Dilatrend uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Dilatrend®, tablete, 6.25 mg Pakovanje: blister, 2 x 14 tableta
Dilatrend®, tablete, 12.5 mg Pakovanje: blister, 2 x 14 tableta
Dilatrend®, tablete, 25 mg Pakovanje: blister, 2 x 14 tableta
Proizvođač:
F.Hoffmann-La Roche Ltd.
2. Roche S.P.A.
Adresa:
Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska
2. Via Morelli 2, Segrate, Milano, Italija
Podnosilac zahteva: Hoffmann La Roche Ltd.
Dio stranog društva
Adresa: Svetlane Kane Radević br 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Dilatrend® 6.25 mg, tablete Dilatrend® 12.5 mg, tablete Dilatrend® 25
mg, tablete
INN: karvedilol
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta u zavisnosti od jačine, sadrži 6.25 mg, 12.5mg, 25 mg
karvedilola. Svaka tableta Dilatrend 6.25 mg sadrži 51,8mg laktoze i
21,25mg saharoze.
Svaka tableta Dilatrend 12.5 mg sadrži 59.1mg laktoze i 12.5mg saharoze.
Svaka tableta Dilatrend 25 mg sadrži 10mg laktoze i 25mg saharoze. Za
kompletnu listu pomoćnih materija, vidjeti odjeljak 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
Dilatrend tablete 6.25 mg su okrugle tablete žute boje sa obostrano
utisnutom podionom crtom, sa jedne strane se nalazi oznaka F1, a sa
druge strane oznaka BM.
Dilatrend tablete 12.5 mg su okrugle tablete svijetlosmeđe boje sa
obostrano utisnutom podionom crtom, sa jedne strane se nalazi oznaka H3,
a sa druge strane oznaka BM.
Dilatrend tablete 25 mg su okrugle tablete bijele do blijedožućkaste
boje sa obostrano utisnutom podionom crtom, sa jedne strane se nalazi
oznaka D5, a sa druge strane oznaka BM.
Tablete se mogu podijeliti na dva jednaka dijela.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Dopunska terapija u liječenju simptomatske kongestivne srčane
insuficijencije u cilju smanjenja morbiditeta i poboljšanja opšteg
stanja pacijenta.
Terapija hipertenzije.
Dugotrajna terapija stabilne angine pectoris.
Doziranje i način primjene
Tablete treba uzeti sa tečnošću. Pacijenti oboljeli od kongestivne
srčane insuficijencije (KSI) treba da uzimaju lijek Dilatrend sa hranom
da bi se usporila brzina resorpcije i smanjila pojava ortostatskog
efekta.
Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija
Doza se mora titrirati tako da odgovara individualnim potrebama i mora
se pratiti tokom titracije naviše. Kod pacijenata koji primaju diuretike
i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore, doziranje ovih drugih ljekova mora
se stabilizovati prije započinjanja terapije lijekom Dilatrend.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 3.125 mg dva puta
dnevno, tokom dvije nedjelje. Ako se ova doza podnosi, može se postepeno
povećavati u intervalima ne manjim od dvije nedjelje do doze od 6,25mg
dva puta dnevno, potom do 12,5mg dva puta dnevno, i na kraju 25mg dva
puta dnevno. Dozu treba povećati do najvišeg nivoa koji pacijent
podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg dva puta na dan za
pacijente tjelesne mase ispod 85 kg i 50mg dva puta dnevno za pacijente
tjelesne mase preko 85 kg.
Prije svakog povećanja doze ljekar mora da kod pacijenata procjeni
simptome pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije. Prolazno
pogoršanje srčane insuficijencije, vazodilatacija ili zadržavanje
tečnosti mogu se liječiti povećanim dozama diuretika ili ACE inhibitora
ili promjenom odnosno privremenim prekidom terapije lijekom Dilatrend. U
ovim okolnostima, dozu lijeka Dilatrend ne treba povećavati sve dok se
simptomi pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije ne
stabilizuju.
Ako se Dilatrend obustavi na više od dvije nedjelje, terapiju treba
ponovo započeti dozom od 3.125 mg dva puta na dan i titrirati naviše u
skladu sa gore navedenim preporukama za doziranje.
Gerijatrijski bolesnici
Isto kao i za odrasle.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece (mlađe od 18 godina) nisu utvrđeni.
Hipertenzija
Preporučuje se doziranje jednom dnevno.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12.5 mg jednom dnevno
tokom prva dva dana. Poslije toga je preporučena doza 25 mg jednom
dnevno. Iako je ovo adekvatna doza kod većine bolesnika, ako je
neophodno doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Titraciju doze treba raditi u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Gerijatrijski bolesnici
Preporučuje se inicijalna doza od 12.5 mg na dan. Ovo je u nekim
slučajevima dovodilo do zadovoljavajuće kontrole. Ako je odgovor
nedovoljan, doza se može titrirati naviše do preporučene maksimalne
dnevne doze od 50 mg koja može da se daje jednom dnevno ili u
podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece (mlađe od 18 godina) nisu utvrđeni.
Angina pektoris
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12.5 mg dva puta na
dan, tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg dva
puta na dan. Ako je neophodno, doza se može titrirati do 50 mg dva puta
na dan.
Titraciju doze treba raditi u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Gerijatrijski bolesnici
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 50 mg, a daje se u
podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece (mlađe od 18 godina) nisu utvrđeni.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu i bilo koju od pomoćnih supstanci u
lijeku (vidjeti dio 6.1). Nestabilna /dekompenzovana srčana
insuficijencija koja iziskuje intravensku inotropnu podršku. Klinički
manifestno oboljenje jetre.
Kao i sa drugim beta blokatorima:
Istorija bronhospazma i astme.
A-V srčani blok drugog i trećeg stepena (osim ako postoji ugrađeni
pejsmejker). Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti).
Kardiogeni šok.
Sindrom oboljelog sinusa (uključujući i sino-atrijalni blok). Teška
hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hronična kongestivna srčana insuficijencija: Kod pacijenata sa hroničnom
kongestivnom srčanom insuficijencijom tokom titracije doze lijeka
Dilatrend, može doći do pogoršanja srčane insuficijencije ili retencije
tečnosti. Ako se takvi simptomi pojave, dozu diuretika treba povećati, a
dozu lijeka Dilatrend ne povećavati sve dok se ponovo ne uspostavi
klinička stabilnost. Povremeno može biti neophodno da se doza lijeka
Dilatrend smanji, ili, u rijetkim slučajevima, privremeno obustavi.
Ovakve epizode ne sprječavaju kasnijuuspješnu titraciju lijeka
Dilatrend.
Dilatrend treba koristiti oprezno u kombinaciji sa glikozidima
digitalisa, jer oba lijeka usporavaju A-V provodljivost (vidjeti dio
4.5).
Bubrežna funkcija u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji: Pojava
reverzibilnog pogoršanja bubrežne funkcije
zabilježena je uz terapiju lijekom Dilatrend kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni KP <
100mmHg), ishemičnim oboljenjem srca i difuznom vaskularnom bolešću,
i/ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa CHF
koji imaju ove faktore rizika, bubrežnu funkciju treba pratiti tokom
titracije doze lijeka Dilatrend, pa ovaj lijek treba obustaviti ili dozu
smanjiti u slučaju da dođe do ozbiljnijeg pogoršanja bubrežne funkcije.
Hronična obstruktivna plućna bolest: Karvedilol treba oprezno
upotrebljavati kod pacijenata sa hroničnom obstruktivnom bolesti pluća
(HOB) koji su skloni bronhospastičnim reakcijama, koji ne uzimaju oralnu
terapiju ili inhalatore, i samo ako je potencijalna korist za pacijenta
veća od rizika. Kod pacijenta sa tendencijom ka bronhospazmu može doći
do respiratornog distresa kao rezultat mogućeg povećanja otpora u
disajnim putevima. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom iniciranja i
titriranja karvedilola i dozu lijeka Dilatrend treba redukovati ako
postoje znaci bronhospazma tokom liječenja.
Dijabetes: Treba biti pažljiv pri davanju lijeka Dilatrend kod
pacijenata sa dijabetesom jer rani znaci i simptomi akutne hipoglikemije
mogu biti maskirani ili neprimjetni. Kod pacijenata sa insulin-zavisnim
dijabetesom, po pravilu se prednost daje alternativama beta-blokatorskoj
terapiji. Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i
dijabetesom, upotreba lijeka Dilatrend može da bude povezana sa
pogoršanjem kontrole glukoze u krvi. Prema tome, potrebno je redovno
praćenje glukoze u krvi kod dijabetičara kada se uvodi Dilatrend ili
kada se povećava doza, i u skladu sa tim treba podesiti hipoglikemijsku
terapiju (vidjeti dio 4.5).
