Dimetex uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
INN: dimetil fumarat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetil fumarata.
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetil fumarata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i bijelim
neprozirnim tijelom, dužine 21,4 mm, s utisnutom oznakom „DMF 120” crnim
mastilom na tijelu kapsule, koja sadrži deset bijelih do skoro bijelih
mini tableta.
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i tijelom,
dužine 23,2 mm, s utisnutom oznakom „DMF 240” crnim mastilom na tijelu
kapsule, koja sadrži dvadeset bijelih do skoro bijelih mini tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dimetex je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 13 i više godina sa relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom (RRMS).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.
Doziranje
Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba
povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 4.4).
Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu
dozu. Pacijent smije uzeti propuštenu dozu samo ako je između doza
proteklo 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sljedeće doziranje.
Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu
naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih
neželjenih reakcija. U okviru mjesec dana mora se nastaviti sa
preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.
Lijek Dimetex treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka
Dimetex sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji
imaju nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne
neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Dimetex bila je ograničena
izloženost pacijenata uzrasta od 55 godina i starijih i nije bio
uključen dovoljan broj pacijenata uzrasta od 65 godina i starijih kako
bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ovog uzrasta reaguju drugačije
od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja aktivne
supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih
osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Oprez je potreban kod
terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od 13 godina
i starijih. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.4, 4.8,
5.1 i 5.2.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka kod djece između 10 i 12
godina starosti. Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Dimetex kod
djece mlađe od 10 godina nijesu još utvrđene.
Način primjene
Lijek Dimetex je namijenjen za oralnu primjenu.
Kapsulu treba progutati cijelu. Kapsula ili njen sadržaj se ne smije
drobiti, dijeliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer gastrorezistentni
omotač mini tableta sprječava iritirajuće dejstvo na crijeva.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija
(PML).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvne/laboratorijske analize
U kliničkim ispitivanjima kod osoba na terapiji dimetil fumaratom
primijećene su promjene u vrijednostima laboratorijskih analiza za
ispitivanje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu poznate kliničke
implikacije ovih promjena. Procjena funkcije bubrega (npr. koncentracije
kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje prije
započinjanja terapije, nakon 3 i 6 mjeseci terapije, a nakon toga svakih
6 do 12 mjeseci i kako je klinički indikovano.
Terapija dimetil fumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre
usljed primjene lijeka, uključujući povećanje vrijednosti enzima jetre
(≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije
ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon
nekoliko nedjelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih
reakcija primijećeno je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja
terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrijednosti
aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotransferaze (AST)) i koncentracije ukupnog bilirubina, kako je
klinički indikovano.
Pacijenti na terapiji lijekom Dimetex mogu razviti limfopeniju (vidjeti
dio 4.8). Prije započinjanja terapije lijekom Dimetex mora se provjeriti
kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj
limfocita ispod normalnog raspona, potrebno je uraditi detaljnu analizu
potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije lijekom Dimetex.
Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim
brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata.
Terapija lijekom Dimetex se ne smije započinjati kod pacijenata sa
teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 10⁹/l).
Kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provjeravati svaka
3 mjeseca nakon početka terapije.
Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML), kod pacijenata sa limfopenijom preporučuju se sljedeće dodatne
mjere opreza:
• Terapiju lijekom Dimetex potrebno je prekinuti kod pacijenata sa
dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 10⁹/l) koja
traje duže od 6 mjeseci.
• Odnos koristi i rizika terapije lijekom Dimetex treba razmotriti kod
pacijenata sa neprekidnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja
limfocita ≥ 0,5 x 10⁹/L i < 0,8 x 10⁹/l u trajanju dužem od 6 mjeseci
• Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih
vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije,
preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba
razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML
(vidjeti dio o PML nastavku).
Broj limfocita treba pratiti do oporavka. Nakon oporavka i u odsustvu
alternativnih opcija liječenja, odluka da li će se ponovo početi sa
primjenom lijeka Dimetex nakon prekida liječenja treba da bude zasnovana
na kliničkoj procjeni.
Magnetna rezonanca (MR)
Prije započinjanja terapije lijekom Dimetex, početni MR nalaz (urađen
obično u okviru 3 mjeseca), treba da bude dostupan kao referenca.
Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim
i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao dio pojačanog
nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od
PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled
u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
PML je prijavljena kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti
dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham
virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili može dovesti do teškog
invaliditeta.
Do slučajeva PML došlo je tokom primjene dimetil fumarata i drugih
ljekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod
donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do
teška limfopenija povećava rizik od nastanaka PML uz istovremenu
primjenu lijeka Dimetex, ali se rizik ne može isključiti ni kod
pacijenata sa blagom limfopenijom.
Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanom riziku od nastanaka
PML u stanju limfopenije su:
- trajanje terapije lijekom Dimetex. Slučajevi PML su se pojavili nakon
približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem
terapije nije poznata;
- značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne
za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8);
- prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti u
nastavku).
Ljekari moraju procijeniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da
li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su
ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.
Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti
primjenu lijeka Dimetex i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procjene,
uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom
kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti
slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su
raznovrsni, razvijaju se danima do nedjeljama, a uključuju progresivnu
slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaj vida i
promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije
i promjene ličnosti. Ljekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome
koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primijetiti. Pacijente
takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o
svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije
svjestan.
PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u
obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV
antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji
dimetil fumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na
anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne
isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.
Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju
lijekom Dimetex.
Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije
Nijesu sprovedena ispitivanja procjene efikasnosti i bezbjednosti lijeka
Dimetex kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje
tok bolesti, na lijek Dimetex. Prethodna imunosupresivna terapija može
doprinijeti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetil
fumaratom.
Slučajevi PML su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno bili na
terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju
imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida
terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.
Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa lijekom
Dimetex došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali
imunomodulatornu terapiju.
Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na
lijek Dimetex, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i mehanizam
djelovanja druge terapije, kako bi se izbjegao aditivan imuni efekat,
dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a.
Preporučuje se analiza kompletne krvne slike prije započinjanja primjene
lijeka Dimetex i redovno tokom terapije (vidjeti dio
„Krvne/laboratorijske analize” u prethodnom tekstu).
Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre
Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri liječenju ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta
Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću
gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri liječenju ovih
pacijenata.
Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine
U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex
pojavili su se naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine. Kod većine
pacijenata bili su blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci iz
ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta
crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa dimetil fumaratom
najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75
mg acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača može imati
povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila
praćenih osjećajem vrućine (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja kod
zdravih ispitanika, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta
crvenila praćenih osjećajem vrućine u periodu doziranja.
U kliničkim ispitivanjima, 3 od ukupno 2 560 pacijenata na terapiji
dimetil fumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih
osjećajem vrućine, koji su vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili
anafilaktičke reakcije. Ti događaji nijesu bili opasni po život, ali su
iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate
pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz
osjećaj vrućine (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene lijeka Dimetex.
Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem,
osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu
nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primjene prve doze, ali
se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti
ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savjetovati da
prekinu sa primjenom lijeka Dimetex i da potraže hitnu medicinsku pomoć
ukoliko primijete znake ili simptome anafilakse. Ne smije se ponovno
započeti terapija (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze III učestalost infekcija (60%
u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična
kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex ili placebom.
Međutim, ako pacijent razvije tešku infekciju zbog imunomodulatornih
svojstava lijeka Dimetex (vidjeti dio 5.1), mora se razmotriti prekid
liječenja lijekom Dimetex i procijeniti potencijalna korist i rizik
prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju dimetil
fumarat moraju biti upućeni da ljekaru prijave simptome infekcije.
Pacijenti sa teškim infekcijama ne smiju započeti terapiju lijekom
Dimetex sve dok se infekcija(e) ne sanira.
Nije zabilježena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa
brojem limfocita < 0,8 x 10⁹/l ili < 0,5 x 10⁹/l (vidjeti dio 4.8). Ako
se terapija nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene limfopenije,
rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti
isključen (vidjeti dio 4.4, pasus PML).
Herpes zoster infekcije
Tokom primjene lijeka Dimetex pojavili su se slučajevi herpes zostera.
Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i
ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster
infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes
zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i
meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu
pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju
lijek Dimetex potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes
zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U
slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primijeniti
odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster
infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Dimetex dok
se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).
Započinjanje terapije
Terapiju lijekom Dimetex treba započeti postepeno kako bi se smanjila
pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).
Fanconi-jev sindrom
Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primjenom
lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima
fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid
terapije dimetil fumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja
funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično
reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija
(uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i
fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom).
Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i
slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti
hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima,
povećane vrijednosti alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama.
Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez
povećane vrijednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne
filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u
obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je kvalitativno sličan kod pedijatrijskih pacijenata
u poređenju sa odraslima i samim tim upozorenja i mjere opreza važe i za
pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbjednosnom
profilu vidjeti dio 4.8.
Dugotrajna bezbjednost lijeka Dimetex u pedijatrijskoj populaciji još
nije utvrđena
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Dimetex nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili
imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom
istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze,
istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom
kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom
infekcije.
Tokom terapije lijekom Dimetex može se razmotriti istovremena
vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U
kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali
dimetil fumarata u dozi od 240 mg dva puta dnevno tokom najmanje 6
mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 mjeseca
(n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje
titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije
vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu
konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je
imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne
polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T ćelija)
varirao u obje terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao
povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je
kod manjeg broja pacijenata u obje terapijske grupe. Zabilježen je nešto
veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni
polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.
Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih
atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Dimetex. Žive
vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne
treba ih davati pacijentima na terapiji lijekom Dimetex, osim u
izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik
manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.
Tokom terapije lijekom Dimetex treba izbjegavati istovremenu upotrebu
(topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.
Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetil fumarat prije nego što
dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus
trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP).
Nijesu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije ljekova u in
vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju
p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetil fumarata i monometil
fumarata (primarni metabolit dimetil fumarata) za proteine.
Uobičajeno primjenjivani ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom,
intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su
ispitani na potencijalne interakcije sa dimetil fumaratom i pokazalo se
da nijesu promijenili farmakokinetički profil dimetil fumarata.
Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava
naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa lijekom Dimetex
najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na
zdravim ispitanicima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne
kiseline bez gatrorezistentnog omotača, 30 minuta prije primjene lijeka
Dimetex, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedjelje doziranja, nije
promijenila farmakokinetički profil lijeka Dimetex. Kod pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće
rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline prije nego što se
ona primijeni istovremeno sa lijekom Dimetex. Dugotrajna (> 4 nedjelje)
neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su
aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr.
proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetil
fumarat (vidjeti dio 4.4 Krvne/laboratorijske analize).
Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo uticaja na
izloženost dimetil fumarata i nije bilo povezano sa povećanjem
neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića
(više od 30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon
uzimanja lijeka Dimetex, jer alkohol može dovesti do povećanja
učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.
