Dilacor uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dilacor^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 0,25 mg/2 ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 6 ampula, 6 x 2 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | ZDRAVLJE AD LESKOVAC |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Dilacor^(®) 0,25 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: digoksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
+:----------------------------------------------------------------------+
| Jedan mililitar rastvora sadrži 0,125 mg digoksina. |
| |
| 1 ampula (2ml) sadrži 0.25 mg digoksina |
| |
| Za pomoćne supstance vidjeti poglavlje 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. FARMACEUTSKI OBLIK
+:----------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju/infuziju. |
| |
| Bistar, bezbojan, rastvor. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena Dilacor rastvora za injekciju/infuziju indikovana je u
slučajevima hronične srčane insuficijencije, kada je dominantni
poremećaj sistolna disfunkcija.
Najveću terapijsku korist imaju pacijenti sa ventrikularnom dilatacijom.
Specifična indikacija za primjenu Dilacor rastvor za injekciju/infuziju
je srčana insuficijencija praćena atrijalnom fibrilacijom.
Primjena Dilacor rastvor za injekciju/infuziju je indikovana kod
određenih supraventrikularnih aritmija, posebno kod hroničnog atrijalnog
flatera i fibrilacija.
4.2. Doziranje i način primjene
+:--------------------------------------------------------------------------+
| Doza lijeka Dilacor se određuje individualno za svakog pacijenta i zavisi |
| od godina pacijenta, tjelesne mase i njegove renalne funkcije. |
| |
| Preporučeno doziranje je namijenjeno samo kao inicijalni vodič. |
| |
| Razlika u raspoloživosti između različitih farmaceutskih oblika lijeka |
| mora se imati u vidu prilikom razmatranja zamjene jednog doznog oblika |
| drugim. Na primjer, ukoliko se oralna forma zamijeni i.v. formulacijom |
| dozu lijeka treba redukovati za približno 33%. |
| |
| Odrasli i djeca starija od 10 godina: |
| |
| Parenteralna doza punjenja: |
| |
| NAPOMENA: Primjenjuje se kod pacijenata koji nijesu primali srčane |
| glikozide u prethodne dvije nedjelje. |
| |
| Ukupna doza punjenja parenteralnim digoksinom iznosi 0.5 do 1.0 mg, u |
| zavisnosti od uzrasta, mišićne mase i bubrežne funkcije. |
| |
| Ukupna doza punjenja se primjenjuje u podijeljenim dozama, sa približno |
| polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim djelovima ukupne |
| doze datim u intervalima od 4 do 8 sati. Potrebno je procijeniti klinički |
| odgovor prije primjene svake dodatne doze. Svaku dozu treba primijeniti |
| i.v. infuzijom (vidjeti Razblaživanje injekcija digoksina), tokom 10 do |
| 20 minuta. |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Doza održavanja treba da se zasniva na utvrđivanju procenta gubitka depoa |
| lijeka koji se eliminiše svakog dana, u odnosu na maksimalnu količinu u |
| organizmu. Sljedeća formula ima široku kliničku primjenu: |
| |
| Doza održavanja = maksimalni depo u organizmu x (dnevni gubitak u |
| procentima/100) |
| |
| Gdje je: |
| |
| maksimalni depo u organizmu = doza punjenja; |
| |
| dnevni gubitak (u procentima) = 14 + klirens kreatinina (C_(cr))/ 5 |
| |
| C_(cr) je klirens kreatinina korigovan na 70 kg tjelesne mase ili |
| površinu tijela od 1.73 m². Ako je dostupna samo koncentracija kreatinina |
| u serumu (S_(cr)), C_(cr) (korigovan na 70 kg tjelesne mase) može da se |
| kod muškaraca procijeni kao: |
| |
| C_(cr) = (140 – godine starosti)/ S_(cr) (u mg/100 ml) |
| |
| NAPOMENA: Vrijednosti serumskog kreatinina dobijene u mikromolovima/l |
| mogu da se prevedu u mg/100 ml (mg %) na sljedeći način: |
| |
| S_(cr) (mg/100 ml) = (S_(cr) (mikromol/l) x 113.12)/10 000= S_(cr) |
| (mikromol/l)/ 88.4 |
| |
| Gdje je 113.12 molekulska masa kreatinina. |
| |
| Za žene, ovaj rezultat treba pomnožiti sa 0.85. |
| |
| Važna napomena: |
| |
| Ove formule ne mogu da se koriste za računanje klirensa kreatinina kod |
| djece mlađe od 10 godina. |
| |
| U praksi, ovo znači da će većina pacijenata sa srčanom insuficijencijom |
| biti održavana na 0.125 do 0.25 mg digoksina dnevno; kod pacijenata koji |
| pokazuju povećanu osjetljivost na neželjena dejstva digoksina, doza od |
| 0.0625 mg dnevno može da bude odgovarajuća. Obrnuto, neki pacijenti mogu |
| zahtijevati više doze. |
| |
| Novorođenčad, odojčad i djeca do 10 godina (ukoliko srčani glikozidi |
| nijesu davani u prethodne dvije nedjelje) |
| |
| Ukoliko su srčani glikozidi davani u toku dvije nedjelje koje su |
| prethodile započinjanju terapije digoksinom, treba predvidjeti da će |
| optimalna doza opterećenja digoksina biti manja od ispod preporučene. |
| |
| Kod novorođenčadi, posebno u slučaju prijevremeno rođenog djeteta, |
| bubrežni klirens digoksina je smanjen, i neophodno je razmotriti podesno |
| smanjenje doze, preko opštih uputstava za doziranje. |
| |
| Nakon perioda neposredno po rođenju, djeca generalno zahtijevaju |
| proporcionalno veće doze nego odrasli, na bazi tjelesne mase ili tjelesne |
| površine, kao što je pokazano u shemi ispod. Za djecu preko 10 godina |
| odgovara doziranje za odrasle, u proporciji sa njihovom tjelesnom masom. |
| |
| Parenteralna doza punjenja: |
| |
| Intravenska doza punjenja u navedenim grupama treba da se primijeni u |
| skladu sa sljedećom shemom: |
| |
| ------------------------------------ ---------------------------------- |
| Preterminske bebe < 1,5 kg 20 µg/kg/24 h |
| |
| Preterminske bebe 1,5 -2,5 kg 30 µg/kg/24 h |
| |
| Terminske bebe i djeca do 2 godine 35 µg/kg/24 h |
| |
| Djeca 2 – 5 godina 35 µg/kg/24 h |
| |
| Djeca 5 – 10 godina 25 µg/kg/24 h |
| ------------------------------------ ---------------------------------- |
| |
| Doza punjenja se primjenjuje u podijeljenim dozama, sa približno |
| polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim djelovima ukupne |
| doze datim u intervalima od 4 do 8 sati, uz procjenjivanje kliničkog |
| odgovora prije primjene svake dodatne doze. Svaku dozu treba primijeniti |
| i.v. infuzijom, tokom 10 do 20 minuta. |
| |
| Ukoliko su se srčani glikozidi primjenjivali tokom dvije nedjelje prije |
| početka terapije lijekom Dilacor, pretpostavka je da će optimalna doza |
| punjenja biti manja od prethodno prikazanih doza. |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Dozu održavanja treba primijeniti kako je prikazano u tabeli: |
| |
| Preterminske bebe: |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| Dnevna doza = 20% od 24-časovne doze punjenja |
| (intravenski ili oralno) |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| |
| Terminske bebe i djeca do 10 godina starosti: |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| Dnevna doza = 25% od 24-časovne doze punjenja |
| (intravenski ili oralno) |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| |
| Ove sheme doziranja služe kao smjernice, a brižljivo kliničko praćenje i |
| mjerenje serumskih koncentracija digoksina (vidjeti Praćenje) treba da |
| budu osnova za prilagođavanje doziranja kod ovih pedijatrijskih grupa |
| pacijenata. |
| |
| Ukoliko su se srčani glikozidi primjenjivali tokom dvije nedjelje prije |
| početka terapije lijekom Dilacor, pretpostavka je da će optimalna doza |
| punjenja biti manja od prethodnoprikazanih doza. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Tendencija oštećenja funkcije bubrega i smanjenja mišićne mase kod |
| starijih utiče na farmakokinetiku digoksina, tako da se visoke |
| koncentracije digoksina u serumu i prateća toksičnost mogu lakše javiti, |
| sem ukoliko se koriste doze digoksina koje su niže nego za pacijente koji |
| ne spadaju u starije. Treba redovno pratiti serumski kalijum i |
| izbjegavati pojavu hipokalijemije. |
| |
| Preporuka doziranja kod renalnih poremećaja ili kod istovremene primjene |
| diuretika: |
| Vidjeti poglavlje 4.4. |
| |
| Monitoring: |
| |
| Koncentracije digoksina u serumu mogu biti izražene u konvencionalnim |
| jedinicima nanogram/ml (ng/ml) ili jedinicama SI sistema kao nanomol/l |
| (nmol/l). Za konverziju ng/ml u nmol/l, vrijednost u ng/ml se pomnoži sa |
| 1,28. |
| |
| Koncentracija digoksina se može odrediti RIA metodom. Uzorak treba uzeti |
| 6 ili više sati nakon posljednje uzete doze lijeka Dilacor. Nekoliko post |
| hoc analiza Digitalis Investigation Group kod pacijenata sa srčanom |
| slabošću su pokazale da je optimalna doza digoksina vjerovatno u |
| intervalu 0,5 ng/mL (0,64 nanomol/l) do 1,0 ng/ml (1,28 nanomol/l). |
| |
| Toksičnost digoksina je najčešće povezana sa koncentracijama digoksina u |
| serumu2 ng/ml, ali semože javiti i pri nižim koncentracijama digoksina. |
| Kada procjenjujemo da li su simptomi koji su se javili kod pacijenta |
| povezani sa uzimanjem digoksina, potrebno je procijeniti pacijentovo |
| opšte stanje, nivo kalijuma i fukciju tireoidee. |
| |
| Ostali glikozidi, uključujući metabolite digoksina mogu da ometaju |
| testove koji se koriste za praćenje koncentracija digoksina, pa treba |
| biti oprezan kada dobijene vrijednosti nijesu u srazmjeri sa kliničkim |
| stanjem pacijenta. |
+---------------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+:----------------------------------------------------------------------+
| Dilacor je kontraindikovan: |
| |
| - Kod pacijenata koji su preosjetljivi na digoksin, druge glikozide |
| digitalisa ili bilo koji sastojak lijeka |
| |
| - Kod intermitentnog kompletnog srčanog bloka ili atrioventrikularnog |
| bloka drugog stepena, posebno ukoliko postoje Stokes-Adams-ovi |
| napadi u anamnezi |
| |
| - Kod aritmija uzrokovanih intoksikacijom srčanim glikozidima |
| |
| - Kod supraventrikularnih aritmija koje su povezana sa sporednim |
| atrioventrikularnim putem, kao što je slučaj u sindromu |
| Wolff-Parkinson-White, sem ukoliko su procijenjene |
| elektrofiziološke karakteristike sporednog puta i svaki mogući |
| štetni efekat digoksina na ove karakteristike. Ukoliko je sporedni |
| put poznat ili je njegovo prisustvo suspektno, a nema |
| supraventrikularnih aritmija u anamnezi, digoksin je takođe |
| kontraindikovan. |
| |
| - Kod ventrikularne tahikardije ili ventrikularne fibrilacije |
| |
| - Kod hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, sem ukoliko postoje |
| uporedo atrijalna fibrilacija i srčana insuficijencija, ali tada je |
| potreban oprez ukoliko se želi primjena digoksina. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Toksičnost digoksina može da precipitira pojavu aritmija; neke od |
| njih mogu da liče na aritmije zbog kojih se ovaj lijek primjenjuje. |
