+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Diovan^(®) film tableta, 80 mg |
| |
| Pakovanje: 28 film tableta (blister 2x14) |
| |
| Diovan^(®) film tableta, 160 mg |
| |
| Pakovanje: 28 film tableta (blister 2x14) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1.Novartis Farmacéutica S.A., Španija |
| | |
| | 2.Novartis Pharma Stein Ag |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1.Ronda de Santa Maria 158, Barberà del Vallès |
| | /Barcelona, Španija |
| | |
| | 2.Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+----------------------+-----------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LIJEKA (INN) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Diovan^(®), film tableta; 80 mg, 160 mg |
+----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | valsartan |
+----------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna film tableta lijeka Diovan 80 mg sadrži 80 mg valsartana. |
| |
| Jedna film tableta lijeka Diovan 160 mg sadrži 160 mg valsartana. |
| |
| Za pomoćne materije vidjeti odjeljak 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Diovan, 80 mg: okrugle, fasetirane tablete blijedo crvene boje. Sa podionom crtom i oznakom"DV" na jednoj strani i "NVR" na |
| drugoj strani. |
| |
| Diovan, 160 mg: sivonarandžaste, ovalne tablete sivonarandžaste boje. Sa podeonom crtom i oznakom "DX/DX" na jednoj strani i NVR |
| na drugoj strani. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hipertenzija |
| |
| Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih i hipertenzije kod djece i adolescenata starosti od 6 do 18 godina. |
| |
| Nedavni infarkt miokarda |
| |
| Liječenje klinički stabilnih odraslih pacijenata sa simptomima srčane insuficijencije ili asimptomatskom lijevom ventrikularnom |
| sistolnom disfunkcijom nakon nedavnog (12 sati-10 dana ) infarkta miokarda (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1 ). |
| |
| Srčana insuficijencija |
| |
| Liječenje simptomatske srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata koji ne mogu da koriste inhibitore |
| angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ili kao dodatna terapija sa ACE inhibitorima kada ne mogu da koriste beta |
| blokatore (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1 ). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
| |
| Doziranje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hipertenzija |
| |
| Preporučena početna doza lijeka Diovan je 80 mg jednom dnevno. Antihipertenzivno dejstvo se postiže u roku od 2 nedjelje, dok se |
| maksimalni efekat postiže poslije 4 nedjelje. Kod nekih bolesnika čiji krvni pritisak nije adekvatno regulisan, dnevna doza se |
| može povećati do 160 mg pa sve do maksimalnih 320 mg. Lijek Diovan se takođe može davati i sa drugim antihipertenzivnim |
| ljekovima. Istovremena primjena diuretika kao što je hidrohlortiazid, još više će smanjiti krvni pritisak kod ovih pacijenata. |
| |
| Nedavni infarkt miokarda |
| |
| Kod klinički stabilnih pacijenata, terapija se može započeti već 12 sati poslije infarkta miokarda. Nakon početne doze od 20 mg |
| dva puta dnevno, tokom sljedećih nekoliko nedjelja dozu valsartana treba titrirati do 40 mg, 80 mg i 160 mg, dva puta dnevno. |
| Početnu dozu obezbjeđuje djeljiva tableta od 40 mg. Ciljna maksimalna doza je 160 mg dva puta dnevno. Generalno, preporučuje se |
| da pacijenti do doze od 80 mg dva puta dnevno dođu za dvije nedjelje nakon započinjanja liječenja i da se ciljna maksimalna doza, |
| 160 mg dva puta dnevno, postigne za tri mjeseca, u zavisnosti kako pacijent podnosi terapiju. Ako nastanu simptomatska |
| hipotenzija ili bubrežna disfunkcija, potrebno je razmisliti o smanjivanju doza. |
| |
| Valsartan se može primjenjivati kod pacijenata liječenih drugim postinfarktnim terapijama, npr. tromboliticima, acetilsalicilnom |
| kiselinom, beta blokatorima, statinima i diureticima. Ne preporučuje se kombinacija sa ACE inhibitorima (vidjeti odjeljke 4.4 i |
| 5.1). |
| |
| Procjena stanja pacijenta poslije infarkta miokarda treba uvijek da uključuje i procjenu bubrežne funkcije. |
| |
| Srčana insuficijencija |
| |
| Preporučena početna doza lijeka Diovan je 40 mg dva puta dnevno. Titriranje doze do 80 mg, odnosno 160 mg dva puta dnevno treba |
| sprovesti tako da se doza do one najviše koju pacijent podnosi, povećava tokom najmanje dvije nedjelje. Potrebno je razmotriti |
| smanjenje doze istovremeno primjenjivanih diuretika. Maksimalna dnevna doza data u kliničkim ispitivanjima je 320 mg u |
| podijeljenim dozama. Valsartan se može davati i sa drugim ljekovima za srčanu insuficijenciju. Međutim, trostruka kombinacija ACE |
| inhibitora, beta blokatora i valsartana se ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). Procjena stanja pacijenta sa srčanom |
| insuficijencijom treba uvijek da uključi i procjenu bubrežne funkcije. |
| |
| Dodatne informacije o specijalnim populacijama |
| |
| Starije osobe |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. |
| |
| Oštećenje bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina >10 ml/min (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| Kontraindikovana je istovremena primjena lijeka Diovan sa aliskirenom kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 |
| m²) (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Diabetes mellitus |
| |
| Kontraindikovana je istovremena primjena lijeka Diovan sa aliskirenom kod pacijenata sa diabetes mellitusom (vidjeti odjeljak |
| 4.3). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Diovan je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom i kod pacijenata sa holestazom (vidjeti |
| odjeljak 4.3,4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez holestaze, doza valsartana ne smije biti veća |
| od 80 mg. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Pedijatrijska hipertenzija |
| |
| Djeca i adolescenti uzrasta 6 do 18 godina |
| |
| Početna doza je 40 mg jednom dnevno za djecu težine ispod 35 kg i 80 mg jednom dnevno za djecu težine od 35 kg i više. Dozu treba |
| prilagoditi u skladu sa vrijednostima krvnog pritiska. Za maksimalne doze koje su ispitivane u kliničkim studijama pogledajte |
| tabelu ispod. |
| |
| Doze veće od navedenih nijesu ispitivane i zato se ne preporučuju |
| |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| Težina Maksimalna doza ispitivana u kliničkim istraživanjima |
| |
| ≥18 kg do <35kg 80 mg |
| |
| ≥35 kg do <80kg 160 mg |
| |
| ≥80 kg do ≤160kg 320 mg |
| ----------------------------------------------------------------------- |
| |
| Djeca mlađa od 6 godina starosti |
| |
| Raspoloživi podaci su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Međutim bezbjednost i efikasnost lijeka Diovan kod djece starosti 1 do |