In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nijesu pokazala interakciju između
lijeka Dimetex i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju
istovremena primjena lijeka Dimetex sa kombinovanim oralnim
kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno
promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena
ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge
progestagene, uticaj lijeka Dimetex na izloženost ovim kontraceptivima
se ne očekuje.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetil fumarata na plodnost kod
ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi
dimetil fumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja
plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka ili su podaci o primjeni dimetil fumarata kod
trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se upotreba
lijeka Dimetex tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Lijek Dimetex se može primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to
neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za
fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se dimetil fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom
Dimetex. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist
terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dimetex nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom
kliničkih studija nijesu javili efekti koji bi uticali na ove
sposobnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata na
terapiji dimetil fumaratom su bile naleti crvenila praćeni osjećajem
vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, bol u
stomaku, bol u gornjem dijelu stomaka). Naleti crvenila praćeni
osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe imaju tendenciju da se
jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca), a pacijenti
kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i
gastrointestinalne tegobe, mogu i dalje da ih povremeno imaju tokom
čitavog perioda trajanja terapije lijekom Dimetex. Najčešće prijavljene
neželjene reakcije koje su dovele do prekida (učestalost > 1%) kod
pacijenata na terapiji lijekom Dimetex su naleti crvenila praćeni
osjećajem vrućine (3%) i gastrointestinalne tegobe (4%).
U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
ukupno 2468 pacijenata primalo je lijek Dimetex i bili su praćeni tokom
perioda do 4 godine, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 3588
pacijenata–godina. Približno 1056 pacijenata primalo je više od 2 godine
terapiju lijekom Dimetex. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija,
postmarketinških studija bezbjednosti i spontanog prijavljivanja
prikazane su u tabeli u nastavku.
Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih
reakcija je izražena prema sljedećim kategorijama:
- veoma često (≥ 1/10)
- često (≥ 1/100 do < 1/10)
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- veoma rijetko (< 1/10 000)
- nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka)
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| MedDRA klasifikacija | Neželjena reakcija | Kategorija |
| sistema | | učestalosti |
| | | |
| organa | | |
+========================+=======================+=====================+
| Infekcije i | gastroenteritis | Često |
| infestacije | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | progresivna | Nepoznata |
| | multifokalna | učestalost |
| | | |
| | leukoencefalopatija | |
| | (PML) | |
| +-----------------------+---------------------+
| | herpes zoster | Nepoznata |
| | | učestalost |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | limfopenija | Često |
| limfnog sistema | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | leukopenija | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | trombocitopenija | Povremeno |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji imunog | preosjetljivost | Povremeno |
| sistema | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | anafilaksa | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | dispneja | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | hipoksija | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | hipotenzija | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | angioedem | Nepoznata |
| | | učestalost |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | osjećaj žarenja | Često |
| sistema | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Vaskularni poremećaji | naleti crvenila | Veoma često |
| | praćeni osjećajem | |
| | | |
| | vrućine | |
| +-----------------------+---------------------+
| | naleti vrućine | Često |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Respiratorni, | rinoreja | Nepoznata |
| torakalni i | | učestalost |
| | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | proliv | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | mučnina | Veoma često |
| +-----------------------+---------------------+
| | bol u gornjem dijelu | Veoma često |
| | stomaka | |
| +-----------------------+---------------------+
| | bol u stomaku | Veoma često |
| +-----------------------+---------------------+
| | povraćanje | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | dispepsija | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | gastritis | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | gastrointestinalni | Često |
| | poremećaj | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | povećana vrijednost | Često |
| poremećaji | aspartat | |
| | | |
| | aminotransferaza | |
| +-----------------------+---------------------+
| | povećana vrijednost | Često |
| | alanin | |
| | | |
| | aminotransferaza | |
| +-----------------------+---------------------+
| | oštećenje jetre | Nepoznata |
| | usljed primjene | učestalost |
| | | |
| | lijeka | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | pruritus | Često |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | osip | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | eritem | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | alopecija | Često |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i | proteinurija | Često |
| urinarnog | | |
| | | |
| sistema | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | osjećaj vrućine | Često |
| reakcije na | | |
| | | |
| mjestu primjene | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Ispitivanja | ketoni izmjereni u | Veoma često |
| | urinu | |
| +-----------------------+---------------------+
| | prisustvo albumina u | Često |
| | urinu | |
| +-----------------------+---------------------+
| | smanjen broj bijelih | Često |
| | krvnih ćelija | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine
U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila
praćenih osjećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine
(7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji lijekom
Dimetex u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osjećajem
vrućine su obično opisani kao crvenilo uz osjećaj vrućine ili nalet
vrućine, ali može uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo,
svrab i osjećaj žarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osjećajem
vrućine uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom
prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati
sa prekidima tokom čitavog perioda terapije lijekom Dimetex. Kod većine
ovih pacijenata, pojave naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine su
bile blage ili umjerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji
lijekom Dimetex je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih
osjećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog
osjećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani
eritem, osip i/ili pruritus, primijećena je kod manje od 1% pacijenata
na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalne tegobe
Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na
10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% u
odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u
odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod
pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo.
Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije
(prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju
mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije dimetil
fumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile
gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umjerene. Četiri
procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex
prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost
ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i
gastritis, primijećena je kod 1% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex
(vidjeti dio 4.2).
Funkcija jetre
Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina
pacijenata sa povećanim vrijednostima transaminazama jetre imala je
vrijednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normale
(GGN). Povećana učestalost povećanja vrijednosti transaminaza jetre kod
pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo
primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci terapije. Povećanje
vrijednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta
od GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali
placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex. Prekid
terapije zbog povećanih vrijednosti transaminaza jetre bio je < 1% i
sličan kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex ili placebom. U
placebo kontrolisanim ispitivanjima nijesu primijećena povećanja
vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremeno povećanim
vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.
Povećanje vrijednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usljed
primjene lijeka (povećanja vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz
istovremena povećanja vrijednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN)
prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primjene lijeka Dimetex nakon
stavljanja lijeka u promet, a nestali su sa prestankom terapije.
Limfopenija
Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala
normalne vrijednosti broja limfocita prije započinjanja terapije. Nakon
terapije lijekom Dimetex, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala
se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj
limfocita smanjio za oko 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost
i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrijednosti
broja limfocita < 0,5 x 109/l primijećene su kod < 1% pacijenata na
terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex. Broj
limfocita < 0,2 x 10⁹/l primijećen je kod jednog pacijenta na terapiji
lijekom Dimetex ni kod jednog pacijenta na terapiji placebom.
U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata
koji su bili na terapiji lijekom Dimetex imalo je limfopeniju
(definisanu u tim ispitivanjima kao < 0, 91 × 10⁹/l). Blaga limfopenija
(broj ≥ 0,8 × 10⁹/l i < 0,91 × 109/L) primijećena je kod 28% pacijenata;
umjerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 10⁹/l i < 0,8 x 10⁹/l) u trajanju od
najmanje šest mjeseci primijećena je kod 10% pacijenata, a teška
limfopenija (broj < 0,5 x 10⁹/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci
primijećena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod
većine broj limfocita je ostao < 0,5 x 10⁹/l tokom nastavka terapije.
Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon
stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji terapije lijekom Dimetex
(n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj od ≥ 0,2 × 10⁹/l
do < 0,4 × 10⁹/l) ili ozbiljno (< 0,2 × 10⁹/l) kod do 37% odnosno 6%
pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59%
pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 10⁹/l i 25% pacijenata sa brojem
ćelija < 0,1 × 10⁹/l.
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Dimetex prijavljeni su
slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala
progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4).
PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati tešku invalidnost. U
jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetil
fumarat razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj
limfocita najčešće < 0,5 × 10⁹/l tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom.
U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet, PML se
takođe javila u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 10⁹/l do
vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane
referentnim rasponom lokalne laboratorije).
U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija provjerene u
vrijeme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 × 109/L,
dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do
0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od <
0,5 × 109/L do vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti).
Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata bio smanjen.
Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od
PML uz primjenu lijeka Dimetex, međutim, PML se takođe javlja i kod
pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u
postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet javila se kod
pacijenata uzrasta iznad 50 godina.
Tokom primjene lijeka Dimetex prijavljeni su slučajevi herpes zoster
infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, koje je u
toku, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji lijekom
Dimetex, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do
pojave herpes zoster infekcije. Ovi događaji u većini slučajeva bili su
blage do umjerene težine. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod
kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio
je iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim
brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija
je ocijenjena kao umjerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon
stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija
nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju
limfocita kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon
stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, među prijavljenim
slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umjerena (< 0,8 × 10⁹/l
do 0,5 × 10⁹/l) ili teška (< 0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) limfopenija
(vidjeti dio 4.4).
Izmijenjene vrijednosti laboratorijskih analiza
U placebo kontrolisanim ispitivanjima mjerenje koncentracije ketona u
urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji lijekom
Dimetex (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima
nijesu primijećene nepovoljne kliničke posljedice.
Vrijednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata
koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo (nakon 2
godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila
je 25% odnosno 15%), a vrijednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećale
su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu
na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na
početne vrijednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba
parametra ostale su u normalnom rasponu.
Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila primijećeno je
tokom prva 2 mjeseca terapije.
Pedijatrijska populacija
U 96-nedjeljnom otvorenom, randomizovanom aktivnom kontrolisanom
ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS od 10 godina do mlađih
od 18 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva
puta dnevno do kraja terapije; ispitivana populacija, n=78),
bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom
ranije zabilježenom kod odraslih pacijenata.
Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja za odrasle. Dakle, doprinos dizajna
kliničkog ispitivanja brojčanim razlikama u neželjenim reakcijama između
pedijatrijske i odrasle populacije, ne može se isključiti.
Sljedeći neželjeni događaji su češće prijavljeni (≥ 10%) u
pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:
• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata liječenih lijekom Dimetex
u odnosu na 36% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.
• Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata
liječenih lijekom Dimetex naspram 31% kod pacijenata liječenih
interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje je najčešće
prijavljeno kod dimetil fumarata.
• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji prijavljeni su kod
32% pacijenata liječenih lijekom Dimetex u odnosu na 11% kod pacijenata
liječenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj
su najčešće prijavljeni kod dimetil fumarata.
• Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijentkinja liječenih lijekom
Dimetex u odnosu na 7% pacijentkinja liječenih interferonom beta-1a.
U malom 24-nedjeljnom otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod
pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom
(RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana,
a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije;
populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost, n=22), nakon kojeg je
uslijedio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva
puta dnevno; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost n=20),
bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih
pacijenata.
Dostupni su ograničeni podaci kod djece između 10 i 12 godina.
Bezbjednost lijeka Dimetex kod pedijatrijskih pacijenata sa multiplom
sklerozom mlađih od 10 godina još uvijek nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom Dimetex. Simptomi opisani
u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih
dejstava lijekom Dimetex. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi
povećale eliminaciju lijeka Dimetex, niti ima poznatog antidota. U
slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje simptomatske
suportivne terapije kako je klinički indikovano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi
ATC kod: L04AX07
Mehanizam dejstva
Mehanizam kojim dimetil fumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj
sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju
da dimetil fumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno
aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2
[engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da
dimetil fumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od
Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamsko dejstvo
Dejstva na imuni sistem
U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao
anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i
monometil fumarat, primarni metabolit dimetil fumarata, značajno su
smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posljedično otpuštanje
pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u
pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
psorijazom, dimetil fumarat je uticao na fenotipove limfocita preko
smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon
pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetil fumarat je pokazao
terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i
neuroinflamatorne povrede.
U ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE,
CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetil fumaratom srednja vrijednost
broj limfocita smanjivala se u prosjeku za približno 30% u odnosu na
početnu vrijednost tokom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U
ovim studijama, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom
sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN , 910 ćelija/mm3)
je praćeno za oporavak broja limfocita na DGN.
Na slici 1. prikazan je udio pacijenata bez produžene teške limfopenije
procijenjenih da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode.
Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je
definisana kao posljednja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja
dimetil fumaratom. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom i
teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita vratio do DGN
(ABL ≥ 0,9 x 10⁹ /l) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u
tabelama 1, 2. i 3 uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška
Kaplan-Meier procjene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću
Greenwood-ove formule.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata kod kojih se broj
limfocita vratio do ≥ 910 ćelija/mm3 (0,9 × 10⁹/l) DGN u odnosu na
vrijednost na početku oporavka (RBL)
[]
Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3, 910 ćelija/mm3 odgovara 0,5 ×
10⁹/l, 0,8 × 109/l odnosno 0,9 × 10⁹/l.
Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će
dosegnuti DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
+--------------------+--------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | | |
| sa blagom | N=86 | N=12 | N=4 |
| limfopenijom^((a)) | | | |
| | | | |
| u riziku | | | |
+====================+:=============+:==============:+:==============:+
| Udio pacijenata | | 0.81 | 0.90 |
| koji je dostigao | | | |
| DGN (95% CI) | | (0.71, 0.89) | (0.81, 0.96) |
+--------------------+--------------+----------------+----------------+
(a) Pacijenti sa ABL < 910 i ≥ 800 ćelija/mm³ pri RBL, izuzev pacijenata
sa produženom teškom limfopenijom.
Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će
dosegnuti DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku
oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | | |
| sa umjerenom | N=86 | N=12 | N=4 |
| limfopenijom^((a)) | | | |
| | | | |
| u riziku | | | |
+====================+:==============+:==============:+:==============:+
| Udio pacijenata | | 0.57 | 0.70 |
| koji je dostigao | | | |
| DGN (95% CI) | | (0.46, 0.67) | (0.60, 0.80) |
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
(a) Pacijenti sa ABL< 800 i ≥ 500 ćelija/mm³ na RBL, izuzev pacijenata
sa produženom teškom limfopenijom.
Tabela 4: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će
dosegnuti DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | | |
| sa teškom | N=86 | N=12 | N=4 |
| limfopenijom^((a)) | | | |
| | | | |
| u riziku | | | |
+====================+:==============+:==============:+:==============:+
| Udio pacijenata | | 0.43 | 0.62 |
| koji je dostigao | | | |
| DGN (95% CI) | | (0.20, 0.75) | (0.35, 0.88) |
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
(a) Pacijenti sa ABL < 500 ćelija/mm³ na RBL, izuzev pacijenti sa
produženom teškom limfopenijom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedene su dvije, dvogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe,
placebom kontrolisane studije (DEFINE sprovedena kod 1234 pacijenta i
CONFIRM sprovedena kod 1417 pacijenata) kod pacijenata sa relapsno
remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Pacijenti sa progresivnim
oblikom MS nijesu bili uključeni u ova ispitivanja.
Efikasnost (vidjeti tabelu u nastavku) i bezbjednost pokazane su kod
pacijenata sa proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (engl. Expanded
Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 uključivo, koji su
doživjeli najmanje 1 recidiv tokom godine prije randomizacije ili su u
roku od 6 nedjelja nakon randomizacije snimali magnetnu rezonancu (MR)
mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+)
leziju. Studija CONFIRM je bila slijepa za ocjenjivača (tj.
ljekar/ispitivač koji procjenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj grupi
pacijent pripada) i uključivala je za poređenje referentni lijek
glatiramer acetat.
U studiji DEFINE pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti
osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 39 godina, trajanje
bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je
EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42%
je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR grupi 36%
pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku
(srednja vrijednost broja Gd + lezija 1,4).
U studiji CONFIRM pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti
osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje
bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo
je EDSS bodova > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a
30% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR grupi 45%
pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku
(srednja vrijednost broja Gd + lezija 2,4).
U poređenju sa placebom, ispitanici koji su bili na terapiji dimetil
fumaratom su imali klinički značajno i statistički značajno smanjenje:
udjela ispitanika sa relapsom unutar 2 godine (primarni parametar
praćenja studije DEFINE) i učestalost relapsa u toku 2 godine (primarni
parametar praćenja studije CONFIRM). Godišnja stopa relapsa za
glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u Ispitivanju
CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu sa
odobrenim informacijama za propisivanje lijeka.
Tabela 5: Efikasnost i bezbjednost u kontrolisanim studijama
+--------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| | DEFINE | CONFIRM |
+====================+================+================+================+================+================+
| | Placebo | Dimetil | Placebo | Dimetil | Glatiramer |
| | | fumarat 240 mg | | fumarat 240 mg | acetat |
| | | | | | |
| | | dva puta | | dva puta | |
| | | dnevno | | dnevno | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinički parametri praćenja^(a) |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj ispitanika | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Godišnja stopa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| relapsa | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos stopa (Rate | | 0,47 | | 0,56 | 0,71 |
| ratio) | | | | | |
| | | (0,37, 0,61) | | (0,42, 0,74) | (0,55, 0,93) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio u relapsu | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,51 | | 0,66 | 0,71 |
| (Hazard ratio) | | | | | |
| | | (0,40, 0,66) | | (0,51, 0,86) | (0,55, 0,92) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio progresije | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128^(#) | 0,156^(#) |
| | | | | | |
| onesposobljenosti | | | | | |
| potvrđeno nakon 12 | | | | | |
| nedjelja | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,62 | | 0,79 | 0,93 |
| (Hazard ratio) | | | | | |
| | | (0,44, 0,87) | | (0,52, 1,19) | (0,63, 1,37) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio progresije | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| onesposobljenosti | | | | | |
| | | | | | |
| potvrđeno nakon 24 | | | | | |
| nedjelja | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,77 | | 0,62 | 0,87 |
| (Hazard ratio) | | | | | |
| | | (0,52, 1,14) | | (0,37, 1,03) | (0,55, 1,38) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Parametri praćenja MR^(b) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj ispitanika | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 16,5 | 3,2 | 19,9 | 5,7 | 9,6 |
| (medijana) broja | | | | | |
| novih ili novo | (7,0) | (1,0)*** | (11,0) | (2,0)*** | (3,0)*** |
| proširenih T2 | | | | | |
| lezija | | | | | |
| | | | | | |
| tokom 2 godine | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos srednje | | 0,15 | | 0,29 | 0,46 |
| vrijednosti lezija | | | | | |
| | | (0,10, 0,23) | | (0,21, 0,41) | (0,33, 0,63) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 1,8 | 0,1 | 2,0 | 0,5 | 0,7 (0,0)** |
| (medijana) broja | | | | | |
| Gd lezija nakon 2 | (0) | (0)*** | (0,0) | (0,0)*** | |
| godine | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos vjerovatnoće | | 0,10 | | 0,26 | 0,39 |
| | | | | | |
| (95% CI) | | (0,05, 0,22) | | (0,15, 0,46) | (0,24, 0,65) |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 5,7 | 2,0 | 8,1 | 3,8 | 4,5 (2,0)** |
| (medijana) broja | | | | | |
| novih | (2,0) | (1,0)*** | (4,0) | (1,0)*** | |
| hipointenzivnih | | | | | |
| | | | | | |
| T1 lezija tokom 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos srednje | | 0,28 | | 0,43 | 0,59 |
| vrijednosti lezija | | | | | |
| | | (0,20, 0,39) | | (0,30, 0,61) | (0,42, 0,82) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
^(a)Sve analize kliničkih parametara praćenja su bile na populaciji
predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat);
^(b)MR analiza je koristila MR kohortu
*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001;
#nema statističkog značaja
1736 izabranih pacijenata RRMS-om iz pivotalne studija (DEFINE i
CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u
trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je
procjena dugotrajne bezbjednosti dimetil fumarata kod pacijenata s
RRMS-om. Od 1736 pacijenata prosječno je polovina njih (909, 52%) bilo
liječeno 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano kroz sva 3
ispitivanja liječen dimetil fumaratom 240 mg dva puta na dan, dok je 249
pacijenata, koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM primali
placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo terapiju 240 mg dva puta na dan.
Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno liječeni
su do 12 godina.
Tokom ENDORSE studije, više od polovine pacijenata liječenih dimetil
fumaratom 240 mg dva puta na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata,
kontinuirano liječenih dva puta dnevno kroz 3 ispitivanja, prilagođena
godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95% CI: 0,156; 0,244) u studijama
DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod
pacijenata, koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja
stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) u studijama
DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSEU.
U studiji ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu
progresiju onesposobljenosti (mjerenu kao šestomjesečna kontinuirana
progresija onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri
ispitivanja pokazuju da pacijenti liječeni dimetil fumaratom imaju
dosljedne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blagi
porast prosječnih EDSS bodova kroz cijelo ispitivanje ENDORSE. MR
procjene do 6 godina, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da
većina pacijenata (otprilike 90%) nema Gd+ lezija. Tokom perioda od 6
godina, godišnje prilagođen prosječan broj novih ili novoproširenih T2 i
novih T1 lezija ostaje nizak.
Efikasnost kod pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti:
U studijama DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan efekat liječenja
relapsa u podgrupi pacijenata sa visokom aktivnošću bolesti, dok efekat
u periodu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije
jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest sa visokom aktivnošću je
definisana kako slijedi:
- Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više
Gd-pozitivnih lezija na mozgu ustanovljeno snimanjem MR (n=42 u DEFINE;
n=51 u CONFIRM) ili,
- Pacijenti koji nijesu imali odgovor na potpuno i odgovarajuće
liječenje (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su
imali barem 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i
najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili barem 1
Gd-pozitivnu leziju ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom
stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine
(n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost dimetil fumarata kod pedijatrijskih pacijenata
sa RRMS-om procijenjene su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju
aktivno-kontrolisanom (interferon beta-1a) paralelnom grupom pacijenata
sa RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina. Stotinu i pedeset
pacijenata bilo je randomizovano tako da su tokom 96 nedjelja primali
dimetil fumarat (240 mg dva puta na dan, peroralno) ili interferon
beta-1a (30 μg i.m. jednom nedjeljno). Primarna mjera ishoda bila je
udio pacijenata bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2
na MR snimku u 96. nedjelji. Glavna mjera sekundarnog ishoda bio je broj
novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimku mozga u
96. nedjelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za
primarnu mjeru ishoda nije bilo unaprijed planirane potvrdne hipoteze.
Udio pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija
na MR snimku u 96. nedjelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u
grupi koja je primala dimetil fumarat naspram 2,8% u grupi koja je
primala interferon beta-1a. Srednja vrijednost broja novih ili
novoproširenih T2 lezija u 96. nedjelji u odnosu na početni broj,
prilagođeno za broj T2 lezija na početku i dob (ITT populacija, ali bez
pacijenata kojima nije sprovedena MR pretraga) bila je 12,4 za dimetil
fumarat i 32,6 za interferon beta-1a.
Do kraja 96-nedjelje otvorenog ispitivanja, vjerovatnoća kliničkog
relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetil fumarat i 48% u
grupi koja je primala interferon beta-1a.
Bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 godina
do manje od 18 godina) koji su liječeni dimetil fumaratom kvalitativno
je uporediv sa onim prethodno zapaženim kod odraslih pacijenata (vidjeti
dio 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Oralno primijenjen dimetil fumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu
pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometil
fumarat, koji je takođe aktivan. Dimetil fumarat se ne može
kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene dimetil fumarata. Prema
tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetil fumarat su
obavljene sa plazma koncentracijama monometil fumarata. Farmakokinetički
podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih
ispitanika.
Resorpcija
Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lijek Dimetex
gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži mini tablete koje su zaštićene
gastrorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne
napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa
multiplom sklerozom uzimali lijek jačine 240 mg dva puta dnevno uz
obrok, medijana maksimalne koncentracije (Cmax) je bila 1,72 mg/l, a
ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/l.
Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u
ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom
sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao
dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne
kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u
odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/l za dva puta dnevno u
poređenju sa 1,93 mg/l za tri puta dnevno) bez bezbjednosnih
implikacija.
Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetil fumaratu.
Međutim, lijek Dimetex treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava
podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili
gastrointestinalne neželjene tegobe (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije nakon oralne primjene 240 mg dimetil
fumarata varira između 60 l i 90 l. Vezanje monometil fumarata za
proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.
Biotransformacija
Kod ljudi, dimetil fumarat se u velikoj mjeri metaboliše, tako da se
manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Prije nego
što dođe u sistemski krvotok, dimetil fumarat se početno metaboliše
esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i
tkivima. Nakon toga, dimetil fumarat se metabolizuje u ciklusu
trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema.
Ispitivanje pojedinačnom dozom od 240 mg 14C-dimetil fumarata je
pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi
cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i
monometil fumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz
ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO₂ glavni put
eliminacije.
Eliminacija
Glavni put eliminacije dimetil fumarata je izdisanje CO₂, čime se
eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i
fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, respektivno.
Terminalno poluvrijeme eliminacije monometil fumarata je kratko
(približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema
cirkulišućeg monometil fumarata. U terapeutskom režimu sa ponovljenim
dozama dimetil fumarata ne dolazi do akumulacije izvornog lijeka ili
monometil fumarata.
Linearnost
Izloženost dimetil fumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa
pojedinačnim i ponovljenim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360
mg.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Na osnovu rezultata analize varijanse (engl. Analysis of Variance,
ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i
PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mjere bezbjednosti i
efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.
Pol i uzrast nijesu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetil
fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina
nije ispitivana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj
dva puta dnevno bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom
ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21).
Farmakokinetika lijeka Dimetex kod ovih adolescentnih pacijenata bila je
u skladu sa onom prethodno zabilježenom kod odraslih pacijenata (Cmax:
2,00±1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom
dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/l).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije
dimetil fumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena
farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije
sprovedena.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da esteraze metabolizuju dimetil fumarat i monometil fumarat, bez
posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa
oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije opisane u djelovima ,,Toksikologija” i
,,Reproduktivna toksičnost” u nastavku nijesu bile primijećene u
kliničkim studijama, ali su primijećene kod životinja na nivoima
izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti.
Mutageneza
Dimetil fumarat i monometil fumarat su bili negativni u nizu in vitro
testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u
ćelijama sisara). Dimetil fumarat je bio negativan u in vivo
mikronukleusnom testu kod pacova.
Karcinogeneza
Ispitivanja karcinogenosti dimetil fumarata sprovedena su u periodu do 2
godine kod miševa i pacova. Dimetil fumarat je davan oralno u dozama od
25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa i u dozama od 25, 50, 100 i 150
mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma
bubrega bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj
izloženosti (PIK) preporučene doze za ljude. Kod pacova, učestalost
tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana primjenom doze od 100
mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene doze za
ljude. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.
Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežljezdanog želuca
(predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj
dozi za ljude kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj dozi za ljude
kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod
ljudi.
Toksikologija
Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa
suspenzijom dimetil fumarata (dimetil fumarat u 0,8%
hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom.
Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom
primjenom kapsula dimetil fumarata.
Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponovljene oralne primjene
dimetil fumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta
životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što
upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem
(2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija.
Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 11
mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primijećena je na
osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su
dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 12 mjeseci, nekroza
pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od
preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primijećene su
na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj
ovih nalaza za ljude.
Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i
pasa. Nalazi su primijećeni pri primjeni približno preporučene doze kod
pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK).
Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.
U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili dužim, predželudac miševa i
pacova se sastojao od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze,
zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa
i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.
Reproduktivna toksičnost
Oralna primjena dimetil fumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250
i 375 mg/kg/dan prije i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost
mužjaka do najveće testirane doze (najmanje 2 puta veće od 17 od 19
preporučene doze na osnovu PIK). Pri oralnoj primjeni dimetil fumarata
kod ženki pacova u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan prije i tokom
parenja i nastavkom do 7. dana gestacije, uočeno je smanjenje broja
estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom
pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na osnovu
PIK). Međutim, ove promjene ne utiču na plodnost ili broj začetih
vijabilnih fetusa.
Pokazano je da dimetil fumarat prelazi kroz membranu placente u krv
fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa
prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nijesu primijećene malformacije
kod bilo koje doze dimetil fumarata kod pacova ili kunića. Primjena
dimetil fumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim
pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod
majke kod doze 4 puta veće od preporučene na osnovu PIK i male mase
fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih
ekstremiteta) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja
masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u
odnosu na toksičnost po majku (smanjena tjelesna težina i potrošnja
hrane).
Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan
gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na
embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja tjelesne mase majke kod
doze 7 puta veće od preporučene i povećanom broju abortusa kod doze 16
puta veće od preporučene na osnovu PIK.
Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan
pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih tjelesnih masa
u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrijevanju mužjaka F1
potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo
uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna masa potomstva
smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.
Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova
svakodnevnom peroralnom primjenom dimetil fumarata od 28. do 90. – 93.
dana poslije okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina
kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac
slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju,
dimetil fumarat nije uticao na razvoj, neurobihejvioralno ponašanje ili
plodnost ženki i mužjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg/dan
(približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu
ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome,
u drugom ispitivanju na juvenilnim mužjacima pacova uticaj na
reproduktivne organe i pomoćne žlijezde mužjaka nijesu primijećeni pri
primjeni doza dimetil fumarata do najviše 375 mg/kg na dan (približno 15
puta više od pretpostavljene vrijednosti PIK pri preporučenoj
pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su
uočeni smanjeni sadržaj minerala i gustina kosti femura i lumbalnih
pršljena. Denzitometrijske promjene kostiju primijećene su takođe i kod
juvenilnih pacova nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog
estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni
metabolit monometil fumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske
promjene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od
predviđene vrijednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća
je povezanost između uticaja na kosti i manje tjelesne mase, ali se ne
može isključiti ni direktan uticaj. Nalazi na kostima od ograničenog su
značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije
poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mini tablete):
Celuloza, mikrokristalna (PH112);
Krospovidon (tip A);
Talk;
Povidon K30;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Trietil citrat;
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1);
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Triacetin.
Sastav kapsule (tijelo/kapa):
Želatin;
Titan dioksid (E171);
Brilliant blue FCF FD&C Blue 1 (E133);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
Sastav crnog mastila za štampu
Šelak;
Kalijum hidroksid;
Propilen glikol (E1520);
Gvožđe (III) oksid, crni (E172);
Amonijak, rastvor koncentrovani;
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister, koji sadrži 7
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 8 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica,
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 2030/25/497 – 1100
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 2030/25/498 – 1101
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
31.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
INN: dimetil fumarat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetil fumarata.
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetil fumarata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Gastrorezistentna kapsula, tvrda
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i bijelim
neprozirnim tijelom, dužine 21,4 mm, s utisnutom oznakom „DMF 120” crnim
mastilom na tijelu kapsule, koja sadrži deset bijelih do skoro bijelih
mini tableta.
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Tvrda želatinska kapsula sa zelenom neprozirnom kapicom i tijelom,
dužine 23,2 mm, s utisnutom oznakom „DMF 240” crnim mastilom na tijelu
kapsule, koja sadrži dvadeset bijelih do skoro bijelih mini tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Dimetex je indikovan za liječenje odraslih i pedijatrijskih
pacijenata uzrasta 13 i više godina sa relapsno-remitentnom multiplom
sklerozom (RRMS).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba započeti pod nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.
Doziranje
Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba
povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno
(vidjeti dio 4.4).
Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu
dozu. Pacijent smije uzeti propuštenu dozu samo ako je između doza
proteklo 4 sata. U suprotnom, potrebno je sačekati sljedeće doziranje.
Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu
naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih
neželjenih reakcija. U okviru mjesec dana mora se nastaviti sa
preporučenom dozom održavanja od 240 mg dva puta dnevno.
Lijek Dimetex treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka
Dimetex sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji
imaju nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili gastrointestinalne
neželjene reakcije (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 4.8).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Dimetex bila je ograničena
izloženost pacijenata uzrasta od 55 godina i starijih i nije bio
uključen dovoljan broj pacijenata uzrasta od 65 godina i starijih kako
bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ovog uzrasta reaguju drugačije
od mlađih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja aktivne
supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih
osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Oprez je potreban kod
terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od 13 godina
i starijih. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 4.4, 4.8,
5.1 i 5.2.
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka kod djece između 10 i 12
godina starosti. Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Dimetex kod
djece mlađe od 10 godina nijesu još utvrđene.
Način primjene
Lijek Dimetex je namijenjen za oralnu primjenu.
Kapsulu treba progutati cijelu. Kapsula ili njen sadržaj se ne smije
drobiti, dijeliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer gastrorezistentni
omotač mini tableta sprječava iritirajuće dejstvo na crijeva.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija
(PML).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Krvne/laboratorijske analize
U kliničkim ispitivanjima kod osoba na terapiji dimetil fumaratom
primijećene su promjene u vrijednostima laboratorijskih analiza za
ispitivanje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8). Nijesu poznate kliničke
implikacije ovih promjena. Procjena funkcije bubrega (npr. koncentracije
kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje prije
započinjanja terapije, nakon 3 i 6 mjeseci terapije, a nakon toga svakih
6 do 12 mjeseci i kako je klinički indikovano.
Terapija dimetil fumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre
usljed primjene lijeka, uključujući povećanje vrijednosti enzima jetre
(≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije
ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon
nekoliko nedjelja ili nakon dužeg vremena. Povlačenje neželjenih
reakcija primijećeno je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja
terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrijednosti
aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotransferaze (AST)) i koncentracije ukupnog bilirubina, kako je
klinički indikovano.
Pacijenti na terapiji lijekom Dimetex mogu razviti limfopeniju (vidjeti
dio 4.8). Prije započinjanja terapije lijekom Dimetex mora se provjeriti
kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj
limfocita ispod normalnog raspona, potrebno je uraditi detaljnu analizu
potencijalnih uzroka prije započinjanja terapije lijekom Dimetex.
