Docetaksel uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:-----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Docetaksel Pliva, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju, 20 mg, |
| |
| 1 bočica sa 0,72 ml koncentrata i 1 bočica sa 1,28 ml rastvarača |
| |
| Docetaksel Pliva, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju, 80 mg, |
| |
| 1 bočica sa 2,88 ml koncentrata i 1 bočica sa 5,12 ml rastvarača |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Proizvođač: PLIVA Hrvatska d.o.o. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------+
| Adresa: Prilaz baruna Filipovića 25, 10 000 Zagreb, Hrvatska |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmegra d.o.o. |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+
| Adresa: | 4. jula 60, Podgorica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

Docetaksel Pliva 20 mg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

Docetaksel Pliva 80 mg koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju

INN: Docetaksel

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica lijeka Docetaksel Pliva 20 mg koncentrata za rastvor za
infuziju sadrži 20 mg docetaksela (bezvodnog). 1 ml koncentrata za
rastvor sadrži 27,73 mg docetaksela.

Jedna bočica lijeka Docetaksel Pliva 80 mg koncentrata za rastvor za
infuziju sadrži 80 mg docetaksela (bezvodnog). 1 ml koncentrata za
rastvor sadrži 27,73 mg docetaksela.

Pomoćne supstance poznatog dejstva:

Svaka bočica koncentrata sadrži 25.1 % (w/w) etanola, bezvodnog

Za potpun popis pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju.

Koncentrat je bistri, viskozni, žuti do smeđe-žuti rastvor.

Rastvarač je bezbojni rastvor.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Karcinom dojke

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom je
indikovan za adjuvantno 1iječenje bolesnika sa:

- operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima.

- operabilnim karcinomom dojke i negativnim limfnim čvorovima.

Kod bolesnika sa operabilnim karcinomom dojke sa negativnim limfnim
čvorovima, adjuvantnu terapiju treba ograničiti na one koji mogu primati
hemoterapiju u skladu sa međunarodno utvrđenim kriterijima za primarnu
terapiju karcinoma dojke u ranom stadijumu (vidi poglavlje 5.1).

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan za
liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke koji nisu ranije liječeni citostaticima za tu bolest.

Docetaksel Pliva kao monoterapija je indikovan za liječenje bolesnika sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon
neuspješne terapije drugim citostaticima. Prethodna hemoterapija morala
je uključivati antraciklin ili alkilirajući agens.

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan je za
liječenje bolesnika sa metastatskim karcinomom dojke i povećano
izraženim HER 2, koji nisu ranije primali hemoterapiju za metastatsku
bolest.

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa kapecitabinom je indikovan za
liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke nakon neuspješne terapije sa drugim citostaticima.
Prethodna terapija je morala uključivati antraciklin.

Karcinom ne-malih plućnih ćelija

Docetaksel Pliva je indikovan za liječenje bolesnika sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim karcinomom ne-malih plućnih ćelija nakon
neuspjeha prethodne hemoterapije.

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa cisplatinom indikovan je za liječenje
bolesnika sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom ne-malih plućnih ćelija, koji nisu ranije primali
hemoterapiju za tu bolest.

Karcinom prostate

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom je
indikovan za liječenje bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate
koji ne reaguje na hormonsko liječenje.

Adenokarcinom želuca

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je
indikovan za liječenje bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom želuca,
uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji nisu prethodno
primali hemoterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrata

Docetaksel Pliva u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom je
indikovan za indukcijsko liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim
karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata.

4.2. Doziranje i način primjene

Docetaksel Pliva se može primjenjivati samo na odjeljenima
specijalizovanim za primjenu hemoterapije i to isključivo pod nadzorom
ljekara kvalifikovanog za primjenu hemoterapije (vidjeti poglavlje 6.6).

Preporučena doza

Kod karcinoma dojke, karcinoma ne-malih plućnih ćelija, karcinoma želuca
i karcinoma glave i vrata kao premedikacija primjenjuju se oralni
kortikosteroidi poput deksametazona, u dozi od 16 mg/dan tokom 3 dana
(na primjer, 8 mg dvaput dnevno), pri čemu premedikaciju treba započeti
jedan dan prije primjene docetaksela, ako to nije kontraindikovano
(vidjeti poglavlje 4.4). Kako bi se smanjio rizik od hematološke
toksičnosti, profilaktički se može primijeniti G-CSF. Za karcinom
prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim
premedikacije sadrži oralni deksametazon u dozi od 8 mg 12 sati, 3 sata
i jedan sat prije infuzije docetaksela (vidjeti poglavlje 4.4).

Docetaksel se primjenjuje u obliku jednosatne infuzije svake tri
nedjelje.

Karcinom dojke

Za adjuvantno liječenje operabilnog karcinoma dojke sa pozitivnim
limfnim čvorovima, preporučena doza docetaksela od 75 mg/m² primjenjuje
se 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² svake
tri nedjelje tokom 6 ciklusa (vidjeti takođe, prilagođavanje doze tokom
liječenja).

Za liječenje bolesnica sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim
karcinomom dojke preporučena doza docetaksela u monoterapiji iznosi 100
mg/m². U prvoj liniji liječenja docetaksel se primjenjuje u dozi od 75
mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza docetaksela iznosi 100
mg/m² svake tri nedjelje, dok se trastuzumab primjenjuje svake nedjelje.
U ključnom kliničkom ispitivanju inicijalna infuzija docetaksela se
počela primjenjivati dan nakon prve doze trastuzumaba. Sljedeće doze
docetaksela primjenjivale su se odmah nakon završetka infuzije
trastuzumaba, ako se prethodna doza trastuzumaba dobro podnosila. O dozi
i primjeni trastuzumaba, pogledati sažetak karakteristika lijeka za
trastuzumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m²
svake tri nedjelje, a u kombinaciji sa kapecitabinom u dozi od 1250
mg/m² dva puta dnevno (unutar pola sata nakon obroka) u trajanju od
dvije nedjelje, nakon čega slijedi sedam dana pauze. Za izračunavanje
doze kapecitabina prema površini tijela, pogledati sažetak
karakteristika lijeka za kapecitabin.

Karcinom ne-malih plućnih ćelija

Za bolesnike koji nisu prethodno primali hemoterapiju za karcinom
ne-malih plućnih ćelija, preporučeni režim doziranja iznosi 75 mg/m²
docetaksela, nakon čega odmah slijedi infuzija 75 mg/m² cisplatina u
trajanju od 30 do 60 minuta. Za liječenje nakon neuspjeha prethodne
hemoterapije zasnovane na platini, preporučuje se doza od 75 mg/m² u
monoterapiji.

Karcinom prostate

Preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m². Prednizon ili prednizolon
u dozi od 5 mg peroralno dva puta dnevno primjenjuje se kontinuirano
(vidjeti poglavlje 5.1).

Adenokarcinom želuca

Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² u obliku jednosatne infuzije,
nakon čega slijedi infuzija 75 mg/m² cisplatine u trajanju od 1 do 3
sata (oboje samo prvi dan), Nakon završetka infuzije cisplatina slijedi
kontinuirana 24-satna infuzija 5-fluorouracila 750 mg/m² po danu u
trajanju od 5 dana. Liječenje se ponavlja svake 3 nedjelje. Za primjenu
cisplatina bolesnici moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti
adekvatno hidrirani. Profilaktički treba primijeniti G-CSF, kako bi se
smanjio rizik hematološke toksičnosti (vidjeti takođe, prilagođavanje
doziranja tokom liječenja).

Karcinom glave i vrata

Bolesnici moraju primiti premedikaciju antiemeticima i biti adekvatno
hidrirani (prije i poslije primjene cisplatina). Profilaktički se može
primijeniti G-CSF kako bi se smanjio rizik hematološke toksičnosti. U
kliničkim ispitivanjima TAX 323 i TAX 324, svi bolesnici koji su primili
docetaksel, profilaktički su primili i antibiotike.

- Indukcijska hemoterapija nakon koje slijedi radioterapija (TAX 323)

Za indukcijsko liječenje neoperabilnog, lokalno uznapredovalog karcinoma
skvamoznih ćelij a glave i vrata (engl. SCCHN) preporučena doza
docetaksela iznosi 75 mg/m² u obliku jednosatne infuzije, nakon čega
slijedi jednosatna infuzija 75 mg/m² cisplatina prvi dan. Nakon
završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana infuzija
5-fluorouracila 750 mg/m² po danu u trajanju od 5 dana. Liječenje se
ponavlja svake 3 nedjelje kroz 4 ciklusa. Nakon hemoterapije bolesnici
moraju primati radioterapiju.

- Indukcijska hemoterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX
324)

Za indukcijsko liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim (tehnički
neodstranjivim, male vjerovatnoće za hirurškim izlječenjem, a sa
ciljem očuvanja organa) karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata
(engl. SCCHN), preporučena doza docetaksela iznosi 75 mg/m² i daje se
kao jednosatna intravenska infuzija prvod dana, nakon čega slijedi
cisplatin 100 mg/m² primijenjen kao 30-minutna do 3-satna infuzija.
Nakon završetka infuzije cisplatina slijedi kontinuirana infuzija
5-fluorouracilom 1000 mg/m²/dan od prvog do četvrtog dana.

Liječenje se ponavlja svake 3 nedjelje kroz 3 ciklusa. Nakon
hemoterapije bolesnici moraju primati hemoradioterapiju.

Za izmjene u doziranju cisplatina i 5-fluorouracila vidjeti sažetke
karakteristika lijeka tih ljekova.

Prilagođavanje doze tokom liječenja

Opšte

Docetaksel treba primjenjivati kad je broj neutrofila ≥ 1500 ćelija/mm³.

Bolesnicima koji imaju febrilnu neutropeniju, broj neutrofila manji od
500 ćelija/mm³ duže od nedjelju dana, teške ili kumulativne kožne
reakcije ili tešku perifernu neuropatiju tokom liječenja docetakselom,
dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75
mg/m² na 60 mg/m². Ako se kod bolesnika pri primjeni doze od 60 mg/m² i
dalje javljaju ove reakcije, liječenje treba prekinuti.

Adjuvantno liječenje karcinoma dojke

Primarnu profilaksu lijekom G-CSF treba razmotriti kod bolesnika koji
primaju adjuvantnu terapiju doketakselom, doksorubicinom i
ciklofosfamidom (TAC) za rak dojke. Kod bolesnika sa febrilnom
neutropenijom i/ili neutropeničnom infekcijom dozu doketaksela treba u
svim narednim ciklusima smanjiti na 60 mg/m² (vidjeti poglavlje 4.4 i
4.8). Kod bolesnika sa stomatitisom stepena 3 ili 4 dozu treba smanjiti
na 60 mg/m².

U ključnom kliničkom ispitivanju sa bolesnicima koji su primali
adjuvantnu terapiju za karcinom dojke i koji su imali komplikovanu
neutropeniju (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju
ili infekciju), u svim sljedećim ciklusima bilo je preporučeno uzeti
G-CSF u svrhu profilakse (npr. od dana 4 do dana 11). Bolesnici kod
kojih se ta reakcija nije povukla, treba da nastave da primaju G-CSF, a
dozu docetaksela treba smanjiti na 60 mg/m².

Međutim, u kliničkoj praksi neutropenija se može ranije pojaviti. Stoga
primjenu G-CSF treba razmotriti prema neutropenijskom riziku za
bolesnika i trenutnim smjernicama. Bolesnicima kod kojih se pojavi
stomatitis 3. i 4. stepena treba smanjiti dozu na 60 mg/m².

Kombinacija sa cisplatinom

Bolesnicima koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m² primaju u
kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom
prethodnog ciklusa liječenja iznosio < 250.000 ćelija/mm³, kod bolesnika
koji su imali febrilnu neutropeniju ili bolesnika sa ozbiljnim
nehematološkim toksičnim efektima, doza docetaksela se u sljedećim
ciklusima mora smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina
vidjeti odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.

Kombinacija sa kapecitabinom

- Za prilagođavanje doziranja kapecitabina pogledati sažetak
karakteristika tog lijeka.

- Bolesnicima kod kojih se prvi put pojavila toksičnost 2. stepena, a
prisutna je i u vrijeme sljedećeg ciklusa liječenja kombinacijom
docetaksel/kapecitabin, trebalo bi odložiti sljedeći ciklus dok se ne
postigne 0-1 stepen, a nakon toga nastaviti sa 100 % originalne doze.

- Bolesnicima kod kojih se drugi put pojavila toksičnost 2. stepena, ili
kod kojih se prvi put pojavila toksičnost 3. stepena, u bilo koje
vrijeme liječenja, trebalo bi odložiti terapiju sve dok se ne postigne
0-1 stepen, a nakon toga nastaviti liječenje docetakselom 55 mg/m².

- Za svaku sljedeću pojavu toksičnosti, ili bilo koju pojavu
toksičnosti 4. stepena, potrebno je prekinuti terapiju docetakselom.

Za modifikaciju doze trastuzumaba pogledati sažetak karakteristika
lijeka za trastuzumab.

Kombinacija s cisplatinom i 5-fluorouracilom

Ako se uprkos primjeni G-CSF pojave epizode febrilne neutropenije,
produžene neutropenije ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela
treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojave epizode
komplikovane neutropenije, dozu docetaksela trebalo bi smanjiti sa 60 na
45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4. stepena, dozu docetaksela treba
smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Bolesnici ne bi smjeli primati sljedeći
ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na nivo od > 1500
ćelija/mm³, a broj trombocita na > 100.000 ćelija/mm³. Liječenje se mora
prekinuti ako toksičnost potraje (vidjeti poglavlje 4.4).

Preporučene modifikacije doziranja u slučajevima toksičnosti u bolesnika
liječenih docetakselom u kombinaciji s cisplatinom i 5-fluorouracilom
(5-FU):

+:---------------------+:-------------------------------------------------+
| Toksičnost | Prilagođavanje doze |
+----------------------+--------------------------------------------------+
| Dijareja 3. stepena | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20 % |
| | |
| | Druga epizoda: zatim smanjiti dozu docetaksela |
| | za 20%. |
+----------------------+--------------------------------------------------+
| Dijareja 4. stepena | Prva epizoda: smanjiti doze docetaksela i 5-FU |
| | za 20% |
| | |
| | Druga epizoda: prekinuti liječenje |
+----------------------+--------------------------------------------------+
| Stomatitis/mukozitis | Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%. |
| 3. stepena | |
| | Druga epizoda: prekinuti samo primjenu 5-FU u |
| | svim sljedećim ciklusima. |
| | |
| | Treća epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%. |
+----------------------+--------------------------------------------------+
| Stomatitis/mukozitis | Prva epizoda: prekinuti samo primjenu 5-FU u |
| 4. stepena | svim sljedećim ciklusima. |
| | |
| | Druga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20% |
+----------------------+--------------------------------------------------+

Za prilagođavanje doza cisplatine i 5-fluorouracila vidjeti sažetak
karakteristika tih ljekova.

U ključnim SCCHN kliničkim ispitivanjima bolesnicima kod kojih se javila
komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu
neutropeniju ili infekciju), preporučeno je primijeniti G-CSF u svim
sljedećim ciklusima (npr. dani 6-15), kako bi se osigurala profilaktička
zaštita.

Posebne grupe bolesnika:

Bolesnici sa insuficijencijom jetre

Prema farmakokinetičkim podacima za monoterapiju docetaksela u dozi od
100 mg/m², za bolesnike koji imaju povišene vrijednosti transaminaza
(ALT i/ili AST) više od 1,5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti
(ULN) i alkalne fosfataze više od 2,5 puta od gornje granice normalnih
vrijednosti, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (vidjeti poglavlje
4.4. i 5.2). Za bolesnike sa vrijednostima serumskog bilirubina većim od
gornje granice normalnih vrijednosti i/ili vrijednostima ALT i AST 3,5
puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti i vrijednostima
alkalne fosfataze šest puta više od gornje granice referentnog raspona
(ULN), ne može preporučiti smanjivanje doze, a doketaksel se ne smije
primjenjivati, osim ako to nije striktno indikovano.

Što se tiče kombinacije cisplatina i 5-fluorouracila za liječenje
bolesnika sa adenokarcinomom želuca, iz temeljnog kliničkog ispitivanja
isključeni su bolesnici sa vrijednostima ALT i/ili AST > 1,5 × ULN koje
su povezane sa alkalnom fosfatazom > 2.5 × ULN i vrijednostima
bilirubina > 1 x ULN; kod tih bolesnika se ne može preporučiti
smanjivanje doze, a doketaksel se ne smije primjenjivati, osim ako to
nije striktno indikovano. Iz ključnog kliničkog ispitivanja kombinacije
sa cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje bolesnika sa
adenokarcinomom želuca, isključeni su bolesnici sa ALT i/ili AST više od
1,5 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti i alkalnom
fosfatazom više od 2,5 puta većom od gornje granice normalnih
vrijednosti i bilirubinom više od 1 puta većim od gornje granice
normalnih vrijednosti; za te bolesnike se ne preporučuje smanjenje doze
već se docetaksel ne smije primijeniti ako to nije striktno indikovano.
Nema podataka o primjeni docetaksela u kombinovanoj terapiji kod
bolesnika sa insuficijencijom jetre u ostalim indikacijama.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost Docetaksela Pliva kod djece sa nazofaringalnim
karcinomom uzrasta od mjesec dana do 18 godina nije utvrđena.

Primjena Docetaksela Pliva kod djece sa rakom dojke, karcinomom ne-malih
plućnih ćelija, rakom prostate, rakom želuca i rakom glave i vrata,
isključujući manje diferenciran nazofaringalni karcinom tipa II i III,
nije primjerena.

Starije osobe

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nema posebnih uputstava
za primjenu kod starijih osoba. U kombinaciji sa kapecitabinom
bolesnicima od 60 godina i starijima preporučuje se smanjenje početne
doze kapecitabina na 75 % (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za
kapecitabin).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu.

Docetaksel ne smije da se primjenjuje kod bolesnika sa početnom
vrijednošću neutrofila < 1500 ćelija/mm³.

Docetaksel se ne smije primjenjivati kod trudnica niti dojilja.

Docetaksel se ne smije primjenjivati kod bolesnika sa teškim oštećenjima
jetre (vidjeti poglavlje 4.4. i 4.2).

Kad se docetaksel primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima,
potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije tih drugih ljekova.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Za karcinome dojke i karcinome ne-malih plućnih ćelija premedikacija se
sastoji od oralnog kortikosteroida, poput 16 mg deksametazona dnevno (8
mg dva puta dnevno) tokom tri dana sa početkom primjene jedan dan prije
primjene docetaksela, osim u slučaju kad je to kontraindikovano. To može
smanjiti incidencu i jačinu zadržavanja tečnosti kao i težinu reakcija
preosjetljivosti. Za karcinom prostate premedikacija se sprovodi
peroralnim deksametazonom od 8 mg, 12 sati, 3 sata i 1 sat prije
infuzije docetaksela (vidjeti poglavlje 4.2).

Hematologija

Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo docetaksela. Najniži nivo
neutrofila se javlja u prosjeku nakon 7 dana, iako taj interval može
biti kraći kod bolesnika koji su ranije primali vrlo visoke terapijske
doze. Često se mora kontrolisati kompletna krvna slika kod svih
bolesnika koji primaju docetaksel. Bolesnici se mogu ponovno liječiti
docetakselom kad se broj neutrofila vrati na nivo ≥ 1500 ćelija/mm³
(vidjeti poglavlje 4.2).

U slučajevima teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³ u trajanju od sedam
dana ili duže) za vrijeme liječenja docetakselom, preporučuje se
smanjenje doze u sljedećim ciklusima liječenja ili primjena
odgovarajućih simptomatskih mjera (vidjeti poglavlje 4.2).

Kod bolesnika liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i
5-fluorouracilom (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija
su se javljale sa manjom učestalošću kad su bolesnici profilaktički
primali G-CSF. Bolesnici liječeni TCF-om moraju profilaktički primati
G-CSF da bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna
neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija).
Bolesnici koji primaju TCF moraju biti pod stalnim nadzorom (vidjeti
poglavlje 4.2 i 4.8).

Kod bolesnika liječenih doketakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i
ciklofosfamidom (TAC), febrilna neutropenija i/ili neutropenična
infekcija javljale su se rjeđe ako je primijenjena primarna G-CSF
profilaksa. Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod bolesnika
koji primaju adjuvantnu terapiju TAC za rak dojke kako bi se ublažio
rizik od komplikacija neutropenije (febrilne neutropenije, produžene
neutropenije ili neutropenične infekcije). Bolesnike koji dobijaju TAC
treba pažljivo pratiti (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog reakcija preosjetljivosti,
pogotovo tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu da
se jave unutar nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije
docetaksela, pa bi trebalo imati dostupnu opremu i sredstva za liječenje
hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosjetljivosti pojave u
obliku blagih znakova, poput crvenila praćenog osjećajem vrućine ili
lokalnih reakcija na koži, to ne zahtijeva prekid terapije. Međutim, kod
pojave teških reakcija poput teške hipotenzije, bronhospazma ili
generaliziranog osipa/eritema, potrebno je odmah prekinuti primjenu
docetaksela i primijeniti odgovarajuće liječenje. Bolesnici kod kojih su
se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju se ponovo liječiti
docetakselom.

Kožne reakcije

Primijećen je lokalizovani eritem na koži ekstremiteta (na dlanovima i
tabanima) sa edemom praćenim deskvamacijama. Zabilježeni su teški
simptomi u obliku erupcija praćeni deskvamacijom koji su uzrokovali
prekid ili prestanak terapije docetakselom (vidjeti poglavlje 4.2).

Retencija tečnosti

Bolesnike sa teškom retencijom tečnosti, poput pleuralnih i
perikardijalnih efuzija i ascita, treba pažljivo nadzirati.

Bolesnici sa insuficijencijom jetre

Kod bolesnika koji su primali docetaksel u dozi od 100 mg/m² kao jedinu
terapiju i imali vrijednosti transaminaza (ALT i/ili AST) u serumu više
od 1,5 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti i serumsku
alkalnu fosfatazu više od 2,5 puta veću od gornje granice normalnih
vrijednosti, postoji veći rizik od razvoja teških neželjenih dejstava
poput toksične smrti uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje
koje može biti fatalno, febrilne neutropenije, infekcija,
trombocitopenije, stomatitisa i astenije. Stoga, preporučena doza
docetaksela kod tih bolesnika sa povišenim vrijednostima testova jetrene
funkcije (LFTs) iznosi 75 mg/m², a testove funkcije jetre treba obaviti
prije početka terapije i prije svakog sljedećeg ciklusa (vidjeti
poglavlje 4.2).

Kod bolesnika sa nivoima serumskog bilirubina većim od gornje granice
normalnih vrijednosti i/ili ALT i AST više od 3,5 puta većim od gornje
granice normalnih vrijednosti i serumskom alkalnom fosfatazom više od 6
puta većom od gornje granice normalnih vrijednosti, nema preporuka za
smanjenje doze i docetaksel se ne smije primijeniti osim ako to nije
striktno indikovano. Iz ključnog kliničkog ispitivanja kombinacije sa
cisplatinom i 5-fluorouracilom za liječenje adenokarcinoma želuca,
isključeni su bolesnici sa ALT i/ili AST više od 1,5 puta većim od
gornje granice normalnih vrijednosti i alkalnom fosfatazom više od 2,5
puta većom od gornje granice normalnih vrijednosti i bilirubinom više od
1 puta većim od gornje granice normalnih vrijednosti. Za te bolesnike
nema preporuka za smanjenje doze i docetaksel se ne smije primijeniti
osim ako to nije striktno indikovano. Nema podataka o primjeni
docetaksela u kombinovanoj terapiji kod bolesnika sa insuficijencijom
jetre u ostalim indikacijama.

Bolesnici sa renalnom insuficijencijom

Ne postoje dostupni podaci o liječenju docetakselom bolesnika sa teškom
renalnom insuficijencijom.

Nervni sistem

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze
(vidjeti poglavlje 4.2).

Kardiotoksičnost

Kod bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom,
posebno nakon hemoterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin
ili epirubicin), zabilježena je insuficijencije srca. Može biti umjerena
do teška, a bila je povezana sa smrtnim ishodom (vidjeti poglavlje
4.8.).

Bolesnicima koji su kandidati za liječenje docetakselom u kombinaciji sa
trastuzumabom treba obaviti temeljnu procjenu srčane funkcije. Tokom
liječenja bi trebalo nastaviti kontrolu srčane funkcije (npr. svaka tri
mjeseca) kako bi se lakše identifikovali bolesnici kod kojih se može
razviti poremećaj srčane funkcije. Detaljnije informacije pogledati u
sažetku karakteristika lijeka za trastuzumab.

Ostalo

Kontracepcijska sredstva treba primjenjivati za vrijeme liječenja i
najmanje tri mjeseca nakon prekida liječenja.

Dodatna upozorenja za primjenu u adjuvantnom liječenju karcinoma dojke.

Komplikovana neutropenija

Bolesnicima kod kojih se pojavila komplikovana neutropenija (produžena
neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija) treba razmotriti
primjenu G-CSF i smanjenje doze (vidjeti poglavlje 4.2.).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi poput rane pojave bola i osjetljivosti u stomaku, groznice,
dijareja sa ili bez neutropenije, mogu biti rani znaci teške
gastrointestinalne toksičnosti koju treba brzo procijeniti i liječiti.

Kongestivna insuficijencija srca

Tokom liječenja a i kasnijeg praćenja bolesnike treba nadzirati zbog
mogućih simptoma kongestivne srčane insuficijencije.

Leukemija

Kod bolesnika liječenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom
(TAC) rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije
zahtijeva hematološko praćenje.

Bolesnici sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

Odnos rizika i koristi TAC-a u bolesnika sa četiri i više pozitivnih
limfnih čvorova nije potpuno definisan u privremenoj analizi rezultata
kliničkih ispitivanja (vidjeti poglavlje 5.1 ).

Stariji bolesnici

Nema raspoloživih podataka o primjeni docetaksela u kombinaciji sa
doksorubicinom i ciklofosfamidom za bolesnike starije od 70 godina.

Od 333 bolesnika koji su docetaksel primali svake tri nedjelje u studiji
liječenja karcinoma prostate, 209 bolesnika imalo je 65 godina ili više,
a 68 bolesnika bilo je starije od 75 godina. Kod bolesnika koji su
docetaksel primali svake tri nedjelje, incidenca promjena na noktima
povezanih sa uzimanjem lijeka bila je ≥10% veća kod bolesnika od 65
godina ili starijih u poređenju sa mladim bolesnicima. Incidenca
groznice, dijareje, anoreksije i perifernog edema povezanih sa uzimanjem
lijeka bila je ≥10% veća kod bolesnika od 75 godina i starijih u odnosu
na mlade od 65 godina.

Od 300 bolesnika (221 bolesnik u fazi III ispitivanja i 79 bolesnika u
fazi II ispitivanja) liječenih docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom
i 5-fluorouracilom u studiji koja je uključivala bolesnike sa karcinomom
želuca, njih 74 je imalo 65 ili vise godina, a 4 ih je imalo 75 ili više
godina. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava je bila veća kod
starijih bolesnika u odnosu na mlađe. Incidenca sljedećih neželjenih
(svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija bila je
≥10% veća kod bolesnika koji su imali 65 ili više godina u odnosu na
mlađe bolesnike. Stariji bolesnici liječeni s TCF trebalo bi da budu pod
stalnim nadzorom.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

In vitro ispitivanja su pokazala da metabolizam docetaksela može
promijeniti istovremena primjena sastojaka koji indukuju, inhibiraju ili
se metabolišu (i tako kompetitivno mogu inhibisati enzim) pomoću
citohroma P450-3A, kao što su ciklosporin, terfenadin, ketokonazol,
eritromicin i troleandomicin. Kao rezultat, zbog mogućnosti značajne
interakcije, potreban je povećani oprez pri istovremenom liječenju
bolesnika tim ljekovima.

Docetaksel se izrazito veže za proteine (> 95%). Iako mogućnost
interakcije docetaksela sa istovremenom primjenom drugih ljekova in vivo
nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa supstancama koje se
čvrsto vezuju za proteine, poput eritromicina, difenhidramina,
propranolola, propafenona, fenitoina, salicilata, sulfametoksazola i
natrijum valproata, nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine.
Osim toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za
proteine. Docetaksel nije uticao na vezivanje digitoksina.

Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida ne
utiče na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedine
nekontrolisane studije su ukazivali na interakciju između docetaksela i
karboplatina. U primjeni sa docetakselom, klirens karboplatina je bio
oko 50% veći u odnosu na vrijednosti koje su ranije zabilježene u
monoterapiji karboplatinom.

Farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona se ispitivala kod
bolesnika sa metastatskim karcinomom prostate. Docetaksel se metaboliše
pomoću CYP3A4, dok je poznato da prednizon indukuje CYP3A4. Nije
zabilježen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku
docetaksela.

Docetaksel treba oprezno primjenjivati kod bolesnika koji istovremeno
primaju potentne inhibitore CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze kao
ritonavir, azolni antifungici kao ketokonazol ili itrakonazol).
Ispitivanje interakcije ljekova sprovedeno na bolesnicima koji su
primali ketokonazol i docetaksel pokazalo je da je ketokonazol smanjio
na pola klirens docetaksela, vjerovatno zato što metabolizam docetaksela
uključuje CYP3A4 kao glavni (jedini) metabolički put. Može se javiti
smanjena podnošljivost docetaksela, čak i kod manjih doza.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Nema podataka o primjeni lijeka kod trudnica. Docetaksel je pokazao
embriotoksičnost i fetotoksičnost kod kunića i pacova, i smanjenje
plodnosti kod pacova. Kao i drugi citostatici, docetaksel može oštetiti
fetus kada se daje trudnicama. Docetaksel se, stoga, ne smije
primjenjivati tokom trudnoće osim ako nije jasno indikovano.

Ženama fertilne dobi koje primaju docetaksel, mora se savjetovati da
izbjegavaju trudnoću, a u slučaju da se to dogodi treba odmah
obavijestiti ljekara.

Tokom liječenja treba koristiti djelotvornu kontracepciju.

U pretkliničkim ispitivanjima zabilježeno je genotoksično djelovanje
docetaksela i njegov mogući uticaj na mušku plodnost (vidjeti poglavlje
5.3). Stoga se muškarcima koji uzimaju docetaksel savjetuje da ne
planiraju potomstvo tokom terapije i 6 mjeseci nakon nje, te da prije
terapije zatraže savjet o čuvanju sperme.

Dojenje:

Docetaksel je lipofilna supstanca, ali nije poznato izlučuje li se u
majčino mlijeko. Zbog mogućeg štetnog uticaja na dojenče, dojenje se
mora prekinuti za vrijeme terapije docetakselom.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima
i rada na mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila za sve indikacije

Neželjena dejstva koja su moguće ili vjerovatno povezana sa primjenom
docetaksela zabilježena su kod:

- 1312 bolesnika koji su primali 100 mg/m² i 121 bolesnika koji su
primali 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju,

- 258 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa
doksorubicinom,

- 406 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom,

- 92 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa
trastuzumabom,

- 255 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa
kapecitabinom,

- 332 bolesnika koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom (prikazani su klinički značajni neželjeni događaji
povezani sa liječenjem),

- 1276 bolesnika (744 u ispitivanju TAX 316 i 532 u ispitivanju
GEICAM 9805) koji su primali docetaksel u kombinaciji sa
doksorubicinom i ciklofosfamidom (predstavljeni su klinički važni
neželjeni događaji povezani sa terapijom).

- 300 bolesnika sa adenokarcinomom želuca (221 bolesnik u fazi III
studije i 79 bolesnika u fazi II) koji su primali docetaksel u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani su klinički
značajni neželjeni događaji povezani s liječenjem),

- 174 i 251 bolesnika sa karcinomom glave i vrata koji su primali
docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (prikazani
su klinički značajni neželjeni događaji povezani sa liječenjem).

Te su reakcije opisane prema kriterijumima „NCI Common Toxicity
Criteria“ (stepen 3 = G 3, stepen 3-4 = G 3/4, stepen 4 = G4) i
terminima „COSTART“ i MedDRA. Učestalosti ispoljavanja su definisane
kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100, < 1/10); povremeno (≥1/1000,
<1/100); rijetko (≥1/10000, < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000);
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su:
neutropenija [koja je bila reverzibilna i nije bila kumulativna;
medijana javljanja najnižih vrijednosti bila je 7 dana, a medijana
trajanja teške neutropenije (< 500 ćelija/mm³) je bila 7 dana], anemija,
alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, dijareja i astenija. Težina
neželjenih dejstava docetaksela može se povećati kada se docetaksel daje
u kombinaciji sa drugim citostaticima.

Za kombinaciju sa trastuzumabom prikazana su neželjena dejstva (svi
stepeni) zabilježena kod ≥10% bolesnika. Zabilježena je povećana
incidenca ozbiljnih štetnih događaja (40% prema 31%) i štetnih događaja
stepena 4 (34% prema 23%) u kombinaciji sa trastuzumabom u odnosu na
monoterapiju docetakselom.

Najčešća neželjena dejstva (≥ 5%), povezana sa kombinovanim liječenjem
sa kapecitabinom, zabilježena su u ispitivanju faze III kod bolesnika sa
karcinomom dojke nakon neuspješnog liječenja antraciklinima (vidjeti
sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin).

Kod primjene docetaksela često su primijećena sljedeća neželjena
dejstva:

Poremećaji imunološkog sistema

Reakcije preosjetljivosti generalno su se javile unutar nekoliko minuta
nakon početka infuzije docetaksela i uglavnom su bile blage do umjerene.
Najčešće zabilježeni simptomi bili su crvenilo praćeno osjećajem
vrućine, osip sa/bez svraba, stezanje u prsima, bol u leđima, dispneja,
groznica ili drhtavica. Teške reakcije su karakterisirali hipotenzija
i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (vidjeti poglavlje
4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahtijeva smanjenje doze
(vidjeti poglavlje 4.2 i 4.4). Blagi do umjereni neurosenzorni znaci
karakterisani su parestezijom, dizestezijom ili bolom uključujući
pečenje. Neuromotorički događaji uglavnom se karakterišu slabošću.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Zabilježene su reverzibilne kožne reakcije koje su uopšteno bile blage
ili umjerene. Reakcije je karakterisala pojava osipa, uključujući
lokalizovane erupcije, najčešće na stopalima i šakama (uključujući teški
sindrom šaka/stopalo), ali i na rukama, licu ili grudnom košu i često su
bile povezane sa svrabom. Erupcije su se javljale unutar nedelju dana
nakon infuzije docetaksela. Rjeđe su zabilježeni teški simptomi poput
erupcija praćenih deskvamacijom, što je rijetko dovelo do prekida ili
prestanka liječenja docetakselom (vidjeti poglavlje 4.2 i 4.4). Teške
promjene na noktima karakterisale su hipo- ili hiperpigmentacija,
ponekad praćene bolom i oniholizom.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Reakcije na mjestu primjene infuzije generalno su bile blage i sastojale
su se od hiperpigmentacije, upale, crvenila ili suvoće kože, flebitisa
ili ekstravazacije i otoka vene. Retencija tečnosti uključuje pojave kao
periferni edem i rjeđe pleuralne efuzije, perikardijalne efuzije, ascit
i povećanje tjelesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim
ekstremitetima i može postati generalizovani sa povećanjem težine za 3
kg ili više. Retencija tečnosti je kumulativna po incidenciji i težini
(vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta | Česta neželjena | Povremena |
| organskih sistema | neželjena | dejstva ≥1 do | neželjena |
| prema MedDRA-i | dejstva ≥ 10 % | <10% bolesnika | dejstva ≥0.1 do |
| | bolesnika | | < 1 % bolesnika |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Pretrage | | G3/4 povišenje | |
| | | bilirubina u | |
| | | krvi (< 5%); | |
| | | | |
| | | G3/4 povišenje | |
| | | alkalne | |
| | | fosfataze u krvi | |
| | | (< 4%); G3/4 | |
| | | povišenje nivoa | |
| | | AST (< 3%); | |
| | | | |
| | | G3/4 povišenje | |
| | | nivoa ALT (< 2%) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | | Aritmija (G3/4: | insuficijencija |
| | | 0,7%) | srca |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija | trombocitopenija | |
| limfnog sistema | (G4: 76,4%); | (G4: 0,2%) | |
| | anemija (G3/4: | | |
| | 8,9%); febrilna | | |
| | neutropenija | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | | |
| sistema | senzorna | | |
| | neuropatija (G | | |
| | 3 : 4,1%); | | |
| | | | |
| | periferna | | |
| | motorna | | |
| | neuropatija (G | | |
| | 3/4: 4%); | | |
| | | | |
| | disgeuzija | | |
| | (teška: 0,07%) | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | dispneja | | |
| respiratornog | (teška: 2,7%). | | |
| sistema, toraksa i | | | |
| medijastinuma | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | stomatitis | Zatvor (teška: | ezofagitis |
| gastrointestinalnog | (G3/4: 5,3%); | 0,2%); | (težak: 0,4%) |
| sistema | dijareja (G | abdominalni bol | |
| | 3/4: 4%); | (teška: 1 %); | |
| | | krvarenje u | |
| | mučnina (G 3/4: | probavnom | |
| | 4%); povraćanje | sistemu (teško | |
| | (G 3/4: 3%) | 0,3%) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | alopecija; | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | kožna reakcija | | |
| | (G 3/4: 5,9%); | | |
| | | | |
| | promjene na | | |
| | noktima (teške: | | |
| | 2,6%) | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno- | mijalgija | artralgija | |
| koštanog sistema i | (teška: 1,4%) | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaji | anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Infekcije i | infekcije | infekcije | |
| infestacije | (G3/4: 5,7%; | udružene sa G4 | |
| | uključujući | neutropenijom | |
| | sepsu i | (G3/4: 4,6%) | |
| | pneumoniju, | | |
| | fatalno u 1,7 | | |
| | %) | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija; | |
| poremećaji | | hipertenzija; | |
| | | | |
| | | krvarenje | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | retencija | reakcija na | |
| reakcije na mjestu | tečnosti | mjestu primjene | |
| primjene | (teška: 6,5%); | infuzije; | |
| | | | |
| | astenija | bol u prsima | |
| | (teška; 11,2%); | nekardiološke | |
| | | etiologije | |
| | bol | (teška: 0,4%) | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+
| Poremećaj i imunog | preosjetljivost | | |
| sistema | (G3/4: 5,3%) | | |
+---------------------+-----------------+------------------+-----------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke pri
primjeni Docetaksela 100 mg/m2 u monoterapiji

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: epizode krvarenja povezane sa trombocitopenijom stepena 3/4.

Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35,3% bolesnika kod kojih se
razvila neurotoksičnost nakon liječenja docetakselom 100 mg/m² u
monoterapiji. Događaji su se spontano povukli unutar tri mjeseca.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju ispitivanja.
73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dan.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Medijana kumulativne doze do prekida liječenja bila je veća od
1000mg/m², a medijana vremena do reverzibilnosti retencije tečnosti bila
je 16,4 nedjelja (u rasponu od 0-42 nedjelje). Pojava umjerene i teške
retencije je odgođena (medijana kumulativne doze: 818,9 mg/m²) kod
bolesnika koji su primili premedikaciju u odnosu na bolesnike koji nisu
primili premedikaciju (medijana kumulativne doze: 489,7 mg/m²);
retencija je, međutim, bila zabilježena kod nekih bolesnika tokom ranog
stepena liječenja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 75 mg//m² u monoterapiji

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta neželjena | Česta neželjena |
| organskih sistema | dejstva ≥10 % | dejstva ≥ 1 do < 10% |
| prema MedDRA-i | bolesnika | bolesnika |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pretrage | | G3/4 povišenje nivoa |
| | | bilirubina u krvi (< |
| | | 2%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | | aritmija (ne teška) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija (G4: | febrilna neutropenija |
| limfnog sistema | 54,2%); | |
| | | |
| | anemija (G3/4: | |
| | 10,8%); | |
| | | |
| | trombocitopenija | |
| | | |
| | (G4: 1,7 %) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | periferna motorna |
| sistema | | neuropatija |
| | neuropatija (G3/4: | (G3/4:2,5%) |
| | 0,8%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | mučnina (G3/4: 3,3%); | Zatvor |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | stomatitis (G3/4: | |
| | 1,7%); | |
| | | |
| | povraćanje (G3/4: | |
| | 0,8%); | |
| | | |
| | dijareja (G3/4: 1,7%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija; | poremećaji na noktima |
| potkožnog tkiva | | (teški: 0,8%) |
| | kožna reakcija (G3/4: | |
| | 0,8%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | mijalgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | anoreksija | |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | infekcije (G3/4: 5%) | |
| infestacije | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | | hipotenzija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija (teška: | |
| reakcije na mjestu | 12,4%); | |
| primjene | | |
| | retencija tečnosti | |
| | (teška: | |
| | | |
| | 0,8%); bol | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost (ne |
| sistema | | teška) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom

+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta | Česta neželjena | Povremena |
| organskih sistema | neželjena | dejstva | neželjena |
| prema MedDRA-i | dejstva ≥ 10 % | | dejstva |
| | bolesnika | ≥ 1 do < 10% | |
| | | bolesnika | ≥ 0,1 do < 1 % |
| | | | bolesnika |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Pretrage | | G3/4 povišenje | G3/4 AST |
| | | nivoa | povišen (<1%) |
| | | bilirubina u | |
| | | krvi | G3/4 ALT |
| | | | povišen (<1%) |
| | | (< 2,5%); | |
| | | | |
| | | G3/4 povišenje | |
| | | nivoa alkalne | |
| | | fosfataze u | |
| | | krvi (< 2,5%); | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | | insuficijencija | |
| | | srca; | |
| | | | |
| | | aritmija (ne | |
| | | teška) | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija | | |
| limfnog sistema | | | |
| | (G4: 91,7%); | | |
| | | | |
| | anemija (G3/4: | | |
| | 9,4%); febrilna | | |
| | neutropenija; | | |
| | | | |
| | trombocitopenija | | |
| | | | |
| | (G4: 0,8%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | periferna | |
| sistema | senzorna | motorna | |
| | neuropatija | neuropatija | |
| | | | |
| | (G 3 : 0,4%) | (G 3/4: 0,4%); | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | mučnina (G3/4: | | |
| gastrointestinalnog | 5%); | | |
| sistema | | | |
| | stomatitis | | |
| | | | |
| | (G3/4: 7,8%); | | |
| | | | |
| | dijareja (G 3/4: | | |
| | 6,2%); | | |
| | povraćanje | | |
| | | | |
| | (G 3/4: 5%); | | |
| | | | |
| | konstipacija | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | alopecija; | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | poremećaji na | | |
| | noktima (teški: | | |
| | 0,4%); | | |
| | | | |
| | kožna reakcija | | |
| | (ne teška) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno- | | mijalgija | |
| koštanog sistema i | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | anoreksija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Infekcije i | infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 7,8%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | | | hipotenzija; |
| poremećaji | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija (teška; | reakcija na | |
| reakcije na mjestu | 8,1%); | mjestu primjene | |
| primjene | | infuzije; | |
| | retencija | | |
| | tečnosti (teška: | | |
| | 1,2%); | | |
| | | | |
| | bol | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaj imunog | | preosjetljivost | |
| sistema | | (G3/4: 1,2%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta | Česta neželjena | Povremena |
| organskih sistema | neželjena | dejstva | neželjena |
| prema MedDRA-i | dejstva | | dejstva |
| | | ≥ 1 do < 10% | |
| | ≥ 10 % bolesnika | bolesnika | ≥ 0,1 do < 1 % |
| | | | bolesnika |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Pretrage | | G3/4 povećanje | G3/4 AST |
| | | nivoa | povišen (0,5%) |
| | | bilirubina u | |
| | | krvi (2,1%); | G3/4 povećanje |
| | | | nivoa alkalne |
| | | G3/4 ALT | fosfataze u |
| | | povišen (1,3%); | krvi (0,3%) |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | | aritmija (G3/4: | insuficijencija |
| | | 0,7%) | srca |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija | febrilna | |
| limfnog sistema | | neutropenija | |
| | (G4: 51,5%); | | |
| | | | |
| | anemija | | |
| | | | |
| | (G3/4: 6,9%); | | |
| | | | |
| | trombocitopenija | | |
| | | | |
| | (G4: 0,5%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | periferna | | |
| sistema | senzorna | | |
| | neuropatija | | |
| | | | |
| | (G 3 : 3,7%) | | |
| | | | |
| | periferna | | |
| | motorna | | |
| | neuropatija | | |
| | | | |
| | (G 3/4: 2%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | mučnina | Zatvor | |
| | | | |
| gastrointestinalnog | (G3/4: 9,6%); | | |
| sistema | | | |
| | povraćanje | | |
| | | | |
| | (G 3/4: 7,6%); | | |
| | | | |
| | dijareja (G 3/4: | | |
| | 6,4%); | | |
| | | | |
| | stomatitis | | |
| | (G3/4: 2%); | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | alopecija; | | |
| potkožnog tkiva | | | |
| | poremećaji na | | |
| | noktima (teški: | | |
| | 0,7%); | | |
| | | | |
| | kožna reakcija | | |
| | | | |
| | (G3/4: 0,2%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno- | mijalgija | | |
| koštanog sistema i | | | |
| vezivnog tkiva | (teška: 0,5%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Infekcije i | infekcija | | |
| infestacije | | | |
| | (G3/4: 5,7%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | | hipotenzija | ; |
| poremećaji | | | |
| | | (G3/4: 0,7%) | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija (teška; | reakcija na | |
| reakcije na mjestu | 9,9%); | mjestu primjene | |
| primjene | | infuzije; | |
| | retencija | | |
| | tečnosti (teška: | bol | |
| | 0,7%); | | |
| | | | |
| | groznica (G3/4: | | |
| | 1,2 %) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | Preosjetljivost | | |
| sistema | | | |
| | (G3/4: 2,5%) | | |
+---------------------+------------------+-----------------+-----------------+

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta neželjena | Česta neželjena |
| organskih sistema | dejstva ≥10 % | dejstva ≥ 1 do < 10% |
| prema MedDRA-i | bolesnika | bolesnika |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pretrage | porast tjelesne | |
| | težine | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | | insuficijencija srca |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija (G3/4: | |
| limfnog sistema | 32%); | |
| | | |
| | febrilna neutropenija | |
| | (uključujući | |
| | neutropeniju povezanu | |
| | sa groznicom i | |
| | primjenom | |
| | antibiotika) ili | |
| | neutropenijska sepsa | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | parestezija; | |
| sistema | glavobolja; | |
| | disgeuzija; | |
| | hipoestezija | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | pojačano suzenje; | |
| | konjunktivitis | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | epistaksa; bol u | |
| respiratornog | ždrijelu i grkljanu; | |
| sistema, toraksa i | nazofaringitis, | |
| medijastinuma | dispneja; kašalj; | |
| | rinoreja | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | mučnina; dijareja; | |
| gastrointestinalnog | povraćanje; | |
| sistema | konstipacija; | |
| | stomatitis; | |
| | dispepsija; | |
| | abdominalna bol | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija; eritem; | |
| potkožnog tkiva | osip; poremećaji na | |
| | noktima | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | mijalgija; | |
| mišićno-koštanog | artralgija; bol u | |
| sistema i vezivnog | udovima; bol u | |
| tkiva | kostima; bol u leđima | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | anoreksija | |
| metabolizma i ishrane | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Vaskularni poremećaji | limfedem | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija; periferni | letargija |
| reakcije na mjestu | edem; pireksija; | |
| primjene | umor; upala sluznice; | |
| | bol; bolest slična | |
| | gripu; bol u grudima; | |
| | drhtavica | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke pri
primjeni Docetaksela 100 mg/m2 u kombinaciji sa trastuzumabom

Srčani poremećaji

Simptomatska insuficijencija srca je zabilježena kod 2,2% bolesnika koji
su primili docetaksel i trastuzumab u poređenju sa 0% bolesnika koji su
primili docetaksel kao monoterapiju. U grupi koja je primala docetaksel
i trastuzumab 64% bolesnika prethodno je primalo antraciklin kao
adjuvantno liječenje, dok je u grupi koja je primala samo docetaksel
takvih bolesnika bilo 55%.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Vrlo često: Hematološka toksičnost bila je povećana kod bolesnika koji
su primali trastuzumab i docetaksel u poređenju sa bolesnicima koji su
primali docetaksel u monoterapiji (32% neutropenija stepena 3/4 u odnosu
na 22%, prema kriterijima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su to
vjerovatno podcijenjeni podaci jer je poznato da monoterapija
docetakselom u dozi od 100 mg/m² uzrokuje neutropeniju u 97% bolesnika,
u 76% 4. stepena, baziranu na najnižim vrijednostima broja krvnih
ćelija. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je
bila povećana kod bolesnika koji su liječeni Herceptinom plus docetaksel
(23% u odnosu na 17% bolesnika koji su primali docetaksel u
monoterapiji).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta neželjena | Česta neželjena |
| organskih sistema | dejstva | dejstva |
| prema MedDRA-i | | |
| | ≥10 % bolesnika | ≥ 1 do < 10% |
| | | bolesnika |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pretrage | | gubitak tjelesne |
| | | težine; |
| | | |
| | | G3/4 povećanje nivoa |
| | | |
| | | bilirubina u krvi |
| | | (9%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija (G3/4: | trombocitopenija |
| limfnog sistema | 63%); | (G3/4: 3%) |
| | | |
| | anemija (G3/4: 10%); | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | dizgeusija (G3/4: | vrtoglavica; |
| sistema | <1%); | |
| | | glavobolja (G3/4: |
| | parestezija (G3/4: | <1%); |
| | <1%) | |
| | | periferna neuropatija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | pojačano suzenje | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | bol u ždrijelu i | dispneja (G3/4: 1%); |
| resperatornog | grkljanu | |
| sistema, toraksa i | | kašalj (G3/4: <1%); |
| medijastinuma | (G3/4: 2%) | |
| | | epistaksa (G3/4: <1%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | stomatitis (G3/4: | bol u gornjem |
| gastrointestinalnog | 18%); | abdomenu |
| | | |
| sistema | dijareja (G3/4: 14%); | suvoća usta |
| | | |
| | mučnina (G3/4: 6%); | |
| | | |
| | povraćanje (G3/4: | |
| | 4%); | |
| | | |
| | zatvor (G3/4: 1%); | |
| | | |
| | abdominalna bol | |
| | (G3/4: 2%) | |
| | | |
| | dispepsija | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | sindrom šaka-stopalo | dermatitis |
| potkožnog tkiva | | |
| | (G3/4: 24%); | eritematozni osip (G |
| | | 3/4: <1%) |
| | alopecija (G3/4: 6%); | |
| | | promjene boja nokta; |
| | promjene na noktima | |
| | | oniholiza (G 3/4: 1%) |
| | (G3/4: 2%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | mijalgija(G3/4: 2%) | bol u udovima (G3/4: |
| mišićno-koštanog | | <1%) |
| sistema i vezivnog | artralgija (G3/4: 1%) | |
| tkiva | | bol u leđima (G3/4: |
| | | 1%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | anoreksija (G3/4: 1%) | dehidracija (G3/4: |
| metabolizma i ishrane | | 2%) |
| | smanjen apetit | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | | oralna kandidijaza |
| infestacije | | (G3/4: <1%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | astenija (G3/4: 3%); | letargija; |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | pireksija (G3/4: 1%); | bol |
| | | |
| | umor/slabost (G3/4: | |
| | 5%); | |
| | | |
| | periferni edem (G3/4: | |
| | 1%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod pacijenata sa rakom dojke koji
su primali Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom

+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta neželjena | Česta neželjena |
| organskih sistema | dejstva | dejstva |
| prema MedDRA-i | | |
| | ≥10 % bolesnika | ≥ 1 do < 10% |
| | | bolesnika |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | | smanjenje funkcije |
| | | lijeve srčane komore |
| | | (G3/4: 0,3%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija (G3/4: | trombocitopenija |
| limfnog sistema | 32%); | (G3/4: 0,6%) |
| | | |
| | anemija (G3/4: 4,9%) | febrilna neutropenija |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | periferna motorna |
| sistema | | neuropatija (G3/4: |
| | neuropatija (G3/4: | 0%) |
| | 1,2%); | |
| | | |
| | dizgeusija (G3/4: 0%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | | pojačano suzenje |
| | | (G3/4: 0,6%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | epistaksa (G3/4: 0%) |
| respiratornog | | |
| sistema, toraksa i | | dispneja (G3/4: |
| medijastinuma | | 0,6%); |
| | | |
| | | kašalj (G3/4: 0%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | mučnina (G3/4: 2,4%); | |
| gastrointestinalnog | | |
| | dijareja (G3/4: 1,2%) | |
| sistema | | |
| | stomatitis/faringitis | |
| | | |
| | (G3/4: 0,9%); | |
| | | |
| | povraćanje (G3/4: | |
| | 1,2%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija; | eksfolijativni osip |
| potkožnog tkiva | | (G 3/4: 0,3%) |
| | promjene na noktima | |
| | (ne | |
| | | |
| | teške) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | artralgija (G3/4: |
| mišićno-koštanog | | 0,3%) |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | mijalgija(G3/4: 0,3%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | anoreksija (G3/4: | |
| metabolizma i ishrane | 0,6%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | infekcija (G3/4: | |
| infestacije | 3,3%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | umor (G3/4: 3,9%); | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | retencija tečnosti | |
| | (teška: | |
| | | |
| | 0,6%) | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | | preosjetljivost |
| imunološkog sistema | | (G3/4: 0,6%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava kod adjuvantne terapije
Doketakselom u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i
ciklofosfamidom kod bolesnika sa rajkom dojke sa pozitivnim (TAX 316) i
negativnim (GEICAM 9805) limfnim čvorovima.

+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta | Česta neželjena | Povremena |
| organskih | neželjena | dejstva | neželjena |
| sistema prema | dejstva | | dejstva |
| MedDRA-i | | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | 2,4%); | | |
| | neutropenična | | |
| | infekcija (G3/4: | | |
| | 2,6%) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji krvi | Anemija (G3/4: | | |
| i limfnog | 3%); | | |
| sistema | neutropenija | | |
| | | | |
| | (G3/4: 59,2%); | | |
| | trombocitopenija | | |
| | (G3/4: 1,6%); | | |
| | febrilna | | |
| | neutropenija | | |
| | (G3/4: nije | | |
| | primjenjivo) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | Preosjetljivost | |
| imunološkog | | | |
| sistema | | (G3/4: 0,6%) | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Anoreksija | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | (G3/4: 1,5%) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Dizgeuzija | Periferna | Sinkopa (G3/4: |
| nervnog sistema | | motorička | 0%) |
| | (G3/4: 0,6%); | neuropatija | |
| | periferna | (G3/4: 0%) | Neurotoksičnost |
| | senzorna | | (G3/4: 0%) |
| | neuropatija | | |
| | (G3/4: <0,1%) | | Pospanost |
| | | | (G3/4: 0%) |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | Pojačana | |
| | | lakrimacija | |
| | (G3/4: < 0,1%) | (G3/4: <0,1%) | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Srčani | | Aritmija (G3/4: | |
| poremećaji | | 0,2%) | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Vaskularni | Napadi vrućine | Hipotenzija | Limfedem (G3/4: |
| poremećaji | (G3/4: 0,5%) | (G3/4: 0%); | 0%) |
| | | flebitis (G3/4: | |
| | | 0%) | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | | Kašalj (G3/4: | |
| respiratornog | | 0%) | |
| sistema, toraksa | | | |
| i medijastinuma | | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Mučnina (G3/4: | Bol u abdomenu | |
| probavnog | 5,0%); | (G3/4: 0,4%) | |
| sistema | stomatitis | | |
| | (G3/4:6,0%); | | |
| | povraćanje | | |
| | (G3/4: 4,2%); | | |
| | dijareja (G3/4: | | |
| | 3,4%); | | |
| | opstipacija | | |
| | (G3/4: 0,5%) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji kože | Alopecija (G3/4: | | |
| i potkožnog | <0,1%) | | |
| tkiva | | | |
| | Kožna toksičnost | | |
| | (G3/4: 0,6%); | | |
| | poremećaji | | |
| | noktiju (G3/4: | | |
| | 0,4%) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Mialgija (G3/4: | | |
| mišićno-koštanog | 0,7%); | | |
| sistema i | artralgija | | |
| vezivnog tkiva | (G3/4: 0,2%) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Poremećaji | Amenoreja (G3/4: | | |
| reproduktivnog | NA) | | |
| sistema i dojki | | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Opšti poremećaji | Astenija (G3/4: | | |
| i reakcije na | 10.0%); | | |
| mjestu primjene | | | |
| | Povišena | | |
| | temperatura | | |
| | (G3/4 NA); | | |
| | | | |
| | Periferni edem | | |
| | (G3/4: 0,2%) | | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+
| Pretrage | | Povećanje | |
| | | tjelesne težine | |
| | | (G3/4: 0%) | |
| | | | |
| | | Smanjenje | |
| | | tjelesne težine | |
| | | (G3/4: 0,2%) | |
+------------------+------------------+-----------------+-----------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava kod adjuvantne terapije Doketakselom
u dozi od 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom kod
bolesnika sa rajkom dojke sa pozitivnim (TAX 316) i negativnim (GEICAM
9805) limfnim čvorovima.

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatija zabilježena je tokom perioda praćenja kod
10 od 84 bolesnika sa perifernom senzornom neuropatijom na kraju
hemoterapije u studiji (TAX 316) kod bolesnika sa rajkom dojke sa
pozitivnim limfnim čvorovima.

Srčani poremećaji

U studiji TAX316, kongestivna srčana insuficijencija (KSI) zabilježena
je kod 26 bolesnika (3,5%) u grupi TAC, odnosno 17 bolesnika (2,3%) u
FAC grupi. Kod svih, sem jednog bolesnika, iz obje grupe postavljenja je
dijagnoza KSI nakon više od 30 dana od završetka perioda liječenja. Dva
pacijenta u TAC grupi i 4 pacijenta u FAC grupi su umrla zbog srčane
insuficijencije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U studiji TAX316, alopecija koja je trajala i tokom perioda praćenja
nakon završetka hemoterapije zabilježena je kod 687 (TAC), odnosno 645
(FAC) bolesnika. Na kraju perioda praćenja, alopecija je zabilježena kod
29 TAC bolesnika (4.2%), odnosno kod 16 FAC bolesnika (2.4%).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Amenoreja je zabilježena tokom perioda praćenja kod 121 od 202 bolesnika
sa amenorejom na kraju hemoterapije u studiji TAX316.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Periferni edem zabilježen je tokom perioda praćenja kod 19 od 119
bolesnika sa perifernim edemom na kraju hemoterapije u TAC grupi,
odnosno u kod 4 od 23 bolesnika u FAC grupi. U ispitivanju GEICAM 9805,
limfedem je zabilježen i tokom perioda praćenja kod 4 od 5 bolesnika sa
limfedemom na kraju hemoterapije.

Akutna leukemija / Mijelodisplastični sindrom

Nakon destogodišnjeg praćenja pacijenata iz studije TAX316, akutna
leukemija je zabilježena kod 4 od 744 pacijenta u TAC grupi, odnosno kod
jednog od 736 pacijenta u FAC grupi. Mijelodisplastični sindrom je
zabilježen kod 2 od 744 pacijenta u TAC grupi, odnosno kod jednog od 736
pacijenta u FAC grupi.

Pri srednjem vremenu praćenja od 77 mjeseci, akutna leukemija javila se
kod 1 od 532 (0,2%) bolesnika koji su u ispitivanju GEICAM 9805 primali
doketaksel, doksorubicin i ciklofosfamid. Slučajevi akutne leukemije
nisu zabilježeni kod bolesnika koji su primali fluorouracil,
doksorubicin i ciklofosfamid. Mijelodisplastični sindrom nije
dijagnostikovan ni kod jednog bolesnika iz neke od dvije grupe.

Komplikacije neutropenije

Tabela ispod pokazuje pad incidencije neutropenije stepena 4, febrilne
neutropenije i neutropenične infekcije kod bolesnika koji su primali
primarnu G-CSF profilaksu, nakon što je postala obavezna u grupi koja je
primala TAC u ispitivanju GEICAM

Komplikacije neutropenije kod bolesnika koji primaju TAC sa primarnom
G-CSF profilaksom ili bez nje (GEICAM 9805)

+:----------------------+:----------------------+:----------------------+
| | Bez primarne G-CSF | Sa primarnom G-CSF |
| | profilakse (n=111) | profilaksom (n=421) |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenija (stepen | 104 (93,7) | 135 (32,1) |
| 4) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Febrilna neutropenija | 28 (25,2) | 23 (5,5) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenična | 14 (12,6) | 21 (5,0) |
| infekcija | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Neutropenična | 2 (1,8) | 5 (1,2) |
| infekcija (stepen | | |
| 3-4) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni Docetaksela 75 mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma
želuca

+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta neželjena | Česta neželjena dejstva |
| organskih sistema | dejstva | |
| prema MedDRA-i | | ≥ 1 do < 10% bolesnika |
| | ≥10 % bolesnika | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Srčani poremećaji | | aritmija (G3/4: 1,0%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji krvi i | anemija (G3/4: | |
| limfnog sistema | 20,9%); | |
| | | |
| | neutropenija (G3/4: | |
| | 83,2%); | |
| | | |
| | trombocitopenija | |
| | (G3/4: 8,8%) | |
| | | |
| | febrilna neutropenija | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji nervnog | periferna senzorna | nesvjestica (G3/4: 2,3%); |
| sistema | | |
| | neuropatija (G3/4: | periferna motorna neuropatija |
| | 8,7%); | (G3/4: 1,3%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji oka | | pojačano suzenje (G3/4: 0%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji uha i | | oštećenje sluha (G3/4: 0%) |
| labirinta | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | dijareja (G3/4: | Zatvor (G3/4: 1,0%); |
| gastrointestinalnog | 19,7%) | |
| | | bol u gastrointestinalnom |
| sistema | mučnina (G3/4: 16%); | sistemu (G3/4: 1,0%); |
| | | |
| | stomatitis (G3/4: | ezofagitis/disfagija/odinofagija |
| | 23,7%); | (G3/4: 0,7%); |
| | | |
| | povraćanje (G3/4: | |
| | 14,3%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija (G3/4: | osip praćen svrabom |
| potkožnog tkiva | 4,0%) | |
| | | (G3/4: 0,7%); |
| | | |
| | | promjene na noktima |
| | | |
| | | (G 3/4: 0,7%) |
| | | |
| | | eksfolijacija kože (G3/4: 0%) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji | anoreksija (G3/4: | |
| metabolizma i ishrane | 11,7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Infekcije i | neutropenijska | |
| infestacije | infekcija, infekcija | |
| | (G3/4: 11,7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | letargija (G3/4: | |
| reakcije na mjestu | 19,0%); | |
| primjene | | |
| | groznica (G3/4: | |
| | 2,3%); | |
| | | |
| | retencija tečnosti | |
| | (teška/opasna po | |
| | život: 1%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+
| Poremećaji imunog | preosjetljivost | |
| sistema | (G3/4: 1,7%) | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava pri primjeni Docetaksela 75 mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom u terapiji adenokarcinoma
želuca

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se kod 17,2%
odnosno 13,5% bolesnika, bez obzira na primjenu G-CSF. G-CSF se
primjenjivao kao sekundarna profilaksa kod 19,3% bolesnika (10,7%
ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija javile su se
kod 12,1% odnosno 3,4% bolesnika koji su profilaktički primali G-CSF i u
15,6% i 12,9% bolesnika koji nisu profilaktički primali G-CSF (vidjeti
odjeljak 4.2).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava pri primjeni Docetaksela 75mg/m² u
kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom za terapiju karcinoma
glave i vrata

- Indukcijska hemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta | Česta neželjena | Povremena |
| organskih sistema | | dejstva | neželjena |
| prema MedDRA-i | neželjena dejstva | | dejstva |
| | | ≥ 1 do < 10% | |
| | ≥ 10 % bolesnika | bolesnika | ≥ 0,1 do < 1 % |
| | | | bolesnika |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Pretrage | | porast tjelesne | |
| | | težine | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Srčani poremećaji | | ishemija miokarda | aritmija (G3/4: |
| | | (G3/4: 1,7%) | 0,6%) |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija | febrilna neutropenija | |
| limfnog sistema | | | |
| | (G3/4: 76,3%); | | |
| | | | |
| | anemija | | |
| | | | |
| | (G3/4: 9,2%); | | |
| | | | |
| | trombocitopenija | | |
| | (G3/4: 5,2%) | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | dizgeusija/parozmija; | nesvjestica | |
| sistema | periferna senzorna | | |
| | neuropatija | | |
| | | | |
| | (G 3/4: 0,6%) | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | pojačano suzenje; | |
| | | | |
| | | konjunktivitis | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | oštećenje sluha | |
| labirinta | | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji | mučnina | zatvor; | |
| gastrointestinalnog | | | |
| sistema | (G3/4: 0,6%); | ezofagitis/disfagija/ | |
| | | | |
| | stomatitis | odinofagija (G3/4: | |
| | | 0,6%); | |
| | (G3/4: 4,0%); | | |
| | | abdominalni bol; | |
| | dijareja (G 3/4: | | |
| | 2,9%); | dispepsija; | |
| | | | |
| | povraćanje | krvarenje u | |
| | | gastrointestinalnom | |
| | (G 3/4: 0,6%) | sistemu (G3/4: 0,6%) | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | alopecija (G3/4: | osip praćen svrabom; | |
| potkožnog tkiva | 10,9%) | suvoća kože; | |
| | | eksfolijacija kože | |
| | | (G3/4: 0,6%) | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji mišićno- | | mijalgija (G3/4: | |
| koštanog sistema i | | 0,6%) | |
| vezivnog tkiva | | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji | anoreksija (G3/4: | | |
| metabolizma i | 0,6%) | | |
| ishrane | | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Infekcije i | infekcija (G3/4: | | |
| infestacije | | | |
| | 6,3%) | | |
| | | | |
| | neutropenijska | | |
| | infekcija | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Dobroćudne, | | bolovi izazvani | |
| zloćudne i | | karcinomom (G3/4: | |
| nespecifične | | 0,6%) | |
| novotvorine | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Vaskularni | | venski poremećaji | |
| poremećaji | | (G3/4: 0,6%) | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | letargija (G3/4: | | |
| reakcije na mjestu | 3,4%); | | |
| primjene | | | |
| | pireksija (G3/4: | | |
| | 0,6%); | | |
| | | | |
| | retencija tečnosti; | | |
| | | | |
| | edem | | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost (ne | |
| sistema | | teška) | |
+---------------------+-----------------------+-----------------------+------------------+

- Indukcijska hemoterapija praćena hemoradioterapijom (TAX 324)

+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Klasifikacija | Vrlo česta | Česta neželjena | Povremena |
| organskih sistema | | dejstva | |
| prema MedDRA-i | neželjena dejstva | | neželjena |
| | | ≥ 1 do < 10% | dejstva |
| | ≥ 10 % bolesnika | bolesnika | |
| | | | ≥ 0,1 do < 1 % |
| | | | bolesnika |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Pretrage | porast tjelesne težine | | smanjenje |
| | | | tjelesne težine |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Srčani poremećaji | | aritmija (G3/4: | ishemija |
| | | 2,0%) | miokarda |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | neutropenija (G3/4: 83,5%); | | |
| limfnog sistema | | | |
| | anemija (G3/4: 12,4%); | | |
| | | | |
| | trombocitopenija | | |
| | | | |
| | (G3/4: 4,0%) | | |
| | | | |
| | febrilna neutropenija | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | dizgeusija/parozmiija | nesvjestica (G 3/4: | |
| sistema | | 2,0%) | |
| | (G 3/4: 0,4%); | | |
| | | periferna motorna | |
| | periferna senzorna neuropatija | neuropatija (G 3/4: | |
| | (G 3/4: 1,2%) | 0,4%) | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji oka | | pojačano suzenje | konjunktivitis |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji uha i | oštećenje sluha (G 3/4: 1,2%) | | |
| labirinta | | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | mučnina (G3/4: | dispepsija (G3/4: | |
| gastrointestinalnog | | 0,8%); | |
| sistema | 13,9%); | | |
| | | bol u | |
| | stomatitis (G3/4: 20,7%); | gastrointestinalnom | |
| | | sistemu (G3/4: | |
| | povraćanje (G 3/4: 8,4%) | 1,2%); | |
| | | | |
| | dijareja (G 3/4: 6,8%); | krvarenje u | |
| | | gastrointestinalnom | |
| | ezofagis/disfagija/odinofagija | sistemu (G3/4: | |
| | (G 3/4: 12,0%); | 0,4%) | |
| | | | |
| | zatvor (G 3/4: 0,4%); | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji kože i | alopecija (G3/4: 4,0%); | suvoća kože; | |
| potkožnog tkiva | | deskvamacija | |
| | osip praćen svrabom | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji mišićno- | | mijalgija (G3/4: | |
| koštanog sistema i | | 0,4%) | |
| vezivnog tkiva | | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji | anoreksija (G3/4: 12,0%) | | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Infekcije i | infekcija (G3/4: | neutropenijska | |
| infestacije | | infekcija | |
| | 3,6%) | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Dobroćudne, | | bolovi izazvani | |
| zloćudne i | | karcinomom (G3/4: | |
| nespecifične | | 1,2%) | |
| novotvorine | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Vaskularni | | | venski |
| poremećaji | | | poremećaji |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | letargija (G3/4: 4,0%); | | |
| reakcije na mjestu | | | |
| primjene | pireksija (G3/4: 3,6%); | | |
| | | | |
| | retencija tečnosti; (G3/4: | | |
| | 1,2%) | | |
| | | | |
| | edemi (G3/4: 1,2%) | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost |
| | | | |
| sistema | | | |
+---------------------+--------------------------------+---------------------+-----------------+

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Srčani poremećaji

Rijetko su zabilježeni slučajevi infarkta miokarda.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Zabilježene su supresija koštane srži i ostala hematološka neželjena
dejstva. Zabilježena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK),
često udružena sa sepsom ili multiorganskom insuficijencijom.

Poremećaji nervnog sistema

Zabilježeni su rijetki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka
svijesti pri primjeni docetaksela. Te reakcije se ponekad pojavljuju
tokom infuzije lijeka.

Poremećaji oka

Vrlo su rijetko zabilježeni prolazni poremećaji vida (bljeskovi,
svjetlucanja, skotomi) koji se obično pojavljuju tokom infuzije lijeka,
udruženi sa reakcijama preosjetljivosti. Ti poremećaji su bili
reverzibilni nakon prekida infuzije. Rijetko je zabilježena pojava
suzenja sa/bez konjunktivitisa, poput slučajeva opstrukcije suznog
kanala što rezultira prekomjernim suzenjem.

Poremećaji uha i labirinta

Zabilježeni su rijetki slučajevi ototoksičnosti, oštećenja i/ili gubitka
sluha.

Poremećaji respiratornog sistema, toraksa i medijastinuma

Rijetko su zabilježeni akutni respiratorni distres sindrom,
intersticijska pneumonija i fibroza pluća. Kod bolesnika koji su
istovremeno primali radioterapiju, zabilježeni su rijetki slučajevi
radijacijskog pneumonitisa.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Rijetko su zabilježeni pojava dehidracije kao posljedica
gastrointestinalnih poremećaja, gastrointestinalna perforacija,
ishemični kolitis, kolitis i neutropenijski enterokolitis. Rijetko su
zabilježeni ileus i intestinalna opstrukcija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko, pri uzimanju docetaksela, zabilježeni su kožni lupus
erythematosus i bulozne erupcije poput erythema multiforme,
Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. U nekim
su slučajevima razvoju tih efekata, uz docetaksel, mogli doprinijeti i
drugi istovremeni faktori. Promjene slične sklerodermi, kojima obično
prethodi periferni limfedem, su zabilježeni sa docetakselom. Zabilježeni
su i slučajevi perzistentne alopecije.

Poremećaji renalnog i urinarnog sistema

Zabilježeni su slučajevi bubrežne insuficijencije i otkazivanja bubrega.
Kod oko 20% ovih slučajeva nije bilo faktora rizika za akutnu bubrežnu
insuficijenciju, uporedne primjene nefrotoksičnih ljekova kao ni
gastro-intestinalnih poremećaja.

Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i
polipe)

Pri uzimanju docetaksela u kombinaciji sa drugim citostaticima i/ili
radioterapijom, zabilježene su akutna mijeloidna leukemija i
mijelodisplastični sindrom.

Vaskularni poremećaji

Rijetko su zabilježeni venski tromboembolijski događaji.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko je bio zabilježen fenomen sličan efektima zračenja.

Retencija tečnosti nije bila udružena sa akutnim epizodama oligurije ili
hipotenzije. Dehidracija i plućni edem su rijetko zabilježeni.

Poremećaji imunog sistema

Zabilježeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkog šoka, ponekad sa
smrtnim ishodom.

Poremećaji jetre i žuči

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi hepatitisa, ponekad fatalnog,
prvenstveno kod bolesnika sa već postojećim poremećajima jetre.

4.9 Predoziranje

Postoji nekoliko izvještaja o predoziranju. Nije poznat antidot za
predoziranje docetakselom. U slučaju predoziranja, bolesnika bi trebalo
zadržati na odjeljenju specijalizovanom za primjenu hemoterapije i
strogo kontrolisati vitalne funkcije. Očekivane primarne komplikacije
predoziranja bile bi supresija koštane srži, periferna neurotoksičnost i
mukozitis. Bolesnici moraju primiti terapiju G-CSF što je prije moguće
nakon otkrivanja predoziranja. Prema potrebi treba poduzeti ostale
odgovarajuće simptomatske mjere.

5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE

5.1. Farmakodinamske osobine

Farmakoterapijska grupa: Taksani, ATC kod: L01CD02

Način djelovanja

Docetaksel je antineoplastik koji djeluje podstičući skupljanje tubulina
u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje što ima za
posljedicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela
za mikrotubule ne mijenja broj protofilamenata.

In vitro ispitivanja pokazuju da docetaksel kida mikrotubularnu mrežu u
ćelijama, koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske
funkcije.

Farmakodinamsko djelovanje

Docetaksel se pokazao citotoksičnim in vitro prema raznim linijama
mišjih i ljudskih tumorskih ćelija i prema svježe izdvojenim ljudskim
tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiže visoku
intracelularnu koncentraciju sa dugim vremenom zadržavanja u ćelijama.
Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan na nekim, ali ne svim
linijama ćelija koje imaju pojačanu ekspresiju p-glikoproteina kodiranog
genom za višestruku rezistenciju na ljekove. Antitumorska aktivnost
docetaksela je in vivo nezavisna od rasporeda doziranja i ima širok
spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore
kod mišjih i ljudskih tumorskih graftova.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Karcinom dojke

Docetaksel u kombinaciji s doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantno
liječenje

Bolesnici sa operabilnim karcinomom dojke sa pozitivnim limfnim
čvorovima (TAX 316)

Podaci iz multicentričnog, otvorenog, randomizovanog kliničkog
ispitivanja podržavaju primjenu docetaksela za adjuvantno liječenje
bolesnika sa operabilnim karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima
i sa KPS ≥ 80%, u starosti od 18 do 70 godina. Nakon stratifikacije
prema broju pozitivnih limfnih čvorova (1-3, 4+), randomizovan je 1491
bolesnik u grupe koje će primati ili docetaksel 75 mg/m² primijenjen
jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (TAC
grupa) ili doksorubicin 50 mg/m² nakon kojeg slijedi fluorouracil 500
mg/m² i ciklofosfamid 500 mg (FAC grupa). Oba režima doziranja
primjenjivala su se svake tri nedjelje kroz 6 ciklusa. Docetaksel se
primjenjivao u obliku jednosatne infuzije, a svi ostali ljekovi davali
su se u intravenskom bolusu na dan 1. G-CSF se primjenjivao kao
sekundarna profilaksa kod bolesnijka koji su imali komplikovanu
neutropeniju (febrilnu neutropeniju, produženu neutropeniju ili
infekciju). Bolesnici u TAC grupi primali su antibiotsku profilaksu sa
ciprofloksacinom 500 mg peroralno dva puta dnevno u trajanju od 10 dana,
počevši od petog dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U
obje grupe su, nakon zadnjeg ciklusa hemoterapije, bolesnici sa
pozitivnim estrogenskim i/ili progesteronskim receptorima primali
tamoksifen 20 mg dnevno u trajanju od 5 godina. Adjuvantno radiološko
liječenje propisivano je u skladu sa smjernicama ustanova u kojima se
vršilo ispitivanje i primijenilo se kod 69% bolesnika koji su primili
TAC i kod 72% bolesnika koji su primili FAC.

Sprovedene su dvije privremene i jedna finalna analiza. Prva privremena
analiza je bila planirana nakon tri godine od datuma kada se polovina
učesnika uključila u u studiju. Druga je završena nakon što je 400 DFS
događaja zabilježeno, što je dovelo do medijane praćenja od 55 mjeseci.
Finalna analiza je izvedena kada su svi pacijenti dostigli 10-godišnje
praćenje u vizitama (osim ukoliko su imali preživljavanje bez bolesti
ili su prije bili izgubljeni u praćenju). Preživljavanje bez bolesti je
bila primarna ishodna tačka efikasnosti, a sveukupno preživljavanje
sekundarna.

Finalna analiza je izvedena sa medijanom praćenja od 96 mjeseci.
Značajno duže preživljavanje bez

bolesti je primijećeno u TAC grupi u poređenju sa FAC grupom. Incidenca
relapsa tokom 10.godine je

bila redukovana kod pacijenata koji su primali TAC u poređenju sa
pacijentima koji su bili na FAC

terapiji (39% u odnosu na 45%, respektivno ) tj. redukcija apsolutnog
rizika je bila za 6% ( p=0,0043).

Sveukupno preživljavanje u 10.godini je bilo značajno povećano uz TAC u
odnosu na FAC terapiju (

76% u odnosu na 69% respektivno ) tj. redukcija apsolutnog rizika od
smrti je bila za 7% ( p=0,002 ).

Kako benefit kod pacijenata sa 4+ nodusima nije bio statistički značajan
u pogledu preživljavanja bez

bolesti i sveukupnog preživljavanja, pozitivan odnos korist/rizik za TAC
kod pacijenata sa 4+ nodusa

nije bio u potpunosti demonstriran na finalnoj analizi.

Rezultati studije su ipak ukazali na pozitivan odnos korist/rizik za TAC
u poređenju sa FAC.

Pacijenti liječeni u TAC podgrupi su analizirani prema definisanim
glavnim prognostičkim faktorima:

+:-----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+:----------+
| | Preživljavanje bez bolesti | Sveukupno preživljavanje |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Podgrupa | Broj | Odnos | 95% CI | p= | Indeks | 95% CI | p= |
| bolesnika | bolesnika | rizika* | | | rizika* | | |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Broj | 745 | 0,80 | 0,63-0,93 | 0,0043 | 0,74 | 0,61-0,90 | 0,0020 |
| pozitivnih | | | | | | | |
| limfnih | 467 | 0,72 | 0,58-0,91 | 0,0047 | 0,62 | 0,46-0,82 | 0,0008 |
| čvorova | | | | | | | |
| Ukupno | 278 | 0,87 | 0,70-1,09 | 0,2290 | 0,87 | 0,67-1,12 | 0,2746 |
| | | | | | | | |
| 1-3 | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| 4+ | | | | | | | |
+------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+

*Odnos rizika manji od 1 ukazuje da je TAC režim povezan s dužim
vremenom preživljavanja bez bolesti i dužim ukupnim preživljavanjem u
poređenju sa FAC režimom.

Pacijenti sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke, koji su
podobni za hemoterapiju

(GEICAM 9805)

Podaci dobijeni otvorenim multicentričnim randomizovanim ispitivanjem
govore u prilog primjeni Docetaksela kao adjuvantne terapije kod
bolesnika sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke koji su podobni
za primanje hemoterapije. 1060 bolesnika randomizovano je u grupe koje
su primale bilo Docetaksel u dozi od 75 mg/m² sat vremena nakon
doksorubicina u dozi od 50 mg/m² i ciklofosfamida u dozi od 500 mg/m²
(539 bolesnika iz grupe TAC), ili doksorubicin u dozi od 50 mg/m² te
nakon toga fluorouracil u dozi od 500 mg/m² i ciklofosfamid u dozi od
500 mg/m² (521 bolesnika u grupi FAC), kao adjuvantnu terapiju za
bolesnike sa operabilnim nodus-negativnim kancerom dojke i sa velikim
rizikom od relapsa u skladu sa 1998. St. Gallen kriterijumu (veličina
tumora >2 cm i/ili negativni ER i PR i/ili histološkim/nuklearnim
stadijumom (stadijum 2 do 3) i/ili starosti od <35 godina). Oba režima
su primjenjivana jednom svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa. Docetaksel je
primjenjivan kao jednočasovna infuzija, dok su ostali ljekovi
primjenjivani intravenski prvog dana na svake tri nedjelje. Primarna
profilaksa lijekom G-CSF postala je obavezna u grupi TAC nakon što je
randomizovano 230 bolesnika. Incidenca neutropenije stepena 4, febrilne
neutropenije i neutropenične infekcije bila je manja kod bolesnika koji
su primali primarnu profilaksu lijekom G-CSF (vidi poglavlje 4.8). U
obje grupe, nakon zadnjeg ciklusa hemoterapije, bolesnici s ER+ i/ili
PgR+ tumorima primali su tamoksifen u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom
5 godina. Adjuvantna radioterapija primjenjivana je u skladu sa
odgovarajućim smjernicama u institucijama koje su učestvovale u
ispitivanju. Radioterapiju je primalo 57,3% bolesnika koji su primali
TAC i 51,2% bolesnika koji su primali FAC.

Medijana praćenja liječenja bila je 77 mjeseci. Preživljavanje bez
bolesti bilo je značajno duže u TAC nego FAC grupi. Kod bolesnika u
grupi TAC zabilježeno je smanjenje rizika od relapsa od 32% u odnosu na
one iz FAC grupe (indeks rizika = 0,68, 95% interval pouzdanosti
(0,49-0,93), p = 0,01). Sveukupno preživljavanje takođe je bilo duže kod
bolesnika koji su bili na terapiji u TAC grupi, kod kojih je zabilježeno
i smanjenje rizika od smrti od 24% u odnosu na one koji su primali
terapiju u FAC grupi (odnos rizika = 0,76, 95% interval pouzdanosti
(0,46-1,26, p = 0,29). Međutim, nije bilo značajnih razlika u raspodjeli
cjelokupnog preživljavanja između dvije grupe.

Analizirane su podgrupe bolesnika koji su dobijali TAC u skladu sa
prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima (vidi tabelu
ispod):

Analize podgrupa-adjuvantna terapija u studiji sa pacijentima sa
nodus-negativnim kancerom dojke (Intent-to-Treat analiza)

+:----------------+:----------------+:-----------------:+:-----------------:+
| Podgrupa | Broj bolesnika | Preživljavanje bez bolesti |
| bolesnika | u TAC grupi | |
| | +-------------------+-------------------+
| | | Indeks rizika* | Interval |
| | | | pouzdanosti 95% |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno | 539 | 0,68 | 0,49 – 0,93 |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Starosna grupa | 260 | 0,67 | 0,43 – 1,05 |
| 1 | | | |
| | 279 | 0,67 | 0,43 – 1,05 |
| < 50 godina | | | |
| | | | |
| ≥ 50 godina | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Starosna grupa | 42 | 0,31 | 0,11 – 0,89 |
| 2 | | | |
| | 497 | 0,73 | 0,52 – 1,01 |
| < 35 godina | | | |
| | | | |
| ≥ 35 godina | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Status | 195 | 0,7 | 0,45 – 1,1 |
| | | | |
| Hormonskog | 344 | 0,62 | 0,4 – 0,97 |
| receptora | | | |
| | | | |
| Negativan | | | |
| | | | |
| Pozitivan | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Veličina tumora | 285 | 0,69 | 0,43 – 1,1 |
| | | | |
| ≤ 2 cm | 254 | 0,68 | 0,45 – 1,04 |
| | | | |
| > 2 cm | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Histološki | 64 | 0,79 | 0,24 – 2,6 |
| stepen | | | |
| | 216 | 0,77 | 0,46 – 1,3 |
| Stepen 1 | | | |
| (uključuje | 259 | 0,59 | 0,39 – 0,9 |
| stepen koji | | | |
| nije | | | |
| procijenjen) | | | |
| | | | |
| Stepen 2 | | | |
| | | | |
| Stepen 3 | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+
| Menopauza | 285 | 0,64 | 0,40 – 1 |
| | | | |
| Predmenopauza | 254 | 0,72 | 0,47 – 1,12 |
| | | | |
| Postmenopauza | | | |
+-----------------+-----------------+-------------------+-------------------+

* Indeks rizika (TAC/FAC) koji je manji od 1 upućuje na povezanost TAC-a
s dužim periodom preživljavanja bez bolesti u odnosu na FAC

Analiza preživljavanja bez bolesti kod bolesnika koji zadovoljavaju
kriterijum za hemoterapiju 2009 St. Gallen - (ITT populacija)

+:-----------------+:------------+:------------+:------------+:-------------+
| | TAC | FAC | Indeks | |
| | | | rizika | |
| | | | | |
| | | | (TAC/FAC) | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Podgrupe | (n=539) | (n=521) | (interval | p-vrijednost |
| | | | pouzdanosti | |
| | | | 95%) | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Zadovoljavanje | | | | |
| relativne | | | | |
| | | | | |
| indikacije za | | | | |
| hemoterapiju^(a) | | | | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Ne | 18/214 | 26/227 | 0,796 | 0,4593 |
| | | | | |
| | (8,4%) | (11,5%) | (0,434 – | |
| | | | 1,459) | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+
| Da | 48/325 | 69/294 | 0,606 | 0,0072 |
| | | | | |
| | (14,8%) | (23,5%) | (0,42 – | |
| | | | 0,877) | |
+------------------+-------------+-------------+-------------+--------------+

TAC = doketaksel, doksorubicin i ciklofosfamid

FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid

CI – interval pouzdanosti; ER – estrogenski receptor

PR – progesteronski receptor

^(a)ER/PR negativan ili gradus 3 ili veličina tumora > 5 cm

Za procijenjeni indeks rizika korišćen je Cox model proporcionalnog
rizika sa grupom koja je primala lijek kao faktorom.

Docetaksel u monoterapiji

Sprovedena su dva randomizovana, komparativna ispitivanja faze III u
kojima su učestvovale pacijentkinje sa metastazirajućim karcinomom
dojke, od kojih je 326 bilo neuspješno liječeno alkilirajućim agensima,
a 392 antraciklinima. Pacijentkinje su primale docetaksel u preporučenoj
dozi od 100 mg/m² svake tri nedjelje.

Kod pacijentkinja koje su neuspješno liječene alkilirajućim agensima,
docetaksel se upoređivao sa doksorubicinom (75 mg/m² svake tri
nedjelje). Bez uticaja na sveukupno vrijeme preživljavanja (docetaksel
15 mjeseci prema doksorubicinu 14 mjeseci, p= 0,38) ili na vrijeme do
progresije bolesti (docetaksel 27 nedjelja prema doksorubicinu 23
nedjelje, p=0,54), docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora
(52% prema 37%, p=0,01) i skratio vrijeme do terapijskog odgovora (12
nedjelje prema 23 nedjelje, p=0,007). Tri pacijentkinje koje su primale
docetaksel (2%) prekinule su liječenje zbog retencije tečnosti, dok je
15 pacijentkinja koje su primale doksorubicin (9%) prekinulo liječenje
zbog kardiotoksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane
insuficijencije).

Kod pacijentkinja koje su neuspješno liječene antraciklinima, docetaksel
se upoređivao sa kombinacijom mitomicina C i vinblastina (12 mg/m²
svakih 6 nedjelja i 6 mg/m² svake tri nedjelje). Docetaksel je povećao
stepen terapijskog odgovora (33 % prema 12 %, p<0,0001), produžio
vrijeme do progresije bolesti (19 nedjelja prema 11 nedjelja, p=0,0004)
i produžio sveukupno preživljavanje (11 mjeseci prema 9 mjeseci,
p=0,01).

Tokom ove dvije studije faze III, profil sigurnosti docetaksela
odgovarao je profilu sigurnosti zapaženom u ispitivanjima faze II
(vidjeti odjeljak 4.8).

Sprovedeno je multicentrično randomizovano ispitivanje faze III
otvorenog tipa kako bi se uporedile monoterapija docetakselom i terapija
paklitakselom u liječenju uznapredovalog karcinoma dojke kod bolesnica
prethodno liječenih antraciklinom. Ukupno 449 bolesnica dobijalo je ili
docetaksel 100 mg/m² u jednosatnoj infuziji kao monoterapiju ili
paklitaksel 175 mg/m² u trosatnoj infuziji. Obje vrste liječenja
primjenjivane su svake 3 nedjelje.

Bez uticaja na primarni cilj, ukupnu stopu odgovora (32% prema 25%,
p=0,10), docetaksel je produžio medijanu vremena do progresije bolesti
(24,6 nedjelje prema 15,6 nedjelja; p<0,01) i medijanu vremena
preživljavanja (15,3 mjeseca prema 12,7 mjeseci; p=0,03).

Više neželjenih dejstava stepena 3/4 je zabilježeno u monoterapiji
docetakselom (55,4%) u poređenju sa paklitakselom (23,0%).

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom

U jednom velikom randomizovanom ispitivanju faze III u koje je bilo
uključeno 429 ranije neliječenih bolesnica sa metastatskom bolesti,
primjenjivala se kombinacija doksorubicina (50 mg/m²) sa docetakselom
(75 mg/m²) (AT grupa) ili kombinacija doksorubicina (60 mg/m²) i
ciklofosfamida (600 mg/m²) (AC grupa). Oba režima doziranja
primjenjivala su se prvog dana svake tri nedjelje.

- Vrijeme do progresije bolesti (TTP, engl. time to progression) bilo je
značajno duže u AT grupi u odnosu na AC grupu, p=0,0138. Medijana TTP
bila je 37,3 nedjelje (95% CI: 33,4-42,l) u AT grupi i 31,9 nedjelje
(95% CI: 27,4-36,0) u AC grupi.

- Sveukupni stepen terapijskog odgovora (ORR, engl. overall response
rate) bio je značajno veći u AT grupi u odnosu na AC grupu, p=0,009.
ORR je bio 59,3 % (95% CI: 52,8- 65,9) u AT grupi u odnosu na 46,5%
(95%CI: 39,8-53,2) u AC grupi.

U tom ispitivanju je AT grupa u odnosu na AC grupu pokazala veću
incidencu teške neutropenije (90% prema 68,6%), febrilne neutropenije
(33,3% prema 10%), infekcije (8% prema 2,4%), dijarejaa (7,5% prema
1,4%), astenije (8,5% prema 2,4%) i bola (2,8% prema 0%). S druge
strane, AC grupa je pokazala veću incidencu teške anemije (15,8% prema
8,5%) nego AT grupa i, dodatno, veću incidencu teške srčane toksičnosti:
kongestivnu insuficijenciju srca (3,8% prema 2,8%), apsolutno smanjenje
istisne frakcije lijeve komore (LVEF) ≥ 20% (13,l% prema 6,1%),
apsolutno smanjenje istisne frakcije lijeve komore (LVEF) ≥ 30% (6,2%
prema 1,1%). Toksična smrt zabilježena je kod jednog bolesnika u AT
grupi (kongestivna insuficijencija srca) i kod četiri bolesnika u AC
grupi (jedna zbog septičnog šoka i tri zbog kongestivne insuficijencije
srca).

U obje grupe kvalitet života, mjeren pomoću upitnika EORTC, bio je
sličan i stabilan tokom liječenja i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivao se u terapiji
bolesnica sa metastatskim karcinomom dojke i pojačanom ekspresijom HER2
koje nisu ranije primale hemoterapiju za metastatsku bolest.
Randomizovano je 186 pacijentkinja koje su primale docetaksel (100
mg/m²) sa trastuzumabom ili bez trastuzumaba; 60% bolesnica ranije je
primalo adjuvantnu terapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel sa
trastuzumabom je bio efikasan nezavisno od toga jesu li pacijentkinje
prije toga primale adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavni test za
određivanje HER2 pozitivnosti u ovoj kliničkoj studiji bila je
imunohistohemijska metoda (IHC). Manji broj bolesnica je testiran
primjenom fluorescentne hibridizacije in situ (FISH). U toj studiji 87%
bolesnica je imalo IHC 3+, a 95% uključenih bolesnica je imalo IHC 3+
i/ili FISH pozitivne rezultate. Rezultati efikasnosti sabrani su u
sljedećoj tabeli:

+:----------------------+:----------------------+:----------------------+
| Parametar | Docetaksel + | Docetaksel¹ |
| | trastuzumab¹ | |
| | | n=94 |
| | n=92 | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Stopa terapijskog | 61% | 34% |
| odgovora (95% CI) | | |
| | (50-71) | (25-45) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Medijana terapijskog | 11,4 | 5,1 |
| odgovora (95% CI) | | |
| | (9,2-15,0) | (4,4-6,2) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Medijana TTP | 10,6 | 5,7 |
| (mjeseci) | | |
| | (7,6-12,9) | (5,0-6,5) |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Medijana | 30,5² | 22,1² |
| preživljavanja | | |
| (mjeseci 95% CI) | (26,8-ne) | (17,6-28,9) |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+

TTP = vrijeme do progresije bolesti; „ne“ pokazuje da se nije moglo
procijeniti ili da još nije bilo dostignuto

1 - potpuna analiza („intent to treat“)

2 - procijenjena medijana preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom

Rezultati jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane, kliničke
studije faze III podržavaju primjenu docetaksela u kombinaciji sa
kapecitabinom za liječenje bolesnika sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim karcinomom dojke nakon neuspješne citotoksične terapije
koja je uključivala i antracikline. U toj studiji randomizovano je 255
bolesnica za liječenje docetakselom (75 mg/m² u obliku jednosatne
intravenske infuzije svake tri nedjelje) i kapecitabinom (1250 mg/m²
dvaput dnevno tokom dvije nedjelje nakon čega slijedi jedna nedjelja
pauze). Za liječenje docetakselom u monoterapiji bilo je randomizovano
256 bolesnica (100 mg/m² u obliku jednosatne intravenske infuzije svake
tri nedjelje). Preživljavanje je bilo duže u grupi koja je primala
kombinaciju docetaksela i kapecitabina (p=0,0126). Medijana
preživljavanja je bila 442 dana (docetaksel + kapecitabin) u odnosu na
352 dana (samo docetaksel). Objektivni ukupni terapijski odgovor kod
svih randomizirovih bolesnica (prema procjeni ispitivača) bio je 41,6%
(docetaksel + kapecitabin) u odnosu na 29,7% (samo docetaksel);
p=0,0058. Vrijeme do progresije bolesti je bilo duže u grupi koja je
primala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p<0,0001). Medijana
vremena do progresije bolesti bila je 186 dana (docetaksel +
kapecitabin) u odnosu na 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom pluća

Bolesnici prethodno lijeèeni hemoterapijom uz radioterapiju ili bez nje

U ispitivanju faze III, vrijeme do progresije bolesti (12,3 nedjelje
prema 7 nedjelja) i sveukupno preživljavanje bilo je kod ranije
liječenih bolesnika značajno duže sa docetakselom u dozi od 75 mg/m² u
poređenju sa najboljom potpornom terapijom (BSC, od engl. Best
Supportive Care). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je, takođe,
značajno duža u grupi sa docetakselom (40%) nego u grupi sa BSC-om
(16%).

Manje su se davali morfinski analgetici (p<0,01), nemorfinski analgetici
(p<0,01), ostali ljekovi povezani sa bolešću (p=0,06) i radioterapija
(p<0,01) bolesnicima koji su se liječili docetakselom od 75 mg/m² nego
onima iz grupe BSC.

Sveukupni terapijski odgovor bio je 6,8% kod bolesnika podesnih za
procjenu, a medijana trajanja terapijskog odgovora bila je 26,l
nedjelja.

Docetaksel u kombinaciji sa derivatima platine kod bolesnika koji nisu
ranije primali hemoterapiju

Ispitivanje faze III obuhvatilo je 1218 bolesnika sa neresektabilnim
nemikrocelularnim karcinomom pluća stepena IIIB ili IV po NSCLC, s KPS
od 70% ili više, koji nisu ranije primali hemoterapiju za tu bolest.
Bolesnici su randomizovani tako da su primali ili docetaksel (T) 75
mg/m² u obliku jednosatne infuzije, nakon čega je odmah uslijedila
terapija cisplatinom (Cis) 75mg/m² tokom 30-60 minuta svake tri nedjelje
(TCis), ili docetaksel 75 mg/m u obliku jednosatne infuzije u
kombinaciji sa karboplatinom (AUC 6 mg/ml u min) tokom 30-60 min svake
tri nedjelje ili vinorelbin (V) 25 mg/m² primijenjen tokom 6 do 10
minuta na dan 1, 8, 15, 22, nakon čega je slijedilo davanje cisplatina
100 mg/m² na 1. dana ciklusa koji se ponavljao svake 4 nedjelje.

Preživljavanje, medijana vremena do progresije bolesti i stepen
terapijskog odgovora za dva režima liječenja u ispitivanju prikazani su
u sljedećoj tabeli.

+:---------------------------+:-------+:------+:----------------------+
| | TCis | VCis | Statistička analiza |
| | | | |
| | n=408 | n=404 | |
+----------------------------+--------+-------+-----------------------+
| Ukupno preživljavanje | 11,3 | 10,1 | Indeks rizika: 1,122 |
| (primarni krajnji ishod): | | | |
| | 46 | 41 | (97,2% CI: 0,937; |
| Medijana preživljavanja | | | 1,342)* |
| (mjeseci) | 21 | 14 | |
| | | | Razlika u liječenju: |
| Jednogodišnje | | | 5,4% |
| preživljavanje (%) | | | |
| | | | (95% CI: 1,1; 12,0) |
| Dvogodišnje preživljavanje | | | |
| (%) | | | Razlika u liječenju: |
| | | | 6,2% |
| | | | |
| | | | (95% CI: 0,2; 12,3) |
+----------------------------+--------+-------+-----------------------+
| Medijana vremena do | 22,0 | 23,0 | Indeks rizika: 1,032 |
| progresije (nedjelje) | | | |
| | | | (95% CI: 0,876; |
| | | | 1,216) |
+----------------------------+--------+-------+-----------------------+
| Ukupni terapijski odgovor | 31,6 | 24,5 | Razlika u liječenju: |
| (%) | | | 7,1% |
| | | | |
| | | | (95% CI: 0,7; 13,5) |
+----------------------------+--------+-------+-----------------------+

* Korigovano za višestruka poređenja i prilagođeno faktorima
stratifikacije (stadijum bolesti i tretirana regija), na osnovu podataka
iz populacije bolesnika podesnih za analizu.

Sekundarni ciljevi uključivali su promjenu u stepena bola, opštu
procjenu kvaliteta života EuroQoL-5D, skalu za ocjenu simptoma karcinoma
pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale) i promjene u fizičkom statusu
prema Karnofskome. Rezultati dobijeni za ove krajnje ishode su
podržavali rezultate primarnih ciljeva.

Za kombinaciju docetaksel/karboplatin nije se mogla dokazati jednaka ili
neinferiorna efikasnost u poređenju sa referentnom kombinacijom
liječenja VCis.

Karcinom prostate

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom ocjenjivali su se kod bolesnika sa metastatskim karcinomom
prostate refraktornim na hormonsko liječenje u randomizovanoj
multicentričnoj studiji faze III. Ukupno 1006 bolesnika sa KPS ≥ 60
randomizovani su prema liječenju u sljedeće grupe:

- Docetaksel 75 mg/m² svake tri nedjelje, tokom 10 ciklusa,

- Docetaksel 30 mg/m² primijenjen nedjeljno prvih 5 nedjelja u ciklusu
liječenja od 6 nedjelja, tokom 5 ciklusa,

- Mitoksantron 12 mg/m² svake tri nedjelje, tokom 10 ciklusa.

Sva tri režima doziranja primjenjivala su se u kombinaciji sa
prednizonom ili prednizolonom u dozi od 5 mg dva puta dnevno,
kontinuirano.

Bolesnici koji su primali docetaksel svake tri nedjelje pokazali su
značajno duže sveukupno preživljavanje u odnosu na bolesnike liječene
mitoksantronom. Porast preživljavanja u grupi koja je primala docetaksel
nedjeljno nije bio statistički značajan u poređenju sa kontrolnom grupom
koja je primala mitoksantron. Ishodi efikasnosti za grupu docetaksela u
odnosu na kontrolnu grupu prikazani su u sljedećoj tabeli.

+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Krajnji ishod | Docetaksel | Docetaksel | Mitoksantron |
| | svake 3 | svake nedjelje | svake 3 |
| | nedjelje | | nedjelje |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj bolesnika | 335 | 334 | 337 |
| | | | |
| Medijana | 18,9 | 17,4 | 16,5 |
| preživljavanja | | | |
| | (17,0-21,2) | (15,7-19,0) | (14,4-18,6) |
| (mjeseci) | | | |
| | 0,761 | 0,912 | - |
| 95% CI | | | |
| | (0,619-0,936) | (0,747-1,113) | - |
| Indeks rizika | | | |
| | 0,0094 | 0,3624 | - |
| 95% CI | | | |
| | | | |
| p-vrijednost* † | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj bolesnika | 291 | 282 | 300 |
| | | | |
| PSA** stepen | 45,4 | 47,9 | 31,7 |
| odgovora (%) | | | |
| | (39,5-51,3) | (41,9-53,9) | (26,4-37,3) |
| 95% CI | | | |
| | 0,0005 | <0,0001 | - |
| p-vrijednost* | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj bolesnika | 153 | 154 | 157 |
| | | | |
| Smanjenje bola | 34,6 | 31,2 | 21,7 |
| (%) | | | |
| | (27,1-42,7) | (24,0-39,1) | (15,5-28,9) |
| 95% CI | | | |
| | 0,0107 | 0,0798 | - |
| p-vrijednost* | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Broj bolesnika | 141 | 134 | 137 |
| | | | |
| Smanjenje | 12,1 | 8,2 | 6,6 |
| tumora (%) | | | |
| | (7,2-18,6) | (4,2-14,2) | (3,0-12,1) |
| 95% CI | | | |
| | 0,1112 | 0,5853 | - |
| p-vrijednost* | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

†Stratifikovani log - rank test

*prag statističke značajnosti = 0,0175

* * PSA (prostata specifični antigen)

Zbog činjenice da je docetaksel primijenjen svake nedjelje pokazao bolji
profil sigurnosti u odnosu na docetaksel primijenjen svake tri nedjelje,
moguće je da određeni bolesnici mogu imati koristi od primanja
docetaksela svake nedjelje.

Nisu zabilježene statističke razlike u ukupnom kvalitetu života između
liječenih grupa bolesnika.

Adenokarcinom želuca

Sprovedena je multicentrična, randomizovana studija otvorenog tipa da bi
se procijenila bezbjednost i efikasnost docetaksela u liječenju
bolesnika sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući
adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji prije toga nisu primali
hemoterapiju za metastatsku bolest. Svih 445 bolesnika s KPS >70 su
liječeni ili docetakselom (T) (75 mg/m² prvi dan) u kombinaciji sa
cisplatinom (C) (75 mg/m² prvi dan) i 5-fluorouracilom (F) (750 mg/m²
dnevno kroz 5 dana) ili cisplatinom (100 mg/m² prvi dan) i 5-
fluorouracilom (1000 mg/m² dnevno kroz 5 dana). Ciklus liječenja je
trajao 3 nedjelje za TCF grupu i 4 nedjelje za CF grupu. Dužina ciklusa
liječenja bila je 3 nedjelje u grupi koja je primala TCF i 4 nedjelje u
grupi koja je primala CF.

Srednji broj ciklusa po bolesniku bio je 6 (s rasponom od 1 do 6) u
grupi koja je primala TCF, odnosno 4 (s rasponom od 1 do 12) u grupi
koja je primala FC. Primarni cilj je bilo vrijeme do progresije bolesti
(TPP). Rizik smanjenja progresije bio je 32,1% i bio je udružen sa
značajnim produženjem TPP (p=0,0004) u korist TCF grupe. Ukupno
preživljavanje je bilo takođe značajno duže (p=0,0201) u korist TCF
grupe sa rizikom smanjenja smrtnosti od 22,7%. Rezultati efikasnosti su
prikazani u sljedećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u liječenju bolesnika sa adenokarcinomom želuca

+:-------------------------------------+:---------------:+:---------------:+
| Krajnji ishod | TCF | CF |
| | | |
| | n=221 | n=224 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana TTP (mjeseci) | 5,6 | 3,7 |
| | | |
| (95%CI) | (4,86-5,91) | (3,45-4,47) |
| | | |
| Indeks rizika | | |
| | | |
| (95%CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 1,473 |
| | |
| | (1,189-1,825) |
| | |
| | 0,0004 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | 9,2 | 8,6 |
| | | |
| (95%CI) | (8,38-10,58) | (7,16-9,46) |
| | | |
| dvogodišnja procjena (%) | 18,4 | 8,8 |
| | | |
| Indeks rizika | | |
| | | |
| (95%CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 1,293 |
| | |
| | (1,041-1,606) |
| | |
| | 0,0201 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni terapijski odgovor (CR+PR) | 36,7 | 25,4 |
| (%) | | |
| | | |
| p-vrijednost | | |
| +-----------------+-----------------+
| | 0,0106 |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+
| Napredovanje bolesti kao „najbolji | 16,7 | 25,9 |
| ukupni odgovor“ (%) | | |
+--------------------------------------+-----------------+-----------------+

*nestratifikovani log - rank test

Analize podgrupa prema starosti, polu i rasi bile su u korist TCF grupe
prema CF grupi.

Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena sa medijanom vremena
praćenja od 41,6 mjeseci nije više pokazala statistički značajnu
razliku, iako je ta razlika uvijek bila u korist TCF grupe te je
pokazala da se korist TCF u poređenju sa CF jasno opaža između 18 i 30
mjeseci praćenja.

Generalno, kvalitet života (QoL) i rezultati kliničke koristi dosljedno
su pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Bolesnici liječeni po TCF
terapijskom režimu imali su do 5% duže vrijeme do definitivnog
pogoršanja zdravstvenog statusa prema upitniku QLQ-C30 (p=0,0121) i duže
vrijeme do definitivnog pogoršanja Karnofski statusa performanse
(p=0,0088) u poređenju sa bolesnicima liječenim po CF terapijskom
režimu.

Karcinom glave i vrata

- Indukciona hemoterapija praćena radioterapijom (TAX 323)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju bolesnika
sa karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata (engl. SCCHN)
procjenjivala se u fazi III multicentrične, randomizovane studije
otvorenog tipa (TAX323). U toj je studiji 358 bolesnika sa
inoperabilnim, lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili
1 prema SZO ljestvici, bilo randomizovano u jednu od dvije liječene
grupe. Bolesnici u docetaksel grupi primali su docetaksel (T) 75 mg/m²
nakon čega je slijedio cisplatin (P) 75 mg/m² te 5-fluorouracil (F) 750
mg/m² dnevno u obliku kontinuirane infuzije tokom 5 dana. Ovaj režim je
bio primjenjivan svake tri nedjelje kroz 4 ciklusa u slučaju da je barem
najmanji odgovor (≥ 25 % smanjenje dvodimenzionalno mjerene veličine
tumora) bio primijećen nakon 2 ciklusa. Na završetku hemoterapije, sa
minimalnim intervalom od 4 nedjelje i maksimalnim intervalom od 7
nedjelja, bolesnici čija bolest nije napredovala primali su
radioterapiju (RT) prema smjernicama bolničke ustanove kroz 7 nedjelja
(TPF/RT). Bolesnici u kontrolnoj grupi primali su cisplatin (P) 100
mg/m² nakon čega je slijedio 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m² dnevno tokom
5 dana. Taj režim je primjenjivan svake tri nedjelje u trajanju od 4
ciklusa u slučaju da je barem minimalni odgovor (≥ 25% smanjenje
dvodimenzionalno mjerene veličine tumora) bio primijećen nakon 2
ciklusa. Na kraju hemoterapije, s minimalnim intervalom od 4 nedjelje i
maksimalnim intervalom od 7 nedjelja, bolesnici čija bolest nije
napredovala primili su radioterapiju (RT) u skladu sa smjernicama
bolničke ustanove kroz 7 nedjelja (PF/RT). Radioterapija zahvaćene
regije sprovodila se ili uobičajenom frakcijom (1,8 Gy-2,0 Gy jednom
dnevno, 5 dana nedjeljno do potpune doze od 66 do 70 Gy), ili
ubrzanim/hiperfrakcionisanim režimom zračenja (dva puta dnevno,
minimalni razmak između frakcija mora biti 6 sati, 5 dana nedjeljno).
Ukupno 70 Gy je preporučeno za ubrzani režim i 74 Gy za
hiperfrakcionisanu shemu. Hirurška resekcija je dopuštena nakon
hemoterapije, prije ili nakon radioterapije. Bolesnici u TPF grupi su
primali antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta
dnevno tokom 10 dana koju su počeli uzimati na peti dan svakog ciklusa,
ili nekim ekvivalentom. Primarni cilj ove studije, preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u korist TPF grupe prema
PF grupi p=0,042 (medijana PFS: 11,4 prema 8,3 mjeseci) sa ukupnom
medijanom praćenja od 33,7 mjeseci. Ukupna medijana preživljavanja
takođe je bila značajno duža u TPF grupi u odnosu na PF grupu (medijana
OS: 18,6 prema 14,5 mjeseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%,
p=0,0128. Rezultati efikasnosti su prikazani u donjoj tabeli.

Efikasnost docetaksela u indukcionom liječenju bolesnika sa
inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN ( ITT analiza)

+:-----------------------------------+:-----------------+:-----------------+
| Studijski cilj | Docetaksel + | Cis+5-FU |
| | | |
| | Cis+5-FU | N=181 |
| | | |
| | N=177 | |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Medijana preživljavanja bez | 11,4 | 8,3 |
| znakova bolesti (mjeseci) | | |
| | (10,1-14,0) | (7,4-9,1) |
| (95%CI) | | |
| | | |
| Prilagođeni indeks rizika (95%CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +------------------+------------------+
| | 0,70 |
| | |
| | (0,55-0,89) |
| | |
| | 0,0042 |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Medijan preživljavanja (mjeseci) | 18,6 | 14,5 |
| | | |
| (95%CI) | (15,7-24,0) | (11,6-18,7) |
| | | |
| Indeks rizika | | |
| | | |
| (95%CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +------------------+------------------+
| | 0,72 |
| | |
| | (0,56-0,93) |
| | |
| | 0,0128 |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Najbolji ukupni odgovor na | 67,8 | 53,6 |
| hemoterapiju (%) | | |
| | (60,4-74,6) | (46,0-61,0) |
| (95%CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +------------------+------------------+
| | 0,006 |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Najbolji ukupni odgovor na | 72,3 | 58,6 |
| liječenje tokom studije | | |
| [hemoterapija +/- radioterapija] | (65,1-78,8) | (51,0-65,8) |
| (%) | | |
| | | |
| (95%CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +------------------+------------------+
| | 0,006 |
+------------------------------------+------------------+------------------+
| Medijana trajanja do odgovora na | N=128 | N=106 |
| hemoterapiju ± radioterapiju | | |
| (mjeseci) | 15,7 | 11,7 |
| | | |
| (95%CI) | (13,4-24,6) | (10,2-17,4) |
| | | |
| Indeks rizika | | |
| | | |
| (95%CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +------------------+------------------+
| | 0,72 |
| | |
| | (0,52-0,99) |
| | |
| | 0,0457 |
+------------------------------------+-------------------------------------+

Indeks rizika manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel +
cisplatin + 5-FU.

* Coksov model (prilagođavanje prema primarnoj lokalizaciji tumora, T i
N kliničkom stadijumu i PSWHO).

** Log-rank test.

*** Hi-kvadrat test.

Parametri kvaliteta života

Bolesnici liječeni sa TPF su imali značajno manje pogoršanje ukupnog
zdravstvenog stanja prema bolesnicima liječenim s PF (p=0,01, prema
EORTC QLQ-C30 ljestvici).

Parametri kliničke koristi

Skala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćne skale za glavu i vrat
(PSS-HN) koje mjere razumljivost govora, sposobnost uzimanja hrane na
javnom mjestu i normalnost načina ishrane, pokazale su značajnu prednost
TPF prema PF grupi.

Medijana vremena do prvog pogoršanja, prema SZO skali funkcionalnog
statusa, bila je značajno duža u TPF grupi u odnosu na PF grupu. Stanje
intenziteta bola poboljšalo se tokom liječenja u obje grupe, što ukazuje
na odgovarajući način kontrole bola.

Indukciona hemoterapija nakon koje slijedi hemoradioterapija (TAX 324)

Bezbjednost i efikasnost docetaksela u indukcijonom liječenju bolesnika
sa lokalno uznapredovalim karcinomom skvamoznih ćelija glave i vrata
(SCCHN) bili su evaluirani u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom
ispitivanju faze III (TAX324). U ovom ispitivanju je u dvije grupe bio
randomizovan 501 bolesnik sa lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog
statusa 0 ili 1 prema SZO skali. Studijska populacija je uključivala
bolesnike sa tehnički neoperabilnom bolešću, bolesnike sa malom
vjerovatnošću hirurškog izliječenja i bolesnike kod kojih se težilo
očuvanju organa. Procjena efikasnosti i bezbjednosti isključivo se
odnosila na preživljanje kao studijski cilj, dok se na uspješnost
očuvanja organa nije formalno odnosila. Bolesnici u docetaksel grupi
primali su docetaksel (T) 75 mg/m² intravenskom infuzijom prvog dana
nakon čega je slijedio cisplatin (P) 100 mg/m² primijenjen kao
30-minutna do tročasovna intravenska infuzija praćena kontinuiranom
intravenskom infuzijom 5-fluorouracila (F) 1000 mg/m² dnevno od prvog do
četvrtog dana Liječenje se odvijalo u 3 ciklusa, svake 3 nedjelje. Svi
bolesnici koji nisu imali progresivnu bolest, primali su
hemoradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT).

Bolesnici u kontrolnoj grupi su primali cisplatin (P) 100 mg/m² kao
30-minutnu do trosatnu intravensku infuziju na dan 1, nakon čega je
slijedila kontinuirana intravenska infuzija 5- fluorouracila (F) 1000
mg/m² dnevno od dana 1 do dana 5. Liječenje se odvijalo u 3 ciklusa,
svake 3 nedjelje. Svi bolesnici koji nisu imali progresivnu bolest
primali su CRT prema protokolu (PF/CRT).

Bolesnici u obje liječene grupe primali su 7 nedjelja CRT nakon čega je
slijedila indukcijska hemoterapija sa minimalnim intervalom od 3
nedjelje i ne kasnije od 8 nedjelja nakon početka posljednjeg ciklusa
(dan 22 do dana 56 posljednjeg ciklusa). Tokom radioterapije,
karboplatin (AUC 1,5) se davao nedjeljno kao jednosatna intravenska
infuzija u maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćen uređaj visokog
napona uz frakcionisanje jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedjeljno
kroz 7 nedjelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vrijeme nakon
završetka CRT, može se razmotriti operacija na primarnom mjestu bolesti
i/ili vratu. Svi bolesnici koji su tokom ispitivanja bili u docetaksel
grupi profilaktički su primali antibiotike. Primarni cilj efikasnosti u
ovom ispitivanju, sveukupno preživljavanje (OS) bilo je značajno duže
(log-rank test, p=0,0058) u grupi liječenoj docetakselom u poređenju sa
PF (medijana OS: 70,6 prema 30,l mjesec), s 30 % smanjenja smrtnosti u
poređenju sa PF (odnos rizika (HR) = 0,70, 95% interval pouzdanosti (CI)
= 0,54-0,90) uz medijanu pouzdanosti od 41,9 mjeseci. Sekundarni cilj
ispitivanja, PFS, pokazao je 29% smanjenje rizika od progresije ili
smrti i 22 mjeseca poboljšanja u medijani PFS (35,3 mjeseci za TPF i
l3,l za PF). To je takođe bilo statistički značajno sa HR od 0,71; 95%
CI 0,56-0,90; log-rang test p=0,004. Rezultati efikasnosti su prikazani
u donjoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcijskom liječenju bolesnika sa lokalno
uznapredovalim SCCHN (ITT analiza)

+:-----------------------------------------+:-------------:+:-------------:+
| Krajnji ishod | Docetaksel + | Cis + 5-FU |
| | | |
| | Cis + 5-FU | n=246 |
| | | |
| | n=255 | |
+------------------------------------------+---------------+---------------+
| Medijana ukupnog preživljavanja | 70,6 | 30,1 |
| (mjeseci) | | |
| | (49,0-NA) | (20,9-51,5) |
| (95% CI) | | |
| | | |
| Indeks rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| *p-vrijednost | | |
| +---------------+---------------+
| | 0,70 |
| | |
| | (0,54-0,90) |
| | |
| | 0,0058 |
+------------------------------------------+---------------+---------------+
| Medijana PFS (mjeseci) | 35,5 | 13,1 |
| | | |
| (95% CI) | (19,3-NA) | (10,6-20,2) |
| | | |
| Indeks rizika | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| **p-vrijednost | | |
| +---------------+---------------+
| | 0,71 |
| | |
| | (0,56-0,90) |
| | |
| | 0,004 |
+------------------------------------------+---------------+---------------+
| Najbolji ukupni odgovor (CR+PR) na | 71,8 | 64,2 |
| hemoterapiju | | |
| | (65,8-77,2) | (57,9-70,2) |
| (%) | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +---------------+---------------+
| | 0,070 |
+------------------------------------------+---------------+---------------+
| Najbolji ukupni odgovor (CR+PR) na | 76,5 | 71,5 |
| liječenje tokom studije [hemoterapija | | |
| +/- radioterapija] (%) | (70,8-81,5) | (65,5-77,1) |
| | | |
| (95% CI) | | |
| | | |
| ***p-vrijednost | | |
| +---------------+---------------+
| | 0,209 |
+------------------------------------------+-------------------------------+

Indeks rizika manji od 1 daje prednost kombinaciji docetaksel +
cisplatin + fluorouracil.

* Neprilagođeni log-rang test.

** Neprilagođeni log-rang test, nije prilagođen višestrukim
komparacijama.

*** Hi-kvadrat test, nije prilagođen višestrukim komparacijama.

NA - nije primjenjivo.

5.2. Farmakokinetičke osobine

Resorpcija

Farmakokinetička svojstva docetaksela su se ispitivala u kliničkim
studijama faze I kod bolesnika sa karcinomom nakon primjene 20 - 115
mg/m². Kinetički profil docetaksela nezavisan je od doze i u skladu je
sa troprostornim farmakokinetičkim modelom, s poluvremenom za alfa, beta
i gama fazu od 4 minuta, 36 minuta i 11,l sati. Kasna faza je djelimično
rezultat relativno sporog izlaska docetaksela iz perifernog prostora.

Distribucija

Nakon primjene doze od 100 mg/m² putem jednosatne infuzije, dobijena je
srednja vrijednost maksimalne koncentracije lijeka u plazmi od 3,7 μg/ml
sa odgovarajućim PIK-om od 4,6 h*μg/ml. Srednje vrijednosti ukupnog
klirensa bile su 21 1/h/m², a volumena distribucije u stanju dinamičke
ravnoteže 113 l. Interindividualne varijacije ukupnog klirensa bile su
približno 50%. Docetaksel se više od 95% veže za proteine plazme.

Eliminacija

Sprovedeno je ispitivanje ¹⁴C-docetaksela na tri osobe sa karcinomom.
Docetaksel se izlučivao urinom i stolicom nakon sto se metabolisao
pomoću citohroma P450 putem oksidacije tercijarne butilesterske grupe,
tokom sedam dana. Urin i stolica sadržali su 6%, odnosno 75% izlučenog
radioaktivno označenog lijeka. Približno 80% radioaktivnosti u stolici
izlučilo se prvih 48 sati u obliku glavnog neaktivnog metabolita i tri
manja neaktivna metabolita, kao i vrlo male količine neizmjenjenog
lijeka.

Posebne populacije

Starost i pol

Populaciona farmakokinetička analiza docetaksela je sprovedena na 577
bolesnika. Farmakokinetički parametri određeni prema modelu bili su vrlo
blizu onima iz istraživanja faze I. Farmakokinetika docetaksela se nije
promijenila zbog starosti ili pola bolesnika.

Insuficijencija jetre

Kod malog broja bolesnika (n=23), gdje su kliničko-biohemijski podaci
pokazivali lagano ili srednje oštećenje jetrine funkcije (ALT, AST ≥ 1,5
puta od normalnih vrijednosti i alkalna fosfataza ≥ 2,5 puta od
normalnih vrijednosti), ukupni klirens je bio smanjen u prosjeku 27%
(vidjeti "Doziranje i način primjene").

Retencija tečnosti

Klirens docetaksela nije bio promijenjen kod bolesnika sa blagom do
umjerenom retencijom tečnosti, odnosno nema podataka o bolesnicima sa
teškom retencijom tečnosti.

Kombinovana terapija

Doxorubicin

Kad se primjenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens
doksorubicina i nivo doksorubicinola u plazmi (metabolita
doksorubicina). Istovremena primjena docetaksela, doksorubicina i
ciklofosfamida ne utiče na njihovu farmakokinetiku.

Kapecitabin

U fazi I studije u kojoj se evaluirao efekat kapecitabina na
farmakokinetiku docetaksela i obrnuto, pokazano je da kapecitabin nema
uticaja na farmakokinetiku docetaksela (C_(maks) i AUC) i da nema
uticaja docetaksela na farmakokinetiku 5-DFUR-a, metabolita
kapecitabina.

Cisplatin

Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom bio je sličan
onom nakon monoterapije. Farmakokinetički profil cisplatina
primijenjenog kratko nakon infuzije docetaksela sličan je onom kad se
cisplatin daje sam.

Cisplatin i 5-fluorouracil

Kombinovana primjena docetaksela, cisplatina i 5-fluorouracila kod 12
bolesnika sa solidnim tumorima nije uticala na pojedinačnu
farmakokinetiku tih ljekova.

Prednizon i deksametazon

Uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela primijenjenog sa
deksametazonom kao standardnom premedikacijom istraživao se kod 42
bolesnika.

Prednizon

Nije zabilježen uticaj prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Kancerogeni potencijal docetaksela nije ispitivan.

Docetaksel se pokazao mutagenim u in vitro mikronukleusnom testu i testu
hromosomske aberacije na CHO-K1 ćelijama te u in vivo mikronukleusnom
testu na miševima. Docetaksel, međutim, nije izazvao mutagenost u Ames
testu ni u ispitivanju CHO/HGPRT mutacije gena. Ti rezultati su u skladu
sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjeni efekti na testisima, primijećeni u ispitivanjima toksičnosti
na glodarima, pokazuju da bi docetaksel mogao negativno uticati na mušku
plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Koncentrat

Polisorbat 80

Etanol, bezvodni

Rastvarač

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnosti

Lijek Docetaksel Pliva koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju se
ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u poglavlju
6.6.

6.3. Rok upotrebe

- 18 mjeseci.

- Rok upotrebe rekonstituisanog rastvora: nakon razblaživanja
rastvaračem za Docetaksel Pliva 20mg, pripremljeni rastvor je hemijski
i fizički stabilan tokom 8 sati na temperaturi od 2⁰ do 8⁰ C (u
frižideru) ili na temperaturi do 25⁰ C. Sa mikrobiološke tačke
gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja, prije upotrebe, su odgovornost
korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2⁰ do
8⁰ C, osim ako se razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.

- Rok upotrebe rastvora za infuziju: pripremljeni rastvor je hemijski i
fizički stabilan tokom 4 sata na sobnoj temperaturi (do 25⁰ C). Sa
mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja, prije
upotrebe, su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti duži od 24
sata na temperaturi od 2⁰ do 8⁰ C, osim ako se razblaživanje ne vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

6.4. Posebna upozorenja za čuvanje lijeka

Čuvati na temperaturi do 25⁰ C u originalnom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.

Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj kontejnera

Svaka kutija sadrži:

- Jednu bočicu koncentrata i

- Jednu bočicu rastvarača

Docetaksel Pliva 20 mg bočica sa koncentratom

Bočica zapremine 6 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim
(bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Ova bočica sadrži 0,72 ml rastvora docetaksela u polisorbatu 80
koncentracije 27.73 mg/ml (volumen punjenja: 24.4 mg/0.88 ml). Naveden
volumen punjenja je određen tokom razvoja lijeka Docetaksel Pliva kako
bi se kompenzovao gubitak tečnosti prilikom pripreme rekonstituisanog
rastvora koji je posledica stvaranja pjene, adhezije na zidove bočice i
„mrtvog volumena“. Ovaj višak prilikom punjenja obezbjeđuje da se, nakon
razblaživanja cjelokupnim sadržajem bočice sa rastvaračem za docetaksel,
može izvući najmanje 2 ml rekonstituisanog rastvora, sa 10 mg/ml
docetaksela, što odgovara deklarisanom sadržaju od 20 mg po bočici.

Bočica sa rastvaračem za Docetaksel Pliva 20mg

Bočica zapremine 6 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim
(bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Bočica sa rastvaračem sadrži 1.28 ml vode za injekcije (volumen
punjenja: 1,71 ml). Dodavanjem cjelokupnog sadržaja bočice sa
rastvaračem sadržaju bočice sa koncentratom lijeka Docetaksel Pliva20 mg
dobija se rekonstituisani rastvor u koncentraciji od 10 mg/ml
docetaksela.

Docetaksel Pliva 80 mg bočica

Bočica zapremine 15 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim
(bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Ova bočica sadrži 2,88 ml rastvora docetaksela u polisorbatu 80
koncentracije 27.73 mg/ml (volumen punjenja: 94.4 mg/3.40 ml). Naveden
volumen punjenja je određen tokom razvoja lijeka Docetaksel Pliva kako
bi se kompenzovao gubitak tečnosti prilikom pripreme rekonstituisanog
rastvora koji je posledica stvaranja pjene, adhezije na zidove bočice i
„mrtvog volumena“. Ovaj višak prilikom punjenja obezbjeđuje da se, nakon
razblaživanja cjelokupnim sadržajem bočice sa rastvaračem za docetaksel,
može izvući najmanje 8 ml rekonstituisanog rastvora, sa 10 mg/ml
docetaksela, što odgovara deklarisanom sadržaju od 80 mg po bočici.

Bočica sa rastvaračem za Docetaksel Pliva 80mg

Bočica zapremine 15 ml od prozirnog stakla Tipa I sa gumenim
(bromobutilnim) zatvaračem i flip-off kapicom.

Bočica sa rastvaračem sadrži 5.12 ml vode za injekcije (volumen
punjenja: 6,29 ml). Dodavanjem cjelokupnog sadržaja bočice sa
rastvaračem sadržaju bočice sa koncentratom lijeka Docetaksel Pliva80 mg
dobija se rekonstituisani rastvor u koncentraciji od 10 mg/ml
docetaksela.

6. Uputstva za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje
neiskorišćenog lijeka ili otpadnih materijala koji potiču od lijeka*

Lijek Docetaksel Pliva je antineoplastik, i kao što je slučaj i sa
drugim potencijalno toksičnim materijama, treba biti oprezan prilikom
rukovanja i pripremanja rastvora Docetaksela. Preporučuje se upotreba
rukavica.

Ukoliko koncentrat, rekonstituisani rastvor ili infuzioni rastvor
Docetaksela dođu u kontakt sa kožom, odmah je temeljno operite sapunom i
vodom. Ukoliko koncentrat, rekonstituisani rastvor ili infuzioni rastvor
Docetaksela dođu u kontakt sa sluzokožom, odmah je temeljno isperite
vodom.

Priprema za intravensku primjenu

a) priprema lijeka Docetaksel Pliva rekonstituisanog rastvora (10 mg
docetaksela po mililitru)

Ako su bočice sa lijekom čuvane u frižideru, prije pripreme, potreban
broj kutija lijeka Docetaksel Pliva treba izvaditi i ostaviti da stoji
na sobnoj temperaturi (ispod 25˚C) 5 minuta.

Koristeći špric sa iglom, uz djelimično okretanje bočice, u aseptičnim
uslovima izvuče se cjelokupan sadržaj bočice rastvarača za lijek
Docetaksel Pliva.

Cjelokupni sadržaj šprica ubrizgajte u bočicu sa koncentratom lijeka
Docetaksel Pliva.

Odstranite špric i iglu i bočicu ručno izmiješajte obrtanjem tokom bar
45 sekundi. Ne smije se mućkati.

Bočicu sa rekonstituisanim rastvorom treba, poslije miješanja, ostaviti
5 minuta na sobnoj temperaturi (do 25ºC), a zatim provjeriti da li je
rastvor homogen i bistar (zbog prisustva polisorbata 80 u formulaciji
pjenjenje je normalno čak i poslije 5 minuta mirovanja).

Rekonstituisani rastvor sadrži 10 mg/ml docetaksela i treba se
primijeniti odmah nakon pripreme. Ipak, hemijska i fizička stabilnost
rekonstituisanog rastvora dokazana je do 8 sati kada se čuva na
temperaturi od 2º do 8º C ili na sobnoj temperaturi (ispod 25°C).

b) Priprema rastvora za infuziju

Ponekad je potrebno upotrijebiti više od jedne bočice rekonstituisanog
rastvora kako bi se pripremila potrebna doza za pacijenta. Na osnovu
potrebne doze izražene u mg, u aseptičnim uslovima izvucite odgovarajući
volumen rekonstituisanog rastvora koji sadrži 10 mg/ml docetaksela iz
odgovarajućeg broja bočica sa pripremljenim rekonstituisanom rastvorom,
koristeći graduisane špriceve sa iglom. Na primjer, za dozu od 140 mg
docetaksela potrebno je 14 ml rekonstituisanog rastvora docetaksela.

Ubrizgajte potrebni volumen rekonstituisanog rastvora u infuzijsku kesu
(ne od PVC) ili bocu od 250 ml, koja sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9%
rastvor natrijum hlorida. Ako je potrebna doza veća od 200 mg
docetaksela, upotrijebite veći volumen infuzionog vehikuluma, tako da
koncentracija docetaksela ne prelazi koncentraciju od 0,74 mg/ml.

Promiješajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim pokretima.

Docetaksel infuzioni rastvor se mora upotrijebiti u roku od 4 sata nakon
pripreme i to uz aseptičnu primjenu jednosatnom intravenskom infuzijom
pri sobnoj temperaturi (do 25°C) i normalnom osvjetljenju.

Kao što je slučaj sa svim preparatima za parenteralnu upotrebu,
rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju docetaksela moraju biti
vizualno provjereni prije upotrebe, a rastvori koji sadrže precipitat ne
smiju se koristiti.

Sav neiskorišćen lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.

+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
| |
| Farmegra d.o.o. , 4. jula 60, 81000 Podgorica |
+-----------------------------------------------------------------------+

BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Docetaksel Pliva, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju, 20
mg, bočica sa 0,72 ml koncentrata i bočica sa 1,28 ml rastvarača:
2030/13/95 - 4853

Docetaksel Pliva, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju, 80
mg, bočica sa 2,88 ml koncentrata i bočica sa 5,12 ml rastvarača:
2030/13/96 - 4854

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Docetaksel Pliva, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju, 20
mg, bočica sa 0,72 ml koncentrata i bočica sa 1,28 ml rastvarača:
25.02.2013. godine

Docetaksel Pliva, koncentrat i rastvarač za rastvor za infuziju, 80
mg, bočica sa 2,88 ml koncentrata i bočica sa 5,12 ml rastvarača:
25.02.2013. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2013.