Diupot uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diupot, 25 mg, film tableta
Diupot, 50 mg, film tableta
INN: eplerenon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Diupot, 25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 25 mg eplerenona.
Diupot, 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg eplerenona.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Diupot, 25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 35,7 mg laktoze monohidrata i 0,018 mmol (0,41
mg) natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Diupot, 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 71,4 mg laktoze monohidrata i 0,035 mmol (0,81
mg) natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Diupot, 25 mg, film tableta je okrugla, bikonveksna film tableta žute
boje, sa utisnutom oznakom „E25“ na jednoj strani.
Diupot, 50 mg, film tableta je okrugla, bikonveksna film tableta žute
boje, sa utisnutom oznakom „E50“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Eplerenon je indikovan:
- kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje beta-blokatore, za
smanjenje rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod
stabilnih pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija
lijeve komore - LVEF ≤ 40 %) i klinički manifestnom srčanom
insuficijencijom nakon skorašnjeg infarkta miokarda;
- kao dodatak standardnoj optimalnoj terapiji, za smanjenje rizika od
kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod odraslih pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA (New York Heart Association)
klase II i sistolnom disfunkcijom lijeve komore (LVEF ≤ 30%) (vidjeti
dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za individualno prilagođavanje doze raspoložive su jačine od 25 mg i 50
mg. Maksimalna doza je 50 mg dnevno.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda:
Preporučena doza održavanja za eplerenon je 50 mg jednom dnevno.
Terapiju bi trebalo započeti dozom od 25 mg jednom dnevno i pažljivo je
povećavati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, poželjno u toku 4
nedjelje, uzimajući u obzir nivo kalijuma u serumu (vidjeti Tabelu 1).
Terapiju eplerenonom bi trebalo započeti od 3 do 14 dana nakon akutnog
infarkta miokarda.
Pacijenti sa (hroničnom) srčanom insuficijencijom NYHA klase II:
Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA klase II
terapiju treba započeti dozom od 25 mg jednom na dan i pažljivo je
povećavati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, poželjno u toku 4
nedjelje, uzimajući u obzir nivo kalijuma u serumu (vidjeti Tabelu 1 i
dio 4.4).
Kod pacijenata sa nivoom kalijuma u serumu > 5 mmol/l ne treba
započinjati terapiju eplerenonom (vidjeti dio 4.3).
Koncentraciju kalijuma u serumu treba odrediti prije početka terapije
eplerenonom, zatim u toku prve nedjelje i mjesec dana nakon započinjanja
terapije ili podešavanja doze. Serumski kalijum se mora određivati po
potrebi periodično i nakon toga.
Nakon započinjanja terapije dozu lijeka bi trebalo prilagođavati na
osnovu koncentracije kalijuma u serumu, kako je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Prilagođavanje doze eplerenona nakon početka terapije
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| Koncentracija | Postupak | Prilagođavanje doze |
| kalijuma u | | |
| | | |
| serumu (mmol/l) | | |
+:=====================+:========================+:====================+
| < 5.0 | Povećanje | Sa 25 mg svaki |
| | | drugi dan na 25 |
| | | |
| | | mg jednom dnevno |
| | | |
| | | Sa 25 mg jednom |
| | | dnevno na 50 |
| | | |
| | | mg jednom dnevno |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| 5.0 – 5.4 | Održavanje | Bez prilagođavanja |
| | | doze |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| 5.5 – 5.9 | Smanjenje | Sa 50 mg jednom |
| | | dnevno na 25 |
| | | |
| | | mg jednom dnevno |
| | | |
| | | Sa 25 mg jednom |
| | | dnevno na 25 |
| | | |
| | | mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | Sa 25 mg svaki |
| | | drugi dan na |
| | | |
| | | prestanak primjene |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| ≥ 6.0 | Prestanak primjene | N/A |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
Nakon prestanka primjene eplerenona usljed koncentracije kalijuma u
serumu ≥ 6,0 mmol/l davanje eplerenona se može ponovo započeti u dozi od
25 mg svaki drugi dan, kada koncentracija kalijuma padne ispod 5,0
mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost eplerenona kod djece i adolescenata nije
utvrđena. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u dijelovima 5.1 i 5.2.
Stariji pacijenti
Nije potrebno početno prilagođavanje doze eplerenona kod starijih osoba.
Usljed smanjenja funkcije bubrega vezane za proces starenja, rizik od
hiperkalijemije se povećava kod starijih osoba. Ovaj rizik se dodatno
uvećava kada istovremeno postoji bolest povezana sa povećanom
izloženošću lijeku, kao što je blago do umjereno oštećenje jetre.
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno početno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa
blagim poremećajima funkcije bubrega. Preporučuje se periodično praćenje
koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4) i prilagođavanje doze
u skladu sa preporukama u Tabeli 1.
Kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije bubrega (ClCr 30-60
ml/min) liječenje se započinje dozom od 25 mg svaki drugi dan, i doza se
podešava u skladu sa koncentracijom kalijuma u serumu (vidjeti Tabelu
1).
Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
Ne postoji iskustvo u primjeni eplerenona kod pacijenata sa ClCr < 50
ml/min i srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda. Eplerenon
treba primjenjivati oprezno kod ovih pacijenata.
Doze veće od 25 mg/dan nijesu ispitivane kod pacijenata sa ClCr < 50
ml/min.
Primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (ClCr < 30
ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.)
Eplerenon se ne uklanja dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno početno prilagođavanje doza lijeka kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim poremećajima funkcije jetre. Usljed povećane
sistemske izloženosti eplerenonu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajima funkcije jetre preporučuje se češće i redovno praćenje
serumskog kalijuma, posebno kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
U slučaju istovremene primjene sa blagim do umjerenim inhibitorima
CYP3A4, kao što su amjodaron,
diltiazem i verapamil, doza je 25 mg jednom dnevno i ona ne treba da se
povećava (vidjeti dio 4.5).
Eplerenon se može uzimati uz obrok, ili nezavisno od obroka (vidjeti dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na eplerenon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1;
- Pacijenti sa koncentracijom kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, u trenutku
započinjanja terapije;
- Pacijenti sa teškom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73
m²);
- Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C);
- Pacijenti koji primaju diuretike koji štede kalijum, suplemente
kalijuma, kao i snažne inhibitore CYP3A4 izoenzima (kao što su
itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin,
telitromicin i nefazodon) (vidjeti dio 4.5);
- Istovremena primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
i antagonista receptora angiotenzina II (ARB) sa eplerenonom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hiperkalijemija
S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka, nakon primjene eplerenona može
doći do hiperkalijemije. Koncentraciju kalijuma u serumu treba pratiti
kod svih pacijenata prilikom započinjanja terapije, kao i prilikom
promjene doze lijeka. Poslije toga, periodično praćenje se preporučuje,
posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja
hiperkalijemije, kao što su stariji pacijenti, pacijenti sa renalnom
insuficijencijom (vidjeti dio 4.2) i pacijenti sa dijabetesom. Primjena
suplemenata kalijuma nakon započinjanja terapije eplerenonom se ne
preporučuje zbog povećanog rizika od hiperkalijemije.
Pokazano je da smanjenje doze lijeka smanjuje i koncentraciju serumskog
kalijuma. U jednoj studiji,
hidrohlortiazid, koji je dodat terapiji eplerenonom, spriječio je
povećanje serumskog kalijuma.
Rizik od hiperkalijemije može da se poveća kada se eplerenon koristi u
kombinaciji sa ACE inhibitorom i/ili antagonistom receptora angiotenzina
II (ARB). Ne smije se koristiti kombinacija ACE inhibitora i ARB sa
eplerenonom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentraciju kalijuma treba stalno pratiti kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, uključujući dijabetičku mikroalbuminuriju. Rizik od
hiperkalijemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega. Iako su
podaci dobijeni iz EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction
Heart failure Efficacy and Survival Study) studije koji se odnose na
pacijente sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom ograničeni, u ovoj
maloj grupi pacijenata je uočeno češće pojavljivanje hiperkalijemije.
Zbog toga, potreban je oprez prilikom liječenja ovih pacijenata.
Eplerenon se ne uklanja primjenom hemodijalize.
Oštećenje funkcije jetre
Nije zapaženo povećanje koncentracije kalijuma u serumu iznad 5,5 mmol/l
kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh
klasa A i B). Ipak, treba pratiti koncentraciju elektrolita kod
pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre. Primjena
eplerenona kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije do
sada procjenjivana, pa se stoga smatra kontraindikovanom (vidjeti
dijelove 4.2. i 4.3).