| Na primjer, atrijalna tahikardija sa različitim atrioventrikularnim |
| blokom zahtijeva poseban oprez, budući da klinički ovakav ritam liči |
| na atrijalnu fibrilaciju. |
| |
| U nekim slučajevima sinoatrijalnih poremećaja (npr. Sindrom bolesnog |
| sinusa) primjena digoksina može da izazove ili pogorša bradikardiju |
| sinusa ili da izazove sinoatrijalni blok. |
| |
| Određivanje serumske koncentracije digoksina može biti veoma korisno |
| prilikom donošenja odluke da li da se nastavi terapija digoksinom ili |
| ne, pri čemu treba imati u vidu da toksične doze drugih glikozida |
| mogu da daju unakrsnu reakciju i da daju zavaravajuće zadovoljavajuće |
| vrijednosti. Opservacija tokom privremene obustave terapije |
| digoksinom može biti prikladnija metoda. |
| |
| U slučajevima gdje su srčani glikozidi uzimani tokom prethodne dvije |
| nedjelje, potrebno je razmotriti inicijalnu dozu i preporučuje se |
| primjena niže doze. |
| |
| Prilikom određivanja doze potrebno je razmotriti da li je pacijent |
| starija osoba i da li postoji drugi razlog za smanjeni renalni |
| klirens digoksina. Treba razmotriti redukciju inicijalne i doze |
| održavanja. |
| |
| Hipokalijemija senzitiviše miokard na djelovanje srčanih glikozida. |
| |
| Hipoksija, hipomagnezijemija i zabilježena hipokalcijemija povećavaju |
| osjetljivost miokarda na srčane glikozide. |
| |
| Brza intravenska injekcija može izazvati vazokonstriktornu |
| hipertenziju i/ili redukciju koronarnog protoka. Zbog toga je veoma |
| važna primjena spore intravenske injekcije kod hipertenzivne srčane |
| insuficijencije i akutnog infarkta miokarda. |
| |
| Primjena lijeka Dilacor kod pacijenata sa bolestima štitaste žlijezde |
| zahtijeva obazrivost. Kada je smanjena funkcija štitaste žlijezde |
| treba primijeniti nižu inicijalnu i dozu održavanja digoksina. Kod |
| hipertiroidizma postoji određena rezistencija na digoksin te mogu |
| biti potrebne više doze. Tokom liječenja tireotoksikoze potrebno je |
| da se doza smanjuje kako se reguliše tireotoksikoza. |
| |
| Pacijentima sa sindromom malapsorpcije ili gastro-intestinalnom |
| rekonstrukcijom mogu biti potrebne više doze digoksina. |
| |
| Rizik od provociranja opasnih aritmija primjenom kardioverzije |
| jednosmernom strujom je u velikoj mjeri povećan pri toksičnosti |
| digoksina i u direktnoj je srazmjeri sa primijenjenom energijom |
| kardioverzije. |
| |
| Kada se planira kardioverzija jednosmjernom strujom kod pacijenta |
| koji uzima digoksin potrebno je obustaviti lijek 24 sata prije |
| kardioverzije. U urgentnim stanjima, kao što je srčani zastoj, kada |
| se primjenjuje kardioverzija potrebno je primijeniti najnižu |
| efektivnu energiju. Kardioverziju jednosmjernom strujom ne treba |
| primjenjivati kod aritmija za koje se misli da su izazvane srčanim |
| glikozidima. |
| |
| Mnogi povoljni efekti digoksina na aritmije zavise od stepena blokade |
| atrioventrikularnog provođenja. Međutim, kada već postoji nepotpuni |
| AV blok, potrebno je predvidjeti efekte brzog provođenja. Kod |
| kompletnog AV bloka idioventrikularni ritam može biti suzbijen. |
| |
| Primjena digoksina u periodu neposredno nakon infarkta miokarda nije |
| kontraindikovana. Međutim primjena inotropnih ljekova kod nekih od |
| ovih pacijenata može da dovede do neželjenog povećanja potrebe |
| miokarda za kiseonikom i ishemije, a neke retrospektivne studije |
| sugerišu povezanost digoksina sa povećanim rizikom od smrti. Međutim, |
| treba imati na umu i mogućnost pojave aritmija kod pacijenata koji su |
| hipokalcemični nakon infarkta miokarda i koji su vjerovatno |
| kardiološki nestabilni. Ograničenje vezano za primjenu kardioverzije |
| jednosmjernom strujom takođe treba imati na umu. |
| |
| Primjenu digoksina generalno treba izbjegavati kod pacijenata sa |
| srčanom insuficijencijom koja je povezana sa amiloidozom srca. |
| Međutim, ukoliko alternativne terapije nijesu odgovarajuće, može se |
| obazrivo primijeniti digoksin radi kontrole ventrikularne frekvencije |
| kod pacijenata sa amiloidozom srca i atrijalnom fibrilacijom. |
| |
| Digoksin može u rijetkim slučajevima da precipitira vazokonstrikciju |
| pa ga treba izbjegavati kod pacijenata sa miokarditisom. |
| |
| Pacijenti sa beri beri oboljenjem srca mogu da ne odgovore adekvatno |
| na digoksin ukoliko se osnovni deficit tiamina ne liječi istovremeno. |
| Postoje neke publikovane informacije koje nagovještavaju da kod beri |
| beri oboljenja srca digoksin inhibira preuzimanje tiamina u miocite. |
| |
| Digoksin ne treba koristiti u konstriktivnom perikarditisu sem radi |
| kontrole ventrikularne frekvencije kod atrijalne fibrilacije ili da |
| se poboljša sistolna disfunkcija. |
| |
| Digoksin povećava toleranciju na vježbanje kod pacijenata sa |
| oštećenjem sistolne disfunkcije lijeve komore i normalnim sinusnim |
| ritmom. Ovo može ali ne mora da bude povezano sa poboljšanim |
| hemodinamskim profilom. Međutim, korist za pacijente sa |
| supraventrikularnim aritmijama je najvidljivija tokom odmora a manje |
| prilikom vježbanja. |
| |
| Kod pacijenata na terapiji diureticima i ACE inhibitorima ili samo |
| diureticima primijećeno je pogoršanje simptoma nakon obustave |
| digoksina. Primjena terapijskih doza digoksina može uzrokovati |
| produženje PR intervala i depresiju ST segmenta na EKG-u. |
| |
| Digoksin može da da lažno pozitivne ST-T promjene na EKG-u tokom |
| testa opterećenja. Ovi elektrofiziološki efekti reflektuju očekivano |
| dejstvo lijeka i nijesu indikator toksičnosti. |
| |
| Pacijenti koji uzimaju digoksin treba periodično da provjere serumsku |
| koncentraciju elektrolita i bubrežnu funkciju (serumska koncentracija |
| kreatinina), a učestalost analiza zavisiće od kliničkih okolnosti. |
| |
| Iako mnogi pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom imaju |
| korist od akutne primjene digoksina, ima nekih kod kojih ne dovodi do |
| konstantnog, značajnog ili trajnog hemodinamskog poboljšanja. Zato je |
| značajno da se kod dugotrajne primjene lijeka Dilacor procijeni |
| odgovor svakog pacijenta ponaosob. |
| |
| Pacijenti sa teškim respiratornim oboljenjima mogu imati povećanu |
| osjetljivost miokarda na glikozide digitalisa. |
| |
| Intramuskularna primjena je bolna i udružena je sa nekrozom mišića. |
| Ovaj način upotrebe se ne preporučuje. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+:----------------------------------------------------------------------+
| Interakcije mogu da nastanu usljed efekta na bubrežnu ekskreciju, |
| vezivanje u tkivima, vezivanje za proteine plazme, distribuciju u |
| organizmu, resorptivni kapacitet crijeva i osjetljivost na digoksin. |
| Razmatranje mogućnosti interakcije uvijek kada se planira uporedna |
| terapija j najbolja mjera opreza, a provjera serumske koncentracije |
| digoksina se preporučuje pri pojavi bilo kakve sumnje. |
| |
| Digoksin zajedno sa antagonistima beta-adrenergičkih receptora, može |
| da poveća atrio-ventrikularno vrijeme sprovođenja. |
| |
| Medicinski proizvodi koji izazivaju hipokalemiju (tiazidni diuretici, |
| soli litijuma, karbenoksolon i kortikosteroidi) su vodeći uzročnici |
| intoksikacije digitalisom. |
| |
| Pacijenti koji su na terapiji digoksinom su osjetljiviji na efekte |
| suksametonijumom – pogoršane hiperkalijemije. |
| |
| Kalcijum, posebno ako se primijeni intravenski, može da izazove |
| ozbiljne aritmije kod digitalizovanih pacijenata. |
| |
| Nivo digoksina u serumu može biti povećan istovremenom primjenom sa: |
| |
| Indometacin, alprazolam, spironolakton, hinin, verapamil, amjodaron, |
| propafenon, amfotericin, makrolidni antibiotici (npr. eritromicin ili |
| klaritromicin), tetraciklini (moguće i drugi antibiotici), |
| trimetoprim, flekainid, gentamicin, itrakonazol, prazosin, hinidin, |
| atorvastatin, ciklosporin, karvedilol, epoprostenol i propantelin |
| povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. |
| |
| Nivo digoksina u serumu može biti smanjen istovremenom primjenom sa: |
| |
| Adrenalin, anatacidi, kaolin-pektin, laksativi, sulfasalazin, |
| neomicin, rifampicin, neki citostatici, holestiramin, penicilamin, |
| fenitoin, akarboza, metoklopramid, salbutamol, biljni preparat |
| kantarion (Hypericum perforatum) mogu dovesti do smanjenja |
| terapijskog efekta digoksina. |
| |
| Blokatori kalcijumskih kanala imaju različit uticaj na serumske |
| koncentacije digoksina. Verapamil, felodipin i tiapamil dovode do |
| porasta koncentracije digoksina u serumu. Nifedipin i diltiazem mogu |
| povećati i biti bez dejstva na nivo digoksina u serumu. Izradipin ne |
| utiče na koncentraciju digoksina u serumu. Antagonisti angiotenzin |
| konvertujućeg enzima (ACEI) mogu povećavati i biti bez uticaja na |
| koncentacije digoksina u serumu. |
| |
| Milrinon ne utiče na ravnotežno stanje (steady-state) nivoa digoksina |
| u plazmi. |
| |
| Digoksin je supstrat P-glikoproteina. Zbog toga, inhibitori |
| P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju digoksina u krvi |
| povećavajući njihovu resorpciju i/ili smanjujući bubrežni klirens. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Teratogenost: |
| |
| Nema podataka o teratogenom potencijalu digoksina. |
| |
| Fertilitet: |
| |
| Nema dostupnih informacija o uticaju digoksina na humani fertilitet. |
| |
| Trudnoća i laktacija: |
| |
| Primjena digoksina u trudnoći nije kontraindikovana, iako doziranje |
| može da bude manje predvidljivo u trudnoći nego van trudnoće, i kod |
| nekih žena je potrebno povećanje doze digoksina tokom trudnoće. Kao |
| sa svim ljekovima, primjenu digoksina treba razmatrati samo kada |
| očekivana klinička korist od tretmana za majku prevazilazi bilo koji |
| mogući rizik za fetus u razvoju. |
| |
| Uprkos velikoj antenatalnoj izloženosti preparatima digitalisa, |
| nijesu zapaženi značajni štetni efekti na fetus ili novorođenče u |
| uslovima održavanja koncentracija digoksina u serumu majke u okviru |
| normalnog raspona. Iako je spekulisano da direktni efekat digoksina |
| na miometrijum može da dovede do relativne nedonesenosti i niske |
| težine na rođenju, nije moguće isključiti doprinos same bolesti srca. |
| Kod trudnica, digoksin je uspješno primjenjivan za tretman |
| tahikardije i kongestivne srčane insuficijencije fetusa. |
| |
| Štetni efekti na fetus su zapaženi kod majki kod kojih je postignuta |
| toksičnost digitalisa. |
| |
| Iako se digoksin izlučuje u majčino mlijeko, količine su minimalne i |
| dojenje nije kontraindikovano. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
-----------------------------------------------------------------------
Primjena lijeka Dilacor može uzrokovati pospanost i oslabljenje vida.