| 6 godina nije utvrđena. |
| |
| Primjena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do 18 godina sa oštećenjem bubrega |
| |
| Nije ispitivana upotreba kod djece sa klirensom kreatinina <30 ml/min i kod djece na dijalizi, stoga se primjena valsartana ne |
| preporučuje kod ovih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze kod djece sa klirensom kreatinina >30ml/min. Treba pažljivo |
| pratiti funkciju bubrega i vrijednosti kalijuma u serumu (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). |
| |
| Primjena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do 18 godina sa oštećenjem jetre |
| |
| Kao i kod odraslih, lijek Diovan je kontraindikovan kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom |
| i kod pacijenata sa holestazom (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Postoji ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom lijeka Diovan |
| kod pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg kod ovih |
| pacijenata. |
| |
| Srčana insuficijencija i nedavni infarkt miokarda kod djece |
| |
| Diovan se ne preporučuje za liječenje srčane insuficijencije i nedavni infarkt miokarda kod djece i adolescenata ispod 18 godina |
| zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti. |
| |
| Način primjene |
| |
| Diovan se može uzimati nezavisno od hrane i treba ga uzimati sa vodom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci. |
| |
| Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza. |
| |
| Drugi i treći trimestar trudnoće. (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6). |
| |
| Istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina (ARB), uključujući lijek Diovan, ili inhibitora angiotenzin-konvertujućeg |
| enzima (ACE inhibitori) sa aliskirenom kod pacijenata sa diabetes mellitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60mL/min/1,73 |
| m²) (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.5). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hiperkalemija |
| |
| Istovremena upotreba sa preparatima za suplementaciju kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamjenama za so koje sadrže |
| kalijum ili sa drugim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. heparinom) se ne preporučuje. |
| Kontrolisati serumski kalijum po potrebi. |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega |
| |
| Trenutno nema iskustava o bezbjednosti primjene kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 ml/min i pacijenata na dijalizi, |
| stoga je valsartan potrebno oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Nije potrebno korigovanje doze kod odraslih pacijenata |
| sa klirensom kreatinina >10 ml/min (vidi odeljke 4.2 i 5.2). Kontraindikovana je istovremena primjena antagonista receptora |
| angiotenzina (ARB), uključujući lijek Diovan, ili inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) sa aliskirenom |
| kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60mL/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5). |
| |
| Oštećenje jetre |
| |
| Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez holestaze, lijek Diovan treba primjenjivati sa oprezom (vidjeti |
| odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili smanjenim volumenom krvi |
| |
| Kod pacijenata sa teškim smanjenjem koncentracije natrijuma i/ili volumena, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u |
| rijetkim slučajevima može da nastane simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije lijekom Diovan. Smanjenje koncentracije |
| natrijuma i/ili volumena treba korigovati prije početka liječenje lijekom Diovan, na primjer smanjenjem doze diuretika. |
| |
| Stenoza bubrežne arterije |
| |
| Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, |
| nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka Diovan. |
| |
| Kratkotrajna primjena lijeka Diovan kod dvanaest pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom usljed unilateralne stenoze bubrežne |
| arterije nije izazvalo nikakve značajne promjene u bubrežnoj hemodinamici, serumskom kreatininu ili azota iz uree u krvi (BUN). |
| Međutim, pošto drugi ljekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), mogu da povećaju koncentraciju uree u krvi |
| i serumski kreatinin kod bolesnika sa bilateralnom ili unilateralnom stenozom bubrežne arterije, preporučuje se praćenje bubrežne |
| funkcije kad pacijenti uzimaju valsartan. |
| |
| Transplantacija bubrega |
| |
| Trenutno nema iskustava o bezbjednosti upotrebe lijeka Diovan kod pacijenata kod kojih je nedavno obavljena transplantacija |
| bubrega. |
| |
| Primarni hiperaldosteronizam |
| |
| Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba liječiti lijekom Diovan budući da njihov sistem renin-angiotenzinnije |
| aktivan. |
| |
| Stenoza aorte i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija |
| |
| Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, mjere posebnog opreza su indikovane kod pacijenata koji pate od stenoze aorte i mitralnog |
| zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije (HOCM). |
| |
| Trudnoća |
| |
| U trudnoći se ne smije započinjati liječenje antagonistima angiotenzina II (AIIRAs). Ukoliko nastavak liječenja antagonistima |
| angiotenzina II nije neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu |
| terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, liječenje antagonistima |
| angiotenzina II treba odmah prekinuti i ako je moguće, započeti alternativnu terapiju (vidi odeljke 4.3 i 4.6). |
| |
| Nedavni infarkt miokarda |
| |
| Kod pacijenata sa nedavnim infarktom miokarda kombinacija sastavljena od kaptoprila i valsartana nije pokazala dodatnu kliničku |
| korist, umesto toga povećao se rizik od neželjenih dejstava u poređenju sa liječenjem pojedinačnim ljekovima (vidjeti odjeljke |
| 4.8 i 5.1). Zbog toga se ova kombinacija valsartana i ACE-inhibitora ne preporučuje. |
| |
| Potreban je oprez kad se započinje terapija kod bolesnika nakon infarkta miokarda. Procjena pacijenata nakon infarkta miokarda |
| mora uvijek da uključuje i procjenu bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Primjena lijeka Diovan kod pacijenata nakon infarkta miokarda obično rezultuje određenim smanjenjem krvnog pritiska, ali |
| prekidanje terapije lijekom Diovan zbog kontinuirane simptomatske hipotenzije obično nije potrebno ukoliko se slijede preporuke |
| za doziranje (vidi odeljak 4.2). |
| |
| Srčana insuficijencija |
| |
| Kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom, trostruka kombinacija ACE- inhibitora, beta blokatora i Diovana nije pokazala nikakvu |
| kliničku korist (vidi odeljak 5.1). Ova kombinacija očigledno povećava rizik od neželjenih dejstava i zbog toga se ne |
| preporučuje. |
| |