Dimetil fumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim
brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju ovih pacijenata.
Terapija lijekom Dimetex se ne smije započinjati kod pacijenata sa
teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 10⁹/l).
Kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provjeravati svaka
3 mjeseca nakon početka terapije.
Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML), kod pacijenata sa limfopenijom preporučuju se sljedeće dodatne
mjere opreza:
• Terapiju lijekom Dimetex potrebno je prekinuti kod pacijenata sa
dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 10⁹/l) koja
traje duže od 6 mjeseci.
• Odnos koristi i rizika terapije lijekom Dimetex treba razmotriti kod
pacijenata sa neprekidnim umjerenim smanjenjem apsolutnog broja
limfocita ≥ 0,5 x 10⁹/L i < 0,8 x 10⁹/l u trajanju dužem od 6 mjeseci
• Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih
vrijednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije,
preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba
razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML
(vidjeti dio o PML nastavku).
Broj limfocita treba pratiti do oporavka. Nakon oporavka i u odsustvu
alternativnih opcija liječenja, odluka da li će se ponovo početi sa
primjenom lijeka Dimetex nakon prekida liječenja treba da bude zasnovana
na kliničkoj procjeni.
Magnetna rezonanca (MR)
Prije započinjanja terapije lijekom Dimetex, početni MR nalaz (urađen
obično u okviru 3 mjeseca), treba da bude dostupan kao referenca.
Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim
i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao dio pojačanog
nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od
PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled
u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
PML je prijavljena kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti
dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham
virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili može dovesti do teškog
invaliditeta.
Do slučajeva PML došlo je tokom primjene dimetil fumarata i drugih
ljekova koji sadrže fumarate u stanju limfopenije (broj limfocita ispod
donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do
teška limfopenija povećava rizik od nastanaka PML uz istovremenu
primjenu lijeka Dimetex, ali se rizik ne može isključiti ni kod
pacijenata sa blagom limfopenijom.
Dodatni faktori koji bi mogli doprinijeti povećanom riziku od nastanaka
PML u stanju limfopenije su:
- trajanje terapije lijekom Dimetex. Slučajevi PML su se pojavili nakon
približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem
terapije nije poznata;
- značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne
za imunsku odbranu (vidjeti dio 4.8);
- prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (vidjeti u
nastavku).
Ljekari moraju procijeniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da
li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ako je tako, da li su
ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.
Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti
primjenu lijeka Dimetex i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procjene,
uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom
kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti
slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su
raznovrsni, razvijaju se danima do nedjeljama, a uključuju progresivnu
slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, poremećaj vida i
promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije
i promjene ličnosti. Ljekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome
koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primijetiti. Pacijente
takođe treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili njegovatelje o
svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih pacijent nije
svjestan.
PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u
obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV
antitijela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji
dimetil fumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na
anti-JCV antitijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne
isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.
Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju
lijekom Dimetex.
Prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije
Nijesu sprovedena ispitivanja procjene efikasnosti i bezbjednosti lijeka
Dimetex kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje
tok bolesti, na lijek Dimetex. Prethodna imunosupresivna terapija može
doprinijeti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetil
fumaratom.
Slučajevi PML su zabilježeni kod pacijenata koji su prethodno bili na
terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Ljekari moraju
imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida
terapije natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.
Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa lijekom
Dimetex došlo je kod pacijenata koji su prethodno primali
imunomodulatornu terapiju.
Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na
lijek Dimetex, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i mehanizam
djelovanja druge terapije, kako bi se izbjegao aditivan imuni efekat,
dok se istovremeno smanjuje rizik od reaktivacije MS-a.
Preporučuje se analiza kompletne krvne slike prije započinjanja primjene
lijeka Dimetex i redovno tokom terapije (vidjeti dio
„Krvne/laboratorijske analize” u prethodnom tekstu).
Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre
Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri liječenju ovih
pacijenata (vidjeti dio 4.2).
Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta
Lijek Dimetex nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću
gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri liječenju ovih
pacijenata.
Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine
U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex
pojavili su se naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine. Kod većine
pacijenata bili su blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci iz
ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta
crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa dimetil fumaratom
najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primjena 75
mg acetilsalicilne kiseline bez gastrorezistentnog omotača može imati
povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila
praćenih osjećajem vrućine (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja kod
zdravih ispitanika, smanjile su se učestalost i ozbiljnost naleta
crvenila praćenih osjećajem vrućine u periodu doziranja.
U kliničkim ispitivanjima, 3 od ukupno 2 560 pacijenata na terapiji
dimetil fumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih
osjećajem vrućine, koji su vjerovatno bili reakcije preosjetljivosti ili
anafilaktičke reakcije. Ti događaji nijesu bili opasni po život, ali su
iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate
pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz
osjećaj vrućine (vidjeti djelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primjene lijeka Dimetex.
Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem,
osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetil fumarat izaziva anafilaksu
nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primjene prve doze, ali
se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti
ozbiljne i životno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savjetovati da
prekinu sa primjenom lijeka Dimetex i da potraže hitnu medicinsku pomoć
ukoliko primijete znake ili simptome anafilakse. Ne smije se ponovno
započeti terapija (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze III učestalost infekcija (60%
u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična
kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex ili placebom.
Međutim, ako pacijent razvije tešku infekciju zbog imunomodulatornih
svojstava lijeka Dimetex (vidjeti dio 5.1), mora se razmotriti prekid
liječenja lijekom Dimetex i procijeniti potencijalna korist i rizik
prije ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju dimetil
fumarat moraju biti upućeni da ljekaru prijave simptome infekcije.
Pacijenti sa teškim infekcijama ne smiju započeti terapiju lijekom
Dimetex sve dok se infekcija(e) ne sanira.
Nije zabilježena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa
brojem limfocita < 0,8 x 10⁹/l ili < 0,5 x 10⁹/l (vidjeti dio 4.8). Ako
se terapija nastavi u prisustvu umjerene do teške produžene limfopenije,
rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti
isključen (vidjeti dio 4.4, pasus PML).
Herpes zoster infekcije
Tokom primjene lijeka Dimetex pojavili su se slučajevi herpes zostera.
Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i
ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster
infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes
zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i
meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu
pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju
lijek Dimetex potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes
zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U
slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primijeniti
odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster
infekcijama potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Dimetex dok
se infekcija ne izliječi (vidjeti dio 4.8).
Započinjanje terapije
Terapiju lijekom Dimetex treba započeti postepeno kako bi se smanjila
pojava naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine i gastrointestinalnih
neželjenih reakcija (vidjeti dio 4.2).
Fanconi-jev sindrom
Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primjenom
lijeka koji sadrži dimetil fumarat u kombinaciji sa drugim estrima
fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekid
terapije dimetil fumaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja
funkcije bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično
reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija
(uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i
fosfaturija (može biti prisutna istovremeno sa hipofosfatemijom).
Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i
slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti
hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima,
povećane vrijednosti alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama.
Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez
povećane vrijednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne
filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u
obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil je kvalitativno sličan kod pedijatrijskih pacijenata
u poređenju sa odraslima i samim tim upozorenja i mjere opreza važe i za
pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbjednosnom
profilu vidjeti dio 4.8.
Dugotrajna bezbjednost lijeka Dimetex u pedijatrijskoj populaciji još
nije utvrđena
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek Dimetex nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili
imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom
istovremene primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze,
istovremeno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom
kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički relevantnim porastom
infekcije.
Tokom terapije lijekom Dimetex može se razmotriti istovremena
vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U
kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali
dimetil fumarata u dozi od 240 mg dva puta dnevno tokom najmanje 6
mjeseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 mjeseca
(n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje
titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije
vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu
konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je
imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne
polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T ćelija)
varirao u obje terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao
povećanje titra antitijela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je
kod manjeg broja pacijenata u obje terapijske grupe. Zabilježen je nešto
veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni
polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovani interferon.
Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti živih
atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju lijek Dimetex. Žive
vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne
treba ih davati pacijentima na terapiji lijekom Dimetex, osim u
izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik
manji od rizika za pojedinca ako se ne vakciniše.
Tokom terapije lijekom Dimetex treba izbjegavati istovremenu upotrebu
(topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.
Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetil fumarat prije nego što
dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus
trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP).
Nijesu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije ljekova u in
vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju
p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetil fumarata i monometil
fumarata (primarni metabolit dimetil fumarata) za proteine.
Uobičajeno primjenjivani ljekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom,
intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su
ispitani na potencijalne interakcije sa dimetil fumaratom i pokazalo se
da nijesu promijenili farmakokinetički profil dimetil fumarata.
Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava
naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine povezana sa lijekom Dimetex
najvjerovatnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na
zdravim ispitanicima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne
kiseline bez gatrorezistentnog omotača, 30 minuta prije primjene lijeka
Dimetex, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedjelje doziranja, nije
promijenila farmakokinetički profil lijeka Dimetex. Kod pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće
rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline prije nego što se
ona primijeni istovremeno sa lijekom Dimetex. Dugotrajna (> 4 nedjelje)
neprekidna upotreba acetilsalicilne kiseline nije ispitana (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Istovremena terapija nefrotoksičnim ljekovima (kao što su
aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili
litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr.
proteinuriju, vidjeti dio 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetil
fumarat (vidjeti dio 4.4 Krvne/laboratorijske analize).
Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo uticaja na
izloženost dimetil fumarata i nije bilo povezano sa povećanjem
neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića
(više od 30 vol. % alkohola) treba izbjegavati sat vremena nakon
uzimanja lijeka Dimetex, jer alkohol može dovesti do povećanja
učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.
In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nijesu pokazala interakciju između
lijeka Dimetex i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju
istovremena primjena lijeka Dimetex sa kombinovanim oralnim
kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno
promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nijesu sprovedena
ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge
progestagene, uticaj lijeka Dimetex na izloženost ovim kontraceptivima
se ne očekuje.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetil fumarata na plodnost kod
ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi
dimetil fumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja
plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka ili su podaci o primjeni dimetil fumarata kod
trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se upotreba
lijeka Dimetex tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste odgovarajuće mjere kontracepcije (vidjeti dio 4.5).
Lijek Dimetex se može primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to
neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za
fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se dimetil fumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom
Dimetex. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist
terapije za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Dimetex nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na
sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom
kliničkih studija nijesu javili efekti koji bi uticali na ove
sposobnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata na
terapiji dimetil fumaratom su bile naleti crvenila praćeni osjećajem
vrućine i gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, bol u
stomaku, bol u gornjem dijelu stomaka). Naleti crvenila praćeni
osjećajem vrućine i gastrointestinalne tegobe imaju tendenciju da se
jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog mjeseca), a pacijenti
kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine i
gastrointestinalne tegobe, mogu i dalje da ih povremeno imaju tokom
čitavog perioda trajanja terapije lijekom Dimetex. Najčešće prijavljene
neželjene reakcije koje su dovele do prekida (učestalost > 1%) kod
pacijenata na terapiji lijekom Dimetex su naleti crvenila praćeni
osjećajem vrućine (3%) i gastrointestinalne tegobe (4%).
U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima,
ukupno 2468 pacijenata primalo je lijek Dimetex i bili su praćeni tokom
perioda do 4 godine, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 3588
pacijenata–godina. Približno 1056 pacijenata primalo je više od 2 godine
terapiju lijekom Dimetex. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim
ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija,
postmarketinških studija bezbjednosti i spontanog prijavljivanja
prikazane su u tabeli u nastavku.
Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih
reakcija je izražena prema sljedećim kategorijama:
- veoma često (≥ 1/10)
- često (≥ 1/100 do < 1/10)
- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- veoma rijetko (< 1/10 000)
- nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka)
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| MedDRA klasifikacija | Neželjena reakcija | Kategorija |
| sistema | | učestalosti |
| | | |
| organa | | |
+========================+=======================+=====================+
| Infekcije i | gastroenteritis | Često |
| infestacije | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | progresivna | Nepoznata |
| | multifokalna | učestalost |
| | | |
| | leukoencefalopatija | |
| | (PML) | |
| +-----------------------+---------------------+
| | herpes zoster | Nepoznata |
| | | učestalost |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji krvi i | limfopenija | Često |
| limfnog sistema | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | leukopenija | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | trombocitopenija | Povremeno |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji imunog | preosjetljivost | Povremeno |
| sistema | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | anafilaksa | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | dispneja | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | hipoksija | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | hipotenzija | Nepoznata |
| | | učestalost |
| +-----------------------+---------------------+
| | angioedem | Nepoznata |
| | | učestalost |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji nervnog | osjećaj žarenja | Često |
| sistema | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Vaskularni poremećaji | naleti crvenila | Veoma često |
| | praćeni osjećajem | |
| | | |
| | vrućine | |
| +-----------------------+---------------------+
| | naleti vrućine | Često |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Respiratorni, | rinoreja | Nepoznata |
| torakalni i | | učestalost |
| | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Gastrointestinalni | proliv | Veoma često |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | mučnina | Veoma često |
| +-----------------------+---------------------+
| | bol u gornjem dijelu | Veoma često |
| | stomaka | |
| +-----------------------+---------------------+
| | bol u stomaku | Veoma često |
| +-----------------------+---------------------+
| | povraćanje | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | dispepsija | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | gastritis | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | gastrointestinalni | Često |
| | poremećaj | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Hepatobilijarni | povećana vrijednost | Često |
| poremećaji | aspartat | |
| | | |
| | aminotransferaza | |
| +-----------------------+---------------------+
| | povećana vrijednost | Često |
| | alanin | |
| | | |
| | aminotransferaza | |
| +-----------------------+---------------------+
| | oštećenje jetre | Nepoznata |
| | usljed primjene | učestalost |
| | | |
| | lijeka | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji kože i | pruritus | Često |
| potkožnog | | |
| | | |
| tkiva | | |
| +-----------------------+---------------------+
| | osip | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | eritem | Često |
| +-----------------------+---------------------+
| | alopecija | Često |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Poremećaji bubrega i | proteinurija | Često |
| urinarnog | | |
| | | |
| sistema | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Opšti poremećaji i | osjećaj vrućine | Često |
| reakcije na | | |
| | | |
| mjestu primjene | | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
| Ispitivanja | ketoni izmjereni u | Veoma često |
| | urinu | |
| +-----------------------+---------------------+
| | prisustvo albumina u | Često |
| | urinu | |
| +-----------------------+---------------------+
| | smanjen broj bijelih | Često |
| | krvnih ćelija | |
+------------------------+-----------------------+---------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Naleti crvenila praćeni osjećajem vrućine
U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila
praćenih osjećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine
(7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji lijekom
Dimetex u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osjećajem
vrućine su obično opisani kao crvenilo uz osjećaj vrućine ili nalet
vrućine, ali može uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo,
svrab i osjećaj žarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osjećajem
vrućine uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom
prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati
sa prekidima tokom čitavog perioda terapije lijekom Dimetex. Kod većine
ovih pacijenata, pojave naleta crvenila praćenih osjećajem vrućine su
bile blage ili umjerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji
lijekom Dimetex je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih
osjećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog
osjećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani
eritem, osip i/ili pruritus, primijećena je kod manje od 1% pacijenata
na terapiji lijekom Dimetex (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Gastrointestinalne tegobe
Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na
10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu stomaka [10% u
odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u
odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod
pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo.
Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije
(prvenstveno tokom prvog mjeseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju
mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije dimetil
fumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile
gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umjerene. Četiri
procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex
prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost
ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i
gastritis, primijećena je kod 1% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex
(vidjeti dio 4.2).
Funkcija jetre
Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina
pacijenata sa povećanim vrijednostima transaminazama jetre imala je
vrijednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normale
(GGN). Povećana učestalost povećanja vrijednosti transaminaza jetre kod
pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo
primijećena je uglavnom tokom prvih 6 mjeseci terapije. Povećanje
vrijednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta
od GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali
placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex. Prekid
terapije zbog povećanih vrijednosti transaminaza jetre bio je < 1% i
sličan kod pacijenata na terapiji lijekom Dimetex ili placebom. U
placebo kontrolisanim ispitivanjima nijesu primijećena povećanja
vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremeno povećanim
vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.
Povećanje vrijednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usljed
primjene lijeka (povećanja vrijednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz
istovremena povećanja vrijednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN)
prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primjene lijeka Dimetex nakon
stavljanja lijeka u promet, a nestali su sa prestankom terapije.
Limfopenija
Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala
normalne vrijednosti broja limfocita prije započinjanja terapije. Nakon
terapije lijekom Dimetex, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala
se tokom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj
limfocita smanjio za oko 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost
i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Vrijednosti
broja limfocita < 0,5 x 109/l primijećene su kod < 1% pacijenata na
terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji lijekom Dimetex. Broj
limfocita < 0,2 x 10⁹/l primijećen je kod jednog pacijenta na terapiji
lijekom Dimetex ni kod jednog pacijenta na terapiji placebom.
U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata
koji su bili na terapiji lijekom Dimetex imalo je limfopeniju
(definisanu u tim ispitivanjima kao < 0, 91 × 10⁹/l). Blaga limfopenija
(broj ≥ 0,8 × 10⁹/l i < 0,91 × 109/L) primijećena je kod 28% pacijenata;
umjerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 10⁹/l i < 0,8 x 10⁹/l) u trajanju od
najmanje šest mjeseci primijećena je kod 10% pacijenata, a teška
limfopenija (broj < 0,5 x 10⁹/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci
primijećena je kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod
većine broj limfocita je ostao < 0,5 x 10⁹/l tokom nastavka terapije.
Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon
stavljanja lijeka u promet, u 48. nedjelji terapije lijekom Dimetex
(n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umjereno (broj od ≥ 0,2 × 10⁹/l
do < 0,4 × 10⁹/l) ili ozbiljno (< 0,2 × 10⁹/l) kod do 37% odnosno 6%
pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59%
pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 10⁹/l i 25% pacijenata sa brojem
ćelija < 0,1 × 10⁹/l.
Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije
Kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Dimetex prijavljeni su
slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala
progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4).
PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati tešku invalidnost. U
jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetil
fumarat razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj
limfocita najčešće < 0,5 × 10⁹/l tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom.
U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet, PML se
takođe javila u prisustvu umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 10⁹/l do
vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti definisane
referentnim rasponom lokalne laboratorije).
U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija provjerene u
vrijeme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 × 109/L,
dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do
0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od <
0,5 × 109/L do vrijednosti ispod donje granice normalnih vrijednosti).
Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata bio smanjen.
Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od
PML uz primjenu lijeka Dimetex, međutim, PML se takođe javlja i kod
pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u
postmarketinškom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet javila se kod
pacijenata uzrasta iznad 50 godina.
Tokom primjene lijeka Dimetex prijavljeni su slučajevi herpes zoster
infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, koje je u
toku, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji lijekom
Dimetex, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do
pojave herpes zoster infekcije. Ovi događaji u većini slučajeva bili su
blage do umjerene težine. Kod većine ispitanika, uključujući i one kod
kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio
je iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim
brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija
je ocijenjena kao umjerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon
stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija
nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju
limfocita kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon
stavljanja lijeka u promet su ograničeni. Međutim, među prijavljenim
slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umjerena (< 0,8 × 10⁹/l
do 0,5 × 10⁹/l) ili teška (< 0,5 × 10⁹/l do 0,2 × 10⁹/l) limfopenija
(vidjeti dio 4.4).
Izmijenjene vrijednosti laboratorijskih analiza
U placebo kontrolisanim ispitivanjima mjerenje koncentracije ketona u
urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji lijekom
Dimetex (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima
nijesu primijećene nepovoljne kliničke posljedice.
Vrijednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata
koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu na placebo (nakon 2
godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrijednosti bila
je 25% odnosno 15%), a vrijednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećale
su se kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Dimetex u odnosu
na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na
početne vrijednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba
parametra ostale su u normalnom rasponu.
Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila primijećeno je
tokom prva 2 mjeseca terapije.
Pedijatrijska populacija
U 96-nedjeljnom otvorenom, randomizovanom aktivnom kontrolisanom
ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS od 10 godina do mlađih
od 18 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva
puta dnevno do kraja terapije; ispitivana populacija, n=78),
bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom
ranije zabilježenom kod odraslih pacijenata.
Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja za odrasle. Dakle, doprinos dizajna
kliničkog ispitivanja brojčanim razlikama u neželjenim reakcijama između
pedijatrijske i odrasle populacije, ne može se isključiti.
Sljedeći neželjeni događaji su češće prijavljeni (≥ 10%) u
pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:
• Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata liječenih lijekom Dimetex
u odnosu na 36% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.
• Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata
liječenih lijekom Dimetex naspram 31% kod pacijenata liječenih
interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje je najčešće
prijavljeno kod dimetil fumarata.
• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji prijavljeni su kod
32% pacijenata liječenih lijekom Dimetex u odnosu na 11% kod pacijenata
liječenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj
su najčešće prijavljeni kod dimetil fumarata.
• Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijentkinja liječenih lijekom
Dimetex u odnosu na 7% pacijentkinja liječenih interferonom beta-1a.
U malom 24-nedjeljnom otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod
pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom
(RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana,
a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije;
populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost, n=22), nakon kojeg je
uslijedio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedjelja (240 mg dva
puta dnevno; populacija u kojoj se procjenjivala bezbjednost n=20),
bezbjednosni profil je bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih
pacijenata.
Dostupni su ograničeni podaci kod djece između 10 i 12 godina.
Bezbjednost lijeka Dimetex kod pedijatrijskih pacijenata sa multiplom
sklerozom mlađih od 10 godina još uvijek nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Prijavljeni su slučajevi predoziranja lijekom Dimetex. Simptomi opisani
u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih
dejstava lijekom Dimetex. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi
povećale eliminaciju lijeka Dimetex, niti ima poznatog antidota. U
slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje simptomatske
suportivne terapije kako je klinički indikovano.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi
ATC kod: L04AX07
Mehanizam dejstva
Mehanizam kojim dimetil fumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj
sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju
da dimetil fumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno
aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2
[engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da
dimetil fumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od
Nrf2 kod pacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamsko dejstvo
Dejstva na imuni sistem
U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetil fumarat je pokazao
anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetil fumarat i
monometil fumarat, primarni metabolit dimetil fumarata, značajno su
smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posljedično otpuštanje
pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u
pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa
psorijazom, dimetil fumarat je uticao na fenotipove limfocita preko
smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon
pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetil fumarat je pokazao
terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i
neuroinflamatorne povrede.
U ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE,
CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetil fumaratom srednja vrijednost
broj limfocita smanjivala se u prosjeku za približno 30% u odnosu na
početnu vrijednost tokom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U
ovim studijama, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetil fumaratom
sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN , 910 ćelija/mm3)
je praćeno za oporavak broja limfocita na DGN.
Na slici 1. prikazan je udio pacijenata bez produžene teške limfopenije
procijenjenih da će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode.
Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je
definisana kao posljednja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja
dimetil fumaratom. Procijenjeni udio pacijenata sa blagom, umjerenom i
teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita vratio do DGN
(ABL ≥ 0,9 x 10⁹ /l) u 12. nedjelji i 24. nedjelji, prikazan je u
tabelama 1, 2. i 3 uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška
Kaplan-Meier procjene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću
Greenwood-ove formule.
Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata kod kojih se broj
limfocita vratio do ≥ 910 ćelija/mm3 (0,9 × 10⁹/l) DGN u odnosu na
vrijednost na početku oporavka (RBL)
[]
Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3, 910 ćelija/mm3 odgovara 0,5 ×
10⁹/l, 0,8 × 109/l odnosno 0,9 × 10⁹/l.
Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će
dosegnuti DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
+--------------------+--------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | | |
| sa blagom | N=86 | N=12 | N=4 |
| limfopenijom^((a)) | | | |
| | | | |
| u riziku | | | |
+====================+:=============+:==============:+:==============:+
| Udio pacijenata | | 0.81 | 0.90 |
| koji je dostigao | | | |
| DGN (95% CI) | | (0.71, 0.89) | (0.81, 0.96) |
+--------------------+--------------+----------------+----------------+
(a) Pacijenti sa ABL < 910 i ≥ 800 ćelija/mm³ pri RBL, izuzev pacijenata
sa produženom teškom limfopenijom.
Tabela 3: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će
dosegnuti DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku
oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | | |
| sa umjerenom | N=86 | N=12 | N=4 |
| limfopenijom^((a)) | | | |
| | | | |
| u riziku | | | |
+====================+:==============+:==============:+:==============:+
| Udio pacijenata | | 0.57 | 0.70 |
| koji je dostigao | | | |
| DGN (95% CI) | | (0.46, 0.67) | (0.60, 0.80) |
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
(a) Pacijenti sa ABL< 800 i ≥ 500 ćelija/mm³ na RBL, izuzev pacijenata
sa produženom teškom limfopenijom.
Tabela 4: Kaplan-Meier-ova metoda; udio pacijenata procijenjenih da će
dosegnuti DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka
(RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
| Broj pacijenata | Početak | 12. nedjelja | 24. nedjelja |
| | | | |
| sa teškom | N=86 | N=12 | N=4 |
| limfopenijom^((a)) | | | |
| | | | |
| u riziku | | | |
+====================+:==============+:==============:+:==============:+
| Udio pacijenata | | 0.43 | 0.62 |
| koji je dostigao | | | |
| DGN (95% CI) | | (0.20, 0.75) | (0.35, 0.88) |
+--------------------+---------------+----------------+----------------+
(a) Pacijenti sa ABL < 500 ćelija/mm³ na RBL, izuzev pacijenti sa
produženom teškom limfopenijom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Sprovedene su dvije, dvogodišnje, randomizovane, dvostruko slijepe,
placebom kontrolisane studije (DEFINE sprovedena kod 1234 pacijenta i
CONFIRM sprovedena kod 1417 pacijenata) kod pacijenata sa relapsno
remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Pacijenti sa progresivnim
oblikom MS nijesu bili uključeni u ova ispitivanja.
Efikasnost (vidjeti tabelu u nastavku) i bezbjednost pokazane su kod
pacijenata sa proširenom skalom ocjene onesposobljenosti (engl. Expanded
Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 uključivo, koji su
doživjeli najmanje 1 recidiv tokom godine prije randomizacije ili su u
roku od 6 nedjelja nakon randomizacije snimali magnetnu rezonancu (MR)
mozga koja je pokazala najmanje jednu gadolinijum-pozitivnu (Gd+)
leziju. Studija CONFIRM je bila slijepa za ocjenjivača (tj.
ljekar/ispitivač koji procjenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj grupi
pacijent pripada) i uključivala je za poređenje referentni lijek
glatiramer acetat.
U studiji DEFINE pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti
osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 39 godina, trajanje
bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% pacijenata imalo je
EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42%
je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR grupi 36%
pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku
(srednja vrijednost broja Gd + lezija 1,4).
U studiji CONFIRM pacijenti su imali sljedeće medijane vrijednosti
osnovnih parametara na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje
bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17 % pacijenata imalo
je EDSS bodova > 3,5, 32 % je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a
30% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR grupi 45%
pacijenata koji su ušli u ispitivanje imali su Gd + lezije na početku
(srednja vrijednost broja Gd + lezija 2,4).
U poređenju sa placebom, ispitanici koji su bili na terapiji dimetil
fumaratom su imali klinički značajno i statistički značajno smanjenje:
udjela ispitanika sa relapsom unutar 2 godine (primarni parametar
praćenja studije DEFINE) i učestalost relapsa u toku 2 godine (primarni
parametar praćenja studije CONFIRM). Godišnja stopa relapsa za
glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u Ispitivanju
CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu sa
odobrenim informacijama za propisivanje lijeka.
Tabela 5: Efikasnost i bezbjednost u kontrolisanim studijama
+--------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+
| | DEFINE | CONFIRM |
+====================+================+================+================+================+================+
| | Placebo | Dimetil | Placebo | Dimetil | Glatiramer |
| | | fumarat 240 mg | | fumarat 240 mg | acetat |
| | | | | | |
| | | dva puta | | dva puta | |
| | | dnevno | | dnevno | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Klinički parametri praćenja^(a) |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj ispitanika | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Godišnja stopa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| relapsa | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos stopa (Rate | | 0,47 | | 0,56 | 0,71 |
| ratio) | | | | | |
| | | (0,37, 0,61) | | (0,42, 0,74) | (0,55, 0,93) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio u relapsu | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,51 | | 0,66 | 0,71 |
| (Hazard ratio) | | | | | |
| | | (0,40, 0,66) | | (0,51, 0,86) | (0,55, 0,92) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio progresije | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128^(#) | 0,156^(#) |
| | | | | | |
| onesposobljenosti | | | | | |
| potvrđeno nakon 12 | | | | | |
| nedjelja | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,62 | | 0,79 | 0,93 |
| (Hazard ratio) | | | | | |
| | | (0,44, 0,87) | | (0,52, 1,19) | (0,63, 1,37) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Udio progresije | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| onesposobljenosti | | | | | |
| | | | | | |
| potvrđeno nakon 24 | | | | | |
| nedjelja | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos rizika | | 0,77 | | 0,62 | 0,87 |
| (Hazard ratio) | | | | | |
| | | (0,52, 1,14) | | (0,37, 1,03) | (0,55, 1,38) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Parametri praćenja MR^(b) | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Broj ispitanika | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 16,5 | 3,2 | 19,9 | 5,7 | 9,6 |
| (medijana) broja | | | | | |
| novih ili novo | (7,0) | (1,0)*** | (11,0) | (2,0)*** | (3,0)*** |
| proširenih T2 | | | | | |
| lezija | | | | | |
| | | | | | |
| tokom 2 godine | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos srednje | | 0,15 | | 0,29 | 0,46 |
| vrijednosti lezija | | | | | |
| | | (0,10, 0,23) | | (0,21, 0,41) | (0,33, 0,63) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 1,8 | 0,1 | 2,0 | 0,5 | 0,7 (0,0)** |
| (medijana) broja | | | | | |
| Gd lezija nakon 2 | (0) | (0)*** | (0,0) | (0,0)*** | |
| godine | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos vjerovatnoće | | 0,10 | | 0,26 | 0,39 |
| | | | | | |
| (95% CI) | | (0,05, 0,22) | | (0,15, 0,46) | (0,24, 0,65) |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja vrijednost | 5,7 | 2,0 | 8,1 | 3,8 | 4,5 (2,0)** |
| (medijana) broja | | | | | |
| novih | (2,0) | (1,0)*** | (4,0) | (1,0)*** | |
| hipointenzivnih | | | | | |
| | | | | | |
| T1 lezija tokom 2 | | | | | |
| godine | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Odnos srednje | | 0,28 | | 0,43 | 0,59 |
| vrijednosti lezija | | | | | |
| | | (0,20, 0,39) | | (0,30, 0,61) | (0,42, 0,82) |
| (95% CI) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
^(a)Sve analize kliničkih parametara praćenja su bile na populaciji
predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat);
^(b)MR analiza je koristila MR kohortu
*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001;
#nema statističkog značaja
1736 izabranih pacijenata RRMS-om iz pivotalne studija (DEFINE i
CONFIRM) uključeno je u otvoreni, nekontrolisani nastavak ispitivanja u
trajanju od 8 godina (ENDORSE). Primarni cilj ispitivanja bio je
procjena dugotrajne bezbjednosti dimetil fumarata kod pacijenata s
RRMS-om. Od 1736 pacijenata prosječno je polovina njih (909, 52%) bilo
liječeno 6 godina ili duže. 501 pacijent je kontinuirano kroz sva 3
ispitivanja liječen dimetil fumaratom 240 mg dva puta na dan, dok je 249
pacijenata, koji su prethodno u studijama DEFINE i CONFIRM primali
placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo terapiju 240 mg dva puta na dan.
Pacijenti koji su kontinuirano primali terapiju dva puta dnevno liječeni
su do 12 godina.
Tokom ENDORSE studije, više od polovine pacijenata liječenih dimetil
fumaratom 240 mg dva puta na dan nije imalo relaps. Kod pacijenata,
kontinuirano liječenih dva puta dnevno kroz 3 ispitivanja, prilagođena
godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95% CI: 0,156; 0,244) u studijama
DEFINE i CONFIRM i 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) u studiji ENDORSE. Kod
pacijenata, koji su prethodno primali placebo, prilagođena godišnja
stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) u studijama
DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95% CI: 0,116; 0,190) u studiji ENDORSEU.
U studiji ENDORSE, većina pacijenata (> 75%) nije imala potvrđenu
progresiju onesposobljenosti (mjerenu kao šestomjesečna kontinuirana
progresija onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri
ispitivanja pokazuju da pacijenti liječeni dimetil fumaratom imaju
dosljedne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blagi
porast prosječnih EDSS bodova kroz cijelo ispitivanje ENDORSE. MR
procjene do 6 godina, uključujući 752 pacijenta koji su prethodno u
ispitivanjima DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da
većina pacijenata (otprilike 90%) nema Gd+ lezija. Tokom perioda od 6
godina, godišnje prilagođen prosječan broj novih ili novoproširenih T2 i
novih T1 lezija ostaje nizak.