Pacijent ne bi trebao da vozi ili izvršava poslove koji zahtijevaju
preciznost i brzu reakciju sve do povlačenja ovih simptoma.
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti: Veoma česta (≥ 1/10); Česta (≥ 1/100 do <1/10); Povremena
(≥ 1/1,000 do <1/100); Rijetka (≥ 1/10,000 do <1/1,000); Veoma rijetka
(<1/10,000)
Neželjena dejstva su, po pravilu, dozno zavisna i primijećena tokom
liječenja višim dozama. Njihova učestalost je 5-20%.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma rijetka: trombocitopenije
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetka: anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremena: depresija
Veoma rijetka: psihoza, apatija, konfuznost
Poremećaji nervnog sistema
Česta: poremećaji centralnog nervnog sistema, vrtoglavica
Veoma rijetka: glavobolja
Poremećaji na nivou oka
Česta: poremećaj vida (zamućen vid ili ksantopija-žutovidost)
Kardiološki poremećaji
Česta: aritmija, poremećaji provodljivosti srca, bigeminija,
trigeminija, produženje PR intervala, sinusna bradikardija
Veoma rijetka: supraventrikularna tahiaritmija, tahikardija pretkomora
(sa ili bez bloka), nodalna tahikardija, ventrikularna aritmija,
prijevremena komorska kontrakcija, depresija ST segmenta.
Rani simptomi neželjene reakcije kod djece su smanjenje srčane
frekvencije ispod nivoa očekivanog za uzrast ipojava ekstrasistola.
Gastrointestinalni poremećaji
Česta: mučnina, povraćanje, dijareja
Veoma rijetka: intestinalna ishemija i intestinalna nekroza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Česta: kožni osip, urtikarijalnog ili skarlatinoformnog oblika, koji
može biti praćen izraženom eozinofilijom.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Veoma rijetka: ginekomastija u slučajevima kada se lijek koristi duže
vrijeme.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Veoma rijetka: zamor, slabost, malaksalost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Simptomi |
| |
| Simptomi i znaci toksičnosti su u principu slični onima opisanim u |
| poglavlju Neželjena dejstva, ali mogu da budu češća i ozbiljnija. |
| |
| Znaci i simptomi toksičnosti digoksinom postaju učestaliji kad je |
| nivo digoksina iznad 2.0 nanogram /l (2.56 nanomol/l), mada postoje |
| značajne individualne razlike. Međutim, u odlučivanju da li su |
| simptomi nastali zbog digoksina, značajni faktori su kliničko stanje, |
| nivo digoksina u serumu i funkcija štitaste žlijezde. |
| |
| Odrasli |
| |
| Kod odraslih osoba bez srčanog oboljenja, kliničkom opservacijom |
| utvrđeno je da polovina pacijenata umire pri prekomjernim dozama |
| digoksina od 10 do 15 mg. |
| |
| Srčane manifestacije |
| |
| Srčane manifestacije su najčešći i najozbiljniji znakovi kako akutne |
| tako i hronične toksičnosti. Maksimalni efekti na srce po pravilu |
| nastupaju 3 do 6 sati nakon predoziranja, i mogu se održavati tokom |
| narednih 24 sata ili duže. Toksičnost digoksina može dovesti do |
| gotovo svakog tipa aritmije. Uobičajeni su višestruki poremećaji |
| ritma kod istog pacijenta. Oni uključuju paroksizmalnu atrijalnu |
| tahikardiju sa varijabilnim atrioventrikularnim (AV) blokom, ubrzani |
| nodalni ritam, sporu atrijalnu fibrilaciju (sa veoma malim |
| varijacijama brzine ventrikula) i dvosmjernu ventrikularnu |
| tahikardiju. |
| |
| Prijevremene ventrikularne kontrakcije su često najranija i najčešća |
| aritmija. Bigeminija ili trigeminija se takođe često javljaju. |
| |
| Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su veoma uobičajene. |
| |
| Srčani blokovi prvog, drugog i trećeg stepena i AV disocijacija su |
| takođe uobičajeni. |
| |
| Rana toksičnost može da se manifestuje jedino produženjem PR |
| intervala. |
| |
| Ventrikularna tahikardija takođe može da bude manifestacija |
| toksičnosti. |
| |
| Srčani zastoj iz asistole ili ventrikularne fibrilacije usljed |
| toksičnosti digoksina je obično fatalan. |
| |
| Akutno masivno predoziranje digoksina može dovesti do blage do |
| izražene hiperkalijemije usljed inhibicije natrijum kalijum pumpe. |
| Hipokalijemija može da doprinese toksičnosti (vidjeti Upozorenja i |
| mjere opreza). |
| |
| Ne-srčane manifestacije |
| |
| Akutno masivno trovanje digoksinom može se manifestovati u vidu blage |
| i jako izražene hiperkalijemije koja je posljedica inhibicije |
| natrijum kalijumske pumpe. |
| |
| Gastrointestinalni simptomi su vrlo uobičajeni i kod akutne i kod |
| hronične toksičnosti. Ovi simptomi prethode srčanim manifestacijama |
| kod približno polovine pacijenata u većini izvještaja iz literature. |
| Anoreksija, mučnina i povraćanje su i izvještajima prisutni sa |
| učestalošću do 80%. Ovi simptomi su obično prisutni u ranoj fazi |
| predoziranja. |
| |
| Neurološke i vizuelne manifestacije se javljaju i kod akutne i kod |
| hronične toksičnosti. Vrlo uobičajeni su vrtoglavica, različite |
| smetnje CNS-a, zamor i iscrpljenost. Najčešća vizuelna smetnja je |
| aberacija kolornog vida (predominacija žuto-zelene). Ovi neurološki i |
| vizuelni simptomi mogu da perzistiraju čak i po povlačenju drugih |
| znakova toksičnosti. |
| |
| U hroničnoj toksičnosti mogu da dominiraju nespecifični |
| ekstrakardijalni simptomi, kao što su iscrpljenost i slabost. |
| |
| Djeca |
| |
| Kod djece uzrasta 1 do 3 godine bez bolesti srca, kliničko iskustvo |
| pokazuje da predoziranje digoksinom od 6 do 10 mg predstavlja dozu |
| koja dovodi do smrtnog ishoda kod polovine pacijenata. Ako bi dijete |
| uzrasta 1 do 3 godine bez bolesti srca unijelo više od 10 mg |
| digoksina, ishod bi uniformno bio fatalan kada se ne bi primjenjivao |
| tretman sa Fab fragmentima. |
| |
| Većina manifestacija toksičnosti kod djece dešava se tokom ili brzo |
| nakon faze opterećivanja digoksinom. |
| |
| Srčane manifestacije |
| |
| Iste aritmije ili kombinacije aritmija koje se javljaju kod odraslih |
| mogu da se dese i u pedijatriji. Sinusna tahikardija, |
| supraventrikularna tahikardija i brza atrijalna fibrilacija se |
| srijeću rjeđe u pedijatrijskoj populaciji. |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata će se vjerovatnije javiti poremećaj AV |
| sprovođenja ili sinusna bradikardija. |
| |
| Ventrikularna ektopija je rjeđa, ali kod masivnog predoziranja su |
| izvještavane ventrikularna ektopija, ventrikularna tahikardija i |
| ventrikularna fibrilacija. |
| |
| Kod novorođenčadi, česti znakovi trovanja su sinusna bradikardija ili |
| sinusni zastoj i/ili produženje PR intervala. Sinusna bradikardija je |
| česta kod odojčadi i djece. Kod starije djece, AV blokovi su najčešći |
| poremećaji sprovođenja. |
| |
| Za svaku aritmiju ili promjenu u sprovođenju u srcu koje se razviju |
| kod djeteta koje prima digoksin treba smatrati da su izazvane |
| digoksinom, dok dalje ispitivanje ne dokaže suprotno. |
| |
| Ekstrakardijalne manifestacije |
| |
| Česte ekstrakardijalne manifestacije slične onima koje se srijeću kod |
| odraslih su gastrointestinalne, CNS i vizuelne. Ipak, mučnina i |
| povraćanje nijesu česti kod odojčadi i male djece. |
| |
| Pored neželjenih efekata koji se srijeću pri primjeni preporučenih |
| doza, kod predoziranja su izvještavani gubitak težine kod starijih |
| starosnih grupa, prestanak rasta kod odojčadi, abdominalni bol usljed |
| ishemije mezenterične arterije, pospanost i bihejvioralne smetnje, |
| uključujući psihotičke manifestacije. |
| |
| Tretman |
| |
| Nakon skorašnje ingestije, kao što su akcidentalno ili namjerno |
| samo-trovanje, doza opterećenja dostupna za apsorpciju može da se |
| smanji lavažom želuca. |
| |
| Pacijenti sa masivnom ingestijom digitalisa treba da prime velike |
| doze aktivnog uglja, u cilju prevencije apsorpcije i vezivanja |
| digoksina u crijevima tokom entero-enteričke recirkulacije. |
| |
| Ukoliko je odrasla osoba bez srčanog oboljenja unijela više od 25 mg |
| digoksina nastaju smrt ili progresivna toksičnost ukoliko nije |
| primjenjivan tretman sa Fab fragmentima. Ako je dijete uzrasta 1 do 3 |
| godine bez bolesti srca unijelo više od 10 mg digoksina, ishod je |
| uniformno bio fatalan kada nije primjenjivan tretman sa Fab |
| fragmentima. |
| |
| Ako je prisutna hipokalijemija, treba je korigovati suplementima |
| kalijuma, oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti situacije. |
| U slučajevima ingestije velikih količina digoksina može da se razvije |
| hiperkalijemija, usljed oslobađanja kalijuma iz skeletnih mišića. |
| Prije primjene kalijuma kod predoziranja digoksina mora se odrediti |
| serumska koncentracija kalijuma. |
| |
| Bradiaritmije mogu da odgovore na atropin, ali i ugradnja privremenog |
| vodiča srčanog ritma može da bude neophodna. Ventrikularne aritmije |
| mogu da odgovore na lidokain ili fenitoin. |
| |
| Dijaliza nije posebno efikasna u otklanjanju digoksina iz organizma |
| kod potencijalno životno ugrožavajućeg trovanja. |
| |
| Digoksin-specifična Fab antitijela su specifičan i vrlo efikasan |
| tretman za toksičnost digoksina. Intravensku primjenu |
| digoksin-specifičnih (ovčjih) fragmenata antitijela (Fab) prati brza |
| reverzija komplikacija povezanih sa ozbiljnim trovanjem digoksinom, |
| digitoksinom i srodnim glikozidima. Za detalje, potrebno je |
| konsultovati literaturu vezanu za fragmente antitijela. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na srce; Srčani glikozidi;
Glikozidi digitalisa.
ATC kod: C01AA05
+:----------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva: |
| |
| Digoksin povećava kontraktilnost miokarda direktnim dejstvom. Efekat |
| je srazmjeran dozi u nižem rasponu doza, a određeni efekat se postiže |
| i sa sasvim malim dozama; efekat se javlja čak i na normalnom |
| miokardu, iako je tada potpuno bez fiziološke koristi. Primarno |
| dejstvo digoksina je inhibicija adenozin trifosfataze, i time |
| natrijum-kalijum razmjene. Izmijenjena distribucija jona preko |
| membrane dovodi do povećanja ulaska jona kalcijuma u ćelije miokarda |
| i tako povećava dostupnost kalcijuma u periodu povezivanja |
| ekscitacije i kontrakcije. Potentnost kalijuma je značajno povećana |
| kada je ekstracelularna koncentracija kalijuma niska, dok |
| hiperkalijemija ima suprotan efekat. |
| |
| Digoksin ostvaruje isti bazični efekat inhibicije mehanizma |
| natrijum-kalijum razmjene i na ćelijama autonomnog nervnog sistema, |
| stimulišući ih da ostvaruju indirektnu aktivnost na srce, kao što su |
| smanjenje brzine sprovođenja impulsa kroz pretkomore i |
| atrioventrikularni čvor (vagotonični efekat) i senzitizacija nerava |
| karotidnog sinusa (simpatomimetički efekat). |
| |
| Indirektne promjene srčane kontraktilnosti takođe su posljedica |
| promjena venske komplijanse uzrokovane promijenjenom autonomnom |
| aktivnošću i direktnom venskom stimulacijom. Uzajamno djelovanje |
| između direktne i indirektne aktivnosti upravlja cjelokupnim |
| cirkulatornim odgovorom, koji nije identičan za sve ispitanike. |
| Ukoliko postoje određene supraventrikularne aritmije, neurogensko |
| usporavanje AV- sprovođenja je najveće. |
| |
| Stepen neurohumoralne aktivacije koja se javlja kod pacijenata sa |
| srčanom insuficijencijom povezan je sa kliničkim pogoršanjem i |
| povećanjem rizika od smrti. Digoksin smanjuje aktivaciju i |
| simpatikusnog nervnog sistema i i sistema renin-angiotenzin nezavisno |
| od svoje inotropne aktivnosti, i tako bi mogao povoljno da utiče na |
| preživljavanje. Ostaje nejasno da li se ovo postiže direktnim |
| simpatoinhibitornim efektima ili re-senzitizacijom barorefleksnih |
| mehanizama. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
+:----------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Intravenska primjena doze opterećenja izaziva primijetan farmakološki |
| efekat poslije 5 do 30 minuta; maksimum efekta se postiže u toku 1 do |
| 5 h. Nakon oralne primjene, digoksin se resorbuje iz želuca i gornjeg |
| dijela tankog crijeva. Kada se digoksin uzme poslije jela, brzina |
| resorpcije je smanjena, ali ukupna količina resorbovanog digoksina je |
| obično neizmijenjena. Kada se uzme sa obrokom bogatim biljnim |
| vlaknima, količina resorbovanog digoksina nakon oralne doze može biti |
| smanjena. |
| |
| Nakon oralne primjene, nastup efekta se javlja za 0.5 do 2 h, i |
| dostiže maksimum poslije 2 do 6 h. Biološka raspoloživost oralno |
| primijenjenog digoksina je približno 63% iz tableta i 75% iz oralnog |
| rastvora. |
| |
| Distribucija |
| |
| Inicijalna distribucija digoksina iz centralnog u periferni prostor |
| generalno traje 6 do 8 h. Nakon toga nastupa postepeno smanjenje |
| serumske koncentracije digoksina, koje zavisi od eliminacije lijeka |
| iz organizma. Volumen distribucije je veliki (Vdss = 510 litara kod |
| zdravih dobrovoljaca), što ukazuje da se digoksin izuzetno vezuje za |
| tkiva. Najviše koncentracije digoksina se nalaze u srcu, jetri i |
| bubrezima; koncentracija u srcu je 30 puta veća u odnosu na sistemsku |
| cirkulaciju. Iako je koncentracija u skeletnim mišićima mnogo niža, |
| ovaj depo se ne može zanemariti, budući da skeletni mišići |
| predstavljaju 40% ukupne tjelesne mase. Od male proporcije ukupnog |
| digoksina koja cirkuliše u plazmi, 25% je vezano za proteine. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Glavni put eliminacije je bubrežna ekskrecija neizmijenjenog lijeka. |
| |
| Digoksin je supstrat za P-glikoprotein. Kao efluksni protein na |
| apikalnoj membrani enterocita, P-glikoprotein može da ograniči |
| resorpciju digoksina. Čini se da je P-glikoprotein u bubrežnim |
| proksimalnim tubulima važan faktor bubrežne eliminacije digoksina |
| (vidjeti Interakcije). |
| |
| Nakon intravenske primjene na zdravim dobrovoljcima, između 60% i 75% |
| doze digoksina se nađe neizmijenjeno u urinu tokom 6 dana praćenja. |
| Pokazana je direktna povezanost ukupnog klirensa digoksina i funkcije |
| bubrega. Stoga je procenat dnevnog gubitka digoksina funkcija |
| klirensa kreatinina, koji se može procijeniti iz stabilnog serumskog |
| kreatinina. Ukupni klirens kreatinina kod zdrave kontrolne populacije |
| iznosi 193 ± 25 ml/min, bubrežni klirens 152 ± 24 ml/min. |
| |
| Kod malog procenta osoba, oralno primijenjeni digoksin se konvertuje |
| i kardio-inaktivne redukcione proizvode (redukcioni proizvodi |
| digoksina ili DRP) dejstvom crijevnih bakterija u gastrointestinalnom |
| traktu. Kod ovih pojedinaca, preko 40% doze može biti izlučeno urinom |
| u obliku DRP. Bubrežni klirensi dva glavna metabolita, |
| dihidrodigoksina i dihidrogenina, iznose 79 ± 13 ml/min, odnosno 100 |
| ± 26 ml/min. |
| |
| U većini slučajeva, glavni put eliminacije digoksina je bubrežna |
| ekskrecija neizmijenjenog lijeka. |
| |
| Terminalno poluvrijeme eliminacije digoksina kod pacijenata sa |
| normalnom funkcijom bubrega iznosi 30 do 40 h. Produženo je kod |
| pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i kod anuričnih pacijenata |
| može biti reda veličine 100 h. |
| |
| Kod novorođenčadi je smanjen bubrežni klirens digoksina i |
| odgovarajuće prilagođavanje doziranja se mora poštovati. To je |
| posebno izraženo kod prijevremeno rođene djece, pošto bubrežni |
| klirens odražava sazrijevanje funkcije bubrega. Kod djece, nađeno je |
| da je klirens digoksina 65.6 ± 30 ml/min/1.73m² sa tri mjeseca, u |
| poređenju sa samo 32 ± 7 ml/min/1.73m² sa jednom nedjeljom starosti. |
| Nakon perioda neposredno po rođenju, djeca generalno zahtijevaju |
| proporcionalno veće doze nego odraslo, bazirano na tjelesnoj masi i |
| površini tijela. |
| |
| Pošto je većina lijeka vezana za tkiva, a ne cirkuliše u krvi, |
| digoksin se ne otklanja efikasno tokom kardiopulmonalnog |
| premošćavanja. Osim toga, samo oko 3% doze digoksina se otkloni iz |
| organizma tokom 5 sati hemodijalize. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoje podaci o mutagenom i karcinogenom dejstvu digoksina.
-----------------------------------------------------------------------
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
+-----------------------------------------------------------------------+
| Limunska kiselina, bezvodna; |
| |
| Natrijumhidrogen fosfat; |
| |
| Etanol 96% |
| |
| Propilenglikol; |
| |
| Voda za injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.2. Inkompatibilnosti
-----------------------------------------------------------------------
Nije poznato.
-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe
-----------------------------------------------------------------------
Rok upotrebe 3 (tri) godine.
-----------------------------------------------------------------------
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
-----------------------------------------------------------------------
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Unutrašnje pakovanje: ampule od neutralnog bezbojnog stakla, |
| zapremine 2 ml. |
| |
| Spoljašnje pakovanje: kutija sa 6 ampula i uputstvo. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Injekcije digoksina treba primijeniti nerazblažene ili razblažene sa |
| 4-strukom ili većom zapreminom rastvora za razblaživanje. Primjena |
| manjih zapremina rastvora za razblaživanje od 4-struke zapremine |
| rastvora digoksina može dovesti do taloženja digoksina. Kada se |
| razblaži u odnosu 1:250 (sadržaj ampule sa 2 ml rastvora za injekciju |
| dodat u 500 ml rastvora za infuziju) Dilacor^(®) rastvor za injekciju |
| je kompatibilan sa fiziološkim rastvorom i glukozom 5%, i hemijski je |
| stabilan do 96 sati na sobnoj temperaturi (20 do 25°C). |
| |
| Sa mikrobiloškog aspekta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se |
| ne upotrebi odmah, vrijeme korišćenja i uslovi čuvanja su odgovornost |
| korisnika i po pravilu ne bi trebali biti duži od 24 sata na |
| temperaturi od 2 do 8°C, izuzev ukoliko se rekonstrukcija/razblaženje |
| i sl. ne rade u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. |
| |
| Neiskorišćen rastvor treba odbaciti. |
| |
| Neupotrijebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.7. Režim izdavanja lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.
-----------------------------------------------------------------------
7. NOSILAC DOZVOLE
+:----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Dilacor®, rastvor za injekciju/infuziju, 0,25 mg/2ml, ampula, 6 x 2ml:
2030/15/295 - 8432
-----------------------------------------------------------------------
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Dilacor®, rastvor za injekciju/infuziju, 0,25 mg/2ml, ampula, 6 x 2ml:
22.06.2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dilacor^(®), rastvor za injekciju/infuziju, 0,25 mg/2 ml |
| |
| Pakovanje: ukupno 6 ampula, 6 x 2 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | ZDRAVLJE AD LESKOVAC |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vlajkova 199, 16000 Leskovac, Republika Srbija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Dilacor^(®) 0,25 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: digoksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
+:----------------------------------------------------------------------+
| Jedan mililitar rastvora sadrži 0,125 mg digoksina. |
| |
| 1 ampula (2ml) sadrži 0.25 mg digoksina |
| |
| Za pomoćne supstance vidjeti poglavlje 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------+
3. FARMACEUTSKI OBLIK
+:----------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju/infuziju. |
| |
| Bistar, bezbojan, rastvor. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Primjena Dilacor rastvora za injekciju/infuziju indikovana je u
slučajevima hronične srčane insuficijencije, kada je dominantni
poremećaj sistolna disfunkcija.
Najveću terapijsku korist imaju pacijenti sa ventrikularnom dilatacijom.
Specifična indikacija za primjenu Dilacor rastvor za injekciju/infuziju
je srčana insuficijencija praćena atrijalnom fibrilacijom.
Primjena Dilacor rastvor za injekciju/infuziju je indikovana kod
određenih supraventrikularnih aritmija, posebno kod hroničnog atrijalnog
flatera i fibrilacija.
4.2. Doziranje i način primjene
+:--------------------------------------------------------------------------+
| Doza lijeka Dilacor se određuje individualno za svakog pacijenta i zavisi |
| od godina pacijenta, tjelesne mase i njegove renalne funkcije. |
| |
| Preporučeno doziranje je namijenjeno samo kao inicijalni vodič. |
| |
| Razlika u raspoloživosti između različitih farmaceutskih oblika lijeka |
| mora se imati u vidu prilikom razmatranja zamjene jednog doznog oblika |
| drugim. Na primjer, ukoliko se oralna forma zamijeni i.v. formulacijom |
| dozu lijeka treba redukovati za približno 33%. |
| |
| Odrasli i djeca starija od 10 godina: |
| |
| Parenteralna doza punjenja: |
| |
| NAPOMENA: Primjenjuje se kod pacijenata koji nijesu primali srčane |
| glikozide u prethodne dvije nedjelje. |
| |
| Ukupna doza punjenja parenteralnim digoksinom iznosi 0.5 do 1.0 mg, u |
| zavisnosti od uzrasta, mišićne mase i bubrežne funkcije. |
| |
| Ukupna doza punjenja se primjenjuje u podijeljenim dozama, sa približno |
| polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim djelovima ukupne |
| doze datim u intervalima od 4 do 8 sati. Potrebno je procijeniti klinički |
| odgovor prije primjene svake dodatne doze. Svaku dozu treba primijeniti |
| i.v. infuzijom (vidjeti Razblaživanje injekcija digoksina), tokom 10 do |
| 20 minuta. |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Doza održavanja treba da se zasniva na utvrđivanju procenta gubitka depoa |
| lijeka koji se eliminiše svakog dana, u odnosu na maksimalnu količinu u |
| organizmu. Sljedeća formula ima široku kliničku primjenu: |
| |
| Doza održavanja = maksimalni depo u organizmu x (dnevni gubitak u |
| procentima/100) |
| |
| Gdje je: |
| |
| maksimalni depo u organizmu = doza punjenja; |
| |
| dnevni gubitak (u procentima) = 14 + klirens kreatinina (C_(cr))/ 5 |
| |
| C_(cr) je klirens kreatinina korigovan na 70 kg tjelesne mase ili |
| površinu tijela od 1.73 m². Ako je dostupna samo koncentracija kreatinina |
| u serumu (S_(cr)), C_(cr) (korigovan na 70 kg tjelesne mase) može da se |
| kod muškaraca procijeni kao: |
| |
| C_(cr) = (140 – godine starosti)/ S_(cr) (u mg/100 ml) |
| |
| NAPOMENA: Vrijednosti serumskog kreatinina dobijene u mikromolovima/l |
| mogu da se prevedu u mg/100 ml (mg %) na sljedeći način: |
| |
| S_(cr) (mg/100 ml) = (S_(cr) (mikromol/l) x 113.12)/10 000= S_(cr) |
| (mikromol/l)/ 88.4 |
| |
| Gdje je 113.12 molekulska masa kreatinina. |
| |
| Za žene, ovaj rezultat treba pomnožiti sa 0.85. |
| |
| Važna napomena: |
| |
| Ove formule ne mogu da se koriste za računanje klirensa kreatinina kod |
| djece mlađe od 10 godina. |
| |
| U praksi, ovo znači da će većina pacijenata sa srčanom insuficijencijom |
| biti održavana na 0.125 do 0.25 mg digoksina dnevno; kod pacijenata koji |
| pokazuju povećanu osjetljivost na neželjena dejstva digoksina, doza od |
| 0.0625 mg dnevno može da bude odgovarajuća. Obrnuto, neki pacijenti mogu |
| zahtijevati više doze. |
| |
| Novorođenčad, odojčad i djeca do 10 godina (ukoliko srčani glikozidi |
| nijesu davani u prethodne dvije nedjelje) |
| |
| Ukoliko su srčani glikozidi davani u toku dvije nedjelje koje su |
| prethodile započinjanju terapije digoksinom, treba predvidjeti da će |
| optimalna doza opterećenja digoksina biti manja od ispod preporučene. |
| |
| Kod novorođenčadi, posebno u slučaju prijevremeno rođenog djeteta, |
| bubrežni klirens digoksina je smanjen, i neophodno je razmotriti podesno |
| smanjenje doze, preko opštih uputstava za doziranje. |
| |
| Nakon perioda neposredno po rođenju, djeca generalno zahtijevaju |
| proporcionalno veće doze nego odrasli, na bazi tjelesne mase ili tjelesne |
| površine, kao što je pokazano u shemi ispod. Za djecu preko 10 godina |
| odgovara doziranje za odrasle, u proporciji sa njihovom tjelesnom masom. |
| |
| Parenteralna doza punjenja: |
| |
| Intravenska doza punjenja u navedenim grupama treba da se primijeni u |
| skladu sa sljedećom shemom: |
| |
| ------------------------------------ ---------------------------------- |
| Preterminske bebe < 1,5 kg 20 µg/kg/24 h |
| |
| Preterminske bebe 1,5 -2,5 kg 30 µg/kg/24 h |
| |
| Terminske bebe i djeca do 2 godine 35 µg/kg/24 h |
| |
| Djeca 2 – 5 godina 35 µg/kg/24 h |
| |
| Djeca 5 – 10 godina 25 µg/kg/24 h |
| ------------------------------------ ---------------------------------- |
| |
| Doza punjenja se primjenjuje u podijeljenim dozama, sa približno |
| polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim djelovima ukupne |
| doze datim u intervalima od 4 do 8 sati, uz procjenjivanje kliničkog |
| odgovora prije primjene svake dodatne doze. Svaku dozu treba primijeniti |
| i.v. infuzijom, tokom 10 do 20 minuta. |
| |
| Ukoliko su se srčani glikozidi primjenjivali tokom dvije nedjelje prije |
| početka terapije lijekom Dilacor, pretpostavka je da će optimalna doza |
| punjenja biti manja od prethodno prikazanih doza. |
| |
| Doza održavanja: |
| |
| Dozu održavanja treba primijeniti kako je prikazano u tabeli: |
| |
| Preterminske bebe: |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| Dnevna doza = 20% od 24-časovne doze punjenja |
| (intravenski ili oralno) |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| |
| Terminske bebe i djeca do 10 godina starosti: |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| Dnevna doza = 25% od 24-časovne doze punjenja |
| (intravenski ili oralno) |
| |
| ----------------------- ------- --------------------------------------- |
| |
| Ove sheme doziranja služe kao smjernice, a brižljivo kliničko praćenje i |
| mjerenje serumskih koncentracija digoksina (vidjeti Praćenje) treba da |
| budu osnova za prilagođavanje doziranja kod ovih pedijatrijskih grupa |
| pacijenata. |
| |
| Ukoliko su se srčani glikozidi primjenjivali tokom dvije nedjelje prije |
| početka terapije lijekom Dilacor, pretpostavka je da će optimalna doza |
| punjenja biti manja od prethodnoprikazanih doza. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Tendencija oštećenja funkcije bubrega i smanjenja mišićne mase kod |
| starijih utiče na farmakokinetiku digoksina, tako da se visoke |
| koncentracije digoksina u serumu i prateća toksičnost mogu lakše javiti, |
| sem ukoliko se koriste doze digoksina koje su niže nego za pacijente koji |
| ne spadaju u starije. Treba redovno pratiti serumski kalijum i |
| izbjegavati pojavu hipokalijemije. |
| |
| Preporuka doziranja kod renalnih poremećaja ili kod istovremene primjene |
| diuretika: |
| Vidjeti poglavlje 4.4. |
| |
| Monitoring: |
| |
| Koncentracije digoksina u serumu mogu biti izražene u konvencionalnim |
| jedinicima nanogram/ml (ng/ml) ili jedinicama SI sistema kao nanomol/l |
| (nmol/l). Za konverziju ng/ml u nmol/l, vrijednost u ng/ml se pomnoži sa |
| 1,28. |
| |
| Koncentracija digoksina se može odrediti RIA metodom. Uzorak treba uzeti |
| 6 ili više sati nakon posljednje uzete doze lijeka Dilacor. Nekoliko post |
| hoc analiza Digitalis Investigation Group kod pacijenata sa srčanom |
| slabošću su pokazale da je optimalna doza digoksina vjerovatno u |
| intervalu 0,5 ng/mL (0,64 nanomol/l) do 1,0 ng/ml (1,28 nanomol/l). |
| |
| Toksičnost digoksina je najčešće povezana sa koncentracijama digoksina u |
| serumu2 ng/ml, ali semože javiti i pri nižim koncentracijama digoksina. |
| Kada procjenjujemo da li su simptomi koji su se javili kod pacijenta |
| povezani sa uzimanjem digoksina, potrebno je procijeniti pacijentovo |
| opšte stanje, nivo kalijuma i fukciju tireoidee. |
| |
| Ostali glikozidi, uključujući metabolite digoksina mogu da ometaju |
| testove koji se koriste za praćenje koncentracija digoksina, pa treba |
| biti oprezan kada dobijene vrijednosti nijesu u srazmjeri sa kliničkim |
| stanjem pacijenta. |
+---------------------------------------------------------------------------+
4.3. Kontraindikacije
+:----------------------------------------------------------------------+
| Dilacor je kontraindikovan: |
| |
| - Kod pacijenata koji su preosjetljivi na digoksin, druge glikozide |
| digitalisa ili bilo koji sastojak lijeka |
| |
| - Kod intermitentnog kompletnog srčanog bloka ili atrioventrikularnog |
| bloka drugog stepena, posebno ukoliko postoje Stokes-Adams-ovi |
| napadi u anamnezi |
| |
| - Kod aritmija uzrokovanih intoksikacijom srčanim glikozidima |
| |
| - Kod supraventrikularnih aritmija koje su povezana sa sporednim |
| atrioventrikularnim putem, kao što je slučaj u sindromu |
| Wolff-Parkinson-White, sem ukoliko su procijenjene |
| elektrofiziološke karakteristike sporednog puta i svaki mogući |
| štetni efekat digoksina na ove karakteristike. Ukoliko je sporedni |
| put poznat ili je njegovo prisustvo suspektno, a nema |
| supraventrikularnih aritmija u anamnezi, digoksin je takođe |
| kontraindikovan. |
| |
| - Kod ventrikularne tahikardije ili ventrikularne fibrilacije |
| |
| - Kod hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, sem ukoliko postoje |
| uporedo atrijalna fibrilacija i srčana insuficijencija, ali tada je |
| potreban oprez ukoliko se želi primjena digoksina. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Toksičnost digoksina može da precipitira pojavu aritmija; neke od |
| njih mogu da liče na aritmije zbog kojih se ovaj lijek primjenjuje. |
| Na primjer, atrijalna tahikardija sa različitim atrioventrikularnim |
| blokom zahtijeva poseban oprez, budući da klinički ovakav ritam liči |
| na atrijalnu fibrilaciju. |
| |
| U nekim slučajevima sinoatrijalnih poremećaja (npr. Sindrom bolesnog |
| sinusa) primjena digoksina može da izazove ili pogorša bradikardiju |
| sinusa ili da izazove sinoatrijalni blok. |
| |
| Određivanje serumske koncentracije digoksina može biti veoma korisno |
| prilikom donošenja odluke da li da se nastavi terapija digoksinom ili |
| ne, pri čemu treba imati u vidu da toksične doze drugih glikozida |
| mogu da daju unakrsnu reakciju i da daju zavaravajuće zadovoljavajuće |
| vrijednosti. Opservacija tokom privremene obustave terapije |
| digoksinom može biti prikladnija metoda. |
| |
| U slučajevima gdje su srčani glikozidi uzimani tokom prethodne dvije |
| nedjelje, potrebno je razmotriti inicijalnu dozu i preporučuje se |
| primjena niže doze. |
| |
| Prilikom određivanja doze potrebno je razmotriti da li je pacijent |
| starija osoba i da li postoji drugi razlog za smanjeni renalni |
| klirens digoksina. Treba razmotriti redukciju inicijalne i doze |
| održavanja. |
| |
| Hipokalijemija senzitiviše miokard na djelovanje srčanih glikozida. |
| |
| Hipoksija, hipomagnezijemija i zabilježena hipokalcijemija povećavaju |
| osjetljivost miokarda na srčane glikozide. |
| |
| Brza intravenska injekcija može izazvati vazokonstriktornu |
| hipertenziju i/ili redukciju koronarnog protoka. Zbog toga je veoma |
| važna primjena spore intravenske injekcije kod hipertenzivne srčane |
| insuficijencije i akutnog infarkta miokarda. |
| |
| Primjena lijeka Dilacor kod pacijenata sa bolestima štitaste žlijezde |
| zahtijeva obazrivost. Kada je smanjena funkcija štitaste žlijezde |
| treba primijeniti nižu inicijalnu i dozu održavanja digoksina. Kod |
| hipertiroidizma postoji određena rezistencija na digoksin te mogu |
| biti potrebne više doze. Tokom liječenja tireotoksikoze potrebno je |
| da se doza smanjuje kako se reguliše tireotoksikoza. |
| |
| Pacijentima sa sindromom malapsorpcije ili gastro-intestinalnom |
| rekonstrukcijom mogu biti potrebne više doze digoksina. |
| |
| Rizik od provociranja opasnih aritmija primjenom kardioverzije |
| jednosmernom strujom je u velikoj mjeri povećan pri toksičnosti |
| digoksina i u direktnoj je srazmjeri sa primijenjenom energijom |
| kardioverzije. |
| |
| Kada se planira kardioverzija jednosmjernom strujom kod pacijenta |
| koji uzima digoksin potrebno je obustaviti lijek 24 sata prije |
| kardioverzije. U urgentnim stanjima, kao što je srčani zastoj, kada |
| se primjenjuje kardioverzija potrebno je primijeniti najnižu |
| efektivnu energiju. Kardioverziju jednosmjernom strujom ne treba |
| primjenjivati kod aritmija za koje se misli da su izazvane srčanim |
| glikozidima. |
| |
| Mnogi povoljni efekti digoksina na aritmije zavise od stepena blokade |
| atrioventrikularnog provođenja. Međutim, kada već postoji nepotpuni |
| AV blok, potrebno je predvidjeti efekte brzog provođenja. Kod |
| kompletnog AV bloka idioventrikularni ritam može biti suzbijen. |
| |
| Primjena digoksina u periodu neposredno nakon infarkta miokarda nije |
| kontraindikovana. Međutim primjena inotropnih ljekova kod nekih od |
| ovih pacijenata može da dovede do neželjenog povećanja potrebe |
| miokarda za kiseonikom i ishemije, a neke retrospektivne studije |
| sugerišu povezanost digoksina sa povećanim rizikom od smrti. Međutim, |
| treba imati na umu i mogućnost pojave aritmija kod pacijenata koji su |
| hipokalcemični nakon infarkta miokarda i koji su vjerovatno |
| kardiološki nestabilni. Ograničenje vezano za primjenu kardioverzije |
| jednosmjernom strujom takođe treba imati na umu. |
| |
| Primjenu digoksina generalno treba izbjegavati kod pacijenata sa |
| srčanom insuficijencijom koja je povezana sa amiloidozom srca. |
| Međutim, ukoliko alternativne terapije nijesu odgovarajuće, može se |
| obazrivo primijeniti digoksin radi kontrole ventrikularne frekvencije |
| kod pacijenata sa amiloidozom srca i atrijalnom fibrilacijom. |
| |
| Digoksin može u rijetkim slučajevima da precipitira vazokonstrikciju |
| pa ga treba izbjegavati kod pacijenata sa miokarditisom. |
| |
| Pacijenti sa beri beri oboljenjem srca mogu da ne odgovore adekvatno |
| na digoksin ukoliko se osnovni deficit tiamina ne liječi istovremeno. |
| Postoje neke publikovane informacije koje nagovještavaju da kod beri |
| beri oboljenja srca digoksin inhibira preuzimanje tiamina u miocite. |
| |
| Digoksin ne treba koristiti u konstriktivnom perikarditisu sem radi |
| kontrole ventrikularne frekvencije kod atrijalne fibrilacije ili da |
| se poboljša sistolna disfunkcija. |
| |
| Digoksin povećava toleranciju na vježbanje kod pacijenata sa |
| oštećenjem sistolne disfunkcije lijeve komore i normalnim sinusnim |
| ritmom. Ovo može ali ne mora da bude povezano sa poboljšanim |
| hemodinamskim profilom. Međutim, korist za pacijente sa |
| supraventrikularnim aritmijama je najvidljivija tokom odmora a manje |
| prilikom vježbanja. |
| |
| Kod pacijenata na terapiji diureticima i ACE inhibitorima ili samo |
| diureticima primijećeno je pogoršanje simptoma nakon obustave |
| digoksina. Primjena terapijskih doza digoksina može uzrokovati |
| produženje PR intervala i depresiju ST segmenta na EKG-u. |
| |
| Digoksin može da da lažno pozitivne ST-T promjene na EKG-u tokom |
| testa opterećenja. Ovi elektrofiziološki efekti reflektuju očekivano |
| dejstvo lijeka i nijesu indikator toksičnosti. |
| |
| Pacijenti koji uzimaju digoksin treba periodično da provjere serumsku |
| koncentraciju elektrolita i bubrežnu funkciju (serumska koncentracija |
| kreatinina), a učestalost analiza zavisiće od kliničkih okolnosti. |
| |
| Iako mnogi pacijenti sa kongestivnom srčanom insuficijencijom imaju |
| korist od akutne primjene digoksina, ima nekih kod kojih ne dovodi do |
| konstantnog, značajnog ili trajnog hemodinamskog poboljšanja. Zato je |
| značajno da se kod dugotrajne primjene lijeka Dilacor procijeni |
| odgovor svakog pacijenta ponaosob. |
| |
| Pacijenti sa teškim respiratornim oboljenjima mogu imati povećanu |
| osjetljivost miokarda na glikozide digitalisa. |
| |
| Intramuskularna primjena je bolna i udružena je sa nekrozom mišića. |
| Ovaj način upotrebe se ne preporučuje. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
+:----------------------------------------------------------------------+
| Interakcije mogu da nastanu usljed efekta na bubrežnu ekskreciju, |
| vezivanje u tkivima, vezivanje za proteine plazme, distribuciju u |
| organizmu, resorptivni kapacitet crijeva i osjetljivost na digoksin. |
| Razmatranje mogućnosti interakcije uvijek kada se planira uporedna |
| terapija j najbolja mjera opreza, a provjera serumske koncentracije |
| digoksina se preporučuje pri pojavi bilo kakve sumnje. |
| |
| Digoksin zajedno sa antagonistima beta-adrenergičkih receptora, može |
| da poveća atrio-ventrikularno vrijeme sprovođenja. |
| |
| Medicinski proizvodi koji izazivaju hipokalemiju (tiazidni diuretici, |
| soli litijuma, karbenoksolon i kortikosteroidi) su vodeći uzročnici |
| intoksikacije digitalisom. |
| |
| Pacijenti koji su na terapiji digoksinom su osjetljiviji na efekte |
| suksametonijumom – pogoršane hiperkalijemije. |
| |
| Kalcijum, posebno ako se primijeni intravenski, može da izazove |
| ozbiljne aritmije kod digitalizovanih pacijenata. |
| |
| Nivo digoksina u serumu može biti povećan istovremenom primjenom sa: |
| |
| Indometacin, alprazolam, spironolakton, hinin, verapamil, amjodaron, |
| propafenon, amfotericin, makrolidni antibiotici (npr. eritromicin ili |
| klaritromicin), tetraciklini (moguće i drugi antibiotici), |
| trimetoprim, flekainid, gentamicin, itrakonazol, prazosin, hinidin, |
| atorvastatin, ciklosporin, karvedilol, epoprostenol i propantelin |
| povećavaju koncentraciju digoksina u plazmi. |
| |
| Nivo digoksina u serumu može biti smanjen istovremenom primjenom sa: |
| |
| Adrenalin, anatacidi, kaolin-pektin, laksativi, sulfasalazin, |
| neomicin, rifampicin, neki citostatici, holestiramin, penicilamin, |
| fenitoin, akarboza, metoklopramid, salbutamol, biljni preparat |
| kantarion (Hypericum perforatum) mogu dovesti do smanjenja |
| terapijskog efekta digoksina. |
| |
| Blokatori kalcijumskih kanala imaju različit uticaj na serumske |
| koncentacije digoksina. Verapamil, felodipin i tiapamil dovode do |
| porasta koncentracije digoksina u serumu. Nifedipin i diltiazem mogu |
| povećati i biti bez dejstva na nivo digoksina u serumu. Izradipin ne |
| utiče na koncentraciju digoksina u serumu. Antagonisti angiotenzin |
| konvertujućeg enzima (ACEI) mogu povećavati i biti bez uticaja na |
| koncentacije digoksina u serumu. |
| |
| Milrinon ne utiče na ravnotežno stanje (steady-state) nivoa digoksina |
| u plazmi. |
| |
| Digoksin je supstrat P-glikoproteina. Zbog toga, inhibitori |
| P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju digoksina u krvi |
| povećavajući njihovu resorpciju i/ili smanjujući bubrežni klirens. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Teratogenost: |
| |
| Nema podataka o teratogenom potencijalu digoksina. |
| |
| Fertilitet: |
| |
| Nema dostupnih informacija o uticaju digoksina na humani fertilitet. |
| |
| Trudnoća i laktacija: |
| |
| Primjena digoksina u trudnoći nije kontraindikovana, iako doziranje |
| može da bude manje predvidljivo u trudnoći nego van trudnoće, i kod |
| nekih žena je potrebno povećanje doze digoksina tokom trudnoće. Kao |
| sa svim ljekovima, primjenu digoksina treba razmatrati samo kada |
| očekivana klinička korist od tretmana za majku prevazilazi bilo koji |
| mogući rizik za fetus u razvoju. |
| |
| Uprkos velikoj antenatalnoj izloženosti preparatima digitalisa, |
| nijesu zapaženi značajni štetni efekti na fetus ili novorođenče u |
| uslovima održavanja koncentracija digoksina u serumu majke u okviru |
| normalnog raspona. Iako je spekulisano da direktni efekat digoksina |
| na miometrijum može da dovede do relativne nedonesenosti i niske |
| težine na rođenju, nije moguće isključiti doprinos same bolesti srca. |
| Kod trudnica, digoksin je uspješno primjenjivan za tretman |
| tahikardije i kongestivne srčane insuficijencije fetusa. |
| |
| Štetni efekti na fetus su zapaženi kod majki kod kojih je postignuta |
| toksičnost digitalisa. |
| |
| Iako se digoksin izlučuje u majčino mlijeko, količine su minimalne i |
| dojenje nije kontraindikovano. |
+-----------------------------------------------------------------------+
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
-----------------------------------------------------------------------
Primjena lijeka Dilacor može uzrokovati pospanost i oslabljenje vida.
Pacijent ne bi trebao da vozi ili izvršava poslove koji zahtijevaju
preciznost i brzu reakciju sve do povlačenja ovih simptoma.
-----------------------------------------------------------------------
4.8. Neželjena dejstva
Procjena neželjenih dejstava je zasnovana na sljedećim podacima o
učestalosti: Veoma česta (≥ 1/10); Česta (≥ 1/100 do <1/10); Povremena
(≥ 1/1,000 do <1/100); Rijetka (≥ 1/10,000 do <1/1,000); Veoma rijetka
(<1/10,000)
Neželjena dejstva su, po pravilu, dozno zavisna i primijećena tokom
liječenja višim dozama. Njihova učestalost je 5-20%.
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma rijetka: trombocitopenije
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma rijetka: anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremena: depresija
Veoma rijetka: psihoza, apatija, konfuznost
Poremećaji nervnog sistema
Česta: poremećaji centralnog nervnog sistema, vrtoglavica
Veoma rijetka: glavobolja
Poremećaji na nivou oka
Česta: poremećaj vida (zamućen vid ili ksantopija-žutovidost)
Kardiološki poremećaji
Česta: aritmija, poremećaji provodljivosti srca, bigeminija,
trigeminija, produženje PR intervala, sinusna bradikardija
Veoma rijetka: supraventrikularna tahiaritmija, tahikardija pretkomora
(sa ili bez bloka), nodalna tahikardija, ventrikularna aritmija,
prijevremena komorska kontrakcija, depresija ST segmenta.
Rani simptomi neželjene reakcije kod djece su smanjenje srčane
frekvencije ispod nivoa očekivanog za uzrast ipojava ekstrasistola.
Gastrointestinalni poremećaji
Česta: mučnina, povraćanje, dijareja
Veoma rijetka: intestinalna ishemija i intestinalna nekroza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Česta: kožni osip, urtikarijalnog ili skarlatinoformnog oblika, koji
može biti praćen izraženom eozinofilijom.
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Veoma rijetka: ginekomastija u slučajevima kada se lijek koristi duže
vrijeme.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Veoma rijetka: zamor, slabost, malaksalost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
+:----------------------------------------------------------------------+
| Simptomi |
| |
| Simptomi i znaci toksičnosti su u principu slični onima opisanim u |
| poglavlju Neželjena dejstva, ali mogu da budu češća i ozbiljnija. |
| |
| Znaci i simptomi toksičnosti digoksinom postaju učestaliji kad je |
| nivo digoksina iznad 2.0 nanogram /l (2.56 nanomol/l), mada postoje |
| značajne individualne razlike. Međutim, u odlučivanju da li su |
| simptomi nastali zbog digoksina, značajni faktori su kliničko stanje, |
| nivo digoksina u serumu i funkcija štitaste žlijezde. |
| |
| Odrasli |
| |
| Kod odraslih osoba bez srčanog oboljenja, kliničkom opservacijom |
| utvrđeno je da polovina pacijenata umire pri prekomjernim dozama |
| digoksina od 10 do 15 mg. |
| |
| Srčane manifestacije |
| |
| Srčane manifestacije su najčešći i najozbiljniji znakovi kako akutne |
| tako i hronične toksičnosti. Maksimalni efekti na srce po pravilu |
| nastupaju 3 do 6 sati nakon predoziranja, i mogu se održavati tokom |
| narednih 24 sata ili duže. Toksičnost digoksina može dovesti do |
| gotovo svakog tipa aritmije. Uobičajeni su višestruki poremećaji |
| ritma kod istog pacijenta. Oni uključuju paroksizmalnu atrijalnu |
| tahikardiju sa varijabilnim atrioventrikularnim (AV) blokom, ubrzani |
| nodalni ritam, sporu atrijalnu fibrilaciju (sa veoma malim |
| varijacijama brzine ventrikula) i dvosmjernu ventrikularnu |
| tahikardiju. |
| |
| Prijevremene ventrikularne kontrakcije su često najranija i najčešća |
| aritmija. Bigeminija ili trigeminija se takođe često javljaju. |
| |
| Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su veoma uobičajene. |
| |
| Srčani blokovi prvog, drugog i trećeg stepena i AV disocijacija su |
| takođe uobičajeni. |
| |
| Rana toksičnost može da se manifestuje jedino produženjem PR |
| intervala. |
| |
| Ventrikularna tahikardija takođe može da bude manifestacija |
| toksičnosti. |
| |
| Srčani zastoj iz asistole ili ventrikularne fibrilacije usljed |
| toksičnosti digoksina je obično fatalan. |
| |
| Akutno masivno predoziranje digoksina može dovesti do blage do |
| izražene hiperkalijemije usljed inhibicije natrijum kalijum pumpe. |
| Hipokalijemija može da doprinese toksičnosti (vidjeti Upozorenja i |
| mjere opreza). |
| |
| Ne-srčane manifestacije |
| |
| Akutno masivno trovanje digoksinom može se manifestovati u vidu blage |
| i jako izražene hiperkalijemije koja je posljedica inhibicije |
| natrijum kalijumske pumpe. |
| |
| Gastrointestinalni simptomi su vrlo uobičajeni i kod akutne i kod |
| hronične toksičnosti. Ovi simptomi prethode srčanim manifestacijama |
| kod približno polovine pacijenata u većini izvještaja iz literature. |
| Anoreksija, mučnina i povraćanje su i izvještajima prisutni sa |
| učestalošću do 80%. Ovi simptomi su obično prisutni u ranoj fazi |
| predoziranja. |
| |
| Neurološke i vizuelne manifestacije se javljaju i kod akutne i kod |
| hronične toksičnosti. Vrlo uobičajeni su vrtoglavica, različite |
| smetnje CNS-a, zamor i iscrpljenost. Najčešća vizuelna smetnja je |
| aberacija kolornog vida (predominacija žuto-zelene). Ovi neurološki i |
| vizuelni simptomi mogu da perzistiraju čak i po povlačenju drugih |
| znakova toksičnosti. |
| |
| U hroničnoj toksičnosti mogu da dominiraju nespecifični |
| ekstrakardijalni simptomi, kao što su iscrpljenost i slabost. |
| |
| Djeca |
| |
| Kod djece uzrasta 1 do 3 godine bez bolesti srca, kliničko iskustvo |
| pokazuje da predoziranje digoksinom od 6 do 10 mg predstavlja dozu |
| koja dovodi do smrtnog ishoda kod polovine pacijenata. Ako bi dijete |
| uzrasta 1 do 3 godine bez bolesti srca unijelo više od 10 mg |
| digoksina, ishod bi uniformno bio fatalan kada se ne bi primjenjivao |
| tretman sa Fab fragmentima. |
| |
| Većina manifestacija toksičnosti kod djece dešava se tokom ili brzo |
| nakon faze opterećivanja digoksinom. |
| |
| Srčane manifestacije |
| |
| Iste aritmije ili kombinacije aritmija koje se javljaju kod odraslih |
| mogu da se dese i u pedijatriji. Sinusna tahikardija, |
| supraventrikularna tahikardija i brza atrijalna fibrilacija se |
| srijeću rjeđe u pedijatrijskoj populaciji. |
| |
| Kod pedijatrijskih pacijenata će se vjerovatnije javiti poremećaj AV |
| sprovođenja ili sinusna bradikardija. |
| |
| Ventrikularna ektopija je rjeđa, ali kod masivnog predoziranja su |
| izvještavane ventrikularna ektopija, ventrikularna tahikardija i |
| ventrikularna fibrilacija. |
| |
| Kod novorođenčadi, česti znakovi trovanja su sinusna bradikardija ili |
| sinusni zastoj i/ili produženje PR intervala. Sinusna bradikardija je |
| česta kod odojčadi i djece. Kod starije djece, AV blokovi su najčešći |
| poremećaji sprovođenja. |
| |
| Za svaku aritmiju ili promjenu u sprovođenju u srcu koje se razviju |
| kod djeteta koje prima digoksin treba smatrati da su izazvane |
| digoksinom, dok dalje ispitivanje ne dokaže suprotno. |
| |
| Ekstrakardijalne manifestacije |
| |
| Česte ekstrakardijalne manifestacije slične onima koje se srijeću kod |
| odraslih su gastrointestinalne, CNS i vizuelne. Ipak, mučnina i |
| povraćanje nijesu česti kod odojčadi i male djece. |
| |
| Pored neželjenih efekata koji se srijeću pri primjeni preporučenih |
| doza, kod predoziranja su izvještavani gubitak težine kod starijih |
| starosnih grupa, prestanak rasta kod odojčadi, abdominalni bol usljed |
| ishemije mezenterične arterije, pospanost i bihejvioralne smetnje, |
| uključujući psihotičke manifestacije. |
| |
| Tretman |
| |
| Nakon skorašnje ingestije, kao što su akcidentalno ili namjerno |
| samo-trovanje, doza opterećenja dostupna za apsorpciju može da se |
| smanji lavažom želuca. |
| |
| Pacijenti sa masivnom ingestijom digitalisa treba da prime velike |
| doze aktivnog uglja, u cilju prevencije apsorpcije i vezivanja |
| digoksina u crijevima tokom entero-enteričke recirkulacije. |
| |
| Ukoliko je odrasla osoba bez srčanog oboljenja unijela više od 25 mg |
| digoksina nastaju smrt ili progresivna toksičnost ukoliko nije |
| primjenjivan tretman sa Fab fragmentima. Ako je dijete uzrasta 1 do 3 |
| godine bez bolesti srca unijelo više od 10 mg digoksina, ishod je |
| uniformno bio fatalan kada nije primjenjivan tretman sa Fab |
| fragmentima. |
| |
| Ako je prisutna hipokalijemija, treba je korigovati suplementima |
| kalijuma, oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti situacije. |
| U slučajevima ingestije velikih količina digoksina može da se razvije |
| hiperkalijemija, usljed oslobađanja kalijuma iz skeletnih mišića. |
| Prije primjene kalijuma kod predoziranja digoksina mora se odrediti |
| serumska koncentracija kalijuma. |
| |
| Bradiaritmije mogu da odgovore na atropin, ali i ugradnja privremenog |
| vodiča srčanog ritma može da bude neophodna. Ventrikularne aritmije |
| mogu da odgovore na lidokain ili fenitoin. |
| |
| Dijaliza nije posebno efikasna u otklanjanju digoksina iz organizma |
| kod potencijalno životno ugrožavajućeg trovanja. |
| |
| Digoksin-specifična Fab antitijela su specifičan i vrlo efikasan |
| tretman za toksičnost digoksina. Intravensku primjenu |
| digoksin-specifičnih (ovčjih) fragmenata antitijela (Fab) prati brza |
| reverzija komplikacija povezanih sa ozbiljnim trovanjem digoksinom, |
| digitoksinom i srodnim glikozidima. Za detalje, potrebno je |
| konsultovati literaturu vezanu za fragmente antitijela. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na srce; Srčani glikozidi;
Glikozidi digitalisa.
ATC kod: C01AA05
+:----------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva: |
| |
| Digoksin povećava kontraktilnost miokarda direktnim dejstvom. Efekat |
| je srazmjeran dozi u nižem rasponu doza, a određeni efekat se postiže |
| i sa sasvim malim dozama; efekat se javlja čak i na normalnom |
| miokardu, iako je tada potpuno bez fiziološke koristi. Primarno |
| dejstvo digoksina je inhibicija adenozin trifosfataze, i time |
| natrijum-kalijum razmjene. Izmijenjena distribucija jona preko |
| membrane dovodi do povećanja ulaska jona kalcijuma u ćelije miokarda |
| i tako povećava dostupnost kalcijuma u periodu povezivanja |
| ekscitacije i kontrakcije. Potentnost kalijuma je značajno povećana |
| kada je ekstracelularna koncentracija kalijuma niska, dok |
| hiperkalijemija ima suprotan efekat. |
| |
| Digoksin ostvaruje isti bazični efekat inhibicije mehanizma |
| natrijum-kalijum razmjene i na ćelijama autonomnog nervnog sistema, |
| stimulišući ih da ostvaruju indirektnu aktivnost na srce, kao što su |
| smanjenje brzine sprovođenja impulsa kroz pretkomore i |
| atrioventrikularni čvor (vagotonični efekat) i senzitizacija nerava |
| karotidnog sinusa (simpatomimetički efekat). |
| |
| Indirektne promjene srčane kontraktilnosti takođe su posljedica |
| promjena venske komplijanse uzrokovane promijenjenom autonomnom |
| aktivnošću i direktnom venskom stimulacijom. Uzajamno djelovanje |
| između direktne i indirektne aktivnosti upravlja cjelokupnim |
| cirkulatornim odgovorom, koji nije identičan za sve ispitanike. |
| Ukoliko postoje određene supraventrikularne aritmije, neurogensko |
| usporavanje AV- sprovođenja je najveće. |
| |
| Stepen neurohumoralne aktivacije koja se javlja kod pacijenata sa |
| srčanom insuficijencijom povezan je sa kliničkim pogoršanjem i |
| povećanjem rizika od smrti. Digoksin smanjuje aktivaciju i |
| simpatikusnog nervnog sistema i i sistema renin-angiotenzin nezavisno |
| od svoje inotropne aktivnosti, i tako bi mogao povoljno da utiče na |
| preživljavanje. Ostaje nejasno da li se ovo postiže direktnim |
| simpatoinhibitornim efektima ili re-senzitizacijom barorefleksnih |
| mehanizama. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Farmakokinetički podaci
+:----------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Intravenska primjena doze opterećenja izaziva primijetan farmakološki |
| efekat poslije 5 do 30 minuta; maksimum efekta se postiže u toku 1 do |
| 5 h. Nakon oralne primjene, digoksin se resorbuje iz želuca i gornjeg |
| dijela tankog crijeva. Kada se digoksin uzme poslije jela, brzina |
| resorpcije je smanjena, ali ukupna količina resorbovanog digoksina je |
| obično neizmijenjena. Kada se uzme sa obrokom bogatim biljnim |
| vlaknima, količina resorbovanog digoksina nakon oralne doze može biti |
| smanjena. |
| |
| Nakon oralne primjene, nastup efekta se javlja za 0.5 do 2 h, i |
| dostiže maksimum poslije 2 do 6 h. Biološka raspoloživost oralno |
| primijenjenog digoksina je približno 63% iz tableta i 75% iz oralnog |
| rastvora. |
| |
| Distribucija |
| |
| Inicijalna distribucija digoksina iz centralnog u periferni prostor |
| generalno traje 6 do 8 h. Nakon toga nastupa postepeno smanjenje |
| serumske koncentracije digoksina, koje zavisi od eliminacije lijeka |
| iz organizma. Volumen distribucije je veliki (Vdss = 510 litara kod |
| zdravih dobrovoljaca), što ukazuje da se digoksin izuzetno vezuje za |
| tkiva. Najviše koncentracije digoksina se nalaze u srcu, jetri i |
| bubrezima; koncentracija u srcu je 30 puta veća u odnosu na sistemsku |
| cirkulaciju. Iako je koncentracija u skeletnim mišićima mnogo niža, |
| ovaj depo se ne može zanemariti, budući da skeletni mišići |
| predstavljaju 40% ukupne tjelesne mase. Od male proporcije ukupnog |
| digoksina koja cirkuliše u plazmi, 25% je vezano za proteine. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Glavni put eliminacije je bubrežna ekskrecija neizmijenjenog lijeka. |
| |
| Digoksin je supstrat za P-glikoprotein. Kao efluksni protein na |
| apikalnoj membrani enterocita, P-glikoprotein može da ograniči |
| resorpciju digoksina. Čini se da je P-glikoprotein u bubrežnim |
| proksimalnim tubulima važan faktor bubrežne eliminacije digoksina |
| (vidjeti Interakcije). |
| |
| Nakon intravenske primjene na zdravim dobrovoljcima, između 60% i 75% |
| doze digoksina se nađe neizmijenjeno u urinu tokom 6 dana praćenja. |
| Pokazana je direktna povezanost ukupnog klirensa digoksina i funkcije |
| bubrega. Stoga je procenat dnevnog gubitka digoksina funkcija |
| klirensa kreatinina, koji se može procijeniti iz stabilnog serumskog |
| kreatinina. Ukupni klirens kreatinina kod zdrave kontrolne populacije |
| iznosi 193 ± 25 ml/min, bubrežni klirens 152 ± 24 ml/min. |
| |
| Kod malog procenta osoba, oralno primijenjeni digoksin se konvertuje |
| i kardio-inaktivne redukcione proizvode (redukcioni proizvodi |
| digoksina ili DRP) dejstvom crijevnih bakterija u gastrointestinalnom |
| traktu. Kod ovih pojedinaca, preko 40% doze može biti izlučeno urinom |
| u obliku DRP. Bubrežni klirensi dva glavna metabolita, |
| dihidrodigoksina i dihidrogenina, iznose 79 ± 13 ml/min, odnosno 100 |
| ± 26 ml/min. |
| |
| U većini slučajeva, glavni put eliminacije digoksina je bubrežna |
| ekskrecija neizmijenjenog lijeka. |
| |
| Terminalno poluvrijeme eliminacije digoksina kod pacijenata sa |
| normalnom funkcijom bubrega iznosi 30 do 40 h. Produženo je kod |
| pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, i kod anuričnih pacijenata |
| može biti reda veličine 100 h. |
| |
| Kod novorođenčadi je smanjen bubrežni klirens digoksina i |
| odgovarajuće prilagođavanje doziranja se mora poštovati. To je |
| posebno izraženo kod prijevremeno rođene djece, pošto bubrežni |
| klirens odražava sazrijevanje funkcije bubrega. Kod djece, nađeno je |
| da je klirens digoksina 65.6 ± 30 ml/min/1.73m² sa tri mjeseca, u |
| poređenju sa samo 32 ± 7 ml/min/1.73m² sa jednom nedjeljom starosti. |
| Nakon perioda neposredno po rođenju, djeca generalno zahtijevaju |
| proporcionalno veće doze nego odraslo, bazirano na tjelesnoj masi i |
| površini tijela. |
| |
| Pošto je većina lijeka vezana za tkiva, a ne cirkuliše u krvi, |
| digoksin se ne otklanja efikasno tokom kardiopulmonalnog |
| premošćavanja. Osim toga, samo oko 3% doze digoksina se otkloni iz |
| organizma tokom 5 sati hemodijalize. |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
-----------------------------------------------------------------------
Ne postoje podaci o mutagenom i karcinogenom dejstvu digoksina.
-----------------------------------------------------------------------
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
+-----------------------------------------------------------------------+
| Limunska kiselina, bezvodna; |
| |
| Natrijumhidrogen fosfat; |
| |
| Etanol 96% |
| |
| Propilenglikol; |
| |
| Voda za injekcije. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.2. Inkompatibilnosti
-----------------------------------------------------------------------
Nije poznato.
-----------------------------------------------------------------------
6.3. Rok upotrebe
-----------------------------------------------------------------------
Rok upotrebe 3 (tri) godine.
-----------------------------------------------------------------------
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
-----------------------------------------------------------------------
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
+:----------------------------------------------------------------------+
| Unutrašnje pakovanje: ampule od neutralnog bezbojnog stakla, |
| zapremine 2 ml. |
| |
| Spoljašnje pakovanje: kutija sa 6 ampula i uputstvo. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
+:----------------------------------------------------------------------+
| Injekcije digoksina treba primijeniti nerazblažene ili razblažene sa |
| 4-strukom ili većom zapreminom rastvora za razblaživanje. Primjena |
| manjih zapremina rastvora za razblaživanje od 4-struke zapremine |
| rastvora digoksina može dovesti do taloženja digoksina. Kada se |
| razblaži u odnosu 1:250 (sadržaj ampule sa 2 ml rastvora za injekciju |
| dodat u 500 ml rastvora za infuziju) Dilacor^(®) rastvor za injekciju |
| je kompatibilan sa fiziološkim rastvorom i glukozom 5%, i hemijski je |
| stabilan do 96 sati na sobnoj temperaturi (20 do 25°C). |
| |
| Sa mikrobiloškog aspekta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se |
| ne upotrebi odmah, vrijeme korišćenja i uslovi čuvanja su odgovornost |
| korisnika i po pravilu ne bi trebali biti duži od 24 sata na |
| temperaturi od 2 do 8°C, izuzev ukoliko se rekonstrukcija/razblaženje |
| i sl. ne rade u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. |
| |
| Neiskorišćen rastvor treba odbaciti. |
| |
| Neupotrijebljen lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------+
6.7. Režim izdavanja lijeka
-----------------------------------------------------------------------
Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.
-----------------------------------------------------------------------
7. NOSILAC DOZVOLE
+:----------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. |
| |
| Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------+
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Dilacor®, rastvor za injekciju/infuziju, 0,25 mg/2ml, ampula, 6 x 2ml:
2030/15/295 - 8432
-----------------------------------------------------------------------
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
-----------------------------------------------------------------------
Dilacor®, rastvor za injekciju/infuziju, 0,25 mg/2ml, ampula, 6 x 2ml:
22.06.2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Jun, 2015. godine
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------