| Potreban je oprez kad se započinje terapija kod bolesnika sa insuficijencijom miokarda. Procjena pacijenata sa srčanom |
| insuficijencijom mora uvijek da uključuje i procjenu bubrežne funkcije (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Primjena lijeka Diovan kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom obično rezultuje izvjesnim smanjenjem krvnog pritiska, ali |
| prekidanje terapije lijekom Diovan zbog stalne simptomatske hipotenzije obično nije potrebno ukoliko se slijede preporuke za |
| doziranje (vidi odeljak 4.2). |
| |
| Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom čija bubrežna funkcija može da zavisi od aktivnosti RAAS (npr. pacijenti sa |
| teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom), liječenje ACE- inhibitorima ili antagonistima angiotenzinskog receptora dovodi se |
| u vezu sa pojavom oligurije i/ili progresivne azotemije i rijetko sa akutnom bubrežnom insuficijencijom i/ili smrću. Kako je |
| valsartan antagonist angiotenzina II, ne može se isključiti mogućnost oštećenjem funkcije bubrega pri primjeni lijeka Diovan. |
| |
| Angioedem u anamnezi |
| |
| Angioedem, uključujući i oticanje grkljana i glotisa, koji je uzrokovao opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, |
| usana,ždrijela, i /ili jezika, prijavljen je kod pacijenata koji su uzimali valsartan; neki od ovih pacijenata prethodno su imali |
| angioedem sa drugim ljekovima uključujući i ACE inhibitore. Primjenu lijeka Diovan treba odmah obustaviti kod pacijenata kod |
| kojih se razvio angioedem, a Diovan im se ne smije ponovo davati (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) |
| |
| Prijavljeni su slučajevi hipotenzije, sinkope, moždanog udara, hiperkalijemije, i promjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu |
| bubrežnu insuficijenciju) kod osetljivih osoba, naročito u kombinaciji sa drugim ljekovima koji utiču na ovaj sistem. Stoga, |
| dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanjem aliskirena sa inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima |
| (ACE inhibitori) ili blokatorima angiotenzin II receptora (ARB) nije preporučljiva. |
| |
| Istovremena primjena aliskirena i lijeka Diovan je kontraindikovana kod pacijenata sa diabetes mellitusom ili oštećenjem funkcije |
| bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²)(vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Primjena kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 ml/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi nije |
| proučavana, stoga se primjena valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Nije neophodno prilagođavanje doze kod pedijatrijskih |
| pacijenata sa klirensom kreatinina >30 ml/min (vidi odeljke 4.2 i 5.2). Funkciju bubrega i serumski kalijum treba brižljivo |
| pratiti tokom liječenja valsartanom. Ovo je posebno važno kada se valsartan daje u prisustvu drugih stanja (groznice, |
| dehidratacije) koja bi mogla oštetiti funkciju bubrega. Kontraindikovana je istovremena primjena antagonista receptora |
| angiotenzina (ARB), uključujući lijek Diovan, ili inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) sa aliskirenom kod |
| pacijenata sa oštećenjem bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.5). |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Kao kod odraslih, lijek Diovan je kontraindikovan kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom |
| cirozom i kod pacijenata sa holestazom (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2). Postoji ograničeno kliničko iskustvo sa lijekom Diovan kod |
| pedijatrijskih pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg kod ovih |
| pacijenata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
| |
| Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) antagonistima receptora angiotenzina (ARB), inhibitorima |
| angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) ili aliskirenom |
| |
| Neophodan je oprez prilikom istovremene primjene antagonista receptora angiotenzina (ARB), uključujući lijek Diovan sa drugim |
| ljekovima koji blokiraju RAAS kao što su ACE inhibitori i aliskiren (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Kontraindikovana je istovremena primjena antagonista receptora angiotenzina (ARB), uključujući lijek Diovan, ili inhibitora |
| angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) sa aliskirenom kod pacijenata sa diabetes mellitusom ili oštećenjem funkcije |
| bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti odjeljak 4.3). |
| |
| Istovremena primjena nije preporučena |
| |
| Litijum |
| |
| Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabilježeni su tokom istovremene primjene sa ACE |
| inhibitorima. Zbog nedostatka iskustava sa istovremenom primjenom valsartana i litijuma, ova kombinacija se ne preporučuje. Ako |
| je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija litijuma u serumu. |
| |
| Diuretici koji štede kalijum, kalijumski suplementi, zamjena za so koje sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju |
| nivo kalijuma |
| |
| Ukoliko se ljekovi koji utiču na nivo kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savjetuje se praćenje |
| koncentracije kalijuma u plazmi. |
| |
| Kombinacije kod kojih je neophodan oprez |
| |
| Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAID), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i |
| neselektivne nesteroidne antiinflamatorne ljekove |
| |
| Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju zajedno sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, može doći do slabljenja |
| antihipertenzivnog dejstva. Osim toga, istovremena primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova |
| može povećati rizik od pogoršanja renalne funkcije i povećanja kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje renalne |
| funkcije na početku terapije, kao i adekvatna hidratacija pacijenta. |
| |
| Transporteri |
| |
| Podaci in vitro ukazuju da je valsartan supstrat jetrinog transportera OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog MRP2 transportera. Klinički |
| značaj ovih podataka nije poznat. Komedikacija sa inhibitorima transportera (npr. rifampin, ciklosporin) ili efluksnog |
| transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Potrebno je primijeniti odgovarajuće mjere na |
| početku i na kraju istovremene primjene sa takvim ljekovima. |
| |
| Ostalo |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U istraživanjima interakcija ljekova sa valsartanom, nijesu zabilježene interakcije od kliničkog značaja sa valsartanom ili bilo |
| kojom od navedenih supstanci: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin i |
| glibenklamid. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Kod hipertenzije kod djece i adolescenata, gde su česte abnormalnosti bubrega, savetuje se oprez pri istovremenoj primjeni |
| valsartana sa drugim supstancama koje inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteron sistem koji može povećati kalijum u serumu. Treba |
| pažljivo pratiti funkciju bubrega i kalijum u serumu. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl.angiotensin II receptor antagonists) se ne preporučuje tokom prvog |
| tromjesečja trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena AIIRA je kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće |
| (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog tromjesečja nije doveo do zaključka; |
| međutim mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških ispitivanja o riziku |
| kod primjene AIIRAs, sličan rizik može postojati i za ovu grupu ljekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan. |
| Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni |
| profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti , a ako jemoguće, započeti |
| alternativnu terapiju. Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tokom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće kod ljudi izaziva |
| fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalnu |
| insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalemiju) (vidjeti odjeljak 5.3). Ako je došlo do izloženosti AIIRA-ima od drugog tromjesečja |
| trudnoće nadalje, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Djecu majki koje su uzimale AIIRA-e treba pažljivo |
| pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti takođe odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Dojenje |
| |
| Zbog toga što nijesu dostupne informacije o primjeni valsartana tokom dojenja, primjena valsartana tokom dojenja se ne |
| preporučuje, a savjetuje se primjena aternativne terapije sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja |
| novorođenčadi ili prijevremeno rođene djece. |
| |
| Plodnost |
| |
| Valsartan nije imao neželjenih efekata na reprodukciju mužjaka ili ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza |
| je 6 puta veća od maksimalne preporučene humane doze u mg/m² (proračun pretpostavlja dozu od 320 mg/dnevno i pacijenta od 60 kg). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju |
| mašinama treba imati na umu da se katkada mogu javiti vrtoglavica ili umor. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U kontrolisanim kliničkim studijama na odraslim pacijentima sa hipertenzijom, ukupna incidenca neželjenih reakcija je bila |
| uporediva sa placebom i usaglašena sa farmakološkim osobinama valsartana. Izgleda da incidenca neželjenih reakcija nije bila |
| povezana sa dozom ili trajanjem terapije i takođe nije povezana sa polom, uzrastom ili rasom. |
| |
| Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama, post-marketinškom iskustvu i laboratorijskim ispitivanjima navedene su niže |
| prema klasama sistema organa. |
| |
| Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, prvo od najčešćih, prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥l/10); često |
| (≥l/100 do <1/10); povremeno (≥l/1000 do <1/100); rijetko (≥l/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), uključujući izolovane |
| slučajeve. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su rangirane prema opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Za sve neželjene reakcije prijavljene u post-marketinškom iskustvu i laboratorijskim ispitivanjima, nije moguće primijeniti |
| nijednu kategoriju učestalosti neželjene reakcije tako da su one navedene sa „nepoznatom“ učestalošću. |
| |
| Hipertenzija |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaj krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Sniženje hemoglobina, sniženje | |
| | | hematokrita, neutropenija, | |
| | | trombocitopenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Preosjetljivost uključujući | |
| | | serumsku bolest | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povećanje koncentracije kalijuma u | |
| | | serumu, hiponatrijemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou uha i labirinta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Vertigo | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Vaskulitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Kašalj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Bol u abdomenu | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i bilijarnih puteva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povećanje vrijednosti funkcionalnih | |
| | | testova jetre uključujući serumski | |
| | | bilirubin | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Angioedem, osip, svrab | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Mialgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i urinarnih puteva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Oštećenje bubrega i bubrežna | |
| | | insuficijencija, povišenje | |
| | | serumskog kreatinina | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Zamor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Hipertenzija |
| |
| Antihipertenzivni efekti valsartana su ispitivani u dvije randomizovane, dvostruko slijepe kliničke studije kod 561 |
| pedijatrijskog pacijenta uzrasta 6 do 18 godina. Izuzimajući izolovane gastrointestinalne poremećaje (kao što su bol u abdomenu, |
| mučnina i povraćanje) i vrtoglavice, nema značajne razlike u smislu vrste, učestalosti i težine neželjenih reakcija između |
| bezbjednosnog profila za pedijatrijske pacijente starosti od 6 do 18 godina i onih prethodno prijavljenih kod odraslih |
| pacijenata. |
| |
| Procjena mentalnog razvoja i neurokognicije pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 16 godina pokazuje da nema klinički značajnog |
| neželjenog uticaja nakon liječenja lijekom Diovan u periodu do godinu dana. |
| |
| U dvostruko slijepoj, randomizovanoj studiji kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 1 do 6 godina, koju je pratio jednogodišnji |
| otvoreni produžetak, zabilježena su dva smrtna slučaja i izolovani slučajevi povećanja jetrinih transaminaza. Ovi slučajevi su se |
| javili kod pacijenata sa značajnim komorbiditetima. Nije ustanovljena uzročna veza sa lijekom Diovan. U drugoj studiji u kojoj su |
| 75 pedijatrijskih pacijenata uzrasta 1 do 6 godina bili randomizovani, nije bilo značajnog povećanja jetrinih transaminaza ili |
| smrtnog slučaja u terapiji valsartanom. |
| |
| Hiperkalijemija je češće opažena kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata uzrasta 6 do 18 godina sa prethodno postojećim |
| hroničnim bubrežnim oboljenjima. |
| |
| Bezbjednosni profil zabilježen u kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata nakon infarkata miokarda i/ili sa srčanom |
| insuficijencijom varira u odnosu na ukupan bezbjednosni profil viđen kod hipertenzivnih pacijenata. Ovo može biti u vezi sa |
| prethodno postojećim oboljenjem pacijenta. Neželjene reakcije koje su se javile kod pacijenata nakon infarkta miokarda i/ili sa |
| srčanom insuficijencijom navedene su ispod: |
| |
| Pacijenti nakon infarkta miokarda i/ili sa srčanom insuficijencijom (studije samo kod odraslih pacijenata) |
| |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaj krvi i limfnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Trombocitopenija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji imunog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Preosjetljivost uključujući | |
| | | serumsku bolest | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Hiperkalijemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povećanje koncentracije kalijuma u | |
| | | serumu, hiponatrijemija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Vrtoglavica, posturalna vrtoglavica | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Sinkopa, glavobolja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji na nivou uha i labirinta | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Vertigo | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Srčani poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Srčana insuficijencija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Hipotenzija, ortostatska | |
| | | hipotenzija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Vaskulitis | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Kašalj | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Mučnina, dijareja | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i bilijarnih puteva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povećanje vrijednosti funkcionalnih | |
| | | testova jetre | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Angioedem | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Osip, svrab | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Mialgija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Poremećaji bubrega i urinarnih puteva | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Često | Oštećenje bubrega i bubrežna | |
| | | insuficijencija | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Akutna bubrežna insuficijencija, | |
| | | povećanje serumskog kreatinina | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Nepoznato | Povećanje koncentracije azota iz | |
| | | uree u krvi | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| | Povremeno | Astenija, zamor | |
| +-------------------------------------+-------------------------------------+ |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa |
| korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za |
| ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
| |
| Simptomi |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Predoziranje lijekom Diovan može dovesti do izražene hipotenzije, što može da vodi ka smanjivanju nivoa svijesti, cirkulatornom |
| kolapsu i/ili šoku. |
| |
| Terapija |
| |
| Terapijske mjere zavise od vremena od uzimanja lijeka kao i tipa i težine simptoma; stabilizacija cirkulacije je od primarnog |
| značaja. |
| |
| Ako nastane hipotenzija, pacijenta postaviti u ležeći položaj i korigovati volumen krvi. |
| |
| Valsartan se praktično ne može eliminisati hemodijalizom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antagonisti angiotenzina II, monokomponentni |
+----------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | C09CA03. |
+----------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Valsartan je snažan i specifičan antagonist angiotenzin II (Ang II) receptora, aktivan pri oralnoj primjeni. Djeluje selektivno |
| na receptorski podtip AT₁, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećane koncentracije Ang II u plazmi nakon |
| blokade AT₁ receptora valsartanom mogu da stimulišu neblokirani AT₂ receptor, koji je izgleda protivteža efektu receptora AT₁. |
| Valsartan ne ispoljava nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT₁ i ima mnogo veći afinitet (oko 20000 puta) za |
| receptor AT₁ nego za receptor AT₂. Valsartan se ne vezuje niti blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale za koje se zna |
| da su značajni u kardiovaskularnoj regulaciji. |
| |
| Valsartan ne inhibira ACE, takođe poznat i kao kininaza II, koji konvertuje Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. Pošto ne |
| djeluje na ACE, ne potencira dejstvo bradikinina ili supstance P, malo je vjerovatno da antagonisti angiotenzina II izazivaju |
| kašalj. U kliničkim ispitivanjima gdje je valsartan upoređen sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja bila je značajno manja |
| (p<0,05) kod bolesnika liječenih valsartanom nego kod onih liječenih inhibitorom ACE (2,6% prema 7,9%). U kliničkoj studiji na |
| pacijentima koji su u anamnezi imali suvi kašalj tokom terapije ACE inhibitorom, kod 19,5% pacijenata u studiji koji su primali |
| valsartan i 19,0% onih koji su primali tijazidni diuretik se javio kašalj, u poređenju sa 68,5% onih liječenih ACE inhibitorom |
| (p<0,05). |
| |
| Hipertenzija |
| |
| Primjena lijeka Diovan kod pacijenata sa hipertenzijom rezultuje redukcijom krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekfenciju. |
| |
| Kod većine pacijenata, poslije primjene pojedinačne oralne doze, antihipertenzivni efekat se javio u roku od 2 sata, dok se |
| maksimalno smanjenje krvnog pritiska postiže se u roku od 4 do 6 sati. Antihipertenzivno dejstvo traje preko 24 sata nakon uzete |
| doze. Nakon ponovljenog doziranja, antihipertenzivno dejstvo je u znatnoj mjeri prisutno u roku od 2 nedjelje, a maksimalno |
| dejstvo se postiže u roku od 4 nedjelje i održava se tokom dugotrajne terapije. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom, postiže se |
| značajno dodatno sniženje krvnog pritiska. |
| |
| Nagli prekid terapije lijekom Diovan nije doveo do pojave povratne hipertenzije ili drugih neželjenih kliničkih efekata. |
| |
| Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom, pokazano je da valsartan smanjuje urinarnu ekskreciju |
| albumina. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) studijom je procjenjivano smanjenje urinarne ekskrecije albumina |
| uzrokovano valsartanom (80-160 mg/dnevno) u odnosu na amlodipin (5-10 mg/dnevno), kod 332 pacijenta sa dijabetesom tip 2 |
| (prosječna starost: 58 godina; 265 muškaraca) sa mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55.4 µg/min), normalnim ili |
| visokim krvnim pritiskom sa očuvanom bubrežnom funkcijom (kreatinin u krvi <120 µmol/l). U 24. nedjelji, urinarna ekskrecija |
| albumina se smanjila (p<0.001) za 42% (-24.2 µg/min; 95% CI: -40.4 do -19.1) sa valsartanom i približno 3% (-1.7 µg/min; 95% CI: |
| -5.6 do 14.9) sa amlodipinom uprkos sličnom stepenu sniženja krvnog pritiska kod obe grupe. |
| |
| DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) studija je dodatno istraživala efikasnost valsartana u smanjenju urinarne ekskrecije |
| albumina kod 391 hipertenzivnih pacijenta (TA=150/88 mmHg) sa dijabetesom tip 2, sa albuminurijom (prosječno=102 µg/min; 20-700 |
| µg/min) i očuvanom bubrežnom funkcijom (srednja vrijednost kreatinina u serumu=80 µmol/l). Pacijenti su randomizovani u jednu od |
| tri dozne grupe valsartana (160, 320 i 640 mg/dnevno) i liječeni su 30 nedjelja. Cilj studije je bio da se odredi optimalna doza |
| valsartana za smanjenje urinarne ekskrecije albumina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2. U 30. nedjelji, urinarna |
| ekskrecija albumina je značajno smanjena za 36% od početne vrijednosti sa valsartanom 160 mg (95%CI: 22 do 47%), i za 44% sa |
| valsartanom 320 mg (95%CI: 31 do 54%). Zaključeno je da doze od 160-320 mg valsartana klinički značajno smanjuju urinarnu |
| ekskreciju albumina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tip 2. |
| |
| Nedavni infarkt miokarda |
| |
| Klinička studija pod nazivom VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) bila je randomizovana, kontrolisana, |
| multinacionalna, dvostruko slijepa klinička studija sprovedena kod 14703 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda i znacima, |
| simptomima ili radiološkim dokazima kongestivne srčane insuficijencije i/ili dokazima o sistolnoj disfunkciji lijeve komore |
| (manifestovanoj kao ejekciona frakcija ≤40% prema radioizotopnoj ventrikulografiji ili ≤ 35% prema ehokardiografiji ili |
| ventrikularnoj kontrastnoj angiografiji). Pacijenti su randomizovani i u roku od 12 sati do 10 dana nakon nastanka simptoma |
| infarkta miokarda u jednu od tri terapijske grupe: valsartan, kaptopril, ili kombinacija ova dva lijeka. Srednje trajanje |
| liječenja bilo je dvije godine. Primarni ishod je bio vrijeme nastanka smrti bilo kog uzroka. |
| |
| Valsartan se pokazao podjednako efikasnim kao i kaptopril u smanjivanju ukupnog mortaliteta nakon infarkta miokarda. Stopa |
| mortaliteta zbog bilo kog uzroka je bila slična u sve tri grupe i iznosila je kod grupe sa valsartanom (19,9%), kaptoprilom |
| (19,5%) i valsartanom+kaptopril (19,3%). Kombinovanje valsartana sa kaptoprilom nije dalo dodatnu korist u odnosu na sam |
| kaptopril. Nije bilo razlike u mortalitetu zbog bilo kog uzroka obzirom na starost, pol, rasu, bazalnu terapiju ili osnovnu |
| bolest. Valsartan se takođe pokazao efikasanim u smanjenju kardiovaskularne smrtnosti i u produženju vremena do pojave nekog od |
| sljedećih događaja: hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, rekurentnog infarkta miokarda, ponovne pojave srčanog aresta i |
| moždanog udara bez smrtnog ishoda (sekundarni objedinjeni cilj ispitivanja). |
| |
| Bezbjednosni profil valsartana je bio u skladu sa kliničkom slikom pacijenata liječenih nakon infarkta miokarda. U pogledu |
| bubrežne funkcije, zabilježeno je udvostručenje serumskog kreatinina kod 4,2% pacijenata liječenih valsartanom, kod 4,8% |
| pacijenata liječenih valsartanom + kaptoprilom i kod 3,4% pacijenata liječenih kaptoprilom. Prekid liječenja usljed raznih |
| bubrežnih disfunkcija se dogodio kod 1,1% pacijenata liječenih valsartanom, 1,3% kod pacijenata liječenih valsartanom + |
| kaptoprilom i 0,8% kod pacijenata liječenih kaptoprilom. Procjena bubrežne funkcije treba da bude uključena u procjenu stanja |
| pacijenata nakon infarkta miokarda. |
| |
| Nije bilo razlike u mortalitetu od bilo kog uzroka, kardiovaskularnom mortalitetu ili morbiditetu nakon primjene beta blokatora u |
| kombinaciji sa valsartan+kaptopril, samim valsartanom ili samim kaptoprilom. Bez obzira na terapiju, stopa mortaliteta je bila |
| niža u grupi pacijenata liječenih beta blokatorima, što pokazuje da je već poznata korist od primjene beta blokatora u ovoj |
| populaciji pokazana i u ovoj studiji. |
| |
| Srčana insuficijencija |
| |
| Val-HeFT je bila randomizovana, kontrolisana, multinacionalna klinička studija sprovedena radi procjene djelovanja valsartana u |
| poređenju sa placebom na morbiditet i mortalitet kod 5010 pacijenata koji su primali uobičajenu terapiju za srčanu |
| insuficijenciju klase II (62%), III (36%) i IV (2%) prema NYHA klasifikaciji, sa ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) ≤ 40% i |
| unutrašnjim dijastolnim promjerom lijeve komore (LVIDD) >2,9 cm/m². Osnovna terapija je uključivala ACE inhibitore (93%), |
| diuretike (86%), digoksin (67%) i beta blokatore (36%). Srednje vrijeme praćenja bilo je skoro dvije godine. Srednja dnevna doza |
| lijeka Diovan u Val-HeFT bila je 254 mg. Studija je imala 2 primarna cilja: mortalitet bilo kojeg uzroka (vrijeme do smrti |
| pacijenta) i objedinjeni mortalitet sa morbiditetom nastalim usljed srčane insuficijencije (vrijeme do prve pojave bolesti) |
| definisane kao smrt, iznenadna smrt sa reanimacijom, hospitalizacija zbog srčane insuficijencije ili intravensko davanje |
| inotropnih ili vazodilatatornih ljekova tokom četiri ili više časova bez hospitalizacije. |
| |
| Mortalitet bilo kojeg uzroka bio je sličan (p=NS) kod valsartan (19,7%) i placebo (19,4%) grupe. Primarna korist se izražavala |
| u smanjenju vremenskog rizika za 27,5% (95%CI: 17 do 37%) do prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (13,9% prema |
| 18,5%). Smanjenje rizika u korist placeba (mortalitet i morbiditet je 21,9% kod placeba prema 25,4% kod valsartan grupe) |
| zapaženo je kod onih bolesnika koji su liječeni trostrukom kombinacijom beta blokatora, ACE inhibitora i valsartana. |
| |
| Najveće poboljšanje zapaženo je u podgrupi pacijenata koji nijesu primili terapiju ACE inhibitorom (n=366). U ovoj podgrupi |
| mortalitet bilo kojeg uzroka je značajno smanjen sa valsartanom u poređenju sa placebom za 33% (95%CI: 6% do 58%) |
| (17,3%valsartan prema 27,1% placebo) dok je rizik od kombinovanog mortaliteta i morbiditeta značajno smanjen za 44% (24,9% |
| valsartan prema 42,5% placebo). |
| |
| Kod pacijenata koji su primali ACE inhibitor bez beta-blokatora, mortalitet bilo kojeg uzroka je bio sličan (p=NS) u valsartan |
| (21,8%) i placebo (22,5%) grupi. Kombinovani mortalitet i morbiditet je bio značajno smanjen za 18,3% (95%CI: 8% do 28%) sa |
| valsartanom u poređenju sa placebom (31,0% prema 36,3%). |
| |
| U «Val-HeFT» studiji, pacijenti liječeni valsartanom pokazali su značajno poboljšanje s obzirom na stepen bolesti prema NYHA |
| klasifikaciji, i znakova i simptoma srčane insuficijencije, uključujući dispneju, zamor, edem i krepitacije, u poređenju sa |
| placebom. Pacijenti liječeni valsartanom imali su bolji kvalitet života što je prikazano promjenom skora u Minesota skali |
| kvaliteta života pacijenata sa srčanom insuficijencijom (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) na kraju |
| ispitivanja u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa placebom. Ejekciona frakcija kod bolesnika liječenih valsartanom |
| značajno je povećana, a LVIDD značajno smanjen u poređenju početnih i krajnjih vrijednosti sa placebom. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Hipertenzija |
| |
| Antihipertenzivni efekat valsartana je procjenjivan u četiri randomizovane, dvostruko slijepe kliničke studije kod 561 |
| pedijatrijskog pacijenta uzrasta 6 do 18 godina i 165 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 6 godina. Poremećaji bubrega i |
| urinarnih puteva i gojaznost su bila najčešća medicinska stanja koja su potencijalno doprinosila hipertenziji kod djece uključene |
| u ove studije. |
| |
| Klinička iskustva kod djece starosti 6 ili više godina |
| |
| U kliničkoj studiji u kojoj je bio uključen 261 hipertenzivni pedijatrijski pacijent uzrasta 6 do 16 godina, pacijenti čija je |
| tjelesna masa <35 kg primali su 10, 40 ili 80 mg valsartana dnevno (niske, srednje i visoke doze), a pacijenti čija je tjelesna |
| masa ≥35 kg su primali 20, 80 i 160 mg valsartan tablete dnevno (niske, srednje i visoke doze). Nakon dvije nedjelje, valsartan |
| je snizio i sistolni i dijastolni krvni pritisak u zavisnosti od primljene doze. Ukupno, tri doze valsartana (niska, srednja i |
| visoka) značajno su snizili sistolni krvni pritisak za 8, 10, 12 mmHg od početnih vrijednosti. Pacijenti su ponovo randomizovani |
| ili da nastave sa primanjem iste doze valsartana ili da primaju placebo. Kod pacijenata koji su nastavili da primaju srednje i |
| visoke doze valsartana, sistolni krvni pritisak bio je za -4 i - 7 mmHg niži nego kod pacijenata koji su primali placebo. Kod |
| pacijenata koji su primali niske doze valsartana, minimalni sistolni krvni pritisak je bio sličan kao kod pacijenata koji su |
| primali placebo. Uopšteno, dozno zavisni antihipertenzivni efekat valsartana je bio konzistentan u svim demografskim podgrupama. |
| |
| U drugoj kliničkoj studiji u kojoj je učesvovalo 300 hipertenzivnih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 18 godina, |
| odgovarajući pacijenti su randomizovani da primaju valsartan ili enalapril tablete tokom 12 nedjelja. Djeca tjelesne mase između |
| ≥18 kg i <35 kg su primala valsartan 80 mg ili enalapril 10 mg; djeca između ≥35 kg i <80 kg tjelesne mase su primala valsartan |
| 160 mg ili enalapril 20 mg; djeca preko ≥80 kg su primala valsartan 320 mg ili enalapril 40 mg. Sniženje sistolnog krvnog |
| pritiska je bilo uporedivo kod pacijenata koji su primali valsartan (15 mmHg) i enalapril (14 mmHg) ( p-vrijednost |
| neinferiornosti <0.0001). Konzistentni rezultati su zapaženi za dijastolni krvni pritisak sa sniženjem za 9,1 mmHg sa valsartanom |
| i 8,5 mmHg sa enalaprilom, respektivno. |
| |
| Klinička iskustva kod djece starosti ispod 6 godina |
| |
| Dvije kliničke studije su sprovedene na pacijentima starosti od 1 do 6 godina sa 90 odnosno 75 pacijenata. Djeca starosti ispod 1 |
| godine nijesu učestvovala u ovim studijama. U prvoj studiji, efikasnost valsartana je potvrđena u poređenju sa placebom, ali se |
| nije pokazao odgovor koji je zavisan od doze. U drugoj studiji, više doze valsartana su povezane sa većim sniženjem krvnog |
| pritiska, ali trend doznog odgovora nije postigao statistički značaj i terapijska razlika u odnosu na placebo nije bila značajna. |
| Zbog ovih nedosljednosti rezultatima, valsartan nije preporučljiv za ovu starosnu grupu (vidi odeljak 4.8). |
| |
| Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata studija sa lijekom Diovan kod svih ispitanika pedijatrijske |
| populacije sa srčanom insuficijencijom i srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda. Vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o |
| primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene valsartana, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi se postiže za 2-4 sata sa tabletama, odnosno 1-2 |
| sata sa rastvorom. Srednja apsolutna bioraspoloživost je 23% za tablete, odnosno 39% za rastvor. Hrana smanjuje izloženost |
| (mjereno pomoću PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju valsartana u plazmi (C_(max)) za oko 50%, mada su |
| koncentracije valsartana u plazmi oko 8 sati nakon primjene slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je bila natašte. |
| Međutim, ovo smanjenje PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog efekta, te se stoga valsartan može davati sa |
| hranom ili bez nje. |
| |
| Distribucija |
| |
| Volumen distribucije valsartana u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene je oko 17 L, što ukazuje da se valsartan ne |
| distribuira u tkiva u velikom obimu. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za serumske proteine (94–97%), uglavnom serumski |
| albumin. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Valsartan nema izraženu biotransformaciju i samo oko 20% doze je otkriveno u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je |
| identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% od PIK valsartana). Ovaj metabolit nije farmakološki aktivan. |
| |
| Ekskrecija |
| |
| Valsartan ispoljava multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t_(/2 ά) < 1 sat i t_(/2 β) oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno |
| eliminiše stolicom preko bilijarne ekskrecije (oko 83% od doze) i urinom (oko 13% od doze, uglavnom kao nepromjenjeni lijek. |
| Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h a bubrežni klirens je 0,62 l/h (oko 30% od ukupnog |
| klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 časova. |
| |
| Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom |
| |
| Srednje vrijeme postizanja maksimalne koncentracije i poluvrijeme eliminacije valsartana kod bolesnika sa srčanom |
| insuficijencijom slično je onom uočenom kod zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti PIK i C_(max) valsartana povećavaju se linearno i |
| gotovo su proporcionalne sa povećanjem doze u okviru kliničkog raspona doziranja (40 do 160 mg dvaput na dan). Srednji faktor |
| akumulacije je oko 1,7. Prividni klirens valsartana nakon oralne primjene je približno 4,5 l/h. Uzrast ne utiče na prividni |
| klirens kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. |
| |
| Posebne populacione grupe |
| |
| Starije osobe |
| |
| Uočena je donekle viša sistemska izloženost valsartanu kod nekih starijih osoba nego kod mlađih osoba; međutim, nije dokazano da |
| ovo ima klinički značaj. |
| |
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| Kao što se očekuje kod jedinjenja gde na bubrežni klirens otpada samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije uočena korelacija |
| između bubrežne funkcije i sistemskog izlaganja valsartanu. Prilagođavanje doza stoga nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem |
| bubrega (klirens kreatinina >10 ml/min). Nema dostupnih podataka za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens |
| kreatinina< 10 ml/min) i za pacijente na dijalizi, stoga se valsartan treba upotrebljavati sa oprezom kod ovih pacijenata |
| (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). |
| |
| Valsartan se ekstenzivno vezuje za proteine plazme pa je mala vjerovatnoća da se može ukloniti dijalizom. |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| Oko 70% resorbovane doze izlučuje se putem žuči, uglavnom u nepromijenjenom obliku. Valsartan se značajno ne metaboliše. |
| Udvostručenje PIK je uočeno kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave ispitanike. |
| Međutim, sistemska izloženost valsartanu nije u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o |
| upotrebi valsartana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (vidi odeljke 4.2, 4.3 i 4.4). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| U studiji sa 26 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata (uzrasta od 1 do16 godina) kojima su davane pojedinačne doze suspenzije |
| valsartana (prosječno: 0,9 do 2 mg/kg, sa maksimalnom dozom od 80 mg), klirens (l/h/kg) valsartana je bio uporediv u dobnom |
| rasponu od 1 do 16 godina i bio je sličan onom koji se javio kod odraslih koji su dobijali istu formulaciju. |
| |
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata sa klirensom kreatinina <30 ml/min i pedijatrijskih pacijenata na dijalizi nije |
| proučavana, stoga se valsartan ne preporučuje kod ovih pacijenata. Podešavanje doze nije neophodno kod pedijatrijskih pacijenata |
| sa klirensom kreatinina >30 ml/min. Bubrežnu funkciju i serumski kalijum treba pažljivo pratiti (vidi odeljke 4.2 i 4.4). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude zasnovane na konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti, |
| toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti. |
| |
| Kod pacova, primjena toksične doze za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom posliednjih dana gestacije i tokom laktacije dovelo je do |
| smanjenog procenta preživljavanja, manjeg dobijanja na telesnoj masi i zaostajanja u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje |
| ušnog kanala) kod potomstva (vidi odeljak 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne |
| preporučene humane doze na osnovu mg/m² (u proračunu je pretpostavljena oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od 60 kg). |
| |
| U pretkliničkim studijama bezbjednosti, visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg tjelesne mase) su izazvale kod pacova smanjenje |
| parametara koji se odnose na crvene krvne ćelije (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i dokazane promjene u bubrežnoj |
| hemodinamici (blago povećana urea u plazmi, i bubrežna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 |
| do 600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/m² (u proračunu je |
| pretpostavljena oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od 60 kg). |
| |
| Kod marmozeta pri sličnim dozama, promjene su bile slične ali teže, naročito kod bubrega gde su promjene dovele do nefropatije sa |
| porastom vrijednosti uree i kreatinina. |
| |
| Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe zabilježena kod obje vrste. Smatrane se da su sve promjene izazvane |
| farmakološkim djelovanjem valsartana koji izaziva produženu hipotenziju, naročito kod marmozeta. Za terapijske doze valsartana |
| kod ljudi, hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija izgleda da nema nikakvu relevantnost. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Svakodnevna oralna primjena valsartana kod novorođenih/mladih pacova (od 7. do 70. dana nakon rođenja) u dozi od 1 mg/kg/dnevno ( |
| oko 10-35% maksimalne preporučene pedijatrijske doze od 4 mg/kg/dnevno na osnovu sistemske izloženosti) dovela je do trajnog, |
| nepovratnog oštećenja bubrega. Ovi gore navedeni efekti predstavljaju očekivano prenaglašeno farmakološko dejstvo inhibitora |
| angiotenzin konvertujućeg enzima i angiotenzin II tip 1 blokatora; takvi efekti su zabilježeni kod pacova liječenih u prvih 13 |
| dana života. Ovaj period se podudara sa 36. nedjeljom gestacije kod ljudi, što bi se povremeno moglo produžiti do 44. nedjelje |
| nakon začeća kod ljudi. U ispitivanju na mladuncima pacova valsartan je davan do 70. dana i efekti na razvoj bubrega (4-6 |
| nedjelja po rođenju) se ne mogu isključiti. Funcionalni razvoj bubrega se dešava u prvoj godini života kod ljudi. Shodno tome , |
| klinička relevantost kod djece uzrasta <1 godine se ne može isključiti, dok pretklinički podaci ne ukazuju na zabrinutost za |
| bezbjednost djece starije od 1 godine. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Diovan, film tableta, 80 mg: celuloza, mikrokristalna; krospovidon; silicijum dioksid, koloidni bezvodni; magnezijum stearat; |
| hipromeloza; titan dioksid; Makrogol 8000; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); |
| |
| Diovan, film tableta, 160 mg: celuloza, mikrokristalna; krospovidon; silicijum dioksid, koloidni bezvodni; magnezijum stearat; |
| hipromeloza; titan dioksid; Makrogol 8000; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe |
| (III)-oksid, crni (E172). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30 °C. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti. |
| |
| Čuvati van domašaja i vidokruga djece. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 blistera sa 14 film tableta. |
| |
| Blister pakovanja: dupleks- PVC/PVDC. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Odlaganje i uništavanje neupotrebljenog lijeka i pakovnog materijala vrši se u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Diovan^(®) film tableta, 80 mg, 28 film tableta (blister 2x14): |
| |
| 2030/14/99 – 5061 |
| |
| Diovan^(®) film tableta, 160 mg, 28 film tableta (blister 2x14): |
| |
| 2030/14/100 – 5062 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Diovan^(®) film tableta, 80 mg, 28 film tableta (blister 2x14): 10.03.2014. godina |
| |
| Diovan^(®) film tableta, 160 mg, 28 film tableta (blister 2x14): 10.03.2014. godina |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mart, 2014 godina. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+