Efikasnost kod pacijenata sa velikom aktivnošću bolesti:
U studijama DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan efekat liječenja
relapsa u podgrupi pacijenata sa visokom aktivnošću bolesti, dok efekat
u periodu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije
jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest sa visokom aktivnošću je
definisana kako slijedi:
- Pacijenti sa 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više
Gd-pozitivnih lezija na mozgu ustanovljeno snimanjem MR (n=42 u DEFINE;
n=51 u CONFIRM) ili,
- Pacijenti koji nijesu imali odgovor na potpuno i odgovarajuće
liječenje (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su
imali barem 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i
najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili barem 1
Gd-pozitivnu leziju ili pacijenti sa nepromijenjenom ili povećanom
stopom relapsa u prethodnoj godini u poređenju sa prethodne 2 godine
(n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost dimetil fumarata kod pedijatrijskih pacijenata
sa RRMS-om procijenjene su u randomizovanom, otvorenom ispitivanju
aktivno-kontrolisanom (interferon beta-1a) paralelnom grupom pacijenata
sa RRMS-om uzrasta od 10 godina do manje od 18 godina. Stotinu i pedeset
pacijenata bilo je randomizovano tako da su tokom 96 nedjelja primali
dimetil fumarat (240 mg dva puta na dan, peroralno) ili interferon
beta-1a (30 μg i.m. jednom nedjeljno). Primarna mjera ishoda bila je
udio pacijenata bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2
na MR snimku u 96. nedjelji. Glavna mjera sekundarnog ishoda bio je broj
novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimku mozga u
96. nedjelji. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za
primarnu mjeru ishoda nije bilo unaprijed planirane potvrdne hipoteze.
Udio pacijenata u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija
na MR snimku u 96. nedjelji u odnosu na početni broj iznosio je 12,8% u
grupi koja je primala dimetil fumarat naspram 2,8% u grupi koja je
primala interferon beta-1a. Srednja vrijednost broja novih ili
novoproširenih T2 lezija u 96. nedjelji u odnosu na početni broj,
prilagođeno za broj T2 lezija na početku i dob (ITT populacija, ali bez
pacijenata kojima nije sprovedena MR pretraga) bila je 12,4 za dimetil
fumarat i 32,6 za interferon beta-1a.
Do kraja 96-nedjelje otvorenog ispitivanja, vjerovatnoća kliničkog
relapsa bila je 34% u grupi koja je primala dimetil fumarat i 48% u
grupi koja je primala interferon beta-1a.
Bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 godina
do manje od 18 godina) koji su liječeni dimetil fumaratom kvalitativno
je uporediv sa onim prethodno zapaženim kod odraslih pacijenata (vidjeti
dio 4.8).
5.2. Farmakokinetički podaci
Oralno primijenjen dimetil fumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu
pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometil
fumarat, koji je takođe aktivan. Dimetil fumarat se ne može
kvantifikovati u plazmi nakon oralne primjene dimetil fumarata. Prema
tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetil fumarat su
obavljene sa plazma koncentracijama monometil fumarata. Farmakokinetički
podaci su dobijeni kod ispitanika sa multiplom sklerozom i kod zdravih
ispitanika.
Resorpcija
Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da lijek Dimetex
gastrorezistentne kapsule, tvrde sadrži mini tablete koje su zaštićene
gastrorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne
napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa
multiplom sklerozom uzimali lijek jačine 240 mg dva puta dnevno uz
obrok, medijana maksimalne koncentracije (Cmax) je bila 1,72 mg/l, a
ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/l.
Cmax i PIK uopšteno su se povećavali približno proporcionalno dozi u
ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom
sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao
dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne
kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u
odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/l za dva puta dnevno u
poređenju sa 1,93 mg/l za tri puta dnevno) bez bezbjednosnih
implikacija.
Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetil fumaratu.
Međutim, lijek Dimetex treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava
podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osjećajem vrućine ili
gastrointestinalne neželjene tegobe (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije nakon oralne primjene 240 mg dimetil
fumarata varira između 60 l i 90 l. Vezanje monometil fumarata za
proteine humane plazme uopšteno je između 27% i 40%.
Biotransformacija
Kod ljudi, dimetil fumarat se u velikoj mjeri metaboliše, tako da se
manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Prije nego
što dođe u sistemski krvotok, dimetil fumarat se početno metaboliše
esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i
tkivima. Nakon toga, dimetil fumarat se metabolizuje u ciklusu
trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema.
Ispitivanje pojedinačnom dozom od 240 mg 14C-dimetil fumarata je
pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi
cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i
monometil fumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz
ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO₂ glavni put
eliminacije.
Eliminacija
Glavni put eliminacije dimetil fumarata je izdisanje CO₂, čime se
eliminiše 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su putem bubrega i
fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze, respektivno.
Terminalno poluvrijeme eliminacije monometil fumarata je kratko
(približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema
cirkulišućeg monometil fumarata. U terapeutskom režimu sa ponovljenim
dozama dimetil fumarata ne dolazi do akumulacije izvornog lijeka ili
monometil fumarata.
Linearnost
Izloženost dimetil fumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa
pojedinačnim i ponovljenim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360
mg.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Na osnovu rezultata analize varijanse (engl. Analysis of Variance,
ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i
PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mjere bezbjednosti i
efikasnosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.
Pol i uzrast nijesu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetil
fumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od 65 i više godina
nije ispitivana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil dimetil fumarata u dozi od 240 mg primjenjivanoj
dva puta dnevno bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom
ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21).
Farmakokinetika lijeka Dimetex kod ovih adolescentnih pacijenata bila je
u skladu sa onom prethodno zabilježenom kod odraslih pacijenata (Cmax:
2,00±1,29 mg/l; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom
dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/l).
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije
dimetil fumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena
farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije
sprovedena.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da esteraze metabolizuju dimetil fumarat i monometil fumarat, bez
posredovanja sistema CYP450, procjena farmakokinetike kod pojedinaca sa
oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjene reakcije opisane u djelovima ,,Toksikologija” i
,,Reproduktivna toksičnost” u nastavku nijesu bile primijećene u
kliničkim studijama, ali su primijećene kod životinja na nivoima
izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti.
Mutageneza
Dimetil fumarat i monometil fumarat su bili negativni u nizu in vitro
testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u
ćelijama sisara). Dimetil fumarat je bio negativan u in vivo
mikronukleusnom testu kod pacova.
Karcinogeneza
Ispitivanja karcinogenosti dimetil fumarata sprovedena su u periodu do 2
godine kod miševa i pacova. Dimetil fumarat je davan oralno u dozama od
25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa i u dozama od 25, 50, 100 i 150
mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma
bubrega bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj
izloženosti (PIK) preporučene doze za ljude. Kod pacova, učestalost
tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana primjenom doze od 100
mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene doze za
ljude. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.
Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežljezdanog želuca
(predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj
dozi za ljude kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj dozi za ljude
kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod
ljudi.
Toksikologija
Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa
suspenzijom dimetil fumarata (dimetil fumarat u 0,8%
hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom.
Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom
primjenom kapsula dimetil fumarata.
Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponovljene oralne primjene
dimetil fumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta
životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što
upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem
(2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija.
Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 11
mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primijećena je na
osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su
dnevne oralne doze dimetil fumarata primali tokom 12 mjeseci, nekroza
pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od
preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primijećene su
na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj
ovih nalaza za ljude.
Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i
pasa. Nalazi su primijećeni pri primjeni približno preporučene doze kod
pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK).
Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.
U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili dužim, predželudac miševa i
pacova se sastojao od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze,
zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa
i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.
Reproduktivna toksičnost
Oralna primjena dimetil fumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250
i 375 mg/kg/dan prije i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost
mužjaka do najveće testirane doze (najmanje 2 puta veće od 17 od 19
preporučene doze na osnovu PIK). Pri oralnoj primjeni dimetil fumarata
kod ženki pacova u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan prije i tokom
parenja i nastavkom do 7. dana gestacije, uočeno je smanjenje broja
estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom
pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na osnovu
PIK). Međutim, ove promjene ne utiču na plodnost ili broj začetih
vijabilnih fetusa.
Pokazano je da dimetil fumarat prelazi kroz membranu placente u krv
fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa
prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nijesu primijećene malformacije
kod bilo koje doze dimetil fumarata kod pacova ili kunića. Primjena
dimetil fumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim
pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod
majke kod doze 4 puta veće od preporučene na osnovu PIK i male mase
fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih
ekstremiteta) kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Manja
masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u
odnosu na toksičnost po majku (smanjena tjelesna težina i potrošnja
hrane).
Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan
gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na
embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja tjelesne mase majke kod
doze 7 puta veće od preporučene i povećanom broju abortusa kod doze 16
puta veće od preporučene na osnovu PIK.
Oralna primjena dimetil fumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan
pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih tjelesnih masa
u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrijevanju mužjaka F1
potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo
uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna masa potomstva
smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.
Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova
svakodnevnom peroralnom primjenom dimetil fumarata od 28. do 90. – 93.
dana poslije okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina
kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac
slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju,
dimetil fumarat nije uticao na razvoj, neurobihejvioralno ponašanje ili
plodnost ženki i mužjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg/dan
(približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu
ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome,
u drugom ispitivanju na juvenilnim mužjacima pacova uticaj na
reproduktivne organe i pomoćne žlijezde mužjaka nijesu primijećeni pri
primjeni doza dimetil fumarata do najviše 375 mg/kg na dan (približno 15
puta više od pretpostavljene vrijednosti PIK pri preporučenoj
pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su
uočeni smanjeni sadržaj minerala i gustina kosti femura i lumbalnih
pršljena. Denzitometrijske promjene kostiju primijećene su takođe i kod
juvenilnih pacova nakon oralne primjene diroksimel fumarata, drugog
estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni
metabolit monometil fumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske
promjene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od
predviđene vrijednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća
je povezanost između uticaja na kosti i manje tjelesne mase, ali se ne
može isključiti ni direktan uticaj. Nalazi na kostima od ograničenog su
značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije
poznat.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mini tablete):
Celuloza, mikrokristalna (PH112);
Krospovidon (tip A);
Talk;
Povidon K30;
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Trietil citrat;
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1);
Hipromeloza;
Titan dioksid (E171);
Triacetin.
Sastav kapsule (tijelo/kapa):
Želatin;
Titan dioksid (E171);
Brilliant blue FCF FD&C Blue 1 (E133);
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
Sastav crnog mastila za štampu
Šelak;
Kalijum hidroksid;
Propilen glikol (E1520);
Gvožđe (III) oksid, crni (E172);
Amonijak, rastvor koncentrovani;
Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC-Al blister, koji sadrži 7
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 14
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 8 blistera sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih (ukupno 56
gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo
Podgorica,
Cijevna bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Dimetex, 120 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 2030/25/497 – 1100
Dimetex, 240 mg, gastrorezistentna kapsula, tvrda: 2030/25/498 – 1101
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
31.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine