Diphereline uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Diphereline, 11,25 mg/2 ml, prašak i rastvarač za suspenziju za
injekciju sa produženim oslobađanjem
INN: triptorelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa praškom sadrži 11,25 mg triptorelina (u obliku
triptorelin pamoata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
* Uzimajući u obzir karakteristike farmaceutskog oblika (nemogućnost
kvantitativnog prebacivanja suspenzije iz šprica u špric), svaka bočica
sadrži količinu triptorelin pamoata kojoj odgovara 15 mg triptorelina.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim
oslobađanjem.
Prašak svijetložute boje u obliku rastresitog taloga. Rastvarač je
bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom prostate
Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.
Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog
karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Vidjeti dio
5.1.
Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent
prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.
Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)
Terapija ne bi smjela da se primjenjuje duže od šest mjeseci (vidjeti
dio 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa
liječenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.
Centralni prijevremeni pubertet
Terapija centralnog prijevremenog puberteta (prije 8. godine kod
djevojčica i 10. godine kod dječaka).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Karcinom prostate
Jedna intramuskularna ili subkutana injekcija lijeka Diphereline 11,25
mg na svaka 3 mjeseca.
Trajanje liječenja:
Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno
uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon
terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije
nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu
terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem.
Vidjeti dio 5.1.
Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa
visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom
prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima
iznosi 2-3 godine.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH
kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron
acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom,
inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti
terapiju analogom GnRH.
Endometrioza
Jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg na svaka 3
mjeseca.
Subkutana primjena nije ispitana kod žena.
Liječenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.
Trajanje liječenja: zavisi od težine endometrioze i promjena
(funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vrijeme liječenja.
Terapija ne bi trebalo da se primjenjuje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio
4.8). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom
ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata liječenih analozima GnRH za
endometriozu, pokazalo se da dodatak zamjene hormonske terapije (eng.
hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i
progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne
simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primjenjuje
zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od
tretmana.
Centralni prijevremeni pubertet
Terapija triptorelinom kod djece mora biti kontrolisana od strane
pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa
sa iskustvom u liječenju centralnog prijevremenog puberteta.
Djeca tjelesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija
lijeka Diphereline 11,25 mg primijenjena svaka 3 mjeseca.
Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dječaka i
djevojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod djevojčica
starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje
kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vrijeme prekida
terapije kod dječaka u odnosu na zrelost kostiju i savjetuje se prekid
terapije kod dječaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto
sazrijevanje kostiju.
Diphereline 11,25 mg se ne smije primijeniti kao intravaskularna
injekcija. Subkutana primjena nije ispitana kod djece.
Način primjene
Vidjeti iznad dio za Doziranje.
Za informacije u vezi rekonstitucije lijeka Diphereline 11,25 mg prije
upotrebe, vidjeti dio 6.6.
NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primjenjuje strogo
poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija
koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina
koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.
4.3. Kontraindikacije
Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo
koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1.
Trudnoća i dojenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne
gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika
muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u
kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju.
Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore
rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna
terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr.
antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji,
malnutricija).
Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno
neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize
se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i
oftalmoplegijom.
Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog
oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je
triptorelin. Pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni
odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti
kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim
nadzorom u toku terapije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno,
praktično je ”bez natrijuma”.
Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se
na mjestu primjene intramuskularne injekcije može pojaviti hematom.
Kod muškaraca
Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do
prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u
pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i
simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne
faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u
cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu
i pogoršanja kliničkih simptoma.
Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate
tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog
bola), koji se liječi simptomatski.
Kao i kod drugih agonista GnRH, primjećeni su pojedinačni slučajevi
kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do
razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti
standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima
razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.
Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno
pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja
kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog
trakta.
Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije
kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.
Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja
koncentracije testosterona u serumu.
Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili
primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja
gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od
preloma kostiju.
Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje
QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za
produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju
ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio 4.5),
trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući
mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom
Diphereline 11.25 mg.
Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja
dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena
metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od
kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu
između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti.
Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih
oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno
pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.
Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća
rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji
primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.
Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije
gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo
uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi
gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida
terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.
Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primjećeno na početku
terapije.
Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u
serumu i antigena specifičnog za prostatu.
Kod žena
Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa
sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.
Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu
za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako
smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik
od preloma.
Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom
osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični
alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju
mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi,
osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).
Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više
naškoditi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 11,25 mg treba
razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba
pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procjene. Treba
razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane
mineralne gustine.
Endometrioza
Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina.
Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama
(posebno mlađim od 16 godina) koje možda nisu dostigle maksimalnu
gustinu kostiju.
Kod pacijentkinja lječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se
da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne
gustine i vazomotorne simptome (vidjeti dio 4.2).
Primjena jedne bočice lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva konstantnu
hipogonadotropnu amenoreju.
Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog mjeseca, koncentracije
estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija
manja od 50 pg/ml, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja
organskih lezija.
Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom,
potrebno je edukovati pacijentkinju da obavijesti svog ljekara ako
redovna menstruacija i dalje postoji.
Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija
se javlja oko 5 mjeseci nakon posljednje injekcije.
Treba primijeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući
i tri mjeseca nakon posljednje injekcije.
Pedijatrijska populacija
Centralni prijevremeni pubertet
Kod djevojčica, prije početka terapije, neophodno je potvrditi da
pacijentkinja nije trudna.
Liječenje djece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva
individualna procjena odnosa koristi i rizika.
Potrebno je isključiti prijevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili
adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prijevremeni
pubertet (testikularna toksikoza, nasljedna hiperplazija Leydig-ovih
ćelija).
Kod djevojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije,
praćena padom estrogena usljed terapije, može da dovede do blagog ili
umjerenog vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu.
Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.
Podaci o budućem fertilitetu su još uvijek ograničeni. Kod većine
djevojčica redovne menstruacije počinju u prosjeku godinu dana nakon
završetka terapije.
Terapija centralnog prijevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti
do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije,
naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne
utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.
Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti
nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske
koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu
ploču. Povećanje brzine rasta n kon prekida terapije posljedično dovodi
do smanjenja jačine pomjeranja neophodne za pomjeranje epifize.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju
sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i
preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.
S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da
izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procjena
istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da
produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de
pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid)
ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta,
neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.
Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena
primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće
ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno
fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba
koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se
menstruacija ne nastavi.
Dojenje
Triptorelin ne treba upotrebljavati tokom dojenja.
Plodnost
Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi
predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje
posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i
rukovanju mašinama.
Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama
može biti umanjeno ako pacijent osjeti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne
smetnje, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od
osnovne bolesti.
4.8. Neželjena dejstva
Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio 4.4)
S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim,
hormon-zavisnim karcinomom
prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se
učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih
u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško
procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost.
Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije,
najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se
javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ova dejstva,
uključuju nalete vrućine i smanjen libido.
Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene
injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa
testosterona.
Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja
mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih
događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom
kastracijom.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći
način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥
1/1000, <1/100); rijetke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih
reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga
te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+:===================+:=============+:=================+:==================+:=================+:===============+
| Infekcije i | | | | nazofaringitis | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | | anemija | trombocitoza | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost | | anafilaktičke | anafilaktički |
| sistema | | | | reakcije | šok |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | | anoreksija, | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | dijabetes | | |
| | | | melitus, | | |
| | | | | | |
| | | | giht, | | |
| | | | | | |
| | | | hiperlipidemija, | | |
| | | | | | |
| | | | povećan apetit | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Psihijatrijski | smanjen | depresija*, | nesanica, | konfuzna stanja, | anksioznost |
| poremećaji | libido | | | | |
| | | gubitak libida, | iritabilnost | smanjena | |
| | | promjene | | aktivnost, | |
| | | raspoloženja | | | |
| | | | | euforično | |
| | | | | raspoloženje | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | parestezija | vrtoglavica, | parestezija | otežano pamćenje | |
| sistema | donjih | | | | |
| | ekstremiteta | glavobolja | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | oslabljen vid | poremećaj | |
| | | | | osjećaja u oku, | |
| | | | | poremećaj vida | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Endokrini | | | | | apopleksija |
| poremećaji | | | | | hipofize** |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | | tinitus, | | |
| labirinta | | | | | |
| | | | vertigo | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Kardiološki | | | palpitacije | | produženje QT |
| | | | | | intervala* |
| poremećaji | | | | | (vidjeti |
| | | | | | dijelove 4.4. |
| | | | | | i 4.5.) |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Vaskularni | naleti | hipertenzija | | hipotenzija | |
| poremećaji | vrućine | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Respiratorni, | | | dispnea, | ortopnea | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | epistaksa, | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | mučnina, | bol u stomaku, | nadutost | |
| poremećaji | | | opstipacija, | stomaka, | |
| | | suva usta | | | |
| | | | dijareja, | disgeuzija, | |
| | | | | nadimanje | |
| | | | povraćanje | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | hiperhidroza | | akne, | plihovi, | angioneurotski |
| potkožnog tkiva | | | | | edem |
| | | | alopecija, | purpura | |
| | | | | | |
| | | | eritem, | | |
| | | | | | |
| | | | pruritis, | | |
| | | | | | |
| | | | osip, | | |
| | | | | | |
| | | | urtikarija | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | bol u leđima | mišićno-skeletni | artralgija, | krutost | |
| mišićno-koštanog | | bol, | | zglobova, | |
| sistema i vezivnog | | | bol u kostima, | | |
| tkiva | | bol u | | oticanje | |
| | | ekstremitetima | grčevi u | zglobova, | |
| | | | mišićima, | | |
| | | | | mišićno-skeletni | |
| | | | slabost mišića, | grčevi, | |
| | | | | | |
| | | | mialgija | osteoartritis | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | | | nokturija, | | inkontinencija |
| i | | | | | urina |
| | | | retencija urina | | |
| urinarnog trakta | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | erektilna | bol u karlici | ginekomastija, | | |
| reproduktivnog | disfunkcija, | | | | |
| sistema i dojki | | | bol u dojkama, | | |
| | (uključujući | | | | |
| | nemogućnost | | atrofija testisa, | | |
| | | | | | |
| | ejakulacije, | | bol u testisima | | |
| | poremećaj | | | | |
| | ejakulacije) | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija | reakcije na | letargija, | bol u grudima, | malaksalost |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | | distazija, | |
| primjene | | injekcije | periferni edem, | gripozno stanje, | |
| | | (uključujući | | pireksija | |
| | | eritem, | bol, | | |
| | | zapaljenje i | | | |
| | | bol), | drhtavica, | | |
| | | | | | |
| | | edem | pospanost | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Ispitivanja | | povećanje | povećanje | povećanje nivoa | |
| | | tjelesne | koncentracije | alkalne | |
| | | | alanin | fosfataze u | |
| | | mase | aminotransferaze, | krvi, | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | aspartat | | |
| | | | aminotransferaze, | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | kreatinina u | | |
| | | | krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje krvnog | | |
| | | | pritiska, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | uree u krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | gamaglutamil | | |
| | | | transferaze u | | |
| | | | krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | smanjenje | | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | | | |
| | | | mase | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih
agonista GnRH
** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom
hipofize
Primjena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije
testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve
injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje
koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata
(≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma
prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2
%) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski.
Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje
terapije.
U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo
opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze.
Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili
opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo
pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio 4.4).
Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa
povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do
osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.
Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano
je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je
najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i
ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.
Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u
kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija,
posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.
Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio 4.4)
Kao posljedica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene
reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja,
smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija,
dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma,
hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna
suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.
Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja
mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih
događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom
kastracijom.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći
način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥
1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u
promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao
„nepoznata učestalost“.
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznata |
| organa | | | | učestalost |
+:===================+:=================+:=================+:================+:===============+
| Poremećaji | | reakcije | | anafilaktički |
| imunskog sistema | | preosjetljivosti | | šok |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | | smanjen apetit, | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | zadržavanje | |
| | | | tečnosti | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Psihijatrijski | poremećaji sna | depresija *, | razdražljivost, | konfuzna |
| poremećaji | (uključujući | | | stanja |
| | nesanicu), | nervoza | anksioznost, | |
| | | | | |
| | promjene | | depresija**, | |
| | raspoloženja, | | | |
| | | | dezorijentacija | |
| | smanjen libido | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | disgeusia, | |
| sistema | | | | |
| | | | hipoestezija, | |
| | | | | |
| | | | sinkopa, | |
| | | | | |
| | | | poremećaj | |
| | | | pamćenja, | |
| | | | | |
| | | | poremećaj | |
| | | | pažnje, | |
| | | | | |
| | | | parestezija, | |
| | | | | |
| | | | tremor | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | suvoća oka, | poremećaj vida |
| | | | | |
| | | | oslabljen vid | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Endokrini | | | | apopleksija |
| poremećaji | | | | hipofize*** |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Kardiološki | | | palpitacije | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Vaskularni | naleti vrućine | | | hipertenzija |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | dispneja, | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | epistaksa | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | mučnina, | nadutost | |
| poremećaji | | | stomaka, | |
| | | bol u stomaku, | | |
| | | | dijareja, | |
| | | nelagodnost u | | |
| | | stomaku | suvoća usta, | |
| | | | | |
| | | | nadimanje, | |
| | | | | |
| | | | ulkusi usne | |
| | | | duplje, | |
| | | | | |
| | | | povraćanje | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | akne, | | alopecija, | angioneurotski |
| potkožnog tkiva | | | | edem, |
| | hiperhidroza, | | suva koža, | |
| | | | | urtikarija |
| | seboreja | | maljavost, | |
| | | | | |
| | | | lomljivost | |
| | | | noktiju, | |
| | | | | |
| | | | pruritis, | |
| | | | | |
| | | | osip | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | artralgija, | bol u leđima, | slabost mišića |
| mišićno- koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | grčevi u | mialgija | |
| tkiva | | mišićima, | | |
| | | | | |
| | | bol u | | |
| | | ekstremitetima | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | poremećaji | bol u dojkama | koitalno | amenoreja |
| reproduktivnog | dojki, | | krvarenje, | |
| sistema i dojki | | | | |
| | dispareunija, | | citokela, | |
| | | | | |
| | genitalno | | poremećaji | |
| | krvarenje | | | |
| | (uključujući | | menstruacije | |
| | vaginalno | | | |
| | krvarenje, | | (uključujući | |
| | krvarenje kao | | | |
| | posljedicu | | dismenoreju, | |
| | smanjene | | | |
| | koncentracije | | metroragiju i | |
| | estrogena | | | |
| | –withdrawal | | menoragiju), | |
| | bleeding), | | | |
| | | | ciste u | |
| | sindrom | | ovarijumu, | |
| | hiperstimulacije | | | |
| | ovarijuma, | | vaginalni | |
| | | | sekret | |
| | hipertrofija | | | |
| | ovarijuma, | | | |
| | | | | |
| | bol u karlici, | | | |
| | | | | |
| | vulvovaginalna | | | |
| | suvoća | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija | reakcije na | | pireksija, |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | | |
| primjene | | injekcije | | malaksalost |
| | | (uključujući | | |
| | | bol, otok, | | |
| | | eritem i | | |
| | | zapaljenje), | | |
| | | | | |
| | | periferni edem | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Ispitivanja | | povećanje | smanjenje | povećanje |
| | | tjelesne mase | tjelesne | |
| | | | | koncentracije |
| | | | mase | |
| | | | | alkalne |
| | | | | fosfataze |
| | | | | |
| | | | | u krvi, |
| | | | | |
| | | | | povećanje |
| | | | | krvnog |
| | | | | pritiska |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
*dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog
efekta svih agonista GnRH
**kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti
klasnog efekta svih agonista GnRH
*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijentkinja sa adenomom
hipofize
Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i
dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i
prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su
kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dvije nedjelje.