Istovremena primjena sa induktorima izoenzima CYP3A4
Ne preporučuje se istovremena primjena eplerenona sa snažnim induktorima
CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Litijum, ciklosporin i takrolimus treba izbjegavati za vrijeme terapije
eplerenonom (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Diupot sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
Lijek Diupot sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti,
odnosno suštinski ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici koji štede kalijum i suplementi kalijuma
Usljed povećanog rizika od hiperkalijemije eplerenon se ne smije
propisivati pacijentima koji primaju diuretike koji štede kalijum i
suplemente kalijuma (vidjeti dio 4.3). Diuretici koji štede kalijum mogu
takođe pojačavati efekte antihipertenziva i drugih diuretika.
ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II (ARB)
Rizik od hiperkalijemije može biti povišen kada se eplerenon koristi u
kombinaciji sa ACE inhibitorima i/ili ARB. Preporučuje se redovno
praćenje kalijuma u serumu i funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa
rizikom od oštećenja funkcije bubrega, kao što su stariji pacijenti.
Trojna kombinacija ACE inhibitora, ARB i eplerenona se ne smije
primjenjivati (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4).
Litijum
Studije interakcija eplerenona sa litijumom nijesu sprovedene. Međutim,
toksičnost litijuma je pokazana kod pacijenata koji primaju istovremeno
litijum sa diureticima i ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4). Zbog toga,
istovremenu primjenu eplerenona i litijuma treba izbjegavati. Ako je
neophodno dati ovu kombinaciju, treba pratiti koncentraciju litijuma u
plazmi (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin, takrolimus
Ciklosporin i takrolimus mogu dovesti do poremećaja funkcije bubrega i
povećanja rizika od hiperkalijemije. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu eplerenona i ciklosporina ili takrolimusa. Ako je neophodno da
se za vrijeme terapije eplerenonom primjenjuju ciklosporin i takrolimus,
potrebno je redovno praćenje kalijuma u serumu i bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
Terapija sa NSAIL može da dovede do akutne bubrežne insuficijencije
djelujući direktno na glomerularnu filtraciju, posebno kod pacijenata sa
rizikom (stariji pacijenti i/ili dehidrirani pacijenti). Pacijenti koji
primaju eplerenon i NSAIL treba da budu adekvatno hidrirani, a bubrežna
funkcija mora biti ispitana prije započinjanja liječenja.
Trimetoprim
Istovremena primjena trimetoprima sa eplerenonom povećava rizik od
hiperkalijemije. Treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i
funkciju bubrega posebno kod onih pacijenata koji već imaju oboljenje
bubrega i kod starijih.
Antagonisti alfa-1 adrenergičkih receptora (npr. prazosin, alfuzosin)
Kada se blokatori alfa-1 adrenergičkih receptora kombinuju sa
eplerenonom postoji mogućnost pojačanja hipotenzivnog efekta i/ili
pojave posturalne hipotenzije. Iz tog razloga se preporučuje kliničko
praćenje posturalne hipotenzije kada se eplerenon daje sa blokatorima
alfa₁ adrenergičkih receptora.
Triciklični antidepresivi, neuroleptici, amifostin, baklofen
Istovremena primjena ovih ljekova sa eplerenonom može potencijalno da
poveća antihipertenzivne efekte i rizik od posturalne hipotenzije.
Glukokortikoidi, tetrakozaktid
Istovremena primjena ovih ljekova sa eplerenonom može potencijalno da
smanji antihipertenzivne efekte (retencija natrijuma i vode).
Farmakokinetičke interakcije
In vitro studije pokazuju da eplerenon nije inhibitor izoenzima CYP1A2,
CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4. Eplerenon nije supstrat ili
inhibitor P-glikoproteina.
Digoksin
Sistemska izloženost (PIK) digoksinu se povećava za 16% pri istovremenoj
primjeni sa eplerenonom (90% CI: 4%-30%). Posebna pažnja je potrebna
kada se digoksin primjenjuje u dozama koje su blizu gornje granice
terapijskog opsega.
Varfarin
Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije sa varfarinom. Posebna
pažnja je potrebna kada se varfarin daje u dozama koje su blizu gornje
granice terapijskog opsega.
CYP3A4 supstrati
Rezultati farmakokinetičkih studija sa CYP3A4 supstratima, npr.
midazolamom i cisapridom, nijesu pokazali značajne farmakokinetičke
interakcije kada se ovi ljekovi daju zajedno sa eplerenonom.
CYP3A4 inhibitori
- Snažni inhibitori CYP3A4: Može doći do značajnih farmakokinetičkih
interakcija kada se eplerenon daje sa ljekovima koji inhibišu CYP3A4.
Snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dva puta na dan) povećavao
je površinu ispod krive (PIK) eplerenona za 441% (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena eplerenona sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što
su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin,
telitromicin i nefazodon je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
- Blagi do umjereni inhibitori CYP3A4: Istovremena primjena sa
eritromicinom, sakvinavirom, amjodaronom, diltiazemom, verapamilom i
flukonazolom je dovodila do značajnih farmakokinetičkih interakcija sa
povećanjem PIK u opsegu od 98% do 187%. Stoga, doza eplerenona ne bi
trebalo da prelazi 25 mg kada se blagi do umjereni inhibitori CYP3A4
izoenzima primjenjuju sa ovim lijekom (vidjeti dio 4.2).
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena kantariona (jak CYP3A4 induktor) sa eplerenonom je
dovela do smanjenja PIK eplerenona za 30%. Još izrazitije smanjenje PIK
može se javiti kada se koriste snažniji CYP3A4 induktori, kao što je
rifampicin. Zbog rizika od smanjenja efikasnosti eplerenona, ne
preporučuje se istovremena primjena snažnih CYP3A4 induktora (kao što su
rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion) sa
eplerenonom (vidjeti dio 4.4).
Antacidi
Na osnovu rezultata jedne farmakokinetičke kliničke studije, ne očekuju
se značajne interakcije kada se
antacidi primjenjuju sa eplerenonom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje raspoloživi podaci o uticaju eplerenona na plodnost kod
ljudi.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni eplerenona kod trudnica. Studije
sprovedene na životinjama nisu
ukazale na direktna ili indirektna neželjena dejstva na trudnoću,
embriofetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Međutim, treba biti oprezan prilikom propisivanja eplerenona ženama u
toku trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se eplerenon nakon oralne primjene izlučuje u mlijeko
dojilja. Međutim, pretklinička
ispitivanja su pokazala da su eplerenon i/ili njegovi metaboliti
prisutni u mlijeku pacova, ali i da su se mladunci koji su sisali
razvijali normalno. Pošto je nepoznato na koji način lijek djeluje na
odojče, treba donijeti odluku da li da majka prestane sa dojenjem ili sa
uzimanjem lijeka, uzimajući u obzir značaj koji lijek ima za njeno
liječenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju eplerenona na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i mašinama.
Eplerenon ne dovodi do pospanosti ili smanjenja kognitivnih funkcija,
ali treba uzeti u obzir da se može
pojaviti vrtoglavica za vrijeme terapije ovim lijekom.
4.8. Neželjena dejstva
U dvije studije (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart
Failure Efficacy and Survival Study
[EPHESUS] i Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival
Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) ukupna incidenca neželjenih
događaja je bila slična u grupi koja je primala eplerenon i u grupi koja
je dobijala placebo.
Dolje navedeni neželjeni događaji su oni za koje se pretpostavlja da su
povezani sa liječenjem i veće su učestalosti u odnosu na placebo, ili su
ozbiljni i značajno veće učestalosti u odnosu na placebo, ili su
zabilježeni tokom postmarketinškog praćenja. Neželjeni događaji su
prikazani prema sistemima organa i apsolutnoj učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma česta (≥1/10), česta
(≥1/100 do < 1/10), povremena (≥
1/1000 do < 1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka
(<1/10000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+-------------------------------+--------------------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema | Neželjena reakcija |
| organa | |
+:==============================+:=====================================+
| Infekcije i infestacije | |
| | |
| Povremeno | pijelonefritis, infekcije, |
| | faringitis |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | |
| limfnog sistema Povremeno | |
| | eozinofilija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | |
| | |
| Povremeno | hipotireoidizam |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | |
| ishrane | |
| | hiperkalijemija (vidjeti dijelove |
| Često | 4.3. i 4.4), hiperholesterolemija |
| | |
| Povremeno | hiponatremija, dehidratacija, |
| | hipertrigliceridemija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
| | |
| Često | nesanica |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
| | |
| Često | sinkopa, vrtoglavica, glavobolja |
| | |
| Povremeno | hipoestezija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
| | |
| Često | insuficijencija lijeve komore, |
| | atrijalna fibrilacija |
| Povremeno | |
| | tahikardija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
| | |
| Često | hipotenzija |
| | |
| Povremeno | tromboza perifernih arterija, |
| | ortostatska hipotenzija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni | |
| | kašalj |
| poremećaji | |
| | |
| Često | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| | |
| Često | dijareja, mučnina, opstipacija, |
| | povraćanje |
| Povremeno | |
| | nadutost |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
| | osip, pruritus |
| Često | |
| | angioedem, pojačano znojenje |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | |
| vezivnog i | |
| | mišićni spazmi, bol u leđima |
| koštanog tkiva | |
| | bol u kostima i mišićima |
| Često | |
| | |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
| | poremećaji funkcije bubrega (vidjeti |
| Često | dijelove 4.4. i 4.5) |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| | |
| Povremeno | holecistitis |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | |
| sistema i na nivou dojke | |
| | ginekomastija |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | |
| na mjestu primjene | |
| | astenija |
| Često | |
| | malaksalost |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja | |
| | |
| Često | povećane vrijednosti ureje, povećane |
| | vrijednosti kreatinina |
| Povremeno | |
| | smanjenje receptora epidermalnog |
| | faktora rasta, porast glikemije |
+-------------------------------+--------------------------------------+
U EPHESUS studiji bilo je brojčano više slučajeva moždanog udara u grupi
sa veoma starim pacijentima
(≥75 godina). Nije, međutim, bilo statistički značajnih razlika između
pojavljivanja moždanog udara u grupi koja je primala eplerenon (30) i
placebo (22). U EMPHASIS-HF studiji broj moždanih udara u grupi sa veoma
starim osobama (≥ 75 godina) iznosio je 9 u grupi koja je primala
eplerenon i 8 u grupi koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja lijekom eplerenon kod ljudi.