Periferna vaskularna bolest: Dilatrend treba sa oprezom da se koristi
kod pacijenata sa perifernom vaskularnom bolešću, jer beta blokatori
mogu da provociraju ili pogoršaju simptome arterijske insuficijencije.
Rejnov fenomen: Dilatrend treba oprezno koristiti kod pacijenata koji
pate od poremećaja periferne cirkulacije, (Rejnoovog fenomena), jer može
doći do pogoršanja simptoma.
Tireotoksikoza: Dilatrend može da maskira simptome tireotoksikoze.
Anestezija i velike operacije: Treba biti oprezan kod pacijenata koji se
spremaju za operacije zbog negativnog sinergističkog efekta karvedilola
i ljekova za anesteziju (vidi dio 4.5).
Bradikardija: Dilatrend može da indukuje bradikardiju. Ako se pacijentu
smanji puls na ispod 55 otkucaja u minuti, dozu Dilatrenda treba
smanjiti.
Preosjetljivost: Treba voditi računa kada se Dilatrend daje pacijentima
sa istorijom teških reakcija preosjetljivosti, kao i onima koji su na
terapiji desenzitizacije, jer beta-blokatori mogu da pojačaju kako
osetljivost na alergene, tako i težinu anafilaktičkih reakcija.
Psorijaza: Pacijentima sa istorijom psorijaze povezane sa terapijom
beta-blokatorima Dilatrend treba davati samo po procjeni odnosa koristi
i rizika.
Istovremena primjena blokatora kalcijumskih kanala: Kod pacijenata
koji istovremeno primaju blokatore kalcijumskih kanala tipa verapamila
ili diltiazema ili druge antiaritmike, potrebno je pažljivo pratiti
EKG i krvni pritisak (vidjeti dio 4.5).
Feohromocitom: Kod pacijenata sa feohromocitomom, prije upotrebe
beta-blokatora, treba uvesti neki alfa- blokatorski agens. Iako
Dilatrend ima i alfa i beta blokatorsku farmakološku aktivnost, nema
iskustava sa upotrebom karvedilola za ova stanja. Prema tome, treba biti
oprezan kada se Dilatrend daje pacijentima za koje se sumnja da imaju
feohromocitom.
Princmetalova angina: Agensi sa neselektivnom beta-blokatorskom
aktivnošću mogu da provociraju bol u grudima kod pacijenata koji imaju
Princmetalovu anginu. Nema kliničkih iskustava sa lijekom Dilatrend kod
ovih pacijenata, iako alfa-blokatorska aktivnost lijeka Dilatrend može
da spriječi ove simptome. Međutim, treba biti oprezan kada se Dilatrend
daje pacijentima za koje se sumnja da imaju Princmetalovu anginu.
Kontaktna sočiva: Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti
da postoji mogućnost smanjenog lučenja suza.
Sindrom obustave: Iako sa prekidom terapije nije zabilježena pojava
angine pektoris, ovaj lijek treba obustavljati postepeno (tokom perioda
od 2 nedjelje) posebno kod pacijenata sa ishemičnim oboljenjem srca, jer
Dilatrend ima beta blokatorsku aktivnost.
Laktoza: Ovaj lijek sadrži lakotozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima netolerancije galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Saharoza: Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom i
insuficijencijom saharaze-isomaltaze, ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Nije pokazano da primjena karvedilola kod pacijenata sa simptomatskom
kongestivnom srčanom insuficijencijom smanjuje mortalitet.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije:
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Stoga
bioraspoliživost ljekova transportovanih putem P-glikoproteina može biti
povećana ako se daju zajedno sa karvedilolom.
Pored toga bioraspoloživost karvedilola može biti izmijenjena
induktorima ili inhibitorima P-glikoproteina. Inhibitori kao i induktori
CYP2D6 i CYP2C9 mogu da mijenjaju sistemski i/ili presistemski
metabolizam karvedilola uzrokujući povećanje ili smanjenje plazma
koncentracije R ili S –karvedilola (vidjeti dio 5.2). Neki primjeri koji
su primijećeni kod pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani ispod,
ali lista nije potpuna.
Digoksin: Nivoi digoksina se povećavaju približno za 15% kod pacijenata
koji istovremeno primaju karvedilol i digoksin. Preporučuje se pojačano
praćenje nivoa digoksina prilikom uvođenja, prilagođavanja doze ili
prekida liječenja karvedilolom (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin: Dvije studije kod bolesnika sa transplantiranim bubrezima i
srcem, koji su dobijali oralno ciklosporin pokazale su povećanje
koncentracije ciklosporinau serumu nakon početka terapije karvedilolom.
Izgleda da karvedilol povećava resorpciju ciklosporina putem inhibicije
P-glokoproteinske aktivnosti u crijevima.
Da bi se koncentracije ciklosporina zadržale u terapijskom rasponu, kod
ovih pacijenata doze ciklosporina smanjiti za oko 10-20%. Preporučuje
se, usljed velikih interindvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da
se pažljivo prate koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola
u terapiju i da se doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način. U
slučaju kada se ciklosporin daje intravenski nema interakcije sa
karvedilolom.
Rifampicin: U studiji na 12 zdravih ispitanika, primjena rifampicina je
smanjila koncentraciju karvedilola u
plazmi najvjerovatnije indukcijom P-glikoproteina što je dovelo do
smanjenja resorpcije karvedilola u crijevima i smanjenja
antihipertenzivnog dejstva.
Amjodaron: Kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom amjodaron smanjuje
klirens S-karvedilola vjerovatno inhibicijom CYP2C9. Srednja
koncentracija R –karvedilola u plazmi nije izmijenjena. Shodno tome,
postoji potencijalni rizik od povećanja beta blokade zbog povećanja
koncentracije S-karvedilola u plazmi.
Fluoksetin: U randomizovanoj studiji kod 10 pacijenata sa srčanom
insuficijencijom, davanje fluoksetina, jakog inhibitora CYP2D6,
rezultiralo je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma karvedilola sa
povećanjem od 77% srednjeg AUC-a R(+) enantiomera. Ali nije bilo razlike
u neželjenim događajima, promjeni srčane frekvence ili krvnog pritiska
između ovih grupa.
Farmakodinamske interakcije:
Insulin ili oralni hipoglikemici: Beta-blokatorski mogu da promjene nivo
šećera u krvi, redukujući efekat insulina i oralnih hipoglikemika. Znaci
hipoglikemije mogu biti maskirani ili smanjeni (posebno tahikardija).
Stoga se preporučuje redovno praćenje nivoa glukoze u krvi kod
pacijenata koji uzimaju insulin ili oralne hipoglikemike (vidjeti dio
4.4.).
Ljekovi koji smanjuju količinu kateholamina: Pacijente koji uzimaju neki
lijek koji ima svojstva beta-blokatora i lijek koji može da dovede do
pražnjenja depoa kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoamino
oksidaze) treba pažljivo pratiti da se uoče znaci hipotenzije i/ili
teške bradikardije.
Verapamil, diltiazem ili drugi antiaritmici: U kombinaciji sa
karvedilolom povećava se rizik od poremećaja AV provodljivosti
(vidjeti dio 4.4).
Klonidin: Istovremena primjena klonidina i beta-blokatora može
potencirati efekte na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja
srca.
Kada treba zajedno prekinuti terapiju beta-blokatorima i klonidinom,
prvo treba obustaviti beta-blokatore. Terapiju klonidinom treba
obustaviti nekoliko dana poslije toga, postepenim smanjenjem doze.
Blokatori kalcijumovih kanala (vidjeti dio 4.4): Zabilježeni su
izolovani slučajevi poremećaja provodljivosti (rijetko sa hemodinamskim
poremećajem) kada su istovremeno davani karvedilol i diltiazem. Prema
tome, kao i sa drugim agensima koji imaju beta-blokatorska svojstva,
treba pribjegavati pažljivom praćenju EKG-a i krvnog pritiska kada se
karvedilol daje oralno sa blokatorima kalcijumovih kanala tipa verapamil
ili diltiazem. Ove vrste ljekova ne treba davati intravenski
bolesnicima.
Antihipertenzivi: Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji imaju
beta-blokatorsku aktivnost, i karvedilol može da potencira dejstvo
drugih ljekova koji se daju istovremeno, a koji imaju antihipertenzivno
dejstvo (npr. antagonisti alfa1-receptora) ili koji imaju hipotenziju
kao dio profila neželjenih dejstava.
Ljekovi za anesteziju: Tokom opšte anestezije, treba obratiti pažnju
zbog sinergističkog negativnog inotropnog i hipertenzivnog dejstva
karvedilola i anestetika.
NSAIL: Istovremena upotreba nesteroidnih antiinflamatornih ljekova i
beta adrenergičkih blokatora može dovesti do povećanja krvnog pritiska i
smanjenja kontrole pritiska.