U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave
genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.
Dugotrajna primjena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine
kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.
Opšta podnošljivost kod djece (vidjeti dio 4.4)
Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10); povremena (≥ 1/1000,
<1/100).
Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja lijeka u promet se ne može
utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.
Vaginalno krvarenje može da se pojavi u toku mjesec dana nakon primjene
prve injekcije.
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznata |
| organa | | | | učestalost |
| | | - | | |
+====================+:==============+==================+===============+================+
| Poremećaji | | reakcije | | anafilaktički |
| imunskog sistema | | preosjetljivosti | | šok |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | | | gojaznost | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Psihijatrijski | | | promjene | emocionalna |
| poremećaji | | | raspoloženja | labilnost, |
| | | | | |
| | | | | depresija, |
| | | | | |
| | | | | nervoza |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | oslabljen vid | poremećaj vida |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Vaskularni | | naleti vrućine | | hipertenzija |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Respiratorni, | | | epistaksa | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | bol u stomaku | povraćanje, | |
| poremećaji | | | | |
| | | | konstipacija, | |
| | | | | |
| | | | mučnina | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | akne | pruritus, | angioneurotski |
| potkožnog tkiva | | | | edem |
| | | | urtikarija, | |
| | | | | |
| | | | osip | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | | | bol u vratu | mialgija |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | vaginalno | | bol u dojkama | |
| reproduktivnog | krvarenje | | | |
| sistema i dojki | (uključujući | | | |
| | vaginalnu | | | |
| | hemoragiju, | | | |
| | krvarenje kao | | | |
| | posljedicu | | | |
| | smanjene | | | |
| | koncentracije | | | |
| | estrogena – | | | |
| | withdrawal | | | |
| | bleeding, | | | |
| | hemoragiju | | | |
| | uterusa, | | | |
| | vaginalni | | | |
| | sekret, | | | |
| | tačkasto | | | |
| | krvarenje) | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | reakcije na | malaksalost | |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | | |
| primjene | | injekcije | | |
| | | (uključujući | | |
| | | bol, eritem i | | |
| | | zapaljenje na | | |
| | | mjestu primjene | | |
| | | injekcije) | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Ispitivanja | | povećanje | | povišene |
| | | tjelesne mase | | vrijednosti |
| | | | | prolaktina u |
| | | | | krvi, |
| | | | | |
| | | | | povećanje |
| | | | | krvnog |
| | | | | |
| | | | | pritiska |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: GnRH analog
ATC kod: L02AE04
Mehanizam dejstva
Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH
(gonadotropin-oslobađajućeg hormona).
Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne
stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibira sekreciju
gonadotropina sa posljedičnom supresijom testikularne i ovarijalne
funkcije.
Primjena lijeka Diphereline 11,25 mg može u početku da poveća nivo LH i
FSH u krvi i kao posljedica toga dolazi do povećanja nivoa (“flare-up”,
efekat razbuktavanja) testosterona kod muškaraca i estradiola kod žena.
Po nastavku terapije slijedi smanjenje nivoa LH i FSH do koncentracija
koje smanjuju nivoe testosterona i estradiola do nivoa sličnih nivoima
nakon kastracije, u roku od oko 20 dana nakon injekcije i traju sve dok
se proizvod oslobađa.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom prostate
Otvorena, nekontrolisana i multicentrična klinička studija faze 3 u
kojoj je učestvovalo 126 pacijenata sa uznapredovanim karcinomom
prostate sprovedena je u toku 6 mjeseci, kako bi se procijenila
efikasnost subkutane primjene lijeka Diphereline 11,25 mg. Nakon 4
nedjelje 97,6% ispitanika je kastrirano (nivo testosterona <50 ng/dl)
(95% CI: [93.2; 99.5]), kastracija je održavana 6 mjeseci kod 96,6%
ispitanika (95%CI: [91.6; 99.1]) (koprimarni cilj). Vjerovatnoća da će
ispitanik biti kastriran u prvom mjesecu liječenja i da će ostati
kastriran pri svakom mjerenju do 6 mjeseci bila je 96% (95%CI [0.92,
0.99]) (vidjeti sliku 1).
Slika 1 Kaplan-Meier-ov grafikon vjerovatnoće testosterona < 50 ng/dl od
29 do 183 dana nakon subkutane primjene lijeka
[]
Tokom liječenja triptorelinom, srednji nivo PSA je smanjen za 64,2% u
mjesecu 1 i za 96% u mjesecu 6 (sekundarna krajnja tačka). Srednje
vrijednosti PSA ostale su u granicama normale (0-4 ng / ml) od mjeseca 2
do kraja studije.
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, nekoliko
randomizovanih dugoročnih kliničkih ispitivanja pruža dokaz u korist
terapije androgene deprivacije (ADT) u kombinaciji sa radioterapijom
(RT) u poređenju sa samo radioterapijom (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC
22863 , D'Amico et al., JAMA, 2008).
U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 2961) u kome je
učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate
(većinom T2c-T4 sa nešto T1C do T2B pacijenata sa patološki izmijenjenim
regionalnim limfnim žlijezdama) je ispitano da li radioterapija udružena
sa kratkotrajnom androgenom deprivacijom ( 6 mjeseci, n=483) nije
inferiorna u odnosu na radioterapiju udruženu sa dugortrajnom androgenom
deprivacijom (3 godine, n=487). GnRH agonist je bio triptorelin (62,2%)
ili drugi GnRH agonisti (37,8%) i istraživanje nije dalje stratifikovano
tipom agoniste.
Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0 % u grupi na
kratkotrajnoj terapiji i 15,2 % u grupi na dugotrajnoj terapiji, sa
zabilježenim koeficijentom rizika od 1,42 uz pomoć jednostranog CI
intervala (95,71%) od 1,79 ili dvostranog CI intervala (95,71%) od 1,09;
1,85 (p=0,65 u slučaju neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc
ispitivanje različitosti između grupa liječenja). Petogodišnji
mortalitet specifično povezan sa prostatom je bio 4,78 % u grupi na
kratkotrajnoj hormonalnoj terapiji i 3,2 % u grupi na dugotrajnoj
hormonalnoj terapiji, sa relativnim rizikom od 1,71 (CI 95% [1,14 do
2,57], p=0,002). Ukupni kvalitet života uz korišćenje QLQ-C30 se nije
značajno razlikovao između grupa (P=0.37).
Post hoc analize u triptorelin subgrupi, takođe pokazuju prednost
dugotrajne terapije prema kratkotrajnoj terapiji, gledajući ukupan
mortalitet (relativan rizik 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 za
neinferiorna post-hoc određivanja i p = 0,08 za razliku između
terapijskih grupa).
Dokazi za indikaciju visokorizičnog lokalizovanog karcinoma prostate
zasnivaju se na objavljenim studijama radioterapije u kombinaciji sa
GnRH analozima. Klinički podaci iz pet objavljenih studija su
analizirani (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, and
D’Amico et al., JAMA, 2008), i svi pokazuju korist kombinacije GnRH
analoga sa radioterapijom. U objavljenim studijama nije utvrđena jasna
razlika u respektivnim populacionim studijama za indikacije lokalno
uznapredovali karcinom prostate i visoko rizični lokalizovani karcinom
prostate.
Za pacijente sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, kliničke studije su pokazale benefit dodavanja inhibitora
biosinteze androgena kao što je abirateron acetat ili inhibitora
signalnih puteva androgenih receptora kao što je enzalutamidu terapiju
GnRH analogom kao što je triptorelin.
Endometrioza
Kontinuirana primjena lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva supresiju
lučenja estrogena i na taj način omogućava odmaranje ektopičkog tkiva
endometrijuma kod žena.
Pedijatrijska populacija -Prijevremeni pubertet
Inhibicija hipofizno-gonadotropne hiperaktivnosti kod oba pola se
manifestuje kao supresija sekrecije estradiola ili testosterona, kao
snižavanje LH pika i kao poboljšanje odnosa visina-uzrast/kost-uzrast.
Inicijalna gonadna stimulacija može dovesti do blagog genitalnog
krvarenja koje zahtjeva primjenu medroksiprogesterona ili ciproteron
acetata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Maksimalna koncentracija triptorelina u plazmi se postiže 3 sata nakon
davanja intramuskularne injekcije lijeka Diphereline 11,25 mg. Nakon
faze opadanja koncentracije, koja se nastavlja u toku prvog mjeseca,
nivoi cirkulišućeg triptorelina ostaju stabilni do kraja trećeg mjeseca
nakon injekcije.
U studiji sprovedenoj kod subkutane primjene kod muškaraca, najviša
koncentracija triptorelina u plazmi brzo se dostiže nakon injekcije
(srednji Tmax od 4,5 h), a triptorelin se stalno oslobađa u periodu od
91 dana. Preostale koncentracije triptorelina (Cmin) bile su 0,063 ng/ml
tri mjeseca nakon subkutane primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama
na životinjama. Primjećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine
supstance na endokrini sistem.
Resorpcija praška je potpuna u toku 120 dana.
Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primjenom
triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 µg/kg, nakon 18 mjeseci
liječenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadeset-tromjesečna studija
kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100 % incidence za pojavu
benignih tumora hipofize pri svakom nivou doze, što dovodi do prerane
smrti. Povećana incidenca pojave tumora hipofize kod pacova je
uobičajeni efekat povezan sa liječenjem GnRH agonistima. Klinička
važnost ovoga nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum,
polisorbat 80.
Rastvarač: manitol, voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek
Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije otvaranja lijeka
3 godine.
Rok upotrebe nakon rastvaranja
Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je
- prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem
bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od
halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim
poklopcem.
- rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem
ampula od providnog stakla tip I, koja sadrži 2 ml rastvarača.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 3 igle i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak treba suspendovati u posebnom rastvaraču neposredno prije davanja
injekcije pažljivim mućkanjem bočice dok se ne dobije homogena, mliječna
suspenzija. Treba strogo pratiti uputstvo za rekonstituciju navedeno
ispod i u Uputstvu za lijek.
Isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka
treba ukloniti.
Prašak treba suspendovati u 2 ml rastvora manitola:
Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (bez
zaštitnog sistema), jedne od igala za injekciju i prenijeti u bočicu sa
praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem da bi se
prašak u potpunosti dispergovao kako bi se dobila homogena, mliječna
suspenzija. Dobijenu suspenziju zatim treba izvući nazad u špric. Iglu
za rekonstituciju zatim treba zamijeniti iglom za injekciju i suspenziju
odmah ubrizgati pomoću posebne igle:
• igla dužine 38 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za intramuskularnu
injekciju u glutealni mišić (muškarci, žene, djeca)
• igla dužine 25 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za subkutanu injekciju u
abdomen ili bedro (samo kod muškaraca).
Suspenziju treba ukloniti ako se ne primijeni odmah nakon
rekonstitucije. Vidjeti dio 6.3.
Korišćene igle za injekciju treba ukloniti u označenu posudu za oštre
predmete. Bilo koju preostalu količinu lijeka treba ukloniti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4816 - 4065
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 07.05.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 23.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Diphereline, 11,25 mg/2 ml, prašak i rastvarač za suspenziju za
injekciju sa produženim oslobađanjem
INN: triptorelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa praškom sadrži 11,25 mg triptorelina (u obliku
triptorelin pamoata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
* Uzimajući u obzir karakteristike farmaceutskog oblika (nemogućnost
kvantitativnog prebacivanja suspenzije iz šprica u špric), svaka bočica
sadrži količinu triptorelin pamoata kojoj odgovara 15 mg triptorelina.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim
oslobađanjem.
Prašak svijetložute boje u obliku rastresitog taloga. Rastvarač je
bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Karcinom prostate
Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.
Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog
karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Vidjeti dio
5.1.
Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent
prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.
Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)
Terapija ne bi smjela da se primjenjuje duže od šest mjeseci (vidjeti
dio 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa
liječenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.
Centralni prijevremeni pubertet
Terapija centralnog prijevremenog puberteta (prije 8. godine kod
djevojčica i 10. godine kod dječaka).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Karcinom prostate
Jedna intramuskularna ili subkutana injekcija lijeka Diphereline 11,25
mg na svaka 3 mjeseca.
Trajanje liječenja:
Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno
uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon
terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije
nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu
terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem.
Vidjeti dio 5.1.
Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa
visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom
prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima
iznosi 2-3 godine.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH
kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron
acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom,
inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti
terapiju analogom GnRH.
Endometrioza
Jedna intramuskularna injekcija lijeka Diphereline 11,25 mg na svaka 3
mjeseca.
Subkutana primjena nije ispitana kod žena.
Liječenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.
Trajanje liječenja: zavisi od težine endometrioze i promjena
(funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vrijeme liječenja.
Terapija ne bi trebalo da se primjenjuje duže od 6 mjeseci (vidjeti dio
4.8). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom
ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata liječenih analozima GnRH za
endometriozu, pokazalo se da dodatak zamjene hormonske terapije (eng.
hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i
progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne
simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primjenjuje
zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od
tretmana.
Centralni prijevremeni pubertet
Terapija triptorelinom kod djece mora biti kontrolisana od strane
pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa
sa iskustvom u liječenju centralnog prijevremenog puberteta.
Djeca tjelesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija
lijeka Diphereline 11,25 mg primijenjena svaka 3 mjeseca.
Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dječaka i
djevojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod djevojčica
starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrijevanje
kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vrijeme prekida
terapije kod dječaka u odnosu na zrelost kostiju i savjetuje se prekid
terapije kod dječaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto
sazrijevanje kostiju.
Diphereline 11,25 mg se ne smije primijeniti kao intravaskularna
injekcija. Subkutana primjena nije ispitana kod djece.
Način primjene
Vidjeti iznad dio za Doziranje.
Za informacije u vezi rekonstitucije lijeka Diphereline 11,25 mg prije
upotrebe, vidjeti dio 6.6.
NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primjenjuje strogo
poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija
koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina
koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti ljekaru.
4.3. Kontraindikacije
Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu, GnRH, njegove analoge ili bilo
koji od sastojaka lijeka navedenih u dijelu 6.1.
Trudnoća i dojenje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne
gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika
muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primjena bisfosfonata u
kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju.
Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore
rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna
terapija ljekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr.
antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji,
malnutricija).
Rijetko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno
neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize
se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i
oftalmoplegijom.
Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog
oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je
triptorelin. Pacijenti moraju na vrijeme biti obaviješteni i liječeni
odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti
kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim
nadzorom u toku terapije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno,
praktično je ”bez natrijuma”.
Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se
na mjestu primjene intramuskularne injekcije može pojaviti hematom.
Kod muškaraca
Na početku liječenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do
prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u
pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i
simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedjelja terapije. Tokom početne
faze terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajućeg antiandrogena u
cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu
i pogoršanja kliničkih simptoma.
Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate
tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog
bola), koji se liječi simptomatski.
Kao i kod drugih agonista GnRH, primjećeni su pojedinačni slučajevi
kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do
razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti
standardno liječenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima
razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.
Tokom prvih nedjelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno
pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja
kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog
trakta.
Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije
kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.
Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja
koncentracije testosterona u serumu.
Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usljed obostrane orhiektomije ili
primjene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja
gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od
preloma kostiju.
Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje
QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za
produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju
ljekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (vidjeti dio 4.5),
trebalo bi da ljekari procijene odnos koristi i rizika, uključujući
mogućnost za Torsade de pointes, prije započinjanja terapije lijekom
Diphereline 11.25 mg.
Prema epidemiološkim podacima, primjećeno je da tokom terapije koja
dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promjena
metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od
kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu
između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti.
Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih
oboljenja treba pažljivo procijeniti prije početka liječenja i adekvatno
pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.
Usljed nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća
rizik od anemije. Ovaj rizik treba procijeniti kod pacijenata koji
primjenjuju ovaj lijek i adekvatno ih pratiti.
Primjena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije
gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo
uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi
gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida
terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.
Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primjećeno na početku
terapije.
Efikasnost liječenja se može pratiti mjerenjem nivoa testosterona u
serumu i antigena specifičnog za prostatu.
Kod žena
Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa
sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.
Upotreba agonista GnRH će vjerovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu
za prosječno 1 % mjesečno, tokom perioda liječenja od 6 mjeseci. Svako
smanjenje mineralne koštane gustine od 10 %, 2 do 3 puta povećava rizik
od preloma.
Nijesu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom
osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični
alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija ljekovima koji smanjuju
mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi,
osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).
Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više
naškoditi ovim pacijentima, terapiju lijekom Diphereline 11,25 mg treba
razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba
pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procjene. Treba
razmotriti i dodatne mjere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane
mineralne gustine.
Endometrioza
Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina.
Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama
(posebno mlađim od 16 godina) koje možda nisu dostigle maksimalnu
gustinu kostiju.
Kod pacijentkinja lječenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se
da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne
gustine i vazomotorne simptome (vidjeti dio 4.2).
Primjena jedne bočice lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva konstantnu
hipogonadotropnu amenoreju.
Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog mjeseca, koncentracije
estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija
manja od 50 pg/ml, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja
organskih lezija.
Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom,
potrebno je edukovati pacijentkinju da obavijesti svog ljekara ako
redovna menstruacija i dalje postoji.
Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija
se javlja oko 5 mjeseci nakon posljednje injekcije.
Treba primijeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući
i tri mjeseca nakon posljednje injekcije.
Pedijatrijska populacija
Centralni prijevremeni pubertet
Kod djevojčica, prije početka terapije, neophodno je potvrditi da
pacijentkinja nije trudna.
Liječenje djece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva
individualna procjena odnosa koristi i rizika.
Potrebno je isključiti prijevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili
adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prijevremeni
pubertet (testikularna toksikoza, nasljedna hiperplazija Leydig-ovih
ćelija).
Kod djevojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije,
praćena padom estrogena usljed terapije, može da dovede do blagog ili
umjerenog vaginalnog krvarenja u prvom mjesecu.
Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.
Podaci o budućem fertilitetu su još uvijek ograničeni. Kod većine
djevojčica redovne menstruacije počinju u prosjeku godinu dana nakon
završetka terapije.
Terapija centralnog prijevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti
do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije,
naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne
utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.
Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti
nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske
koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu
ploču. Povećanje brzine rasta n kon prekida terapije posljedično dovodi
do smanjenja jačine pomjeranja neophodne za pomjeranje epifize.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa ljekovima koji mijenjaju
sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i
preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.
S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da
izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procjena
istovremene primjene triptorelina sa ljekovima za koje je poznato da
produžavaju QT interval ili ljekovima koji mogu da izazovu Torsade de
pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid)
ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici i drugi ljekovi (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Prije propisivanja lijeka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta,
neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.
Triptorelin ne treba koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena
primjena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće
ili pojavu abnormalnosti fetusa. Prije terapije, trebalo bi potencijalno
fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba
koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se
menstruacija ne nastavi.
Dojenje
Triptorelin ne treba upotrebljavati tokom dojenja.
Plodnost
Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi
predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje
posljedične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu vršene studije o sposobnosti upravljanja motornim vozilima i
rukovanju mašinama.
Međutim, sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama
može biti umanjeno ako pacijent osjeti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne
smetnje, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode porijeklo od
osnovne bolesti.
4.8. Neželjena dejstva
Opšta podnošljivost kod muškaraca (vidjeti dio 4.4)
S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim,
hormon-zavisnim karcinomom
prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se
učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90 % pacijenata uključenih
u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško
procijeniti uzročno-posljedičnu povezanost.
Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije,
najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se
javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava lijeka. Ova dejstva,
uključuju nalete vrućine i smanjen libido.
Izuzev imuno-alergijskih (rijetko) i reakcija na mjestu primjene
injekcije (< 5 %), sva neželjena dejstva su povezana sa promjenama nivoa
testosterona.
Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja
mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih
događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom
kastracijom.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći
način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥
1/1000, <1/100); rijetke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih
reakcija nakon puštanja lijeka u promet se ne može utvrditi, te su stoga
te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Rijetke | Nepoznata |
| organa | | | | | učestalost |
+:===================+:=============+:=================+:==================+:=================+:===============+
| Infekcije i | | | | nazofaringitis | |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | | anemija | trombocitoza | | |
| limfnog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost | | anafilaktičke | anafilaktički |
| sistema | | | | reakcije | šok |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | | | anoreksija, | | |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | dijabetes | | |
| | | | melitus, | | |
| | | | | | |
| | | | giht, | | |
| | | | | | |
| | | | hiperlipidemija, | | |
| | | | | | |
| | | | povećan apetit | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Psihijatrijski | smanjen | depresija*, | nesanica, | konfuzna stanja, | anksioznost |
| poremećaji | libido | | | | |
| | | gubitak libida, | iritabilnost | smanjena | |
| | | promjene | | aktivnost, | |
| | | raspoloženja | | | |
| | | | | euforično | |
| | | | | raspoloženje | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | parestezija | vrtoglavica, | parestezija | otežano pamćenje | |
| sistema | donjih | | | | |
| | ekstremiteta | glavobolja | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | oslabljen vid | poremećaj | |
| | | | | osjećaja u oku, | |
| | | | | poremećaj vida | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Endokrini | | | | | apopleksija |
| poremećaji | | | | | hipofize** |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | | tinitus, | | |
| labirinta | | | | | |
| | | | vertigo | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Kardiološki | | | palpitacije | | produženje QT |
| | | | | | intervala* |
| poremećaji | | | | | (vidjeti |
| | | | | | dijelove 4.4. |
| | | | | | i 4.5.) |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Vaskularni | naleti | hipertenzija | | hipotenzija | |
| poremećaji | vrućine | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Respiratorni, | | | dispnea, | ortopnea | |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | epistaksa, | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | mučnina, | bol u stomaku, | nadutost | |
| poremećaji | | | opstipacija, | stomaka, | |
| | | suva usta | | | |
| | | | dijareja, | disgeuzija, | |
| | | | | nadimanje | |
| | | | povraćanje | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | hiperhidroza | | akne, | plihovi, | angioneurotski |
| potkožnog tkiva | | | | | edem |
| | | | alopecija, | purpura | |
| | | | | | |
| | | | eritem, | | |
| | | | | | |
| | | | pruritis, | | |
| | | | | | |
| | | | osip, | | |
| | | | | | |
| | | | urtikarija | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | bol u leđima | mišićno-skeletni | artralgija, | krutost | |
| mišićno-koštanog | | bol, | | zglobova, | |
| sistema i vezivnog | | | bol u kostima, | | |
| tkiva | | bol u | | oticanje | |
| | | ekstremitetima | grčevi u | zglobova, | |
| | | | mišićima, | | |
| | | | | mišićno-skeletni | |
| | | | slabost mišića, | grčevi, | |
| | | | | | |
| | | | mialgija | osteoartritis | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | | | nokturija, | | inkontinencija |
| i | | | | | urina |
| | | | retencija urina | | |
| urinarnog trakta | | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Poremećaji | erektilna | bol u karlici | ginekomastija, | | |
| reproduktivnog | disfunkcija, | | | | |
| sistema i dojki | | | bol u dojkama, | | |
| | (uključujući | | | | |
| | nemogućnost | | atrofija testisa, | | |
| | | | | | |
| | ejakulacije, | | bol u testisima | | |
| | poremećaj | | | | |
| | ejakulacije) | | | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija | reakcije na | letargija, | bol u grudima, | malaksalost |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | | distazija, | |
| primjene | | injekcije | periferni edem, | gripozno stanje, | |
| | | (uključujući | | pireksija | |
| | | eritem, | bol, | | |
| | | zapaljenje i | | | |
| | | bol), | drhtavica, | | |
| | | | | | |
| | | edem | pospanost | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
| Ispitivanja | | povećanje | povećanje | povećanje nivoa | |
| | | tjelesne | koncentracije | alkalne | |
| | | | alanin | fosfataze u | |
| | | mase | aminotransferaze, | krvi, | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | aspartat | | |
| | | | aminotransferaze, | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | kreatinina u | | |
| | | | krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje krvnog | | |
| | | | pritiska, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | uree u krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | povećanje | | |
| | | | koncentracije | | |
| | | | gamaglutamil | | |
| | | | transferaze u | | |
| | | | krvi, | | |
| | | | | | |
| | | | smanjenje | | |
| | | | tjelesne | | |
| | | | | | |
| | | | mase | | |
+--------------------+--------------+------------------+-------------------+------------------+----------------+
* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih
agonista GnRH
** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijenata sa adenomom
hipofize
Primjena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije
testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedjelje nakon primjene prve
injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje
koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata
(≤ 5 %) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma
prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2
%) i pojačanim metastatskim bolom (5 %), a koji se liječe simptomatski.
Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dvije nedjelje
terapije.
U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo
opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usljed metastaze.
Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili
opstrukcijom gornjeg ili donjeg dijela urinarnog trakta treba pažljivo
pratiti tokom prvih nedjelja terapije (vidjeti dio 4.4).
Primjena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa
povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do
osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.
Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano
je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je
najvjerovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primjenom GnRH i
ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.
Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u
kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija,
posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.
Opšta podnošljivost kod žena (vidjeti dio 4.4)
Kao posljedica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene
reakcije (očekuju se kod 10 % žena ili više) su bile glavobolja,
smanjenje libida, poremećaji sna, promjene raspoloženja, dispareunija,
dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma,
hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna
suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.
Prijavljene su sljedeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja
mogućnost da su povezane sa primjenom triptorelina. Za većinu ovih
događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom
kastracijom.
Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sljedeći
način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥
1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja lijeka u
promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao
„nepoznata učestalost“.
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznata |
| organa | | | | učestalost |
+:===================+:=================+:=================+:================+:===============+
| Poremećaji | | reakcije | | anafilaktički |
| imunskog sistema | | preosjetljivosti | | šok |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | | smanjen apetit, | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | zadržavanje | |
| | | | tečnosti | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Psihijatrijski | poremećaji sna | depresija *, | razdražljivost, | konfuzna |
| poremećaji | (uključujući | | | stanja |
| | nesanicu), | nervoza | anksioznost, | |
| | | | | |
| | promjene | | depresija**, | |
| | raspoloženja, | | | |
| | | | dezorijentacija | |
| | smanjen libido | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | disgeusia, | |
| sistema | | | | |
| | | | hipoestezija, | |
| | | | | |
| | | | sinkopa, | |
| | | | | |
| | | | poremećaj | |
| | | | pamćenja, | |
| | | | | |
| | | | poremećaj | |
| | | | pažnje, | |
| | | | | |
| | | | parestezija, | |
| | | | | |
| | | | tremor | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | suvoća oka, | poremećaj vida |
| | | | | |
| | | | oslabljen vid | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Endokrini | | | | apopleksija |
| poremećaji | | | | hipofize*** |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji uha i | | | vertigo | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Kardiološki | | | palpitacije | |
| | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Vaskularni | naleti vrućine | | | hipertenzija |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Respiratorni, | | | dispneja, | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | epistaksa | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | mučnina, | nadutost | |
| poremećaji | | | stomaka, | |
| | | bol u stomaku, | | |
| | | | dijareja, | |
| | | nelagodnost u | | |
| | | stomaku | suvoća usta, | |
| | | | | |
| | | | nadimanje, | |
| | | | | |
| | | | ulkusi usne | |
| | | | duplje, | |
| | | | | |
| | | | povraćanje | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | akne, | | alopecija, | angioneurotski |
| potkožnog tkiva | | | | edem, |
| | hiperhidroza, | | suva koža, | |
| | | | | urtikarija |
| | seboreja | | maljavost, | |
| | | | | |
| | | | lomljivost | |
| | | | noktiju, | |
| | | | | |
| | | | pruritis, | |
| | | | | |
| | | | osip | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | | artralgija, | bol u leđima, | slabost mišića |
| mišićno- koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | grčevi u | mialgija | |
| tkiva | | mišićima, | | |
| | | | | |
| | | bol u | | |
| | | ekstremitetima | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Poremećaji | poremećaji | bol u dojkama | koitalno | amenoreja |
| reproduktivnog | dojki, | | krvarenje, | |
| sistema i dojki | | | | |
| | dispareunija, | | citokela, | |
| | | | | |
| | genitalno | | poremećaji | |
| | krvarenje | | | |
| | (uključujući | | menstruacije | |
| | vaginalno | | | |
| | krvarenje, | | (uključujući | |
| | krvarenje kao | | | |
| | posljedicu | | dismenoreju, | |
| | smanjene | | | |
| | koncentracije | | metroragiju i | |
| | estrogena | | | |
| | –withdrawal | | menoragiju), | |
| | bleeding), | | | |
| | | | ciste u | |
| | sindrom | | ovarijumu, | |
| | hiperstimulacije | | | |
| | ovarijuma, | | vaginalni | |
| | | | sekret | |
| | hipertrofija | | | |
| | ovarijuma, | | | |
| | | | | |
| | bol u karlici, | | | |
| | | | | |
| | vulvovaginalna | | | |
| | suvoća | | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | astenija | reakcije na | | pireksija, |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | | |
| primjene | | injekcije | | malaksalost |
| | | (uključujući | | |
| | | bol, otok, | | |
| | | eritem i | | |
| | | zapaljenje), | | |
| | | | | |
| | | periferni edem | | |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
| Ispitivanja | | povećanje | smanjenje | povećanje |
| | | tjelesne mase | tjelesne | |
| | | | | koncentracije |
| | | | mase | |
| | | | | alkalne |
| | | | | fosfataze |
| | | | | |
| | | | | u krvi, |
| | | | | |
| | | | | povećanje |
| | | | | krvnog |
| | | | | pritiska |
+--------------------+------------------+------------------+-----------------+----------------+
*dugotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog
efekta svih agonista GnRH
**kratkotrajna primjena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti
klasnog efekta svih agonista GnRH
*** prijavljeno nakon početne primjene kod pacijentkinja sa adenomom
hipofize
Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i
dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i
prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su
kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dvije nedjelje.