Najvjerovatnije manifestacije koje bi se mogle predvidjeti su
hipotenzija ili hiperkalijemija. Eplerenon ne može da se ukloni
hemodijalizom. Pokazano je da se izrazito vezuje za medicinski ugalj.
Ako se razvije simptomatska hipotenzija, treba primijeniti suportivnu
terapiju. Ako se razvije hiperkalijemija, treba primijeniti standardnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti aldosterona
ATC kod: C03DA04
Mehanizam djelovanja
Eplerenon ima relativnu selektivnost u vezivanju za rekombinantne humane
mineralokortikoidne receptore u poređenju sa njegovim vezivanjem za
rekombinantne humane glukokortikoidne, progesteronske i androgene
receptore. Eplerenon sprečava vezivanje aldosterona, ključnog hormona u
sistemu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), koji je uključen u
regulaciju krvnog pritiska i patofiziologiju kardiovaskularnih bolesti.
Farmakodinamski efekti
Eplerenon dovodi do produženog povećanja plazmatskog renina i serumskog
aldosterona, što je u skladu sa inhibicijom negativne povratne sprege
aldosterona na sekreciju renina. Povećanje aktivnosti plazmatskog renina
i povećane koncentracije cirkulišućeg aldosterona ne prevazilaze efekte
eplerenona.
U studijama sa više doza, kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa od II do IV), nakon dodavanja eplerenona
standardnoj terapiji dolazilo je do očekivanog dozno zavisnog povećanja
aldosterona. Slično, u kardiorenalnoj podstudiji EPHESUS terapija
eplerenonom je dovodila do značajnog povećanja aldosterona. Ovi
rezultati potvrđuju blokadu mineralokortikoidnog receptora u ovim
populacijama pacijenata.
Eplerenon je ispitivan u studiji EPHESUS. Ova studija je bila duplo
slijepa, placebo-kontrolisana, trajala je 3 godine, i u nju je bilo
uključeno 6632 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda, disfunkcijom
lijeve komore (procjenjivano na osnovu mjerenja ejekcione frakcije
lijeve komore (LVEF) koja je bila ≤ 40%), kao i kliničkim znacima srčane
insuficijencije. Tokom 3 do 14 dana (u prosjeku 7 dana) nakon akutnog
infarkta miokarda pacijenti su primali eplerenenon ili placebo uz
standardnu terapiju, i to u inicijalnoj dozi od 25 mg jednom dnevno, a
zatim je doza nakon 4 nedjelje pažljivo povećavana na 50 mg na dan,
ukoliko je serumski kalijum bio < 5 mmol/l. Za vrijeme studije pacijenti
su primali sljedeću standardnu terapiju: acetilsalicilnu kiselinu (92%),
ACE inhibitore (90%), beta-blokatore (83%), nitrate (72%), diuretike
Henle-ove petlje (66%) i inhibitore HMG CoA reduktaze (60%).
U kliničkom ispitivanju EPHESUS, dodatni primarni parametri praćenja
ishoda bili su smrtnost od bilo kog uzroka i kombinovani parametar
praćenja ishoda kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog
kardiovaskularnih razloga; kod 14,4% pacijenata na eplerenonu i 16,7%
pacijenata na placebu došlo je do smrtnog ishoda usljed različitih
uzroka, dok je 26,7% pacijenata na eplerenonu i 30% pacijenata na
placebu imalo kombinovani primarni parametar praćenja ishoda
kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije. Dakle, u EPHESUS studiji
eplerenon je smanjio rizik od ukupnog mortaliteta za 15% u poređenju sa
placebom (relativni rizik je 0,85; 95% CI je od 0,75 do 0,96; p =
0,008), primarno zbog smanjenja kardiovaskularnog mortaliteta. Rizik od
smrti ili hospitalizacije izazvanih kardiovaskularnim uzrokom je smanjen
primjenom eplerenona za 13% (relativni rizik je 0,87; CI 95% je od 0,79
do 0,95; p = 0,002). Smanjenje apsolutnog rizika za sve posmatrane
parametre praćenja ishoda, kako ukupnog mortaliteta, tako i mortaliteta
i hospitalizacije izazvane kardiovaskularnim uzrokom iznosilo je 2,3% i
3,3%, redom. Klinička efikasnost je bila prvenstveno pokazana kada je
terapija eplerenonom započeta kod pacijenata mlađih od 75 godina. Korist
od terapije kod pacijenata starijih od 75 godina za sada nije jasna. U
grupi koja je primala eplerenon NYHA klasa je bila poboljšana ili ostala
stabilna u statistički značajno većem procentu nego kod pacijenata koji
su primali placebo. Incidenca hiperkalijemije bila je 3,4% u grupi koja
je primala eplerenon, a 2% u placebo grupi (p < 0,001). Incidenca
hipokalijemije bila je 0,5% u grupi koja je primala eplerenon u
poređenju sa 1,5% u placebo grupi (p < 0,001).
Nijesu zabilježeni konzistentni efekti eplerenona na srčanu frekvencu,
trajanje QRS kompleksa, ili PR ili QT interval kod 147 zdravih
dobrovoljaca kod kojih su bile procjenjivane elektrokardiografske
promjene za vrijeme farmakokinetičkih studija.
U EMPHASIS-HF studiji bio je ispitivan efekat eplerenona, kao dodatne
terapije uz standardnu terapiju, na klinički ishod pacijenata sa
sistolnom srčanom insuficijencijom i blagim simptomima (NYHA klasa II).
Ispitanici su bili uključeni u studiju ukoliko su bili starosti od
najmanje 55 godina sa ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF) ≤ 30%
ili LVEF ≤ 35% uz produženi QRS > 130 milisekundi i ukoliko su bili
hospitalizovani zbog kardiovaskularnih bolesti 6 mjeseci prije
uključivanja u studiju ili ukoliko su imali koncentraciju plazmatskog
natriuretičkog peptida (BNP) najmanje 250 pikograma/ml ili koncentraciju
N terminalnog pro-BNP u plazmi najmanje 500 pikograma/ml kod muškaraca
(750 pikograma/ml kod žena).
Eplerenon je davan u početnoj dozi od 25 mg jednom dnevno i nakon 4
nedjelje je doza povećavana na 50 mg jednom dnevno, ukoliko su
vrijednosti kalijuma u krvi bile < 5 mmol/l. Izuzetno, ukoliko su
procijenjene vrijednosti GFR bile 30-49 ml/min/1,73 m², početna doza
eplerenona je bila 25 mg svaki drugi dan i zatim je povećana na 25 mg
jednom dnevno.
Ukupno 2737 ispitanika je bilo randomizirano (duplo – slijepo) na
terapiju eplerenonom ili placebom, uz već postojeću terapiju diureticima
(85%), ACE inhibitorima (78%), antagonistima receptora angiotenzina II
(19%), beta-blokatorima (87%), antitrombotičkim ljekovima (88%),
ljekovima za smanjenje lipida u krvi (63%) i glikozidima digitalisa
(27%). Prosječni LVEF je bio oko 26% i prosječno trajanje QRS kompleksa
je bilo 122 milisekundi. Većina pacijenata (83,4%) je bilo prethodno
hospitalizovano zbog kardiovaskularnih razloga unutar 6 mjeseci prije
randomizacije, od kojih je oko 50% bilo hospitalizovano zbog srčane
insuficijencije. Oko 20% pacijenata je imalo implantirane defibrilatore
ili terapiju za resinhronizaciju srčanog ritma.
Primarni parametar praćenja ishoda studije - kardiovaskularni mortalitet
ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, postignut je kod 249
pacijenata (18,3%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 356
pacijenata (25,9%) u grupi koja je primala placebo (RR 0,63, 95% CI,
0,54-0,74; p <0,001). Efekat eplerenona na postizanje primarnog
parametra praćenja ishoda je bio konzistentan kod svih podgrupa.
Ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda studije,
iznosio je 12,5% (171 pacijent) u grupi koja je primala eplerenon i
15,5% (213 pacijenata) u grupi koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI,
0,62 – 0,93; p = 0,008). Kardiovaskularni mortalitet bio je prijavljen
kod 147 pacijenata (10,8%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 185
(13,5%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI,
0,61 – 0,94; p = 0,01).
U toku studije, hiperkalijemija (vrijednosti kalijuma u krvi > 5,5
mmol/l) bila je prijavljena kod 158 pacijenata (11,8%) u grupi koja je
primala eplerenon i kod 96 pacijenata (7,2%) u grupi koja je primala
placebo (p < 0,001). Hipokalijemija, definisana kao vrijednosti kalijuma
u krvi < 4 mmol/l bila je statistički značajno rjeđa u grupi koja je
primala eplerenon u poređenju sa placebo grupom (38,9% za eplerenon u
odnosu na 48,4% za placebo, p < 0,0001).
Pedijatrijska populacija
Eplerenon nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata sa srčanom
insuficijencijom.
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom u
trajanju od 10 nedjelja (uzrasta od 4 do 17 godina, n = 304), eplerenon
u dozama kojima se postiže slična izloženost kao kod odraslih (od 25 mg
do 100 mg na dan) nije efikasno smanjio krvni pritisak. U ovoj studiji,
kao i u jednogodišnjoj pedijatrijskoj studiji bezbjednosti na 149
pacijenata, profil bezbjednosti je bio sličan kao kod odraslih.
Eplerenon nije ispitivan kod hipertenzivnih pacijenata mlađih od 4
godine zbog toga što je studija na starijim pedijatrijskim pacijentima
pokazala nedovoljnu efikasnost (vidjeti dio 4.2).
Nije ispitivan bilo koji (dugotrajni) efekat na hormonski status kod
pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost eplerenona je 69% nakon primjene tablete od
100 mg oralnim putem.
Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže nakon približno 1,5 - 2
sata. Maksimalna koncentracija lijeka u plazmi (C_(max)) i površina
ispod krive (PIK) su proporcionalne dozi u opsegu od 10 do 100 mg, dok
se ta proporcionalnost postepeno gubi pri primjeni doza većih od 100 mg.
Ravnotežne koncentracije se postižu unutar 2 dana. Hrana ne utiče na
resorpciju lijeka.
Distribucija
Vezivanje eplerenona za proteine plazme iznosi oko 50%, i to prvenstveno
za alfa-1 kiseli glikoprotein.
Prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže se procjenjuje na 42-90
l. Ovaj lijek nema posebnog
afiniteta za vezivanje za eritrocite.
Metabolizam
Eplerenon se primarno metaboliše preko CYP 3A4. U ljudskoj plazmi nijesu
nađeni aktivni metaboliti leka.
Izlučivanje
Manje od 5% doze eplerenona je identifikovano kao nepromijenjen lijek u
urinu i fecesu. Nakon jedne oralno unijete doze radioaktivno-obilježenog
lijeka, oko 32% doze je bilo izlučeno u fecesu, a oko 67% u urinu.
Poluvrijeme eliminacije eplerenona je približno 3 do 6 sati. Prividni
plazmatski klirens je približno 10 l/h.
Posebne populacije pacijenata
Starost, pol i rasa
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 100 mg jednom dnevno je ispitivana
kod starijih osoba (≥ 65 godina), muškaraca i žena, kao i kod pripadnika
crne rase. Farmakokinetika eplerenona se nije značajno razlikovala kod
muškaraca i žena. U stanju ravnoteže kod starijih osoba C_(max) je bila
veća za 22%, a PIK za 45% u poređenju sa mlađim osobama (od 18 do 45
godina). U stanju ravnoteže C_(max) je bila za 19% niža, a PIK za 26%
niži kod pripadnika crne rase (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Populacioni farmakokinetički model za koncentracije eplerenona dobijen
na osnovu dvije studije sprovedene kod 51 pedijatrijskog pacijenta sa
hipertenzijom, ukazuje da tjelesna masa ima statistički značajan efekat
na volumen distribucije eplerenona, ali ne i na klirens. Vrijednosti
volumena distribucije i maksimalne izloženosti kod pedijatrijskih
pacijenata veće tjelesne mase, su bile slične vrijednostima kod odraslih
približne tjelesne mase. Kod pacijenata tjelesne mase manje od 45 kg,
volumen distribucije je oko 40% niži dok je maksimalna izloženost veća
nego kod odraslih pacijenata.
Početne doze eplerenona su bile 25 mg jednom dnevno kod pedijatrijskih
pacijenata i povećavale se na 25mg dva puta dnevno nakon dvije nedjelje,
sve do 50 mg dva puta dnevno, ukoliko je bilo klinički indikovano. Pri
ovim dozama, najveća zabilježena koncentracija eplerenona kod
pedijatrijskih pacijenata nije bila značajno veća od koncentracija kod
odraslih za početnom dozom od 50 mg jednom dnevno.
Insuficijencija bubrega
Farmakokinetika eplerenona je bila ispitivana kod pacijenata sa
različitim stepenom renalne insuficijencije i kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti hemodijalizi. U poređenju sa kontrolnim ispitanicima PIK
u stanju ravnoteže i C_(max) su bili povećani za 38% i 24% kod
pacijenata sa jako izraženim oštećenjem bubrežne funkcije, a smanjeni za
26% i 3% kod pacijenata koji su bili podvrgnuti hemodijalizi. Nije
zapažena korelacija između plazmatskog klirensa eplerenona i klirensa
kreatinina. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).
Insuficijencija jetre
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 400 mg ispitivana je kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju
sa zdravim osobama. Vrijednosti C_(max) i PIK u stanju ravnoteže su bile
su povišene za 3,6% i 42% (vidjeti dio 4.2). Pošto primjena eplerenona
nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, eplerenon je
kontraindikovan kod ove grupe pacijenata (vidjeti dio 4.3).
Insuficijencija srca
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 50 mg bila je ispitivana kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV). U poređenju
sa zdravim osobama istog uzrasta, tjelesne mase i pola, vrijednosti PIK
i C_(max) u stanju ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
bile su za 38 % i 30% veće. U skladu sa ovim rezultatima, populaciona
farmakokinetička analiza eplerenona koja se zasnivala na subpopulaciji
pacijenata iz studije EPHESUS je ukazala da je klirens eplerenona kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio sličan onome kod zdravih
starijih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala i
reproduktivne toksičnosti nisu otkrila posebne štetne efekte eplerenona
za ljude.
U studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka zapažena je
atrofija prostate kod pacova i pasa prilikom primjene doza koje su bile
nešto veće od onih koje se primjenjuju u kliničkoj praksi. Međutim, te
promjene na prostati nijesu bile udružene sa funkcionalnim poremećajima.
Njihov klinički značaj još uvijek je nepoznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
hipromeloza (Benecel E3);
kroskarmeloza natrijum (tip A);
talk;
magnezijum stearat.
Film tablete (Opadry Yellow 02F220004):
Macrogol 6000 (E 1521);
HPMC 2910/ hipromeloza 5cP (E 464);
talk (E553b);
titan dioksid (E 171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Diupot, 25 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je bijeli neprovidni PVC-Alu blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Diupot, 50 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je bijeli neprovidni PVC-Alu blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diupot, 25 mg, film tableta, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/24/3023 – 6322
Diupot, 50 mg, film tableta, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/24/3025 - 6324
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diupot, 25 mg, film tableta
Diupot, 50 mg, film tableta
INN: eplerenon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Diupot, 25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 25 mg eplerenona.
Diupot, 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 50 mg eplerenona.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Diupot, 25 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 35,7 mg laktoze monohidrata i 0,018 mmol (0,41
mg) natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Diupot, 50 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 71,4 mg laktoze monohidrata i 0,035 mmol (0,81
mg) natrijuma (vidjeti dio 4.4).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Diupot, 25 mg, film tableta je okrugla, bikonveksna film tableta žute
boje, sa utisnutom oznakom „E25“ na jednoj strani.
Diupot, 50 mg, film tableta je okrugla, bikonveksna film tableta žute
boje, sa utisnutom oznakom „E50“ na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Eplerenon je indikovan:
- kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje beta-blokatore, za
smanjenje rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod
stabilnih pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija
lijeve komore - LVEF ≤ 40 %) i klinički manifestnom srčanom
insuficijencijom nakon skorašnjeg infarkta miokarda;
- kao dodatak standardnoj optimalnoj terapiji, za smanjenje rizika od
kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod odraslih pacijenata sa
hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA (New York Heart Association)
klase II i sistolnom disfunkcijom lijeve komore (LVEF ≤ 30%) (vidjeti
dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za individualno prilagođavanje doze raspoložive su jačine od 25 mg i 50
mg. Maksimalna doza je 50 mg dnevno.
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda:
Preporučena doza održavanja za eplerenon je 50 mg jednom dnevno.
Terapiju bi trebalo započeti dozom od 25 mg jednom dnevno i pažljivo je
povećavati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, poželjno u toku 4
nedjelje, uzimajući u obzir nivo kalijuma u serumu (vidjeti Tabelu 1).
Terapiju eplerenonom bi trebalo započeti od 3 do 14 dana nakon akutnog
infarkta miokarda.
Pacijenti sa (hroničnom) srčanom insuficijencijom NYHA klase II:
Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA klase II
terapiju treba započeti dozom od 25 mg jednom na dan i pažljivo je
povećavati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, poželjno u toku 4
nedjelje, uzimajući u obzir nivo kalijuma u serumu (vidjeti Tabelu 1 i
dio 4.4).
Kod pacijenata sa nivoom kalijuma u serumu > 5 mmol/l ne treba
započinjati terapiju eplerenonom (vidjeti dio 4.3).
Koncentraciju kalijuma u serumu treba odrediti prije početka terapije
eplerenonom, zatim u toku prve nedjelje i mjesec dana nakon započinjanja
terapije ili podešavanja doze. Serumski kalijum se mora određivati po
potrebi periodično i nakon toga.
Nakon započinjanja terapije dozu lijeka bi trebalo prilagođavati na
osnovu koncentracije kalijuma u serumu, kako je prikazano u Tabeli 1.
Tabela 1. Prilagođavanje doze eplerenona nakon početka terapije
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| Koncentracija | Postupak | Prilagođavanje doze |
| kalijuma u | | |
| | | |
| serumu (mmol/l) | | |
+:=====================+:========================+:====================+
| < 5.0 | Povećanje | Sa 25 mg svaki |
| | | drugi dan na 25 |
| | | |
| | | mg jednom dnevno |
| | | |
| | | Sa 25 mg jednom |
| | | dnevno na 50 |
| | | |
| | | mg jednom dnevno |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| 5.0 – 5.4 | Održavanje | Bez prilagođavanja |
| | | doze |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| 5.5 – 5.9 | Smanjenje | Sa 50 mg jednom |
| | | dnevno na 25 |
| | | |
| | | mg jednom dnevno |
| | | |
| | | Sa 25 mg jednom |
| | | dnevno na 25 |
| | | |
| | | mg svaki drugi dan |
| | | |
| | | Sa 25 mg svaki |
| | | drugi dan na |
| | | |
| | | prestanak primjene |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
| ≥ 6.0 | Prestanak primjene | N/A |
+----------------------+-------------------------+---------------------+
Nakon prestanka primjene eplerenona usljed koncentracije kalijuma u
serumu ≥ 6,0 mmol/l davanje eplerenona se može ponovo započeti u dozi od
25 mg svaki drugi dan, kada koncentracija kalijuma padne ispod 5,0
mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost eplerenona kod djece i adolescenata nije
utvrđena. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u dijelovima 5.1 i 5.2.
Stariji pacijenti
Nije potrebno početno prilagođavanje doze eplerenona kod starijih osoba.
Usljed smanjenja funkcije bubrega vezane za proces starenja, rizik od
hiperkalijemije se povećava kod starijih osoba. Ovaj rizik se dodatno
uvećava kada istovremeno postoji bolest povezana sa povećanom
izloženošću lijeku, kao što je blago do umjereno oštećenje jetre.
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu
(vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno početno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa
blagim poremećajima funkcije bubrega. Preporučuje se periodično praćenje
koncentracije kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4) i prilagođavanje doze
u skladu sa preporukama u Tabeli 1.
Kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije bubrega (ClCr 30-60
ml/min) liječenje se započinje dozom od 25 mg svaki drugi dan, i doza se
podešava u skladu sa koncentracijom kalijuma u serumu (vidjeti Tabelu
1).
Preporučuje se periodično praćenje kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
Ne postoji iskustvo u primjeni eplerenona kod pacijenata sa ClCr < 50
ml/min i srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda. Eplerenon
treba primjenjivati oprezno kod ovih pacijenata.
Doze veće od 25 mg/dan nijesu ispitivane kod pacijenata sa ClCr < 50
ml/min.
Primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (ClCr < 30
ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.)
Eplerenon se ne uklanja dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno početno prilagođavanje doza lijeka kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim poremećajima funkcije jetre. Usljed povećane
sistemske izloženosti eplerenonu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
poremećajima funkcije jetre preporučuje se češće i redovno praćenje
serumskog kalijuma, posebno kod starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
U slučaju istovremene primjene sa blagim do umjerenim inhibitorima
CYP3A4, kao što su amjodaron,
diltiazem i verapamil, doza je 25 mg jednom dnevno i ona ne treba da se
povećava (vidjeti dio 4.5).
Eplerenon se može uzimati uz obrok, ili nezavisno od obroka (vidjeti dio
5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na eplerenon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1;
- Pacijenti sa koncentracijom kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, u trenutku
započinjanja terapije;
- Pacijenti sa teškom insuficijencijom bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73
m²);
- Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C);
- Pacijenti koji primaju diuretike koji štede kalijum, suplemente
kalijuma, kao i snažne inhibitore CYP3A4 izoenzima (kao što su
itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin,
telitromicin i nefazodon) (vidjeti dio 4.5);
- Istovremena primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
i antagonista receptora angiotenzina II (ARB) sa eplerenonom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hiperkalijemija
S obzirom na mehanizam djelovanja lijeka, nakon primjene eplerenona može
doći do hiperkalijemije. Koncentraciju kalijuma u serumu treba pratiti
kod svih pacijenata prilikom započinjanja terapije, kao i prilikom
promjene doze lijeka. Poslije toga, periodično praćenje se preporučuje,
posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja
hiperkalijemije, kao što su stariji pacijenti, pacijenti sa renalnom
insuficijencijom (vidjeti dio 4.2) i pacijenti sa dijabetesom. Primjena
suplemenata kalijuma nakon započinjanja terapije eplerenonom se ne
preporučuje zbog povećanog rizika od hiperkalijemije.
Pokazano je da smanjenje doze lijeka smanjuje i koncentraciju serumskog
kalijuma. U jednoj studiji,
hidrohlortiazid, koji je dodat terapiji eplerenonom, spriječio je
povećanje serumskog kalijuma.
Rizik od hiperkalijemije može da se poveća kada se eplerenon koristi u
kombinaciji sa ACE inhibitorom i/ili antagonistom receptora angiotenzina
II (ARB). Ne smije se koristiti kombinacija ACE inhibitora i ARB sa
eplerenonom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentraciju kalijuma treba stalno pratiti kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, uključujući dijabetičku mikroalbuminuriju. Rizik od
hiperkalijemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega. Iako su
podaci dobijeni iz EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction
Heart failure Efficacy and Survival Study) studije koji se odnose na
pacijente sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom ograničeni, u ovoj
maloj grupi pacijenata je uočeno češće pojavljivanje hiperkalijemije.
Zbog toga, potreban je oprez prilikom liječenja ovih pacijenata.
Eplerenon se ne uklanja primjenom hemodijalize.
Oštećenje funkcije jetre
Nije zapaženo povećanje koncentracije kalijuma u serumu iznad 5,5 mmol/l
kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh
klasa A i B). Ipak, treba pratiti koncentraciju elektrolita kod
pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre. Primjena
eplerenona kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije do
sada procjenjivana, pa se stoga smatra kontraindikovanom (vidjeti
dijelove 4.2. i 4.3).
Istovremena primjena sa induktorima izoenzima CYP3A4
Ne preporučuje se istovremena primjena eplerenona sa snažnim induktorima
CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Litijum, ciklosporin i takrolimus treba izbjegavati za vrijeme terapije
eplerenonom (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Lijek Diupot sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
Lijek Diupot sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti,
odnosno suštinski ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici koji štede kalijum i suplementi kalijuma
Usljed povećanog rizika od hiperkalijemije eplerenon se ne smije
propisivati pacijentima koji primaju diuretike koji štede kalijum i
suplemente kalijuma (vidjeti dio 4.3). Diuretici koji štede kalijum mogu
takođe pojačavati efekte antihipertenziva i drugih diuretika.
ACE inhibitori, antagonisti receptora angiotenzina II (ARB)
Rizik od hiperkalijemije može biti povišen kada se eplerenon koristi u
kombinaciji sa ACE inhibitorima i/ili ARB. Preporučuje se redovno
praćenje kalijuma u serumu i funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa
rizikom od oštećenja funkcije bubrega, kao što su stariji pacijenti.
Trojna kombinacija ACE inhibitora, ARB i eplerenona se ne smije
primjenjivati (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4).
Litijum
Studije interakcija eplerenona sa litijumom nijesu sprovedene. Međutim,
toksičnost litijuma je pokazana kod pacijenata koji primaju istovremeno
litijum sa diureticima i ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4). Zbog toga,
istovremenu primjenu eplerenona i litijuma treba izbjegavati. Ako je
neophodno dati ovu kombinaciju, treba pratiti koncentraciju litijuma u
plazmi (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin, takrolimus
Ciklosporin i takrolimus mogu dovesti do poremećaja funkcije bubrega i
povećanja rizika od hiperkalijemije. Treba izbjegavati istovremenu
primjenu eplerenona i ciklosporina ili takrolimusa. Ako je neophodno da
se za vrijeme terapije eplerenonom primjenjuju ciklosporin i takrolimus,
potrebno je redovno praćenje kalijuma u serumu i bubrežne funkcije
(vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
Terapija sa NSAIL može da dovede do akutne bubrežne insuficijencije
djelujući direktno na glomerularnu filtraciju, posebno kod pacijenata sa
rizikom (stariji pacijenti i/ili dehidrirani pacijenti). Pacijenti koji
primaju eplerenon i NSAIL treba da budu adekvatno hidrirani, a bubrežna
funkcija mora biti ispitana prije započinjanja liječenja.
Trimetoprim
Istovremena primjena trimetoprima sa eplerenonom povećava rizik od
hiperkalijemije. Treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i
funkciju bubrega posebno kod onih pacijenata koji već imaju oboljenje
bubrega i kod starijih.
Antagonisti alfa-1 adrenergičkih receptora (npr. prazosin, alfuzosin)
Kada se blokatori alfa-1 adrenergičkih receptora kombinuju sa
eplerenonom postoji mogućnost pojačanja hipotenzivnog efekta i/ili
pojave posturalne hipotenzije. Iz tog razloga se preporučuje kliničko
praćenje posturalne hipotenzije kada se eplerenon daje sa blokatorima
alfa₁ adrenergičkih receptora.
Triciklični antidepresivi, neuroleptici, amifostin, baklofen
Istovremena primjena ovih ljekova sa eplerenonom može potencijalno da
poveća antihipertenzivne efekte i rizik od posturalne hipotenzije.
Glukokortikoidi, tetrakozaktid
Istovremena primjena ovih ljekova sa eplerenonom može potencijalno da
smanji antihipertenzivne efekte (retencija natrijuma i vode).
Farmakokinetičke interakcije
In vitro studije pokazuju da eplerenon nije inhibitor izoenzima CYP1A2,
CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4. Eplerenon nije supstrat ili
inhibitor P-glikoproteina.
Digoksin
Sistemska izloženost (PIK) digoksinu se povećava za 16% pri istovremenoj
primjeni sa eplerenonom (90% CI: 4%-30%). Posebna pažnja je potrebna
kada se digoksin primjenjuje u dozama koje su blizu gornje granice
terapijskog opsega.
Varfarin
Nijesu zabilježene klinički značajne interakcije sa varfarinom. Posebna
pažnja je potrebna kada se varfarin daje u dozama koje su blizu gornje
granice terapijskog opsega.
CYP3A4 supstrati
Rezultati farmakokinetičkih studija sa CYP3A4 supstratima, npr.
midazolamom i cisapridom, nijesu pokazali značajne farmakokinetičke
interakcije kada se ovi ljekovi daju zajedno sa eplerenonom.
CYP3A4 inhibitori
- Snažni inhibitori CYP3A4: Može doći do značajnih farmakokinetičkih
interakcija kada se eplerenon daje sa ljekovima koji inhibišu CYP3A4.
Snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dva puta na dan) povećavao
je površinu ispod krive (PIK) eplerenona za 441% (vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena eplerenona sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što
su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin,
telitromicin i nefazodon je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).
- Blagi do umjereni inhibitori CYP3A4: Istovremena primjena sa
eritromicinom, sakvinavirom, amjodaronom, diltiazemom, verapamilom i
flukonazolom je dovodila do značajnih farmakokinetičkih interakcija sa
povećanjem PIK u opsegu od 98% do 187%. Stoga, doza eplerenona ne bi
trebalo da prelazi 25 mg kada se blagi do umjereni inhibitori CYP3A4
izoenzima primjenjuju sa ovim lijekom (vidjeti dio 4.2).
CYP3A4 induktori
Istovremena primjena kantariona (jak CYP3A4 induktor) sa eplerenonom je
dovela do smanjenja PIK eplerenona za 30%. Još izrazitije smanjenje PIK
može se javiti kada se koriste snažniji CYP3A4 induktori, kao što je
rifampicin. Zbog rizika od smanjenja efikasnosti eplerenona, ne
preporučuje se istovremena primjena snažnih CYP3A4 induktora (kao što su
rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion) sa
eplerenonom (vidjeti dio 4.4).
Antacidi
Na osnovu rezultata jedne farmakokinetičke kliničke studije, ne očekuju
se značajne interakcije kada se
antacidi primjenjuju sa eplerenonom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ne postoje raspoloživi podaci o uticaju eplerenona na plodnost kod
ljudi.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni eplerenona kod trudnica. Studije
sprovedene na životinjama nisu
ukazale na direktna ili indirektna neželjena dejstva na trudnoću,
embriofetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Međutim, treba biti oprezan prilikom propisivanja eplerenona ženama u
toku trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se eplerenon nakon oralne primjene izlučuje u mlijeko
dojilja. Međutim, pretklinička
ispitivanja su pokazala da su eplerenon i/ili njegovi metaboliti
prisutni u mlijeku pacova, ali i da su se mladunci koji su sisali
razvijali normalno. Pošto je nepoznato na koji način lijek djeluje na
odojče, treba donijeti odluku da li da majka prestane sa dojenjem ili sa
uzimanjem lijeka, uzimajući u obzir značaj koji lijek ima za njeno
liječenje.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju eplerenona na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i mašinama.
Eplerenon ne dovodi do pospanosti ili smanjenja kognitivnih funkcija,
ali treba uzeti u obzir da se može
pojaviti vrtoglavica za vrijeme terapije ovim lijekom.
4.8. Neželjena dejstva
U dvije studije (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart
Failure Efficacy and Survival Study
[EPHESUS] i Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival
Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) ukupna incidenca neželjenih
događaja je bila slična u grupi koja je primala eplerenon i u grupi koja
je dobijala placebo.
Dolje navedeni neželjeni događaji su oni za koje se pretpostavlja da su
povezani sa liječenjem i veće su učestalosti u odnosu na placebo, ili su
ozbiljni i značajno veće učestalosti u odnosu na placebo, ili su
zabilježeni tokom postmarketinškog praćenja. Neželjeni događaji su
prikazani prema sistemima organa i apsolutnoj učestalosti.
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma česta (≥1/10), česta
(≥1/100 do < 1/10), povremena (≥
1/1000 do < 1/100), rijetka (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetka
(<1/10000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka).
+-------------------------------+--------------------------------------+
| MedDRA klasifikacija sistema | Neželjena reakcija |
| organa | |
+:==============================+:=====================================+
| Infekcije i infestacije | |
| | |
| Povremeno | pijelonefritis, infekcije, |
| | faringitis |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | |
| limfnog sistema Povremeno | |
| | eozinofilija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji | |
| | |
| Povremeno | hipotireoidizam |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i | |
| ishrane | |
| | hiperkalijemija (vidjeti dijelove |
| Često | 4.3. i 4.4), hiperholesterolemija |
| | |
| Povremeno | hiponatremija, dehidratacija, |
| | hipertrigliceridemija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
| | |
| Često | nesanica |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
| | |
| Često | sinkopa, vrtoglavica, glavobolja |
| | |
| Povremeno | hipoestezija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
| | |
| Često | insuficijencija lijeve komore, |
| | atrijalna fibrilacija |
| Povremeno | |
| | tahikardija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
| | |
| Često | hipotenzija |
| | |
| Povremeno | tromboza perifernih arterija, |
| | ortostatska hipotenzija |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni | |
| | kašalj |
| poremećaji | |
| | |
| Često | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| | |
| Često | dijareja, mučnina, opstipacija, |
| | povraćanje |
| Povremeno | |
| | nadutost |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | |
| potkožnog tkiva | |
| | osip, pruritus |
| Često | |
| | angioedem, pojačano znojenje |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | |
| vezivnog i | |
| | mišićni spazmi, bol u leđima |
| koštanog tkiva | |
| | bol u kostima i mišićima |
| Često | |
| | |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | |
| urinarnog sistema | |
| | poremećaji funkcije bubrega (vidjeti |
| Često | dijelove 4.4. i 4.5) |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| | |
| Povremeno | holecistitis |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog | |
| sistema i na nivou dojke | |
| | ginekomastija |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | |
| na mjestu primjene | |
| | astenija |
| Često | |
| | malaksalost |
| Povremeno | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja | |
| | |
| Često | povećane vrijednosti ureje, povećane |
| | vrijednosti kreatinina |
| Povremeno | |
| | smanjenje receptora epidermalnog |
| | faktora rasta, porast glikemije |
+-------------------------------+--------------------------------------+
U EPHESUS studiji bilo je brojčano više slučajeva moždanog udara u grupi
sa veoma starim pacijentima
(≥75 godina). Nije, međutim, bilo statistički značajnih razlika između
pojavljivanja moždanog udara u grupi koja je primala eplerenon (30) i
placebo (22). U EMPHASIS-HF studiji broj moždanih udara u grupi sa veoma
starim osobama (≥ 75 godina) iznosio je 9 u grupi koja je primala
eplerenon i 8 u grupi koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljeni slučajevi predoziranja lijekom eplerenon kod ljudi.
Najvjerovatnije manifestacije koje bi se mogle predvidjeti su
hipotenzija ili hiperkalijemija. Eplerenon ne može da se ukloni
hemodijalizom. Pokazano je da se izrazito vezuje za medicinski ugalj.
Ako se razvije simptomatska hipotenzija, treba primijeniti suportivnu
terapiju. Ako se razvije hiperkalijemija, treba primijeniti standardnu
terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti aldosterona
ATC kod: C03DA04
Mehanizam djelovanja
Eplerenon ima relativnu selektivnost u vezivanju za rekombinantne humane
mineralokortikoidne receptore u poređenju sa njegovim vezivanjem za
rekombinantne humane glukokortikoidne, progesteronske i androgene
receptore. Eplerenon sprečava vezivanje aldosterona, ključnog hormona u
sistemu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), koji je uključen u
regulaciju krvnog pritiska i patofiziologiju kardiovaskularnih bolesti.
Farmakodinamski efekti
Eplerenon dovodi do produženog povećanja plazmatskog renina i serumskog
aldosterona, što je u skladu sa inhibicijom negativne povratne sprege
aldosterona na sekreciju renina. Povećanje aktivnosti plazmatskog renina
i povećane koncentracije cirkulišućeg aldosterona ne prevazilaze efekte
eplerenona.
U studijama sa više doza, kod pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa od II do IV), nakon dodavanja eplerenona
standardnoj terapiji dolazilo je do očekivanog dozno zavisnog povećanja
aldosterona. Slično, u kardiorenalnoj podstudiji EPHESUS terapija
eplerenonom je dovodila do značajnog povećanja aldosterona. Ovi
rezultati potvrđuju blokadu mineralokortikoidnog receptora u ovim
populacijama pacijenata.
Eplerenon je ispitivan u studiji EPHESUS. Ova studija je bila duplo
slijepa, placebo-kontrolisana, trajala je 3 godine, i u nju je bilo
uključeno 6632 pacijenta sa akutnim infarktom miokarda, disfunkcijom
lijeve komore (procjenjivano na osnovu mjerenja ejekcione frakcije
lijeve komore (LVEF) koja je bila ≤ 40%), kao i kliničkim znacima srčane
insuficijencije. Tokom 3 do 14 dana (u prosjeku 7 dana) nakon akutnog
infarkta miokarda pacijenti su primali eplerenenon ili placebo uz
standardnu terapiju, i to u inicijalnoj dozi od 25 mg jednom dnevno, a
zatim je doza nakon 4 nedjelje pažljivo povećavana na 50 mg na dan,
ukoliko je serumski kalijum bio < 5 mmol/l. Za vrijeme studije pacijenti
su primali sljedeću standardnu terapiju: acetilsalicilnu kiselinu (92%),
ACE inhibitore (90%), beta-blokatore (83%), nitrate (72%), diuretike
Henle-ove petlje (66%) i inhibitore HMG CoA reduktaze (60%).
U kliničkom ispitivanju EPHESUS, dodatni primarni parametri praćenja
ishoda bili su smrtnost od bilo kog uzroka i kombinovani parametar
praćenja ishoda kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog
kardiovaskularnih razloga; kod 14,4% pacijenata na eplerenonu i 16,7%
pacijenata na placebu došlo je do smrtnog ishoda usljed različitih
uzroka, dok je 26,7% pacijenata na eplerenonu i 30% pacijenata na
placebu imalo kombinovani primarni parametar praćenja ishoda
kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije. Dakle, u EPHESUS studiji
eplerenon je smanjio rizik od ukupnog mortaliteta za 15% u poređenju sa
placebom (relativni rizik je 0,85; 95% CI je od 0,75 do 0,96; p =
0,008), primarno zbog smanjenja kardiovaskularnog mortaliteta. Rizik od
smrti ili hospitalizacije izazvanih kardiovaskularnim uzrokom je smanjen
primjenom eplerenona za 13% (relativni rizik je 0,87; CI 95% je od 0,79
do 0,95; p = 0,002). Smanjenje apsolutnog rizika za sve posmatrane
parametre praćenja ishoda, kako ukupnog mortaliteta, tako i mortaliteta
i hospitalizacije izazvane kardiovaskularnim uzrokom iznosilo je 2,3% i
3,3%, redom. Klinička efikasnost je bila prvenstveno pokazana kada je
terapija eplerenonom započeta kod pacijenata mlađih od 75 godina. Korist
od terapije kod pacijenata starijih od 75 godina za sada nije jasna. U
grupi koja je primala eplerenon NYHA klasa je bila poboljšana ili ostala
stabilna u statistički značajno većem procentu nego kod pacijenata koji
su primali placebo. Incidenca hiperkalijemije bila je 3,4% u grupi koja
je primala eplerenon, a 2% u placebo grupi (p < 0,001). Incidenca
hipokalijemije bila je 0,5% u grupi koja je primala eplerenon u
poređenju sa 1,5% u placebo grupi (p < 0,001).
Nijesu zabilježeni konzistentni efekti eplerenona na srčanu frekvencu,
trajanje QRS kompleksa, ili PR ili QT interval kod 147 zdravih
dobrovoljaca kod kojih su bile procjenjivane elektrokardiografske
promjene za vrijeme farmakokinetičkih studija.
U EMPHASIS-HF studiji bio je ispitivan efekat eplerenona, kao dodatne
terapije uz standardnu terapiju, na klinički ishod pacijenata sa
sistolnom srčanom insuficijencijom i blagim simptomima (NYHA klasa II).
Ispitanici su bili uključeni u studiju ukoliko su bili starosti od
najmanje 55 godina sa ejekcionom frakcijom lijeve komore (LVEF) ≤ 30%
ili LVEF ≤ 35% uz produženi QRS > 130 milisekundi i ukoliko su bili
hospitalizovani zbog kardiovaskularnih bolesti 6 mjeseci prije
uključivanja u studiju ili ukoliko su imali koncentraciju plazmatskog
natriuretičkog peptida (BNP) najmanje 250 pikograma/ml ili koncentraciju
N terminalnog pro-BNP u plazmi najmanje 500 pikograma/ml kod muškaraca
(750 pikograma/ml kod žena).
Eplerenon je davan u početnoj dozi od 25 mg jednom dnevno i nakon 4
nedjelje je doza povećavana na 50 mg jednom dnevno, ukoliko su
vrijednosti kalijuma u krvi bile < 5 mmol/l. Izuzetno, ukoliko su
procijenjene vrijednosti GFR bile 30-49 ml/min/1,73 m², početna doza
eplerenona je bila 25 mg svaki drugi dan i zatim je povećana na 25 mg
jednom dnevno.
Ukupno 2737 ispitanika je bilo randomizirano (duplo – slijepo) na
terapiju eplerenonom ili placebom, uz već postojeću terapiju diureticima
(85%), ACE inhibitorima (78%), antagonistima receptora angiotenzina II
(19%), beta-blokatorima (87%), antitrombotičkim ljekovima (88%),
ljekovima za smanjenje lipida u krvi (63%) i glikozidima digitalisa
(27%). Prosječni LVEF je bio oko 26% i prosječno trajanje QRS kompleksa
je bilo 122 milisekundi. Većina pacijenata (83,4%) je bilo prethodno
hospitalizovano zbog kardiovaskularnih razloga unutar 6 mjeseci prije
randomizacije, od kojih je oko 50% bilo hospitalizovano zbog srčane
insuficijencije. Oko 20% pacijenata je imalo implantirane defibrilatore
ili terapiju za resinhronizaciju srčanog ritma.
Primarni parametar praćenja ishoda studije - kardiovaskularni mortalitet
ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, postignut je kod 249
pacijenata (18,3%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 356
pacijenata (25,9%) u grupi koja je primala placebo (RR 0,63, 95% CI,
0,54-0,74; p <0,001). Efekat eplerenona na postizanje primarnog
parametra praćenja ishoda je bio konzistentan kod svih podgrupa.
Ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda studije,
iznosio je 12,5% (171 pacijent) u grupi koja je primala eplerenon i
15,5% (213 pacijenata) u grupi koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI,
0,62 – 0,93; p = 0,008). Kardiovaskularni mortalitet bio je prijavljen
kod 147 pacijenata (10,8%) u grupi koja je primala eplerenon i kod 185
(13,5%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI,
0,61 – 0,94; p = 0,01).
U toku studije, hiperkalijemija (vrijednosti kalijuma u krvi > 5,5
mmol/l) bila je prijavljena kod 158 pacijenata (11,8%) u grupi koja je
primala eplerenon i kod 96 pacijenata (7,2%) u grupi koja je primala
placebo (p < 0,001). Hipokalijemija, definisana kao vrijednosti kalijuma
u krvi < 4 mmol/l bila je statistički značajno rjeđa u grupi koja je
primala eplerenon u poređenju sa placebo grupom (38,9% za eplerenon u
odnosu na 48,4% za placebo, p < 0,0001).
Pedijatrijska populacija
Eplerenon nije ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata sa srčanom
insuficijencijom.
U studiji sprovedenoj kod pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom u
trajanju od 10 nedjelja (uzrasta od 4 do 17 godina, n = 304), eplerenon
u dozama kojima se postiže slična izloženost kao kod odraslih (od 25 mg
do 100 mg na dan) nije efikasno smanjio krvni pritisak. U ovoj studiji,
kao i u jednogodišnjoj pedijatrijskoj studiji bezbjednosti na 149
pacijenata, profil bezbjednosti je bio sličan kao kod odraslih.
Eplerenon nije ispitivan kod hipertenzivnih pacijenata mlađih od 4
godine zbog toga što je studija na starijim pedijatrijskim pacijentima
pokazala nedovoljnu efikasnost (vidjeti dio 4.2).
Nije ispitivan bilo koji (dugotrajni) efekat na hormonski status kod
pedijatrijskih pacijenata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost eplerenona je 69% nakon primjene tablete od
100 mg oralnim putem.
Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže nakon približno 1,5 - 2
sata. Maksimalna koncentracija lijeka u plazmi (C_(max)) i površina
ispod krive (PIK) su proporcionalne dozi u opsegu od 10 do 100 mg, dok
se ta proporcionalnost postepeno gubi pri primjeni doza većih od 100 mg.
Ravnotežne koncentracije se postižu unutar 2 dana. Hrana ne utiče na
resorpciju lijeka.
Distribucija
Vezivanje eplerenona za proteine plazme iznosi oko 50%, i to prvenstveno
za alfa-1 kiseli glikoprotein.
Prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže se procjenjuje na 42-90
l. Ovaj lijek nema posebnog
afiniteta za vezivanje za eritrocite.
Metabolizam
Eplerenon se primarno metaboliše preko CYP 3A4. U ljudskoj plazmi nijesu
nađeni aktivni metaboliti leka.
Izlučivanje
Manje od 5% doze eplerenona je identifikovano kao nepromijenjen lijek u
urinu i fecesu. Nakon jedne oralno unijete doze radioaktivno-obilježenog
lijeka, oko 32% doze je bilo izlučeno u fecesu, a oko 67% u urinu.
Poluvrijeme eliminacije eplerenona je približno 3 do 6 sati. Prividni
plazmatski klirens je približno 10 l/h.
Posebne populacije pacijenata
Starost, pol i rasa
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 100 mg jednom dnevno je ispitivana
kod starijih osoba (≥ 65 godina), muškaraca i žena, kao i kod pripadnika
crne rase. Farmakokinetika eplerenona se nije značajno razlikovala kod
muškaraca i žena. U stanju ravnoteže kod starijih osoba C_(max) je bila
veća za 22%, a PIK za 45% u poređenju sa mlađim osobama (od 18 do 45
godina). U stanju ravnoteže C_(max) je bila za 19% niža, a PIK za 26%
niži kod pripadnika crne rase (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Populacioni farmakokinetički model za koncentracije eplerenona dobijen
na osnovu dvije studije sprovedene kod 51 pedijatrijskog pacijenta sa
hipertenzijom, ukazuje da tjelesna masa ima statistički značajan efekat
na volumen distribucije eplerenona, ali ne i na klirens. Vrijednosti
volumena distribucije i maksimalne izloženosti kod pedijatrijskih
pacijenata veće tjelesne mase, su bile slične vrijednostima kod odraslih
približne tjelesne mase. Kod pacijenata tjelesne mase manje od 45 kg,
volumen distribucije je oko 40% niži dok je maksimalna izloženost veća
nego kod odraslih pacijenata.
Početne doze eplerenona su bile 25 mg jednom dnevno kod pedijatrijskih
pacijenata i povećavale se na 25mg dva puta dnevno nakon dvije nedjelje,
sve do 50 mg dva puta dnevno, ukoliko je bilo klinički indikovano. Pri
ovim dozama, najveća zabilježena koncentracija eplerenona kod
pedijatrijskih pacijenata nije bila značajno veća od koncentracija kod
odraslih za početnom dozom od 50 mg jednom dnevno.
Insuficijencija bubrega
Farmakokinetika eplerenona je bila ispitivana kod pacijenata sa
različitim stepenom renalne insuficijencije i kod pacijenata koji su
bili podvrgnuti hemodijalizi. U poređenju sa kontrolnim ispitanicima PIK
u stanju ravnoteže i C_(max) su bili povećani za 38% i 24% kod
pacijenata sa jako izraženim oštećenjem bubrežne funkcije, a smanjeni za
26% i 3% kod pacijenata koji su bili podvrgnuti hemodijalizi. Nije
zapažena korelacija između plazmatskog klirensa eplerenona i klirensa
kreatinina. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).
Insuficijencija jetre
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 400 mg ispitivana je kod pacijenata
sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u poređenju
sa zdravim osobama. Vrijednosti C_(max) i PIK u stanju ravnoteže su bile
su povišene za 3,6% i 42% (vidjeti dio 4.2). Pošto primjena eplerenona
nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, eplerenon je
kontraindikovan kod ove grupe pacijenata (vidjeti dio 4.3).
Insuficijencija srca
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 50 mg bila je ispitivana kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV). U poređenju
sa zdravim osobama istog uzrasta, tjelesne mase i pola, vrijednosti PIK
i C_(max) u stanju ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
bile su za 38 % i 30% veće. U skladu sa ovim rezultatima, populaciona
farmakokinetička analiza eplerenona koja se zasnivala na subpopulaciji
pacijenata iz studije EPHESUS je ukazala da je klirens eplerenona kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio sličan onome kod zdravih
starijih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala i
reproduktivne toksičnosti nisu otkrila posebne štetne efekte eplerenona
za ljude.
U studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama lijeka zapažena je
atrofija prostate kod pacova i pasa prilikom primjene doza koje su bile
nešto veće od onih koje se primjenjuju u kliničkoj praksi. Međutim, te
promjene na prostati nijesu bile udružene sa funkcionalnim poremećajima.
Njihov klinički značaj još uvijek je nepoznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
laktoza monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
hipromeloza (Benecel E3);
kroskarmeloza natrijum (tip A);
talk;
magnezijum stearat.
Film tablete (Opadry Yellow 02F220004):
Macrogol 6000 (E 1521);
HPMC 2910/ hipromeloza 5cP (E 464);
talk (E553b);
titan dioksid (E 171);
gvožđe (III) oksid, crveni (E 172);
gvožđe (III) oksid, žuti (E 172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Diupot, 25 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je bijeli neprovidni PVC-Alu blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Diupot, 50 mg, film tableta
Unutrašnje pakovanje je bijeli neprovidni PVC-Alu blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Diupot, 25 mg, film tableta, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/24/3023 – 6322
Diupot, 50 mg, film tableta, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/24/3025 - 6324
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
07.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2024. godine