Beta-agonistčki bronhodilatatori: Nekardioselektivni beta blokatori
inhibiraju bronhodilatatorni efekat beta- agonističkih
bronhodilatatora.
Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih kliničkih iskustava o primjeni karvedilola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da se utvrdi dejstvo na
trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti
dio 5.3). Nije poznato kakav je potencijalni rizik kod ljudi.
Karvedilol se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako je potencijalna
korist veća od potencijalnog rizika.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može da dovede do
intrauterine fetalne smrti i prijevremenog porođaja, odnosno
nedonesenosti. Dodatno, mogu se javiti neželjeni efekti (specijalno
hipoglikemija i bradikardija) kod fetusa ili novorođenčeta. Postoji i
povećani rizik od kardioloških i pulmoloških komplikacija kod
novorođenčeta u postnatalnom periodu.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala jasno teratogeno dejstvo
karvedilola (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su dokazala izlučivanje karvedilola ili
njegovih metabolita u mlijeku. Nije poznato da li se karvedilol izlučuje
u mlijeku žena. Stoga se ne preporučuje dojenje tokom terapije
karvedilolom.
Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnosti za upravljanje
vozilima i mašinama.
Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji dovode do promjena u
krvnom pritisku, pacijente koji uzimaju Dilatrend treba upozoriti da ne
upravljaju ni vozilima, ni mašinama ako osjete vrtoglavicu ili srodne
simptome. Ovo se naročito odnosi na početak ili promjenu terapije, kao i
u kombinaciji sa alkoholom.
Neželjena dejstva
Rezime bezbjednosnog profila
Učestalost neželjenih reakcija nije dozno zavisna, sem vrtoglavice,
poremećenog vida i bradikardije.
(b)Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Rizik od pojave većine neželjenih reakcija sa karvedilolom je sličan kod
svih indikacija. Izuzeci su opisani u tački (c).
Učestalost po kategorijama je sljedeća: Veoma česta: ≥ 1/10
Česta:≥ 1/100 and < 1/10 Povremena: ≥1/1,000 and < 1/100 Rijetka: ≥
1/10,000 and < 1/1,000 Veoma rijetka: < 1/10,000
Infekcije i infestacije
Česta: Bronhitis, pneumonija, infekcije gornjeg respiratornog trakta,
urinarne infekcije
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česta: Anemija
Rijetka: Trombocitopenija Veoma rijetka: Leukopenija
Imunološki poremećaji
Veoma rijetka: Preosjetljivost (alergijske reakcije)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česta: Povećanje tjelesne mase i hiperholesterolemija. Hiperglikemija,
hipoglikemija i pogoršanje kontrole nivoa glukoze u krvi takođe su česti
kod pacijenata koji već pate od dijabetesa
Psihijatrijski poremećaji
Česta: Depresija, depresivno raspoloženje Povremena: Poremećaji spavanja
Poremećaji centralnog nervnog sistema Veoma česta: Vrtoglavice,
glavobolja Povremena: Presinkopa, sinkopa, parestezije
Poremećaji na nivou oka:
Česta: Poremećaji vida, smanjenje lučenja suza (suvo oko), iritacija oka
Kardiološki poremećaji
Veoma česta: Srčana insuficijencija
Česta: Bradikardija, edem (uključujući i generalizovani, periferni,
zavisni i genitalni edem, edem nogu), hipervolemiju i preopterećenost
tečnošću
Povremena: AV-blok i angina pektoris
Vaskularni poremećaji
Veoma česta: Hipotenzija
Česta: Ortostatska hipotenzija, poremećaji periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, egzacerbacije intermitentne
klaudikacije i Rejnodovog fenomena)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: Dispneja, plućni edem, astma kod predisponiranih pacijenata
Rijetka: Nazalna kongestija, simptomi slični gripu
Poremećaji gastro-intestinalnog sistema
Česta: Mučnina, dijareja i povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu
Povremena: Konstipacija
Rijetka: Suva usta
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetka: Porast alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotrasferaze (AST) i gama glutamiltransferaze (GGT)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: Reakcije na koži (npr. alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, pruritus, kožne reakcije slične psorijazi i lichen planusu),
alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Česta: Bol u ekstremitetima
Poremećaj bubrega i urinarnog sistema:
Česta: Bubrežna insuficijencija i poremećaji bubrežne funkcije kod
pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili oslabljenom funkcijom
bubrega, poremećaji mokrenja
Veoma rijetka: Urinarna inkontinencija kod žena
Poremećaj reproduktivnog sistema i poremećaji dojenja
Povremena: Erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji
Veoma česta: Astenija (umor)
Česta: Bol
C)Opis pojedinih neželjenih reakcija
Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija su obično blage i veća je
vjerovatnoća da će se javiti na početku liječenja.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom mogu se javiti
ozbiljni kardiološki poremećaji sa zadržavanjem tečnosti tokom povećanja
doze karvedilola (vidjeti dio 4.4).
Srčana insuficijencija je često prijavljivano neželjeno dejstvo i kod
pacijenata koji su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali
karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).
Reverzibilni poremećaj bubrežne funkcije je primijećen na terapiji
karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću i niskim
pritiskom, ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili
bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio4.4).
Kao klasa, blokatori beta adrenergičnih receptora mogu uzrokovati
prelazak latentnog dijabetesa u manifestan, pogoršanje manifestnog
dijabetesa i inhibiciju regulacije glukoze u krvi.
Karvedilol može da uzrokuje urinarnu inkontinenciju kod žena, koja
prestaje nakon obustavljanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Simptomi i znaci
Pri predoziranju očekuju se jaka kardiovaskularna dejstva kao što su
hipotenzija i bradikardija. Mogu uslijediti i srčana insuficijencija,
kardiogeni šok i zastoj srca. Mogu se javiti i respiratorni problemi,
bronhospazam, povraćanje, poremećaji svijesti i generalizovane
konvulzije.
Terapija
U prvih nekoliko sati po unošenju od koristi mogu biti ispiranje želuca
i izazivanje povraćanja.
Uz opšte suportivno liječenje moraju se pratiti i korigovati vitalni
parametri, ako je neophodno i u uslovima intenzivne nege.
Pacijente treba postaviti da leže na leđima. Kada postoji bradikardija
može se dati atropin 0,5mg do 2mg i.v. i/ili glukagon 1 do 10mg i.v.
(poslije čega slijedi spora i.v. infuzija od 2 do 5mg/čas, ako je
neophodno). Preporučuje se davanje glukagona ili simpatikomimetika
(dobutamin, izoprenalin) kao podrška komorskoj funkciji. Ako je potreban
pozitivni inotropni efekat, treba razmotriti primjenu inhibitora
fosfodiesteraze (PDE). Može biti neophodna i terapija pejsmejkerom. Za
prekomjernu hipotenziju, mogu se davati intravenske tečnosti. Ako u
profilu intoksikacije dominira efekat periferne vazodilatacije, treba
dati norepinefrin ili noradrenalin, uz kontinuirano praćenje
cirkulacije, u dozi od bilo 5 do 10 mikrograma i.v., što se ponavlja u
skladu sa odgovorom krvnog pritiska, ili 5 mikrograma u minuti infuzijom
koja se titrira do odgovarajućeg krvnog pritiska.
U slučaju bradikardije rezistentne na lijek, mora se inicirati
pejsmejker.
Bronhospazam može da se tretira upotrebom beta-simpatikomimetika (kao
aerosol ili intravenski), ili se može dati aminofilin intravenski,
sporom injekcijom ili infuzijom. U slučaju pojave konvulzija,
preporučuje se davanje spore intravenske injekcije diazepama ili
klonazepama.
U slučajevima težeg predoziranja sa simptomima šoka, suportivna terapija
koja je ovde opisana treba da se nastavi dovoljno dugo, tj. dok se
pacijent ne stabilizuje, jer se mogu očekivati produženo poluvrijeme
eliminacije i redistribucija karvedilola iz dubljih odjeljaka.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora
ATC kod: C07AG02
Karvedilol je vazodilatirajući ne-selektivni beta-blokator.
Vazodilatacija se prevashodno posreduje preko antagonizma alfa1
receptora.
Karvedilol vazodilatacijom smanjuje periferni vaskularni otpor i
beta-blokadom suprimira sistem renin- angiotenzin-aldosteron. Aktivnost
renina u plazmi je smanjena, a do retencije tečnosti dolazi rijetko.
Karvedilol nema intrinzične simpatomimetičke aktivnosti, i poput
propranolola, ima svojstva kojima se stabilizuje membrana.
Klinička ispitivanja su pokazala da ravnoteža vazodilatacije i
beta-blokade koja se postiže karvedilolom dovodi do sljedećih dejstava:
- Kod hipertenzivnih bolesnika, smanjenje krvnog pritiska nije povezano
sa paralelnim povećanjem ukupnog perifernog otpora, što se inače viđa
sa čistim beta blokatorima. Puls je blago smanjen. Održavaju se i
protok krvi kroz bubrege i bubrežna funkcija. Periferni protok se
takođe održava, tako da rijetko dolazi do pojave hladnih udova, koja
inače često prati ljekove sa beta-blokatorskom aktivnošću.
- Kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore ili hroničnom srčanom
insuficijencijom, karvedilol je pokazao povoljno dejstvo na
hemodinamiku i poboljšanje ejekcione frakcije i dimenzija lijeve
komore.
- Kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris, Dilatrend je pokazao
anti-ishemijska i anti-
anginalna svojstva. Akutne hemodinamske studije pokazale su da
Dilatrend smanjuje ventrikulno opterećenje na kraju sistole i na kraju
dijastole.
Dilatrend nije pokazao neželjeni uticaj na metaboličke faktore rizika za
koronarna srčana oboljenja. Ne utiče na normalni profil serumskih lipida
i kod hipertenzivnih sa dislipidemijom, nakon 6 mjeseci oralne terapije,
pokazao je povoljan efekat na serumske lipide.
U dvije studije, Dilatrend u dozi od 25 mg dva puta dnevno je upoređivan
sa drugim priznatim ljekovima za liječenje angine pektoris kod
pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris koja se javlja pri
naporu. Izabrani su režimi doziranja koji se najčešće koriste u
kliničkoj praksi. Oba ispitivanja su bila dizajnirana kao dvostruko
slijepa, paralelnih grupa. Primarni cilj ispitivanja je bio ukupno
vrijeme vježbanja (UVV)
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| Izveštaj | Kontrola (doza) | Broj pacijenata | Trajanje |
| br.: | | karvedilol / | terapije |
| | | komparator | |
+============+======================+===================+=================+
| 060 | Verapamil (120mg | 126/122 | 12 nedjelja |
| | 3x dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| 061 | ISDN s.r. (40mg 2x | 93/94 | 12 nedjelja |
| | dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
Rezultati oba istraživanja, kroz nivoe lijeka u krvi nakon 12 nedjelja
terapije, su jasno demonstrirali da za UVV nema statistički značajne
razlike između kontrolnih grupa. Međutim, odnosi rizika dobijeni
Cox-ovim modelom proporcionalnog rizika su pokazali trend u korist
karvedilola ukazujući da je u prosjeku karvedilol bio 114% efikasan kao
verapamil (90% CI: 85-152%) i 134% efikasan kao ISDN (90% CI: 96-185%).
Ovo se takođe pokazalo tačnim kroz rezultate vremena do pojave
anginoznog bola (time to angina, TTA) i vremena do pojave depresije ST –
segmenta (time to ST-segment depression, TST). Povećanje UVV-a je bilo
oko 50 sekundi u svim grupama; poboljšanja TTA i TST su bili oko 30
sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, mjerenja dobijena iz holtera koji je nošen 48h, su
pokazala smanjenje broja i dužine trajanja depresije ST-segmenta (tiha
ishemija miokarda) u obe kontrolne grupe. Karvedilol je takođe smanjio
prijevremene atrijalne i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC).
Farmakokinetički podaci
Karvedilol je supstrat P-glikoproteina, transportera u sluznici crijeva,
koji igra veliku ulogu u bioraspoloživosti pojedinih ljekova. Apsolutna
biološka raspoloživost karvedilola kod ljudi iznosi približno 22% (od
10-49%).
Kod ljudi karvedilol se metaboliše u jetri putem oksidacije i
konjugacije u različite metabolite koji se izlučuju putem žuči.
Oksidativni metabolizam karvedilola je stereoselektivan. R-enantiomer se
pretežno metaboliše putem CYP2D6 i CYP1A2, dok se S-enantiomer uglavnom
metaboliše putem CYP2C9 i u manjoj mjeri putem CYP2D6. Drugi CYP450
izoenzim uključen u metabolizam karvedilola uključuje CYP3A4, CYP2E1 i
CYP2C19. Maksimalna koncentracija R-karvedilola u plazmi je dva puta
viša od S-karvedilola.
R-enantiomer se predominantno metaboliše hidroksilacijom.
Kod sporih CYP2D6 metabolizera raste plazma koncentracija karvedilola,
uglavnom R-enantiomera, što dovodi do povećanja alfa blokatorske
aktivnosti.
Vrijednosti u serumu dostižu maksimum 1 do 3 sata nakon oralne doze.
Postoji linearni odnos između doze i koncentracija u serumu. Prosječno
poluvrijeme eliminacije karvedilola je 6 sati. Primarni put izlučivanja
je preko fecesa.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost, niti na maksimalne koncentracije u
serumu, iako vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije u serumu može biti odloženo. Specijalne
populacije
Stare osobe:
Godine nemaju statistički značajnog uticaja na farmakokinetiku
karvedilola kod pacijenata sa hipertenzijom Oboljenja jetre: U jednom
ispitivanju na pacijentima sa cirotičnim oboljenjem jetre, biološka
raspoloživost karvedilola bila je četiri puta veća, a maksimalni nivoi u
plazmi pet puta veći nego kod zdravih ispitanika.
Poremećaji bubrega: Budući da se karvedilol uglavnom izlučuje preko
fecesa, značajna akumulacija kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijenscijom nije vjerovatna.
Srčana insuficijencija: U studiji rađenoj u Japanu na 24 pacijenta sa
srčanom insuficijencijom, klirens R i S karvedilola je bio značajno niži
nego što je procijenjeno kod prethodno zdravih dobrovoljaca. Ovi
rezultati ukazuju da je farmakokinetika R-i S-karvedilola značajno
izmijenjena kod srčane insuficijencije kod pacijenata u Japanu.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dokaza iz ispitivanja na životinjama da Dilatrend ima ikakvog
teratogenog dejstva. Kod zečeva je tek po davanju visokih doza
primjećena embriotoksičnost. Nije izvjesno kakva je relevantnost ovih
nalaza za humanu populaciju. Uz to, ispitivanja na životinjama su
pokazala da karvedilol prolazi kroz placentnu barijeru i stoga treba
imati na umu moguće posljedice alfa i beta-blokade na fetus i
novorođenče čovjeka (vidjeti dio 4.6.).
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci
Dilatrend, 6.25mg Laktoza, monohidrat Saharoza
Povidon K25 Krospovidon tip A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Dilatrend, 12.5mg Laktoza, monohidrat Saharoza
Povidon K25 Krospovidon tip A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Dilatrend, 25mg
Laktoza, monohidrat
Saharoza Povidon K25
Krospovidon tip A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
Inkompatibilnosti
Nije relevantno.
Rok upotrebe
Dilatrend tablete 6.25 mg - 3 godine. Dilatrend tablete 12.5 mg - 4
godine. Dilatrend tablete 25 mg - 5 godina.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti.
Priroda i sadržaj pakovanja
Blister pakovanja, Alu/Alu blister sa po 14 tableta, 28 tableta (2
blistera) u pakovanju.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Nema posebnih zahtjeva.
Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+=======================================================================+
| Hoffmann La Roche Ltd. |
| |
| Dio stranog društva |
| |
| Svetlane Kane Radević br 3, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Dilatrend®, tablete, 6.25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 2030/14/363 - |
| 2216 |
| |
| Dilatrend®, tablete, 12.5 mg; blister, 2 x 14 tableta: 2030/14/364 - |
| 2215 |
| |
| Dilatrend®, tablete, 25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 2030/14/365 - |
| 2214 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Dilatrend®, tablete, 6.25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 28.10.2014. |
| godine |
| |
| Dilatrend®, tablete, 12.5 mg; blister, 2 x 14 tableta: 28.10.2014. |
| godine |
| |
| Dilatrend®, tablete, 25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 28.10.2014. |
| godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
| |
| Oktobar, 2014. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
Dilatrend®, tablete, 6.25 mg Pakovanje: blister, 2 x 14 tableta
Dilatrend®, tablete, 12.5 mg Pakovanje: blister, 2 x 14 tableta
Dilatrend®, tablete, 25 mg Pakovanje: blister, 2 x 14 tableta
Proizvođač:
F.Hoffmann-La Roche Ltd.
2. Roche S.P.A.
Adresa:
Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska
2. Via Morelli 2, Segrate, Milano, Italija
Podnosilac zahteva: Hoffmann La Roche Ltd.
Dio stranog društva
Adresa: Svetlane Kane Radević br 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
Dilatrend® 6.25 mg, tablete Dilatrend® 12.5 mg, tablete Dilatrend® 25
mg, tablete
INN: karvedilol
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka tableta u zavisnosti od jačine, sadrži 6.25 mg, 12.5mg, 25 mg
karvedilola. Svaka tableta Dilatrend 6.25 mg sadrži 51,8mg laktoze i
21,25mg saharoze.
Svaka tableta Dilatrend 12.5 mg sadrži 59.1mg laktoze i 12.5mg saharoze.
Svaka tableta Dilatrend 25 mg sadrži 10mg laktoze i 25mg saharoze. Za
kompletnu listu pomoćnih materija, vidjeti odjeljak 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Tablete.
Dilatrend tablete 6.25 mg su okrugle tablete žute boje sa obostrano
utisnutom podionom crtom, sa jedne strane se nalazi oznaka F1, a sa
druge strane oznaka BM.
Dilatrend tablete 12.5 mg su okrugle tablete svijetlosmeđe boje sa
obostrano utisnutom podionom crtom, sa jedne strane se nalazi oznaka H3,
a sa druge strane oznaka BM.
Dilatrend tablete 25 mg su okrugle tablete bijele do blijedožućkaste
boje sa obostrano utisnutom podionom crtom, sa jedne strane se nalazi
oznaka D5, a sa druge strane oznaka BM.
Tablete se mogu podijeliti na dva jednaka dijela.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Dopunska terapija u liječenju simptomatske kongestivne srčane
insuficijencije u cilju smanjenja morbiditeta i poboljšanja opšteg
stanja pacijenta.
Terapija hipertenzije.
Dugotrajna terapija stabilne angine pectoris.
Doziranje i način primjene
Tablete treba uzeti sa tečnošću. Pacijenti oboljeli od kongestivne
srčane insuficijencije (KSI) treba da uzimaju lijek Dilatrend sa hranom
da bi se usporila brzina resorpcije i smanjila pojava ortostatskog
efekta.
Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija
Doza se mora titrirati tako da odgovara individualnim potrebama i mora
se pratiti tokom titracije naviše. Kod pacijenata koji primaju diuretike
i/ili digoksin i/ili ACE inhibitore, doziranje ovih drugih ljekova mora
se stabilizovati prije započinjanja terapije lijekom Dilatrend.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 3.125 mg dva puta
dnevno, tokom dvije nedjelje. Ako se ova doza podnosi, može se postepeno
povećavati u intervalima ne manjim od dvije nedjelje do doze od 6,25mg
dva puta dnevno, potom do 12,5mg dva puta dnevno, i na kraju 25mg dva
puta dnevno. Dozu treba povećati do najvišeg nivoa koji pacijent
podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 25 mg dva puta na dan za
pacijente tjelesne mase ispod 85 kg i 50mg dva puta dnevno za pacijente
tjelesne mase preko 85 kg.
Prije svakog povećanja doze ljekar mora da kod pacijenata procjeni
simptome pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije. Prolazno
pogoršanje srčane insuficijencije, vazodilatacija ili zadržavanje
tečnosti mogu se liječiti povećanim dozama diuretika ili ACE inhibitora
ili promjenom odnosno privremenim prekidom terapije lijekom Dilatrend. U
ovim okolnostima, dozu lijeka Dilatrend ne treba povećavati sve dok se
simptomi pogoršanja srčane insuficijencije ili vazodilatacije ne
stabilizuju.
Ako se Dilatrend obustavi na više od dvije nedjelje, terapiju treba
ponovo započeti dozom od 3.125 mg dva puta na dan i titrirati naviše u
skladu sa gore navedenim preporukama za doziranje.
Gerijatrijski bolesnici
Isto kao i za odrasle.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece (mlađe od 18 godina) nisu utvrđeni.
Hipertenzija
Preporučuje se doziranje jednom dnevno.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12.5 mg jednom dnevno
tokom prva dva dana. Poslije toga je preporučena doza 25 mg jednom
dnevno. Iako je ovo adekvatna doza kod većine bolesnika, ako je
neophodno doza se može titrirati do preporučene maksimalne dnevne doze
od 50 mg jednom dnevno ili u podijeljenim dozama.
Titraciju doze treba raditi u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Gerijatrijski bolesnici
Preporučuje se inicijalna doza od 12.5 mg na dan. Ovo je u nekim
slučajevima dovodilo do zadovoljavajuće kontrole. Ako je odgovor
nedovoljan, doza se može titrirati naviše do preporučene maksimalne
dnevne doze od 50 mg koja može da se daje jednom dnevno ili u
podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece (mlađe od 18 godina) nisu utvrđeni.
Angina pektoris
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje terapije iznosi 12.5 mg dva puta na
dan, tokom prva dva dana. Poslije toga, preporučuje se doza od 25 mg dva
puta na dan. Ako je neophodno, doza se može titrirati do 50 mg dva puta
na dan.
Titraciju doze treba raditi u intervalima od najmanje dvije nedjelje.
Gerijatrijski bolesnici
Preporučena maksimalna dnevna doza iznosi 50 mg, a daje se u
podijeljenim dozama.
Djeca
Bezbjednost i efikasnost kod djece (mlađe od 18 godina) nisu utvrđeni.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu i bilo koju od pomoćnih supstanci u
lijeku (vidjeti dio 6.1). Nestabilna /dekompenzovana srčana
insuficijencija koja iziskuje intravensku inotropnu podršku. Klinički
manifestno oboljenje jetre.
Kao i sa drugim beta blokatorima:
Istorija bronhospazma i astme.
A-V srčani blok drugog i trećeg stepena (osim ako postoji ugrađeni
pejsmejker). Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti).
Kardiogeni šok.
Sindrom oboljelog sinusa (uključujući i sino-atrijalni blok). Teška
hipotenzija (sistolni krvni pritisak < 85 mmHg).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hronična kongestivna srčana insuficijencija: Kod pacijenata sa hroničnom
kongestivnom srčanom insuficijencijom tokom titracije doze lijeka
Dilatrend, može doći do pogoršanja srčane insuficijencije ili retencije
tečnosti. Ako se takvi simptomi pojave, dozu diuretika treba povećati, a
dozu lijeka Dilatrend ne povećavati sve dok se ponovo ne uspostavi
klinička stabilnost. Povremeno može biti neophodno da se doza lijeka
Dilatrend smanji, ili, u rijetkim slučajevima, privremeno obustavi.
Ovakve epizode ne sprječavaju kasnijuuspješnu titraciju lijeka
Dilatrend.
Dilatrend treba koristiti oprezno u kombinaciji sa glikozidima
digitalisa, jer oba lijeka usporavaju A-V provodljivost (vidjeti dio
4.5).
Bubrežna funkcija u kongestivnoj srčanoj insuficijenciji: Pojava
reverzibilnog pogoršanja bubrežne funkcije
zabilježena je uz terapiju lijekom Dilatrend kod pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom i niskim krvnim pritiskom (sistolni KP <
100mmHg), ishemičnim oboljenjem srca i difuznom vaskularnom bolešću,
i/ili već postojećom bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa CHF
koji imaju ove faktore rizika, bubrežnu funkciju treba pratiti tokom
titracije doze lijeka Dilatrend, pa ovaj lijek treba obustaviti ili dozu
smanjiti u slučaju da dođe do ozbiljnijeg pogoršanja bubrežne funkcije.
Hronična obstruktivna plućna bolest: Karvedilol treba oprezno
upotrebljavati kod pacijenata sa hroničnom obstruktivnom bolesti pluća
(HOB) koji su skloni bronhospastičnim reakcijama, koji ne uzimaju oralnu
terapiju ili inhalatore, i samo ako je potencijalna korist za pacijenta
veća od rizika. Kod pacijenta sa tendencijom ka bronhospazmu može doći
do respiratornog distresa kao rezultat mogućeg povećanja otpora u
disajnim putevima. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom iniciranja i
titriranja karvedilola i dozu lijeka Dilatrend treba redukovati ako
postoje znaci bronhospazma tokom liječenja.
Dijabetes: Treba biti pažljiv pri davanju lijeka Dilatrend kod
pacijenata sa dijabetesom jer rani znaci i simptomi akutne hipoglikemije
mogu biti maskirani ili neprimjetni. Kod pacijenata sa insulin-zavisnim
dijabetesom, po pravilu se prednost daje alternativama beta-blokatorskoj
terapiji. Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i
dijabetesom, upotreba lijeka Dilatrend može da bude povezana sa
pogoršanjem kontrole glukoze u krvi. Prema tome, potrebno je redovno
praćenje glukoze u krvi kod dijabetičara kada se uvodi Dilatrend ili
kada se povećava doza, i u skladu sa tim treba podesiti hipoglikemijsku
terapiju (vidjeti dio 4.5).
Periferna vaskularna bolest: Dilatrend treba sa oprezom da se koristi
kod pacijenata sa perifernom vaskularnom bolešću, jer beta blokatori
mogu da provociraju ili pogoršaju simptome arterijske insuficijencije.
Rejnov fenomen: Dilatrend treba oprezno koristiti kod pacijenata koji
pate od poremećaja periferne cirkulacije, (Rejnoovog fenomena), jer može
doći do pogoršanja simptoma.
Tireotoksikoza: Dilatrend može da maskira simptome tireotoksikoze.
Anestezija i velike operacije: Treba biti oprezan kod pacijenata koji se
spremaju za operacije zbog negativnog sinergističkog efekta karvedilola
i ljekova za anesteziju (vidi dio 4.5).
Bradikardija: Dilatrend može da indukuje bradikardiju. Ako se pacijentu
smanji puls na ispod 55 otkucaja u minuti, dozu Dilatrenda treba
smanjiti.
Preosjetljivost: Treba voditi računa kada se Dilatrend daje pacijentima
sa istorijom teških reakcija preosjetljivosti, kao i onima koji su na
terapiji desenzitizacije, jer beta-blokatori mogu da pojačaju kako
osetljivost na alergene, tako i težinu anafilaktičkih reakcija.
Psorijaza: Pacijentima sa istorijom psorijaze povezane sa terapijom
beta-blokatorima Dilatrend treba davati samo po procjeni odnosa koristi
i rizika.
Istovremena primjena blokatora kalcijumskih kanala: Kod pacijenata
koji istovremeno primaju blokatore kalcijumskih kanala tipa verapamila
ili diltiazema ili druge antiaritmike, potrebno je pažljivo pratiti
EKG i krvni pritisak (vidjeti dio 4.5).
Feohromocitom: Kod pacijenata sa feohromocitomom, prije upotrebe
beta-blokatora, treba uvesti neki alfa- blokatorski agens. Iako
Dilatrend ima i alfa i beta blokatorsku farmakološku aktivnost, nema
iskustava sa upotrebom karvedilola za ova stanja. Prema tome, treba biti
oprezan kada se Dilatrend daje pacijentima za koje se sumnja da imaju
feohromocitom.
Princmetalova angina: Agensi sa neselektivnom beta-blokatorskom
aktivnošću mogu da provociraju bol u grudima kod pacijenata koji imaju
Princmetalovu anginu. Nema kliničkih iskustava sa lijekom Dilatrend kod
ovih pacijenata, iako alfa-blokatorska aktivnost lijeka Dilatrend može
da spriječi ove simptome. Međutim, treba biti oprezan kada se Dilatrend
daje pacijentima za koje se sumnja da imaju Princmetalovu anginu.
Kontaktna sočiva: Pacijente koji nose kontaktna sočiva treba upozoriti
da postoji mogućnost smanjenog lučenja suza.
Sindrom obustave: Iako sa prekidom terapije nije zabilježena pojava
angine pektoris, ovaj lijek treba obustavljati postepeno (tokom perioda
od 2 nedjelje) posebno kod pacijenata sa ishemičnim oboljenjem srca, jer
Dilatrend ima beta blokatorsku aktivnost.
Laktoza: Ovaj lijek sadrži lakotozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima netolerancije galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili
malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Saharoza: Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
problemima nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom i
insuficijencijom saharaze-isomaltaze, ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Nije pokazano da primjena karvedilola kod pacijenata sa simptomatskom
kongestivnom srčanom insuficijencijom smanjuje mortalitet.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakokinetičke interakcije:
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Stoga
bioraspoliživost ljekova transportovanih putem P-glikoproteina može biti
povećana ako se daju zajedno sa karvedilolom.
Pored toga bioraspoloživost karvedilola može biti izmijenjena
induktorima ili inhibitorima P-glikoproteina. Inhibitori kao i induktori
CYP2D6 i CYP2C9 mogu da mijenjaju sistemski i/ili presistemski
metabolizam karvedilola uzrokujući povećanje ili smanjenje plazma
koncentracije R ili S –karvedilola (vidjeti dio 5.2). Neki primjeri koji
su primijećeni kod pacijenata ili kod zdravih osoba su nabrojani ispod,
ali lista nije potpuna.
Digoksin: Nivoi digoksina se povećavaju približno za 15% kod pacijenata
koji istovremeno primaju karvedilol i digoksin. Preporučuje se pojačano
praćenje nivoa digoksina prilikom uvođenja, prilagođavanja doze ili
prekida liječenja karvedilolom (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin: Dvije studije kod bolesnika sa transplantiranim bubrezima i
srcem, koji su dobijali oralno ciklosporin pokazale su povećanje
koncentracije ciklosporinau serumu nakon početka terapije karvedilolom.
Izgleda da karvedilol povećava resorpciju ciklosporina putem inhibicije
P-glokoproteinske aktivnosti u crijevima.
Da bi se koncentracije ciklosporina zadržale u terapijskom rasponu, kod
ovih pacijenata doze ciklosporina smanjiti za oko 10-20%. Preporučuje
se, usljed velikih interindvidualnih razlika u nivoima ciklosporina, da
se pažljivo prate koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola
u terapiju i da se doza ciklosporina prilagodi na odgovarajući način. U
slučaju kada se ciklosporin daje intravenski nema interakcije sa
karvedilolom.
Rifampicin: U studiji na 12 zdravih ispitanika, primjena rifampicina je
smanjila koncentraciju karvedilola u
plazmi najvjerovatnije indukcijom P-glikoproteina što je dovelo do
smanjenja resorpcije karvedilola u crijevima i smanjenja
antihipertenzivnog dejstva.
Amjodaron: Kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom amjodaron smanjuje
klirens S-karvedilola vjerovatno inhibicijom CYP2C9. Srednja
koncentracija R –karvedilola u plazmi nije izmijenjena. Shodno tome,
postoji potencijalni rizik od povećanja beta blokade zbog povećanja
koncentracije S-karvedilola u plazmi.
Fluoksetin: U randomizovanoj studiji kod 10 pacijenata sa srčanom
insuficijencijom, davanje fluoksetina, jakog inhibitora CYP2D6,
rezultiralo je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma karvedilola sa
povećanjem od 77% srednjeg AUC-a R(+) enantiomera. Ali nije bilo razlike
u neželjenim događajima, promjeni srčane frekvence ili krvnog pritiska
između ovih grupa.
Farmakodinamske interakcije:
Insulin ili oralni hipoglikemici: Beta-blokatorski mogu da promjene nivo
šećera u krvi, redukujući efekat insulina i oralnih hipoglikemika. Znaci
hipoglikemije mogu biti maskirani ili smanjeni (posebno tahikardija).
Stoga se preporučuje redovno praćenje nivoa glukoze u krvi kod
pacijenata koji uzimaju insulin ili oralne hipoglikemike (vidjeti dio
4.4.).
Ljekovi koji smanjuju količinu kateholamina: Pacijente koji uzimaju neki
lijek koji ima svojstva beta-blokatora i lijek koji može da dovede do
pražnjenja depoa kateholamina (npr. rezerpin i inhibitori monoamino
oksidaze) treba pažljivo pratiti da se uoče znaci hipotenzije i/ili
teške bradikardije.
Verapamil, diltiazem ili drugi antiaritmici: U kombinaciji sa
karvedilolom povećava se rizik od poremećaja AV provodljivosti
(vidjeti dio 4.4).
Klonidin: Istovremena primjena klonidina i beta-blokatora može
potencirati efekte na sniženje krvnog pritiska i usporavanje otkucaja
srca.
Kada treba zajedno prekinuti terapiju beta-blokatorima i klonidinom,
prvo treba obustaviti beta-blokatore. Terapiju klonidinom treba
obustaviti nekoliko dana poslije toga, postepenim smanjenjem doze.
Blokatori kalcijumovih kanala (vidjeti dio 4.4): Zabilježeni su
izolovani slučajevi poremećaja provodljivosti (rijetko sa hemodinamskim
poremećajem) kada su istovremeno davani karvedilol i diltiazem. Prema
tome, kao i sa drugim agensima koji imaju beta-blokatorska svojstva,
treba pribjegavati pažljivom praćenju EKG-a i krvnog pritiska kada se
karvedilol daje oralno sa blokatorima kalcijumovih kanala tipa verapamil
ili diltiazem. Ove vrste ljekova ne treba davati intravenski
bolesnicima.
Antihipertenzivi: Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji imaju
beta-blokatorsku aktivnost, i karvedilol može da potencira dejstvo
drugih ljekova koji se daju istovremeno, a koji imaju antihipertenzivno
dejstvo (npr. antagonisti alfa1-receptora) ili koji imaju hipotenziju
kao dio profila neželjenih dejstava.
Ljekovi za anesteziju: Tokom opšte anestezije, treba obratiti pažnju
zbog sinergističkog negativnog inotropnog i hipertenzivnog dejstva
karvedilola i anestetika.
NSAIL: Istovremena upotreba nesteroidnih antiinflamatornih ljekova i
beta adrenergičkih blokatora može dovesti do povećanja krvnog pritiska i
smanjenja kontrole pritiska.
Beta-agonistčki bronhodilatatori: Nekardioselektivni beta blokatori
inhibiraju bronhodilatatorni efekat beta- agonističkih
bronhodilatatora.
Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Nema adekvatnih kliničkih iskustava o primjeni karvedilola kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama su nedovoljna da se utvrdi dejstvo na
trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (vidjeti
dio 5.3). Nije poznato kakav je potencijalni rizik kod ljudi.
Karvedilol se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako je potencijalna
korist veća od potencijalnog rizika.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može da dovede do
intrauterine fetalne smrti i prijevremenog porođaja, odnosno
nedonesenosti. Dodatno, mogu se javiti neželjeni efekti (specijalno
hipoglikemija i bradikardija) kod fetusa ili novorođenčeta. Postoji i
povećani rizik od kardioloških i pulmoloških komplikacija kod
novorođenčeta u postnatalnom periodu.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala jasno teratogeno dejstvo
karvedilola (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama su dokazala izlučivanje karvedilola ili
njegovih metabolita u mlijeku. Nije poznato da li se karvedilol izlučuje
u mlijeku žena. Stoga se ne preporučuje dojenje tokom terapije
karvedilolom.
Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva na sposobnosti za upravljanje
vozilima i mašinama.
Kao što je to slučaj i sa drugim ljekovima koji dovode do promjena u
krvnom pritisku, pacijente koji uzimaju Dilatrend treba upozoriti da ne
upravljaju ni vozilima, ni mašinama ako osjete vrtoglavicu ili srodne
simptome. Ovo se naročito odnosi na početak ili promjenu terapije, kao i
u kombinaciji sa alkoholom.
Neželjena dejstva
Rezime bezbjednosnog profila
Učestalost neželjenih reakcija nije dozno zavisna, sem vrtoglavice,
poremećenog vida i bradikardije.
(b)Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Rizik od pojave većine neželjenih reakcija sa karvedilolom je sličan kod
svih indikacija. Izuzeci su opisani u tački (c).
Učestalost po kategorijama je sljedeća: Veoma česta: ≥ 1/10
Česta:≥ 1/100 and < 1/10 Povremena: ≥1/1,000 and < 1/100 Rijetka: ≥
1/10,000 and < 1/1,000 Veoma rijetka: < 1/10,000
Infekcije i infestacije
Česta: Bronhitis, pneumonija, infekcije gornjeg respiratornog trakta,
urinarne infekcije
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česta: Anemija
Rijetka: Trombocitopenija Veoma rijetka: Leukopenija
Imunološki poremećaji
Veoma rijetka: Preosjetljivost (alergijske reakcije)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česta: Povećanje tjelesne mase i hiperholesterolemija. Hiperglikemija,
hipoglikemija i pogoršanje kontrole nivoa glukoze u krvi takođe su česti
kod pacijenata koji već pate od dijabetesa
Psihijatrijski poremećaji
Česta: Depresija, depresivno raspoloženje Povremena: Poremećaji spavanja
Poremećaji centralnog nervnog sistema Veoma česta: Vrtoglavice,
glavobolja Povremena: Presinkopa, sinkopa, parestezije
Poremećaji na nivou oka:
Česta: Poremećaji vida, smanjenje lučenja suza (suvo oko), iritacija oka
Kardiološki poremećaji
Veoma česta: Srčana insuficijencija
Česta: Bradikardija, edem (uključujući i generalizovani, periferni,
zavisni i genitalni edem, edem nogu), hipervolemiju i preopterećenost
tečnošću
Povremena: AV-blok i angina pektoris
Vaskularni poremećaji
Veoma česta: Hipotenzija
Česta: Ortostatska hipotenzija, poremećaji periferne cirkulacije (hladni
ekstremiteti, periferna vaskularna bolest, egzacerbacije intermitentne
klaudikacije i Rejnodovog fenomena)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: Dispneja, plućni edem, astma kod predisponiranih pacijenata
Rijetka: Nazalna kongestija, simptomi slični gripu
Poremećaji gastro-intestinalnog sistema
Česta: Mučnina, dijareja i povraćanje, dispepsija, bol u trbuhu
Povremena: Konstipacija
Rijetka: Suva usta
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma rijetka: Porast alanin aminotransferaze (ALT), aspartat
aminotrasferaze (AST) i gama glutamiltransferaze (GGT)
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: Reakcije na koži (npr. alergijski egzantem, dermatitis,
urtikarija, pruritus, kožne reakcije slične psorijazi i lichen planusu),
alopecija
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Česta: Bol u ekstremitetima
Poremećaj bubrega i urinarnog sistema:
Česta: Bubrežna insuficijencija i poremećaji bubrežne funkcije kod
pacijenata sa difuznom vaskularnom bolešću i/ili oslabljenom funkcijom
bubrega, poremećaji mokrenja
Veoma rijetka: Urinarna inkontinencija kod žena
Poremećaj reproduktivnog sistema i poremećaji dojenja
Povremena: Erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji
Veoma česta: Astenija (umor)
Česta: Bol
C)Opis pojedinih neželjenih reakcija
Vrtoglavica, sinkopa, glavobolja i astenija su obično blage i veća je
vjerovatnoća da će se javiti na početku liječenja.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom mogu se javiti
ozbiljni kardiološki poremećaji sa zadržavanjem tečnosti tokom povećanja
doze karvedilola (vidjeti dio 4.4).
Srčana insuficijencija je često prijavljivano neželjeno dejstvo i kod
pacijenata koji su dobijali placebo i kod pacijenata koji su dobijali
karvedilol (14,5%, odnosno 15,4%, kod pacijenata sa poremećenom
funkcijom lijeve komore nakon akutnog infarkta miokarda).
Reverzibilni poremećaj bubrežne funkcije je primijećen na terapiji
karvedilolom kod pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću i niskim
pritiskom, ishemijskom bolešću srca i difuznom vaskularnom bolešću i/ili
bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio4.4).
Kao klasa, blokatori beta adrenergičnih receptora mogu uzrokovati
prelazak latentnog dijabetesa u manifestan, pogoršanje manifestnog
dijabetesa i inhibiciju regulacije glukoze u krvi.
Karvedilol može da uzrokuje urinarnu inkontinenciju kod žena, koja
prestaje nakon obustavljanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Simptomi i znaci
Pri predoziranju očekuju se jaka kardiovaskularna dejstva kao što su
hipotenzija i bradikardija. Mogu uslijediti i srčana insuficijencija,
kardiogeni šok i zastoj srca. Mogu se javiti i respiratorni problemi,
bronhospazam, povraćanje, poremećaji svijesti i generalizovane
konvulzije.
Terapija
U prvih nekoliko sati po unošenju od koristi mogu biti ispiranje želuca
i izazivanje povraćanja.
Uz opšte suportivno liječenje moraju se pratiti i korigovati vitalni
parametri, ako je neophodno i u uslovima intenzivne nege.
Pacijente treba postaviti da leže na leđima. Kada postoji bradikardija
može se dati atropin 0,5mg do 2mg i.v. i/ili glukagon 1 do 10mg i.v.
(poslije čega slijedi spora i.v. infuzija od 2 do 5mg/čas, ako je
neophodno). Preporučuje se davanje glukagona ili simpatikomimetika
(dobutamin, izoprenalin) kao podrška komorskoj funkciji. Ako je potreban
pozitivni inotropni efekat, treba razmotriti primjenu inhibitora
fosfodiesteraze (PDE). Može biti neophodna i terapija pejsmejkerom. Za
prekomjernu hipotenziju, mogu se davati intravenske tečnosti. Ako u
profilu intoksikacije dominira efekat periferne vazodilatacije, treba
dati norepinefrin ili noradrenalin, uz kontinuirano praćenje
cirkulacije, u dozi od bilo 5 do 10 mikrograma i.v., što se ponavlja u
skladu sa odgovorom krvnog pritiska, ili 5 mikrograma u minuti infuzijom
koja se titrira do odgovarajućeg krvnog pritiska.
U slučaju bradikardije rezistentne na lijek, mora se inicirati
pejsmejker.
Bronhospazam može da se tretira upotrebom beta-simpatikomimetika (kao
aerosol ili intravenski), ili se može dati aminofilin intravenski,
sporom injekcijom ili infuzijom. U slučaju pojave konvulzija,
preporučuje se davanje spore intravenske injekcije diazepama ili
klonazepama.
U slučajevima težeg predoziranja sa simptomima šoka, suportivna terapija
koja je ovde opisana treba da se nastavi dovoljno dugo, tj. dok se
pacijent ne stabilizuje, jer se mogu očekivati produženo poluvrijeme
eliminacije i redistribucija karvedilola iz dubljih odjeljaka.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora
ATC kod: C07AG02
Karvedilol je vazodilatirajući ne-selektivni beta-blokator.
Vazodilatacija se prevashodno posreduje preko antagonizma alfa1
receptora.
Karvedilol vazodilatacijom smanjuje periferni vaskularni otpor i
beta-blokadom suprimira sistem renin- angiotenzin-aldosteron. Aktivnost
renina u plazmi je smanjena, a do retencije tečnosti dolazi rijetko.
Karvedilol nema intrinzične simpatomimetičke aktivnosti, i poput
propranolola, ima svojstva kojima se stabilizuje membrana.
Klinička ispitivanja su pokazala da ravnoteža vazodilatacije i
beta-blokade koja se postiže karvedilolom dovodi do sljedećih dejstava:
- Kod hipertenzivnih bolesnika, smanjenje krvnog pritiska nije povezano
sa paralelnim povećanjem ukupnog perifernog otpora, što se inače viđa
sa čistim beta blokatorima. Puls je blago smanjen. Održavaju se i
protok krvi kroz bubrege i bubrežna funkcija. Periferni protok se
takođe održava, tako da rijetko dolazi do pojave hladnih udova, koja
inače često prati ljekove sa beta-blokatorskom aktivnošću.
- Kod pacijenata sa disfunkcijom lijeve komore ili hroničnom srčanom
insuficijencijom, karvedilol je pokazao povoljno dejstvo na
hemodinamiku i poboljšanje ejekcione frakcije i dimenzija lijeve
komore.
- Kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris, Dilatrend je pokazao
anti-ishemijska i anti-
anginalna svojstva. Akutne hemodinamske studije pokazale su da
Dilatrend smanjuje ventrikulno opterećenje na kraju sistole i na kraju
dijastole.
Dilatrend nije pokazao neželjeni uticaj na metaboličke faktore rizika za
koronarna srčana oboljenja. Ne utiče na normalni profil serumskih lipida
i kod hipertenzivnih sa dislipidemijom, nakon 6 mjeseci oralne terapije,
pokazao je povoljan efekat na serumske lipide.
U dvije studije, Dilatrend u dozi od 25 mg dva puta dnevno je upoređivan
sa drugim priznatim ljekovima za liječenje angine pektoris kod
pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris koja se javlja pri
naporu. Izabrani su režimi doziranja koji se najčešće koriste u
kliničkoj praksi. Oba ispitivanja su bila dizajnirana kao dvostruko
slijepa, paralelnih grupa. Primarni cilj ispitivanja je bio ukupno
vrijeme vježbanja (UVV)
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| Izveštaj | Kontrola (doza) | Broj pacijenata | Trajanje |
| br.: | | karvedilol / | terapije |
| | | komparator | |
+============+======================+===================+=================+
| 060 | Verapamil (120mg | 126/122 | 12 nedjelja |
| | 3x dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
| 061 | ISDN s.r. (40mg 2x | 93/94 | 12 nedjelja |
| | dnevno) | | |
+------------+----------------------+-------------------+-----------------+
Rezultati oba istraživanja, kroz nivoe lijeka u krvi nakon 12 nedjelja
terapije, su jasno demonstrirali da za UVV nema statistički značajne
razlike između kontrolnih grupa. Međutim, odnosi rizika dobijeni
Cox-ovim modelom proporcionalnog rizika su pokazali trend u korist
karvedilola ukazujući da je u prosjeku karvedilol bio 114% efikasan kao
verapamil (90% CI: 85-152%) i 134% efikasan kao ISDN (90% CI: 96-185%).
Ovo se takođe pokazalo tačnim kroz rezultate vremena do pojave
anginoznog bola (time to angina, TTA) i vremena do pojave depresije ST –
segmenta (time to ST-segment depression, TST). Povećanje UVV-a je bilo
oko 50 sekundi u svim grupama; poboljšanja TTA i TST su bili oko 30
sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, mjerenja dobijena iz holtera koji je nošen 48h, su
pokazala smanjenje broja i dužine trajanja depresije ST-segmenta (tiha
ishemija miokarda) u obe kontrolne grupe. Karvedilol je takođe smanjio
prijevremene atrijalne i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC).
Farmakokinetički podaci
Karvedilol je supstrat P-glikoproteina, transportera u sluznici crijeva,
koji igra veliku ulogu u bioraspoloživosti pojedinih ljekova. Apsolutna
biološka raspoloživost karvedilola kod ljudi iznosi približno 22% (od
10-49%).
Kod ljudi karvedilol se metaboliše u jetri putem oksidacije i
konjugacije u različite metabolite koji se izlučuju putem žuči.
Oksidativni metabolizam karvedilola je stereoselektivan. R-enantiomer se
pretežno metaboliše putem CYP2D6 i CYP1A2, dok se S-enantiomer uglavnom
metaboliše putem CYP2C9 i u manjoj mjeri putem CYP2D6. Drugi CYP450
izoenzim uključen u metabolizam karvedilola uključuje CYP3A4, CYP2E1 i
CYP2C19. Maksimalna koncentracija R-karvedilola u plazmi je dva puta
viša od S-karvedilola.
R-enantiomer se predominantno metaboliše hidroksilacijom.
Kod sporih CYP2D6 metabolizera raste plazma koncentracija karvedilola,
uglavnom R-enantiomera, što dovodi do povećanja alfa blokatorske
aktivnosti.
Vrijednosti u serumu dostižu maksimum 1 do 3 sata nakon oralne doze.
Postoji linearni odnos između doze i koncentracija u serumu. Prosječno
poluvrijeme eliminacije karvedilola je 6 sati. Primarni put izlučivanja
je preko fecesa.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost, niti na maksimalne koncentracije u
serumu, iako vrijeme do postizanja
maksimalne koncentracije u serumu može biti odloženo. Specijalne
populacije
Stare osobe:
Godine nemaju statistički značajnog uticaja na farmakokinetiku
karvedilola kod pacijenata sa hipertenzijom Oboljenja jetre: U jednom
ispitivanju na pacijentima sa cirotičnim oboljenjem jetre, biološka
raspoloživost karvedilola bila je četiri puta veća, a maksimalni nivoi u
plazmi pet puta veći nego kod zdravih ispitanika.
Poremećaji bubrega: Budući da se karvedilol uglavnom izlučuje preko
fecesa, značajna akumulacija kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijenscijom nije vjerovatna.
Srčana insuficijencija: U studiji rađenoj u Japanu na 24 pacijenta sa
srčanom insuficijencijom, klirens R i S karvedilola je bio značajno niži
nego što je procijenjeno kod prethodno zdravih dobrovoljaca. Ovi
rezultati ukazuju da je farmakokinetika R-i S-karvedilola značajno
izmijenjena kod srčane insuficijencije kod pacijenata u Japanu.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nema dokaza iz ispitivanja na životinjama da Dilatrend ima ikakvog
teratogenog dejstva. Kod zečeva je tek po davanju visokih doza
primjećena embriotoksičnost. Nije izvjesno kakva je relevantnost ovih
nalaza za humanu populaciju. Uz to, ispitivanja na životinjama su
pokazala da karvedilol prolazi kroz placentnu barijeru i stoga treba
imati na umu moguće posljedice alfa i beta-blokade na fetus i
novorođenče čovjeka (vidjeti dio 4.6.).
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci
Dilatrend, 6.25mg Laktoza, monohidrat Saharoza
Povidon K25 Krospovidon tip A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Dilatrend, 12.5mg Laktoza, monohidrat Saharoza
Povidon K25 Krospovidon tip A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
Dilatrend, 25mg
Laktoza, monohidrat
Saharoza Povidon K25
Krospovidon tip A
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum stearat
Inkompatibilnosti
Nije relevantno.
Rok upotrebe
Dilatrend tablete 6.25 mg - 3 godine. Dilatrend tablete 12.5 mg - 4
godine. Dilatrend tablete 25 mg - 5 godina.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svjetlosti.
Priroda i sadržaj pakovanja
Blister pakovanja, Alu/Alu blister sa po 14 tableta, 28 tableta (2
blistera) u pakovanju.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Nema posebnih zahtjeva.
Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
+-----------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+=======================================================================+
| Hoffmann La Roche Ltd. |
| |
| Dio stranog društva |
| |
| Svetlane Kane Radević br 3, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Dilatrend®, tablete, 6.25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 2030/14/363 - |
| 2216 |
| |
| Dilatrend®, tablete, 12.5 mg; blister, 2 x 14 tableta: 2030/14/364 - |
| 2215 |
| |
| Dilatrend®, tablete, 25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 2030/14/365 - |
| 2214 |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Dilatrend®, tablete, 6.25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 28.10.2014. |
| godine |
| |
| Dilatrend®, tablete, 12.5 mg; blister, 2 x 14 tableta: 28.10.2014. |
| godine |
| |
| Dilatrend®, tablete, 25 mg; blister, 2 x 14 tableta: 28.10.2014. |
| godine |
+-----------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
| |
| Oktobar, 2014. godine |
+-----------------------------------------------------------------------+