U toku prvog mjeseca nakon početka terapije može doći do pojave
genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.
Dugotrajna primjena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine
kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.
Opšta podnošljivost kod djece (vidjeti dio 4.4)
Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10); povremena (≥ 1/1000,
<1/100).
Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja lijeka u promet se ne može
utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.
Vaginalno krvarenje može da se pojavi u toku mjesec dana nakon primjene
prve injekcije.
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Klasa sistema | Veoma česte | Česte | Povremene | Nepoznata |
| organa | | | | učestalost |
| | | - | | |
+====================+:==============+==================+===============+================+
| Poremećaji | | reakcije | | anafilaktički |
| imunskog sistema | | preosjetljivosti | | šok |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | | | gojaznost | |
| metabolizma i | | | | |
| ishrane | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Psihijatrijski | | | promjene | emocionalna |
| poremećaji | | | raspoloženja | labilnost, |
| | | | | |
| | | | | depresija, |
| | | | | |
| | | | | nervoza |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | | glavobolja | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji oka | | | oslabljen vid | poremećaj vida |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Vaskularni | | naleti vrućine | | hipertenzija |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Respiratorni, | | | epistaksa | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Gastrointestinalni | | bol u stomaku | povraćanje, | |
| poremećaji | | | | |
| | | | konstipacija, | |
| | | | | |
| | | | mučnina | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji kože i | | akne | pruritus, | angioneurotski |
| potkožnog tkiva | | | | edem |
| | | | urtikarija, | |
| | | | | |
| | | | osip | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | | | bol u vratu | mialgija |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Poremećaji | vaginalno | | bol u dojkama | |
| reproduktivnog | krvarenje | | | |
| sistema i dojki | (uključujući | | | |
| | vaginalnu | | | |
| | hemoragiju, | | | |
| | krvarenje kao | | | |
| | posljedicu | | | |
| | smanjene | | | |
| | koncentracije | | | |
| | estrogena – | | | |
| | withdrawal | | | |
| | bleeding, | | | |
| | hemoragiju | | | |
| | uterusa, | | | |
| | vaginalni | | | |
| | sekret, | | | |
| | tačkasto | | | |
| | krvarenje) | | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | | reakcije na | malaksalost | |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene | | |
| primjene | | injekcije | | |
| | | (uključujući | | |
| | | bol, eritem i | | |
| | | zapaljenje na | | |
| | | mjestu primjene | | |
| | | injekcije) | | |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
| Ispitivanja | | povećanje | | povišene |
| | | tjelesne mase | | vrijednosti |
| | | | | prolaktina u |
| | | | | krvi, |
| | | | | |
| | | | | povećanje |
| | | | | krvnog |
| | | | | |
| | | | | pritiska |
+--------------------+---------------+------------------+---------------+----------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: GnRH analog
ATC kod: L02AE04
Mehanizam dejstva
Triptorelin je sintetski dekapeptidni analog prirodnog GnRH
(gonadotropin-oslobađajućeg hormona).
Studije na ljudima i životinjama su pokazale da, nakon inicijalne
stimulacije, produženo davanje triptorelina inhibira sekreciju
gonadotropina sa posljedičnom supresijom testikularne i ovarijalne
funkcije.
Primjena lijeka Diphereline 11,25 mg može u početku da poveća nivo LH i
FSH u krvi i kao posljedica toga dolazi do povećanja nivoa (“flare-up”,
efekat razbuktavanja) testosterona kod muškaraca i estradiola kod žena.
Po nastavku terapije slijedi smanjenje nivoa LH i FSH do koncentracija
koje smanjuju nivoe testosterona i estradiola do nivoa sličnih nivoima
nakon kastracije, u roku od oko 20 dana nakon injekcije i traju sve dok
se proizvod oslobađa.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Karcinom prostate
Otvorena, nekontrolisana i multicentrična klinička studija faze 3 u
kojoj je učestvovalo 126 pacijenata sa uznapredovanim karcinomom
prostate sprovedena je u toku 6 mjeseci, kako bi se procijenila
efikasnost subkutane primjene lijeka Diphereline 11,25 mg. Nakon 4
nedjelje 97,6% ispitanika je kastrirano (nivo testosterona <50 ng/dl)
(95% CI: [93.2; 99.5]), kastracija je održavana 6 mjeseci kod 96,6%
ispitanika (95%CI: [91.6; 99.1]) (koprimarni cilj). Vjerovatnoća da će
ispitanik biti kastriran u prvom mjesecu liječenja i da će ostati
kastriran pri svakom mjerenju do 6 mjeseci bila je 96% (95%CI [0.92,
0.99]) (vidjeti sliku 1).
Slika 1 Kaplan-Meier-ov grafikon vjerovatnoće testosterona < 50 ng/dl od
29 do 183 dana nakon subkutane primjene lijeka
[]
Tokom liječenja triptorelinom, srednji nivo PSA je smanjen za 64,2% u
mjesecu 1 i za 96% u mjesecu 6 (sekundarna krajnja tačka). Srednje
vrijednosti PSA ostale su u granicama normale (0-4 ng / ml) od mjeseca 2
do kraja studije.
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, nekoliko
randomizovanih dugoročnih kliničkih ispitivanja pruža dokaz u korist
terapije androgene deprivacije (ADT) u kombinaciji sa radioterapijom
(RT) u poređenju sa samo radioterapijom (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC
22863 , D'Amico et al., JAMA, 2008).
U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 2961) u kome je
učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate
(većinom T2c-T4 sa nešto T1C do T2B pacijenata sa patološki izmijenjenim
regionalnim limfnim žlijezdama) je ispitano da li radioterapija udružena
sa kratkotrajnom androgenom deprivacijom ( 6 mjeseci, n=483) nije
inferiorna u odnosu na radioterapiju udruženu sa dugortrajnom androgenom
deprivacijom (3 godine, n=487). GnRH agonist je bio triptorelin (62,2%)
ili drugi GnRH agonisti (37,8%) i istraživanje nije dalje stratifikovano
tipom agoniste.
Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0 % u grupi na
kratkotrajnoj terapiji i 15,2 % u grupi na dugotrajnoj terapiji, sa
zabilježenim koeficijentom rizika od 1,42 uz pomoć jednostranog CI
intervala (95,71%) od 1,79 ili dvostranog CI intervala (95,71%) od 1,09;
1,85 (p=0,65 u slučaju neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc
ispitivanje različitosti između grupa liječenja). Petogodišnji
mortalitet specifično povezan sa prostatom je bio 4,78 % u grupi na
kratkotrajnoj hormonalnoj terapiji i 3,2 % u grupi na dugotrajnoj
hormonalnoj terapiji, sa relativnim rizikom od 1,71 (CI 95% [1,14 do
2,57], p=0,002). Ukupni kvalitet života uz korišćenje QLQ-C30 se nije
značajno razlikovao između grupa (P=0.37).
Post hoc analize u triptorelin subgrupi, takođe pokazuju prednost
dugotrajne terapije prema kratkotrajnoj terapiji, gledajući ukupan
mortalitet (relativan rizik 1,28; 95,71% CI = [0,89 ; 1,84], p = 0,38 za
neinferiorna post-hoc određivanja i p = 0,08 za razliku između
terapijskih grupa).
Dokazi za indikaciju visokorizičnog lokalizovanog karcinoma prostate
zasnivaju se na objavljenim studijama radioterapije u kombinaciji sa
GnRH analozima. Klinički podaci iz pet objavljenih studija su
analizirani (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, and
D’Amico et al., JAMA, 2008), i svi pokazuju korist kombinacije GnRH
analoga sa radioterapijom. U objavljenim studijama nije utvrđena jasna
razlika u respektivnim populacionim studijama za indikacije lokalno
uznapredovali karcinom prostate i visoko rizični lokalizovani karcinom
prostate.
Za pacijente sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, kliničke studije su pokazale benefit dodavanja inhibitora
biosinteze androgena kao što je abirateron acetat ili inhibitora
signalnih puteva androgenih receptora kao što je enzalutamidu terapiju
GnRH analogom kao što je triptorelin.
Endometrioza
Kontinuirana primjena lijeka Diphereline 11,25 mg izaziva supresiju
lučenja estrogena i na taj način omogućava odmaranje ektopičkog tkiva
endometrijuma kod žena.
Pedijatrijska populacija -Prijevremeni pubertet
Inhibicija hipofizno-gonadotropne hiperaktivnosti kod oba pola se
manifestuje kao supresija sekrecije estradiola ili testosterona, kao
snižavanje LH pika i kao poboljšanje odnosa visina-uzrast/kost-uzrast.
Inicijalna gonadna stimulacija može dovesti do blagog genitalnog
krvarenja koje zahtjeva primjenu medroksiprogesterona ili ciproteron
acetata.
5.2. Farmakokinetički podaci
Maksimalna koncentracija triptorelina u plazmi se postiže 3 sata nakon
davanja intramuskularne injekcije lijeka Diphereline 11,25 mg. Nakon
faze opadanja koncentracije, koja se nastavlja u toku prvog mjeseca,
nivoi cirkulišućeg triptorelina ostaju stabilni do kraja trećeg mjeseca
nakon injekcije.
U studiji sprovedenoj kod subkutane primjene kod muškaraca, najviša
koncentracija triptorelina u plazmi brzo se dostiže nakon injekcije
(srednji Tmax od 4,5 h), a triptorelin se stalno oslobađa u periodu od
91 dana. Preostale koncentracije triptorelina (Cmin) bile su 0,063 ng/ml
tri mjeseca nakon subkutane primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Molekul nije pokazivao specifičnu toksičnost u toksikološkim studijama
na životinjama. Primjećeni efekti su se odnosili na farmakološke osobine
supstance na endokrini sistem.
Resorpcija praška je potpuna u toku 120 dana.
Triptorelin nije mutagen niti in vivo niti in vitro. Primjenom
triptorelina kod miševa, u dozama do 6000 µg/kg, nakon 18 mjeseci
liječenja nije pokazan onkogeni efekat. Dvadeset-tromjesečna studija
kancerogenosti kod pacova, pokazala je skoro 100 % incidence za pojavu
benignih tumora hipofize pri svakom nivou doze, što dovodi do prerane
smrti. Povećana incidenca pojave tumora hipofize kod pacova je
uobičajeni efekat povezan sa liječenjem GnRH agonistima. Klinička
važnost ovoga nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Prašak: D,L laktid glikolid kopolimer, manitol, karmeloza natrijum,
polisorbat 80.
Rastvarač: manitol, voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
S obzirom na to da nema podataka o ispitivanju inkompatibilnosti, lijek
Diphereline prilikom primjene ne treba miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije otvaranja lijeka
3 godine.
Rok upotrebe nakon rastvaranja
Lijek treba primijeniti odmah nakon rekonstitucije.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je
- prašak za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem
bočica od blago zatamnjenog providnog stakla tip I, zatvorena čepom od
halogenbutil elastomera, aluminijumskom kapicom i polipropilenskim
poklopcem.
- rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem
ampula od providnog stakla tip I, koja sadrži 2 ml rastvarača.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica sa praškom, 1 ampula sa rastvaračem, 1 špric, 3 igle i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prašak treba suspendovati u posebnom rastvaraču neposredno prije davanja
injekcije pažljivim mućkanjem bočice dok se ne dobije homogena, mliječna
suspenzija. Treba strogo pratiti uputstvo za rekonstituciju navedeno
ispod i u Uputstvu za lijek.
Isključivo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka
treba ukloniti.
Prašak treba suspendovati u 2 ml rastvora manitola:
Rastvarač treba izvući u špric pomoću igle za rekonstituciju (bez
zaštitnog sistema), jedne od igala za injekciju i prenijeti u bočicu sa
praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem da bi se
prašak u potpunosti dispergovao kako bi se dobila homogena, mliječna
suspenzija. Dobijenu suspenziju zatim treba izvući nazad u špric. Iglu
za rekonstituciju zatim treba zamijeniti iglom za injekciju i suspenziju
odmah ubrizgati pomoću posebne igle:
• igla dužine 38 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za intramuskularnu
injekciju u glutealni mišić (muškarci, žene, djeca)
• igla dužine 25 mm (20G) sa zaštitnim sistemom za subkutanu injekciju u
abdomen ili bedro (samo kod muškaraca).
Suspenziju treba ukloniti ako se ne primijeni odmah nakon
rekonstitucije. Vidjeti dio 6.3.
Korišćene igle za injekciju treba ukloniti u označenu posudu za oštre
predmete. Bilo koju preostalu količinu lijeka treba ukloniti.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4816 - 4065
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 07.05.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 23.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine