dalje bili povezani sa pozitivnim
trendom u korist TAC terapije.
Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci, sveukupno preživljavanje
(OS) bilo je takođe duže u TAC grupi, gdje su pacijenti imali za 24%
manji rizik od smrti u poređenju sa grupom FAC (indeks rizika = 0,76,
95% CI (0,46-1,26), p=0,29). U svakom slučaju, distribucija sveukupnog
preživljavanja nije bila značajno drugačija između te dvije grupe.
Pri srednjem vremenu praćenja od 10 godina i 5 mjeseci, pacijenti
liječeni TAC terapijom imali su smanjenje rizika od smrti za 9% u
poređenju sa pacijentima liječenih FAC terapijom (stepen rizika= 0,91,
95% CI (0,63-1,32)).
Stopa preživljavanja bila je 93,7% u TAC grupi i 91,4% u FAC grupi,
nakon 8-godišnjeg praćenja, i 91,3% u TAC grupi i 89% u FAC grupi, nakon
10-godišnjeg praćenja.
Pozitivan odnos koristi i rizika za TAC u odnosu na FAC ostao je
nepromijenjen.
Analizirane su podgrupe pacijenata koji su bili na terapiji u grupi TAC
prema unapred definisanim glavnim
prognostičkim faktorima (pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci)
(vidjeti tabelu ispod):
Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentima sa
nodus-negativnim kancerom dojke (Intent-to-Treat analiza)
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Podgrupe pacijenkinja | Broj | Preživljavanje bez bolesti |
| | pacijentkinja | |
| | u TAC grupi | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Indeks rizika* | 95% CI |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno | 539 | 0.68 | 0.49-0.93 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Starosna grupa 1 | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| <50 godina | 260 | 0,67 | 0,43-1,05 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| ≥50 godina | 279 | 0,67 | 043-1,05 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Starosna grupa 2 | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| <35 godina | 42 | 0,31 | 0,11-0,89 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| ≥35 godina | 497 | 0,73 | 0,52-1,01 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Status hormonskih | | | |
| receptora | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| pozitivni | 195 | 0,7 | 0,45-1,1 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| negativni | 344 | 0,62 | 0,4-0,97 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Veličina tumora | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| ≤2 cm | 285 | 0,69 | 0,43-1,1 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| >2 cm | 254 | 0,68 | 0,45-1,04 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Histološki stadijum | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Stadijum1(uključujući | 64 | 0,79 | 0,24-2,6 |
| | | | |
| neprocijenjeni) | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Stadijum 2 | 216 | 0,77 | 0,46-1,3 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Stadijum 3 | 259 | 0,59 | 0,39-0,9 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Status menopauze | | | |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Pre-menopauza | 285 | 0,64 | 0,4-1 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
| Post-menopauza | 254 | 0,72 | 0,47-1,12 |
+-----------------------+----------------+-------------------+-------------------+
*Indeks rizika (TAC/FAC) manji od 1 prikazuje da je TAC grupa povezana
sa dužim preživljavanjem bez
bolesti u poređenju sa FAC grupom
Sprovedene eksplorativne analize preživljavanja bez znakova bolesti u
podgrupi pacijentkinja koje zadovoljavaju kriterijume za hemioterapiju
po St. Gallenu (2009)- (ITT populacija)-rezultati su prikazani u
sljedećoj tabeli:
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| | TAC | FAC | Indeks rizika | |
| | | | (TAC/FAC) | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Podgrupe | (n=539) | (n=521) | (95% CI) | p-vrijednost |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Zadovoljavanje | | | | |
| | | | | |
| kriterijuma | | | | |
| | | | | |
| indikacije za | | | | |
| | | | | |
| hemioterapiju | | | | |
| ^(a) | | | | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Ne | 18/214 | 26/227 | 0,796 | 0,4593 |
| | | | (0,434-1,459) | |
| | (8,4%) | (11,5%) | | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
| Da | 48/325 | 69/294 | 0,606 | 0,0072 |
| | | | (0,42-0877) | |
| | (14,8%) | (23,5%) | | |
+----------------+-------------+-------------+---------------+--------------+
TAC=docetaksel, doksorubicin i ciklofosfamid
FAC=5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid
CI=(interval pouzdanosti eng.“confidence interval“)
ER= estrogenski receptor
PR=progesteronski receptor
^(a) ER/PR- negativni ili stadijum 3 ili veličina tumora >5 cm
Indeks rizika procijenjen je po modelu Cox proporcionalnog rizika sa
grupom liječenih pacijentkinja kao faktorom.
Docetaksel u monoterapiji
Sprovedene su dvije randomizirane studije faze III sa docetakselom u
kojima su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, od
kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima, a 329 sa
antraciklinima. Pacijenti su dobijali docetaksel u preporučenoj dozi od
100 mg/m² na svake 3 nedjelje.
Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni alkilirajućim ljekovima,
docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² na svake 3 nedjelje).
Bez uticaja na ukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel 15 mjeseci
prema doksorubicinu 14 mjeseci, p=0.38) ili vrijeme progresije
(docetaksel 27 nedjelja prema doksorubicinu 23 nedjelje, p=0.54),
docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (52% prema 37%,
p=0.01) i skratio vrijeme do terapijskog odgovora (12 nedjelja prema 23
nedjelje, p=0.007). Kod tri pacijenta koji su dobijali docetaksel (2%)
prekinuta je terapija zbog zadržavanja tečnosti, dok je kod 15
pacijenata na doksorubicinu (9%) terapija prekinuta zbog kardiološke
toksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).
Kod pacijenata koji su neuspješno liječeni antracikličnim ljekovima,
docetaksel je poređen sa kombinacijom mitocina C i vinblastina (12 mg/m²
svih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake tri nedjelje). Docetaksel je povećao
stepen terapijskog odgovora (33% prema 12%, p<0.0001), produžio vrijeme
do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0.0004) i
produžio ukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci, p=0.01).
Tokom ove dvije studije faze III, bezbjednosni profil docetaksela
odgovarao je bezbjednosnom profilu zabilježenom u fazi II studije
(vidjeti odjeljak 4.8).
Jedna otvorena, multicentrična, randomizirana studija faze III
sprovedena je radi poređenja monoterapije docetakselom i paklitaksela u
terapiji uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata čija je predhodna
terapija morala da uključuje antracikline. Ukupno 449 pacijenata
randomizirano je da dobija docetaksel u dozi od 100 mg/m² kao 1-časovnu
infuziju ili paklitaksel 175 mg/m² kao 3-časovnu infuziju. Oba režima su
primjenjivana na 3 nedjelje.
Bez efekta na primarni cilj, ukupna stopa odgovora (32% prema 25%,
p=0.10), docetaksel je produžio srednje vrijeme do progresije (24.6
nedjelja prema 15.6 nedjelja, p<0.01) i srednje vrijeme preživljavanje
(15.3 mjeseca prema 12.7 mjeseca, p=0.03).
Uočeno je više neželjenih dejstava stadijuma 3/4 kod primjene
docetaksela kao monoterapije (55.4%) u poređenju sa primjenom
paklitaksela (23.0%).
Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom
U jednoj velikoj randomiziranoj studiji faze III, uključeno je 429
ranije neliječenih pacijenata sa metastatskom bolešću. Primjenjivani su
doksorubicin (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (AT
grupa) i doksorubicin (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600
mg/m²) (AC grupa). Oba režima su primjenjivana 1. dana, svake 3
nedjelje.
- Vrijeme do progresije (TTP) je značajno produženo u AT grupi, u
poređenju sa AC grupom, p=0.0138. Srednje TTP bilo je 37.3 nedjelja
(95%CI: 33.4-42.1) u AT grupi i 31.9 nedjelja (95% CI: 27.4-36.0) u AC
grupi.
- Ukupna stopa terapijskog odgovora (ORR) bila je značajno veća u AT
grupi u poređenju sa AC grupom, p=0.009. ORR je bio 59.3% (95% CI:
52.8-65.9) u AT grupi prema 46.5% (95% CI: 39.8-53.2) u AC grupi.
U ovoj studiji, AT grupa je pokazala već incidencu teške neutropenije
(90% prema 68.6%), febrilna neutropenija (33.3% prema 10%), infekcije
(8% prema 2.4%), dijareje (7.5% prema 1.4%), astenije (8.5% prema 2.4%)
i bola (2.8% prema 0%), u odnosu na AC grupu. Sa druge strane, AC grupa
pokazala je veću učestalost teške anemije (15.8% prema 8.5%), kao i veću
incidencu teške kardiološke toksičnosti: kongestivna srčana
insuficijencija (3.8% prema 2.8%), apsolutno smanjenje ejekcione
frakcije lijeve komore (LVEF) za ≥20% (13.1% prema 6.1%), apsolutno
smanjenje LVEF za ≥30% (6,2% prema 1.1%). Smrt usljed toksičnosti
zabilježena je kod 1 pacijenta u AT grupi (kongestivna srčana
insuficijencija) i kod 4 pacijenta u AC grupi (1 pacijent zbog septičkog
šoka i 3 pacijenta zbog kongestivne srčane insuficijencije).
U obije grupe, kvalitet života mjeren upitnikom EORTC bila je porediva i
stabilna tokom terapije i praćenja.
Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom
Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivan je u terapiji
pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji imaju pojačanu
ekspresiju HER2, i koji prethodno nisu primali hemioterapiju za
metastatsku bolest. 186 pacijenata randomizirano je da dobija docetaksel
(100 mg/m²) sa ili bez trastuzumaba; 60% pacijenata ranije je primalo
adjuvantnu hemioterapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel plus
trastuzumab bili su efikasni kod pacijenata nezavisno od toga da li su
ranije dobijali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavna metoda koja
je korišćena u ovoj temeljnoj studiji za određivanje pozitivnog HER2
bila je imunohistohemijska metoda (IHC). Manji broj pacijenata testiran
je primjenom fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH). U ovoj studiji,
87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+, i 95% uključenih
pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+ i/ili FISH pozitivno.
Rezultati efikasnosti sumirani su u sljedećoj tabeli:
+:------------------------------------:+:-----------------:+:-----------:+
| Parametar | Docetaksel plus | Docetaksel¹ |
| | trastuzumab¹ | |
| | | n=94 |
| | n=92 | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Stopa terapijskog odgovora | 61% | 34% |
| | | |
| (95% CI) | (50-71) | (25-45) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Srednje vrijeme do terapijskog | 11.4 | 5.1 |
| odgovora (mjeseci) | | |
| | (9.2-15.0) | (4.4- 6.2) |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Srednji TTP (mjeseci) | 10.6 | 5.7 |
| | | |
| (95% CI) | (7.6-12.9) | (5.0-6.5) |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
| Srednje vrijeme preživljavanja | 30.5² | 22.1² |
| (mjeseci) | | |
| | (26.8-ne) | (17.6-28.9) |
| (95% CI) | | |
+--------------------------------------+-------------------+-------------+
TTP= vrijeme do progresije bolesti; "ne" ukazuje na to da se ne može
procijeniti ili da još nije bilo dostignuto
¹ Potpuna analiza ("intent-to-treat")
² Procijenjeno srednje vrijeme preživljavanja
Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom
Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke
studije faze III podržavaju primjenu docetaksela u kombinaciji sa
kapecitabinom u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citostatske hemioterapije
koja je uključivala i antracikline. U ovoj studiji, 255 pacijenata je
randomizirano za terapiju docetakselom (75 mg/m² kao 1-časovna
intravenska infuzija, na 3 nedjelje) i kapecitabin (1250 mg/m² dva puta
dnevno tokom 2 nedjelje, nakon čega slijedi 1-nedjeljna pauza). 256
pacijenata randomizirano je za terapiju samo docetakselom (100 mg/m² kao
1-časovna intravenska infuzija, na 3 nedjelje). Preživljavanje je bilo
duže u grupi koja je dobijala kombinaciju docetaksel + kapecitabin
(p=0.0126). Srednje vrijeme preživljavanja bilo je 442 dana
(docetaksel + kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupni
objektivni stepen terapijskog odgovora kod svih randomiziranih
pacijenata (prema procjeni ispitivača) bio je 41.6% (docetaksel +
kapecitabin) prema 29.7% (samo docetaksel); p=0.0058. Vrijeme do
progresije bolesti bilo je duže u grupi koja je dobijala kombinaciju
docetaksel + kapecitabin (p<0.0001). Srednje vrijeme do progresije
bolesti bilo je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 128 dana (samo
docetaksel).
Nemikrocelularni karcinom pluća
Pacijenti koji su ranije primali hemioterapiju sa ili bez radioterapije
U studiji faze III, kod ranije liječenih pacijenata, vrijeme do
progresije bolesti (12.3 nedjelje prema 7 nedjelja) i ukupno
preživljavanje bili su značajno duži kod primjene docetaksela u dozi od
75 mg/m² u poređenju sa najboljom potpornom terapijom (BSC- Best
Supportive Care). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je takođe
značajno veća kod primjene docetaksela (40%) prema BSC (16%).
Manje su davani morfinski analgetici (p<0.01), ne-morfinski analgetici
(p<0.01), ostali ljekovi vezani za oboljenje (p=0.06) i radioterapija
(p<0.01) kod pacijenata liječenih docetakselom u dozi od 75 mg/m² u
poređenju sa onima na BSC.
Ukupna stopa terapijskog odgovora bila je 6.8% kod procjenjivanih
pacijenata, a srednje vrijeme trajanje terapijskog odgovora bilo je 26.1
nedjelja.
Docetaksel u kombinaciji sa derivatima platine kod pacijenata koji nisu
ranije primali hemioterapiju
U studiji faze III, 1218 pacijenata sa neoperabilnim NSCLC stadijum IIIB
ili IV, sa KPS od 70% ili više, i koji nisu ranije primali hemioterapiju
zbog ovog stanja, randomizirani su tako da dobijaju ili docetaksel (T)
75 mg/m² kao 1-časovnu infuziju a nakon toga cisplatin (Cis) 75 mg/m²
tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje ili docetaksel 75 mg/m² kao
1-časovnu infuziju u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/ml.min)
tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje, ili vinorelbin (V) 25 mg/m² tokom
6-10 minuta 1., 8., 15., 22. dana a nakon toga cisplatin 100 mg/m²
primijenjenog 1.dana ciklusa, na svake 4 nedjelje.
Podaci o preživljavanju, srednje vrijeme do progresije bolesti i stopa
terapijskog odgovora za dva režima liječenja su prikazani u sljedećoj
tabeli:
+:---------------------------------:+:-----:+:-----:+:--------------------:+
| | TCis | VCis | Statistička analiza |
| | | | |
| | n=408 | n=404 | |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje | 11.3 | 10.1 | Stepen rizika 1.122 |
| | | | |
| (primarni cilj): | 46 | 41 | (97.2% CI:0.937; |
| | | | 1.342)* |
| Srednje vrijeme preživljavanja | 21 | 14 | |
| (mjeseci) | | | Razlika u terapiji: |
| | | | 5.4% |
| Jednogodišnje preživljavanje (%) | | | |
| | | | (95% CI:-1.1; 12.0) |
| Dvogodišnje preživljavanje (%) | | | |
| | | | Razlika u terapiji: |
| | | | 6.2% |
| | | | |
| | | | (95% CI:0.2; 12.3) |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
| Srednje vrijeme do progresije | 22.0 | 23.0 | Stepen rizika 1.032 |
| (nedjelje) | | | |
| | | | (95% CI:0.876; |
| | | | 1.216) |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
| Ukupni stepen terapijskog | 31.6 | 24.5 | Razlika u terapiji: |
| odgovora (%) | | | 7.1% |
| | | | |
| | | | (95% CI:0.7; 13.5) |
+-----------------------------------+-------+-------+----------------------+
*korigovano za višestruko poređenje i prilagođeno faktorima
stratifikacije (stadijum bolesti i regija liječenja), na osnovu
populacije pacijenata koja se može procijeniti
Sekundarni ciljevi uključivali su promjene stepena bola, opštu procjenu
kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, Skala simptoma karcinoma pluća
(Lung Cancer Symptom Scale) i promjene fizičkog statusa prema Karnofskom
(KPS). Rezultati ovih ciljeva podudarali su se sa rezultatima primarnih
ciljeva.
Za docetaksel/karboplatin kombinaciju, nije se mogla dokazati jednaka
niti neinferiorna efikasnost u poređenju sa referentnom kombinacijom
VCis.
Karcinom prostate
Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom kod pacijenata sa hormon-rezistentnim metastatskim
karcinomom prostate procjenjivana je u randomiziranoj, multicentričnoj
studiji faze III. Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥60 randomizirano je u
sljedeće terapijske grupe:
- Docetaksel 75 mg/m² svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa
- Docetaksel 30 mg/m² jednom nedjeljno tokom prvih 5 nedjelja u
6-nedjeljnim ciklusima, tokom 5 ciklusa
- Mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedjelje, tokom 10 ciklusa
Sva tri režima su primijenjena u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom 5 mg, dva puta dnevno, kontinuirano.
Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazuju
značajno duže ukupno preživljavanje u poređenju sa onima koji su
liječeni mitoksantronom. Porast preživljavanja koji je viđen kod grupe
koja je primala docetaksel jednom nedjeljno nije bio statistički
značajan u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala mitoksantron.
Ishodi efikasnosti za grupu koja je dobijala docetaksel prema kontrolnoj
grupi su prikazani u sljedećoj tabeli:
+:-------------------:+:-------------:+:-------------:+:---------------:+
| Cilj | Docetaksel | Docetaksel | Mitoksantron |
| | svake 3 | svake | svake 3 |
| | nedjelje | nedjelje | nedjelje |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 335 | 334 | 337 |
| | | | |
| Srednje vrijeme | 18.9 | 17.4 | 16.5 |
| preživljavanja | | | |
| (mjeseci) | (17.0-21.2) | (15.7-19.0) | (14.4-18.6) |
| | | | |
| 95%CI | 0.761 | 0.912 | -- |
| | | | |
| Stepen rizika | (0.619-0.936) | (0.747-1.113) | -- |
| | | | |
| 95%CI | 0.0094 | 0.3624 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost¹* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 291 | 282 | 300 |
| | | | |
| PSA** stopa | 45.4 | 47.9 | 31.7 |
| terapijskog | | | |
| odgovora (%) | (39.5-51.3) | (41.9-53.9) | (26.4-37.3) |
| | | | |
| 95%CI | 0.0005 | <0.0001 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 153 | 154 | 157 |
| | | | |
| Bol stopa | 34.6 | 31.2 | 21.7 |
| terapijskog | | | |
| odgovora (%) | (27.1-42.7) | (24.0-39.1) | (15.5-28.9) |
| | | | |
| 95%CI | 0.0107 | 0.0798 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
| Broj pacijenata | 141 | 134 | 137 |
| | | | |
| Tumor stopa | 12.1 | 8.2 | 6.6 |
| terapijskog | | | |
| odgovora (%) | (7.2-18.6) | (4.2-14.2) | (3.0-12.1) |
| | | | |
| 95%CI | 0.1112 | 0.5853 | -- |
| | | | |
| p-vrijednost* | | | |
+---------------------+---------------+---------------+-----------------+
¹ Stratifikovani log rank test
*prag statističke značajnosti = 0.0175
**PSA (prostata specifični antigen)
S obzirom da docetaksel primijenjen svake nedjelje pokazuje nešto bolji
profil bezbjednosti od primjene docetaksela na svake tri nedjelje,
moguće je da neki pacijenti mogu imati koristi od primjene docetaksela
svake nedjelje.
Nije uočena statistički značajna razlika u opštem kvalitetu života
između terapijskih grupa pacijenata.
Adenokarcinom želuca
Multicentrična, otvorena randomizirana studija sprovedena je radi
procjene bezbjednosti i efikasnosti docetaksela u terapiji pacijenata sa
metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom
gastroezofagusnog spoja, koji nisu ranije primali hemioterapiju zbog
metastatske bolesti. Ukupno 445 pacijenata sa KPS> 70 liječeni su
docetakselom (T) (75 mg/m² 1.dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75
mg/m² 1.dana) i 5-FU (F) (750 mg/m²/dan tokom 5 dana) ili cisplatinom
(100 mg/m² 1. dana) i 5-FU (1000 mg/m²/dan tokom 5 dana). Dužina
terapijskog ciklusa bila je 3 nedjelje za TCF grupu i 4 nedjelje za CF
grupu. Srednji broj primijenjenih ciklusa po pacijentu bio je 6 (sa
opsegom od 1-16) za TCF grupu u poređenju sa 4 (sa opsegom od 1-12) za
CF grupu. Vrijeme do progresije bolesti (TTP) bio je primarni cilj.
Rizik smanjenja progresije bio je 32.1% i bio je povezan sa značajno
dužim TTP (p=0.0004) u korist TCF grupe. Ukupno preživljavanje bilo je
takođe duže (p=0.0201) u korist TCF grupe sa rizikom smanjenja
mortaliteta od 22.7%. Rezultati efikasnosti sažeti su u sljedećoj
tabeli:
Efikasnost docetaksela u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Cilj | TCF | CF |
| | | |
| | n=221 | n=224 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji TTP (mjeseci) | 5.6 | 3.7 |
| | | |
| 95% CI | (4.86-5.91) | (3.45-4.47) |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| p-vrijednosti* | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1.473 |
| | |
| | (1.189-1.825) |
| | |
| | 0.0004 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji TTP (mjeseci) | 9.2 | 8.6 |
| | | |
| 95% CI | (8.38-10.58) | (7.16-9.46) |
| | | |
| Dvogodišnja procjena | 18.4 | 8.8 |
| (%) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| p-vrijednosti* | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 1.293 |
| | |
| | (1.041-1.606) |
| | |
| | 0.0201 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | 36.7 | 25.4 |
| terapijskog odgovora | | |
| (CR + PR) (%) | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.0106 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Progresija bolesti | 16.7 | 25.9 |
| kao najbolji ukupni | | |
| odgovor (%) | | |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
* Nestratifikovani log rank test
Analiza podgrupa na osnovu starosne dobi, pola i rase bile su u korist
TCF grupe u poređenju sa CF grupom.
Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena sa srednjim vremenom
praćenja od 41.6 mjeseci nije više pokazivala statistički značajne
razlike, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF grupe i pokazivala
je da je korist TCF terapije u odnosu na CF jasno zabilježena između 18
i 30 mjeseci praćenja.
Generalno, kvalitet života i rezultati kliničke koristi dosljedno su
pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti na TCF terapiji imali
su do 5% duže vrijeme do definitivnog pogoršanja opšteg zdravstvenog
stanja prema upitniku QLQ-C30 (p=0.0121) i duže vrijeme do definitivnog
pogoršanja prema KPS skali (p=0.0088) u poređenju sa pacijentima na CF
terapiji.
Karcinom glave i vrata
- Indukciona hemioterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)
Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata
sa skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procjenjivan je u
fazi III, multicentrične, otvorene, randomizirane studije (TAX 323). U
ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim
SCCHN, i funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano
u jednu od dvije terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali
su docetaksel (T) 75 mg/m², zatim cisplatin (P) 75 mg/m², a nakon toga
5-FU (F) 750 mg/m² na dan kao kontinuirana infuzija tokom 5 dana. Ovaj
terapijski režim je primjenjivan svake tri nedjelje, u 4 ciklusa, u
slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog
mjerenja veličine tumora) zabilježen nakon 2 ciklusa. Na kraju
hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim
intervalom od 7 nedjelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala
dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedjelja, prema smjernicama
bolničke ustanove (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su
cisplatin (P) 100 mg/m², a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, tokom
5 dana. Ovaj terapijski režim primjenjivan je na svake tri nedjelje, u 4
ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje
dvodimenzionalnog mjerenja veličine tumora) zabilježen nakon 2 ciklusa.
Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedjelje i
maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, pacijenti kod kojih bolest nije
progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedjelja, prema
smjernicama bolničke ustanove (TPF/RT). Lokoregionalna radioterapija
sprovedena je ili standardnom frakcijom (1.8 Gy- 2.0 Gy jednom dnevno, 5
dana u nedjelji do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili
ubrzanim/hiperfrakcionim režimom radioterapije (dva puta dnevno, sa
minimalnim interfrakcionim intervalom od 6 sati, 5 dana u nedjelji).
Preporučeno je ukupno 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionu
shemu. Hirurška resekcija bila je dozvoljena nakon hemioterapije, prije
ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi dobijali su antibiotsku
profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tokom 10 dana
počevši od 5. dana svakog ciklusa, ili ekvivalentom. Primarni cilj ove
studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno
duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom, p=0.0042 (srednji PFS: 11.4
prema 8.3 mjeseci) sa ukupnim srednjim periodom praćenja od 33.7
mjeseci. Srednje ukupno vrijeme preživljavanja bilo je takođe značajno
duže u korist TPF grupe u poređenju sa PF grupom (srednji OS: 18.6 prema
14.5 mjeseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0.0128. Rezultati
efikasnosti prikazani su u sljedećoj tabeli:
Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa
inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHM (Intent-To-Treat analiza)
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Cilj studije | Docetaksel + Cis +5-FU | Cis + 5-FU |
| | | |
| | n=177 | n=181 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | 11.4 | 8.3 |
| preživljavanja bez | | |
| progresije bolesti | (10.1- 14.0) | (7.4-9.1) |
| (mjeseci) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Prilagođeni stepen | | |
| rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.70 |
| | |
| | (0.55-0.89) |
| | |
| | 0.0042 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | 18.6 | 14.5 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | (15.7-24.0) | (11.6-18.7) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.72 |
| | |
| | (0.56-0.93) |
| | |
| | 0.0128 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 67.8 | 53.6 |
| odgovor na | | |
| hemioterapiju (%) | (60.4-74.6) | (46.0-61.0) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.006 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 72.3 | 58.6 |
| odgovor na terapiju | | |
| tokom studije | (65.1-78.8) | (51.0-65.8) |
| (hemioterapija +/- | | |
| radioterapija) (%) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.006 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | n=128 | n=106 |
| odgovora na | | |
| hemioterapiju ± | 15.7 | 11.7 |
| radioterapija | | |
| (mjeseci) | (13.4-24.6) | (10.2-17.4) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.72 |
| | |
| | (0.52-0.99) |
| | |
| | 0.0457 |
+-----------------------+---------------------------------------------------+
Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU
*Koksov model (prilagođavanje prema primarnom mjestu tumora, T i N
kliničkom stadijumu i PSWHO)
**Log rank test
***Hi-kvadrat test
Pokazatelji kvaliteta života
Kod pacijenata liječenih TPF terapijom došlo je do značajno manjeg
pogoršanja njihovog skora opšteg zdravstvenog stanja u poređenju sa onim
pacijentima liječenim PF terapijom (p=0.01, primjenom EORTC QLQ-C30
skale).
Pokazatelji kliničke koristi
Skala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćna skala za glavu i vrat
(PSS-HN) koja mjeri razumljivost govora, sposobnosti uzimanja hrane u
javnosti, i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u
poređenju sa PF.
Srednje vrijeme do pojave prvog pogoršanja WHO funkcionalnog statusa
bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom. Stanje
inteziteta bola popravilo se u obije terapijske grupe, ukazujući na
odgovarajući način liječenja bola.
- Indukciona hemioterepija nakon koje slijedi hemioradioterapija (TAX
324)
Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata
sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata
(SCCHN) procjenjivani su u randomiziranoj, multicentričnoj, otvorenoj
studiji faze III (TAX 324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno
uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je
randomizirano u jednu od dvije terapijske grupe. U studiju su uključeni
pacijenti sa tehnički neresektabilnim oboljenjem, pacijenti sa malom
mogućnošću hirurške njege i pacijenti kod kojih se težilo očuvanju
organa. Procjena efikasnosti i bezbjednosti isključivo se odnosila na
preživljavanje, što je bio i cilj studije, dok se na uspješnost očuvanja
organa nije formalno odnosila. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su
docetaksel (T) 75 mg/m² kao intravensku infuziju 1. dana, zatim
cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju tokom 30 minuta do 3
sata, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan od 1. do 4. dana. Terapija
se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedjelje. Svi pacijenti kod kojih
nije došlo do progresije bolesti dobijali su hemioradioterapiju (CRT)
prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su
cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta
do 3 sata 1. dana, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, kao
kontinuiranu intravensku infuziju od 1. do 5. dana. Terapija se odvijala
u 3 ciklusa, na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do
progresije bolesti dobijali su CRT prema protokolu (PF/CRT).
Pacijenti u obije terapijske grupe su, nakon indukcione hemioterapije,
primali 7 nedjelja CRT sa minimalnim intervalom od 3 nedjelje i ne
kasnije od 8 nedjelja nakon započinjanja posljednjeg ciklusa (22. do 56.
dan posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karbaplatin (PIK 1.5) je
primjenjivan jednom nedjeljno kao jednočasovna intravenska infuzija u
maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćena oprema visokog napona sa
frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedjeljno, tokom 7
nedjelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon
završetka CRT terapije može se uzeti u obzir operacija primarnog mjesta
tumora. Svi pacijenti koji su na terapiji koja uključuje docetaksel,
dobijali su profilaktički antibiotik. Primarni cilj efikasnosti u ovoj
studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank
test, p=0.0058) u terapijskom režimu koji je uključivao docetaksel, u
poređenju sa PF (srednje OS: 70.6 odnosno 30.1 mjesec), sa smanjenjem
rizika od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (stepen rizika HR= 0.70,
95% intervalom povjerenja CI=0.54-0.90) sa ukupnim srednjim vremenom
praćenja od 41.9 mjeseci. Sekundarni krajnji cilj, PFS, pokazao je
smanjenje rizika od progresije ili smrti od 29% i poboljšanje u srednjem
PFS od 22 mjeseca (35.5 mjeseci za TPF i 13.1 za PF). Ovo je takođe bilo
statistički značajno sa HR od 0.71; 95% CI 0.56-0.90; log-rank p=0.004.
Rezultati efikasnosti nalaze se u sljedećoj tabeli:
Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno
uznapredovalim SCCHN (Intent-To-Treat analiza)
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Krajnji cilj studije | Docetaksel + Cis +5-FU | Cis + 5-FU |
| | | |
| | n=255 | n=246 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednje vrijeme | 70.6 | 30.1 |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci) | (49.0-NA) | (20.9-51.5) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.70 |
| | |
| | (0.54-0.90) |
| | |
| | 0.0058 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Srednji PFS (mjeseci) | 35.5 | 13.1 |
| | | |
| (95% CI) | (19.3-NA) | (10.6-20.2) |
| | | |
| Stepen rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.71 |
| | |
| | (0.56-0.90) |
| | |
| | 0.004 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 71.8 | 64.2 |
| odgovor (CR + PR) na | | |
| hemioterapiju (%) | (65.8-77.2) | (57.9-70.2) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.070 |
+-----------------------+-------------------------+-------------------------+
| Najbolji ukupni | 76.5 | 71.5 |
| odgovor (CR + PR) na | | |
| terapiju tokom | (70.8-81.5) | (65.5-77.1) |
| studije | | |
| (hemioterapija +/- | | |
| hemioradioterapija) | | |
| (%) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | 0.209 |
+-----------------------+---------------------------------------------------+
Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU
*neprilagođeni log-rank
**neprilagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja
***Hi-kvadrat test, nije prilagođen za višestruka poređenja
NA- nije primjenljivo
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je proglasila nevažećom obavezu da se
dostave rezultati studija sa docetakselom u pedijatrijskoj populaciji
kod karcinoma dojke, nemikrocelularnog karcinoma pluća, karcinoma
prostate, gastričnog karcinoma karcinoma glave i vrata, ne uključujući
tip II i tip III nazofaringelanog karcinoma (vidjeti odjeljak 4.2
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetika docetaksela procijenjena je kod pacijenata sa karcinomom
nakon primjene 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil
docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostranim
farmakokinetičkim modelom sa poluvremenom faze α od 4 minuta, β od 36
minuta i γ od 11.1 sat. Kasna faza je, dijelom, posljedica relativno
sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora.
Distribucija
Nakon primjene doze od 100 mg/m² date kao 1-časovna infuzija dostignute
su srednje maksimalne vrijednosti u plazmi od 3.7 μg/ml, sa
odgovarajućim PIK od 4.6 μg*h/ml. Srednja vrijednost za ukupni tjelesni
klirens i volumen distribucije u ravnotežnom stanju bila je 21 l/h/ m²
odnosno 113 l. Interindividualno variranje u ukupnom tjelesnom klirensu
bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela vezano je za proteine plazme.
Eliminacija
Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa
¹⁴C-docetakselom. Docetaksel je eliminisan putem urina i fecesa nakon
citohrom P450 posredovanog oksidativnog metabolizma tercijalne
butilestarske grupe, u roku od 7 dana. Urin i stolica sadržali su 6%
odnosno 75% primijenjene radioaktivnosti. Oko 80% radioaktivnosti koja
se pojavila u fecesu izlučeno je tokom prvih 48 sati u vidu jednog
glavnog inaktivnog metabolita i tri manja inaktivna metabolizma i veoma
malo u vidu neizmijenjenog lijeka.
Posebne grupe populacije
Starosna dob i pol
Populaciona farmakokinetička analiza sa docetakselom sprovedena je kod
577 pacijenata. Farmakokinetički parametri procijenjeni pomoću modela
bili su vrlo slični parametrima procijenjenim tokom studija faze I.
Starost ili pol pacijenata ne utiču na farmakokinetiku docetaksela.
Oštećenje jetre
Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim rezultatima koji
ukazuju na blago do umjereno oštećenje funkcije jetre (AST, ALT ≥1.5
puta od normalnih vrijednosti i alkalna fosfataza ≥2.5 puta od normalnih
vrijednosti), ukupni klirens bio je smanjen u prosjeku za 27% (vidjeti
odjeljak 4.2).
Zadržavanje tečnosti
Klirens docetaksela nije bio izmijenjen kod pacijenata sa blagim do
umjerenim zadržavanjem tečnosti i nema dostupnih podataka o pacijentima
koji su imali izraženo zadržavanje tečnosti.
Kombinovana terapija
Doksorubicin
Kada se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens
doksorubicina i plazma vrijednosti doksorubicinola (metabolit
doksorubicina). Istovremena primjena doksorubicina, docetaksela i
ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku.
Kapecitabin
Faza I studije procjenjivala je efekte kapecitabina na farmakokinetiku
docetaksela i obrnuto, i pokazano je da kapecitabin ne utiče na
farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK) i da docetaksel ne utiče na
odgovarajući metabolit kapecitabina- 5'-DFUR.
Cisplatin
Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom bio je sličan
onom koji je zabilježen nakon monoterapije. Farmakokinetički profil
cisplatina primijenjenog ubrzo nakon infuzije docetaksela je sličan onom
kada se cisplatin primjenjuje sam.
Cisplatin i 5-fluorouracil
Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-FU kod 12 pacijenata sa
solidnim tumorom nije imala uticaj na farmakokinetiku svake supstance
ponaosob.
Prednizon i deksametazon
Kod 42 pacijenta ispitivan je efekat prednizona na farmakokinetiku
docetaksela primijenjenog sa standardnom premedikacijom deksametazonom.
Prednizon
Nije zabilježen efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Nije ispitan kancerogeni potencijal docetaksela.
Pokazano je da je docetaksel mutagen u in vitro mikronukleusnim
testovima i testovima hromozomske aberacije u CHO-K1 ćelijama i u in
vivo mikronikleusnom testu kod miševa. Međutim, ne indukuje mutagenost u
Ames testu niti u analizi CHO/HGPRI genske mutacije. Ovi rezultati su u
saglasnosti sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.
Neželjeni efekti na testisima zabilježeni u studijama toksičnosti kod
glodara, pokazuju da docetaksel može oštetiti plodnost kod muškaraca.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Limunska kiselina, bezvodna
Makrogol 300
Polisorbat 80
Etanol 96%
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lijek upotrebiti odmah.
Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na
temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svjetlosti. Sa mikrobiološke
tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne
upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe
preuzima korisnik.
Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska
stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9%
natrijum hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku od 4 h
ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svjetlosti i na temperaturi
do 25ºC sa i bez zaštite od svjetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti nakon
pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme
i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji,
radi zaštite od svjetlosti.
Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem
tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.
U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml, 80 mg/8
ml ili 160mg/16 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Docetaksel je antineoplastična supstanca te se, kao što je slučaj i sa
svim ostalim potencijalno toksičnim jedinjenjima, mora oprezno rukovati
u pripremi rastvora lijeka Docetaxel Ebewe. Preporučuje se upotreba
rukavica.
Ako Docetaxel koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa kožom,
to mjesto odmah dobro i temeljno isprati sapunom i vodom. Ako Docetaxel
koncentrat ili rastvor za infuziju dođu u dodir sa sluznicom, odmah
dobro i temeljno isprati vodom.
Inspekcija prije upotrebe lijeka
Kao i kod svih parenteralnih preparata, lijek Docetaxel Ebewe koncentrat
za rastvor za infuziju treba prije upotrebe pregledati vizuelno u smislu
prisustva precipitata i promjene boje, a rastvori koji sadrže precipitat
ne smiju se koristiti.
Priprema infuzionog rastvora
Prije upotrebe mora se razblažiti.
Rastvor za infuziju mora se pripremiti sa 0.9% rastvorom natrijum
hlorida ili 5% rastvorom glukoze i primijeniti kao intravenska infuzija.
Infuzioni rastvor mora se pripremiti najviše 4 sata prije primjene.
Potrebna zapremina lijeka može se direktno izvući iz bočice.
Može biti potrebno više od jedne bočice radi primjene potrebne doze kod
pacijenta. Na osnovu potrebne doze lijeka izražene u mg, aseptički
izvucite odgovarajuću zapreminu docetaksela koncentracije 10 mg/ml iz
odgovarajućeg broja bočica koristeći graduisani špric sa iglom. Na
primjer, za dozu od 140 mg docetaksela potrebno je 14 ml koncentrata za
rastvor za infuziju.
Ubrizgajte potrebnu zapreminu lijeka u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml
u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze ili 0.9% rastvor natrijum hlorida.
Ako je potrebna doza veća od 200 mg docetaksela, koristite veću
zapreminu infuzionog sredstva tako da se ne pređe koncentracija
docetaksela veća od 0.74 mg/ml.
Ručno pomiješajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim
(ljuljajućim) pokretima.
Infuzioni rastvor docetaksela treba iskoristiti u roku od 4 sata od
pripreme i aseptički primijeniti kao 1-časovnu infuziju na sobnoj
temperaturi (< 25ºC) i pri uobičajenom osvjetljenju.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba odmah primijeniti.
Ne preporučuje se kontakt koncentrata lijeka Docetaxel Ebewe sa
plastificiranom PVC opremom ili sredstvom koji se koriste za pripremu
rastvora za infuziju. Da bi se smanjila izloženost pacijenta
plastifikatoru DEPH (di-2-etilheksil ftalat), koji se može osloboditi iz
PVC infuzione kese ili opreme, finalni rastvor za infuziju lijeka
Docetaxel Ebewe treba čuvati u bocama ili plastičnim kesama
(polipropilen, poliolefin) i primijeniti pomoću opreme sa polietilenskom
linijom.
Da bi se smanjila mogućnost stvaranja precipitata u infuzionom rastvoru,
preporučuje se upotreba infuzionih kesa. Ne preporučuje se upotreba
staklenih boca.
pH i osmolarnost rekonstituisanog rastvora
0.3 mg/ml u 5% Glukozi; pH ≈ 3.6; 517 mOsm/kg
0.74 mg/ml u 0.9% NaCl; pH ≈ 3.3-3.6; 849 mOsm/kg
Smjernice za bezbjedno rukovanje antineoplasticima
Trudnice ne smiju rukovati citotoksičnim ljekovima. Obučene osobe bi
trebale da rastvore lijek. Rastvaranje citostatika se mora sprovoditi u
posebno opremljenim prostorijama. Radnu površinu treba prekriti
plastičnim absorbent papirom za jednokratnu upotrebu.
Potrebno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice, maske i odjeću.
Potreban je oprez kako bi se izbjegao slučajni kontakt lijeka sa kožom
ili mukoznim membranama; zahvaćenu oblast temeljno oprati sapunom i
vodom. Ako slučajno dođe do kontaminacije očiju, potrebno ih je odmah
temeljno oprati vodom.
Preporučuje se primjena Luer-lock podješavanja na svim špricevima i
postavljanje velike šuplje igle kako bi se smanjio pritisak i moguće
formiranje aerosola. Kasnije se takođe može smanjiti primjenom ventilne
igle.
Neupotrijebljeni sadržaj lijeka (rastvora) treba odbaciti u skladu sa
važećim propisima. Potrebno je sprovesti odgovarajuće mjere i oprez pri
odlaganju materijala koji je korišćen za rastvaranje lijeka Docetaxel
Ebewe. Neiskorišćeni lijek ili kontaminirani materijal treba odložiti u
kesu za odlaganje visoko-rizičnog otpada. Oštre predmete (igle,
špriceve, bočice, i dr.) treba odložiti u odgovarajući kontejner od
čvrstog materijala. Osoblje koje sakuplja i odlaže ovaj otpad mora biti
svjesno prisutnog rizika. Neupotrijebljeni lijek ili odbačeni materijal
mora biti odložen u skladu sa standardnim procedurama koje se odnose na
citotoksične ljekove.
Ovaj lijek je za jednokratnu upotrebu.
Lijek Docetaxel Ebewe je samo za intravensku primjenu.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/2ml, bočica,
1x2ml: 2030/15/373 – 3134
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 80mg/8ml, bočica,
1x8ml: 2030/15/371 - 3133
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 160mg/16ml, bočica,
1x16ml: 2030/15/372 - 3135
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/2ml, bočica,
1x2ml: 22.06.2015. godine
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 80mg/8ml, bočica,
1x8ml: 22.06.2015. godine
Docetaxel Ebewe® koncentrat za rastvor za infuziju, 160mg/16ml, bočica,
1x16ml: 22.06.2015. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Jun, 2015. godine